HRP980560A2

HRP980560A2 - New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists

Info

Publication number: HRP980560A2
Application number: HR19809376.4A
Authority: HR
Inventors: Liliane Unger
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 1999-08-31
Also published as: BG104396A; NZ504316A; CA2307770A1; US6509341B1; BR9814951A; TR200001182T2; WO1999023078A2; HUP0100054A1; CN1278251A; NO20002124L; WO1999023078A3; EP1027338A2; ID24278A; HUP0100054A3; IL135347A0; AU2266199A; NO20002124D0; PL340871A1; JP2001521927A; SK4592000A3

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate karboksilnih kiselina, njihovo pripravljanje i upotrebu.

Endotelin je peptid izgrađen od 21 amino kiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoji u tri izomerna oblika, ET-1, ET-2 i ET-3. Kako se ovdje rabi, pojam "endotelin" ili "ET" odnosi se na jedan ili na sve izomerne oblike endotelina. Endotelin je jaki vazokonstriktor i snažno djeluje na tonus krvnih žila. Poznato je, da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajno sužavanje u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koja može dovesti do zdravstvenih poremećaja. Iz literature je poznato da je endotelin uključen u brojne zdravstvene poremećaje. To su hipertenzija, akutni miokardijalni infarkt, plućna hipertenzija, Raynaudov sindrom, cerebralne vazospazme, udar, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza i astma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Celi. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996)).

Zasada su u literaturi opisana najmanje dva podtipa endotelin-receptora, ETA i ETB receptori (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990). Prema tome, tvari koje inhibiraju vezanje endotelina na dva receptora, trebale bi antagonizirati fiziološke efekte endotelina i stoga predstavljaju dragocjene lijekove.

Miješani ETA/ETB receptor antagonisti opisani su u De patentnoj prijavi 19636046.3. Skupina Q za razmak (vidi formulu II), koja je važna za te spojeve, odgovara duljinom lancu C2-C4-alkila i njena funcija je stvaranje razmaka između R6 i W u spojevima formule II.

[image]

Nadalje, u patentoj prijavi WO 97/38980 opisani su kao endotelin receptor antagonisti slijedeći spojevi formule VII:

[image]

Kaže se da je prednost tih spojeva nisko vezanje u plazmi.

Mi smo sada, iznenađujuće, pronašli da se na afinitet prema receptoru i na sektivnost može utjecati upotrebom

skupine za razmak Q = R6CR7CR8 (vidi formulu I), kao funkcije R6 = amid. Stoga se mogu proizvesti ETA-selektivni ili ETB selektivni ili čak miješani receptor antagonisti.

Ovdje se smatraju ETA/ETB-specif ičnim antagonistima oni čiji je afinitet za ETA (ETB) receptor barem deset puta viši od njegovog afiniteta za ETB (ETA) receptor. Prednosni spojevi su oni čija je razlika u afinitetu za dva receptora najmanje dvadeset.

Miješani endotelin receptor antagonisti su oni spojevi koji vežu približno jednakim afinitetom ETA i ETB receptore. Približno jednaki afinitet za receptore postoji onda kad je omjer afiniteta veči od 0,05 (prednosno 0,1) i manji od 20 (prednosno 10).

Cilj predloženog izuma je identificirati spojeve koji spadaju u jednu od tri skupine selektivnosti.

Mi smo pronašli da se taj cilj može postići s derivatima karboksilnih kiselina formule I

[image]

u kojoj

R1 predstavlja tetrazolil ili skupinu

[image]

u kojoj

R ima slijedeće značenje:

a) radikal OR9 gdje

R9 predstavlja vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion, kao što je tercijarni C1-C4-alkil-amonijev ili amonijev ion;

C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C8-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkilom)2;

C3-C6-alkenilnu ili C3-C6-alkinilnu skupinu, pri čemu te skupine, sa svoje strane, mogu nositi jedan do pet halogenih atoma;

R9 također može biti fenilni radikal koji može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C8-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkilom)2;

b) peteročlani heteroaromatski sistem povezan preko dušikovog atoma, kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan ili dva halogena atoma, ili jednu ili dvije C1-C4-alkilne ili jednu ili dvije C1-C4-alkoksi skupine,

c) skupina

[image]

u kojoj k može imati vrijednost 0, 1 i 2, p može biti 1, 2, 3 i 4 i R10 je C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili fenil, koji može biti supstituiran s jednim ili više, npr. s jednim do tri slijedeća radikala:

halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, merkapto, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkilom)2;

d) radikal formule

[image]

u kojoj R11 je

C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal definiran pod c);

fenil, koji može biti supstituiran s jednim do tri slijedeća radikala: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, hidroksil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, merkapto, amino, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkilom)2.

Ostali supstituenti imaju slijedeća značenja:

R2 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio, ili je CR2 povezan na CR10, kako je navedeno za Z, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten.

X je dušik ili metin.

Y je nušik ili metin.

Z je dušik ili CR12, gdje R12 predstavlja vodik, halogen ili C1-C4-alkil, ili CR12 zajedno sa CR2 ili CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilni prsten, koji može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-C4-alkilne skupine i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili NH(C1-C4-alkilom).

Barem jedan od članova prstena X, Y ili Z je dušik.

R3 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-alkiltio, ili je CR3 povezan na CR12, kako je gore navedeno kod Z, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten.

R4 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:

fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, karboksil, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkilom)2, ili fenil koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C8-alkoksi, C1-C4-halo-alkoksi ili C1-C4-alkiltio; ili

fenil ili naftil koji su povezani s izravnom vezom u orto položajima, metilenska, etilenska ili etenilenska skupina, kisikov ili sumporni atom ili SO2, NH ili N-alkilna skupina;

C3-C8-cikloalkil.

R6 je skupina

[image]

R13 i R14 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:

vodik, pod uvjetom da R13 i R14 ne smiju istovremeno biti vodik,

C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko sa slijedećim supstituentima: halogen, hidroksil, merkapto, karboksil, nitro, amino, karbamoil, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4 alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, C3-C8-alkilkarbonilalkil, C3-C8-cikloalkil, 1-indanil, 2-indanil, 1-tetrahidronaftil, 2-tetrahidro-naftil, NH(C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, fenoksi ili fenil, pri čemu ti radikali, sa svoje strane, mogu biti supstituirani jednostruko ili više, npr. jednostruko do trostruko s halogenim, hidroksilom, merkapto, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, Cx-C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom) 2 ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi;

fenil ili naftil, od kojih svaki može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa slijedećim radikalima: halogen, nitro, karbamoil, merkapto, karboksil, cijano, hidroksil, amino, R15, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C3-C6-alkeniloksi, C1-C4-halo-alkil, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, metilen-dioksi, etilendioksi ili fenil, koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;

ili R13 i R14 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac koji je zatvoren u prsten i koji može biti supstituiran s jednim ili više C1-C4-alkila, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkila, C1-C4-haloalkoksi i u kojem jedna metilenska skupine može biti nadomještena s kisikom, sumporom, dušikom, ili N (C1-C4-alkilom) kao -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2) 2-N (CH3) - (CH2) 2-;

ili R13 i R14 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac ili C4-C7-alkenilenski lanac, koji je zatvoren u prsten i koji može biti supstituiran jednostruko do trostruko sa C1-C4-alkilom i pri čemu je na svaki od njih fuzioniran fenilni prsten koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-haloalkoksi, hidroksiom, karboksilom, amino, karbamoilom.

R7 i R8 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:

vodik, C1-C4-alkil.

R15 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, od kojih svaki nosi jedan od slijedećih radikala; hidroksil, karboksil, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, karbamoil ili CON(C1-C4-alkil)2 .

R18 je vodik;

C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, karboksilom, cijano, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkil-karbonilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-cikloalkilom, amino, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali, sa svoje strane, mogu biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko, supstituirani halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halo-alkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom) 2, ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkilom;

fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, merkapto, karboksil, cijano, hidroksil, amino, R15, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, Cj-C^ haloalkil, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikaronil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil, koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;

R19 je C1-C8-alkilkarbonil, C2-C8-alkenilkarbonil ili C2-C8-alkinilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio; C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkoksikaronilom, C3-C8-cikloalkilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali, sa svoje strane, mogu biti supstituirani jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko, s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halo-alkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom), N(C1-C4-alkilom)2, ili C1-C4-alkiltio;

benziloksikarbonil, C3-C8-cikloalkilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkilom;

fenilkarbonil ili naftilkarbonil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, merkapto, karboksil, cijano, hidroksil, amino, R15, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C3-C6-alkeniloksi, C1-C4-haloalkil, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil, koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C8-alkoksi, C1-C4-halo-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;

C1-C8-alkilsulfonil, C3-C8-alkenilsulfonil ili C3-C8-alkinilsulfonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkoksi, fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikal, sa svoje strane, može biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko, supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, ili C1-C4-alkiltio; C3-C8-cikloalkilsulfonil;

fenilsulfonil ili naftilsulfonil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, cijano, hidroksil, amino, R15, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C3-C6-alkeniloksi, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil, koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, npr. Jednostruko do trostruko, s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio.

