HU177338B - Process for producing acylamino-heteroaryl compounds - Google Patents

Process for producing acylamino-heteroaryl compounds Download PDF

Info

Publication number
HU177338B
HU177338B HU76LI294A HULI000294A HU177338B HU 177338 B HU177338 B HU 177338B HU 76LI294 A HU76LI294 A HU 76LI294A HU LI000294 A HULI000294 A HU LI000294A HU 177338 B HU177338 B HU 177338B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
HU76LI294A
Other languages
English (en)
Inventor
Delme Evans
Michael R Jolley
William J Ross
Brian P Swann
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of HU177338B publication Critical patent/HU177338B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Eljárás acilamino-heteroaril vegyületek előállítására
A találmány tárgya eljárás heterociklusos vegyületek, különösen bizonyos új, öttagú, acilamino-csoporttal szubsztituált heterociklusos vegyületek előállítására, amely vegyületek akut túlérzékenységi állapotok kemoterápiás kezelésére és/vagy aktív vegyületek előállításához intermedierként használhatók fel. A találmány ezenfelül kiterjed az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények emberek és állatok kezelésére alkalmasak. 10
Bizonyos acilamino-tioféneket már korábban leírtak a 9045058 és4016861 számú japán, a 767244 számú belga, a 7 106 324 számú holland, az 1 585 075 számú francia szabadalmi leírásokban és számos acilamino-pirrolt a 819088 számú belga szabadalmi leírásban írtak le. Az ismert tiofé- 15 nek és pirrolok azonban csak intermedierekként ismertek vagy pedig más területen hasznosak, például herbicid, gyulladásgátló, lázcsillapító stb. hatásúak, vagyis teljesen eltérő területen fejtik ki hatásukat, mint a találmány szerint előállított vegyületek, amelyek antiallergiás hatásúak. 20
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket — ahol
Árjelentése II általános képletű heteroarilgyürű — ahol
Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy —NR képletű 25 csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése oxigénatom, akkor a gyűrű adott esetben 1 —4 szénatomos alkil-, adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil csoporttal. he- 30 lyettesitett fenilcsoporttal szubsztituált és ha 7. jelentése kénatom, akkor a gyűrű 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált és ha Z jelentése NR képletű csoport, akkor a gyűrű szubsztituálatian,
R1 1—10 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil-.
3—6 szénatomos alkinil-, 2—6 szénatomos alkoxialkil-, 2—6 szénatomos karboxialkil-, 1—6 szénatomos halogénalkil-, 3 10 szénatomos cikloalkil-, 3 10 szén- atomos cikloalkil- 1—6 szénatomos alkil, adott esetben nitro-csoporttal vagy halogénatommal szubszlituált fenil-1—6 szénatomos alkilcsoport és
R 1- 8 szénatomos alkil-, 1 6 szénatomos halogénalkil-, 2 6 szénatomos alkenil-csoport, 3 10 szénatomos cikloalkil-csoport, előnyösen adamantilcsoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-1 6 szénatomos alkilcsoport vagy fend-, vagy fenil-1—6 szénatomos alkilcsoport.
Az Ar csoport a három lehetséges helyzet közül bármelyikben 1 4 szénatomos alkil-, vagy adott esetben halogénatommal, 1 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil-csoporttal lehet helyettesítve. A három lehetséges helyzeten a heteroarilgyürű három szénatomjának bármelyikét értjük, amelyik nincs az —NR'COR képletű acilcsoporttal helyettesítve.
A II képletű csoport lehet furán (III képlet), tiofén (IV képlet) vagy pirroi (V képlet). Bár az ábrán nem látszik, magától értetődik, hogy a II, III és IV képletű csoportok helyettesítve is lehetnek.
Az —NR'COR-’ képletű aciiamino-csoport a heteroaril177338 csoport 2-es vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódhat, előnyösen az acilamino-csoport a 3-as helyzetben kapcsolódó szubsztituens.
A találmány szerint előnyösen előállított vegyületeket a VI általános képlettel jellemezhetjük, ahol R5 és R' egyike —NR'COR2, a másik hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy adott esetben szubsztituált fenil-, ahol R1 1—6 szénatomos alkil-. 3- 6 szénatomos alkenil-. 2 -6 szén atomos alkoxialkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil- 1—6 szénatomos alkil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-1 6 szénatomos alkil- \ agy adott esetben szubsztituált fenil-2—6 szénatomos alkenil-csoport, R21- 6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos halogénalkil-, 3—6 szénatomos alkenil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil- 1—6 szénatomos alkil- vagy fenil-. fenil-1—6 szénatomos alkil-csoport vagy
R! és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot. 1—4 szénatomos alkil-csoportot, vagy íénil-csoportot jelent.
A VI általános képletű vegyületeket a VII és VIII általános képlettel is jellemezhetjük közelebbről.
Az 1—6 szénatomos alkil-csoport egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomos alkil-csoport. például metil-. etil-, izopropil-. η-butil-, s-butil-, izopropil-, t-butil-, n-amil-, s-amil-, η-hexil-, 2-etilbutil- vagy 4-metilamino-csoportot jelent.
Hasonlóképpen az 1—4 szénatomos alkil-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, mint például metil-, etil-, izopropil-, n-propil-. n-butíl-. izobutil-, s-butil-. vagy t-butil-csoportot.
A 2—6 szénatomos alkoxialkil- és az 1—6 szénatomos halogénalkil-csoport a fent említett alkoxi-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, például metoxietil-, etoxietil-, etoxibutil-, dibrómmetil-. trifluormetil-. 1-klóretil-, 1,1 -diklóretil-, 1-jódetil-vagy pentafluoretil-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkil-csoportokat értjük.
A 2—6 és 3—6 szénatomos alkinil-csoport kifejezés 2 6 és 3- 6 szénatomos és —( csoportot tartalmazó aliciklusos szénhidrogén csoportot jeient. Meg kell azonban icgvczni. hogy a ('=('csoport nem kapcsolódhat közvetlenül az acilamino-csoport nitrogénjéhez. Hasonlóképpen a 3 6 szénatomos alkenil-csoportok nem tartalmazhatnak közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolódó ( : (' csoportot.
A 3 10 szénatomos cikloalkil-csoport 3 10 szénatomul tilalmazhat a gyűrűben, például ciklopropil-, ciklo bntil-. ciklopentil-, ciklooktil- vagy adamantil-csoportot.
Az adotí esetben szubsztituált fenil-csoporton helyettesítetlen vagy egy vagy több olyan csoporttal helyettesített fenii-csoportot értünk, amelyek nem változtatják meg lényegesen az I általános képletű vegyületek gyógyászati aktivitását. Ilyenek például a halogénatom, a trifluormetil-, metil-. metoxí- vagy nitro-csoport.
Az adott esetben szubsztituált fenil-1 4 szénatomos alkil-csoport kifejezés olyan csoportot jelent, ahol a fenilcsoport a fent említett csoportokkal szubsztituált és a szomszédos nitrogénatomhoz 1 -4 szénatomos alkilénhídon keresztül kapcsolódik.
A 2 -6 szénatomos karboxialkil-csoport karbonsav csoporttal helyettesített 15 szénatomos alkil-csoportot jelent. Ilyenek például a karboximetil-, karboxietil-, karboxipropil- és a karboxibutil-csoport.
A találmány szerint előállított I általános képletfi vegyületek közül azok az előnyös heterociklusos vegyületek, amelyeknél Árjelentése 11 általános képletű csoport és a következő jellemzők egyike vagy több is megvalósul:
a) A II általános képletben Z oxigén- vagy kénatom,
b) AII általános képletben Z —NR— ahol R 1—4 szénatomos alkil-csoport,
c) R1 1—7 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil- csoport, 3—6 szénatomos alkuul- vagy adott esetben halogénatommal vagy r&o-csoporttaí jzubsztituált benzil-csoport.
d) R1 2—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil- vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált benzil-csoport,
e) R' 3—6 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenil- vagv benzil-csoport,
f) R2 1—7 szénatomos alkil-, 3—10 szénatomos cikloal- kil-, fenil- vagy benzil-csoport,
g) R2 1—7 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoport,
h) R2 1—4 szénatomos alkil-csoport.
i) R2 1—6 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoport,
j) a heteroarilgyűrű szubsztituálatlan vagy egyszeresen 1—4 szénatomos alkil-csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált,
k) a—NR'COR2 a heteroarilgyűrű 2-es vagy 3-as helyzetében kapcsolódik és a heteroarilgyűrű az 5-ös helyzetben I —4 szénatomos alkil- vagy adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttaJ vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoporttal van helyettesítve,
l) a heteroarii-csoport 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált.
m) a heteroarilgyűrű nincs helyettesítve.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy
a) valamely IX általános képletű acil-származékot — ahol Ar és R jelentése a fenti — aíkilezünk,
b) valamely X általános képletű vegyületet — ahol R1 és
Árjelentése a fenti acilezünk.
c) a megfelelő XI általános képletű savat -- ahol R'. R2, R! és R’jelentése a fenti — dekarboxilezzük és ily módon XII általános képletű vegyületet kapunk vagy
d) valamely XIII általános képletű vegyületet - ahol Y könnyen lehasadó csoport, mint például triklórmctil-, tribrómmctil-csoport vagy klór- vagy brómatom és Árjelentése a fenti — XIV általános képletű vegyület tel ahol Μ IA vagy IIA csoport-beli fém, például nátrium vagy lítium és R1 és R.2 jelentése a fenti reagáltatunk.
Abban az esetben, ha Ar pirrolil- vagy furil-csoport, az a) módszer alkalmazása igen előnyös, mivel az íimmofiitánok és aminopírrolok nagyon instabilok és vegőn történő oxidálódásra igen érzékenyek .''Valójában olyan az instabilitásuk, hogy a b) módszert csak olyan aminofuránok és aminopírrolok esetében használhatjuk, amelyeket a gyűrűn lévő elektrortvbttóó hatású, például az észter-csoport, stabilizál. Az aminotfofétiek stabilabbak, azonban még ezeknél az aminokhál is jobb, ha sóik, például hidrokloridjuk és hidroklorid/ónklorid sójuk formájában ácilezzfilt-őkét.
Á iXké^létűvegyületek'áfltlIeifceügy történik, hogy az atnldöf htegfefeWHrters;'Viztóénteáj poláros oldószerben, például dimetilformamidban feloldjuk és valamely alkáli fém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel alkáli sójukat képezzük, majd a sót az R'X képletű alkilezőszerrel — ahol X aktív atom, például halogén-, előnyösen jódatom vagy aktív csoport, előnyösen alkilszulfát-csoport — kezeljük.
Az alkilezést más alkilezőszerekkel és más feltételek mellett is elvégezhetjük, ez nyilvánvaló a szakember számára, A X képletű vegyületek acilezését RCO X általános képletű sav-halogeniddel — ahol X klór- vagy brómatom és R2 jelentése a fenti — savmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében végezzük iners oldószerben, például benzolban. Az acilezést végezhetjük az alkilszármazék megfelelő savanhidriddel (R2CO),O iners oldószerben történő melegítésével is.
Az acilezés körülményei széles határok között mozognak (lásd például „The Chemistry of Amides” 1971, A. J. Beckwith; „Survey of Organic Synthesis’’, 1970, Buehler és Pearson: „Organic Functional Group Preparations” 1968, Sandler és Karó; „Reagents fór Organic Synthesis” 1968, Fieser és Fieser, stb.).
A XI általános képletű sav dekarboxilezését a sav melegítésével érhetjük el magas forráspontú oldószer, például kollidin jelenlétében, előnyösen iners gáz atmoszférában. A d) reakciót a XIII és XIV általános képletű vegyületek reagáltatásával végezzük iners oldószerben, adott esetben megfelelő katalizátor, például réz jelenlétében.
A XV képletű vegyület — ahol Ar jelentése a fenti — ciklizálását nem-nukleofil bázissal végezhetjük, például egy XV képletű vegyületet ω-halogénacilamino-származékkal acilezhetünk bázikus körülmények között, hatásos savmegkötő, például DBN (1:5 diazabiciklo[4,3,0]non-5én) jelenlétében. A W helyén ciklopropanil vegyületet tartalmazó XV képletű vegyület I képletűre ciklizálódik, ahol R' és R2 5 gyűrűatomos laktámot képez. A Z helyén oxigént tartalmazó vegyület az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő.
Az ArCO,H képletű savak ismert vegyületek és könynyen hozzáférhető kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő, például a Journal of the Chemical Society, Perkin I (1973), 1766 szerint.
A Z helyén ként tartalmazó IX képletű vegyületeket a fenti módon, a megfelelő ismert S savakból kiindulva állítjuk elő, lásd Compaigne, Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, 3812.
Hasonlóan a tiofén-amidokat előnyösen a megfelelő XVI képletű NH-amidok dekarboxilezésével állítjuk elő, ahol a tiofén gyűrű egyik csoportja az acilamino-csoporttal szomszédos helyzetben észterrel vagy savval van helyettesítve. A XVI képletű vegyületet a XVII képletű aminokból vagy sóikból állítjuk elő acilezéssel (J. Prakt. Chem. 315, 539 1973).
A XVII képletű aminok előállítását a Chemische Berichte, 1966,99,94 közleményben írják le. Meg kell jegyezni, hogy ezeket az aminokat az elektronvonzó észter csoport stabilizálja.
A IX képletben N-helyzetben R-csoporttal szubsztituált pirrolilcsoportot tartalmazó XVIII általános képletű vegyületeket—- ahol R jelentése a fenti — a megfelelő XIX képletű ^9-vegyiiletek egyidejű redukciójával és acilezésével állítjuk elő.
Az egyidejű redukció és acilezés hidrogén/platinaoxid és
R £QX kéjjtetftadlwÓszBg jpJealétébíai törteik.
je^iji, hogy » (XVI, XV1I, ΧγΐϊΙ és XIX) képletek az adott esetben előforduló fent említett szubsztituenseket nem tüntetik fel.
A IX képletű intermedierek újak, ahol Ar fenil- vagy pirrolil, kivéve, ha Ar 3-N-metil-pirrolil és R2 metil és Ar helyén tiofént tartalmazó bizonyos intermedierek is újak.
A vegyületek az akut túlérzékenységi betegségek — beleértve az asztmát is — megelőzésében és gyógykezelésében és a status asthmaticus csillapításában hasznosíthatók. Bizonyos esetekben hasznosak a vegyületek olyan beicgségeknél is, amelyeknél prosztaglandin felesleg szabadul fel és légzőszervi stimulálóként is. A vegyületek toxicitása alacsony.
A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, példád folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv aki helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1—10 súlyszázalék hatóanyagé’, tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózis egység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózis egység 5—500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén, 5—50 mg inhalálás esetén és 25—500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 0.5 300 mg/kg, előnyösen 0,5—20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és igy a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózis egység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni.
A találmány szerint előállított készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva. Emészthető hordozóval együtt kapszula formájában és zacskóban, papírban vagy más tartóban, például ampullában vannak elhelyezve. A hordozó vagy hígítószer lehet szilárd, félig-szilárd vagy folyékony, amely a hatóanyag oldószeréül, segédanyagául vagy közegéül szolgál.
A következő hordozókat vagy hígítószereket használjuk például a találmány szerint előállított készítményeknél: laktóz, dextróz, szukróz, szorbitál, mannitol, propilén-glikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, szilicium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát. kovasav, polivinil-pirrolidin, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobróma olaj, arachis olaj, alginátok, tragant gumi, zselatin, szirup B.P.. metilcellulóz, poiioxi-etilén-szorbitán-monolaureát. etil-laktát. metil- és propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát. szorbitán-szeszkviolát, oleil-alkohol és hajtóanyagok, például triklór-mono-fluor-metán, diklór-tetrafluor-mctán. Tab177338 lettáknál kenőanyagot is célszerű alkalmazni, hogy megakadályozzuk a poralakú hatóanyag beragadását a tablettázógépbe és megkötődését a festékekben. Ilyen célból alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, talkumot vagy ásványolajat lehet használni.
A találmányt a következő példák illusztrálják:
1. példa
Terc-butil-2-furil-karbamát g (0,5 mól) 2-furánkarbonsavat 70 ml (0,5 mól) trietilaminnal és 100 ml 300 ml 1,2-diklóretánban oldott terc-butilalkohollal összekeverünk és az elegyet 0 °C-ra hűtjűk. 108 ml (0,5 mól) difenilfoszfon-azidot adunk hozzá fokozatosan keverés közben és a tiszta halvány szalmaszínű oldatot fokozatosan olajfürdőn (100—110 °C) melegítjük. A gázfejlődés 65 cC-on kezdődik és 80 °C-on válik állandóvá és gyorssá és a hőmérséklet végül is 85 C-ra emelkedik. 4 óra múlva a gázfejlődés teljessé válik és a barnás oldatot jég/víz elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és fokozatosan N/10 sósav oldattal mossuk, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A mosott szerves fázist rotációs bepárlóval barnás olajjá pároljuk be, amely gyorsan kristályosodik. A termék 60/80 C-os petroléterből átkristályosodik és a vegyületet halvány sárga kristályok formájában kapjuk.
Termelés: 63,4 g. Op.: 96 °C.
2. példa
N-(n-Butil)-N-(fur-2-il)-3-etilbutánamid
27,5 g (0,15 mól) terc.-butilkarbamátot 75 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk és 0—5 C-on 7,2 g (0,15 mól) 50%-os olajos diszperzióban 75 ml száraz tetrahidrofuránnal készített nátrium-hidrid szuszpenziót csöpögtetünk hozzá. A gázfejlődés befejeztével az elegyet —10 C-ra hűtjük, majd 20 g (0,15 mól) 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldott dietilacetilkloridot adunk hozzá csöppenként. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni egy és egy negyed óráig és a világos barna oldatot jég/vízre öntjük. pH = 7 értéken diklórmetánnal extraháljuk az elegyet és a szerves oldószeres fázist rotációs bepárlóval eltávolítjuk és a kapott világos barna olajat 150 ml metil-etilketonban feloldjuk és mérsékelten forraljuk visszafolyató hűtő alatt gőzfürdőn 20 g (0,15 mól) lítium-jodiddal
2,5 3 óra hosszat. A barna oldatot rotációs bepárlóval bepároljuk a metil-etilketon eltávolítása céljából, majd 'ízbe öntjük és benzollal extraháljuk pH = 2 értéken. A benzolos extraktumot fokozatosan telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, majd rotációd bepárlóval bepároljuk és világos barna kristályos szikírd anxagot kapunk amelyet benzol ‘petroléter 60'80 C clcgyéhö! átkristáljosítunk és ily módon 2-(2'-etil-bután.iinidoí-f’uránt kapunk.
Termelés: P.6 g. op.: 100 C.
18.2 g (0.1 mól) terméket ezután 50 mól száraz dimetil5 miamidban feloldunk és csöppenként 4.8 g (0.1 mól. '>'<’· -os olaj diszperztől natriuni-hidnd 75 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenziójához csöpögtetjük. miközben 10 C-ra hütjük az elegyet. Miután a gázfejlődés befejeződött, 19,0 g (0,1 mól) n-butiljodidot adunk hozzá csöppenként, miközben folyamatosan keverjük az elegyet.
1,5- 2 óráig melegítjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet pár csöpp etanollal kezeljük, hogy az esetleges maradék nátrium-hidridet elbontsuk, majd jég és víz elegyére öntjük és diklórmetánba extraháljuk pH = 7 értéken, a pH-t néhány csepp jégecet hozzáadásával állítjuk be. A szerves extraktumot rotációs bepárlón bepároljuk és világos barna mobilis folyadékot kapunk, amelyet frakcionáltan vákuumban desztillálunk és a kapott anyagot színtelen folyadék formájában kapjuk.
Termelés: 15,0 g, fp.: 106 °C/1 Hgmm.
Analízis: C]4H23NO, képlet alapján: számított: C: 70,8%’; H: 9,77; N: 5,90% talált: C: 70,6%; H: 9,42%; N: 5,57%.
3. példa
N-n-Butil-N-(fur-2-il)-2-metilpropánamid
A cím szerinti vegyületet állítjuk elő a 2. példában leírt módszerrel, de dietilacetilklorid helyett izobutirilkloridot használunk.
Fp.: 92 C/2 Hgmm.
Analízis: C. Η ΝΩ képlet alapján:
számított: C: 68.9%; H: 9,15%; N: 6,69„ talált: C: 68,7%; H: 9,32%; N: 6,52%.
4. példa
N -(n-Butil)-N-(fur-2-il)-acetamid
A 2. példában leírt módszer alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, ha a végső alkilezési lépésben acetilkloridot használunk, éterbe extrahálunk és n-butiljodidot használunk.
Fp.: 66 °C/0,09 Hgmm.
Analízis: C,„H ;NO. képlet alapján számított: C: 66,3%; H: 8,34%; N: 7,73% talált: C: 66,2%; H: 8,12%; N: 7,65%.
5. példa N-n-Butil-N-(fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet kapjuk, ha a 4. példában leírt módon járunk el, de ciklopentán-karbonsavkloridot használunk.
Fp.: 96 C/0,15 Hgmm.
Analízis: CI4H2!NO, képlet alapján számított: C: 71,6%’; H: 9,01%; N: 5,96% talált: C: 71,5%; H: 9,28%; N: 6,03%.
6. példa N-n-Butil-N-(fur-2-il)-ciklohexán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt módszerrel állítjuk elő, csak ciklohexán-karbonsavklóridot használunk.
Fp.: 122 °C/0,3 Hgmm.
Analízis: C|5H,,NO, képlet alapján számított: C; 72,4%; H: 9.31%; N: 5,63% talált: C: 72.3°% H: 9,13%; N: 5,52%.
7. példa N-n-Butil-N-(fur-2-il)-adamantán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. azonban 1-adamantán-karbonsavkloridot használunk.
Analízis: CI9H,7NO2 képlet alapján számított: C: 75,7%'; H: 9,03%; N: 4,65% talált: ‘ C: 75.9%; H: 9,25%; N: 4,92%.
8. példa
N-n-Butil-N-(5-metil-fur-2-il)-2-metilpropánamid g (0,12 mól) terc-butil-5-metil-2-furilkarbamátot (op.: 80 °C) — az 1. példában leírt módon állítjuk elő 5-metil-2-furán-karbonsavból — a 2. példában leírt módon reagáltatjuk és 13,4 g 2-izobutánamido-5-metilfuránt kapunk, op.: 78 C, majd a kapott terméket a 4. példában leírt módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fp.: 94 C/0,3 Hgmm.
Analízis: CI3H21NO, képlet alapján számított: C: 69,9%’; H: 9,48%; N: 6,24% talált: C: 69,7%; H: 9,28%; N: 6,43%.
9. példa
N-n-Butil-N-(5-metil-fur-2-il)-3-etilbutánamid
A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírt módszerrel állítjuk elő, azonban savkloridként dietilacetilkloridot használunk.
Fp.: 102 JC/0,l Hgmm.
Analízis: C|5H25NO, képlet alapján számított: C: 71,7%“; H: 10,02%; N: 5,57% talált: C: 71,6%; H; 10,12%; N: 5,74%.
10. példa
N-n-Butil-N-(5-metil-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírt módszerrel állítjuk elő, csak ciklopentánkarbonsavkloridot használunk.
Fp.; 115 °C/0,2 Hgmm.
Analízis: C,,H,,NO. képlet alapján számított: C: 72,3%; H: 9,30%; N: 5,62% talált; C: 72,5%; H: 9,57%; N: 5,52%.
11. példa
N-Metil-N-(5-metil-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírt módszerrel állítjuk elő, csak a végső lépésnél metiljodidot használunk. A terméket sziíikagéles kromatografálással tisztítjuk (futtató elegyként etilacetát:petroléter 60/80 C 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk).
Fp.; 150 C/I Hgmm (Kugelrohr) Analízis: CI2H17NO2 képlet alapján számított: C: 69,6%’; H: 8,28%; N: 6,77% talált: C: 66,8%; H: 7,71 %; N: 6,37%.
12. példa
N-Etil-N-(5-metiI-fur-2-il)-cikIopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet állítjuk elő a 11. példában leírt eljárással, de a végső lépésben etiljodidot használunk. Fp.: 150 C/l Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: Cl3H1qN0, képlet alapján számított: C: 70,6%’; H; 8,67%; N: 6,34% talált: C: 70,4%; H: 8,47%; N: 6,18%.
13. példa
N-(5-Metii-fur-2-il)-N-(n-propil)-ciklopentán-karboxamid i
A dm s&riáUveg^iiletét a 11 .példában leírt módszerrel lépésnél 1 -jód-propánt hsaarftáltmicÍ
Fp.; 150 C/l Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: CI4H,,NO, képlet alapján számított: C: 7'1,6%’; H: 9,01%; N: 5,96% talált: C; 69,5%; H: 8,85%; N: 6,26%.
14. példa N-Hexil-N-(5-metil-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő. de az utolsó lépésben 1-jódhexánt használunk.
Fp.: 120 C/0.1 Hgmm.
Analízis: C/JL-NO. képlet alapján számított: C: 73.6%'; H: 9,81%; N: 5,05% talált: C: 73.8%; H: 9,53; N: 5,20%.
példa N-Allil-N-(5-metil-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő. azonban az utolsó lépésnél allilbromidot használunk. Fp.; 94 C/0,08 Hgmm.
Analízis: CuH)qNO, képlet alapján számított: C: 72.1%’; H: 8,21%; N: 6.00% talált: C: 72,3%; H: 8,01%; N: 6,24%.
16. példa N-Benzil-N-(5-metil-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 10. példa szerint állítjuk elő, azonban az utolsó lépésnél benzilbromidot használunk. Fp.: 124 C/0,03 Hgmm.
Analízis: C^H^NO, képlet alapján számított: C; 76.3%’; H: 7,47%; N: 4,94% talált: C: 76,1%; H: 7,43%; N: 5,03%.
17. példa N-n-Butil-N-(5-terc-butil-fur-2-il)-2-metilpropánamid A cím szerinti vegyület előállítása a 8. példa szerint történik 5-terc-butil-2-furánkarbonsavból.
Fp.: 88 C/0.07 Hgmm.
A terméket a továbbiakban sziíikagéles kromatografálással tisztítjuk, futtató elegyként etilacetát/petrol 60/80 C 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk.
Analízis: CI6H27NO, képlet alapján számított: C: 72,4%; H: 10,3%; N: 5,28% talált: C: 72,2%; H: 10,0%; N: 5,23%.
18. példa
N-(Fur-2-iI )-N -propargií-cik lohexán-karboxamid
A 2-(ciklohexánkarboxamido)-furánt a 6. példa szerint állítjuk elő, op.: 120 °C, majd propargilbromiddal reagáltatjuk a 4. példa szerint és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fp.: 90 C/0,05 Hgmm.
Analízis: CI4H|7NO, képlet alapján számított: C: 72.7°/,: H: 7.41.N: 6.06%: talált: C: 72.6%; H: 7.48%; N: 5.82„.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
19. példa N-Benzil-N-(fur-2-il|-acetamid
Fp.: 106 C/0.15 Hgmm.
Analízis: C)3HI3NO, képlet alapján számított: C: 72.5%; H: 6.09%/: N: 6.50% talált; C: 72.6%; H: 6.06%,; N; 6.48%,.
II
20. példa
N-( Fur-2-il)-N -rnetilacetamid
Fp.: 40 C/0,05 Hgmm.
Analízis: C7H,NO, képlet alapján számított: C: 60,4%; H: 6,51%; N: 10,1% talált: C: 60,2%; H; 6,37%; N: 9,97%.
21. példa N-(Fur-2-il)-N-(4-nitrobenzil)-acetamid
Op.: 54 °C.
Analízis: CI3H12N2O4 képlet alapján számított: C: 60,0%; H: 4,65%; N: 10,8% talált: C: 59,8%; H: 4,72%; N: 10,9%.
22. példa N-Allil-N-(fur-2-il)-2-metilpropánamid rp.: 76 C/l Hgmm.
Analízis: CnHi5NO2 képlet alapján számított: C: 68,4%; H: 7,82%; N: 7,25% talált: C: 68,1%; H: 7,63%; N: 7,14%.
23. példa N-Metil-N-(5-metil-fur-2-il)-benzamid
Fp.: 104 <70.08 Hgmm.
Analízis: C,,H,3NO, képlet alapján számított: C: 72,5%’; H: 6,09%; N: 6,50% talált: C: 72,3%; H: 6,31%; N: 6,45%.
24. példa N-AlIil-N-(5-metil-fur-2-il)-benzamid
Fp.: 115 C, 0,08 Hgmm.
Analízis: C15HI5NO2 képlet alapján számított: C: 74,7%; H: 6,27%; N: 5.81% talált: C: 74,9%; H: 6,47%; N: 6,06%.
25. példa N'Metil-N-(5«metil-fur-2-il)-heptánamid
Fp.: 82 C/0,07 Hgmm.
Analízis: Ο,,Η,,ΝΟ, képlet alapján számított: C: 69.9%*; H: 9,48%; N: 6,27% t ala lt: C: 69,8%; H: 9,49%; N: 6.21 %.
28. példa
N-n-Butil-N-(5-fenil-l'ur-2-il)-2-metil-propánamid
Terc.-butil-5-fenil-2-furilkarbamátot (op.: 87 C) az 1. példában leírt módon állítjuk elő 5-feniI-2-furánkarbonsavból és a 8. példa szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fp.: 142 °C/0,3 Hgmm.
Analízis: CUH23NO, képlet alapján számított: C: 75,7%; H: 8,12%; N: 4,91% talált: C: 75,5%; H: 8,15%; N: 4,67%.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
29. példa
N-Metil-N-(5-ferál fu.--2-il)-ciklopentán-karboxamid
Fp.: 140 °C/0,07 Hgmm
Analízis: C|7H|qNO2 képlet alapján számított: C: 75,8%; H: 7,11%; N: 5,20% talált: C: 76,1%: H: 7,33%; N: 5,36%.
30. példa
N-n-Butil-N-(5-feníl-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
Fp.: 160 °C/0,05 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: CMH25NO, képlet alapján számított: C: 77,1%; H: 8,09%; N: 4,50% talált: C: 77,1 %; H: 7,97%; N: 4,49%.
31. példa
N-Benzil-N-(5-fenÍl-fur-2-il)-ciklopentán-karboxamid
Fp.: 180 °C/0,04 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: C,,H2,NO7 képlet alapján számított: C: 80.0%: Η: 6.71(’„: N: 4.06%, talált: C: 79,8%; H: 6.45%; N: 4,05%.
32. példa
N-n-Butil-N-(5-fenil-fur-2~íl)-heptánamid
Fp.: 160 cC/0,l Hgmm (Kugelrohr). Analízis: C2]H29NO2 képlet alapján számított: C: 77,0%; H: 8,93%; N: 4,28% talált: C: 77,3%; H: 9,10%; N: 4,29%.
26. példa
N-Hexil-N-(5~metil-fur-2-il)-heptánamid i i> : 126 C 0.09 Hgmm.
Analízis C ,11; NO, képlet alapjait számított: C: H: 10.7%:'N; 4.77,.
talált : (’: 73.7%: H 10.9,.: N: 4.28%.
27. példa
N-(5-Metil-íur-2-il )-N-(4-nitrobenzib-heplánamid
Fp.: 175 C 0,05 Hgmm.
Analízis: C%H,4N_.O4 képlet alapján számított: C: 66,3%; H: 7,02%; N: 8,14% talált: C: 66,1 %; H: 7,06%; N: 8,09%.
33. példa
N-Allil-N-(5-fenil-fur-2-il)-heptánamid
Fp.: 145 °C/0,15 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: C20H25NO2 képlet alapján számított: C: 77,1 %; H: 8,09%; N; 4,50% talált: C: 77.4%; H: 7,85%; N: 4,40%.
34. példa N-n-Butil-N-[5-(4-klórfenil)-fur-2-il]-2-metilpropán- amid
Fp.: 152 C/0,08 Hgmm.
Analízis: CI8H22C1NO2 képlet alapján számított: C: 67,6%; H: 6,93%; N: 4,38% talált: C: 67,5%; H: 7,17%; N: 4,33%. .
35. példa
N-n-Butil-N-(fur-3-il)-2-metil-propánamid
Terc-butil-3-furilkarbamátot, amely 120 cC-on olvad és az 1. példában leírt módon 3-furánkarbonsavból állítjuk elő, a 2. példában leírt módon reagáltatunk, az így kapott N-(fur-3-il)-2-metilpropánamidot(Op.: !22C)a4. példában megadott módon reagáltatjuk és a kívánt N-butilszármazékot kapjuk.
Fp.: 115 C/0,1 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: CPHI9NO, képlet alapján számított: C: 68,9%; H: 9,15%; N: 6,69% talált: C: 68,6%; H: 8,93%; N: 6,47%.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
36. példa
N-n-Butil-N-(fúr-3-il)-ciklopentán-karboxamid
Fp.: 105 “C/0,15 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: C]4H2|NO, képlet alapján számított: C: 71,4%; H: 9,00%; N: 5,97% talált: C: 71,2%; H: 9,23%; N: 5,76%.
37. példa
Terc-butil-(5-metil-2-tienil)-karbamát
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2-furánkarbonsav helyett 5-metil-2-tiofénkarbonsavat használunk. A karbamát krémszínű kristályok formájában keletkezik.
Op.: 86—89 °C.
Analízis: CI(1H)5NO,S képlet alapján számított: C: 56,3%; H: 7,0 %; N: 6,6% talált: C: 56,4%; H: 7,25%; N: 6,6%.
38. példa
N-(5-Metil-2-tienil)-2-metilpropánamid
A 37. példában kapott karbamátot a 2. példában leírt módszer alapján dolgoztuk fel. A cím szerinti vegyületet kapjuk fehér lemezek formájában.
Op.: 95—97 °C.
Analízis: C,H13NOS képlet alapján számított: C: 59,0%; H: 7,1%; N: 7,65% talált: C: 59,2%; H: 6,9%; N: 7,7 %.
39. példa
N-(5-Metil-2-ticnil)-ciklopropil-karboxamid
A 38. példa mintájára járunk el és barnás-sárga kristályokat kapunk.
Op.: 159—MF’C.
Anafeis: C,H,,NOS kéfflet alapján számított: C: 59,6%; H: 6,1%; N; 7,7 %. talált: '< C: 59,5%; H: 6,1%; N; 7,85%.
40. példa
N-l n-Butil )-N~( 5-metil-2-tieml 1-Ciklopropil-karboxamid
A 2. példában leírt módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet és világos sárga színű olajat kapunk.
Fp.: 109—110 °C/0,7 Hgmm.
Analízis: CUHÍ9NOS képlet alapján számított: C: 65,8%; H: 8,0%; N: 5,9% talált: C: 65,6%; H; 8,2%; N: 5,8%.
41. példa
N-(3-Karbometoxi-5-metil-2-tienil)-ciklopropil-karboxamid
10,9 g (0,105 mól) ciklopropánkarbonsavkloridot 40 perc alatt 17,1 g (0,1 mól) 2-amino-5-metil-3-tiofénkarbonsav-metilészter 100 ml vízmentes piridinnel készített kevert 10 C-os oldatához csöpögtetjük (utóbbit Gewaid, Chemische Berichte, 99, 94, (1966) szerint állítjuk elő). A reakcióelegyet 10 C alatti hőmérsékleten kevertetjük a következő 4 óráig, majd éjszaka szobahőmérsékleten, majd 1,5 óráig visszafolyató hütő alatt. A piridin feleslegét csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 200 ml kloroformban feloldjuk, majd 2N sósavval, vízzel, 2N nátrium-hidroxiddal és végül vízzel extraháljuk. A nátriumszulf' ital szárított szerves oldatot bepároljuk és a maradékot eianolból átkristályosítjuk és sárga kristályok formájába! kapjuk az amidot (11,1 g, 46'',,), op.: 121—123 C. Anaüzis: ChHI3NO,S képlet alapján számított: C: 55,2%; H: 5,4%; N: 5,85% talált: C: 55,3%; H: 5,3%; N: 5.7 %.
42. példa
N-(5-Metil-2-tienil)-ciklopropil-karboxamid
14,8 g (0,062 mól) fenti észter 50 ml kollidinnel készített forró oldatát hozzáadjuk 40,8 g (0,24 mól) lítium-jodid-dihidrát 80 ml kollidinnel készített nitrogén alatt tartott forró oldatához. A reakcióelegyet 48 óra hosszat visszafolyatós hütő alatt kevertetjük, hűtjük, majd 2 x 300 ml dietiléterrel és 400 ml 4N sósavval kirázzuk, a szerves réteget folyamatosan vízzel. 2N nátrium-hidroxiddal. majd ismét vízzel mossuk. A nátrium-szulfáttal szárított dietiiéteres oldatot bcpároljuk. majd a kívánt terméket krémszínű szilárd anyag formájában kapjuk.
Termelés: 7,3 g (65%), op.: 159—161 CC. Analízis: C9HMNOS képlet alapján számított.· C: 59,6%; H: 6,1%; N: 7,7 %. talált: C: 59,5%; H: 6,1%; N: 7,85%.
43. példa
N-AlliI-N-(5-metil-2-tienil)-ciklopropil-karboxamid
3,7 g (0,0204 mól) fenti amidot 25 ml száraz dimetilformamidban feloldunk és 30 perc alatt 0,49 g (0,0204 mól) 50 ml száraz dimetilformamiddal készített kevert szuszpenzióhoz adagoljuk. A sötét reakcióelegyet szobahőmérsékleten további másfél óráig keverjük és 2,72 g aJlil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük és a dimetilfonnamidot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml dietiléterrel és 100 ml vízzel kirázást. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és desztilláljuk. A kívánt terméket majdnem színtelen olaj formájában kapjuk.
Termelés; 3,1 g (69%), fp.: 124^127 °C/0,6 Hgmm. Analízis: CPHISNOS képlet alapján számított; C; 65,15%; H; 6,8%; N: 6,3% talált; C: 65,0 %; H: 6,6%; N: 6,0%.
44. példa
N-íp-Brómbenzil )-N-í 5-metil-2 uenil i-ciklopropil-karboxamid
Az előző példában leírt módszerrel kaptuk a cim szerinti amidot színtelen olaj formájában (56%).
Fp.: 187 191 C 0,45 Hgmm. Az olaj hűtés hatására kikristályosodik es fehér kristályok formájában kapjuk a 66 -69 C-on olvadó terméket, amelyet petroléterből átkristályosithatunk.
Analízis: Cl(,Hl(BrNOS képlet alapján számított: C: 54,85%; H: 4,6%; N: 4,0% talált: C: 54,6 %; H: 4,8%; N: 4,2%.
45. példa
N-n-Hexil-N-(3-karbetoxi-5-etil-2-tienil )-2-metilpropánamid
2-Amino-5-etil-2-tiofén-karbonsav-etilésztert [Chemische Berichte 99, 94 (1966)] N-(3-karbetoxi-5-etil-2-tienil)-2-metílpropánamiddá alakítunk a 41. példában leírt módszerrel. A még nem tisztított terméket n-hexiljodiddal alkilezve (43. példa) a cím szerinti vegyületet kapjuk világos sárga olaj formájában.
Fp.: 145—147 C/0,25 Hgmm. Az NMR eredmények szerint a szerkezet megfelelő.
46. példa
5-Ftil-2-(N-n-hexil-2-nietilpropán;imido)-3-tiofén-karbonsav
1.758 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát a fenti 11,1 g (0.0314 mól) amid 25 ml etanolos oldatához adjuk és a reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldatot negyednyi térfogatúra koncentráljuk 40 C-on és nagy mennyiségű 2N sósavat adunk hozzá. A terméket kloroformmal extraháljuk és világos sárga olajat kapunk. Petroléterből kristályosodik (60— 80 C) és cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk.
Op. :98-101 C.
Analízis; C|7H,7NO,S képlet alapján számított: C: 62.8'’..: H: 8.3%: N: 4.3% talált: C: 62,7%; H; 8,0%; N: 4,2%.
47. példa
N-n-H exil-N -(5 -etil-2-tienil)-2-me tilpropánamid
3.0 g fenti karbonsavat 200—210 C-on melegítünk 25 percig. A hűtött reakcióelegyet 25 ml kloroformban feloldjuk és sorban 25 ml 2N nátrium-hidroxiddal és 3x25 ml vízzel mossuk. A nátrium-szulfáttal szárított szerves oldatol bepároljuk és a maradékot preparativ kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Színképelemzéssel, például tömegspektroiTáíia segítségével sikerült az anyag azonosságai megeiosíteni.
48. példa
N-ι 3-Karbomeloxi-5-metiI-2-tienil)-2-melilpropánamid
22.4 g izobutirilklorídot 40 perc alatt 34,2 g (0.2 mól) 2-ainino-5-metil-3-íiofénkarbonsav-metilészter 5 10
C-on tartott 100 ml száraz hexametilfoszforamiddal készített kevert oldatához csepegtetünk. Ezt a hőmérsékletet még egy óráig tartjuk, majd 16 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet. A reakcióelegyet 1600 ml vízbe öntjük és a sárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50 C-on szárítjuk. A szilárd anyagot petroléterből (60 80 C) átkristályosítjuk és 39.6 g(88%) krémszínű kristályokat kapunk.
Op.: 63 —65 C.
Analízis: ChHi5NO.,S képlet alapján számított: C: 54,8%; H: 6,2%; N: 5,8,, talált: C: 54,9%; H: 6,4%; N: 6,1%.
49. példa
N-(5-Metil-2-tienil)-2-metil-propánamid
A fenti terméket a 42. példában leírt módon kezeljük és a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában.
Termelés: 14,8 g (54%). Op.: 96—97 “C.
Analízis: C,HI3NOS képlet alapján számított: C: 59,0%; H: 7,1 %; N: 7,65% talált: C: 59,2%; H: 6.9%; N: 7,7 %.
50. példa
N-Benzil-N-(5-metii-2 ;ienil)-2-metil-propánamid
A 43. példában közölt módszer szerint a fenti terméket a cím szerinti vegyületté alakítjuk, amelyet világos sárga olaj formájában kapunk.
Termelés: 4,15 g (61%). Fp.: 132—134 C/0,3 Hgmm. Analízis: CloH„NOS képlet alapján számított: C: 70,3%; H: 6,95%; N: 5,1% talált: C: 70,1%; H: 7,1 %; N: 5,2%.
51. példa N-n-Hexil-N-(5-metil-2-tienil)-2-metilpropánamid
A 43. példában leírt módon N-(5-metil-2-tienil)-2-metil-propánamidból majdnem színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 4,1 g (71%), fp.: 109—111 C/0,35 Hgmm. Analízis: CI5H,5NOS képlet alapján számított: C: 67,4%; H: 9,4%; N: 5,2% talált: C: 67.2%; H: 9.2%: N: 5.1%.
52. példa
N-(l-Metil-pirrol-2-il)-acetamid
15,0 g (0,1189 mól) l-metil-2-nitropirrolt 60 ml ecetsavanhidridben és 150 ml trietilaminban oldunk és 1,50 g platinaoxidon szobahőmérsékleten és normális nyomáson hidrogénezzük. A reakciót akkor állítjuk le, amikor az elegy 3,3 ekvivalens hidrogént felvett. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk és ily módon 18,1 g sötét olajat kapunk. Szilikagéloezlopon kromatografáljuk és 10%-os etilacetát és éter elegyet használunk oldószerként,
8,7 g tiszta olajat kapunk, amely fény és/vagy levegő hatására gyorsan elszíneződik. Ezt azután vákuumban j^sztilláljuk és színl^fSn olajat kaUunáfc*
Termelés: 7,20 g (44%). Fp.: (légfürdő) 130 °G/0,15 Hgmm. A tömegspektrográfiai vizsgálatok 138-nál mutatnak egy tömeg iont és az infravörös és a proton mágneses rezonancia elemzések is a szerkezetet igazolják.
53. példa
2-Metil-N-(l-metilpirrol-2-il)-propánamid
A cím szerinti vegyületet (op.: 122—124 C) kapjuk,.ba az 52. példában leírt módszert alkalmazzuk. , : ,
54. példa
N-Butil-N-(l-metilpirrol-2-il)-acetamid
3,2 g ¢0,0231 mól) N-(l-metilpirrol-2-il)-acetamidot száraz dimetilformaniidban tartunk 0 C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, nitrogén alatt, miközben keverjük az elegyet és lassan (1,11 g, 0,0231 mól) 50%-os nátrium-hidrid és olaj elegyét adagoljuk hozzá. A hozzáadás után az elegyet 0 C-on 30 percig keverjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk felemelkedni 15 ’C-ra, majd 8,50 g (0,0461 mól) n-butil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet éjszaka szobahőmérsékleten keverjük és 200 ml vízbe öntjük és az elegyet 4 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban távoiítjuk el és a kapott olajat desztillálva színtelen olajat kapunk. Termelés: 3,72 g (83%), fp.: (légfürdő) 100 °C/0,4 Hgmm.
Analízis: C j, H, eN 2O képlet alapján 'számított: C: 68.0%: H: 9.3°N: 14.4 %: O: 8.2°.. talált: C: 67,7%; H: 9,6%; N: 14,25%; O: 8,0%.
55. és 56. példa
Hasonlóképpen állítjuk elő az N-(l-metilpirrol-2-il)-N-(2-propenil)-acetamidot, fp.: légfürdő, 100 °C/0,4 Hgmm.
Analízis: (%0ΗΜΝ2Ο képlet alapján számított: C: 67,4%; H: 7,9%; N: 15,7%; O: 9,0% talált: C: 67,2%; H: 7,9%; N: 15,8%; O: 9,0%.
és az N-butil-2-metii-N-(l-metilpirrol-2-il)-propánamidot, fp.: légfürdő, 110 C/0,6 Hgmm.
57. példa
2-Metil-N-(l-metilpirrol-3-il)-propánamid
30,40 g (0,2410 mól) l-metil-3-nitropirrolt 200 ml 2-metilpropánsav-anhidridben és 340 ml trietilaminban feloldunk és 3,0 g platinaoxidon hidrogénezzük 4 atm nyomáson és szobahőmérsékleten. A hidrogénfelvétel elméleti., A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk és így sötét olajat kapunk, amelyet etilacetátban feloldunk és 15%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonáttai, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etilacetát és széntetraklorid elegyéből átkristáíyosítjuk és 17,13 g (43%) színtelen tűket kapunk.
Op.: 125—125,5 C. Analízis: C9H!4N2O képlet alapján számított: C: 65,0%; H: 8,5%; N: 16,85%; O: 9,6% talált) Uv..C.:..65,l%; H:..8,3%; N: 16,7 %; O: 9,9%.
58. példa
... Hasohíóajj'^|lítjukeíőaz dot (op.: 120^120,5 °C). ‘ ·
59. példa
N.N-Dimetil-N-(l-metilpirrol-3-iD-propánamid
-’ó · · - iili u.:' (·;. · + 2,50 g (0,015 mól) 2-me,tihN-(.l -metilpirrol-3-il)-prppánamidot 10 ml szára^^^^y^usidban oldunk, 0 °C alá hűtjük és nitrogén 0,73 g (0,0152 mól)
50%-os nátrium-MdBdmiM adunk hozzá. Ezután az elegyet 0 kwerte^ök- 30 percig, majd a hőmérsékletet 15 °C-ra melegítjük, apykoris 4t3 g (0,302 mól) jódmetánt adunk hozzá. Az elegyet az éjszaka szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána 200 ml vízre öntjük és az elegyet 4 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot —10 °C-on választjuk el a pentántól, fehér pelyhek formájában.
Termelés: 2,11 g (78%).
Analízis: C10HlsN,O képlet alapján számított: C: 66,6 %; H: 8,95%; N: 15,5% talált: C: 66,35%; H: 8,7%; N: 15,6%.
60—67. példák
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
-Metil-N-(l-metilpirrol-3-il)-N-(2-propenil)-propánamia Op.: 54—54,5 C.
Analízis: C12HlgN,0 képlet alapján számított: C: 69,9%; H: 8,8%; N: 13,6%; O: 7,8% talált: C: 69.7%; H: 8.7%; N: 13.5%: O: 7.5%,.
N-Butil-2-metil-N-(i-metilpirrol-3-il)-propánam!d Op.: 57—57,5 C.
Analízis: C13H22N2O képlet alapján számított: C: 70,2 %; H: 10,0%; N: 12,6%; O: 7,2% talált: C: 70,15%: H: 9,7°,',; N: 12.6%: O: 7,5%.
N-Hexil-2-metil-NI-( 1 -metiipirrol-3-il)-propánamíd Op.: 31—31,5 rC.
Analízis: C15H26N2O képlet alapján számított: C: 71,95%; H: 10,5%; N: 11,2%; O: 6.4 % talált: C: 71.7 H: 10.3°,',: N: 11.1%,: O: 6.65%.
2-Metil-N-( 1 -metilpirrol-3-il)-N-(fenilmetil)-propánamid
Op.: 73—74 C.
Analízis: Ci6H2aN2O képlet alapján számított; C: 75,0%; H: 7,9 %; N: 10,9%; O: 6,2% talált: C: 74.7%: H: 7.55%: N: 11,2%: O. 6.4%.
2-Metil-N-( 1 -metilpirrol-3-il)-N-(4-brómfenilmetil)-propánamid Op.: 88—89 °C.
Analízis: Cl6H19BrN2O képlet alapján számított: C: 57,3%; H: 5,7%; Br; 23,8%; N. 8,4%;
. O: 4,8% .
talált: C: 57,1%; H: 5,7%; Br: 23,6%; N: 8.1%,;
0:4.75%. %
N-( 1 -Metilpirrol-3-il)-N-(2-propenil)-acetamid Fp.: (légfürdő) 120 C/0,4 Hgmm.
Analízis: Cl0Hl4N,O képlet alapján számított: C: 67,4%; H: 7,9%; N: 15,7%; O: 9.0% talált: C: 67.4%: H: 8.0%: N: 15.6%: O: 9.1%,
N-Butil-N -(1 -metjlpirrol-3-il)-acetamid
Fp.: (légfürdő) 110 °C/0,5 Hgmm.
Analízis: CnH18N2O képlet alapján számított: C: 68,0 %; H: 9,3%; N: 14,4 %; O: 8,2%, talált: C: 67.75%,: H: 9.3%: N: 14.25%,: O: 8.5%,.
N-(l-MetilpirroI-3-il)-N-(fenilmetil)-acetamid
Fp.: (légfürdő) 150 °C/0,4 Hgmm.
Analízis: <%4Η[(Ν.Ο képlet alapján
Q számított: C: 73,7%; H: 7,0%; N: 12,3%; O: 7,0% talált: C: 73,4%; H: 7,0%; N: 12,3%; O: 7,3%.
68. példa
N-(3-Karboximetil-5-fenil-2-tieniI)-benzamid
1,3 g (0,0055 mól) 2-amino-5-fenil-tiofén-3-karbonsav-metilésztert 20 ml hexametilfoszforamidban feloldunk (előállítása Chemische Berichte, 99,94 (1966) szerint történik, de etil-ciánoacetát helyett metil-ciánoacetátot használunk és az elegyet kevertetjük. és 1,56 g, 1,28 ml (0,011 mól) benzoilkloriddal kezeljük. Az oldatot 2 óráig keverjük, 750 ml vízbe öntjük, éjjelen keresztül állni hagyjuk és a cím szerinti vegyületet leszűrjük. 1,31 g terméket kapunk, amely 190 C-on olvad.
69. példa
N-(3-Karboximetil-5-fenil-2-tienil)-ciklohexán-karboxamid
A 121—122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet a 68. példa szerint állítjuk elő.
70. példa
N-(5- Fenil-2-tienil)-benzamid
a) 25,5 g (0,168 mól) lítium-jodid-dihidrátot nitrogén atmoszférában 50 ml kollidinben oldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a lítiumjodid fel nem olvad. A 68. példában előállított 17 g (0,053 mól) amídoésztert 400 ml meleg kollidinben feloldjuk és hozzáadjuk az előző oldathoz. Az oldatot 48 óráig forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. A hűtött oldatot 5N sósav (800 ml, 4 mól) és jég elegyére öntjük, kloroformmal extraháljuk, telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárlással félszilárd terméket kapunk, melyet vákuumban vízzel melegítünk, hogy a maradék kollidint eltávolítsuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal keverjük, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
7.85 g. 202—203 °C-on olvadó terméket kapunk.
b) A cím szerinti vegyületet (2,1 g. 0,01 mól) 2-amino-5-feniltiofén-hidrokloridból is előállíthatjuk, amelyet 20 ml hexametil-foszforamidban oldunk nitrogén áramban, az amin felszabadítására trietilaminnal kezeljük, majd 2,1 g (0.015 mól) 1,73 ml benzoilkloriddal 1,5 óra hosszat keverjük és 400 ml vízbe öntjük. 1.52 g cím szerinti amidot kapunk. Op.: 202—203 ’C /etanolból történő átkristályosítás után sárga mikro-téglalapalakú lemezeket kapunk.
71. példa
N -(5-Fenil-2-tienil)-ciklohexán-karboxamid
A cím szerinti vegyületet 31.1 g (0.1 mól) N-(3-karboximetil-5-fenil-2-tienil)-ciklohexán-karboxamidból és 48,1 g (0,32 mól) lítiumjodid-dihidrátból állítjuk elő 125 ml kollidinban visszafolyató hűtő alatti forralással a 70. a) példa szerint. A 70. b) példa szerint is előállítjuk a vegyületet acilezőszerkéntciklohexánkarbonsavat használva. A két eljárás termékei azonosak a színképelemzés alapján és olvadáspontjuk 175 C.
72. példa
N-p-Klórbenzil-N-(5-fenil-2-tienil)-benzamid
2,8 g (0,01 mól) a 70. példa szerint előállított amidot 25 ml dimetilformamidban oldunk és 0,74 g (0,0105 mól) nát- rium-hidridhez adjuk, melyet 40—50%-os nátrium-hidridből állítunk elő olajban és 25 ml dimetilformamiddal keverünk és jégbe hűtünk. Az elegyet 0,5 óra hosszat hűtjük és 3,22 g (0,02 mól) p-klórbenzilklorid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatával és nátriumjodid nyomokkal kezeljük. Az elegyet először jeges fürdő hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten éjjelen keresztül keverjük, majd 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakció befejezéséig. A dimetilformamidot bepárlással eltávolítjuk, vizet adunk hozzá és a terméket kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,07 g N-p-klórbenzil-benzamidot kapunk viszkózus olaj formájában. Fp.: 240—245 °C/0,35 Hgmm. Tömegspektrogramm m/e 403.
73—76. példa
A 72. példában leírt módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-Butil-N-( 5-fenil-2-tienil í-benzamid
Viszkózus olaj. fp.: 232- 234 ’C4).25 Hgmm.
HŐ = 1,6338.
Tömegspektrogramm m/e 335.
N-Allil-N-(5-fenil-2-tienil)-cik1ohexán-karboxamid Olaj, fp.: 178—180 ‘C/0,3 Hgmm. η§= 1,6028. Tömegspektrogramm m/e 325.
N-Metil-N-(5-fenil-2-tienil)-cikIohexán-karboxamid Op.: 113—114 C.
N -Metil-N-( 5-fenil-2-tienil)-benzamid
Op.: 128'C.
77—79. példa
A 29—34. példákhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-n-Butil-N-[5-(3-trifluormetilfenil)-fur-2-il]-2-metilpropánamid
Fp.: 135 'C/0,15 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: C19H22FSNO, képlet alapján számított: C: 64,6%; H: 6,28%; N: 3,96% talált: C: 64,5%; H: 6,13%; N: 3,82%.
N-Metil-N-[5-(3-trifluormetilfenil)-fur-2-il]-2-metilpropánamid Op.: 68 °C.
N-n-Butil-N-[5-(4-metoxifenil)-fur-2-il]-2-metilpropánamid
Fp.: 160 C/0,15 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: CI5H,5NO, képlet alapján számított: C: 71,7%; H: 10,0 %; N: 5,57% talált: C: 71,9%; H: 9,83%; N: 5,30%.
81. példa
A 35. példához hasonlóan állítjuk elő a következő furánokat:
N-n-ButÍl-N-(fur-3-il)-heptánamid
Fp.: 110 °C/0,15 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: C)5H25NO2 képlet alapján számított: C: 71,7%; H: 10,0 %; N: 5,57% talált: C: 71,9%; H: 9,83%; N: 5,30%.
N-Metií-N-(fur-3-il)-heptánamid
Fp.: 95—100 C/0,15 Hgmm (Kugelrohr).
Analízis: CI2HIQNO, képlet alapján számított: C: 68,9%; H: 9,15%; N: 6,69% talált: C: 69,1 %; H: 9,05%; N: 6,49%.
82. példa
N-(5-Metil-2-tienil)-2-metilpropánamid
4,1 g (0,017 mól) N-(3-karbometoxi-5-metil-2-tienil)-2-metilpropánamidot, melyet a 48. példa szerint állítottunk elő 10 ml forró kollidinben oldunk és 10,1 g 0,06 mól lítiumjodid-dihidrát és 20 ml kollidin elegyéhez adjuk, amelyet nitrogén atmoszférában tartunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt kevertetjük 48 óráig, hűtjük és 3 x 50 ml éterrel és 50 ml 5N sósavval kirázzuk. Az éteres oldatot 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk és így 2,7 g (47%) 96—97 °C-on olvadó fehéres szilárd anyagot kapunk. A termék azonos a 38. példában leírt termékkel.
83. példa N-n-Butil-N-(5-metil-2-tienil)-2-metiIpropánamid
A 82. példa termékét a 2. példában leírt módon alkilezzük és így a cím szerinti vegyületet majdnem színtelen olaj formájában kapjuk.
Termelés: 4,1 g (71%), fp.: 116—119 C/0,6 Hgmm, η$= 1,5075.
84. példa
5-Metil-2-(2-metilpropánamido)-3-tiofénkarbonsav
A 48. példában előállított észtert a 42. példa szerint lítiumjodid-dihidráttal kezeljük és a kívánt dekarboxilezett terméket. N-(5-metil-2-tienil)-2-metilpropánamidot kapunk. Op.: 96—97 C. Termelés: 54%.
A maró vizes extraktumokat koncentrált sósavval megsavanyítjuk, hogy csapadékot kapjunk. Ezt leszűrjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk és fehér tűkristályokat kapunk (23%), op.: 160—162 °C.
85. példa
N-(3-Karbometoxi-5-metil-2-tienil)-fenilacetamid
A 48. példában leírt eljárást hajtjuk végre, csak izobutirilklorid helyett fenilacetilkloridot használunk. A kívánt termék szilárd anyag formájában keletkezik. Termelés: 98%. Op.: 107—109 C.
86. példa
N-(5-Metil-2-tienil)-fenilacetamid
A 85. példa termékét lítiumjodid-dihidráttal kezeljük a 42. példa szerint. A cím szerinti vegyületet krémszínű tűkristályok formájában kapjuk (75%), op.: 127—129 °C, metanol és petroléterből átkristályosítva, fp.: 60—80 ’C.
88. példa
N-Allil-N-(5-metil-2-tienil)-fenilacetamid
A 86. példa szerint előállított N-(5-metil-2-tienil)-fenil-acetamidot allilbromiddal alkilezzük a 2. példa szerint. A kívánt terméket 63% termeléssel kapjuk világos piros olaj formájában, fp.: 144—145 C41.25 Hgmm, ηΐ? = 1,5742.
A következő 89—93. példák gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak, amelyek hatóanyagként N-n-butil-N-(5-fenil-2-tienil)-benzamidot tartalmaznak.
89. példa
A következő összetételű lágy zselatin kapszulákat állítjuk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag 30
Propil-gallát 0,02
Frakcionált kókuszdió olaj B. P. C. 70
100,02
A fenti összetevőket összekeverjük és lágy zselatin kapszulákba töltjük, a fő komponensek a zselatin és a glicerin.
90. példa
A következő összetételű kemény zselatin kapszulákat állítjuk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag30
Szilícium-dioxid25
Laktóz45
Butilezett hidroxianizol B. P.0,02
A butilezett hidroxianizolt feloldjuk a hatóanyagban és a kapott oldatot szilicium-dioxidra adszorbeáltatjuk. Ezután laktózt adunk hozzá és az egészet összekeverjük. Végül kemény zselatin kapszulákba töltjük az elegyet.
91. példa és 60 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat álíiiunk elő:
Hatóanyag 3 g
Henkel bázis 97 g (12—18 szénatomos mono-, di- és tri-gliceridek elegye)
A hatóanyagot előzőleg lehető legkisebb mennyiségű hővel megolvasztott Henkel bázissal keverjük össze. Az elegyet 1 vagy 2 g névleges kapacitású kúp formákba öntjük és 30 vagy 50 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk.
87. példa
N-Metil-N-(5-metil-2-tienil)-fenilacetamid
A 86. példa termékét jódmetánnal alkilezzük a 2. példa szerint és 59% termeléssel kapjuk a kívánt terméket. Op.:
77—79 °C ciklohexánból történő átkristályosítás után.
92. példa
A következő összetételű aeroszolt állítjuk elő:
Mennyiség per ml
Hatóanyag 15 mg
Propilénglikol 15 mg
Diklórtetrafluoretán (114 sz. hajtógáz) 600 mg
Diklórdifluormetán (12 sz. hajtógáz) 850 mg
Az aktív vegyületet propiléngliköllal keveqük és az elegyet hozzáadjuk a 114 sz. hajtógázhoz, az elegyet —15—(—20) C'-ra lehűtjük és a töltőkészülékbe vezetjük. Ugyanakkora 114sz. és 12. sz. hajtógázok elegyét, melyet előzőleg -15-(-20) °C-ra hűtünk egy második töltő szerkezetbe visszük. A második töltőből mért mennyiségű hajtógázt vezetünk egy rozsdamentes acél tartályba, majd az első töltőből átvezetjük a kívánt mennyiségű anyagot. A szelep egységeket a tartályra illesztjük és elzárjuk. Ezeket a szelepeket mérő szerkezettel látjuk el, úgyhogy a hatóanyag mintegy 0,20 mg-ja szabadul fel a szelep egyszeri működtetésénél.
93. példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő: Hatóanyag 15,00 mg
Mikrokristályos cellulóz 250,00 mg
20,00 mg
3,00 mg
0,002 mg
1Ó
Nátrium-karboximetil keményítő
Magnézium-sztearát
Butilezett-hidroxianizol B. P.
A hidroxianizolt feloldjuk a hatóanyagban és az oldatot a mikrokristályos cellulózra adszorbeáltatjuk. Ezt összekeverjük a nátrium-karboximetil keményítővel, majd bekeverjük a magnézium-sztearátot. Végül az elegyet tablettákká préseljük.
A fenti 89—93. példáknál a folyékony aktív vegyületet teljesen vágy'részbén más I általános képietü fblyéköny hatóanyaggal is helyettesíthetjük. Ha a hátÓáfiyág sffllM, természetesen megfelelő módosításra vah szükség.
Farmakológiái eredmények
A találmány szerint előállított vegyületeket a tengerimalac „chopped” tüdő in vitro teszt során vizsgáltuk antiallergiás hatásra. A teszt abból áll, hogy közvetlenül mérjük az allergiát kiváltó hatás reakciójaként termelt anafila20 xiás lassan reagáló anyagot (SRS—A). Azt találtuk, hogy az emberi asztmás tüdő SRS—A-t szabadít fel. Az alábbi táblázat adatai a vegyület 10 gg/ml-es koncentrációjánál kapott százalékos csökkenést mutatják. Az asztma kezelésében a 4 vegyület közül az 1,3-bisz-(2-karboxikromon25 -5-iloxi)—2-hidroxi-propán dinátrium só bizonyult leghatósosabbnak. L. pl. Advances in Drug Research, 5. kötet 115. old. (1970). Ez a vegyület egyáltalán nem csökkenti a tengeri malac „chopped” tüdő teszt során 10 gg/ml koncentrációban az SRS—A-t.
Táblázat
I általános képletű vegyületek, ahol a gyűrű az 5. helyzetben R’-gyel szubsztituált
z Az acilamino Csoport kapcsolódási helye R1 R R4 SRS—A %-os csökkenése 10 gg/ml tesztkoncentrációnál
Oxigén 3 metil n-hexil hidrogén 66
Oxigén 3 n-butil n-hexil hidrogén 16
Oxigén 3 n-bútií ciklopentil hidrogén 28
Oxigén 2 metil ciklopentil fenil 51
Oxigén 2 metil metil hidrogétí’ ’ 36
Oxigén 2 n-butil CH(CH3)2 fenil ' 51 (1 gg/ihl-nél)·
Oxigén 2 allil fenil metil 37
Oxigén 2 metil n-hexil metil 31
Oxigén 2 n-hexil n-hexil metil 44 üg/tól-nél)
Oxigén 2 allil CH(CH3)2 hidrogén 38
Oxigén 2 benzil metil hidrogén '''36 '
Oxigén 2 n-butil adamantil hidrogén 27 '
Oxigén 2 propargil ciklohexil hidrogén 30
Oxigén 2 n-butil metil hidrogén 34
Oxigén 2 metil ciklopentil metil 48
Oxigén 2 benzil ciklopentil metil 36
Oxigén 2 allil ciklopentil metil 28
Oxigén 2 n-hexil ciklopentil metil 47 (1 pg/ml-nél)
Oxigén 2 etil ciklopentil metil 39
Oxigén 2 n-butil ciklopentil metil 48
Oxigén 2 n-butil CH(C2H5)2 ' : ttietil 16
Táblázat
I általános képletű vegyületek, ahol a gyűrű az 5. helyzetben R4-gyel szubsztituált
Z Az acilamino R1
Csoport kapcsolódási helye
R2
R4
SRS—A %-os csökkenése 10 pg/ml tesztkoncentrációnál
Oxigén 2 n-butil CP.CHfo tere, butil 36
Oxigén 2 n-butil CL(CH0, metil ' 27
Oxigén 2 n-butil CH(C2H;)3 hidrogén 33
Oxigén 2 n-butil ciklopentil hidrogén 40
kén 2 allil benzil metil 26
kén 2 n-butil fenil fenil ' 67
kén 2 p-bróm benzil ciklopronil metil 59
kén 2 allil cikloprooit metil 59
kén 2 n-butil CH(CHS), ‘ metil 26
—N (metil) 3 n-butil CH(CH,)‘ ' hidrogén 27
—N (metil) ' 3 benzil CHfCH,), hidrogén 30
—N (metil) 3 n-hexil CH(CH3); hidrogén 54
—N (metil) ' 2 allil metil hidrogén 26
—N (metil 3 p-brómbenzil CH(CH,)2 hidrogén 40
—N (metil) 3 benzil metil hidrogén ” 33
—N (metil) 3 allil metil hidrogén 27
—N (metil) 3 n-butil metil hidrogén 43
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

1. Eljárás az I általános képletű heteroaril-vegyületek ahol
Ar jelentése II általános képletű heteroarilgyűrű - ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy —NR képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése oxigénatom, akkor a gyűrű adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluormetil csoporttal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált és ha Z jelentése kénatom, akkor a gyűrű 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált és ha Z jelentése —NR képletű csoport, akkor a gyűrű szubsztituálatlan,
R1 1—10 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos alkenil-,
3—6 szénatomos alkinil-, 2—6 szénatomos alkoxialkil-, 2—6 szénatomos karboxialkil-, 1—6 szénatomos halogénalkil-, 3—10 szénatomos cikloalkil-, 3—10 szénatomos cilkoalkil-1 -6 szénatomos alkil, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 1—8 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos halogén- alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-csoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport, előnyösen adamantilcsoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-, fenil-1-6 szénatomos alkilcsoport.
előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely IX általános képletű acil-származékot — ahol Ar és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — alkilezünk,
b) valamely X általános képletű vegyületet — ahol Ar és R1 jelentése a tárgyi közben megadott — acilezünk,
B) az I általános képletű vegyületek szőkébb körét képező XII általános képletű vegyületek ahol R1 és
R: jelentése a tárgyi körben megadott és R' és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil-csoport - előállítására valamely megfelelő XI általános képletű savat ahol R'. R2, R’és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, dekarboxilezünk, vagy
d) valamely XIII általános képletű vegyületet - ahol
Y lehasadó csoport és Ar jelentése a tárgyi körben megadott — valamely XIV általános képletű vegyülettel — ahol Μ IA vagy IIA csoportbeli fém és R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont a, b, c, vagy d eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek — ahol az —NR'COR2 általános képletű acilcsoport a heterogyűrű 2-es vagy 3-as helyzetében van és ahol az egyszeres szubsztituens a heteroarilgyűrű 5-ös helyzetében van, Ar, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely IX általános képletű acilszármazékot — ahol Ar és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — alkilezünk.
vagy
b) valamely X általános képletű vegyületet - ahol Ar és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - acilezünk, vagy
c) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XII általános képletű vegyületek — ahol R’ és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és R! és R4egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenilcsoport — előállítására, valamely XI általános képletű savat — ahol R', R . R1 és R4 az 1. igénypontban megadott dekarboxilezünk, va>
d) valamely XIII általános képletű vegyületet ahol
Y lehasadó csoport és Ar jelentése az 1. igénypont177338 bán megadott — valamely XÍV általános képletű vegyülettel — ahol Μ IA vagy IIA csoportbeli fém és R' és R’jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont a, b, c, d eljárásváltozata szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek - ahol Ar és R’ és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely IX általános képletű acil származékot, ahol Ar és R2 a 3. igénypont tárgyi köre szerinti — alkilezünk,
b) valamely X általános képletű vegyületet — ahol Ar és R1 a 3. igénypont tárgyi köre szerinti — acilezünk,
c) valamely XI általános képletű savat, ahol R’ és R4 jelentése hidrogén és R1 és R2 jelentése a 3. igénypont tárgyi köre szerinti — dekarboxilezünk,
d) valamely XIII általános képletű vegyületet — ahol Y lehasadó csoport és Ar jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott, valamely XIV általános képletű vegyülettel — ahol Μ IA vagy IIA csoportbeli fém és R1 és R2 jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott — reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a, b, és d eljárásváltozata szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek — ahol R' 3—5 szénatomos alkil-, 3 -4 szénatomos alkenil- vagy benzil-csoport. R2 1—4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport és az —NR'COR2 szubsztituens jelentésétől függetlenül a heteroarilgyürű helyettesítetlen vagy egyszeresen metil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált és ahol Z —NR—, 5 R 1 —4 szénatomos alkil-csoport — el őállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely IX általános képletű acil származékot, ahol Ar és R2 a 4. igénypont tárgyi köre szerinti — alkilezünk,
10 vagy
b) valamely X általános képletű vegyületet — ahol Ar és R1 a 4. igénypont tárgyi köre szerinti — acilezünk, vagy
15 d) valamely XIII általános képletű vegyületet — ahol Y 1 lehasadó csoport és Árjelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott, valamely XIV általános képletű vegyülettel — ahol Μ IA vagy IIA csoportbeli fém és R1 és R2 jelentése a 4. igénypont tárgyi 20 körében megadott — reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű hatóanyagot, ahol Ar, R1 és R2 je25 lentése az 1. igénypontban megadott, a szokásos gyógyászatilag elfogadott hordozóval összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé készítjük ki.
HU76LI294A 1975-06-05 1976-06-03 Process for producing acylamino-heteroaryl compounds HU177338B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB24223/75A GB1548398A (en) 1975-06-05 1975-06-05 Acylamino pyrroles furans and thiophenes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177338B true HU177338B (en) 1981-09-28

Family

ID=10208332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76LI294A HU177338B (en) 1975-06-05 1976-06-03 Process for producing acylamino-heteroaryl compounds

Country Status (31)

Country Link
US (3) US4088773A (hu)
JP (1) JPS51149264A (hu)
AR (1) AR214974A1 (hu)
AT (1) AT355011B (hu)
AU (1) AU505603B2 (hu)
BE (1) BE842577A (hu)
BG (1) BG27358A3 (hu)
CA (1) CA1090794A (hu)
CH (1) CH616660A5 (hu)
CS (1) CS189771B2 (hu)
DD (1) DD125076A5 (hu)
DE (1) DE2625242A1 (hu)
DK (1) DK243476A (hu)
ES (1) ES448588A1 (hu)
FR (1) FR2313032A1 (hu)
GB (1) GB1548398A (hu)
GR (1) GR60435B (hu)
HU (1) HU177338B (hu)
IE (1) IE43473B1 (hu)
IL (1) IL49690A (hu)
MX (1) MX3637E (hu)
NL (1) NL7606120A (hu)
NZ (1) NZ181009A (hu)
PH (3) PH14688A (hu)
PL (1) PL103100B1 (hu)
PT (1) PT65181B (hu)
RO (1) RO70686A (hu)
SE (1) SE426591B (hu)
SU (1) SU655313A3 (hu)
YU (1) YU137076A (hu)
ZA (1) ZA762363B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4269849A (en) * 1979-02-22 1981-05-26 Chevron Research Company Fungicidal 3-(N-cycloalkylcarbonyl-N-arylamino)-gamma-butyrolactones and gamma-butyrothiolactones
FR2502153A1 (fr) * 1981-03-19 1982-09-24 Rech Pharmaceutiq Medicale Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0078860A1 (en) * 1981-11-07 1983-05-18 A. Nattermann & Cie. GmbH New 5-(N-alkyl-N-acyl-amino)-thiophen-2-carboxylic acid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compounds containing the same
US4349686A (en) * 1981-11-12 1982-09-14 A. Nattermann & Cie Gmbh 5-(N-Alkyl-N-acyl-amino)-thiophen-2-carboxylic acid derivatives
US4666502A (en) * 1982-02-09 1987-05-19 Sandoz Ltd. Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides
DE3348463C2 (de) * 1982-02-09 1995-03-30 Sandoz Ag Thiophenverbindungen
CH655312A5 (de) * 1982-02-09 1986-04-15 Sandoz Ag Chloracetamide.
DE3331874A1 (de) * 1982-09-13 1984-04-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue thiophenderivate
US4643758A (en) * 1982-09-30 1987-02-17 Eli Lilly And Company Herbicidal furyl-, thienyl- and pyrrolyl-2-pyrrolidinones
US5047555A (en) * 1988-12-13 1991-09-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same
DE59009489D1 (de) * 1989-03-28 1995-09-14 Ciba Geigy Ag Substituierte Aminopyrrole als Stabilisatoren chlorhaltige Polymerisate.
US6906069B1 (en) 1999-01-08 2005-06-14 Amgen Inc. LXR modulators
AU2000235960A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
AU2003208952B2 (en) 2002-01-30 2008-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
US8802721B2 (en) * 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
KR101257550B1 (ko) * 2007-09-10 2013-04-24 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2437465A (en) * 1942-07-13 1948-03-09 Ici Ltd Manufacture of new coloring matters
US2785181A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters
US2797228A (en) * 1955-08-02 1957-06-25 American Cyanamid Co Alkylpyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
FR1186904A (fr) * 1956-03-28 1959-09-03 Geigy Ag J R Amines tertiaires de la série du tétrahydrofurane et leur procédé de préparation
US2901489A (en) * 1956-12-04 1959-08-25 American Cyanamid Co Substituted pyrroles
US3152136A (en) * 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
FR86210E (hu) * 1963-04-04 1966-03-23
US3506678A (en) * 1967-02-21 1970-04-14 Merck & Co Inc Certain 2-substituted thieno(2,3-d) imidazoles
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1427945A (en) * 1973-08-22 1976-03-10 Lepetit Spa Aminopyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DD125076A5 (hu) 1977-03-30
AR214974A1 (es) 1979-08-31
MX3637E (es) 1981-04-13
BE842577A (fr) 1976-12-03
SE7606224L (sv) 1976-12-06
PH16022A (en) 1983-05-30
PT65181B (en) 1978-11-06
SE426591B (sv) 1983-01-31
CH616660A5 (hu) 1980-04-15
CS189771B2 (en) 1979-04-30
DE2625242A1 (de) 1976-12-23
US4082771A (en) 1978-04-04
NL7606120A (nl) 1976-12-07
JPS51149264A (en) 1976-12-22
CA1090794A (en) 1980-12-02
PL103100B1 (pl) 1979-05-31
PH15711A (en) 1983-03-14
PT65181A (en) 1976-07-01
RO70686A (ro) 1982-09-09
IE43473B1 (en) 1981-03-11
FR2313032A1 (fr) 1976-12-31
IL49690A0 (en) 1976-07-30
IL49690A (en) 1980-03-31
DK243476A (da) 1976-12-06
BG27358A3 (en) 1979-10-12
FR2313032B1 (hu) 1978-11-17
AU1462076A (en) 1977-12-08
AU505603B2 (en) 1979-11-29
ATA412476A (de) 1979-07-15
GB1548398A (en) 1979-07-11
AT355011B (de) 1980-02-11
US4088773A (en) 1978-05-09
US4222946A (en) 1980-09-16
PH14688A (en) 1981-11-10
YU137076A (en) 1982-10-31
ES448588A1 (es) 1977-07-16
IE43473L (en) 1976-12-05
NZ181009A (en) 1979-01-11
GR60435B (en) 1978-05-26
ZA762363B (en) 1977-05-25
SU655313A3 (ru) 1979-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100425405B1 (ko) 피라졸카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그를함유하는 제약 조성물
HU177338B (en) Process for producing acylamino-heteroaryl compounds
JP3137222B2 (ja) 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
EP0674624B1 (en) Pyrazoles having crf antagonist activity
RU2184731C2 (ru) Амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
JPH0236163A (ja) 新規なヒドロキサメート誘導体
US4166123A (en) Acylaminopyrazoles
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
DD215546A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer thromboxansynthetase-inhibitoren
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
IE880002L (en) Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
IL46027A (en) Organo-metallic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4042706A (en) Novel anti-inflammatory pyrazole derivatives and preparation thereof
US4187232A (en) Acylamino derivatives
KR940011151B1 (ko) 시클로알킬 우레아 화합물
JPH0578554B2 (hu)
US5158971A (en) Pharmaceutical compounds
JPS63246364A (ja) 薬剤化合物
JPS60226878A (ja) ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
DD146046A5 (de) Verfahren zur herstellung von auronderivaten
ITMI990456A1 (it) Composti eterociclici ad attivita&#39; antitumorale
IE45905B1 (en) Substituted furan and thiophen alkyl ketones