HRP980484A2 - Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists - Google Patents

Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists

Info

Publication number
HRP980484A2
HRP980484A2 HR19811915.1A HRP980484A HRP980484A2 HR P980484 A2 HRP980484 A2 HR P980484A2 HR P980484 A HRP980484 A HR P980484A HR P980484 A2 HRP980484 A2 HR P980484A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
alkoxy
haloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HR19811915.1A
Other languages
English (en)
Inventor
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19738578A external-priority patent/DE19738578A1/de
Priority claimed from DE1998111915 external-priority patent/DE19811915A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP980484A2 publication Critical patent/HRP980484A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate karboksilnih kiselina i njihovo pripravljanje i upotrebu.
Endotelin je peptid izgrađen od 21 amino kiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoji u tri izomerna oblika, ET-1, ET-2 i ET-3. Kako se ovdje rabi, pojam “endotelin” ili “ET” odnosi se na jedan ili na sve izomerne oblike endotelina. Endotelin je jaki vazokonstriktor i snažno djeluje na tonus krvnih žila. Poznato je, da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, (1988) 411-415; FEBS Letters, 231, (1988) 440-444 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988) 868-875.
Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajnu kontrakciju žila u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koja može dovesti do zdravstvenih poremećaja. Iz literature je poznato da je endotelin uključen u brojne zdravstvene poremećaje. To su hipertenzija, akutni miokardijalni infarkt, plućna hipertenzija, Raynaudov sindrom, cerebralne vazospazme, udar, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza i astma (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl. J. Med. Chem. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993), 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663).
Zasada su u literaturi opisana najmanje dva podtipa endotelin-receptora, ETA i ETB receptori (Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732). Prema tome, tvari koje inhibiraju vezanje endotelina na dva receptora, trebale bi antagonizirati fiziološke efekte endotelina i stoga predstavljaju dragocjene lijekove.
WO 96/11914 opisuje derivate karboksilne kiseline koji se, međutim, vežu s visokim afinitetom na ETA receptor i sa značajno nižim afinitetom na ETB receptor (koji su nazvani ETA-specifični receptori).
Mi ovdje smatramo antagoniste ETA-specifičnim ako je njihov afinitet za ETA receptor barem deset puta viši od njegovog afiniteta za ETB receptor.
Cilj predloženog izuma je osigurati endotelin receptor antagoniste koji se vežu na ETA i na ETB receptore (koji su nazvani miješani antagonisti).
Grubo uzevši, jednaki afinitet za receptore znači da je omjer afiniteta veći od 0,1 i manji od 10.
Izum se odnosi na derivate karboksilne kiseline formule I
[image]
u kojoj supstituenti imaju slijedeća značenja:
R predstavlja tetrazol (sic) ili skupinu
[image]
R1 je radikal OR7 gdje
R7 predstavlja vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion;
C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil,
CH2-fenil, supstituiran ili nesupstituiran,
C3-C8-alkenilnu ili C3-C8-alkinilnu skupinu, nesupstituiranu ili supstituiranu, ili
fenil, supstituiran ili nesupstituiran,
R2 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio, ili je CR2 vezan na CR10, kako je dolje navedeno, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten, ili ako Het predstavlja peteročlani prsten, CR2 također može biti zajedno sa CR3 petero- ili šesteročlani alkenilni ili alkinilni prsten koji nije supstituiran ili je supstituiran;
X je dušik ili metin;
Y je dušik ili metin;
W je dušik ili CR10, gdje R10 predstavlja vodik ili C1-C4-alkil, ili CR10 zajedno sa CR2 ili CR3 oblikuje petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilni prsten, koji nije supstituiran ili je supstituiran, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili NH (C1-C4-alkilom);
R3 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio; ili je CR3 povezan na CR10 kako je gore navedeno čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten;
R4 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu:
fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran, ili
fenil ili naftil koji su izravnom vezom zajedno povezani u orto položajima, metilenska, etilenska, ili etenilenska skupina, kisikov ili sumporni atom ili SO2, NH ili N-alkilna skupina,
C3-C8-cikloalkil, nesupstituiran ili supstituiran;
R6 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, amino, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkilkarbonilalkilom, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, C3-C8-cikloalkilom, hetariloksi ili hetarilom, petero- ili šesteročlanim, koji sadrži jedan od tri dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, fenoksi ili fenilom, pri čemu spomenuti arilni radikali sa svoje strane mogu biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano,C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1 -C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom), ili C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa slijedećim radikalima: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, dioksometilen ili dioksoetilen;
petero- šesteročlani heteroaromatski sistem koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane nose jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, i/ili C1-C4alklitio;
C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi;
Z je sumpor ili kisik;
B je C2-C4-alkilen;
Het je heterociklički radikal formule Ia ili Ib
[image]
gdje
T je O, S ili NR8;
R8 je C1-C6-alkil,
i njihove fiziološke podnošljive soli i enantiomerni čisti oblici.
U toj svezi i u nastavku primjenjuju se slijedeće definicije:
Alkalijski metal je npr. litij, natrij, kalij;
Zemno alkalijski metal je npr. kalcij, magnezij, barij;
C3-C8-cikloalkil je npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil;
C1-C4-haloalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klordifluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil ili pentafluoretil;
C1-C4-haloalkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluormetoksi, 1-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksi, 2-fluoretoksi ili pentafluoretoksi;
C1-C4-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-propil, 1-butil ili 2-butil;
C2-C4-alkenil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etenil, 1-propen-3-il, 1-propen-2-il, 1-propen-1-il, 2-metil-1-propenil, 1-butenil ili 2-butenil;
C2-C4-alkinil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etenil, 1-propin-1-il, 1-propin-3-il, 1-butin-4-il ili 2-butin-4-il;
C1-C4-alkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili 1,1-dimetiletoksi;
C3-C6-alkeniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. alkiloksi, 2-buten-1-iloksi ili 3-buten-2-iloksi;
C3-C6-alkiniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-propin-1-iloksi, 2-butin-1-iloksi ili 3-butin-2-iloksi;
C1-C4-alkiltio može biti linearan ili razgranat, kao npr. metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio ili 1,1-dimetiletiltio;
C1-C4-alkilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. acetil, etilkarbonil, ili 2-propilkarbonil;
C1-C4-alkoksikarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, i-propoksikarbonil ili n-butoksikarbonil;
C3-C8-alkilkarbonilalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-okso-prop-1-il, 3-okso-but-1-il ili 3-okso-but-2-il;
C1-C8-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. pentil, heksil, heptil ili oktil;
halogen je npr. fluor, klor, brom, jod.
Izum se nadalje odnosi na spojeve iz kojih se mogu osloboditi spojevi formule I (tzv. pred-lijekovi).
Prednosni pred-lijekovi su oni kod kojih se oslobađanje odvija pod uvjetima koji su slični uvjetima koji vladaju u određenim dijelovima tijela, npr. u želucu, crijevima, krvotoku, jetri.
Spojevi i intermedijati za njihovu proizvodnju, kao npr. II, III i IV mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takvi spojevi mogu postojati kao čisti enantiomeri diastereomeri ili kao njihove smjese. Pri upotrebi kao aktivne tvari, prednost se daje upotrebi enantiomerno čistog spoja.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu gore navedenih derivata karboksilne kiseline za proizvodnju lijekova, posebno za proizvodnju inhibitora ETA i ETB receptora. Spojevi prema izumu posebno su prikladni kao miješani antagonisti, kako su definirani uvodno.
Spojevi opće formule IV, u kojoj Z predstavlja sumpor ili kisik, mogu se proizvesti - također u enatiomerno čistom obliku - kako je opisano u WO 96/11914.
[image]
Spojevi opće formule III su poznati ili se mogu sintetizirati npr. redukcijom odgovarajućih karboksilnih kiselina ili njihovih estera, ili također nekom drugom opće poznatom metodom.
Spojevi prema izumu u kojima supstituenti imaju značenja utvrđena za formulu I mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata karboksilne kiseline formule IV, u kojoj supstituenti imaju navedeno značenje, sa spojevima formule V.
[image]
R11 u formuli V je halogen ili R12 -SO2, gdje R12 može biti C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili fenil. K tome, barem jedan od članova prstena X ili Y je dušik. Reakcija se odvija ponajprije u inertnom otapalu ili u sredstvu za razređivanje, uz dodatak prikladne baze, tj. baze koja deprotonira intermedijat IV, pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do vrelišta otapala.
Spojevi tipa I sa R = COOH mogu se dobiti nadalje izravno ako se međusproizvod IV, u kojem R predstavlja COOH, deprotonira s dva ekvivalenta odgovarajuće baze i reagira sa spojevima opće formule V. Ta se reakcija također odvija u inertnom otapalu i pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Primjeri takovih otapala, odnosno sredstava za razređenje jesu alifatski, aliciklički i aromatski ugljikovodici, koji po potrebi mogu biti klorirani, kao npr. heksan, cikloheksan, petroleter, nafta, benzen, ksilen, metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, etil klorid i trikloretilen, eteri, kao na primjer diizopropil eter, dibutil eter, metil terc. butil eter, propilen oksid, dioksan i tetrahidrofuran, nitrili kao na primjer acetonitril i propionitril, amidi kao dimetilformamid, dimetilacetamid i N-metilpirolidon, sulfoksidi i sulfoni, kao na primjer dimetil sulfoksid i sulfolan.
Spojevi formule V su poznati, u nekim slučajevima se mogu kupiti ili se mogu proizvesti po opće poznatim metodama.
Kao baza može poslužiti hidrid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala, ako natrijev hidrid, kalijev hidrid ili kalcijev hidrid, karbonat kao alkalijski karbonat, npr. natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog ili zemno alkalijskog, metala kao natrijev ili kalijev hidroksid, organometalni spoj kao butil-litij ili amid alkalijskog metala, kao litijev diizopropilamid ili litijev amid.
Spojevi formule I mogu se proizvesti također i tako da se pođe od odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj. spojeva formule I u kojima R1 predstavlja COOH i oni se najprije na uobičajen način prevedu u aktivirani oblik, kao što je kiselinski halogenid, anhidrid ili imidazol, a ti se zatim kemijski pretvaraju s odgovarajućim hidroksilnim spojem HOR7. Ta pretvorba se može provesti u uobičajenim otapalima i često je potreban dodatak baze, pri čemu u obzir dolaze gore navedene. Obadva stupnja mogu se također pojednostavniti time da se karboksilnu kiselinu pusti djelovati na hidroksilni spoj u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, kao što je karbodiimid.
Osim toga, spojevi formule I mogu se također proizvesti i tako da se pođe od soli odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj. spojeva formule I u kojima R1 predstavlja skupinu COR, a R je OM, pri čemu M može biti kation alkalijskog metala ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli mogu se dovesti u reakciju s mnogim spojevima formule R-A, pri čemu A predstavlja uobičajenu nukleofilnu otpusnu skupinu, primjerice halogen, kao klor, brom, jod, ili s haloalkilom nasupstituirani ili s halogenim, alkilom ili s haloalkilom supstituirani aril ili alkilsulfonil, kao npr. toluensulfonil i metilsulfonil ili neku drugu ekvivalentnu polaznu skupinu. Spojevi formule R-A s reaktivnim supstituentom A, su poznati ili se lako mogu dobiti na osnovi općeg stručnog znanja. Ta se reakcija može provesti u uobičajenim otapalima i vrši se ponajprije uz dodatak baze,a u tom slučaju su prikladne gore navedene.
Što se tiče biološkog djelovanja, prednost se daje derivatima karboksilnih kiselina opće formule I - također kao čistim enantiomerima, odnosno čistim diastereomerima ili kao njihovim smjesama, u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
R1 je COOR7 gdje R7 je:
vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv amonijev ion;
C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil,
CH2-fenil, nesupstituiran ili supstituiran,
C3-C6-alkenilna ili C3-C6-alkinilna skupina, nesupstituirana ili supstituirana, ili
fenil, nesupstituiran ili supstituiran,
R2 je vodik, hidroksil, halogen, N (C1-C4)2, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, ili je CR2 vezan na CR10 kako je dolje navedeno čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten, ili ako Het predstavlja peteročlani prsten, CR2 također može biti zajedno sa CR3 petero- ili šesteročlani alkenilni ili alkilenilni prsten koji nije supstituiran ili je supstituiran;
X je dušik ili metin;
Y je dušik ili metin;
W je dušik ili CR10; gdje CR10 predstavlja vodik ili C1-C4-alkil, ili CR10 zajedno sa CR2 ili CR3 oblikuje petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine gdje u svakom slučaju metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao što je kao -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, ili C(CH3)=C(CH3)-S;
najmanje jedan od članova prstena, X, Y ili W, je dušik;
R3 je vodik, hidroksil, halogen, N (C1-C4-alkil)2, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi ili je CR3 povezan na CR10, kako je gore navedeno, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten; ili ako Het predstavlja peteročlani prsten, CR2 također može sa CR3 biti petero- ili šesteročlani alkenilni ili alkilenilni prsten koji nije supstituiran ili je supstituiran;
R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil) ili N (C1-C4-alkil)2 ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, ili sa C1-C4-alkiltio; ili
fenil ili naftil, koji su u orto položaju međusobno povezani preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH- ili N-alkilne skupine;
C3-C8-cikloalkil;
R6 predstavlja C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilkarbonilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2 ili fenilom, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran, npr. jednostruko do trostruko, s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih ostataka: halogen, nitro, merkapto, karboksil, cijano, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C3-C6-alkeniloksi, C1-C4-haloalkil, C3-C6-akiniloksi, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, dioksometilen, dioksoetilen (sic) ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, supstituiran s halogenim nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;
petero- ili šesteročlani heteroaromat, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni ostaci sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
Z je sumpor ili kisik;
B je C2-C4-alkilen;
Het je heterociklička skupina formule Ia ili Ib sa T= 0, S.
Posebno prednosni spojevi formule I, obje vrste, naime kao čisti enantiomeri i kao čisti diastereomeri i kao njihova smjesa, jesu oni u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
Rʹ je COOH;
X, Y je N;
W je CR10;
R2 i R3 predstavljaju vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio, ili je CR2 povezan na CR10, kako je dolje navedeno, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten, ili ako Het predstavlja peteročlani prsten, CR2 može zajedno sa CR3 biti petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenililni prsten koji nije supstituiran ili je supstituiran;
R4 je fenil koji može biti supstituiran s jednim ili više sliejdećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil) ili N (C1-C4-alkil)2 ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili sa C1-C4-alkiltio; ili
R5 je fenil ili 3, 4-dimetoksifenil;
R6 je C5-C7-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti u svakom slučaju jednostruko ili višestruko supstituirani sa C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkiltio, halogenim, hidroksilom, karboksilom, cijano, trifluormetilom, acetilom; ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, merkapto, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, acetil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, dioksometilen, dioksoetilen ili fenil koji može biti jednostruko ili višestruko, npr. trostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;
petero- ili šesteročlani heteroaromatski sistem koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, trifluormetoksi, C1-C4-alkiltio, fenil ili fenoksi, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane nose jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
Z je sumpor ili kisik;
B je C3-alkilen;
Het je Ia gdje R2 i R3 predstavljaju metil i T je O, S.
