HU176135B - Process for producing 6-thia-tetracylin derivatives - Google Patents
Process for producing 6-thia-tetracylin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176135B HU176135B HU78ME2215A HUME002215A HU176135B HU 176135 B HU176135 B HU 176135B HU 78ME2215 A HU78ME2215 A HU 78ME2215A HU ME002215 A HUME002215 A HU ME002215A HU 176135 B HU176135 B HU 176135B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thia
- mixture
- formula
- isomers
- tetracycline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 6-tia-tetraciklin-származékok előállítására.
A „6-tia-tetraciklin” megjelölésen a leírásban a (VIII) képletű 4-dimetilamino-l ,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-6-tia-naftacén-2- 5 -karboxamidból és e vegyület optikai antipódjaiból álló racemátot értjük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben a 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó amino-csoport, továbbá a 4a-helyzetű szénatomhoz és az 5a-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok — a 6-tia-tetraciklinhez hasonlóan — egymáshoz viszonyítva szín-konfigurációban helyezkednek el, természetes konfigurációjú vegyületeknek nevezzük, ugyanis e vegyületek konfigurációja megegyezik a mikroorganizmusok felhasználásával előállított természetes tetraciklinekével.
A 6-tia-tetraciklin-származékokat többek között a 2 437 487 és 2 442 829 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismerteti. Az ott ismertetett szintézisek szerint a tetraciklusos gyűrűrendszert (azaz az oktahidro-6-tia-naftacént) a megfelelő 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-tiokroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-onok (vagy -oxazolin-5-onok) és acetondikarbonsav-monometilészter-monoamid kondenzációjával alakítják ki.
A kondenzáció során termékként az 1,4,4a,5,5a,6,11,12a- 25
-oktahidro-3,12-dihidroxi-l,ll-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamidok négy lehetséges racemátjának elegye válik ki, amelyek közül a 4aa-antipódok konfigurációja az (I)—(IV) képleten bemutatottaknak felel meg.
E vegyületek közül a (IV) képletű származékok a tér- 30 mészetes konfigurációjú izomerek. Minthogy a tetraciklin-izomerek közül a természetes konfigurációjú izomerek rendelkeznek a legerősebb antibakteriális hatással, olyan eljárás kidolgozására van szükség, amellyel a kevésbé aktív (I), (II) és (III) képletű izomerek a legnagyobb hatással rendelkező (IV) képletű izomerekké alakíthatók.
A korábbiakban idézett közlemények eljárást ismertetnek a tetraciklin-származékok 4-es helyzetű szubszti10 tuensének epimerizálására. Az epimerizálást például úgy hajtják végre, hogy az izomer-elegyet piridinben vagy piperidinben állni hagyják; ekkor az (I) képletű izomer (II) képletű izomerré, a (III) képletű izomer pedig (IV) képletű izomerré alakul. Ha az epimerizálás során a ko15 rabban ismertetett kondenzációval előállított nyers termékből indulnak ki, végtermékként olyan elegyet kapnak, amely kizárólag (II) és (IV) képletű izomert tartalmaz.
Mindeddig azonban nem ismertettek olyan eljárást, 20 amellyel a kevésbé értékes (II) képletű izomerek a megfelelő, értékesebb (IV) képletű izomerekké alakíthatók lennének. Az ismert epimerizálási eljárás során kapott elegyből tehát el kellett különíteni az egyes izomereket, ami a komponensek nagymértékű kémiai hasonlósága miatt csak fáradságos műveletekkel, például kromatográfiás eljárással hajtható végre. A (II) képletű izomert rendszerint értéktelen melléktermékként távolítják el, ez a vegyület ugyanis nem alakítható át in vivő körülmények között farmakológiailag hatásos származékokká.
A találmány olyan új eljárásra vonatkozik, amellyel az (I), (Π), (III)és (IV) képletű racemátok közül legalább kettőt tartalmazó epimer-elegyből tiszta (IV) képletű racemát alakítható ki.
Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű racemátokat a megfelelő (IV) képletű racemátokká alakíthatjuk úgy, hogy a kiindulási anyagot megnövelt hőmérsékleten és/vagy hosszabb ideig egy bázissal kezeljük.
Bázisként elsősorban összesen 4—12, előnyösen 4—9 szénatomot tartalmazó telített heterociklusos szekunder aminokat használhatunk fel. Bázisként különösen előnyösen alkalmazhatunk piperidint, azonban egyéb bázisokat, például pirrolidint vagy morfolint is felhasználhatunk.