R20 je vodik;

C1-C4-alkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, amino, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio/ C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-cikloalkilom, NH (C1-C4-alkilom) , N (C1-C4-alkilom) 2, indolilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali, sa svoje strane, mogu biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko, supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom), C1-C4-alkilom)2 ili C1-C4-alkiltio.

R21 je vodik, C1-C4-alkil.

W je sumpor ili kisik.

U toj svezi i u nastavku primjenjuju se slijedeće definicije:

Alkalijski metal je npr. litij, natrij, kalij.

Zemno alkalijski metal je npr. kalcij, magnezij, barij.

C3-C8-cikloalkil je npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil.

C1-C4-haloalkil može biti linearan ili razgranat, kao fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klordifluor-metil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil ili pentafluoretil;

C1-C4-haloalkoksi može biti linearan ili razgranat, kao difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluormetoksi, 1-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, 1,1, 2,2-tetrafluor-etoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksi, 2-fluoretoksi ili pentafluoretoksi.

C1-C4-alkil može biti linearan ili razgranat, kao metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-propil, 1-butil ili 2-butil.

C2-C4-alkenil može biti linearan ili razgranat, kao etenil, 1-propen-3-il, 1-propen-2-il, 1-propen-1-il, 2-metil-1-propenil, 1-butenil ili 2-butenil.

C2-C4-alkinil može biti linearan ili razgranat, kao etinil, 1-propin-1-il, 1-propin-3-il, 1-butin-4-il ili 2-butin-4-il.

C1-C4-alkoksi može biti linearan ili razgranat, kao metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili 1,1-dimetiletoksi.

C3-C6-alkeniloksi može biti linearan ili razgranat, kao aliloksi, 2-buten-1-iloksi ili 3-buten-2-iloksi.

C3-C6-alkiniloksi može biti linearan ili razgranat, kao 2-propin-1-iloksi, 2-butin-l-iloksi ili 3-butin-2-iloksi.

C1-C4-alkiltio može biti linearan ili razgranat, kao metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio ili 1,1-dimetiletiltio.

C1-C4-alkilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao acetil, etilkarbonil ili 2-propilkarbonil, 1-propil-karbonil.

C1-C4-alkoksikarbonil može biti linearan ili razgranat, kao metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, i-propoksikarbonil ili n-butoksi-karbonil.

C3-C8-alkilkarbonilalkil može biti linearan ili razgranat, kao 2-okso-l-propil, 3-okso-l-butil ili 3-okso-2-butil.

C3-C8-alkil može biti linearan ili razgranat, kao C1-C4-alkl, pentil, heksil, heptil ili oktil.

C1-C4-alkilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao C1-C4-alkilkarbonil, 1-pentilkarbonil, 1-heksil-karbonil, 1-heptilkarbonil ili 1-oktilkarbonil.

C2-C8-alkenilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao etenilkarbonil, l-propen-3-ilkarbonil, 1-propen-2-ilkarbonil, 1-propen-l-ilkarbonil, 2-metil-l-propenilkarbonil, 1-buten-l-ilkarbonil, 1-penten-l-il-karbonil, 1-okten-l-ilkarbonil.

C2-C8-alkinilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao etinilkarbonil, l-propin-3-ilkarbonil, 1-propin-2-ilkarbonil, 1-butin-l-ilkarbonil, 1-pentin-l-il-karbonil, 1-oktin-l-ilkarbonil.

C2-C8-cikloalkinilkarbonil je ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksil-karbonil, 4-metilcikloheks-l-ilkarbonil, cikloheptil-karbonil ili ciklooktilkarbonil.

C1-C4-alkilsulfonil može biti linearan ili razgranat, kao metilsulfonil, etilsulfonil ili 2-propilsulfonil, 1-propilsulfonil, 2-metil-l-propilsulfonil, 1-butilsulfonil.

C1-C8-alkilsulfonil može biti linearan ili razgranat, kao C1-C4-alkilsulfonil, 1-pentilsulfonil, 1-heksil-sulfonil, 1-heptilsulfonil ili 1-oktilsulfonil.

C3-C8-alkenilsulfonil može biti linearan ili razgranat, kao 1-propen-3-ilsulfonil, 1-propen-2-il-sulfonil, 1-propen-1-ilsulfonil, 2-metil-1-propen-1-il-sulfonil, 1-buten-1-ilsulfonil, 1-penten-1-ilsulfonil, 1-okten-1-ilsulfonil.

C3-C8-alkinilsulfonil može biti linearan ili razgranat, kao l-propin-3-ilsulfonil, 1-propin-1-il-sulfonil, 1-butin-1-ilsulfonil, 1-pentin-1-ilsulfonil, 1-oktin-1-ilsulfonil.

C3-C8-cikloalkilsulfonil je na primjer, ciklopropil-sulfonil, ciklobutilsulfonil, ciklopentilsulfonil, ciklo-heksilsulfonil, 4-metilcikloheks-l-ilsulfonil, ciklo-heptilsulfonil ili ciklooktilsulfonil.

Halogen je npr. fluor, klor, brom, jod.

Izum se nadalje odnosi na spojeve iz kojih se mogu osloboditi spojevi formule I (tzv. pred-lijekovi).

Prednosni pred-lijekovi su oni kod kojih se oslobađanje odvija pod uvjetima sličnim onima koji vladaju u određenim dijelovima tijela, npr. u želucu, crijevima, krvotoku, jetri.

Spojevi I i intermedijati za njihovu proizvodnju, kao npr. II, III i IV, mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takovi spojevi mogu postojati kao čisti enantiomeri ili čisti diastereomeri ili kao njihova smjesa. Pri upotrebi kao aktivne tvari, prednost se daje upotrebi enantiomerno čistog spoja.

Izum se nadalje odnosi na upotrebu gore navedenih derivata karboksilnih kiselina za proizvodnju lijekova, posebno za proizvodnju inhibitora ETA i ETB receptora. Spojevi prema izumu prikladni su kao selektivni i kao miješani antagonisti, kako su bili definirani uvodno.

Spojevi opće formule V, u kojoj W predstavlja sumpor ili kisik, mogu se proizvesti kako je opisano u WO 96/11914.

[image]

Spojevi opće formule V mogu se dobiti u enantiomerno čistom obliku tako da se pode od enantiomerno čistih spojeva formule III i zatim njihovom reakcijom sa spojevima formule IV kako je opisano u WO 96/11914.

K tome, u enantiomerno čistom obliku mogu se dobiti spojevi formule V tako da se racemični ili diastereomerni spojevi formule V podvrgnu uobičajenom rastavljanju racemata upotrebom prikladne enantiomerno čiste baze. Primjeri prikladnih baza tog tipa jesu 4-klorfeniletilamin i baze spomenute u WO 96/11914.

Također, enantiomerno čisti spojevi formule V mogu se dobiti kiselo kataliziranom transeterifikacijom kako je opisano u DE 19636046.3.

Pripravljanje spojeva formule III opisano je u WO 96/11914, pri čemu su spojevi formule IV (R6 = amid) ili IVb (R6 = sulfonamid/amid) poznati ili se mogu proizvesti općenito poznatim metodama, kao:

[image]

Spojevi prema izumu u kojima supstituenti imaju značenja utvrđena za formulu I mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata karboksilnih kiselina formule V, u kojoj supstituenti imaju navedena značenje, sa

[image]

R1 u formuli VI je halogen ili R17-SO2, gdje R17 može biti C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili fenil. K tome, barem jedan od članova prstena X ili Y ili Z je dušik. Reakcija se odvija ponajprije u inertnom otapalu ili u sredstvu za razredivanje, uz dodatak prikladne baze, tj. baze koja deprotonira intermedijat V, pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.

Spojevi tipa I sa R1= COOH mogu se dobiti izravno na taj način ako se medusproizvod V, u kojem R1 predstavlja COOH, deprotonira s dva ekvivalenta odgovarajuće baze i reagira sa spojevima opće formule V. Ta se reakcija također odvija u inertnom otapalu i pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.

Primjeri takovih otapala ili sredstava za razredivanje jesu alifatski, aliciklički i aromatski ugljikovodici, od kojih svaki može biti kloriran, kao heksan, cikloheksan, petrol eter, nafta, benzen, ksilen, metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, etil klorid i trikloretilen, eteri, kao diizopropil eter, dibutil eter, metil terc.butil eter, propilen oksid, dioksan i tetra-hidrofuran, nitrili kao acetonitril i propionitril, amidi kao dimetilformamid, dimetilacetamid i N-metilpirolidon, sulfoksidi i sulfoni, kao na primjer dimetil sulfoksid i sulfolan.

Spojevi formule VI su poznati, u nekim slučajevima se mogu kupiti ili se mogu proizvesti po opće poznatim metodama.