Spojevi predloženog izuma nude novu terapeutsku mogućnost za liječenje hipertenzije, pulmonalne hipertenzije, infarkta miokarda, angine pectoris, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, insuficijencije bubrega, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičnog šoka, otkazivanja organa induciranih endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije, benigne hiperplazije prostate, ishemijskog i otkazivanja bubrega uzrokovanog intoksikacijom i hipertenzijom, metastaza i rasta mezenhimalnih tumora, otkazivanja bubrega induciranog kontrastnim sredstvom, pankreatitisa, gastrointestinalnog čira.
Izum se nadalje odnosi na kombinaciju proizvoda koja sadrži endotelin receptor antagoniste formule I i inhibitore sistema renin-angiotenzina. Inhibitori sistema renin-angiotenzina su renin inhibitori, angiotenzin II antagonisti i, posebno, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE, e. angiotensin converting enzyme).
Ta kombinacija proizvoda je posebno prikladna za liječenje i prevenciju hipertenzije i njenih posljedica, i za liječenje otkazivanja srca.
Dobro djelovanje spojeva može se pokazati u slijedećim pokusima:
Proučavanje vezanja receptora
Za proučavanje vezanja koriste se klonirane CHO-stanice koje eksprimiraju ETA- ili ETB-receptor.
Priprava membrana
CHO-stanice, koje eksprimiraju ETA- ili ETB-receptor, rastu su DMEM NUT MIX F12-mediju (Gibco, br. 21331-020) s 10% fetalnog telećeg seruma (PAA Laboratories GmbH, Linz, br. A15-022), 1 mM glutamina (Gibco br. 25030-024), 100 U/ml penicilina i 100 μg/ml streptomicina (Gibco, Sigma br. P-0781). Nakon 48 sati stanice se isperu s PBS-om i inkubiraju 5 minuta s PBS-om koji sadrži 0,05% tripsina. Nakon toga slijedi neutralizacija s medijem i stanice se skupe centrifugiranjem pri 300 x g.
Za pripravljanje membrana stanice se namjeste na koncentraciju od 108 stanica/ml pufera (50 ml Tris HCl pufer, pH 7,4) i zatim se dezintegriraju ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekundi/konstantno/učin 20).
Ispitivanja vezanja
Za ispitivanje vezanja ETA- i ETB-receptora membrane se suspendiraju u inkubacijskom puferu (50 mM tris-HCl, ph 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 μg/ml bacitracina i 0,2% BSA) u koncentraciji od 50 μg proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraju se pri 25°C s 25 pM 125J-ET1 (ispitivanje ETA-receptora) ili 25 pM 125J-ET3 (ispitivanje ETB-receptora) u prisutnosti i odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određuje se s 10-7 M ET1. Nakon 30 minuta razdvoje se slobodan i vezani radioligand filtriranjem preko filtra od staklenih vlakana GF/B (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filtri se isperu s ledeno hladnim puferom tris-HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filtrima kvantitativno se odredi pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.
Ispitivanje ET-antagonista in vivo
Mužjaci SD štakora težine 250 - 300 g anestezirani su s amobarbitalom, priključeni na umjetno disanje, vagotomizirani i despinalizirani. Arteria carotis i vena su kateterizirane.
U skupini kontrolnih životinja intravensko davanje 1 μg/kg ET1 dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom duljeg vremena.
Pokusnim životinjama, 30 minuta prije davanja ET1, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (1 mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka pokusnih životinja bio je uspoređen s onim kod kontrolnih životinja.
p.o. -ispitivanje miješanih ETA- i ETB-antagonista:
Mužjaci normotenzivnih štakora (Sprague Dawley, janvier) težine 250-350 g najprije su oralno primili ispitne tvari. 80 minuta kasnije životinje su anestetizirane e uretanom, a arteria carotis (za mjerenje krvnog tlaka) kao i vena jugularis (aplikacija big endotelin/endotelin 1) su kateterizirane.
Nakon faze stabilizacije, intravenski je dat big endotelin (20 μg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg), ili ET1 (0,3 μg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg). Krvni tlak i srčana frekvencija registrirani su kontinuirano tijekom 30 minuta. Jasne i trajne promjene krvnog tlaka računate su kao površine ispod krivulje (AUC). Za određivanje antagonističkog djelovanja ispitnih tvari AUC životinja koje su primile ispitne tvari uspoređen je s AUC-om kontrolnih životinja.