Az epimerizálást kívánt esetben közömbös segédoldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Segédoldószerekként például amidokat, előnyösen dimetilformamidot, továbbá dietilformamidot, dimetilacetamidot vagy foszforsav-hexametiltriamidot használhatunk fel, azonban szulfoxidokat, így dimetilszulfoxidot is alkalmazhatunk.
Az epimerizálást előnyösen körülbelül 15 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen 40—60 C°-on hajtjuk végre. Ha az epimerizálást körülbelül 50 C°-on végezzük, a reakció körülbelül 1 óra alatt lezajlik, míg 20 C°os reakcióhőmérséklet esetén az átalakulás körülbelül 12 órát igényel. Az epimerizáció nagy (gyakorlatilag kvantitatív) hozammal megy végbe. Ennek megfelelően a reakcióelegy feldolgozása jelentősen leegyszerűsödik, mert a reakcióelegy a lehetséges négy izomer közül csupán egyet tartalmaz, és ez az izomer a kívánt konfigurációjú céltermék.
Minthogy a bázis hatására a 4-es helyzetű szubsztituens epimerizációja is végbemegy, a korábban ismertetett gyűrűzárás során kapott nyers terméket — amely mind a négy izomert tartalmazza — közvetlenül alávethetjük a találmány szerinti epimerizálási műveletnek. Ebben az esetben az (I) képletű izomerek (II) képletű izomerekké, a (III) képletű izomerek pedig (IV) képletű izomerekké alakulnak, és ugyanakkor a (II) képletű izomerekből is (IV) képletű izomerek képződnek. A találmány szerinti eljárás tehát nemcsak két epimert tartalmazó elegy átalakítására alkalmas, hanem igen előnyösen alkalmazható négy különböző epimert — elsősorban négy különböző 5a-epimert — tartalmazó elegyek átalakítására is.
A találmány tárgya tehát eljárás szterikusan egységes, természetes konfigurációjú (VII) általános képletű 12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklin-származékok —
R‘,R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetil-csoport, hidroxil-csoport, 1—3 szénatomos alkil-csoport, 1—3 szénatomos alkoxicsoport, nitro-csoport, amino-csoport, 1—3 szénatomos alkilamino-csoport, di-(l—3 szénatomos)-alkilamino-csoport vagy 1—4 szénatomos acilamino-csoport, és
Z amino-csoportból levezethető reakcióképes csoportot jelent — előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelő 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,12-d ihidroxi-1,11 -dioxo-6-t ia-naftacén-2-karboxamidok epimer-elegyeit bázissal kezeljük.
A gyűrűrendszer szférikus átalakulása csak egy közbenső gyűrűhasadási reakcióval magyarázható.
Feltételezésünk szerint a reakciókörülmények között a (II) képletű izomer C-gyűrűje retro-Michael-reakcióban felnyílik, majd a képződő (V) képletű közbenső termék, amelyet a reakció során nem különítünk el, Michael-reakcióban ismét gyűrűt zár, és a termodinamikailag stabilabb (IV) képletű izomerré alakul. Ezt a folyamatot az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük.
A találmány szerinti eljárással a (II) képletű izomereket még akkor is teljes egészükben (IV) képletű izomerekké alakíthatjuk, ha a gyűrűfelnyílási reakció egyensúlya erősen a (II) képletű izomerek visszaalakulása irányába tolódik el.
A (VII) általános képletű vegyületek a 4-es helyzetű amino-csoportot előnyösen a megfelelő acil- vagy tioacil-származék, illetve az azokból levezethető iminoétervagy iminotioéter-származék formájában tartalmazzák. Ennek megfelelően a (VII) általános képletű vegyietekben Z előnyösen —NR5—CY—R6 vagy —N = =C(YR7)—R6 általános képletű csoportot jelenthet — ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport,
R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, hidroxil-csoporttal, védett hidroxil-csoporttal, hidroximetil-csoporttal, védett hidroxil-csoportot tartalmazó hidroximetil-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal, alkilamino-csoporttal, dialkilamino-csoporttal, hidroxialk ilamino-csoporttal, acilamino-csoporttal, halogénatommal, karboxil-csoporttal, karbalkoxi-cso. porttal, karboxamido-csoporttal és/vagy karboxamidoalkil-csoporttal szubsztituált fenil-, benzil-, fenoximetil- vagy fenoxipropil-csoport,
Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent, és
R7 jelentése alkil-csoport, és a lánchosszal nem jellemzett alkil-csoportok előnyösen legföljebb 4 szénatomot, míg az acil-csoportok előnyösen legföljebb 7 szénatomot tartalmaznak.
A (VII) általános képletű vegyietekben Z előnyösen C6H5—CY—NH— általános képletű csoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyietek a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerekként alkalmazhatók, továbbá egyéb gyógyhatású vegyületek előállításában közbenső termékekként használhatók fel. A találmány szerint előállított termékeket — elsősorban a (VII) általános képletű vegyületeket — ismert módszerekkel, például a korábban idézett közleményekben megadott eljárásokkal egyéb gyógyhatású 6-tia-tetraciklin-származékokká alakíthatjuk. A 6-tía-tetraciklint a találmány szerinti eljárással különösen előnyösen és jó összhozammal állíthatjuk elő. ,
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
10,9 g 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-tiokroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont (op.: 144 C°) és 5,8 g acetondikarbonsav-monometilészter-monoamidot nitrogén-atmoszférában 100 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 0,87 g 80%-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet egy órán át 20 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez további
2,6 g nátriumhidridet adunk, 10 percig keverjük, majd 100 ml dimetilformamiddal elegyítjük, és a kapott elegyet egy órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a nát2 riumhidrid fölöslegét metanollal elbontjuk, és az elegyet keverés közben jég és sósav keverékébe öntjük. A kivált terméket — amely 4-tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-1,11-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomerek elegye — leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd nitrogén-atmoszférában 75 ml piperidin és 75 ml dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot egy órán át 50 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, és keverés közben sósav és jég keverékébe öntjük. A kapott tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. 195—196 C°-on olvadó terméket kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5-Hidroxi-8-klór-tiokroman-4-on-2-acetonitrilt (a 2 442 829 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett termék) hidrolizálunk, a kapott savat (op.: 141—143C°) hidrogenolízissel 5-hidroxi-tiokroman-4-on-2-ecetsavvá (op.: 130—167 C°) alakítjuk, majd ezt a vegyületet a gyantás savkloridon keresztül Rosenmund-reakcióval a megfelelő aldehiddé (op.: 69 C°) redukáljuk. A kapott aldehidet 2-fenil-2-tiazolin-5-onnal kondenzáljuk.
2. példa
21,2 g 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-8-dimetilamino-tiokroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont (op.: 148—
150 C°) és 8,75 g acetondikarbonsav-monometilészter-monoamidot nitrogén-atmoszférában 200 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 0,5 g nátriumhidridet adunk, és az elegyet éjszakán át 20 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez további 4,9 g nátriumhidridet adunk, 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben jég és sósav keverékébe öntjük. A kapott elegy pH-ját nátriumhidroxiddal 3 és 4 közötti értékre állítjuk. A kivált 4-tiobenzamido-7-dimetilamino-1,4,4a, 5,5a,6, ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 125 ml piperidin és 125 ml dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot 75 percig 50 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és keverés közben sósav és jég keverékéhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátriumhidroxiddal 3 és 4 közötti értékre állítjuk be. A kivált tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-dimetilamino-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, végül metilénkloridból átkristályosítjuk. 222—223 C°-on olvadó terméket kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5-Metoxi-8-nitro-tiokroman-4-on-2-ecetsavból (a
442 829 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett termék) éterhasítással 5-hidroxi-8-nitro-tiokroman-4-on-2-ecetsavat (op.: 182 C°) állítunk elő, ezt a vegyületet redukáljuk, majd metilezzük, a kapott 5-hidroxi-8-dimetilamino-tiokromán-2-ecetsavat (op.: 150—152 C°) savkloriddá alakítjuk, a savkloridot redukáljuk, és az olajos tennék formájában kapott aldehidet 2-fenil-2-tiazolin-5-onnal kondenzáljuk.
A 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-12a-de- hidroxi-6-tia-tetraciklin, op.: 253—254 C°;
4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-klór-12a-de- hidroxi-6-tia-tetraciklin, op.: 255 C°; és
4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-8-metoxi-12a-de- hidroxi-6-tia-tetraciklin, op.: 212—215 C°.
3. példa lg, az 1. példában közöltek szerint előállított 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l,ll-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet 5 ml piperidinben oldunk, és az oldatot éjszakán át 20 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Tiszta
4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint kapunk; op.: 195—196 C°.
4. példa g 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet 5 ml morfolinban oldunk, és az oldatot 1 órán át 50 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint kapunk; op.: 195—196 C°.
5. példa g 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l, 1 l-díoxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet 10 ml pirrolidinben oldunk. Az oldatot 10 percig 70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Tiszta
4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint kapunk; op.: 195—196 C°.
6. példa
1. lépés: Az 1. példa szerinti eljárással kapott reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk 80: 19,5: : 0,5 arányban kloroformot, toluolt és metanolt tartalmazó eluáló oldószereleggyel. Ilyen módon 7:5:1 súlyarányban három terméket kapunk, amelyek olvadáspontja rendre 200—202 C°, 228 C°, ill. 195—196 C°.
NMR-vizsgálatokkal megállapítottuk, hogy ez a három vegyület a csatolt rajzon IX, X, XI és XII számokkal jelölt lehetséges négy izomer közül a XI-esnek (op.: 200—202 C°), a X-esnek (op.: 228 C°) és a XII-esnek (op.: 195—196C°) felel meg. A IX képletű lehetséges racemátot nem tudtuk elkülöníteni, sem pedig kimutatni.
Az elkülönített három sztereoizomer racemátot szilikagél lemezeken vékonyrétegkromatografálásnak vetettük alá; a lemezeket előzőleg 21 víz és 21 metanol elegyében 50 g citromsavat, 86 g dinátrium-monohidrogén-foszfátot és 50 g etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsót tartalmazó pufferoldatba merítettük. Kromatografálás után a lemezeket melegen szárítottuk, majd az előbbi pufferoldattal telített metil-etil-ketonnal előhívtuk és levegőn ismét szárítottuk. Az eluálást metilén-klorid, etil-acetát és metanol 98: 1: 1 arányú elegyével végez tűk. Ilyen körülmények között a három anyag az alábbi Rf-értékeket adta:
XI0,47
X0,41
XII0,31.
(A XII képletű vegyület az 1. példa célterméke.)
2. lépés: Az 1. példa szerint előállított sztereoizomer elegyet 100 ml piperidinben oldjuk, az oldatot 3,5 órán keresztül 20C°-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd jeges sósav-oldathoz keverjük. Az így kicsapódott nyers terméket szűrjük, és egy mintát az 1. lépés szerinti vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálunk. Az 1. lépésben leírttal egyező Rf-értékű három foltot kapunk. Az első folt (Rf=0,47; XI képletű vegyület) intenzitása határozottan csökkent, a második folt (Rf= =0,41; X képletű vegyület) intenzitása változatlan, míg a harmadik folt (Rf=0,31; XII képletű vegyület) intenzitása növekedett.
3. lépés: Vizsgálatot végzünk a találmány szerinti eljárással. Az 1. példa szerinti módon előállított sztereoizomerelegyet 100 ml piperidinben oldjuk, majd egy órán át nitrogén-atmoszférában keverjük; a reakciókörülmények tehát azonosak, mint az 1. példában, de nem alkalmazunk dimetil-formamidot oldószer-komponensként. Az oldatot sósav és jég keverékéhez keverjük. A kapott nyers terméket szűrjük, és a termékből egy mintát az 1. lépésben leírt módon rétegkromatográfiás vizsgálatnak vetünk alá. így csupán egyetlen erős foltot (Rf=0,31; XII képletű vegyület) kapunk, míg a X és XI képletű vegyületeknek megfelelő két másik folt majd nem teljesen eltűnt. Ez azt mutatja, hogy a XI és a X képletű izomerek gyakorlatilag teljes mennyisége XII képletű vegyületté izomerizálódott. A nyers terméknek acetonból való átkristályosítása után 58%-os hozammal XII képletű vegyületet kapunk 195—196 C° olvadásponttal.
A fenti kísérletek eredményei egyértelműen bizonyítják, hogy az ismert eljárással nem lehet szterikusan egységes XII képletű vegyületet előállítani, míg a találmány szerinti eljárás jó kitermeléssel kizárólag a XII képletű vegyülethez vezet.
Claims (2)
- Eljárás szterikusan egységes, természetes konfigurációjú (VII) általános képletű 12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklin-származékok — aholR1, R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport,R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetil-csoport, hidroxil-csoport, 1—3 szénatomos alkil-csoport, 1—3 szénatomos alkoxicsoport, nitro-csoport, amino-csoport, 1—3 szénatomos alkilamino-csoport, di-(l—3 szénatomos)-alkilamino-csoport vagy 1—4 szénatomos acilamino-csoport, ésZ amino-csoportból levezethető reakcióképes csoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro-3,12-dihidroxi-1,1 l-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamidok epimer-elegyeít bázissal kezeljük.
- 2 db ábraoldalA kiadásért felel: a Közgazdasági ás Jogi Könyvkiadó igazgatója81.950.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató (VII) (Vili)Nemzetközi osztályozás: C 07 D 335/04 (V)- (IV)ΓΚXI
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2746044A DE2746044C2 (de) | 1977-10-13 | 1977-10-13 | Verfahren zur Herstellung von e-Thiatetracyclinracematen mit natürlicher Konfiguration und ihren optischen Antipoden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176135B true HU176135B (en) | 1980-12-28 |
Family
ID=6021351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78ME2215A HU176135B (en) | 1977-10-13 | 1978-10-11 | Process for producing 6-thia-tetracylin derivatives |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4229582A (hu) |
EP (1) | EP0001558A1 (hu) |
JP (1) | JPS5466681A (hu) |
AU (1) | AU4069178A (hu) |
DE (1) | DE2746044C2 (hu) |
ES (1) | ES474130A1 (hu) |
HU (1) | HU176135B (hu) |
IL (1) | IL55704A0 (hu) |
IT (1) | IT1109315B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU753370B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-10-17 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
WO2005077343A2 (de) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Neue arzneimittel und diagnostische zusammensetzungen für behandlung und diagnose von neurodegenerativen erkrankungen und amyloid-krankheiten |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2437487A1 (de) * | 1974-08-03 | 1976-02-19 | Merck Patent Gmbh | 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2442829A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-10-13 DE DE2746044A patent/DE2746044C2/de not_active Expired
-
1978
- 1978-09-20 EP EP78100939A patent/EP0001558A1/de not_active Withdrawn
- 1978-10-09 IL IL7855704A patent/IL55704A0/xx unknown
- 1978-10-11 HU HU78ME2215A patent/HU176135B/hu unknown
- 1978-10-11 ES ES474130A patent/ES474130A1/es not_active Expired
- 1978-10-12 IT IT51481/78A patent/IT1109315B/it active
- 1978-10-13 AU AU40691/78A patent/AU4069178A/en active Pending
- 1978-10-13 US US05/951,207 patent/US4229582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-13 JP JP12520978A patent/JPS5466681A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4229582A (en) | 1980-10-21 |
EP0001558A1 (de) | 1979-05-02 |
AU4069178A (en) | 1980-04-17 |
ES474130A1 (es) | 1980-01-16 |
IT1109315B (it) | 1985-12-16 |
DE2746044B1 (de) | 1979-01-04 |
JPS5466681A (en) | 1979-05-29 |
DE2746044C2 (de) | 1979-09-06 |
IL55704A0 (en) | 1978-12-17 |
IT7851481A0 (it) | 1978-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT59676A (en) | Process for producing piperazinyl-alkyl-carbonyl derivatives of condensed heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2434208A1 (de) | Derivat der 2-azetidinsulfensaeure und verfahren zu seiner herstellung | |
Panfil et al. | Cycloaddition of nitrones and α, β-unsaturated sugar lactones | |
Nagasawa et al. | Epimerization at C‐2 of 2‐substituted thiazolidine‐4‐carboxylic acids | |
DE69224507T2 (de) | Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate | |
EP0270982A2 (de) | Derivate bicyclischer Aminocarbonsäuren, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
Brenner | 6-(Methoxymethylene) penicillanic acid: a new. beta.-lactamase inactivator | |
EP0305322B1 (de) | Isoxazol-Beta-carbolin-Derivate | |
EP0815110A1 (de) | HALOGENIERTE $g(b)-CARBOLIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND VERWENDUNG DIESER SUBSTANZEN ZUR HEMMUNG DER ATMUNGSKETTE | |
CH627475A5 (en) | Process for preparing cephem compounds as intermediates for the synthesis of cephalosporins | |
NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
HU176135B (en) | Process for producing 6-thia-tetracylin derivatives | |
Albrecht et al. | C-Glycosyl nucleosides. VI. Synthesis of several 3-and 5-(. beta.-D-ribofuranosyl) isoxazoles | |
Roth et al. | Amidoalkylation of aromatics with glyoxylic acid-γ-lactam adducts: 2-pyrrolidinone, pyroglutamic acid amide and ester | |
US3299095A (en) | 1-benzyl tetramic acid derivatives | |
CH619468A5 (hu) | ||
GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
EP0297620B1 (de) | Verfahren zur Herstellung bicyclischer Aminocarbonsäuren, Zwischenprodukte dieses Verfahrens und deren Verwendung | |
Ernest | 2‐Oxocephems. Synthesis and Properties of 7‐Acylamino‐2‐oxocephem‐4‐carboxylic Acids | |
DE2362687A1 (de) | Verfahren zur razematspaltung von d,l-penicillamin | |
Herak et al. | Preparation and lsomerization of 3S-Benzylpenicilloamides | |
HUP9901070A2 (hu) | Eljárás 1-(3-trialkil-szilil-fenil)-2,2,2-trifluor-metil-etanon-származékok előállítására | |
JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
CA1053681A (en) | Antibacterial azetidinone derivatives | |
GB1566262A (en) | 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives |