DE3348463C2

DE3348463C2 - Thiophenverbindungen

Info

Publication number: DE3348463C2
Application number: DE3348463A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Seckinger; Fred Dr Kuhnen; Karlheinz Dr Milzner
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1982-02-09
Filing date: 1983-02-02
Publication date: 1995-03-30
Anticipated expiration: 2003-02-03

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiophenverbindungen, die in der 3-Stellung eine Aminogruppe tragen. Diese Verbindungen werden als Zwischenverbindungen für neue Thiophen-Herbizide, die in der 3-Stellung eine N-substituierte Chloracetamido-Gruppe tragen, bereitgestellt. Die Thiophen-Herbizide sind in der DE-OS 33 03 388 beschrieben und entsprechen der Formel I

worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Methyl oder Methoxy stehen,
A für die CH₂- oder CH₂-CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht und
R C_1-3-Alkyl bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Thiophenverbindungen entsprechen der Formel (A)

worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für CH₃ oder OCH₃ stehen;
Z₁ für H oder die Gruppe A-O-R steht, in der
A für die CH₂ oder CH₂CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht;
und R C_1-3-Alkyl bedeutet; und
Z₂ für H, COOCH₂OH oder COCH₂Cl steht, wobei Z₁ für Wasserstoff steht, wenn Z₂ COCH₂Cl bedeutet.

Die Thiophenverbindungen der Formel (A) sind neu. Zwar beschreibt die GB-Patentschrift 1 548 398 ganz allgemein N-acylierte Heteroarylamin-Derivate einer allgemeinen Formel, in der die Acylgruppe eine halogenierte C_2-7-Alkanoylgruppe und der Heteroring ein gegebenenfalls durch C_1-6-Alkylgruppe substituierter Thiophenring sein kann. Ebenso werden zugehörige Zwischenprodukte beschrieben. Die erfindungsgemäßen Thiophenverbindungen der Formel (A) sind in der GB-Patentschrift 1 548 398 jedoch weder spezifisch beschrieben, noch ist ihre Struktur durch diese Patentschrift nahegelegt. Überdies betrifft die GB-Patentschrift 1 548 398 Arzneimittel und deren Zwischenprodukte, während die erfindungsgemäßen Thiophenverbindungen wertvolle Zwischenprodukte für herbizide Thiophenderivate der Klasse der Chloracetamide sind.

Eine geeignete Bedeutung von A ist z. B. CH₂, CH(CH₃), CH₂CH₂, CH(CH₃)CH₂; R ist beispielsweise CH₃, C₂H₅ und nC₃H₇.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (A) wurden speziell bereitgestellt für Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, indem man in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der Formel II worin R₁, R₂, A und R die obige Bedeutung besitzen,
die HO-Gruppe der N-Hydroxyacetylgruppe durch Cl substituiert, oder
b) eine Verbindung der Formel III worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel IVL-A-O-R IVworin A und R die obige Bedeutung besitzen
und L eine unter den Bedingungen einer N-Alkylierungsreaktion abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel VII worin R₁, R₂, A und R die obige Bedeutung besitzen, mit Chloracetylchlorid oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, N- chloracetyliert.

Die Verbindungen der Formel II, III und VII entsprechen Unterformeln der Formel (A). Diese Verbindungen sind neu.

Die Verbindungen der Formel II können durch Ammonolyse der Ester der Verbindungen der Formel VIII

worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit einer Carboxylsäure, und anschließende Einführung einer Gruppe Y (wie oben definiert) in Verbindungen der Formel VIII, durch N-Alkylierung, erhalten werden.

Solche Ester erhält man z. B. durch N-Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel IX

worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Ester von HOCH₂COCl, z. B. mit CH₃CO-OCH₂COCl.

Die Verbindungen der Formel III werden durch N-Acylierung einer Verbindung der Formel IX mit Chloracetylchlorid erhalten.