Spojevi prema izumu mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenski, intramuskularno, intraperitonealno). Aplikacije se također mogu izvršiti s parama ili sprejevima putem nos-ždrijelo.
Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu aplikacije. U pravilu dnevna doza aktivne tvari iznosi između 0,5 i 50 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i između 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se primijeniti u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao neprevučene ili (s filmom) prevučene tablete, kapsule, prašak, granule, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvesti na uobičajeni način. U tu svrhu aktivne tvari mogu se preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivači, sredstvima za kvašanje, disperznati, emulgatori, otapala, sredstva za produženo oslobađanje aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tako dobiveni aplikacijski oblici sadrže aktivnu tvar obično količinom od 0,1 do 90 mas. %.
Primjeri sinteze
Primjer 1
Metil 2, 3-epoksi-3, 6-difenilheksanoat
1,4 g (31 mmol) 50%-tnog natrijevog hidrida doda se u obrocima tijekom 8 sati u otopinu od 4 g (17,8 mmolova) 1,4-difenil-1-butanona i 2,7 ml (31 mmol) metil klor acetata u 60 ml THF-a. Kad keton potpuno izreagira, reakcijsku smjesu se prenesu u led-vodu i ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, i kad otapalo potpuno izdestilira može se izolirati 5,5 g ulja u koje se koristi za slijedeću reakciju.
Primjer 2
Metil 2-hidroksi-metoksi-3,6-difenilheksanoat
2 g (6,75 mmola) metil 2,3-epoksi-3,6-difenilheksanoata unese se s 0,5 ml metanola u 20 ml diklormetana i doda se 5 kapi bor trifluorid eterata. Nakon 2 sata smjesu se zgusne i ostatak se očisti pomoću MPLC (gradijent cikloheksan/etil acetata) i izolira se 530 mg jednog diastereomera, 720 mg drugog diastereomera i 800 mg miješane frakcije.
Primjer 3
2-hidroksi-3-metoksi-3,6-difenilheksanska kiselina (jedan diastereomer, stereokemijski nepoznat)
Drugi diastereomer (720 mg, 2,2 mmola) otopi se u 9 ml dioksana i doda se 4,5 ml 1N otopine natrijevog hidroksida. Smjesu se miješa 16 sati i zatim se nakon dodatka vode ekstrahira s eterom. Vodenu fazu se zakiseli s limunskom kiselinom i ekstrahira s eterom, organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Izolirano je 936 mg ulja i ono je neposredno reagiralo dalje.
Primjer 4
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3,6-difenilheksanska kiselina (jedan diasteromer)
195 mg (4,4 mmola) 50%-tnog natrijevog hidrida, 465 mg (1,5 mmola) 2-hidroksi-3-metoksi-3,6-difenilheksanske kiseline i 291 mg (1,5 mmola) 3,4-dimetil-2-metilsulfonpirimidina pomiješa se u 20 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se doda u 100 ml led-vode, zakiseli se s limunskom kiselinom i ekstrahira se s eterom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom i otapalo se izdestilira. Ostatak se očisti pomoću MPLC (gradijent cikloheksan/etil acetata) i izolira se 103 mg jednog diastereomera.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m); 6,2 (1H, s); 5,6 (1H, s); 3,8 (3H, s); 3,3 (3H, s); 2,5-2,8 (3H, m); 2,3 (3H, s); 2,0 (1H, m); 1,5-1,8 (2H, m).
ESI MS: M+ = 436
Primjer 5
Metil 2,3-epoksi-3-fenil-6-(3,4-metoksifenil) heksanoat (smjesa diastereomera)
12,6 g (44 mmola) 1-fenil-(3,4-dimetoksi) fenil-1-butanoata (sic) otopi se zajedno s 8,3 g metil kloracetata u 50 ml DMF-a i pri sobnoj temperaturi doda se u obrocima tijekom 1 sata u 3,7 g 50%-tne suspenzije natrijevog hidrida. Reakcija prekurzora je gotova za ukupno 1,5 sata i zatim se reakcijsku otopinu doda u 300 ml led-vode. Vodenu fazu se zakiseli s limunskom kiselinom i ekstrahira nekoliko puta s eterom. Organsku fazu se odvoji, ispere i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se izdestilira i izolira sse 13 g ulja koje može dalje odmah reagirati.
Primjer 6
Metil 2-hidroksi-3-(2-(3,4-dimetoksifenil)etoksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanoat
Smjesu od 3,6 g (10 mmolova) metil 2,3-epoksi-3-fenil-6-(3,4-metoksifenil) heksanoata, 1,8 g (10 mmolova) 2-(3,4-dimetoksi) etanola i 100 ml p-toluensulfonske kiseline u 50 ml diklormetana miješa se jedan sat uz hlađenje u ledu. Reakcijsku smjesu se doda u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata i organsku fazu se odvoji i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se izdestilira i 4,7 g ostatka se očisti pomoću MPLC (gradijent: cikloheksan/etil acetat) i izolira se 750 mg smjese diastereomera.
Primjer 7
2-hidroksi-3-(2-(3,4-dimetoksifenil) etoksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanska kiselina
2,1 ml 1N otopine natrijevog hidroksida doda se k 750 mg (1,4 mmola) metil 2-hidroksi-3-(2-(3,4-dimetoksifenil)-etoksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanoata otopljenog u 4,2 ml dioksana i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. U smjesu se doda 100 ml vode i to se zatim ekstrahira s eterom. Zatim se neutralizira sa solnom kiselinom, vodenu fazu se ekstrahira s eterom, fazu u eteru se osuši s magnezijevim sulfatom i otapalo se izdestilira. Izolira se 620 mg ulja i ono se upotrebljava neposredno dalje.
Primjer 8
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(3,4-dimetoksifenil)etoksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanska
kiselina
164 mg (3,42 mmola) natrijevog hidrida , 600 mg (1,14 mmola) 2-hidroksi-3-(2-(3,4-dimetoksifenil)etoksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanske kiseline i 223 mg (1,2 mmola) 3,4-dimetil-2-metilsulfonpirimidina (sic) pomiješa se u 10 ml DMF-a i miješa se 6 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se doda k 100 ml led-vode, zakiseli se s limunskom kiselinom i ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom i otapalo se izdestilira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (gradijent: cikloheksan/etil acetata) i izolira se 115 mg kristaliničnog diastereomera.
Diast. I:
talište: 93-96°C
ESI MS: M+ = 630
Primjer 9
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(3,4-dimetoksibenziloksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanska kiselina
Diast. I:
talište: 130-133°C
ESI MS: M+ = 616
Primjer 10
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(4-metoksifenoksi)-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanska kiselina
Diast. I:
talište: 118-122°C
ESI MS: M+ = 572
Primjer 11
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3-fenil-6-(3,4-dimetoksifenil) heksanska kiselina
Diast. I:
talište: 135-138°C
ESI MS: M+ = 480
Diast. II:
talište: 128-134ºC
ESI MS: M+ = 480
Primjer 12
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3,6-difenilheksanska kiselina
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m); 6,7 (1H, s); 5,8 (1H, s); 3,3 (3H, s); 2,5-2,7 (3H, m); 2,3 (6H, s); 2,0-2,1 (1H, m); 1,6-1,8 (2H, m).
ESI MS: M+ = 420
Primjer 13
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-heks-3E-enoksi-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
talište: 110-114°C
ESI MS: M+ = 488
Diast. II:
ESI MS: M+ = 488
Primjer 14
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(3,4-dimetoksifenil) etoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
talište: 87-88°C
ESI MS: M+ = 570
Diast. II:
talište: 87-88°C
ESI MS: M+ = 570
Primjer 15
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(3,4-dimetoksifenil) etoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
talište: 141-142°C
ESI MS: M+ = 586
Primjer 16
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(3,4-dimetoksibenzil)-oksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m); 6,9 (3H, m); 6,7 (1H, s); 5,8 (1H, s); 4,4 (1H, d); 4,3 (1H, d); 3,9 (3H, s); 3,85 (3H, s); 2,5-2,7 (3H, m); 2,3 (6H, s); 2,0-2,3 (1H, m); 1,7-1,9 (2H, m).
ESI MS: M+ = 556
Primjer 17
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(3,4-dimetoksibenziloksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m); 6,9 (3H, m); 6,25 (1H, s); 5,75 (1H, s); 4,45 (1H, d); 4,35 (1H, d); 3,9 (3H, s); 3,85 (6H, s); 2,4-2,7 (3H, m); 2,3 (6H, s); 2,0-2,2 (1H, m); 1,7-1,9 (2H, m).
ESI MS: M+ = 572
Primjer 18
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(2-tiofeniletoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
3:1 smjesa diastereomera:
raspadanje: 85°C
ESI MS: M+ = 532
Primjer 19
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(3,4,5-trimetoksifenil) etoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,0-7,3 ppm (10 H, m); 6,65 (1H, m); 6,4 (2H, s); 5,75 (1H, s); 3,9 (3H, s); 3,85 (6H, s); 3,5-3,7 (2H, m); 2,8-2,9 (2H, m); 2,3-2,5 (3H, m); 2,3 (6H, s); 2,0-2,3 (1H, m); 1,5-1,7 (2H, m).
ESI MS: M+ = 600
Primjer 20
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(3,4,5-trimetoksifenil) etoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
talište: 153-155°C
ESI MS: M+ = 616
Primjer 21
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(4-hidroksi-3-metoksifenil) etoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,0-7,4 ppm (10 H, m); 6,9 (1H, m); 6,6-6,75 (3H, m); 5,8 (1H, s); 5,5 (OH); 3,9 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,5-3,7 (2H, m); 2,8-2,9 (2H, tr); 2,3-2,5 (3H, M); 2,3 (6H, s); 2,0-2,3 (1H, m); 1,5-1,7 (2H, m).
ESI MS: M+ = 556
Diast. II:
ESI MS: M+ = 556
Primjer 22
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(2-(4-hidroksi-3-metoksifenil) etoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
talište: 154-157°C
ESI MS: M+ = 572
Primjer 23
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(4-karboksibenziloksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8,0 (2H, d); 7,1-7,5 ppm (12 H, m); 6,8 (1H, m); 6,8 (1H, s); 4,6 (1H, d); 4,5 (1H, d); 2,5-2,7 (3H, m); 2,3 (6H, s); 2,1-2,25 (1H, m); 1,5-1,7 (2H, m).
ESI MS: M+ = 540
Diast. II:
talište: 160-167°C
ESI MS: M+ = 540
Primjer 24
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(4-karbokibenziloksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8,0 (2H, d); 7,1-7,5 ppm (12 H, m); 6,2 (1H, m); 5,6 (1H, s); 4,55 (1H, d); 4,45 (1H, d); 3,9 (3H, s); 2,5-2,7 (3H, m); 2,3 (3H, s); 2,1-2,25 (1H, m); 1,6-1,8 (2H; m).
ESI MS: M+ = 556
Diast. II:
ESI MS: M+ = 556
Primjer 25
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(4-metoksifenil) oksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m); 6,5-6,8 (5H, m); 5,9 (1H, s); 3,75 (3H, s); 2,2-2,7 (4H, m); 2,3 (6H, s); 1,5-1,7 (2H, m).
ESI MS: M+ = 512
Diast. II:
ESI MS: M+ = 512
Primjer 26
2-(4-metoksi-6-metil-2-pirimidiniloksi)-3-(4-metoksifenoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m); 6,5-6,9 (4H, m); 6,2 (1H, s); 5,75 (1H, s); 3,8 (3H, s); 3,75 (3H, s); 2,2-2,7 (4H, m); 2,3 (3H, s); 1,5-1,7 (2H, m).
ESI MS: M+ = 528
Diast. II:
ESI MS: M+ = 528
Primjer 27
2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloksi)-3-(3-(3,4,5-trimetoksifenil)-2E-propenoksi)-3,6-difenilheksanska kiselina
Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,1-7,4 ppm (10 H, m); 6,6 (1H, s); 6,55 (2H, s); 6,3 (1H, s); 6,2 (1H, dtr); 5,9 (1H, d); 4,0-4,2 (1H, m); 3,85 (3H, s); 3,8 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,4 (1H, m); 2,4-2,7 (3H, m); 2,3 (6H, s); 2,0-2,1 (1H, s); 1,5-1,7 (2H, m).
ESI MS: M+ = 612
Spojevi navedeni u tablici 1 mogu se proizvesti na sličan način ili kako je opisano u općem dijelu.
Tablica 1
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
2* = 2- (4,5-dimetiltiazolil) ;1* = 2- (4,5-dimetiloksazolil)
Primjer 12
U skladu s gore opisanim ispitivanjem vezanja izmjerene su vrijednosti vezanja receptora za dolje navedene spojeve.
Rezultati su prikazani u tablici 2.
Tablica 2
Vrijednosti vezanja receptora (Ki-vrijednosti)
[image]

Claims (2)

1. Derivati karboksilne kiseline formule I [image] naznačeni time, da supstituenti imaju slijedeća značenja: R predstavlja tetrazol (sic) ili skupinu [image] R1 je radikal OR7 gdje R7 predstavlja vodik, kation alkalijskog metala, aktion zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion; C3-C8-cikloalkil; C1-C8-alkil, CH2-fenil, supstituiran ili nesupstituiran, C3-C8-alkenilnu ili C3-C8-alkinilnu skupinu, nesupstituiranu ili supstituiranu, ili fenil, supstituiran ili nesupstituiran, R2 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio, ili je CR2 vezan na CR10, kako je dolje navedeno, čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten, ili ako Het predstavlja peteročlani prsten, CR2 također može biti zajedno sa CR3 petero- ili šesteročlani alkenilni ili alkinilni prsten koji nije supstituiran ili je supstituiran; X je dušik ili metin; Y je dušik ili metin; W je dušik ili CR10, gdje R10 predstavlja vodik ili C1-C4-alkil, ili CR10 zajedno sa CR2 ili CR3 oblikuje petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilni prsten, koji nije supstituiran ili je supstituiran, i u kojem u svakom slučaju jedna ili više metilenskih skupina može biti nadomješteno s kisikom, sumporom, -NH ili NH (C1-C4-alkilom); R3 je vodik, hidroksil, NH2, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio; ili je CR3 povezan na CR10 kako je gore navedeno čime se dobije petero- ili šesteročlani prsten; R4 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) jesu: fenil ili naftil, nesupstituiran ili supstituiran, ili fenil ili naftil koji su izravnom vezom zajedno povezani u orto položajima, metilenska, etilenska ili etenilenska skupina, kisikov ili sumporni atom ili SO2, NH ili N-alkilna skupina, C3-C8-cikloalkil, nesupstituiran ili supstituiran; R6 je vodik, C1-C8-alkil, C3-C8-alkenil ili C3-C8-alkinil, pri čemu svaki od tih radikala može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, amino, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio , C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkilkarbonilalkilom, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, C3-C8-cikloalkilom, hetariloksi ili hetarilom, petero- ili šesteročlanim, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, fenoksi ili fenilom, pri čemu spomenuti arilni radikali sa svoje strane mogu biti jednostruko ili višestruko, npr. jednostruko do trostruko, supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2 ili C1-C4-alkiltio; fenil ili naftil, od kojih svaki može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa slijedećim radikalima: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilamino, C1-C4-dialkilamino, diokso-metilen ili dioksoetilen; petero- ili šesteročlani heteroaromatski sistem koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane nose jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio; C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksilom, merkapto, karboksilom, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-haloalkoksi; Z je sumpor ili kisik; B je C2-C4-alkilen; Het je heterociklički radikal formule Ia ili Ib [image] gdje T je O, S ili NR8; R8 je C1-C6-alkil, njihove fiziološki podnošljive soli i enantiomerno čisti oblici.