Kao baza može se upotrijebiti hidrid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala, kao natrijev hidrid, kalijev hidrid ili kalcijev hidrid, karbonat kao alkalijski karbonat, npr. natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog ili zemno alkalijskog, metala kao natrijev ili kalijev hidroksid, organometalni spoj kao butil-litij ili amid alkalijskog metala, kao litijev diizopropilamid ili litijev amid.

Spojevi formule I mogu se proizvesti također i tako da se pode od odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj . spojeva formule I u kojima R1 predstavlja COOH, i oni se najprije na uobičajen način prevedu u aktivirani oblik, kao što je kiselinski halogenid, anhidrid ili imidazol, a potonji zatim reagiraju s odgovarajućim hidroksilnim spojem HOR . Ta reakcija se može provesti u uobičajenim otapalima i često je potreban dodatak baze, a u tom slučaju prikladne su one gore navedene. Obadva stupnja mogu se također pojednostavniti na primjer tako da se karboksilnu kiselinu pusti djelovati na hidroksilni spoj u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, kao što je karbodiimid.

Osim toga, spojevi formule I mogu se također proizvesti i tako da se pode od soli odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj . spojeva formule I u kojoj R1 predstavlja skupinu COOM, pri čemu M može biti kation alkalijskog metala ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli mogu reagirati s mnogim spojevima formule R-A, pri čemu A predstavlja uobičajenu nukleofilnu otpusnu skupinu, primjerice halogen, kao klor, brom, jod, ili nasupstituirani ili s halogenim, alkilom ili s haloalkilom supstituirani aril- ili alkilsulfonil, kao toluensulfonil i metilsulfonil ili neku drugu ekvivalentnu polaznu skupinu. Spojevi formule R-A s reaktivnim supstituentom A, su poznati ili se lako mogu dobiti na osnovi općeg stručnog znanja. Ta se reakcija može provesti u uobičajenim otapalima i odvija se prednosno uz dodatak baze, a u tom slučaju su prikladne gore navedene.

U nekim slučajevima za pripravljanje spojeva I prema izumu moraju se primijeniti općenito poznati postupci sa zaštitnim skupinama. Ako, na primjer, R13 predstavlja 4-hidroksifenil, tada se hidroksilnu skupinu može najprije zaštititi kao benzilni eter, koji se zatim odcjepljuje u prikladnom stupnju reakcije.

Spojevi formule I u kojoj R1 predstavlja tetrazol mogu se proizvesti kako je opisano u WO 96/11914.

Što se tiče biološkog djelovanja, prednost se daje derivatima karboksilnih kiselina formule I kao čistim enantiomerima i čistim diastereomerima i kao njihovim smjesama, u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:

R2 je vodik, hidroksil, halogen, N (C1-C4-alkil)2, Cx-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-hidroksialkil, ili je CR2 vezan na CR12 kako je dolje navedeno za Z, čime se dobije petero-ili šesteročlani prsten;

X je dušik ili metin;

Y je dušik ili metin;

Z je dušik ili CR12, gdje CR12 predstavlja vodik, fluor ili C1-C4-alkil, ili CR12 zajedno sa CR2 ili CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine, i gdje u svakom slučaju metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao što je kao -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C (CH3) -O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, ili -C (CH3) =C (CH3)-S.

Najmanje jedan od članova prstena X, Y ili Z, je dušik.

R3 je vodik, hidroksil, halogen, N (C1-C4-alkil) 2, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-haloalkoksi, ili je CR3 povezan na CR10, kako je navedeno gore za Z, čime se dobije petero-ili šesteročlani prsten.

R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:

fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil) ili N (C1-C4-alkil)2 ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, supstituiran s halogenim, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili sa C1-C4-alkiltio; ili fenil ili naftil, koji su povezani u orto položaju izravnom vezom, metilenska, etilenska ili etenilna skupina, atom kisika ili sumpora ili SO2-, NH- ili N-alkilna skupina;

C3-C8-cikloalkil;

R6 predstavlja skupinu

[image]

pri čemu molekulska masa skupina R13 i R14 uzetih zajedno mora biti najmanje 60.

R13 i R14 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:

vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, amino, cijano,, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilkarbonilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-cikloalkilom, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, fenoksi ili fenilom, pri čemu spomenuti arilni radikali, sa svoje strane, mogu biti supstituirani s jednostruko do trostruko s halogenim, hidroksilom, karboksilom, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, Cα-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, NH (C1-C4-alkilom), N(C1-C4)-alkilom)2 ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi;

fenil ili naftil, od kojih svaki može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa slijedećim radikalima: halogen, karoskil, hidroksil, amino, R15, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2 metilendioksi, etilendioksi ili fenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;

ili R13 i R14 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac koji je zatvoren u prsten i koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, i u kojem jedna metilenska skupine može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;

ili R13 i R14 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac ili C4-C7-alkenilenski lanac, koji je zatvoren u prsten i na koji je fuzioniran fenilni prsten, kao što je 7-aza-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien, 2,3-dihidroindol, indol, 1,3-dihidroizoindol, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, pri čemu u svakom slučaju fenilni prsten može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, - C1-C4alkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-haloalkoksi, hidroksilom, karboksilom.

Molekulska masa skupina R13 i R14 uzetih zajedno mora biti najmanje 46.

R7 i R8 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:

vodik, C1-C4-alkil.

R15 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, od kojih svaki može nositi jedan od slijedećih radikala: hidroksil, karboksil, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil) 2, karbamoil ili CON(C1-C4-alkil)2.

R18 je vodik;

C1-C4-alkil, C3-C4-alkenil ili C3-C4-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio C1-C4-haloalkoksi, C3-C8-cikloalkilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali sa svoje strane mogu biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s C1-C4-alkilom;

fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, hidroksil, R15, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksikaronil,

C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkoksi, C1-C8-alkoksi;

R19 je C1-C4-alkilkarbonil, C2-C4-alkenilkarbonil ili C2-C4-alkinilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkoksi, C3-C8-cikloalkilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali, sa svoje strane, mogu biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko sa C1-C4-alkilom;

fenilkarbonil ili naftilkarbonil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, cijano, hidroksil, R15, C1-C4-alkil, C1-C4-halo-alkil, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil koji može biti supstituiran jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C8-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;

C1-C4-alkilsulfonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednostruko ili višestruko s halogenim, C1-C4-alkoksi, fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikal sa svoje strane može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkilsulfonil;

fenilsulfonil ili naftilsulfonil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala:

halogen, cijano, R15, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, diokso-metilen, dioksoetilen ili fenil koji može biti supstituiran jednostruko do trostruko s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, ili Ci-C4-alkiltio.

R20 je vodik;

C1-C4-alkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti monosupstituiran s hidroksilom, merkapto, karboksilom, amino, C3-C8-cikloalkilom, indolilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali sa svoje strane mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, amino, ili C1-C4-alkiltio.

R21 je vodik, C1-C4-alkil.

W je sumpor ili kisik.

Posebno prednosni spojevi formule I, obje vrste, naime kao čisti enantiomeri i kao čisti diastereomeri ili kao njihova smjesa, jesu oni u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:

R2 je trifluormetil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, hidroksimetil, ili je CR2 povezan na CR12 kako je dolje navedeno za Z, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten;

X je dušik ili metin;

Y je dušik ili metin;

Z je dušik ili CR12, gdje CR12 predstavlja vodik, fluor ili C1-C4-alkil, ili CR12 zajedno sa CR2 ili CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine, i gdje u svakom slučaju jedna metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH (CH3) -CH (CH3) -O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-; najmanje jedan od članova prstena X, Y ili Z, je dušik;

R3 je trifluormetil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, hidroksimetil, ili je CR3 povezan na CR12, kako je navedeno gore za Z, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten;

R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:

fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, hidroksil, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil) 2, fenoksi ili fenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, ili C1-C4-haloalkoksi; ili

fenil ili naftil, koji su povezani u orto položaju s izravnom vezom, metilenska, etilenska ili etenilna skupina, atom kisika ili sumpora ili SO2-, NH- ili N-alkilna skupina;

C5-C7-cikloalkil;

R6 predstavlja skupinu

[image]

R13 i R14 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:

vodik, C1-C5-alkil, C3-C5-alkenil ili C3-C5-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, karboksilom, amino, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C5-C6-cikloalkilom, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, fenoksi ili fenilom, pri čemu spomenuti arilni radikali sa svoje strane mogu biti supstituirani jednostruko do trostruko s halogenim, hidroksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, N (C1-C4-alkilom)2;

C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, karboksilom, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi;

fenil koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, karboksilom, hidroksilom, amino, R15, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkilkarbonilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, C1-C4-haloalkoksi, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, metilendioksi, etilendioksi ili fenilom, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, ili C1-C4-alkiltio;

ili R13 i R14 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac koji je zatvoren u prsten i koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, i u kojem jedna metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;

ili R13 i R14 zajedno tvore C3-C7-alkilenski lanac koji je zatvoren u prsten i na koji je fuzioniran fenilni prsten, kao što 2,3-dihidroindol, indol, 1,3-dihidro-izoindol, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, pri čemu u svakom slučaju fenilni prsten može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, hidroksilom, karboksilom.

Skupine R13 i R14 uzete zajedno moraju imati najmanje 5 ugljikovih atoma.

R7 i R8 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:

vodik, C1-C4-alkil.

R15 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, od kojih svaki može nositi jedan od slijedećih radikala: hidroksil, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, karbamoil ili CON (C1-C4-alkil)2 .

R18 je vodik;

C1-C4-alkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C3-C8-cikloalkilom, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali sa svoje strani mogu biti jednostruko do trostruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkoksi;

C3-C8-cikloalkil;

fenil koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, R15, Cα-C4-alkilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, C1-C4-alkoksi, dioksometilenom, dioksoetilenom ili fenilom koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, trifluormetilom, C1-C8-alkoksi;

R19 je C1-C4-alkilkarbonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko do trostruko supstituiran s s halogenim, C1-C4-alkoksi, C3-C8-cikloalkilom, ili fenilom, koji sa svoje strane može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkoksi;

C3-C8-cikloalkilkarbonil;

fenilkarbonil ili naftilkarbonil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, R15, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, fenoksi, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkiltio;

C1-C4-alkilsulfonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkoksi, fenilom, koji sa svoje strane može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;

C3-C8-cikloalkilsulfonil;

fenilsulfonil ili naftilsulfonil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, R15, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, dioksometilenom, dioksoetilenom ili fenilom;

R je vodik, C1-C4-alkil.

R21 je vodik, C1-C4-alkil.

W je sumpor ili kisik.

Spojevi predloženog izuma nude novu terapeutsku mogućnost za liječenje hipertenzije, pulmonalne hipertenzije, infarkta miokarda, angine pectoris, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, insuficijencije bubrega, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičkog šoka, otkazivanja organa induciranih endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije i bγpass operacija, benigne hiperplazije prostate, ishemijskog i otkazivanja bubrega uzrokovanog intoksikacijom ili hipertenzijom, metastaza i rasta mezenhimalnih tumora, otkazivanja bubrega induciraneg kontrastnim sredstvom, pankreatitisa, gastrointestinalnog čira.

Izumom je, nadalje, data kombinacija koja sadrži endotelin receptor antagoniste formule I i inhibitore sitema renin-angiotenzina. Inhibitori sistema renin-angiotenzina jesu inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti i inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE, e. angiotensin converting enzγme). Prednost se daje kombinacijama endotelin receptor antagonista formule I i ACE inhibitora.

Izumom su nadalje date kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i beta blokera.

Izumom su nadalje date kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i diuretika.

Izumom su nadalje date kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i tvari koje blokiraju djelovanje VEGF (vaskularni endotelijalni faktor rasta). Takove tvari jesu, na primjer, antitijela usmjerena protiv VEGF, ili specifični vezni proteini, ili čak tvari niske molekulske mase koje mogu specifično inhibirati oslobađanje VEGF-a ili vezanje receptora.

Gore spomenute kombinacije mogu se dati istovremeno ili odvojeno. To se može provesti na obadva načina, tj . u jednostrukoj farmaceutskoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama. Način aplikacije također može biti tazličit, na primjer, endotelin receptor antagonisti mogu se dati oralno, a VEGF inhibitori parenteralno.

Ta kombinacija proizvoda je posebno prikladna za liječenje i prevenciju hipertenzije i njenih posljedica, i za liječenje srčane insuficijenkcije.

Dobar učinak spojeva može se pokazati pomoću slijedećih ispitivanja:

Izum se nadalje odnosi na strukturni fragment formule

[image]

u kojoj su radikali R1, R4, R5, R6, R7, R8 i W definirani kao gore.

Takovi strukturni fragmeti su prikladni kao strukturne komponenete endotelin receptor antagonista.

Izumom su nadalje dati endotelin receptor antagonisti koji uključuju strukturni fragment formule

[image]

u kojoj radikali R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y i Z imaju gore navedena značenja, kovaletno povezan na skupinu koja ima molekulsku masu najmanje 30, ponajprije 40.

[image]

u kojoj radikali R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y i Z, imaju značenja navedena u zahtjevu 1, kovaletno povezan preko dušikovog atoma na skupinu koja ima molekulsku masu najmanje 58.

Izumom su nadalje dati spojevi formule Ia

[image]

u kojoj radikali R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y i Z imaju značenja navedena u zahtjevu 1.

Proučavanje vezanja receptora

Za proučavanje vezanja koriste se klonirane CHO-stanice koje eksprimiraju ETA- ili ETB-receptor.

Priprava membrana

CHO-stanice, koje eksprimiraju ETA- ili ETB-receptor, rastu su DMEM NUT MIX F12-mediju (Gibco, br. 21331-020) s 10% fetalnog telećeg seruma (PAA Laboratories GmbH, Linz, br. A15-022), 1 mM glutamina (Gibco br. 25030-024), 100 U/ml penicilina i 100 μg/ml streptomicina (Gibco, Sigma br. P-0781) . Nakon 48 sati stanice se isperu s PBS-om i inkubiraju 5 minuta pri 37°C s PBS-om koji sadrži 0,05% tripsina. Nakon toga slijedi neutralizacija s medijem i stanice se skupe centrifugiranjem pri 300 x g.

Za pripravljanje membrana stanice se namjeste na koncentraciju od 10 stanica/ml pufera (50 ml Tris HCl pufer, pH 7,4) i zatim se dezintegriraju ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekundi/konstatno/učin 20).

Ispitivanja vezanja

Za ispitivanje vezanja ETA- i ETB-receptora membrane se suspendiraju u puferu za inkubaciju (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 μg/ml bacitracina i 0,2% BSA) u koncentraciji od 50 μg proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraju se pri 25°C s 25 pM 125J-ET1 (ispitivanje ETA-receptora) ili 25 pM125 J-ET3 (ispitivanje ETB-receptora) u prisutnosti i odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određuje se s 10-7 M ET1. Nakon 30 minuta razdvoje se slobodan i vezani radioligand filtriranjem preko filtera od staklenih vlakana GF/B (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filtri se isperu s ledeno hladnim puferom tris-HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filtrima kvantitativno se utvrdi pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.

Ispitivanje ET-antagonista in vivo

Mužjaci SD štakora težine 250 - 300 g anestezirani su s amobarbitalom, priključeni na umjetno disanje, vagotomizirani i despinalizirani. Arteria carotis i vena jugularis bile su katetezirane.

U skupini kontrolnih životinja intravensko davanje 1 μg/kg ET1 dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom duljeg vremena.

Pokusnim životinjama, 30 minuta prije davanja ET1, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (l mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka pokusnih životinja bio je uspoređen s onim kod kontrolnih životinja.

p.o. - ispitivanje miješanih ETA- i ETB-antagonista:

Mužjaci normotenzivnih štakora (Sprague Dawley, janvier) težine 250-350 g najprije su oralno primili ispitne tvari. 80 minuta kasnije životinje su anestezirane s uretanom, a arteria carotis (za mjerenje krvnog tlaka) kao i vena jugularis (aplikacija big endotelin/endotelin 1) su kateterizirane.

Nakon faze stabilizacije, intravenski je dat big endotelin (20 μg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg), ili ET1 (0,3 μg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg). Krvni tlak i srčana frekvencija registrirani su kontinuirano tijekom 30 minuta. Jasne i trajne promjene krvnog tlaka računate su kao površine ispod krivulje (AUC). Za određivanje antagonističkog djelovanja ispitnih tvari AUC životinja koje su primile ispitne tvari uspoređen je s AUC-om kontrolnih životinja.

Spojevi prema izumu mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenski, intra-muskularno, intraperitonealno). Aplikacije se također mogu izvršiti s parama ili sprejevima putem nos-ždrijelo.

Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu aplikacije. U pravilu dnevna doza aktivne tvari iznosi između 0,5 i 50 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i između 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.

Novi spojevi mogu se primijeniti u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao neprevučene ili (s filmom) prevučene tablete, kapsule, prašak, granule, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvesti na uobičajen način. U tu svrhu aktivne tvari mogu se preraditi s uobičajenim farmaceuskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivači, sredstva za kvašanje, disperzanti, emulgatori, otapala, sredstva za produženo oslobađanje aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tako dobiveni aplikacijski oblici sadrže aktivnu tvar obično količinom od 0,1 do 90 mas. %.

PRIMJERI SINTEZE

Primjer l

N,N-di-n-butil-2-benziloksiacetamid

3 g N-metilmorfolina i 4 g izobutil kloroformata doda se uzatopce kap po kap k 5 g 2-benziloksioctene kiseline u 50 ml THF-a pri -10°C. Smjesu se miješa 10 minuta i zatim se doda 5 ml di-n-butilamina i daljnjih 3 g N-metilmorfolina. Nakon jednog sata smjesu se izlije u 500 ml vode i ekstrahira nekoliko puta s eterom. Skupljene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i, nakon odstranjivanja otapala destilacijom, izolira se 7 g ulja koje se upotrebljava neposredno dalje.

Primjer 2

N,N-di-n-butil-2-hidroksiacetamid

4 g N,N-di-n-butil-2-benziloksiacetamida otopi se u 50 ml etanola i doda se žličicu Pd/ugljena. Smjesu se miješa 16 sati u atmosferi vodika i zatim se katalizator odfiltrira i otapalo se izdestilira. Izolira se 3 g ulja koje reagira neposredno dalje.

Primjer 3

Metil 2-hidroksi-3-(N,N-di-n-butilkarbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionat

1,3 g N,N-di-n-butil-2-hidroksiacetamida i 1,8 g metil 2-epoksi-3,3-difenilpropionata otopi se u 30 ml metilen klorida i uz hlađenje na ledu doda se katalitičku količinu p-toluensulfonske kiseline. Smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se doda otopinu natrijevog bikarbonata, organsku fazu se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se izdestilira. Ostatak se očisti kromatografijom i izolira se 1,4 g ulja koje neposredno reagira dalje.

Primjer 4

2-hidroksi-3-(N,N-di-n-butilkarbamoilmetoksi)-3,3-difenil-propionska kiselina

1,42 g metil 2-hidroksi-3-(N,N-di-n-butilkarbamoil-metoksi) -3,3-difenilpropionata otopi se u 10 ml dioksana i 4,8 ml 1N otopine natrijevog hidroksida i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. K smjesi se doda vodu i vodenu fazu se ekstrahira s eterom. Vodenu fazu se zakiseli sa solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Nakon odstranjivanja otapala destilacijom, izolira se 1,1 g ulja koje se upotrebljava neposredno dalje.

Primjer 5

2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(N,N-dibutilkarbamoil-metoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (1-347)

560 mg 2-hidroksi-3-(N,N-di-n-butilkarbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionske kiseline stavi se u THF i doda se 63 mg litijevog amida i 10 minuta kasnije doda se 256 mg 2-metilsulfoniloksi-4,6-dimetilpirimidina. Smjesu se miješa 5 sati pri 50°C i zatim se doda vodu. Vodenu fazu se zakiseli s limunskom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši, otapalo se izdestilira i ostatak se očisti kromatografijom. Izolirani proizvod kristalizira iz eter/n-heksana.

1H-NMR (200 MHz) : 7,30-7,20 ppm (10H, m); 6,75 (IH, s); 6,15 (IH, s); 4,50 (IH, d); 4,20 (IH, d); 3,30 (2H, dd) ; 2,95 (2H, dd) ; 2,35 (6H, s); 1,55-1,00 (8H, m); 0,95 (3H, tr) ; 0,80 (3H, tr) . ESI-MS: M+ = 533

Primjer 6

N-propil-N-(2-hidroksietil)benzensulfonamid

Pri 0°C stavi se najprije 5,16 g (50 mmolova) N-propiletanolamina u 70 ml metilen klorida i uzastopce se doda 9,7 g (55 mmolova) benzensulfonil klorida i 7,6 g (75 mmolova) trietilamina. Nakon 2 sata miješanja pri 0°C smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, nastavi se miješati još jedan sat i zatim se smjesu ekstrahira s IM solnom kiselinom i zatim s 2M vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4, profiltrira, zgusne i dobiveni ostatak (13,2 g) se kromatografira preko silika gela (metilen klorid/metanol 19:1) . Iskorištenje: 7,4 g ulja se reagira neposredno dalje.

Primjer 7

Metil 2-hidroksi-3-(2-(N-propil-N-benzensulfonilamino)-etoksi)-3,3-difenilpropionat

7,3 g (30 mmolova) N-propil-N-(2-hidroksietil)benzen-sulfonamida i 1,6 g (30 mmolova) metil 2,3-epoksi-3,3-difenilpropionata otopi se u 40 ml metilen klorida i uz hlađenje ledom doda se 0,57 g (3 mmola) p-toluensulfonske kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se razrijedi s metilen kloridom i ekstrahira s 2M vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organsku fazu se odvoji i osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak (12,0 g ulja) izravno reagira dalje.

Primjer 8

2-hidroksi-3- (2-(N-propil-N-benzensulfonilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

6,0 g metil 2-hidroksi-3-(2-(N-propil-N-benzensulfonilamino) etoksi) -3, 3-difenilpropionata (iz primjera 7) otopi se u 70 ml dioksana i pomiješa s 36 ml IM KOH i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu pomiješa s vodom i vodenu fazu se ekstrahira s eterom. Vodenu fazu se zakiseli sa solnom kiselinom i ekstrahira s eterom, organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak (3,3 g) se kromatografira preko silika gela (metilen klorid/metanol 9:1), čime se dobije 2,6 g proizvoda. Talište: 144-146°C (iz etera).

Primjer 9

2-(4-metil-6-metoksipirimidin-2-iloksi)-3-(2-(N-propil-N-benzensulfonilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

(II-2)

135 mg (5,6 mmolova) litijevog amida (95%) suspendira se u 5 ml dimetilformamida, ohladi se na 0°C, pomiješa se s 0,9 g (1,9 mmola) 2-hidroksi-3-(2-(N-propil-N-benzen-sulfonilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionske kiseline otopljene u 4 ml dimetilformamida i miješa se 30 minuta pri 0°C. Doda se 0,56 g (2,8 mmola) 2-metilsulf onil-4-metil-6-metoksipirimidina i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i pomiješa s vodom. Vodenu fazu se ekstrahira s eterom, dobivenu organsku fazu se odbaci i vodenu fazu se namjesti na pH1 sa solnom kiselinom i ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, otapalo se izdestilira i ostatak (1,26 g) se triturira s eter/heptanom. Iskorištenje: 0,9 g bijele krute tvari. ESI-MS: 606 (M+H)+ 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,70-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,25 (IH, s); 6,15 (IH, s); 3,9 (3H, s); 3,50-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1,35-1,55 (2H, m); 0,75 (3H, tr).

Primjer 10

Metil 2-hidroksi-3-(2-benziloksikarbonilaminoetoksi)-3,3-difenilpropionat

9, 8 g (50 mmolova) benzil (2-hidroksietil)karbamata i 12,7 g (50 mmolova) metil 2,3-epoksi-3,3-difenilpropionata otopi se u 80 ml metilen klorida i uz hlađenje ledom doda se 0,95 g (3 mmola) p-toluensulfonske kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se razrijedi s metilen kloridom i ekstrahira s 2M vodenom otopinom natrijevog hidroksida, organsku fazu se odvoji i osuši preko natrijevog sulfata. Otapalo se izdestilira. Ostatak (22,2 g ulja) izravno reagira dalje).

Primjer 11

2-hidroksi-3-(2-benziloksikarbonilaminoetoksi)-3,3-di-fenilpropionska kiselina

22,2 g metil 2-hidroksi-3-(2-benziloksikarbonil-aminoetoksi)-3,3-difenilpropionata (iz primjera 10) otopi se u 300 ml dioksana i pomiješa sa 148 ml IM KOH i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu pomiješa s vodom i vodenu fazu se ekstrahira s eterom. Vodenu fazu se zakiseli sa solnom kiselinom i ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak (17,5 g) se izravno upotrebljava dalje.

Primjer 12

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-benziloksikarbonil-aminoetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (11-32)

2,5 mg (103 mmola) litijevog amida (95%) suspendira se u 60 ml dimetilformamida, ohladi se na 0°C, pomiješa se s 15 g (34,4 mmola) 2-hidroksi-3-(2-benziloksikarbonil-aminoetoksi)-3,3-difenilpropionske kiseline otopljene u 60 ml dimetilformamida i miješa se 30 minuta pri 0°C. Doda se 8,34 g (44,7 mmola) 2-metilsulfonil-4,6-dimetoksi-pirimidina u 30 ml dimetilformamida i smjesu se miješa 3 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s vodom. Vodenu fazu se ekstrahira s eterom, dobivenu organsku fazu se odbaci i zatim se vodenu fazu namjesti na pH l sa solnom kiselinom i ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, otapalo se izdestilira i ostatak se kromatografira preko silika gela (metilen klorid/metanol 9:1). Iskorištenje: 14,0 g bijele pjene.

1H-NMR (270 MHz, DMSO) : 12,0-13,0 ppm (IH, široko); 7,10-7,45 (16H, m); 6,95 (IH, s); 6,20 (IH, s); 5,0 (2H, s); 3,80-3,95 (2H, m), 3,55-3,70 (2H, m); 3,20-3,40 (2H, m); 2, 30 (6H, s).

Primjer 13

2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-iloksi)-3-(2-aminoetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

Otopinu od 13,1 g (24,2 mmola) 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iloksi)-3-(2-benziloksikarbonilaminoetoksi)-3, 3-difenilpropionske kiseline u 200 ml metanola hidrogenira se preko noći s vodikom, pod atmosferskim tlakom i pri sobnoj temperaturi, upotrebom 800 mg paladija na aktiviranom ugljenu (10%). Reakcijsku smjesu se razrijedi s metanolom da se otopi istaloženi proizvod, profiltrira i zgusne. Iskorištenje: 9,6 g bijele krute tvari.

1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 (10H, m); 6,90 (IH, s); 6,00 (IH, s); 3,60 (2H, m); 2,90-3,00 (2H, m), 2,25 (6H,s).

Primjer 14

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(3, 4-dimetoksi-benzoilaminoetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (11-62)

Otopinu od 1,0 g (2,5 mmola) 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-iloksi)-3-(2-aminoetoksi)-3, 3-difenil-propionske kiseline u 10 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi pomiješa se uzastopce s 0,35 g (2,7 mmola) N-etildiizopropilamina, 0,03 g (0,2 mmola) dimetilamino-pirimidina i 0,54 g (2,7 mmola) 3,4-dimetoksibenzoil klorida. Smjesu se miješa 4 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se razrijedi s dietil eterom i ekstrahira s IM solnom kiselinom i IM vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Sjedinjene alkalne faze se zakisele i ekstrahiraju s eterom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, otapalo se izdestilira i ostatak (0,9 g) se kromatografira preko silika gela (metilen klorid/ metanol 9:1). Iskorištenje: 280 mg bijele pjene. ESI-MS: 571 (M+H)+ 1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7,10-7,55 ppm (12H, m); 7,00 (IH, d); 6,90 (IH, s); 6,20 (IH, s); 3,65-4,00 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,45-3,55 (2H, m); 2,30 (6H, s).

Primjer 15

Benzil (S)-5,5-difenil-2-okso-l,4-dioksan-6-karboksilat

38 g (100 mmolova) benzil (S)-2-hidroksi-3-metksi-3,3-difenilpropionata doda se k 9,8 g (130 mmolova) glikolne kiseline i smjesu se miješa s 300 mg bezvodne para-toluensulfonske kiseline 20 minuta pri 70°C na rotacijskom isparivaču pod smanjenim tlakom. Sadržaj tikvice preuzme se u diklormetan, kiselinu se odvoji pomoću otopine natrijevog hidrogen sulfata, organsku fazu se odvoji i osuši i otapalo se izdestilira. Ostatak se prekristalizira iz etera i izolira se 21 g (54 mmola) proizvoda. [α]D = +283° pri 20°C u etanolu.

Primjer 16

(S)-(1,1-difenil-2-hidroksi-2-benziloksikarboniletoksi)-octena kiselina

14 g (36 mmolova) benzil (S)-5,5-difenil-2-okso-l, 4-dioksan-6-karboksilata otopi se u 50 ml DMF-a i uz hlađenje ledom doda se 43 ml 1N otopine NaOH. Nakon 10 minuta smjesu se razrijedi s 300 ml vode i neutralizira sa 43 ml 1N solne kiseline. Vodenu fazu se ekstrahira s eterom. Fazu u eteru se osuši, otapalo se izdestilira i ostatak (8,8 g, 21 mmol ulja) izravno dalje reagira.

Primjer 17

(S)-(1,1-difenil-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-2-benziloksikarboniletoksi)octena kiselina

6,6 g (15 mmolova) (S)-(1,1-difenil-2-hidroksi-2-benziloksikarboniletoksi)octene kiseline stavi se najprije u 75 ml DMF-a i zatim se doda 1,4 g NaH (30 mmolova, 50%-tna suspenzija) uz hlađenje ledom. Zatim se doda 3,6 g (19,5 mmolova) 4,6-dimetl-2-metilsulfonilpirimidina. Smjesu se miješa četvrt sata i zatim se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 45 minuta reakcija je gotova i reakcijsku otopinu se prelije u 500 ml led-vode. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom, sjedinjene organske faze se osuše i otapalo se izdestilira. Uljasti ostatak se pomiješa s eter/heksanom i može se izolirati 6,4 g kristala.

Primjer 18

Benzil (S)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi) -3-(N-metil-N-(3-metilfenil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionat

U atmosferi zaštitnog plina i pri -10°C, 512 mg (1 mmol) (S)-(1,1-difenil-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi) -2-benziloksikarboniletoksi)octene kiseline otopi se u 20 ml diklormetana i uzastopce se doda 121 mg (l mmol) N-(3-metilfenil)-N-metilamina, 92 ml (1 mmol) etildiizopropil-amina i 191 mg (1 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-karbodiimida. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se daljnjih 16 sati.

Smjesu se zatim razrijedi s diklormetanom na 100 ml i ispere se s limunskom kiselinom i s vodom. Organsku fazu se osuši i otapalo se izdestilira. Za daljnje čišćenje ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji (etil acetat/ciklo-heksan 1:1) i izolira se 290 mg proizvoda koji se odmah neposredno dalje upotrebljava.

Primjer 19

(S)-2- (4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(3-metilfenil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

260 mg benzil (S)-2- (4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(3-metilfenil)karbamoilmetoksi)-3, 3-difenil- propionata otopi se u 50 ml etil acetata i doda se žličicu Pd/C. Smjesu se miješa 2 sata u atmosferi vodika. Zatim se Pd/C odfiltrira i etil acetat se izdestilira. Ostatak se pomiješa s eter/heksanom i može se izolirati 127 mg kristala.

[α]D = +90° pri 20°C u etanolu.

1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14H, m); 6,75 (IH, s); 6,05 IH, s); 4,15 (IH, d); 3,75 (IH, d); 3,25 (3H, s); 2,40 (6H, s); 2,20 (3H, s). ESI MS: M+ = 525

Slijedeći spojevi proizvedeni su na sličan način kao gore navedeni primjeri.

Primjer 20

2-(4-metil-6-metoksi-2-pirimidiniloksi)-3-(N,N-dibutil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-349)

1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m); 6,25 (IH, s); 6,00 IH, s); 4,50 (IH, d); 4,25 (IH, d); 3,95 (3H, s); 3,30 (2H, dd) ; 2,95 (2H, dd) ; 2,25 (3H, s); 1,55-1,00 (8H, m); 0,95 (3H, tr) , 0,80 (3H, tr) . ESI MS: M+ = 549

Primjer 21

2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(N-metil-N-fenil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-109)

ESI MS: M+ = 511

1H-NMR (200 MHz) : 7,40-7,20 ppm (15H, m); 6,80 (IH, s); 6,15 IH, s); 4,15 (IH, d); 3,80 (IH, d); 3,30 (3H, s); 2, 35 (6H, s).

Primjer 22

2-(4-metil-6-metoksi-2-pirimidiniloksi)-3-(N-metil-N-fenilkarbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-111)

1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15H, m); 6,30 (IH, s); 6,00 (IH, s); 4,20 (IH, d); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, d); 3,25 (3H, s); 2,30 (3H, s). ESI MS: M+ = 527

Primjer 23

2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-okso-2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (1-307)

1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14H, m); 6,60 (IH, s); 6,05 (IH, s); 4,75-4,25 (4H, m); 3,85 (IH, m); 3,50-3,25 (IH, m); 3,00-2,75 (2H, m); 2,25 (3H, s); 2,10 (3H, s). ESI MS: M+ = 537

Primjer 24

2-(4-metil-6-metoksi-2-pirimidiniloksi)-3-(2-okso-2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etoksi)-3,3-difenil-propionska kiselina (I-309)

1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14H, m); 6,20 (IH, s) ; 6,00 (IH, s); 4,75-4,25 (4H, m); 3,85 (IH, m); 3,75 (3H, s); 3,40 (IH, m); 3,00-2,75 (2H, m); 2,10 (3H, s). ESI MS: M+ = 553

Primjer 25

2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(N-etoksimetil-N-(2,6-dietilfenil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-325)

1H-NMR (200 MHz) : 7,40-7,10 ppm (13H, m); 6,75 (IH, s); 6,15 (IH, s); 5,10 (IH, d); 4,90 (IH, d); 4,00-3,70 (4H, m); 2,70-2,30 (4H, m); 2,40 (6H, s); 1,25 (6H, m); 1,10 (3H, tr). ESI MS: M+ = 611

Primjer 26

2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(N-izopropil-N-fenil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-271)

1H -NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15H, m); 6,70 (IH, s); 6,10 (IH, s); 5,10 (IH, m); 4,00 (IH, d); 3,60 (3H, d); 2, 30 (6H, s) ; l, 10 (6H, m). ESI MS: M+ = 539

Primjer 27

2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(N-metoksimetil-N-(2,6-diizopropilfenil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenil-propionska kiselina (I-334)

1H -NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13H, m); 6,75 (IH, s); 6,15 (IH, s); 5,10 (IH, d); 4,90 (IH, d); 4,10 (IH, d); 3,75 (IH, d); 3,50 (3H, s); 3,30 (IH, m); 2,9 (IH, m); 2,30 (6H, s); 1,20 (9H, m); 0,6 (3H, d). ESI MS: M+ = 625

Primjer 28

2- (4, 6-dimetilpirimidin-2-iloksi) -3- (2-N-propil-N-benzen-sulfonilamino)etoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (I-48)

ESI-MS: 590 (M+H)+

1H -NMR (270 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (IH, s); 6,25 (IH, s); 3,55-3,75 (2H, m);

3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m) ; 0,75 (3H, tr).

Primjer 29

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(N-butil-N-benzen-sulfonilamino)etoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (I-20)

ESI-MS: 604 (M+H) 1H -NMR (200 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 C.H, s); 6,20 (IH, s); 3,20-3,75 (4H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 1,10-1,30 (2H, m) ; 0,75 (3H, tr).

Primjer 30

2-(4, 6-dimetilpirj.midin-2-iloksi) -3- (N-butil- (4-metoksi-fenil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-37)

1H -NMR (200 MHz, EiMSO) : 9,75 ppm (NH) ; 7,50-7,10 (12H, m); 6,90 (IH, s); 6,80 (2H, d); 6,10 (IH, s); 4,25 (IH, d); 4,10 (IH, d); 3,75 (3H, s); 2,25 (6H, s). ESI MS: M+ = 527

Primjer 31

2-(4, 6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-fenilkarbamoil-metoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-19)

1H -NMR (200 MHz, DMSO): 9,90 ppm (NH) ; 7,70-7,20 (14H, m) ; 7,10 (IH, tr) ; 6,80 (IH, s); 6,20 (IH, s); 4,30 (IH, d) ; 4,20 (IH, d); 2,30 (6H, s). ESI MS: M+ = 497

Primjer 32

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-(4-metilfenil)-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-28)

1H -NMR (200 MHz, DMSO) : 9,80 ppm (NH) ; 7,50-7,20 (12H, m); 7,10 (2H, d); 6,80 (IH, s); 6,10 (IH, s); 4,25 (IH, d); 4,05 (IH, d); 2,30 (6H, s); 2,20 (3H, s). ESI-MS: M+ = 511

Primjer 33

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-butil-N-fenil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-190)

1H -NMR (200 MHz): 7,25-7,10 (15H, m); 6,70 (IH, s); 6,10 (IH, s); 4,20 (IH, d); 3,7 (2H, m); 2,25 (6H, s); 1,15-1,1 (4H, m) ; 0,8 (3H, tr) . ESI MS: M+ = 553

Primjer 34

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-okso-2-(6, 7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etoksi)-3,3-

difenilpropionska kiselina

ESI-MS: M+ = 597

Talište: 145-148°C.

Primjer 35

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-okso-2-(4,4-di-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)etoksi)-3,3-difenil-propionska kiselina

ESI-MS: M+ = 565

Talište: 185-188°C.

Primjer 36

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-(3-metilfenil)-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H -NMR (200 MHz) : 9,10 ppm (NH), 7,50-7,25 (12H, m); 7,10 (IH, tr); 6,80 (IH, d); 6,60 (IH, s); 6,20 (IH, s); 4,10 (IH, d); 3,80 (IH, d); 2,30 (6H, s); 2,25 (3H, s). ESI-MS: M+ = 511

Primjer 37

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(2-naft-2-iletil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 MHz): 8,20 ppm (IH, m), 7,90-7,70 (3H, m); 7,50-7,15 (14H, m); 6,60/6,65 (IH, s, rotameri); 6,20/6,15 (IH, s, rotameri); 4,50 (IH, d, rotameri); 4,25 (IH, d, rotameri); 3,9 (IH, m); 3,50-3,20 (3H, m); 3,05/2,70 (3H, s, rotameri); 2,30/2,25 (6H, s, rotameri). ESI-MS: M+ = 589

Primjer 38

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(2-(4-metoksifenil)butil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,05 (12H, m); 6,95-6,60 (3H, m); 6,05 (IH, s, rotameri); 4,50-4,00 (2H, m, rotameri); 3,75

(3H, d, rotameri); 3,2-2,8 (3H, m, rotameri); 2,9 (3H, s, rotameri); 2,30 (6H, s, rotameri); 1,70-1,50 (2H, s); 0,70-0,60 (3H, m, rotameri). ESI-MS: M+ = 597

Primjer 39

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(2-izopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-metilbutil)karbamoil-metoksi) 3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 MHz) : 7,30-7,20 (10H, m); 6,95-6,60 (4H, m) ; 6,20 (IH, s); 4,40 (2H, m); 4,05 (IH, d); 3,85 (7H, m); 2,5 (3H, s); 2,3 (6H, s); 2,30-2,20 (2H, m); 1,00-0,70 (12H). ESI-MS: M+ = 683

Primjer 40

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-benzil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15H, m); 6,75 (IH, s); 6,20 (IH, s); 4,75 -4,20 (4H, m, rotameri); 3,00/2,60 (3H, s, rotameri); 2,35/2,30 (6H, s, rotameri). ESI-MS: M+ = 525

Primjer 41

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-(2, 6-dietilfenil)-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-82)

1H -NMR (200 MHz): 8,30 ppm (NH) ; 7,50-7,00 (13H, m); 6,75 (IH, s); 6,25 (IH, s); 4,25 (IH, d); 3,90 (IH, d); 2,60 (4H, q); 2,30 (6H, s); 1,20 (6H, tr) . ESI-MS: M+ = 533

Primjer 42

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-(4-klorfenil)-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (I-46)

1H-NMR (200 MHz): 10,00 ppm (NH) ; 7,70 (2H, d); 7,50-7,10 (12H, m); 6,75 (IH, s); 6,20 (IH, s); 4,20 (IH, d); 3,80 (IH, d); 2,30 (6H, s). ESI-MS: M+ = 531

Primjer 43

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-fenil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 (15H, m); 6,80 (IH, s); 6,10 (IH, s); 4,20 (IH, d); 3,30 (IH, s); 2,70 (4H, q); 1,20 (6H, tr). ESI-MS: M+ = 539

Primjer 44

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-(3-metoksifenil)-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 -MHz) : 9,80 ppm (NH) ; 7,50-7,10 (13H, m); 6,75 (IH, s); 6,60 (IH, dtr) ; 6,20 (IH, s); 4,10 (IH, d); 3,80

(IH, d); 3,75 (3H, s); 2,30 (6H, s). ESI-MS: M+ = 527

Primjer 45

(S)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-benzil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H -NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15H, m); 6,75 (IH, s); 6,20 (IH, s); 4,45 (IH, dd) ; 4,40 (IH, dd) ; 4,10 (IH, d);

3,90 (IH, d) ; 2,40 (6H, s). ESI-MS: M+ = 511

Primjer 46

(S)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(4-metoksibenzil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H -NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (13H, m); 6,75 (3H, m, rotameri); 6,20 (IH, s, rotameri); 4,70-4,00 (4H, m, rotameri); 3,75 (3H, s); 3,00/2,70 (3H, s, rotameri); 2,40/2,35 (6H, s, rotameri). ESI-MS: M+ = 555

Primjer 47

(S)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-etil-N-benzil-karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H -NMR (200 MHz) : 7,50-7,20 ppm (15H, m); 6,70 (IH, s); 6,20 (IH, s, rotameri); 4,75-4,10 (4H, m, rotameri); 3,70/3,30(3,00 (2H, m, rotameri); 2,35/2,30 (6H, s, rotameri); 1,10/1,00 (3H, tr, rotameri). ESI-MS: M+ = 539

Primjer 48

(S)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N- (2,6-diklorbenzil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina ESI-MS: M+ = 593 Talište: 105-110°C.

Primjer 49

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(2-fenil-etil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (14H, m); 6,75 (IH, m); 6,70 (IH, s, rotameri); 6,15/6,10 (IH, s, rotameri); 4,50-4,00 (2H, d, rotameri); 3,70 (IH, m); 3,50 (IH, m); 3,20/2,70 (5H, m, rotameri); 2,35/2,30 (6H, s, rotameri).

ESI-MS: M+-539

Primjer 50

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(N-metil-N-(2-(3,4-dimetiloksifenil)etil)karbamoilmetoksi)-3,3-difenil-propionska kiselina

1H -NMR (200 MHz): 7,50-7,25 ppm (10H, m); 6,80-6,70 (3H, m); 6,35 (IH, m); 4,50-4,00 (2H, m, rotameri); 3,75 (3H, s, rotameri); 3,50-2,70 (5H, m, rotameri); 2,30/2,25 (6H, s, rotameri). ESI-MS: M+ = 599

Primjer 51

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(3,4-dimetiloksi-benzoil-N-metilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

(II-78)

1H-NMR (200 MHz) : 7,30-7,00 ppm (10H, m); 7,00-6,80 (3H, m); 6,60 (IH, s); 6,20 (IH, s), 3,90 (6H, s); 3,90-3,50 (4H, m); 3,10 (3H, s); 2,30 (6H, s). ESI-MS: M+ = 585

Primjer 52

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(2, 6-dimetoksi-benzoil-N-metilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina

(II-88)

1H -NMR (200 MHz): 7,50-7,00 ppm (10H, m); 6,70-6,40 (4H, m); 6,30/6,20 (IH, s, rotameri); 4,10-3,30 (4H, m) ; 3,80/3,75/3,65/3,60 (6H, s, rotameri); 3,10/2,80 (3H, s); 2,35/2,30 (6H, s). ESI-MS: M+ = 585

Primjer 53

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(3,4-diklorbenzoil-amino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (II-115)

ESI-MS: 580 (M+H)+

1H -NMR (270 MHz): 12,0-13,0 ppm (IH, brd) ; 8,80 (IH, t); 7,15-7,65 (13H, m); 6,95 (IH, s); 6,20 (IH, s); 3,85 (IH,

m); 3,65-3,80 (IH, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).

Primjer 54

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(2,6-dimetoksi-benzoilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (II-122)

ESI-MS: 572 (M+H)+

1H -NMR (270 MHz, CDCl3) : 7,45-7,55 ppm (2H, m); 7,20-7,40 (10H, m); 6,65 (IH, s); 6,55 (IH, d); 6,35 (IH, t); 6,25 (IH, s); 3,60-3,90 (4H, m); 3,80 (6H, s), 2,35 (6H, s).

Primjer 55

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (II-169)

ESI-MS: 554 (M+H)+

1H -NMR (270 MHz, CDC13) : 7,15-7,55 ppm (10H, m); 6,90 (IH, s); 6,80 (IH, s); 6,70 (IH, s); 6,60 (IH, tr) ; 6,25 (IH, s); 3,60-3,80 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,20 (6H, s); 2,15 (3H, s).

Primjer 56

2-(4, 6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(2,3-dimetil-benzoilamino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (II-190)

ESI-MS: 540 (M+H)+ 1H -NMR (200 MHz, DMSO) : 8,30 ppm (IH, t); 7,10-7,55 ppm (13H, m); 6,95 (IH, s); 6,15 (IH, s); 3,85-4,00 (IH, m); 3,65-3,80 (IH, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,35 (6H, s); 2,30 (3H, s); 2,25 (3H, s).

Primjer 57

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(3,5-diklorbenzoil-amino)etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (II-205)

ESI-MS: 580 (M+H)+

1H -NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (IH, brd) ; 8,0 (IH, tr) ; 7,80 (2H, m); 7,75 (IH, m); 7,10-7,45 (10H, m); 6,90 (IH, s); 6,15 (IH, s); 3,80-4,00 (IH, m); 3,60-3,80 (IH, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).

Primjer 58

2-(4,6-dimetilpirimidin-2-iloksi)-3-(2-(1-naftoilamino)-etoksi)-3,3-difenilpropionska kiselina (II-210)

ESI-MS: 562 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (IH, brd); 8,70 (IH, tr); 8,20-8,30 (IH, m); 7,85-8,80 (2H, m); 7,10-7,45 (14H, m); 6,90 (IH, s); 6,15 (IH, s); 3,80-4,00 (IH, m); 3,65-3,80 (IH, m); 3,50-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).

Spojevi navedeni u tablici 1 mogu se proizvesti na sličan način ili kako je opisano u općem dijelu.

[image]

Primjer 59

U skladu s gore opisanim ispitivanjem vezanja izmjerene su vrijednosti vezanja receptora za dolje navedene spojeve.

Rezultati su prikazani u tablici 3.

Tablica 3

Vrijednosti vezanja receptora (Ki-vrijednosti)

[image]

Claims

1. Derivat karboksilne kiseline formule I [image] naznačen time, da R1 predstavlja tetrazolil ili skupinu [image] u kojoj R ima slijedeće značenje: a) radikal OR9 gdje R9 predstavlja: vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion; C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, nesupstituiran ili supstituiran, C3-C6-alkenilnu ili C3-C6-alkinilnu skupinu, nesupstituiranu ili supstituiranu, ili fenil, nesupstituiran ili supstituiran, b) peteročlani heteroaromatski sistem povezan preko dušikovog atoma, c) skupinu [image] u kojoj k može imati vrijednost 0, 1 i 2, p može biti 1, 2, 3 i 4 i R10 je C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili nesupstituirani ili supstituirani fenil, d) radikal formule [image] u kojoj R11 je: C1-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-ciklo-alkil, pri čemu ti radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal; fenil, nesupstituiran ili supstituiran, R2 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil) , N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio, ili je CR2 povezan na CR12, kako je navedeno za Z, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten; X je dušik ili metin; Y je dušik ili metin; Z je dušik ili CR12, gdje R12 predstavlja vodik, halogen ili C1-C4-alkil, ili CR12 zajedno sa CR2 ili CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilni prsten, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili N(C1-C4-alkilom); R3 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil) , NH(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio; ili je CR3 povezan na CR12, kako je gore navedeno kod Z, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten; R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu: fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran, ili fenil ili naftil, koji su međusobno povezani s izravnom vezom u orto položajima, metilenska, etilenska ili etenilna skupina, kisikov ili sumporni atom ili SO2, NH ili N-alkilna skupina, C3-C8-cikloalkil, nesupstituiran ili supstituiran; R6 je skupina [image] pri čemu R13 i R14 mogu biti jednaki ili različiti i imaju slijedeća značenja: vodik, pod uvjetom da R13 i R14 ne smiju istovremeno biti vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C8-alkenil, C3-C8-alkinil, benzil, fenil, naftil, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran, ili R13 i R14 zajedno tvore nesupstituirani ili supstituirani C3-C7-alkilenski lanac koji je zatvoren u prsten i u kojem jedna metilenska skupine može biti nadomještena s kisikom, sumporom ili s dušikom, ili R13 i R14 zajedno tvore nesupstituirani ili supstituirani C3-C7-alkilenski lanac ili C3-C7-alkenilenski lanac, koji je zatvoren u prsten i na koji može biti fuzioniran nesupstituirani ili supstituirani fenilni prsten; R7 i R8 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju vodik, C1-C4-alkil; R18 je vodik; C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, fenil, naftil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; R19 je C1-C8-alkilkarbonil, C2-C8-alkenilkarbonil, C2-C8-alkinilkarbonil, benziloksikarbonil, C3-C8-cikloalkil-karbonil, fenilkarbonil ili naftilkarbonil, pri čemu gore navedeni radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani; C1-C8-alkilsulfonil, C3-C8-alkenilsulfonil ili C3-C8-alkinilsulfonil, fenilsulfonil ili naftilsulfonil, od kojih svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran; C3-C8-cikloalkilsulfonil; R20 je vodik, C1-C4-alkil, nesupstituiran ili supstituiran; R21 je vodik, C1-C4-alkil; W je sumpor ili kisik, i fiziološki podnošljive soli i enantiomerno čisti i diastereomerno čisti oblici.

2. Pripravci lijekova za oralno ili parenteralno davanje, naznačeni time, da pored uobičajenih farmaceutskih pomoćnih tvari u jednostrukoj dozi sadrže najmanje jedan derivat karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1.

3. Upotreba derivata karboksilne kiseline prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za liječenje bolesti.

4. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi kao endotelin receptor antagonist.

5. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti kod kojih dolazi do povišene razine endotelina.

6. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti u kojima endotelin doprinosi uzroku i/ili progresiji bolesti.

7. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za liječenje kronične srčane insufićijencije, restenoze, visokog krvnog tlaka, plućne hipertenzije, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, cerebralne ishemije, benigne hiperplazije prostate i raka prostate.

8. Kombinacija derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu l, naznačena time, da sadrži derivate karboksilnih kiselina formule I prema zahtjevu 1 i jednu ili više aktivnih tvari odabranih između inhibitora sistema renin-angiotenzina, kao što su inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (AGE), miješani inhibitori ACE/neutralne endopeptidaze (NEP), β-blokeri, diuretici, antagonisti kalcija i VEGF-blokirajuće tvari.

9. Upotreba spojeva formule V [image] u kojoj radikali R1, R4, R5, R6, R7, R8 i W imaju značenja navedena u zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste kao polazni materijal za sintezu endotelin receptor antagonista.

10. Strukturni fragment formule [image] naznačen time, da radikali R1, R4, R5, R6, R7, R8 i W imaju značenja navedena u zahtjevu 1.

11. Upotreba strukturnog fragmetna prema zahtjevu 10, naznačena time, da se on koristi kao strukturna komponenta endotelin receptor antagonista.

12. Endotelin receptor antagonist, naznačen time, da sadrži strukturni fragment formule [image] u kojoj radikali R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y i Z imaju značenja navedena u zahtjevu 1, kovaletno povezan preko dušikovog atoma na skupinu koja ima molekulsku masu najmanje 30.

13. Endotelin receptor antagonist, naznačen time, da sadrži strukturni fragment formule [image] u kojoj radikali R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, w, X, Y i Z imaju značenja navedena u zahtjevu 1, kovaletno povezan preko dušikovog atoma na skupinu koja ima molekulsku masu najmanje 58.

14. Spoj formule Ia [image] naznačen time, da radikali R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R , W, X, Y i Z imaju značenja navedena u zahtjevu 1.