Verbindungen der Formel VII können durch N-Alkylierung von Verbindungen der Formel IX erhalten werden. Solche Alkylierung kann nach bekannten Methoden, mit Hilfe von geeigneten Alkylierungsmitteln (z. B. von Halogeniden), oder aber auch, wo zweckmäßig, reduktiv über eine Schiff′sche Base oder über ein Amid, erfolgen.

Die Verbindungen der Formel IX entsprechen ebenfalls einer Unterformel der Formel (A). Diese Verbindungen sind neu.

Die Verbindungen der Formel IX können durch Reduktion der entsprechenden NO₂-Verbindungen erhalten werden, z. B. durch katalytische Hydrierung unter Wasserstoffdruck in Gegenwart von Palladium. Verbindungen der Formel IX die eine CH₃-Gruppe in 2- oder 4-Stellung tragen, können durch Reduktion der entsprechenden Thiophencarboxylate mit Hilfe von komplexen Hydriden wie Na-bis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid erhalten werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel IX auch durch Hydrolyse der entsprechenden Carbamatester, z. B. des entsprechenden Benzylcarbamates, erhalten werden. Die dabei als Ausgangsverbindungen benötigten Carbamatester können z. B. aus den entsprechenden Säuren, über die Azide, gefolgt von einer Curtius-Umlagerung, erhalten werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert; Temperaturangaben erfolgen in °C. Druckangaben in Torr und Rf-Werte auf Kieselgel, sofern nicht anders angegeben.

BEISPIELE Beispiel 1: 2,4-Dimethyl-3-aminothiophen

Zu einem Gemisch von 890 ml (3 Mol) Natrium bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (70% Lösung in Toluol) und 600 ml trocknem Toluol wird, unter tüchtigem Rühren, eine Lösung von 100 g (0.58 Mol) 3-Amino-4-methylthiophen-2-carbonsäuremethylester in 700 ml trocknem Toluol derart zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 55° nicht übersteigt.

Nach beendeter Zugabe wird weitere 30 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch dann vorsichtig, in kleinen Portionen, bei 0° zu 1200 ml einer 20% KOH-Lösung gegeben.

Die Toluolphase wird dann abgetrennt, getrocknet über MgSO₄ und im Vakuum eingeengt. Die verbleibende braune Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt somit die analytisch reine Titelverbindung vom Sdp. 49-52°/0.01 Torr.

Beispiel 2: 4-Methoxy-2-methyl-3-aminothiophen

Eine gut gerührte Mischung von 55.4 g (0.2 Mol) Benzyl-N-(4-methoxy-2-methyl thien-3-yl)carbamat, 40 g (0.7 Mol) KOH, 600 ml Ethanol und 120 ml Wasser wird 2 Stunden unter Reflux erhitzt. Die entstandene Lösung wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt. Es trennt sich dabei eine leicht gelbe ölige Phase ab, die in 400 ml Diethyläther aufgenommen wird. Die wäßrige Phase wird ebenfalls mit 400 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Durch das Filtrat wird dann während 30 Minuten trocknes HCl-Gas geleitet, wobei durch Eisbadkühlung darauf geachtet wird, daß die Temperatur 10° nicht übersteigt.

Das präzipitierte Hydrochlorid der Titelverbindung hat einen Smp. von 230° (die freie Base schmilzt bei 61-63°).

Beispiel 3: N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)acetoxyacetamid

Zu 12.7 g (0.1 Mol) 2,4-Dimethyl-3-aminothiophen, 13.8 g (0.1 Mol) K₂CO₃, 20 ml Wasser und 150 ml CH₂Cl₂ werden bei Raumtemperatur 15 g (0.11 Mol) Acetoxyacetylchlorid getropft.

Nach Ablauf der exothermen Reaktion wird noch 1 Stunde gerührt. Die organische Phase wird eingedampft, gewaschen mit Wasser, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Hexan behandelt und liefert die analytisch reine Titelverbindung von Smp. 110-112°.

Beispiel 4: N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)hydroxyacetamid

Durch eine gerührte Lösung von 15.9 g (0.07 Mol) N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)acetoxyacetamid in 300 ml CH₃OH wird während 30 Minuten NH₃-Gas geleitet.

Nach Ablauf der exothermen (40°) Reaktion (gedämpft durch Kühlen mit Eiswasser) wird weitere 30 Minuten gerührt und die Reaktionslösung dann bis zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird rekristallisiert aus Ethylacetat wobei die analytisch reine Titelverbindung in Form farbloser Kristalle von Smp. 85-87° erhalten wird.

Beispiel 5: N-(2-Ethoxyethyl)-4-methoxy-2-methyl-thiophen-3-amin

Zu 70 ml (0.245 Mol) Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (70% Lösung in Toluol) und 30 ml trocknem Toluol wird, unter Rühren, eine Lösung von 9.4 g (0.041 Mol) N-(4-Methoxy-2-methyl-thien-3-yl)-ethoxyacetamid in 125 ml trocknem Toluol getropft. Nach Ablauf der exothermen Reaktion wird während 90 Minuten weitergerührt und die Reaktionslösung dann vorsichtig, in kleinen Portionen, bei -10° zu 100 ml einer 20% KOH-Lösung gegeben.

Die Toluolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase 2mal mit 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden getrocknet (über Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Die verbleibende leicht braune Flüssigkeit ist analytisch rein, Rf = 0.32 (Hexan/Diethyläther 1 : 2).

Beispiel 6: N-[(Methoxymethyl)ethyl-2,4-dimethyl-thiophen-3-amin

Die Lösung von 6.4 (0.05 Mol) 2,4-Dimethyl-3-aminothiophen und 5.3 g (0.06 Mol) Methoxyaceton in 100 ml trocknem Toluol wird unter Reflux zum Sieden erhitzt bis sich die theoretische Menge Wasser am Wasserabscheider abgetrennt hat (2½ Stunden). Man läßt die Toluolphase stehen bis sie die Raumtemperatur erreicht hat und engt sie dann im Vakuum ein. Die verbleibende Schiff′sche Base ist genügend rein für die nächste Stufe.

9.2 g (0.048 Mol) dieses Rückstandes werden in 100 ml trocknem Toluol gelöst und ohne Kühlung zu einer gut gerührten Lösung von 28 ml (0.098 Mol) Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid (70% Lösung in Toluol) in 15 ml trocknem Toluol gegeben.

Nach Ablauf der exothermen Reaktion (44°) wird noch weitere 90 Minuten gerührt und die braune Reaktionslösung dann vorsichtig, in kleinen Portionen, bei -10° zu 40 ml einer 20% KOH-Lösung gegeben.

Die Toluolphase wird abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens Hexan/Diethyläther 3 : 1) unter vermindertem Druck destilliert (Kugelrohr) und hat einen Sdp. von 94-95° bei 0.01 Torr.

Beispiel 7

Die folgenden Verbindungen der Formel VII werden analog zu einem oder mehreren der obigen Beispielen 3 bis 6 erhalten:

Beispiel 8: N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl-N-methoxyethyl-hydroxyacetamid

18.4 g (0.1 Mol) N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)hydroxyacetamid in 50 ml trocknem Dimethylformamid (DMF) werden zu einer gut gerührten Suspension von 3.0 g (0.1 Mol) NaOH (80% Dispersion in Mineralöl) in 50 ml trocknem DMF getropft.

Nach Ablauf der exothermen Reaktion (50°) läßt man die Lösung des Na-Salzes auf Raumtemperatur abkühlen und behandelt sie dann mit einer Lösung von 10.4 g (0.11 Mol) 2-Chlorethyl-methyläther in 20 ml trocknem DMF. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden auf 100° erhitzt und dann zur Trockne eingedampft (40°/0.1 Torr).

Der Rückstand wird in 200 ml Diethyläther aufgenommen, gewaschen mit 250 ml Wasser, getrocknet über MgSO₄ und filtriert. Der ölige Rückstand der nach Eindampfen des Filtrates zurückbleibt wird an einer Kieselsäule chromatographiert. Man eluiert mit Diethyläther und erhält die gewünschte Verbindung als zähflüssige Flüssigkeit (Rf = 0.25/Diethyläther).

Beispiel 9: N-(2,4-Dimethyl-thien-3-yl)-N-methoxyethylchlor-acetamid (Verfahren a)

0.93 g (0.008 Mol) Mesylchlorid in 20 ml trocknem CH₂Cl₂ werden ohne Kühlung einer gerührten Mischung von 2.0 g (0.008 Mol) N-2,4-(Dimethyl-thien-3-yl)-N-methoxyethyl hydroxyacetamid und 0.92 g (0.008 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 80 ml trocknem CH₂Cl₂ zugegeben.

Die so erhaltene Mischung, die DMAP-hydrochlorid und das Methansulfonat der Ausgangsverbindung enthält, wird erhitzt, während 25 Stunden und dann unter Vakuum eingedampft.

Das verbleibende Öl erstarrt nach Chromatographie an Kieselgel (eluiert mit Diethyläther) und Kühlung bei -20°; Smp. 54-55°.

Beispiel 10: N-(1H-Pyrazol-1-ylmethyl)-N-(2,4-dimethyl-thien-3-yl)-chloracetamid (Verfahren b)

Zu einer gut gerührten Mischung von 19.35 g (0.095 Mol) N-(2,4-Dimethyl-thien-3- yl)chloracetamid, 4.15 g (0.01 Mol) Benzyldimethylhexadecyl-ammoniumchlorid, 40 g (1 Mol) NaOH, 200 ml CH₂Cl₂ und 40 ml H₂O werden 17 g (0.11 Mol) festes 1-Chlormethyl-pyrazol-hydrochlorid derart gegeben, daß die Temperatur die 25° nicht übersteigt.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml H₂O zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 3 200 ml Portionen Wasser gewaschen, getrocknet über Na₂SO₄ und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Eluierung mit Hexan-Diethyläther 1 : 1 liefert die analytisch reine Titelverbindung in Form eines Sirups, der kristallisiert nach Kühlung über Nacht auf -20°, Smp. 88-89° (Kristallisation in Diethyläther).

Beispiel 11: N-(4-Methoxy-2-methyl-thien-3-yl)-N-(ethoxyethyl)-chloracetamid (Verfahren c)

Zu einer gut gerührten Mischung von 6.05 g (0.03 Mol) N-(2-Ethoxyethyl)4-methoxy-2- methylthiophen-3-amin, 4.15 g (0.03 Mol) K₂CO₃, 10 ml H₂O und 100 ml CH₂Cl₂ werden, ohne Kühlung der Lösung 3.4 g (0.03 Mol) Chloracetylchlorid in 10 ml CH₂Cl₂ getropft. Nach Beendigung der exothermen Reaktion (27°) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt.

Die CH₂Cl₂-Phase wird abgetrennt, 2 mal mit 100 ml H₂O gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die verbleibende rohe Titelverbindung ist analytisch rein; Rf = 0.23 (Hexan/Diethyläther 1:2). Eine kleine Portion dieses Materials wird einer Kugelrohrdestillation unterworfen: Sdp. 168-170°/0.05 Torr.

Die folgenden Verbindungen der Formel I werden nach einem oder mehreren der Verfahren gemäß den Beispielen 9 bis 11 erhalten: (Me ist CH₃; Et ist C₂H₅).

Tabelle A

Claims

Thiophenverbindungen der Formel (A) worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander für CH₃ oder OCH₃ stehen;
Z₁ für H oder die Gruppe A-O-R steht, in der
A für die CH₂ oder CH₂CH₂-Gruppe oder monomethylierte Derivate davon, steht; und
R C_1-3-Alkyl bedeutet; und
Z₂ für H, COCH₂OH oder COCH₂Cl steht, wobei Z₁ für Wasserstoff steht, wenn Z₂ COCH₂Cl bedeutet.