2. Upotreba derivata karboksilnih kiselina prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju pred-lijekova.
HR19811915.1A 1997-09-04 1998-09-02 Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists HRP980484A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19738578A DE19738578A1 (de) 1997-09-04 1997-09-04 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE1998111915 DE19811915A1 (de) 1998-03-18 1998-03-18 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980484A2 true HRP980484A2 (en) 1999-06-30

Family

ID=26039663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19811915.1A HRP980484A2 (en) 1997-09-04 1998-09-02 Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1009741A1 (hr)
JP (1) JP2001514254A (hr)
KR (1) KR20010023615A (hr)
CN (1) CN1269792A (hr)
AR (1) AR017052A1 (hr)
AU (1) AU748610B2 (hr)
BG (1) BG104222A (hr)
BR (1) BR9811631A (hr)
CA (1) CA2302350A1 (hr)
CO (1) CO4970738A1 (hr)
HR (1) HRP980484A2 (hr)
HU (1) HUP0004935A3 (hr)
ID (1) ID25620A (hr)
IL (1) IL134276A0 (hr)
NO (1) NO20001077L (hr)
NZ (1) NZ502660A (hr)
PL (1) PL338954A1 (hr)
SK (1) SK1522000A3 (hr)
TR (1) TR200000602T2 (hr)
TW (1) TW546295B (hr)
WO (1) WO1999011629A1 (hr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19924892A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
US20090263472A1 (en) * 2006-05-29 2009-10-22 Nicox S.A. Endothelin receptor antagonist derivatives
PL2268644T3 (pl) 2008-03-05 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Int Tricykliczne pochodne piperydyny, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposoby ich wytwarzania
JP5531097B2 (ja) * 2009-07-10 2014-06-25 カディラ・ヘルスケア・リミテッド アンブリセンタンを調製するための改善された方法およびその新規な中間体
US20120053197A1 (en) 2010-02-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
US9150583B2 (en) 2011-08-17 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP2000504013A (ja) * 1996-02-01 2000-04-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリンレセプターアンタゴニスト
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
AU748610B2 (en) 2002-06-06
CA2302350A1 (en) 1999-03-11
AR017052A1 (es) 2001-08-22
BR9811631A (pt) 2000-09-26
CN1269792A (zh) 2000-10-11
CO4970738A1 (es) 2000-11-07
PL338954A1 (en) 2000-12-04
JP2001514254A (ja) 2001-09-11
HUP0004935A3 (en) 2001-12-28
BG104222A (en) 2001-02-28
WO1999011629A1 (de) 1999-03-11
KR20010023615A (ko) 2001-03-26
NO20001077D0 (no) 2000-03-02
TW546295B (en) 2003-08-11
SK1522000A3 (en) 2000-08-14
EP1009741A1 (de) 2000-06-21
IL134276A0 (en) 2001-04-30
NO20001077L (no) 2000-03-02
ID25620A (id) 2000-10-19
TR200000602T2 (tr) 2000-12-21
HUP0004935A2 (hu) 2001-10-28
AU9533398A (en) 1999-03-22
NZ502660A (en) 2002-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK25999A3 (en) Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
HRP980484A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists
HRP970686A2 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP980331A2 (en) New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP20000602A2 (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
HRP980591A2 (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP20000650A2 (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed et<->a<p>/et<->b<p> receptor antafonists
HRP20010164A2 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
MXPA02000616A (es) Derivados de acidos carboxilicos, novedosos, con anillo pirimidina sustituido en las posiciones 5, 6, su preparacion y uso como antagonistas de los receptores para endotelina.
CA2375666A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
DE19738578A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
DE19811915A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
CZ61999A3 (cs) Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů
CZ2000743A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused