CZ2000743A3

CZ2000743A3 - Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Info

Publication number: CZ2000743A3
Application number: CZ2000743A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Amberg; Rolf Jansen; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Stefan Hergenröder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové vzorce (I), přičemž substituentymají významuvedený v popise, a rovněž jejich použitíjako směsných antagonismů ETA/ETB i endothelinových receptorů.

Description

Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové a jejich použití.

I ? ·

Dosavadní........stav techniky • ΛEndothelin je peptid tvořený z 21 .aminokyselin, které _se syntetizují a uvolňují_V-as-k-uXár-núm—e-ndo-Uhe-l-em^—E-ndo ťhei~i”n existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím i ' označuje endothelin nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální vasokonstriktor a má silný vliv na zabarvení cévy. Je známé, že tato vasokonstrikce se způsobuje vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, 411-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Zvýšené a abnormální uvolňování endothelinu způsobuje sn iž u j í c í—se-konbr a-kc^_r’cé v ^v peř ipheřehTch, r e ná 1 η í c h a cerebrálních cévách, což může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře je endothelin i nvo1vován v řadě onemocnění. Mezině se řadí hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertonie, Raynaudův syndrom, cerebrální cévní křeče, mrtvice, benigní hypertonie prostaty, atherosk1eroza a astma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association

264, 2868 (1990), Nátuře 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322,

205 (1989), N. Engl. J Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 ( 1996)) .

Alespoň dva subtypy receptorů endothelinu, ETa a ETs receptor, jsou občas popsány v literatuře (Nátuře 348, 730

0 0 · · ·· · · · · · ··· 0 0 · · 0 0 ·

000 00 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 000

0000 00 00 0000 00 00 (1990), Nátuře 348, 732 (1990)). Podle toho musí substance, které inhibují vazby endothelinu na obou receptorech, antagonizovat fysiologické účinky endothelinu a proto představují ceněná farmaka.

Ve WO 96/11914 byly popsány deriváty kyseliny karboxylové, které se však váží s vyšší afinitou na ETa receptor a s podstatně nižší afinitou na ETb receptor (tak zvané ETa specifické antagonisty).

Jako ETa specifické antagonisty jsou označovány tako_ué antagonisty, jejichž afinita, k destkrát vyšší než jejich afinita

Podstata vynálezu

ETa receptoru je alespoň k ETb receptoru.

Existuje úkol vytvořit antagonisty endothe1 i nových receptorů, které se váží s přibližně stejnou afinitou k ATa a ETb receptoru (tak zvané směsné antagonisty).

Př i b Li_ž.n.ě_-sA.e-in—kreceptorům exi s fuj e těhdy, když je kvocient afinit větší než0,1 a menší než 10.

Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny karboxylové vz o r ce I r

I

R—2—C—CH— 0—Het

I ! ¹

R

I

R⁵ přičemž substituenty mají následující význam:

R. tetrazol nebo skupina

C-Rl • · · • · · ·

- 3 ₇

R.¹ zbytek OR⁷ , kda R⁷ značí :

vodík,, kation alkal ického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyzi o 1ogicky snesitelný organický ion amonia,

C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , Ci-Ce -alkyl,

CHz-fenyl, případně substituovaný,

C3 — Ce — a 1 keny 1 o vá .nebo C3 —C6 —a 1 k i nyl ová skupina, případně s ubs t i t uovaná nabo --— -—7—fenyl, případně substituovaný,

R² vodík, hydroxy, NH₂ , NH( Ci-C₄-a 1 ky 1 ), N( Ci -C₄ -a 1 ky 1 )₂ , halogen, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-a 1 keny l , C₂-C₄-a 1 k i ny 1 , Ci -C₄ halogenalkyl Ci-C₄-a 1 koxy, Ci -C₄ -ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci-C₄alkyltio, nebo CR² je s CR¹⁰ vázáno, jak je dole uvedeno, do pěti- nebo šestičlenného prstence, nebo, jestliže Het představuje pětičlenný prstenec, může CR² společně s CR³ ~ před s“t'á“vo“vat pě+T- nebo šestičlenný alkenylový nebo alkylenylový prstenec, který případně může být substituován,

X dusík nebo metin,

Y dusík nebo metin,

W dusík nebo CR¹⁰, kde Ri° značí vodík nebo Ci-C₄-alkyi, nebo CR¹⁰ spolu s CR² nebo CR³ tvoří pětičlenný nebo šestičlenný a 1kylenový nebo alkenylenový prstenec, který případně může být substituovaný, a v němž mohou být jedna nebo více metylenových skupin nahrazeny kyslíkem, sírou, -NH nebo -N( Ci -C₄ -alkyl),

R³ vodík, hydroxy, NH₂ , NH( Ci -C₄ -a 1 ky 1 ) , N( Ci-C₄-a 1 ky 1 )₂ , • · · 0 0

0 · 0 0' 0 0

0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 »00 000 0

00 00 0 0 00 00 halogen C1-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 ,

C2 —Ca — a 1 k ί n y 1 . Ci -C4 halogenalkyl Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-alkyltio, nebo CR³ je g CR¹⁰ vázáno, jak je shora uvedeno, do péti- nebo šestičlenného prstence,

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně.vázány pomocí přímé vazb y,_metyl©novou,_e tylen o vo u——n e b oetenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2 , NH, nebo N-alkylovou skupinou,

C3-Cs-cyk1oa1ky1, případně substituovaný,

R⁶ vodík, Ci-C₈-alkyl, C3-Ca-a 1 keny 1. nebo C3-Ca-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, C3-Cs-a 1 keny 1 oxy, C3 -Cs -a 1 k i ny 1 oxv,---Ci-=C4-^a-l-k-y4-t-i-o—-Gi--e4^_“ha^_rogemérrkoxyj tST^CT-al/k y 1 karbonyl em, Ci-C4-a 1 koxykarbonyl em, C3-Ce-a 1kylkarbonyla 1 ký l em, NH( Ci-C4-a 1’kyl ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , C3-Ce-cykloaikyíem, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pěti- nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1ky1em, Ci-C4-ha 1 ogena 1 ky 1 em, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, amino, NH( Ci-C4-a 1 ky i ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci-C4-a 1 ky 1 t ho, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4~alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4-a 1 koxy, Cl -C4 • · · • 9 · · · ·

- 5 ha 1ogena1koxy, fenoxy, Ci-C4-a 1 ky 1 t i o , Ci -C₄ -a 1 ky 1 ami no , Ci-C4 —d i a 1 ky 1 ami no , dioxometylen nebo dioxoetylen, pěti- nebo šestičlenný heteroaromat, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síra nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a l kyl t i o, fenyl, fenoxy nebo fenoxykarbonyl, přičemž fenylové zbytky mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden.až.tři nás 1ed u jí c í _zbytky:_Ci_sC4_r^JJkyJ_,-Ci—C4 —ha-l-o ge na-l-k-y-H-CY—G4—aTkn xy7~

Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy a/nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o, . C3-Cg-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 ky 1 em, Cž-C4-a 1 kefty 1 em, C2-C₄-a 1 ki nyl em, Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C₄ -a 1 kyl t i o, C1-C4ha1ogena1koxy, síra nebo kyslík,

B Č2 -C4 -a 1 ký l eη, *

Het značí heterocyklický zbytek obecného vzorce la nebo lb

R³

F.³ l£ lb s T = O, S, NR⁸ ,

R⁸ Ci -C6 -alkyl a rovněž fyziologicky snesitelné soii a čistě enantiomerové formy.

• · • · • · · · · ·

- 6 Přitom a v dalším platí následující alkalický kovem je například lithium, sodík, kovem alkalických zemin je například vápník.

definice:

dras 1 i k, hořčík, barium,

C3 -Cg -cyk 1 oa 1 kyl je cyklopentyl, cyklohexyl, například cyk1 oheptyl cyklopropyl, cyklobutyl, nebo cyk1ooktyl

Ci-C4-ha 1ogena1ky1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například fíuormetyl, d i f 1 u o r me t y±j.___fcJtJ-f-luormetyl,-e-hd-or dd— fíuormetyl, dichlorf1uormety1, trichlormety1, 1-fluoretyl,

2-f1uormetyl, 2,2-dif1uoretyl, 2,2,2-trif1uorety1, 2-chl or-2,2difluoretyl, 2,2-dichlor-2-f1uoretyl , 2,2,2-trichlorety1 nebo pentaf1uoretyl,

Ci-C4-ha 1 ogena l koxy může být lineární, nebo rozvětvený, jako například dif1uormetoxy, trif1uormetoxy, ch1 ord if1uormetoxy, 1fluoretoxy, 2,2~dif1uoretoxy, 1, 1,2,2-tetraf1uoretoxy, 2,2,2trif1uoretoxy, 2-chior-1,1J2-trif1uoretoxy, 2-fíuoretoxy nebo pent af1uo retoxy,---:-—

Ci-C4-alkyl může být lineární' nebo rozvětvený, jako například metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-lpropyl, 1-butyl nebo 2-butyl,

C2-C4-a i kenyi může být lineární nebo rozvětvený, jako například etenyl, 1-propen-3-y1, 1-propen-2-y1, 1-propen-1-y1, 2-metyl-1propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl,

C2-C4-a 1kiny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako napřík1 ad etinyl, 1-propin-3-y1, 1-butin-4-yl nebo 2-but i h-4-yl ,

Ci-C4-alkoxy může být lineární nebo rozvětvený, jako napřík1 ad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-mety1propoxy,

- 7 ·· ·· ·· ·· ·» ‘ ·· • · · · · · · · · Φ · 4 • · · · · · « · · « • ··· · · · · ·· · » a • ···· ···« ···· ·· ·· ···· ·· ··

2-metylpropoxy nebo 1,1-di metyletoxy,

C3-Cg —a 1 keny 1 oxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například allyloxy, 2-buten-l-yloxy nebo 3-buten-2-y1oxy,

C3-Cg —a 1 k i ny 1 oxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například 2-propin-1-y1oxy, 2-butin-T-y1oxy nebo 3-butin-2y 1 oxy,

Ci —C4 —a 1 ky 11 i o může být ..lineární nebo - rozvětvené, . jako napři k 1 ad_—_ef-y4-t4-o-,-pm-p-y-l-t-i-o^-1 -meťyTeťyTtTo7 butyltio, 1-metylpropylti 9, 2-metylpropylti o nebo Ί,1-dimetyl ethyl t i o,

Cí —C4 —a 1 ky 1 kar bony 1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například acetyl, etylkarbony1 nebo 2-propylkarbony1,

Ci-C4-a i koxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například metoxykarbonyi, etoxykarbony1, n-propoxykarbonyl, ipropoxykarbony1 nebo n-butoxykarbony1 ,

C3-Cs-a 1 kyi kar bonyl a 1 kyl může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl nebo 3-oxo-but-2-yl,

Ci-C8-alkyi může být lineární nebo rozvětvený, jako například Ci-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, halogen je například fluor, chlor, brom, jod.

Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugs).

Přednostní jsou takové prodrugsy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu

- 8 ·· ·· 44 ·· • · 4 · · ·· · • · · · · · • 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 · 4 • 44 4 ·· ·· 4444 . 44 · '· a játrech.

Sloučeniny a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například sloučeniny vzorce II, III a IV mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.

Předmětem vynálezu je dále použití shora.uvedených derivátů kyseliny karboxylové k výrobě léčiv, zejména k výrobě inhibitorů pro ETa a ETb receptory. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako směsné antagonisty, jaké byly vpředu def i novány.

Výroba sloučenin s obecným vzorcem IV, v nichž je Z síra nebo kyslík, se může, také čistě enantiomerové formě, provést, jak je popsáno například ve WO 96/11914.

R³ _ ___ ~\r p5 ii ni

Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé, nebo se mohou syntetizovat například redukcí příslušných karboxylových kyselin, případně jejich esterů, nebo pomocí jiných obecně známých postupů.

Sl oučen iny pod 1e vynálezu, v nichž mají substituenty význam uvedený pod obecným vzorcem I, se mohou například vyrobit tak, že se deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce IV, v nichž mají substituenty uvedený význam, uvedou do reakce se sloučeninami obecného vzorce • φ > φ φ · ·· ΦΦ ► · · φ • · .··

I · φ «

- 9 IV + R¹¹ - Het •Φ φφφφ

Ve vzorci V značí R¹¹ halogen nebo R¹²-S02~, přičemž R^{1 2} může být C1-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1ogena1kyl nebo fenyl. Rovněž je alespoň jeden z článků prstence X, Y, Z dusík. Reakce nastává přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která meziproduktu IV, v teplotní oblasti do teploty varu rozpouštědla.

způsobuje deprotonaci od pokojově teploty až s R=COOH lze dále obdržet přímo, IV, vé kterém R značí COOH, zásady a uvede se do

Sloučeniny vzorce I když se meziprodukt vzorce deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné reakce s sloučeninami vzorce V. Také zde se reakce provádí v inertním rozpouštědle a v teplotní oblasti od teploty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.

Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, aJ _i..c.y.k-LLc.kjé... a.a ro mat i c k é u h4 ovodíky,které—mo h o-u-bý t—p ří-padně“ ch1orovány, jako napři klad - hexan, cyk1 ohexan, petro1 ether, toluen, xylen, metylenchlorid, chloroform, i gro i n, benzen, etylchloria a di i sopropyleter, ether, jako například methyl-tert.-butyieter, tricnioretyien, di butyleter, propy1enoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril a propionitri 1 , amidy kyseliny, jako například dimetyl formamid, di mety1acetamid a N-mety1pyrro 1 i don, sulfoxidy a sulfony, jako například dimetyl sulfoxid a sulfolan.

Jako zásada může sloužit hydrid kovů alkalických zemin draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný hydrid alkalických kovů nebo jako hydrid sodný, hydrid jako uhi i č i tan nebo uhli č i tan draselný, kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo • · · 0 » 9 9 · ·· 00

9 9

9· 9 • · • ·

0 ····

0 • ·

- 10 alkaliamid jako 1 ithiumdiisopropylamid nebo lithiumamid.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit také tím, že se vychází z příslušných kyselin karboxylových, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí COOH, a tyto se teprve cestou převádí na aktivovanou formu jako imidazolid a tato sloučeninou obvyk1ou kysel i ny, anhydrid nebo příslušnou hydroxylovou provést v obvyklých rozpouštědlech a halogenid se pak zreaguje HOR⁷. Tuto reakci lze vyžaduje často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se karboxylová působit za přítomnosti vodou nechá kyselina štěp i te1ného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu.

Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxy1 ových kyše 1 in, -to znamená ze sloučenin vzorce I, v nichž R¹ znač í skup i nu COR a R značí OM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce R-A, přičemž A značí

Λ-0-b-V-yk-l-é—nu-k-l-eo-f-u-g-n-í— odvodní skup i ny,-na-př-í-k-l-ad—ha l ogen—j-akochlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo ha 1ogena1ky1em substituovaný arylsulfonyl nebo a 1kylsu1fony1 jako například toíuensulfonyl a metylsulfonyl nebo jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R-A s reakčními substituenty A jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené.

Z hlediska biologických účinků jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně čisté diasteromery nebo jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

• · · · • · · · • '· ' · ’ · ··· · • . β • ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·

R¹ zbytek COOR⁷ , kde R⁷ značí:

vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia,

C3-Cs-cyk 1 oa 1 ky 1 , Ci-Cs-a 1 ky 1/,

Cífe-fenyl, případně substituovaný,

Č3—Cs-a 1keny1 ová nebo C3-Cs-a 1 k i ny 1 o vá skupina, případně substiovaná nebo fenyl, případně substituovaný.

R² vodík, hydroxy, halogen, NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ), C1-C4-alkyl,

Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -a 1ky 1 t i o, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 ky 1 nebo , Ci -C4 ha logena1koxy, nebo CR² je s CR¹⁰ vázáno, jak' je dole uvedeno, do pěti- nebo šestičlenného prstence, ' nebo, představuje pětičlenný, prsténec, může CR? CR³ : představovat , pěti- nebo; šestičlenný 'alk-ylenylo výprstenec, který—případně může jestliže Het společně s -a-l-k^ii-y-1 q-v-ý—n eb o být subst i t uováhy· dusík nebo metin,

Y dusík nebo metin,

W dusík nebo CR¹⁰, kde R¹⁰ značí vodík nebo Ci-C4~alkyl, nebo CR¹⁰ spolu s CR² nebo CR³ tvoří pětičlenný nebo šestičlenný alkylénový nebo aikenylenový prstenec, který může být substituovaný jednou nebo dvěma metylenovými skupinami, a v němž může být jedna metylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -CH2-CH2-O-, -CH2 -CH2 -CH2 -0-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH₂ 0-, -CH(CH3)-CH(CH3 )-0-, -CH=C(CH3 )-0-, -C(CH3) = C(CH3)-0- nebo -C(CH3) = C(CH₃)-S,

*· ·* ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·»·· • · · · · '·· · · · · • ····· · · ·· ··» • ·♦·· ···» ···· ·· ·· ·««· ·· »· alespoň jeden z.členů prstence X, Y nebo W je dusík,

R³ vodík, hydroxy, halogen, N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , Ci-C4~alkyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o , Ci-C4-ha 1 ogen alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, nebo CR³ je s CR¹⁰ vázáno, jak je shora uvedeno, vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, nebo jestliže Het představuje pětičlenný prstenec, může CR² společně s CR³ představovat pěti- nebo šestičlenný alkenylový nebo alkylenylový prstenec, který případně může být substituován,

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejně nebo různé):

f eny 1 nebo naf ty 1 , které mohou být substituované jedním nebo / více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-ha 1 ogena lkyl , C1-C4a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 koxy, fenoxy,· Ci -C4 -a 1 ky 11 i o, NH( Čj C4-alkyl) nebo N( C1-C4-al ky 1 )2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, < nitro, kyano', Ci-C4-a 1 ky 1 em, C1-C4—-hrat-oge na bkyTem?, -ei^C4~aÍ“ko'Xý7 CF^Ci^KaToge na fkbxy’ ne bo

Ci -C4 -a 1 kýl t i o , nebo ’ fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, etenylenovou skupinou, metylenovou, etylenovou nebo atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou.

C3-Ce-cyk1oa1kyl, případně substituovaný,

R⁶ C3-Cs-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, .merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 1 em, C2 -C4 -a 1 keny 1 em, C2-C4-a 1 k i ny 1 em, C3-Ce-a 1 keny 1 oxy, C3-Ce alkinyloxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C41 3 *· «4 44 44 99 ·♦ • · « · ··· · «···

4 4 4 4.· 4 4 4 4 • 444 4 4'· 4 44 4« <

• · 4*4 »444

4444 »4 44 ···· ·· (»♦ a 1ky1 kar bo ny 1em, Ci-C4-a 1 koxykarbony 1 em, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) ,

N( Ci -C4 -a 1 kyl )2 ,

C3-Ca-cyk1oa1ky1, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pěti- nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 ky 1 em, CiC4-ha 1ogena1ky1em, Ci -C4 -a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, amino,

NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci -C4 -a 1 kyl t i o, nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například· jednou až třikrát halogenem, nitro, kyano, , Ci-C4-a 1 ky 1 em, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl em, Ci-C4-a 1 koxy, C1-C4• ha 1ogena1koxy nebo Ci -C4-a 1kylti o, pěti. až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4~alkyl, Ci -C4 -hal ogena 1 kyl ,

Ci -C4 -a 1 koxy,_C.ijr£á-nh3Jjo_gje.n^4-kjo.xy-,----Ci -C4—a 1-k y-Lti-ο-, fenyl, -------fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž fenylové zbytky mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyi, Ci-C4-ha i ogena 1 ky 1 , Ci-C4alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy a/nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o ,

Z síra nebo kyslík,

B C2 -C4 -a 1 ky 1 en,

Het značí heterocyklickou skupinu vzorce la nebo lb s T=O, S.

Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně diastomery, nebo jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam':

Nil

- 14 ,• · · · ·· · · • ·· · · ·· · · · · · • · '· · · · · · · · * ··· · · · · · 9 · · · • · · ··· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··

R' COOH,

X, Y Ν,

W CR¹⁰

R,² R³ vodík, hydroxy, NH₂ , NH( Ci-C₄-a 1 ky 1 ) , N( Ci -C₄ -a 1 ky 1 )₂ , halogen Ci-C₄-a 1 ky 1 , ,C₂-C4-a 1 keny 1 , C₂-C₄-a 1 k i ny l , CiC₄-ha 1 ogena 1 kyl nebo Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C₄-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C₄-a 1 ky 11 i o, nebo CR³ je s CR¹⁰ vázáno, jak je dole . ---{ϊνθ-3θ_η0' vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, jestliže Het představuje pětičlenný prstenec, může CR²společně s CR³ představovat pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkylenylový prstenec, který případně může být substituován,

R⁴ fenyl,.který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, amino, Ci-C4-a 1 ky 1, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C₄ alkoxy, Ci-C₄-ha 1ogena1koxy, fenoxy, Ci -C₄ -a 1 ky 11 i o , NH( Ci —C₄ -a 1 ky 1 ) nebo N( Ci-C₄-a 1 ky 1 )₂ nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitro, kyano, Ci-C₄“ áTKyTěffč CT^CT^lŤ^To^na^FýTeuiT Ci-C4-a 1 ko xy , Ci-C₄ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci -C₄ -alkylt i o, nebo '

R⁵ .fenyl nebo 3,4-dimetoxyfeny1,

R⁶ Cs-C?-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány Ci-C₄-a 1 koxy,

Ci —C₄ -a 1 ky 1 em, Ci-C₄-a 1 ky 11 i o , halogenem, hydroxy, karboxy, kyano, trif1uormetylem, acetylem, nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, kyano, Ci-C₄-a 1 ky 1 em, Ci-C₄-ha 1 ogena 1 kyl em, Ci-C₄-a 1 koxy, Ci —C₄ -ha l ogena 1 koxy nebo Ci-C₄-a 1 ky 11 i o , fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním • ··· • · • · · · · ·

4· 4··· nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, merkapto, karbpxy, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , acetyl , Ci-C4-a 1 koxykar bonyl , Ci-C4 alkoxy, Ci-C4-ha 1ogena1koxy, fenoxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 kyl )2 , dioxomety1en, dioxoetylen nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitro, kyano, Ci -C4 -alkyl e-m, Ci-C4-ha logena kky 1 em, CiC4 -alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci -C4 -a 1 ky 11 i o, pěti až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo < jeden až dva následující zbytky: Ci-Cá-alkyl, C1-C4ha 1 ogena 1 kyj , Ci-C4-a 1 koxy, trifluormetoxy, Ci-C4alkyltiq, fenyl nebo fenoxy, při čemž.f enylové zbytky mohou nést jeden až pět atomů halogenů a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Cl-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy a/nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o ,

---—2---síra n eb o—kyslík,...........— --------------------------C3 -a 1 ky 1 en ,

Het

Ia s R² a R³ metyl a T=O, S.

infarktu myokardu, ledvinového selhání,

Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, angíny pectoris, akutního/chronického ledvinové nedostatečnosti, cerebrálních cévních křečí, cerebrální ischémie, subarachnoi dá 1 ní ho krvácení, migrény, astma, atherosklerozy, endotoxického šoku, endoxinem indukovaného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, po angi op1 asti i , benigní hyperplasie prostaty, ischemického a intoxikací způsobeného selhání ledvin, případně ········ ·'· '·· ··.········· • · · · · · · «'·· ······ · - · · · · · · ····· ··

·.·····. ··«··· ·'· ·· _^·......v....._...........'......._ ,_t - 16 - '..........

v hypertonie, metastáz a růstu mesenchyma1erηích tumorů, kontrastním prostředekm indukovaného selhání ledvin, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angi otensi nových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renáiní inhibitory, ant agorTištý^angi ot ens i n TI a především inhibitory angi otensin-converting-enzyme (ACE).

Tyto. kombinační prepáraty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenze a jí následujících onemocnění a rovněž k 1éčení srdeční nedostatečnosti.

Příklady provedení vynálezu

Dobré účinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.

Studie vázání receptorů >

Pro studi e vázání 'byly použi ty klonované humánní ETa nebo ETb'receptorem exprimované CHO buňky.

Membránová preparace

ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % plodového telecí séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), .100 E/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomyci nu (Gibco, Sigma č. P-0781).

Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou p ř i 3 0 0 g .

·'· • · · · · · ···« • ····· · · · ·^: · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·β ···· ·· ·«

Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na koncentraci 10⁸ buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegro vány (Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/constant/output 20).

Vazební test

Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 μς proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ET3 (test ETb receptoru) za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena pomocí íQ~⁷M .ETi . Po 30 min. byly volné a vázané radioiigandy odděleny filtrací přes' filtr ze skelných vláken 6F/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk ‘ Skatron (Skatrón/ Li ér, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HCI pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scinti 1 ač ní ho počítače Packard,2200 CA.

Testování ET áhtagon i stů i n vivo: ' ' r'

Mužské 250 až 300 g hmotné SD krysy byly narkotizovány amobarbi ta 1em, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despina 1 izovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathetizovány.

V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 μς/kg ETI ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.

Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ET1 íntravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg). Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku • · · · ·· ·· β ·

I · · · · · ···« • · · · ···* • · · · · · · · 9 · · · ···· ·· ··

1.8 v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku v kontrolních, zvířatech.

Testování ET receptorových antagonistů:

Mužské 250 až 350 g hmotné krysy (Sprague Dawley,

Janvier) se orálně ošetří testovacími ~p oz'd ejí ’ š e zv í řa t a narkotizují urethanem měření krevního tiaku) a rovněž kathet i zovány.

substancemi. 80 minut a arteria carotis (pro véna jugularis byly

Po stabilizační fázi (20 Mg/kg, ap1 i kovaný objem Mg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg. Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního pod křivkou (AUC). Ke testovacích substancí se se intravenosně přidá endothelin 0,5 ml/kg), případně ΕΤ1 (0,3 30 minut se kontinuálně frekvence. Zřetelné a propočítány jako plochy antagonistického tlaku jsou stanovení

AUC substancí ošetřených účinku zví ř a t porovnají s AUC kontro1 ních zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou apli kovat obvyklou cestou orálně nebo parénteralňě (subkutanně, intravenosně, intramuskulárně, intraperotoneá1 ně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 dávkování a mezi 0,1 parenterálním dávkování.

mg/kg tělesné hmotnosti při orálním a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při

Nové s1oučeni ny galenických aplikačních kapsle, prášek, granule, se mohou použít pevné nebo tekuté v formách, například jako tablety, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklou cestou. Účinné látky se

• · · · · · ·· • · · · · · · « • · · · · · • · · · · · · 0 • . · · · · ···· · · · · · · · · prostředky, změkčovadla, emulgátory, a/nebo hnací galenickými pomocnými plniva, konservační regulátory tekutosti, dispergační prostředky, prostředky, antioxidanty přitom mohou zpracovat obvyklými prostředky jako tabletová pojivá, tabletová bubřidla, zesítovací prostředky, rozpouštědla, retardační plyny (viz. H.Sucker a kolektiv: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1991). Získané aplikační Xo-r-myobsahu j i běžně úč i nnou 1 átku v mn-o žs t ví 0-, -1 a-ž -90- -hmot-n . ·

P ř i k 1 a d y s yn t é z y

Příklad 1:

Metylesteř kyseliny 2,3-epoxy-3,δ-difeny1hexanové

K roztoku ze 4 g ( 17,8 mmol) 1., 4-di fenyl-1-butanonu a 2,7 ml (31 mmol) metylesteru kyseliny chloroctové v 60 ml THF bylo v dávkách po 8 hodin přidáváno 1,4 g (31 mmol) 50 Sního hydroxidu sodného. Potom co se odreagoval keton, byla dána re a k č n i směs—na · 1 edovou vodu · a ext rabována e terem. Or g an i c k á fáze byla sušena pomocí síranu ’ horečnatého - a, potom co se oddesti 1 ova1 o rozpouštědlo, bylo izolováno 5,5 g oleje, který byídáíezreagován.

P ř i k 1 a d 2 :

%

Metylesteř kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy-3,6-difeny 1 hexanové (*

Ve 20 ml dichlormetanu byly předloženy 2 g (6,75 mol) metylesteru kyseliny 2,3-epoxy-3,6-difeny1hexanové s 0,5 ml metanolu a bylo přidáno 5 kapek bortrif1uoridetaratu. Po 2 hodinách byla vsázka koncentrována a zbytek byl čištěn pomocí MPLC (gradient cyk1oexan/octan etylu), přičemž bylo izolováno 530 mg jednoho diastereomerů, 720 mg druhého diastereomerů » · · ► · · I ·· ·» • ·' .-..20 a 800 mg směsné frakce.

Příklad 3

Kyselina 2-hydroxy-3-metoxy-3,6-difenylhexanová (diastereomer, stereochemie neznámá)

Druhý diastereomer (720 mg, 2,2 mmol) byl rozpuštěn v 9 ml dioxanu a bylo k němu přidáno 4,5 ml IN hydroxidu sodného. Směs byla 16 hodin míchána, následně byla přidána voda a směs byla extrahována eterem. Vodnatá fáze byla okyselena kyselinou citrónovou a extrahována eterem, organická fáze byla sušena pomocí síranu hořečnatého. a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Bylo izolováno 936 mg oleje, který byl dále přímo zreagován.

P ř í k 1 a d 4

Kyše lina 2-(4-metexy-6-mety1-pyr i mi d i n-2-y1oxy)-3-metoxy-3,6difenylhexanová (diastereomer)

Do 20 ml DMF bylo přidáno 195 mg (4,4 mmol) 50 ^ního hydridu sodného, 465 mg (1,5 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy3,6-difeny1hexanové a 291 mg (1,5 mmol) 3,4-dimety1-2-metvisu 1 f onpyr i mi d i nu a 2 hodiny bylo mícháno při pokojové teplotě.

Reakční směs byla dána na 100 kyselinou citrónovou a extrahována sušena síranem hořečnatým a bylo Zbytek byl čištěn pomocí MPLC diastereomerů.

ml ledové vody, okyselena eterem. Organická fáze byla oddestilováno rozpouštědlo, a bylo izolováno 103 mg

1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7 5,6 (1 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,3 (3 H, s), 2,0 (1 H, m), 1,5-1,8 ppm (10 H, m), 6,2 (1 H, (3 H, s), 2,5-2,8 (3 H, m), ( 2 H, m) .

s) , 2,3

ESI-MS: M+

436 • · · · » · · ι • · 4

- 21 Příklad 5:

Metylester kyseliny 2,3-epoxy-3-feny1-6-(3,4-metoxyfeny1)hexanové (diastereomerová směs)

12,6 g (44 mmol) 1-feny1-4-(3,4-dimetoxy)feny1butan-1 onu společně s 8,3 g metylesteru kyseliny chloroctové bylo p-o ZOu-š-t-ě n-o- —v -5-0 ml DMF a při poko j o vé t.e.p 1 o.t ě . by 1 o bě hem hodiny v dávkách přidáno 3,7 g 50 Žní suspenze hydridu sodného. Po celkem 1,5 hodině byl odreagován edukt a reakční směs byla dána na 300 ml ledové vody. Vodnatá fáze byla okyselena kyselinou čitronovou, oddělená organická fáze byla prána a sušena pomocí síranu hořečnatého. Bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo a bylo izolováno 13 g oleje, který se mohl ihned dále zreagovat.

Příklad6

Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-d i metoxyf eny 1)et oxy-3f eny 1-6-(3,4-d i met oxyfenyl)he xanové ———Smě,s ^z^ 3,6- g .-(-1-0- 4Timo ]-) - mejt-y-1-e-S-tje.rju—ky-Sje-l-i_n.y_2-,-3-^e-poxyr

3-f enyl-6-( 3,4-metoxyf enyl ) hexanové a 1,8 g (10 mmol) 2-(3,4dimetoxy)etano1u a 100 mg 1 hodinu míchány v 50 mi roztok byl dán na

Reakční sodného, byla horečnatého.

kyseliny p-toluensulfonové byly dichiormetanu za chiazení iedem. nasycený roztok hydrouhliči tanu oddělena organická fáze a sušena pomocí síranu Bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo a 4,7 g zbytku bylo čištěno pomocí MPLC (gradient: cyk1ohexan/octan etylu).

Bylo izolováno 750 mg diastereomerové směsi.

Příklad 7

Kysel i na 2-hydroxy-3-(2-(3,4-d i metoxyf eny1)etoxy)-3-fenyl-6(3,-í-dimetoxyfenyi ) hexanové « · • · • · · · ♦ · · · · · · · • · · · » * · * ,· > • 4 9 9 4 · · 4 4 4 · β « • * · · 4 4·44

4-444 99 -.49 9·44 49 I»

- 22 Κ 750 mg (1,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3(2-(3,4- dimetoxyfenyl)etoxy)-3- fenyl- 6-(3,4- dimetoxyfeny1)hexanové, rozpuštěného v 4,2 ml dioxanu, bylo dáno 2,1 ml IN hydroxidu sodného a bylo 16 hodin mícháno při pokojové teplotě.

Ke směsi bylo přidáno 100 ml vody a extrahováno eterem. Následně bylo neutralizováno kyselinou chlorovodíkovou, vodnatá fáze byla extrahována eterem, eterová fáze sušena síranem hořečnatým a oddestilováno rozpoTiš-t-ědU-©-. Izclova io se 6 20 mg oleje, který se ihned použil dále.

Příklade

Kyselina 2-(4,6-di metyl-pyri midi n-2-yloxy)-3-( 2-( 3,4-d imetoxyf eny 1)etoxy)-3-f enyl-6-(3,4-d i metoxyfenyl)hexanová

Dp 10 ml DMF bylo přidáno 164 mg (3,42. mmol) hydridu sodného, 600 mg (1,14 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4d i met oxyf eny1 ) e t oxy) -3-f eny 1-6-( 3,4 -d i me t oxyf eny 1 )hexanové a 223 mg (+,2 mmol) 3,4-dimety1-2-mety1su1fonpyri midi nu a 6 hodin mícháno při pokojové teplotě.' Reakční směs byla dána na 100 ml ledové vody, J__O-kys-eJ-ema—^ k ys ed -i n o u—c i t r ono vo u--a-—ext r a h o vá n a----eterem. Organická fáze byl a sušena siraném hořečnatým a bylo oddesti 1 o váno rozpouštědlo. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie (gradient cykiohexan/octan etylu) a bylo krystalicky izolováno 115 mg diastereomerů.

Diastereomer I:

teplota tavení: 33-96 °C

ESI-MS: M+ = 630

Pří klad 9

Kysel ina 2-(4,6~dimetyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3-fenyl-6-(3,4~di met oxyf eny 1 ) he xano vá «·· · ·» ' ··

- 23 Diastereomer I:

teplota tavení: 130-133. °C

ESI-MS: M+·= 616

Příklad 10 . Kys®.L.i na----2-(4.. 6-di metyl -pyr Tmi di n-2-yl oxy-)—3-(-4-metoxyfenoxy) 3-f eny 1-6-( 3,4-d i me t oxyf eny 1 ) hexano vá

Diastereomer I:

teplota tavení: 118-122 °C

ESI-MS: M+ = 572 ‘ —

Př í k 1 ad 1 1 · '. - . .'· ' '[/*< ' '·

KyselTna 2-( 4,6-dímety1- p yr Tm i din-2-yloxy)-3-metoxy-3-feny 1-6(3,4-di metoxyfenyi)hexanová

Diastereomer I: · .' .· -..-... .

teplota tavení: 135-138.Q.C ..-z_—.· ' ----.----------— ----------ESI-MS: M+ = 480 ' ' '.<ϊ^.....-.-.3. .---.

D i a s t e r e.o me r 11 : · tep 1ota tavení : 128-1 34 °C

ESI-MS: M+ = 480

Příklad 12

Kyselina ' 2-(4,6-dimety f-pyri midin-2-y1 oxy)-3-metoxy-3,6difenylhexanová

1H-NMR ( 200 MHz, CDCls).: 5,8(1 H, s), 3,3 (3 H, 2,0-2,1 (Ί H, m), 1,6-1,8

7,1-7,5 ppm (10 H, m), 6,7 (1 H, s), s), 2,5-2,7 (3 H, s), 2,3 (6 H, s), (2 H, m) .

x >.a ’ z, '♦· ··' . ·· 00 . 00 «0 • * '· * <♦ ·'·'· . · , V· _£· <« • · ' » ; · · '♦ ·· . Γ* (· V.

« «···>« « « «'«’·· « 0 · · '0 0 ⁷<' 0 '· 0 • »· · · · 100 0 0 0 0 010 0 0

ESI-MS: Μ+ = 420

Příklad 13

Kyše 1 i na 2-(4,6-di mety 1-pyr i mi di n-2-yloxy)-3-hex-3E-enoxy-3,6difenylhexanová

- - D-i-a-s-t-e-r-e-o-me-p—I-: teplota tavení: 110-114 °C ESI-MS: M+ = 488

Diastereomer II: .

ESI-MS: M+ =488

Pří k l ad 14

Kysel i na 2-(4, 6-di metyl-pyr i mi di n-2-yloxy)-3-(2-(3,4-di metoxyfeny1)etoxy)-3,6-difeny1hexanová

Diastereomer I:

—-te-p-1 -oi-a-^á-v«-«‘í-:-^7·—8-8—o-G-“- ——----- —-—’------ -------ESI-MS: M+ = 570 ^: '

Diastereomer II: teplota tavení: 87-88 °C ESI-MS: M+ = 570

Příklad 15

Kyse l i na 2-(4-metoxy-6-mety1-pyrimi din-2-yloxy)-3-(2-(3,4-di metoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexanová

Diastereomer I:

teplota tavení: 141-142 °C

ESI-MS: M + = 586

Příklad 16

Kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3,6-difenylhexanová

Diastereomer I:

H-NMR. ( 200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m), 6,9 (3 H, m) , θ,7.(1 H, s), 5,8 (1 H, s), 4,4 (1 H, d), 4,3 (1 H, ď)-, 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0-2,3 ( 1 H, m), 1,7-1,9 (2 H, m) .

ESI-MS: M+ = 556

Příklad 17

Kyše lina 2-( 4-metoxy-6-mety1-pyr i ,mi d i n-2-y 1 oxy) -3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3,6-dífenylhexanóvá

Diastereomer I:

1H-NMR	( 200	MHz,	CDCI3):	7,	1-7,5 ppm (10 H, m), 6,9 (3 H,	m) ,
6, 25 1 1	-Jí, .	.s_X-ř_—5_,	.75 .( 1 H,	-S-)-	-4 .,.4.5-H^H-,--d-)-7—4-r3 5—(-1—H— d)-₇'	3,9
(3 H,	s) ,	3,85	(6 H, s)	z	2,4-2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H,	s) ,
2,0-2,2	.( í	H, m) ,	1,7-1-,9	(2	H, m) .
ESI-MS:	M+	= 572
Příklad	18

Kyselina 2-( 4-metoxy-6-mety1-pyri midin-2-y1oxy)-3-(2-(2-tιοί eny i e t oxy) -3 , 6-d i f e ny 1 he xa nová

Diastomerová směs 3:1 teplota rozkladu: 85 °C

ESI-MS: M+ = 532

- 26 • · . ·'♦ Ί · · · 9 • «'·· ·.

• ‘· ► ·.*· ;· *' > · -.vy· * · ·. ' · · '·· Ί • · · ·' '· · ·'·

Přiklad 19 kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yIoxy)-3-(2-(3,4,5~trimetoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexanová

Diastereomer I:

l'H-NMR ( 200 MHz, CDC1₃): 7,0-7,3 ppm (10 H, m) , 6,65 (1 H, m) , . ...6.,.4- .(2 H, s),. 5,75 (1 H, s), 3 ,-9 ( 3 H; s ) , 3,8'5 ( 6 H, d) ,

3,5-3,7 (2 H, m), 2,8-2,9 (2 H, m), 2,3-2,5 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0-2,3 (6 H, s), 2,0-2,3 (1 H, m) , 1,5-1,7 (2H, m)

ESI-MS: M+ = 600

Příklad 20

Kysel i na 2-(4-metoxy-6-mety1-pyr i mi di n-2-yloxy)-3-(2-(3,4,5trimetoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexanová

Diastereomer I:

teplota tavení:- 1 53-155 ⁰ C -ESJ-=MS-:^M^-=—6-1-6—---------Příklad 21

Kyše lina 2-(4, 6 -d i methyl-pyr i mi d i n-2-yloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3metoxyf eny1)etoxy)-3,6-d i f eny1hexanová

Diastereomer I:

ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,0-7,4 ppm (10 H, m), 6,9 (1 H, dm), 6,6-6,75 (3 H, m), 5,8 (1 H, s), 5,5 (OH), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,5-3,7 (2 H, m), 2,8-2,9 (2 H, tr), 2,3-2,5 (3 H, m) 2,3 (6 H, s) , 2,0-2,3 (1 H, m) , 1,5-1,7 (2H, m)

ESI-MS: M + = 556

7 ·· ♦· ·· ·* ·· ' ;·· • <» · \· ' <« · · · γ$. -« - * » · '· ι» ,· !'· ,. ’ί « · . .* 9 · ι·_ · '· .« « • ' · ' · · ♦ Úř ’· · ·'··· ι*· ί·.· .·.«,·· ·,· ·_*

D ί astereomer II:

ESI-MS: Μ+ = 556

Příklad 22

Kyselina 2-(4-metoxy-6-mety1-pyr i mi di n-2-yl oxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etoxy)-3,6-di fenylhexanová

Diastereomer I;

teplota ta ve ní :1 54-157 °C

ESI-MS: M+ = 572 ‘ , Příklad 23

Kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-ylo.xy)-3:-(4-karboxybenzyloXy)-3,δ-difenylhexanová '..·>·'

Diastereomer I:

t ' .

1.H-NMR ( 200 MHz, CDCI3): 8,0 (2 H, d), 7,1-7,5 ppm (12 H, m) ,

6,8 (1 H, m), 6,8 (1 H, s) ,' 4,6 (1 H, d), 4,5 (1 H,d), 2,5-2,7 _______(J^_:z^b^J^(J^,^)-^2,J^2.,-2.5„CLH:,í.m.)_,^L,.5^b,.7_-(-2^-H',—m-)—_-ESI-MS: M+ = 540 . .....

Diastereomer II:

teplota .tavení : 160-167 °C

ESI-MS: M+ = 540

P ř í k 1 a d 2 4

Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-karboxybenzyloxy)-3,6-difeny1hexanová >

Diastereomer I:

1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8,0 (2 H, d), 7,1-7,5 ppm (12 H, m) , . -„.28‘ fc fc · ·' · fc · · ’· · 'fc¹ · fc 'fc fc fc » fc fc fc fc ·· fc fc • · : · » · I· · [fc '· fc • » · · · '· · fc * fc fc fc' fc • ' · fc fc fc t· · fc ···· .· · -fc* ·«·· ·· ··


6,2 (1 H, m), 5,6	( 1	H, s), 4,55	( 1	H, d), 4,45(1	H,	ď) ,	3,9
(3 H, s), 2,5-2,7	(3	H, m), 2,3	(3	H, s), 2,1-2,25	( 1	H,	m) ,
1,6-1,8 (2 H, m)
ESI-MS: M+ = 556
Diastereomer II:
ESI-MS: M+ = 556.....
Příklad 25

Kyselina 2-( 4,6-d i metyl -pyr i mi di n-2-yl oxy) -3-( 4-metoxy-.

fenoxy)-3,6-difeny1 hexanová

CDCls): 7/1-7,5 ppm (10 H, m) , 6,5-6,8 (5 H, , 3,75 (3 H, s), 2,2-2,7 (4 H, m) , 2,3 (6 H,

m)

Diastereomer I: 1H-NMR (200 MHz, m), 5,9 (1 H, s) s), 1,5-1,7 (2 H,

ESI-MS: M+ = 512

Di astereomer I.I:

ESI-MS: M+ = 512'

Příklad 26

Kyše 1 i na 2-(4-metoxy-6-metyl-pyrimidi n-2-yloxy)-3-( 4-metoxyfenoxy)-3,6-difenylhexanová

Diastereomer I:

1H-NMR. ( 200 MHz, CDC1₃ ) : 7, 1-7,5 ppm (10 H, m),-6,5-6,9 (4 H, m), 6,2 (1 H, s), 5,75 (1 H, s), 3,8 (3 H, m) , 3,75 (3 H, s), 2,2-2,7 (4 H, m), 2,3 (3 H, s), 1,5-1,7 (2 H, m)

ESI-MS: M+

528

- 29 9· · 9 · 9 · · ·' * * 9 • 9 9 ·· >9 .9 9 · 9 · 9 '<

• 9 · 9 9 '9 9 19 9 Ί ··· 9 9 '9 9 9 9 >9 9 9

9 9 9 9 · '9 9 ·

99 9 < 99 9 »99 99 9 9

Diastereomer II:

ESI-MS: M+ = 528

Příklad 27

Kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)prop-2E-enoxy)-3,6-difenylhexanová

Diastereomer I:

1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 6,55 (2 H, s), 6,3 (1 H, s), 6,2 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,8 (3 H, ,m), 2,4-2,7 (3 H, m), 2,3 (6H, s), ppm (10 H, m), 6,6 (1 H, s), ( 1 H, dtr) , 5,9 (1 H, d) , 4,2 s), 3,75(3 H, s), 3,4 (1 H, 2,0-2,1 (1 H, m), 1,5-1,7 (2

H, m)

ESI-MS: M+ = 612

Analogicky, nebo jak je popsáno v obecné části, vyrobit sloučeniny uvedené v tabulce 1.

ze '3 eí -ft« < . · ft ft

- ft '· :·' · ft ft* · ^r'· ·· · ft ·· ·<

u_a

·· ft·' :« ft · 9 - · ' '9 \· 9 .9 • · ft · · « ·«· · · · ft • '· '9 ft · »·<· «·< ftft ft.ftftft

£> ^:Φ 35	1	1	1	1	1	i—t	2)2*	^xfa 1—!	1	1	> (N
5*	p,	Z	fZ	z	z	1	1	1			L
x;	Z	F	ž	z	z .	\|	₍		z	z	1
z	3! U	a o	a u	CN a u — CNU a cn u a — u	CN a o CN a u o — — u	1	1	1	a υ	a u	1
CO Pí	φ g	ω g	φ g	1	1	1	φ g	φ g	1
cn Pí	φ	φ g n	ro fa r t	φ g n_. ..	Φ 2	1	1	f	φ g	-Φ- g o	1
ta	CN a u CN a u CN a- r i	CN a u CN a u CN a Γ)	CN a u CN a v CN a f i	CN a u CN a u CN a r)	CN a u CN a o CN a r i	Cs K u r· K U o- t-r* Γ 1	i _r 'á u 1 c a u 1 c a r i	J c a u 1 f a u 1 c a Γ)	I c\ a u J c\ a u 4 CN a U	CN a u CN a u CN a r i	c a o c a u 0 a -u.
ESO	o	o	ω	O	O	9	o	o	Q	Q	Δ
							φ g	Γ—·I >) 3 Φ 1 Φ g O 1	F“í ’ >1 3 Φ 1 Φ g O 1	fa Xi 3 Φ Jfa, 1 Φ g O 1 «5ť	rH 3 Φ -fa- 1 Φ g O 1 «φ
to 3	0) g	φ g	Φ g	Φ g	-Φ g	Φ g
tn 3	i—1 c 0) fa	f—i >1 3 Φ fa	fa íň 3 Φ fa	rH >1 3 Φ fa	r-1 >1 3 Φ fa	fa > 3 Φ fa	r-J 3 Φ fa	i—1 3 Φ fa	fa >1 3 Φ fa	fa 3 Φ fa	>1 3 Φ fa
'a* 3	fa >t 3 Φ M-l	rH. >1 C Φ fa	fa >Ί 3 Φ fa	<—1 >1 3 Φ fa	r—1 3 Φ fa	rM > 3 Φ fa	i—1 ►>· .3 Φ . fa	rH >< 3 Φ fa	rH >1 3 Φ fa	rd >1 3 Φ fa	f—J >c 3 Φ fa
35	a o o u	a o o u	a o o u	a o o u	a o o u	a o o u	a o o u	a o o u	a o o o	a o o u	a o o o
>C. >S- C ^s3	fa 1 ι—1	CN 1 r—í	m 1 ř~í	-?ř i fa	tn 1 fa	to 1 i—1	n- 1 fa	00 1 1—1	σι 1 r~4	o rH 1 Γ—1	r-H «“} 1 r—i

00 0« 00 ·· • · · ·ι« ϊ· <· · '· '9 >'< « ··' • 9 -9 ^:· 0 ' · > '» '· '· » »»· 0 · Φ 000000 ' » 0 0 0 0 0 0 ·

000 0 -·« 10« 0.00 0 ·« ·«'

4- 0, Ε

ι

1

I

?-

‘ 1

I

r-

O

1

Γ“

1 1

1

ρ>

2

£

1

2 ...

2

1

2

g

►

yz

2

ι

1

2

i i

1

2

I

cn

CN

aU

afj

Ε

Μ

Γ

sff⁴

Ε

a

!

s

a

>

E

CN

1

3

υ

Ο

Γ·

C

c

>

υ,

C

ς

ι

U

Ε

υ —

U --

CN

Ο —

af¹, υ

CH

E U

CNU Ε c

υ ί£

^! ο-

Φ

QJ

1

υ aí

' α

α

1

O -

a

<

1 1

o -

U Ε

1

~ ο

— ο

2

— υ

2

— c

2

S

— u

υ

Φ

φ

Φ

<3

ι

Φ

φ

-

-φ- -

- -φ

Φ

~S

,_____)

~2'

2

ί

1

2

a

2

¹

2

1

2

Ο

ο

Ο

2

O

2

C

O

Ο

η

<

M

f

s! CN

O

!

Ν .C

4 CN

CN

C

3$Μ

aí^N

ď

¹ afi

lj jf

<af

Ε

^J Ε

a u N

N®

E

a

E

Ε

S

υ

U

υ

c

υ

V

J s

U j CN

ι ^L

nS

u M CN

υ CN

C

*3

ď⁴.

af

tčl

¹ ί

H t£

^qaT

aa

Ε

, a

ň a;

E

a

tr

E

Ε

υ

ο

υ

c

υ

9

P

c in η

N ť

O j CN

L o

c I

ρ

U 4 CN

Ο CN

υ C

Ε

af¹

ο?

¹ tfi

^J E

Laf

aa

ffi

a

E

ap

a

Ε

E

Ε

C

Γ

Γ 1

Γ }

f

r Ί

(

r

ri

Γ.1-- -

-X

r

fc,

-4Λ-—

-XI—

^r

S

ο

ς

ο

c

Q

o

O

Í£

c

£

,Ω,, .

Q

-S

Η

ιΗ

r—

rd

>1

>

( >Ί

β

φ

a

φ

44

φ

Φ

φ

rd

P“

rd

r-

r4

rd

β

2

1 >]

>

.>

>

1 >

ι Σ>ι

>

0)

φ

Ο

O

Ο

β

-44-- 1

-Φ

—<L

-Φ

—Φ

—φ—-*

-Φ

—a

-φ-

-φ—

-φ

1

•Η

Ή

44

φ

Φ

Ό

Ό 1

1

ι φ

1 Φ

2

1

rd

r4

rd

Φ

a.

a

Φ

Ο

«Φ

υ

u

Ό

u

2

to

I

1

··· *

1

ι

I

&

η

co

Ν’

St*

Ν’

5P

'ť

4T

Sř

r-1

γΗ

rd

>1

£*ι -

>

>1

>

>4

>1

£>·

>1

>

ΙΓ)

α

β

β¹

β

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

«

44

Ή

44

Γ-ί

rd

>1

>

>1

>4

>

>4

>1

řh

r*

>

>1

>·

β

C

β

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

κ

44

4-1

44

44,

44

Ud

44

Ε

E

Ε

E

Ε

Ο

O

Ο

O

Ο

«

Ο

ο

Ο

ο

Ο

O

Ο

O

Ο

U

υ

ο

υ

ο

u

U

u

υ

u

U

υ

Ο

>ϋ

00

•

CN

η

ιη

to

00

<n

o

rd

CN

η

Ν’

to

Γ-

rd

Γ—|

rd

«Η

Γ—ί

Γ—{

rd

CN

0

1 Γ-~ί

1 rd

1 ~=L

I

1 -η

1

I rd

1 =L

1

i rd

1 rd

1

ί

i —<=t

1

J

1

AA 99 '··’ ''♦· , '·* ·« • A A ,Ά '· A A Ά A '* 9 · • A A '9 Τ· A |A -A -¼ • «·« Ά Ά · Α· ι·· Α ’· 9 9

9 9 .. 9 Α Α '· · '·

ΑΑΑΑ ιΑ A ΑΑ ···♦ ·♦ .Α«

d? a

1

Γ—

r

1

r—\ r—i

CN

1

O

1

řH

2

p=

2

a

1

2

£

2

1

2

1

2

1 2

2

X

2

a

1

2

s

2

1

2

1

2

i

S

s

a u

a t

CN a u- CNC_ a c ua

CN a u CN a MU o - c

1

X U

a u

CN a u—CNU a o u a — u

CN a u CN a u o — — u

1

a u

1

3 C.

i a i u

CN a u~ o<J a o ua —u

m Pí

α 2

1

α 2

φ 2

1

φ 2

Φ 2

1

(1 2

l 4 ; 2

Dii

~4 2

- α 2

φ O

Φ -S-- o

1

Φ 2

Φ 2 O

φ 2 o

Φ 2 O

1

Φ 2

Φ -2 O

1

-í 5

4 1—2 ! C

φ -2- O

W

r a u r M U c a

4 c a c 4 f a u 4 f a

4 CN a u 4 CN a c 4 CN a

CN a u CN a u CN a

ť a u c a u c a r >

4 C a L 4 C a c_ 4 C a r

4 C a u 4 C 33 U 4 C a r i

1 1 a u ! ( a o i c a r i

sl CN a u 4 CN a u 4 CN a

CN a u CN a u CN a r i

CN a u CN a u CN a u

” T\ a u c\ a u c\ a u

c a u c a u a u

TT a u Μ Γ a u 4 Γ a u

1 c ff u 4 0 a u 1 o a L

1 t 3 t 1 3 C 1 3 L

4 e¹ i a ¹ u M C a u M C a

M CN a u >4 CN a u 4 CN a n

ÍSJ

o

r

o

O

Q

<r

Q

o

O

Q

o

C

O

o.

r-| > N a Φ Ά 1 Φ S O 1 n*

P PC - a CL —43 1 α 2 q 1 n

i—1 ι Ρί N β Φ -43- 1 Φ S O 1 n<

r—1 Ρί N β Φ -43 — 1 Φ S O 1 Ν’

i—i > P4 a φ -43 1 Φ 23 O 1 Ν'

P P c α -4 1 α 2 C 1 N

i-H p N a φ 43 Μ 1 Φ 2 O —i- •H TJ 1 ·. CQ

3,4-dirOMe-benzyl

. rM pM N a φ 43 1 Φ 2 O 1-- r| Ό , 1 Ν’ cn

r-i >1 N a φ 43 1 Φ 2 O -1 — •H TJ i • K CQ

r~i >1 N a φ 43 1 Φ 2 O — i— •H Ό 1 Ν’ K CQ

3,4-dir-OMe-benzyl

r-l > N a φ -43 1 Φ 2 1 Ν’

i—1 >· N a ..Φ 42 1 Φ 2 1 N·

> C _<L 43 1 Φ 2 1 N

r- ». P i C 4 43 __1 a α o t. 1 N

r- 1 > PC c 4 43 _1. A O O u 1 N

r-i 1 >1 N a φ 43 __I--- a o o u 1 N*

j

r-i > a 0) M-l

r-4 > a Φ M-l

1—1 >1 a φ MM

r-ί Ρί a φ M-l

r-j > a φ M-l

P a α M-

rM 1 > a φ M-l

ι—I Ρί a φ M-i

i—1 Ρί a φ Mm

r-i >1 a φ mm

r-i Pm a φ MM

r—1 >1 a φ M-l

r—i > a φ M-l

r-l a Φ MM

r- > c α M-

r- ř c α M-

ι—1 1 > a φ mm

r-i >. a φ mm

Pí

rM > a Φ M-l

rM > C Q) M-l

r-4 >1 C Φ M-l

r—i >1 a φ M-l

i—1 > a φ M-l

> C α M-

r—i >J a φ M-l

ι—1 Pm a φ M-l

r-i Pm a φ M-l

rM pM a φ Mm

r-i >1 a φ MM

Γ—í a φ MM

r-l > a φ M-l

r-| > a φ M-l

r- > E α M-

I S C 4 M-

r—_f > a φ Mm

rM >Ί a Φ Mm

Pí

a o o c

a o o u

M-> w o o u

a Oi o u

a o o u

a c c c

a o o u

>υ • >ÍM 0 a

σι CN l r-l

σ m l rM

(—í CQ 1 r-í

CN n 1 r—1

CQ CQ 1 rd

CQ 1 r-i

LD n l r-l

Ό CQ 1 <—i

Γ· CQ I r—i

00 σ 1 «Η

σ n 1 i—1

o Ν’ 1 r-l

r-i 1 r-j

CN I r—i

CQ 1

i

UQ i i—i

i r-i

ti 99 • · 9 9 ,> 9 :· • · 9· '·

99 9 9 9 '9 9 ’· 9 · '9

9 '9 • · 9 · 9 9 ‘9 0 .9 09 0

9 ‘00

-99 .0 • '· '· *9 • 9 9 9 • “· '· '9

9 9 9

t rr

' i

rd

CN

1

CN

1

<N

1

CN

1

Cd

1

rd

1

5H

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

X

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

3

CN 2 G CN 2 G O — --- g

1 .

1

2 O

2 G

1

2 G

1

2 G

1

2 G

1

2 G

1

2 G

1

Φ 2

4

Φ 2

1

Φ 2

1

Φ 2

1

Φ 2

1

Φ 2

S

Φ 2

1

Φ 2

Φ 2 O

1

Φ 2

Φ 2 O

1

Φ 2

Φ 2 O

1

Φ 2

Φ 2 O

1

rd •P Φ

σ fe G

1 1

Φ 2

Φ .2

ff

CM 2 o CN 2 G CN 2 G

“PC 2 g C' 2 g CN 2 G

“Γ 2 g c 2 G c 2 G

Γ=η 2 G 4 2 G 4 2 G

T=T 2 G N C 2 G N C 2 G

J=P 2 G 4 C 2 G 4 C 2 G

r=p 2 G 1 c 2 G i Γ 2 G

J 15 2 G i 6 2 G 1 P 2 G

|- t 2 G 1 c 2 G l c 2 v

J— l 2 G 4 C 2 O 4 C 2 G

4 t 2 G 4 C 2 G 4 < 2 p

sl—( 2 G 4 C 2 G 4 C 2 V

4 < 2 G 4 < 2 G 4 < 2 V

CTT 2 G 4 0 2 G sl c 2 u

ΓΎ 2 G 4 o 2 G 4 c 2 G

4 64 2 G 4 CN 2 G 4 CN 2

Γ> 2 G CN 2 G c 2 -LL

1 ό 2 G 1 η 2 G 1 c 2 G

1 1 2 G 1 P 2 . G 1 P 2 U

1 c 2 G 1 Cl 2 G 1 PÍ 2 u

O

o

O

o

O

to P

4-CÓOH-benzyl

4-COOH-benzyl

r— Sj c X8 1 G 1 5ř

r-4 Xi N β Φ X3 Ί —r4G 1 NT

i—1 X N β Φ X3 1 r-4 G 1 NT

4-SMe-benzvl

r-4 X N β Φ 22 1 Φ -2 U3 1 Ν'

: i 4-SMe-benzvl

3-COOH-benzyl

3-C00H-benzvl

r— .> N C Φ XI 1 2 Q -€ G 1 r

rd X N β Φ XI 1 Φ 2 O 1 co 1 2 O —© G 1 Ν'

rd ' X N ^: β . Φ X! Φ 2 O 1 cn 1 2 O —O G 1

r4 X N β Φ X3 Φ 2 O 1 cn 1 2 O © G 1

rd >1 N β Φ Λ Φ 2 O 1 cn 1 2 O -O- G 1

rd >1 N β Φ XI Φ 2 O 1 cn 1 2 O -G G 1

1 4-COOH-3-OMebenzyl

4-CQOH-3-Mebenzyl

1-4 Xl N β Φ X3 Φ 2 1 cn 1 2 O G 1 «4*

in £

rd Xl β Φ 44

rd >1 β Φ m

í—i Χί β φ m

r^- X c Φ 4-

rd 1 > β Φ 44

r-4 X β Φ 44

r4 X β Φ 44

rd > β Φ 44

rd X β Φ 44

rd >* β Φ 44

rd > β Φ 44

t— X C a 4-

r4 1 X β Φ 44

rd > β Φ 441

1-4 β Φ 44

rd >Ί β φ 44

r-4 Xl β Φ 44

(-4 Xi β Φ 44

rd Xi β Φ 44

1—i Xl β Φ 44

r-4 Xl β 0) 44

i—1 Xl β Φ m

rH β Φ m

r— X c d 4-

r-4 Xl β Φ 44

I—1 X β φ 44

r4 X β Φ 44

rd β Φ 44

r-4 X β Φ 44

i—! > β Φ 44

r— 5 c a 4-

Η ' >1 β φ 44

rd X q 44!

r-4 X β φ 44

rd >1 β φ 44

i—1 Χί β Φ 44

rd Xl β Φ £L

r-4 > β Φ 44

rH C 0 li-4

K

2 O O g

2 o o o

2 O O g

2 c .c c

2 O O G

2 o o G

2 O O G

2 q c c

2 O O G

2 Ο Ο G

2 O O G

>u >4 c

l rd

00 1 rd

σι 1 rd

c LT 1

rd tn 1 rd

Cd tn I rd

m tn 1 rd

tn 1 rd

tn m 1 rd

to tn 1 rd

Ρ» CD 1 H

OC LP 1

σι m 1 H

0 to 1 rd

rd to 1 rd

Cd to 1 rd

co to 1 rd

to 1 rd

tn to 1 rd

to to 1 rd

♦ · ** »·, ií. »·''»·' '9 · 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 · 9 9 · · • 999 · · · · 99 99 9 ·9 9 9 9 9 9 9/9

999·9 99 99 9.999 ·· 99

fe φ 3

i—4

(N

1

I

r—í

CN

1

r-l

CN

1

CN

X

1

3

1

t

3

1

i

3

1

X

1

3

1

3

1

3

1

&

1

33 CJ

33 U

33 CJ

- (SJ 3 U CN 3 CJ CN 3 CJ^ — O

CN 3 CJ CN 3 CJ O ~ •feU

1

3 CJ

CN 3 CJ - CNCJ 3 <N CJ 3 — CJ

3 CJ 3 CJ O

1

3 CJ

1

n K

1

Φ S

Φ g

1

Φ g

1

Φ g

1

CN « 3

1

r 3 -CJ-

Φ --g-

Φ g

Φ g -o

Φ g o

1

Φ g

Φ g O

Φ g o.

Φ g

1

Φ S-

Φ ,g.

L

. T 33 CJ 33 CJ 33 CJ

TT 33 CJ SI c\ 33 CJ N O 3 CJ

—c 3! U ί r 33 CJ t o 33 CJ

—rc 35 CJ c\ 33 O rs 33 CJ

—r 35 CJ c 35 U c 3 CJ

Γ'ΤΤ 3 cj 1 CN 3 CJ 1 CN 3 O

¹ (N 3 CJ CN 3 U CN 3 CJ

—n 3 CJ CN 3 CJ CN 3 CJ

CN 3 CJ CN 3 CJ CN 3 CJ

“Τ' 3 CJ fs 3 CJ O 3 CJ

¹ c\ 3 CJ c\ 3 CJ (N 3 CJ

N 3 CJ CN 3 CJ CN 3 CJ

CN 3 CJ CN 3 CJ CN 3—. V v

c\ 3 CJ c\ 3 CJ CN 3 V

C 3 CJ r 3 CJ r 3 r-ki

1' 3 CJ r 3 CJ c 3

CN 3 CJ c\ 3 CJ CN 3 nS

t NI 3 CJ CN 3 CJ CN 3 -U.

N

O

o

O

Ό «

r4 >1 fe Φ 1 fe c 0) fe 1 Φ g O 1 1 CN

r-4 fe Φ t Z—X fe >1 β Φ fe 1 Φ S O l Ν' 1 CN

r-4 >1 fe Φ 1 I—1 >1 β Φ 4-1 1 Φ g O Ν’ 1 CN

r—í >1 fe Φ 1 fe S β Φ fe 1 φ g O •H 1 .¼. CQ 1 CN

1’ 2 — ( 314-diOMe-f enyl) -etyl

2- ( 31, 4-diOMe-f eny 1) -etyl

r-4 fe Φ 1 fe 3i β Φ fe 1 Φ g O fe Ό 1 Ν' ___K—-- m i CN

r—í >1 fe Φ 1 r4 >1 β Φ fe 1 Φ g O fe t 1 N* fe 1 CN

2- (3)4-diOMe-fenyl)-etyl

r-4 >1 fe Φ 1 r4 >1 β Φ fe 1 3 O O CJ -1- N< 1 CN

fe fe Φ 1 fe řŇ c Φ fe 1 3 O o CJ fe- Ν' 1 CN

ř—i >1 fe Φ 1 fe Ρ'Ι β φ fe 1 3 O o CJ -i Ν’ 1 CN

r-4 >1 fe Φ 1 fe β Φ fe 1 t-fe ►M O o CJ fe— Ν’ 1 CN

r-4 >t fe Φ 1 fe řŠ β Φ fe 1 3 O O CJ |- Ν' 1 CN

r4 > fe Φ 1 r-4 > β Φ fe 1 3 O O CJ “Γ N· 1 CN

Γ-1 >1 fe Φ 1 fe β Φ fe t Φ g W Ν' 1 CN

•—4 >1 fe Φ I r-4 >í β Φ fe 1 Φ g w “Γ N* 1 CN

fe >1 fe Φ 1 r—í >1 β Φ fe 1 Φ g ω 1 Ν' 1 CN

m tó

r—í >1 C Φ m

r—í β Φ fe

rH β Φ fe

r—í > β Φ fe

i—j > β Φ fe

r—í >1 β Φ fe

fe β Φ fe

r—í >1 c Φ fe

i—í β Φ fe

r4 >1 β Φ fe

r-4 >1 C Φ fe

r-4 >1 β Φ fe

r-í β Φ fe

fe >, β Φ fe

r4 >1 β Φ fe

fe >1 β Φ fe

Ν' 3

r—í β Φ fe

r—í >1 β 0) fe

rH > β Φ fe

r-4 β Φ fe

fe > β Φ fe

r-4 >1 β Φ fe

r—1 >i β Φ fe

fe β Φ fe

(-4 β Φ fe

fe >1 β Φ fe

r—j >1 β Φ fe

fe >1 β Φ fe

1—i /i β Φ fe

r—í >1 β Φ Ή

r-í >1 β Φ fe

r—í β Φ JH.

r4 β Φ fe

r-4 β Φ jy.

3

33 O O cj

33 O O CJ

33 O O cj

33 O O CJ

35 O O CJ

3 O O CJ

3 O O O

3 O O CJ

>CJ * >S-J 0 -Oj

m 00 1

kO co 1 Γ-Η

γ- οο 1 r4

00 co 1

CÁ 00 1 r-i

o σ> 1 r-f

r—í O 1 r—í

CN σ» i r-4

co cn 1 r-i

σ> 1 r—4

LH i r—í

kO σ> 1 r-í

Γ- <T> I r-í

00 σ> 1 r—í

o> σι 1 r-1

o o r4 1 r4

r4 O r4 1 r—í

O i—4 1 r-4

-0 «0 0

0 0 0

0 « 0

0 0 · • 10 0 0 * *

00 • · 0 '0

0 0 0 000 • » •000 00

+J (V

1

CN

1

ΓΝ

1

N

1

CN

1

CN

rr

>1

z

1

z

1

z

1

z

Z

1

z

1

X

z

1

z

1

z

1

z

1

z

1

CN

z

1

z

1

Z

33

1

as

z

1

u

1

u

o

υ

CJ

u

z

u

φ

o

1

Φ

1

Φ

1

Φ

1

<D •s*

φ a

1

Φ a

a

— u

a

φ

Φ

φ

Φ

2

a

φ

a

φ

a

φ

a

N

Φ 2

a -O

1

. s.

-O-

o

1

a

o -

1

a

o

1

a

o

1

TT

r*n

—r

r—r

1 IN '

'“ΊΝ

' IM

IN

IV

1'

CN

as

33

as

33

z

l-p

z

Z

z

υ

u

U

o

U

υ

u

υ

u

o

u

CN

c\

CN

c

I o

1 CN

CN

o

r

c\

CN

z

33

Z

33

35

Z

Z'

Z

z

Z

z

υ

U

u

U

u

υ

u

o

u

U

u

CN

c\

CN

c

1 O

1 CN

CN

c\

o

q

CN

z

as

33

35

z

Z

z

Z

CQ

u

U

u

υ

U

u

ϋ

ts)

o

O

o

O

o

r—4

i—1

<—í

r—1

1

I .

1

>

>1

>—*»

4->

+J

+>

p

r—1

«—1

H

z—«.

r—|

Φ

>1

i-H

r-4

Σ>ί

Γ—)

Γ—1

1

β

>1

β

>1

»»—x

x—

Φ

β

φ

+J

-P

+J

i—1

i-4

r—1

4-i

Ψ4

kw

φ

Φ

44

Φ

. Φ

Φ

>1

>

>1

1

44

1

C

c

β

Φ

Φ ·'

Φ

a

Γ—1

i—l

i—1

a

r4

m

4-1

o

>.

>

ο

o

ο ,

>1

1

a

•Η r-4

•r4 r-l

·^Η 'i

β

c

β

r—í

i—l

r-4

r—1

CO

co

0

Ρ >

P >1

η £

Φ

o

u

1

P

;p

•Ρ β

-Ρ β

44

y-r

•H

•cj

z

a

1 Φ

1

I

Ό

o

1

ιη ι

tn i

ω

r-t.

«-4

r-4

1

o

r—f

r-l

r-4

κ pq

- W

W

O

u

O

<5*

<3*

JU~

-U—

U-—

->

-sr-fN

xtf-C\T

^+ι CN |

—1—

¢3

β

1

κ |

co

cn

CO

ró

r4

4* r-l

r—(

Φ

•cn ο

m Gj

η a

kO

N—

—,

— >

— >1

>1

4-1

— 0

ο

1

1 -P

1 +>

1

1 Ρ

i P

¹ η

Pí

CN

CN Φ

CN φ

co

ro

cn G

<n a

CO

r-4

rH

r~.

H

r-4

rH

r4

r—1

(“4

t-4

r—1

t—1

r—1

γ-1

>1

>

J >

I r*l

>1

>i

>1

>4

LD

c

β

c

β

[β

Φ

a

Φ

φ

Cm

44

Ψ4

44

4-

4-i

4-1

4-i

44

r-4

r—1

Γ-

H

r-l

t—1

i—i

r-J

r—1

r-l

r—t

r-l

Γ-1

r—1

»—4

>1

>

1 >1

>1

>

>1

c

C

c

β

φ

Φ

a

Φ

φ

Ctí

Ψ4

44

4-

4-1

cw

4-1

44

4-1

Ή

U-l

ϋ

ítí

0-4

U-1

33

z

33

z

s

Z

z

Z

z

Z

z

ζ

o

O

c

O

o

O

o

O

o

ο

o

O

c

o

O

o

ο

β

u

L

c

u

υ

tj

u

υ

co

-ry

in

tc

Γ*

co

σ>

o

i—4

CN

fO

in

KO

r-

00

>ϋ

o

O

o

c

o

r—1

r-l

·—1

i—f

r-4

r-l

1—1

i—4

rH

>ρ

r—t

r-4 1

r-i

r-

t—i

r-l

r-i

H

<“4

H

r-l

r-4

H

r—1

r-4 |

0

1 r—t

1—4

1 r-i

1

1 r—

1 H

r—1

r-4

i—i

r-4

H

i—4

r-4

i-4

r-1

r—4

00 • ·· » •0 · · • ··· • » 0**0 0 0 »

• 0 0 ·

0 0 • · » • · 0 ···· «· #e .;· 0 0 ·· 0

0 0 0 0

0 0 0

00

+-

a

1

CN

1

I

CN

1

I

1

<-*

1

s

(N

>

Z

z

1

z

1

z

1

z

Z

1

z

x

z

1

z

1

z

v,

I

Z '

z

J

g-ή

z

Z

z

Z

33

1

z

CH

3

u

cj

1

CJ

1

U

CJ

1

CJ

cn

<D

CD

<D g

a

S

g

1

g

1

g

1

g

1

g

CN

<D

Me ',_______

CD- _

CD ,,g

CD

CD g

<D

g

CD

(D g

(Z

^_g' ,

o

1

g

O

1

g

O

1

g

O

1

g

ČT'

—H“

CN

O

i r

3 Ο

! CN

CN

GN

CN

Z U CN Z . CJ CN ' Z CJ

z

z.

33

Z

« .

33

Z

z

cj CN

u CN

CJ CN

CJ C·

CJ r

υ 1 ο

CJ CN

CJ

CJ CN

z

33

Z

33

33 ·.

Z

z

Z

u

CJ

ϋ

CJ

• CJ

CJ

O

CJ

CN

Γ

I c

1 Γ

CN

GN

CN

ff

z

33

33 '

33

z

Z

u

CJ

C)

r)

CJ

n

f)

Γ)

Γ) j

.jj -

o

- CJ-

o

O

o

O

Ο

O

o

O

o

rH

i~4

. r-l

1

>

r-l

1

-f e

CD

o

1

A

44

-Ρ

1

1 CD

>1

CD

44

CD

<D

CD

(D

CD

β

44

1

44

44-

44

1

44

CD

1

fel X

>1

>4

>1

1

•

1

44

fe4

X

0

0 '

r-H

r-4

γ-1

CD

1 CD

X

0

c

β

>1

>·

>

g

2

0

u

•H

•p4

β

O

g

4J

•P 0)

Ό

ε

CD

(D

1

1 m

O

CD

β

C

β

(0

«5 1

0

44

m

1

ε

CJ

CD

1

m

1

1 m

r-J

r—1

rH

r-4

r-l

r4

s

S

>4

1

m

>t

>1 '

>4

S

>4

X

>(

1

1 -eítoxy- -eítyl

+J

4->

+4

A

0

X

č”-<

0 r-4

a> a

CD r-4

CD A

P

Ρ

P r~

pr-4

0

X >1

ε >i

ε >

ε >4

ε >

ε >i

ε >

Ό

, Ό >1

P

O+J

1 4-1

1 A

A A

•r4 A

•H -p

>

->i 4-

„festi 33 CD

-JO__

—P-0

—

Ό 0

Ό CD

A

33

33 Q

>Ί

Φ |

- i

> 1

- 1

1 1

1

1 1

t 1

Λ

. 1

cn—·

m x

m x-x

Tjc

Ν’

Τφ -η

1 r-|

-«r4

ΛΟ

·*—'r—|

r-l

r-{

^s—¹' r—|

j—|

' *««✓

z p-

—r-4

>1

1 >1 CN β

«

1 >1

1 >

1 >4

1 fe

1 >1

1 >

1

1 >

^4-1

¹ β

CN C

(N‘ β

CN β

CN

cn q

CN β

CN 0

CN

Γ—f

rH

Γ—1

rH

r-l

ρΗ

1-4

r-H

r-l

pH

r-l

>1

>4

>1

>4

>1

>4

>1

fe4

>1

c

β

f er

m

CD

<D

CD

(D

<D

CD

CD ·

CD

K

44

4-)

44

'44

44

Γ—ϊ

Γ—(

rH

«-Η

r~ί

r-4

—4

«Η

r-|

r-4

r-|

«Η

>1

>4

>1

>4

>1

>4

>1

Sl

>4

r>Í

β

c

β

f er

«

CD

(ϋ

(D

CD

4-!

UJ

tu

U i

U)

..U«L

ΙΜ

3U

»| f

_

u-i

—iu

z

33

Z

33

Z

z

Z

z

o

O

o

Ο

O

o

O

kJ

o

O

o

Ο

O

o

O

CJ

«

cj

CJ

ϋ

υ

CJ

>o

σι

O

rH

CN

m

LH

<£>

(4-

00

σ»

o

r-|

CN m

•

1—f

CN

m

cn

>p

r-l

r-H

r-j

rH

r—1

rH

r-|

γΗ

r-l

<—1

r-l

rH

r-|

i

0 A

1 r-l

1 Γ—|

1 r-4

1 rH

1

1 -ž

1

1 i gL

1

1 Led-

1

1 H

1

r-|

·« • ' · • · ·«· ·· ·· • · ·« • · C · • · · • · · • · · ·· ·«»* ee ee • · · · a · · · • · · · · • · · · *· ··

w f

t a

r—1

1

O

1 1

1

r-l

* CN >·“»« C\)

1)1*

1

2)2*

1

>

1

Z

2

1

2

; 2

2

z

1

z

1

Z

z

X

1

z

2

1

2

; 2

2

z

1

z

1

Z

z

s

1

a u

a

1

S c.

a c

a u

CN £C υιΟ a c ua —c

CM a u CM a 4 U o— —u

1

a u

1

CN ffl UrOU a cm ua Ό

CM a u — CMU a cm u a o u *

a u φ g

co Pd

φ g

a 2

1

Q 2

φ g

1

φ g

1

CN K

Φ g

a 2 C

1

d 2

a g c

c X u

) φ g o

Φ g o

1

φ g

φ g o

1

Φ g O

Φ g o

φ g -

ff

—ra— a u CM K U CM s

f a u c a u c a t 1

J c a u J c .a u 1 c a r

4 C a u 4 C a u 4 C a f

4 r a c. 4 r a c 4 r a í

4 C a u 1 0 a u 4 O sd r

1 0 a u 1 0 a u o a r i

1 CM a u 1 CM a u 1 CM a rj

CM a u CM a u CM a

o a u c\ a u o a

CM a u CM a u CM a

CM a u CM a u CM a n,

CM a u CM a u CM a r i

CM a u CM a u CM a jU

CM a u CM a u CM a

CM a u CM a . u CM a -W-

CM a u CM a u CM a —

CM a u CM a u CM a

IN

o

O

r

- c

c

o

O

o.

o

n

Q

Ώ-

Q„-

Q-

VO . «

1 Φ M-l 1 >i ·. X 0 p Φ ε 1 o 1 5>Ί X H O > -P -P Φ Φ 1 1 r r-l 1 5CM β

Γ—í 5-1 P Φ 1 r-4 >1 c Φ M-l 1 Φ g O •H Ό 1 Lf) *

r— »> X a 1 <- c C Μ- Ι a 2 C r τ 1 tf

r- 1 > 4- α 1 i 1 > ' A Φ i M-l 1 Φ g q Ή as 1 in *

1 ί a 2

4-0Mě-fenyl 1

4-0Mé-fenyl

r-l 5-i β Φ M-l 1 CU g o 1 M·

i—1 5-i β Φ M-l 1 -φ-- g O 1 Mř

3,4-di-OMe-fenyl

Φ g

φ g

φ 2;-

•'φ g

Φ g

φ g

CO 7 CM

Ω- 1 f\

cn 1 CM

* * Λ 'v·' ' > r³ iwT-''

i—1 >1 β Φ M-4

rd >1 β Φ M-l

r- > c Φ M-

H 1 5c Φ M-l

1 Φ g; o •H Ό1 > •STÉ -a COMr

1 Φ g o •H Ό-Ι I > Τβ •Φ ΓΟΗ

1 Φ g O •r| T3- 1 > TC Ml CT4-

3,4-diOMef enyl

3,4-diOMefenyl

1 φ g O •rd 'ΟΙ > Γ0Ψ

1 Φ g O r| ΤΪi 15 TC •a cm-

1 φ g O Ή Ό*,1 r MřC -Q COM-

1 Φ g O •r) W ll> Μίβ •Φ C*M-4

1 Φ g O -rl TJ- 1 5 MřC <1 cm-

1 Φ' g O •rl T3r11 5 MřC -a COM-

3,4-diOMefenyl i

3,4-diOMel· fenyl

1 Φ g O •rl τΗ 1 5> ^β -Φ cm-i

ix

r—1 >1 β Φ M-l

r-l 5-1 β Φ M-l

r— > C Φ M-l

r-l β Φ M-i

•77 5-i C Φ M-l

rd >1 β φ M-l

r-l β Φ M-l

r-i 5-1 β Φ M-l

rd >1 β Φ M-l

r—{ >1 β Φ M-l

r-l > β Φ M-l

ι—1 5-i β Φ M-l

i—1 5ί β Φ M-l

rd >1 β Φ M-l

r-l 5-i β Φ M-l

rd 5-i β Φ M-l

rd β Φ M-4

«

a o o υ

a o o u

a o o o

a o o u

a o o o

a o o u

>0 • >β 0 &

τη— cn 7 H

co rd 1 H

m co rd i

vo co r—( i r-l

Γ-» CO r—1 1

00 co rd 1 Γ—{

σ> ro «—} i f—i

o rd 1 rd

r-l rd I

CN ·** 1 -cd-

co rd 1 f—

rd 1

in rd 1 -cd.

VO rH 1 ud.

r* rd 1 -cd-

co «ςρ rd 1 ,j~d—

rd 1 rd

o U1 rd 1 =4-

• · ·· ··

+ α tr

1

11—f

1

rd

CN

Ί

1

fa

1

CN

1

X X

z

1

z

Ί

1

Z

z

1

z

1

Z

z

1

z

|

z

í

z

JS

1

Z

z

s

a υ

1

CN a u~ CNU a <n ua —u

a u

1

CN a u CN a u o— —u

a u

1

CN a u CN a u o — — U

CN a U'-' INU a <n ua —u

1

a u

CN a u~ CNU a cn ua —u

co řt

φ g

1

φ g

1

φ g

1

φ g

CN ff

φ g -O-

1

φ g o

φ g

1

Φ g o

φ g

φ g 9

1

φ g o

φ g 9

1

φ g o

φ .g.

φ g -O-

ar u o a u CN a¹ u

CN a u CN a u CN a i j

CN a u CN a u CN a r i

cn a u CN a u CN a r i

CN a u CN a u CN a r i

d a u r a u CN a r i

d a u CN a u CN a r ,,

CN a u CN a u CN a r i

CN a u CN a u CN a U

d a u CN a u CN a r„i

CN a u CN a u CN a y.

CN a u CN a u CN a u

CN a u CN a u CN a ti

CN a u CN a u CN a -W-

cn a u CN a u CN a -W-

C\ a u CN a u CN a y<

CN a u CN a u CN a -w—

ts

o

O

Q

0

Q

O

0

9

Q

o. .

J9

XL

-£L

Q

co

rd >1 3 OJ M-l 1 ω g o 1 fa τι -i- fa ¹ co

3,4|di-0Me-fenyl

rd >1 3 Φ fa 1 Φ g O 1 fa τι i fa <o

fa XŇ 3. Φ fa 1 1—1 ' u 1 fa

rd >1 3 Φ fa 1 —fa u -l 'φ

rd >1 3 Φ fa 1 -fa u 1 fa

r-d 3 Φ fa 1 ~rd' u 1 fa

rd 3 Φ fa 1 rd u 1 fa

rd Xh 3 Φ fa 1 -<u- g 1 fa

rd >1 3 Φ fa 1 Φ’ g 1 s»·

i—1 Χί 3 Φ fa 1 -φ- g 1 fa

rd 3 Φ fa 1 -φ-- g 1 fa

rd >1 3 Φ fa 1 -_φ— g · 1 fa

rd Χί 3 Φ fa 1 -<U g 1 fa

4-0Me-benzyl

rd N 3 Φ XJ 1 Φ _s O 1 fa

to 3

UO *

1 Φ g O •H TH 1 > fa3 MD rOH

1 φ g O fa Ό1 > fař COW-

3,4-diOMefenyl

1 Φ g o fa τΐιi ; fa i -< (OM

1 Φ· g o fa řO ril s Ifa ř ι ·>α roM-

1 Φ g o fa Όil > faC Ml CO4-

Ί Φ g O fa τπ il X fa3 -Φ rofa

3,4-diOMefenyl

1 .. Φ g o fa 1 X fafl ►a ΓΟΜ-

1 Φ g o fa Όi 1 X faC Ml COl-

1 , Φ g o. l-i n-i il > ^3 MU ow

3,4-diOMef enyl

1 Φ g o fa Ό fa 1 Xi fa 3 - Φ co fa

1 Φ g o Ή Ότι X faC *<L COM-

1 Φ g O fa OH ι IX faS •Φ COH

1Φ g O fa Ό1 X faC Ml CO4-

3,4-diOMefenyl

K

fa Xn 3 Φ M-l

fa > 3 Φ fa

rd >1 3 Φ fa

Ζ=Γ >1 3 Φ fa

rd 3 Φ fa

rd >1 3 Φ fa

fa > 3 Φ fa

rd >1 3 Φ fa

fa Xn 3 Φ fa

fa Xv 3 Φ fa

rd >1 3 Φ fa

rd Xi 3 Φ fa

rd >1 3 Φ fa

fa > 3 Φ fa

rd X 3 Φ fa

i—1 Xn 3 Φ fa

rd >1 3 Φ fa

3

a o o u

>CJ • 0

r-1 uO rd 1 rd

04 UO rd 1 rd

co UO rd 1 -cd

UO rd 1 rd

UO UO rd 1 rd

ko UO rd 1 rd

UO rd 1 rd

00 UO rd 1 rd

σ UO rd 1 rd

o vo rd i rd

rd VO rd 1 rd

Ol vo rd 1 *--

co KO rd 1 -TÍ

KO rd f

UO KO rd 1 i ed

KO KO rd 1 fad

Ο- ΚΟ rd 1

• · ·

Het

1

rd

CN

1

CN

1

CM

1

I

1

r—

X“ CN

2

1

2

I

1

2

1

2

1

X

2

1

2

1

2

1

2

1

5

CN B U CN a cj o— —cj

1

a u

a cj

CN a cj - CNL a r CJ EE — O

CN a u . CM »r-< MU 4 U O— —o

1

a CJ

1

a CJ

CN a Ο — CN<J a cn cja —CJ

CN a CJ CN a CJ o — — CJ

1

η X

1

Φ a

1

Ί

φ a

Φ a

1

Φ a

1

CN X

<υ a o

1

I

φ a

φ a o

Φ a o

1

φ a

φ a o

1

φ a

φ a o

Φ a o

1

a

-N''- a u CN a cj rs] a c)

—A a cj CN a u CN a c)

a cj r a cj O a c i

—CNj a cj CN a cj CN a (i

- CN a u r a cj CN . a r i

1 CN a CJ 1 CN a CJ 1 CN a r i

CN a CJ CN a CJ CN a r i

CN a CJ C a CJ O a r i

1 CŇ a CJ 1 CN a CJ 1 CN a r i

CŇ a CJ CN a CJ CN a r i

'0 a CJ c a CJ O a r s

i č a CJ 1 c a CJ 1 Γ a r \

1 CN a CJ ] CN a CJ 1 CN a rj

CN a CJ CN a CJ CN a u

I CN a CJ I CN a CJ I CN a r i

CN a CJ CN a CJ CN a CJ -

c a CJ e a CJ CN a

1 a CJ 1 a CJ 1 a —CJ

N

o

O

Q

O

Ώ-

Q

JD

Q

<O Pí

4-OMe-benzyl 1 ^J

r—l >t N β 0) b 1 Φ -S- o 1 -r

rd > N c Φ X 1 φ -a- o 1 -Φ

-di-OMe-benzyl

r-l N c Φ X 1 Φ a o 1 •rl Ό

-di-OMe-benzyl

rd >1 N c Φ rb 1 Φ a · o 1 •H

j-di-OMe-benzyl

ι—1 >1 N β Φ b 1 Φ a o 1 •H Ό —I- •T n

Γ—{ >1 N - β Φ X 1 - Φ a 1 »r

r-l Ε- Ν c Φ X 1 -Φ a 1 er

r-t Ε- Ν C Φ X 1 -φ- a 1 ^r

4-CÓOH-běnzyl ¹ : , i .' .......... ........ -Γ ............. 1

H N β Φ X I a o Ο- υ I

r-l >1 N β Φ b 1 a o -o— CJ 1

ι—1 >1 N β Φ b 1 a o Ό CJ 1 <r

r-I > N β Φ b 1 a o o CJ 1 er

i—1 Ε- Ν β Φ b 1 Β O np CJ 1 «r

Nf b. n

*» n

«k> CO

•T n

·» n

LD Pí

3,4-diOMe- f enyl

1 Φ a. o •r-l Or1 E c -Cl nu-

Ί Φ a o Ή ΌιιΙ E C -a nu-

1 Φ a o Ή Ότι 1 > Ní<c -a nu-

1 Φ a o r| OH 11 > NCfC NU nu

3,4-diOMe- f enyl

3,4-diOMe- fenyl

1 Φ a o •rt Όi e Nřc -a nu-

1 <u a o •rt ΌΗ 11 E> NTC NU nn-f

φ a o •d O-i 1 > «Τβ -Φ nu-i

1 Φ a o •rt Ό1 > -a-ř -a egu-

1 Φ a o •rt Ό11 ři •erc nju-l

Φ a o •H Ό11 > erc NI Dl·

Φ a o •r) Όil > •rc -a ťM-

3,4-diOMe- fenyl

1 Φ a o •r| ΌΗ 1 > Τβ ‘Φ nuu

Φ a o 1 rd Ό-1 > c -Q, nu-

Pí

i—1 >1 β 0 U-l

r—{ >1 β Φ U-l

r-l > c Φ Ή

i—t >1 β Φ Ή

rd > c Φ U-)

ι—1 a φ u i

rd >1 β Φ U-l

rd En c Φ u-i

rd En β <U <U

i—1 En β Φ Uj

(—I > c Φ .UJ

r-H >1 c Φ lu

rH > β φ ..LU

r-l EN β Φ U-l

rd >1 β Φ Uu

i—l En β Φ u-t

ι—1 En β Φ U-l

rd > β Φ uu

X

a o o cj

a o o u

a o o cj

a o o u

a o o CJ

53 o o CJ

a o o CJ

a O o CJ

a o o CJ

>o • >Vi 0 fe

co co —1 1 r-l

on co 1—1 1 r-f

o Γ- r-t 1 r-l

rd r* rd 1 rd

CN Γ* 1 rd

n r-. »—1 1 r-l

r^· c-1 1 rd

in r- r—} í 1-H

kO r- i—i 1 rd

> r- r-i I rd

00 C' r-l 1 I—1

cn r- i—1 1 1—1

o 00 r-l I r-l

i—l co iH I I—I

CN 00 r-l 1 r-l

ΓΟ co r-d 1 rd

eT oo i—1 1 rd

tn 00 rd -d.

• · · · · • · · · · ·

-,

4J φ a

1

Ol

1

04

1

X—N CN

1

X—N CN

i

1

rH

1

Ol

1

SH

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

X5

25

1

25

2

1

2

1

g

2

|

2

|

-Z.

1

2

£

a u

33 U

1

33 U

1

33 U

33 O

1

33 O

33 u

1

a u

1

a u

a CJ

1

CN a u— CNJ a cn u a — u

a u

CO Pí

0) S

Φ S

1

Φ g

1

Φ g

1

Φ g

φ g

1

φ g

1

φ g

1

Φ g

CN

φ -g

Φ s -O-

-1-

Φ -g-

Φ g -O-

......1- -

Φ g

Φ g O

1

Φ g

φ g O

1

prH «>1

CO a u

1

φ g.

φ g O

1

φ g O

Φ -g'·

9

«

TT K u CN K u CN 33 C )

T 33 U cn 33 U cn 33 r)

T 33 u cn 33 U <N 33 r)

T 33 υ CN 33 O CN 33 r >

T 33 U o 33 U o 33 r)

CN 33 U CN 35 U CN SB (|

N 33 U CN 33 U CN '33 f )

CN 33 U CN 33 U CN SB f |

CN 33 U 0 33 U CN 33 O

CN 33 U CN 33 U CN 33 f)

d 33 O 0 SB U CN 33 r 1

CN 33 U CN 33 U CN 33 f)

CN a u CN a u CN a . r)

CN a u CN a u CN a r 1

CN a u CN a u CN a r i

CN a u 0 . a u 0 a r 1

CN a u CN a u CN a r 1

0 a u 0 a u O a «L

1 CN a u 1 CN a u CN a -w—

0 a u 0 a u (N a -Uh

N

O

0

O

0

s.

XX

Ω

Q.

r—I SN N C Φ 23

r—1 >1 N C Φ 22

rH Sn N C Φ Λ

rH >1 N C Φ 22 1

rH SN N C Φ Λ 1

rH >1 N C Φ XI 1

. rH N C Φ 22 1 33

rH >1 N c Φ 23 1 SB

rH >1 N c Φ 22 1 33

Ή-3-OMebenzyl

4-COOH-3-OMebenzyl

rH di N c Φ 23 Φ g O 1 co 1 .33.

rH >1 N c Φ 22 Φ g O 1 CO 1 a

Ή-3-OMebenžyl

Ή-3-OMebenzyl

1—1 >1 N C Φ 23 Φ g 1 CO 1 a

rH Sn n C Φ 22 Φ g 1 co 1 a

H-3-Mebenzyl

Ή-3-Mebenzyl

1—1 Sn N C Φ 22 1 r—1

kD tí

1 i—i tj 1 W

1 i—1 u 1 W

1 i—1 u 1 w

Φ g ω 1 w

Φ g a 1 w

Φ g ω 1 w

O O U 1 co

O O u 1 co

0 O u 1 w

O O u 1 w

0 O u 1 w

0 O U 1 w

0 0 u 1 w

0 O u 1 w

0 O 0 1 w

o O O 1 w

Sn -P Φ 1 w

‘i

in Pí

1 0) g o H <H 1 >i WC O ΌΡ

1 Φ S O Ή ΌΗ 1 Sn WC o row

1 Φ g· o •H TH 1 > WC o cow

1 Φ g· o •H ΌΗ 1 > WC! o C*K-(

1 Φ g O ►rH ΌΗ 1 > wc -Φ roM-

Ί Φ g O •H Ό-Η 1 > wc «Φ COH

1 Φ g O •H ΌτΙ S> WC3 -Φ COM-I

1 Φ g 0 •r) ΌΗ 1 > WC •Φ COH

1 Φ g 0 •rl ΌΗ 1 X WC •Φ cop

Φ g O rl Ό-Η 1 SN wc •Φ OJ-i

1 Φ g O Ή Ůrí 1 > W C '4 •QM-

1 Φ g 0 r| ΌΗ l> WC •Φ '’ΤΗ

3,4-diOMe- fřenyl

1 Φ g 0 •H Or1 > WC *•4 mu.

1 Φ g 0 •r| Ό-Η <1 > WC «Φ £H=

1 Φ g O •H Ό-Η 1 > wc Φ

1 Φ g 0 •H Or 1 s WC -a mu

1 Φ g 0 •r| Ό- 1 l> ÓC3 MU JZ2Ú

1 Φ g O •r| Ό-Η 1 1 >1 ' WC -Φ ,<OUcJ

1 <D g O •rl Ό- Ι Sn WC -4 C2U.

w PS

rH c <D M-l

rH >1 C Φ M-l

rH . >1 c Φ M-l

rH >1 c Φ M-l

rH >1 c Φ <4-4

i-H >1 C Φ “H

rH >1 c Φ Ή

rH Sn c Φ M-l

rH ΪΝ c Φ Ή

rH Sn c Φ MH

rH >1 C Φ Ή

rH >1 c Φ ILJ

rH c Φ UJ

rH c Φ Μ-ί-

rH c Φ -U4.

rH c Φ ,1 '

rH Sn C Φ JU.

rH Sn C Φ 4U-.

rH Sn C Φ -MH-

rH > c Φ —MM

PS

33 O O u

m O O u

35 O O U

33 O O U

SB O O u

33 O O U

SB O O O

33 O O U

SB O O U

a 0 O u

a 0 0 u

a 0 0 0

a 0 0 o

a 0 O u

πτ >S-I 0 a

kD 00 rH i r—1

Γ- ΟΟ i—i 1 rH

00 co rH i rH

σ 00 rH 1 rH

o σ rH i rH

rH σ» rH 1 rH

04 σ> rH 1 rH

cn σ> rH 1 rH

σι rH 1 rH

ID σ rH ( JZL

kD ΟΊ rH 1 rH

Γ- σ> rH 1 rH

co σι rH J rH

σ» σ> rH 1 rH

0 0 CM 1 rH

rH O CN 1 ι-H

CM O CM i r—1

co 0 CN 1 rH

w 0 CN 1 .rd

tn 0 01 i r—1

• ·

-- --- ^:·-·

. Μ.

-1 >-··

- ’

-*··

- -χ· . .

, : ·Χ

-

, ,

4-

1

X-»»

ζ—Η

X—S

*—η

Β

ΓΜ

I

ΓΜ

1

I

r—!

CN

1

I

ι—1

ΓΜ

I

2

I

2

I

2

I

1

2

I

2

X

1

a

2

|

2

2L

_

|

-S.

ΓΜ

Β

a

ΓΜ

a

1

33

1

a

Β

CN

1

U

υ

CN

a

I

1

a

υ

U

υ

U

a υ^-

a

υ CN

υ

ΓΜ

a

PXJ

CNJ

a

υ

a γ

1

a cn

υ

1

φ

ΓΩ

φ

1

Φ

1

φ

ο —-

υ a

1

Φ

φ

υ Β

ο —

ι

ε

α

s

2

— υ

ε

—υ

'-Ο

0)

Φ

φ

σ

CN

2

1

Φ

2

Φ

2

ε

φ

ε

ι

1

Λ

Β

ο

2

Ο

1

2

Ο

ο

1

ε

ο

υ

.......*· ’

Π

ΓίΊ

....

CN

Γ

1“Ρ,

Γ

4 CN

CN

ρ

Ρ

CN

- Μ

1- <Ν

<4

a

33

a

υ

U

α

υ

ο

υ

ο

υ

Γ

1 c

1

σ

Ρ

I ΓΝ

C

ri ΓΜ

ΓΜ

ο

CH

ΓΜ

CN

ΓΜ

Γ

1 Γ>

e

a

33

a

Β

a

υ

U

υ

U

υ

u

Γ

3

1

Ο

Γ

I Ρ

^Γ

3 ΓΜ

CN

Ο

ο

Γ\

ΓΜ

Γ

1 CN

P

IX

Ε rj

ε Γ )

33

a

Ε

a

Γ )

Γ 1

f)

Γ)

f j

r)

Γ)

r i

CJ

-XJ

xj

Γ )

MM

Ν

ο

Ο

ο

Ω

Ώ

Ω.

Ω

Q.

1—ΐ

r—l

ι—1

γΜ

r-M

ι—1

I—1

ί—1

Γ—1

r—l

γΜ

3Η

3η

>

3η

>

3η

>

3η

>

μ

-μ

4-1

4-)

4-1

JJ

4-1

+4

4-)

-μ

4->

4-1

Φ

φ

Φ

Φ I

Φ 1

φ I

Φ 1

I

1

1—1

ρ-1

r—l

rM

ι—1

ι—I

r-M

ι—I

ι—1

r—|

ι—1

r“1

Η

3η

>Ί

3η

>

3η

>1

3η

r-1

r—l

3η

>

>1

3η

>1

3η

β

Ν

3η

>1

β

Φ

φ

Φ

φ

Φ

β

C

4-1

. 4-1

+J

φ

Φ

φ

Φ

44

φ

4-1

44

4-1

1

1 Φ

Λ

43 1

1

Φ

1

γ-1

r—l

ί—1

Φ

φ

Φ

ε

r—|

r—1

>1

>

2

ε

ο

o

>

3η —4J

en

β —φ·

en

i

I

1 —sr—

I

1 —Μ*

1 -*r-

I

1

I —

1 rrj*

1 «ρ

1 TJ·-

1

1£> ,

Φ 1

Φ

44

-*-χ

«»»✓

S.Z

'Η—'

Ή-*'

'Ο*·»'

·*-*

’

Ν

1

ι

I

ι

1

I

1

'ί

CN

i

|

I

1

ί

Φ

t Φ

φ

Φ

φ·

Φ

’Φ

Φ

ε

•ε·

2'-

2

ε

2

ε

ε-

ε

ο

O

Ο

ο

Ο

ο

♦Η

•rM

•Η

Η

•Η

Ή

13-1

Ό-

Όι—

Όγ1 5

ίΌ-

Ό-ι

Ότ-

Όγ-

Ό-

τ>-

Φ Η

ΌΗ

Ό-

τΗ

Ό-

Ό ι-

13 r4

1 >

1 I >

ii 3>

ΗΙ >

1 I >

¹ >

ιΙ 3

ί 1 3

ll >1

1 3η

1 >

Η ι >

I 1 3

1 I 3>

ι 1 >

1 3η

'ΐτ

*β

Ί’β

LD

4·ί

pMc

Ί-β

C

1 -src

β

«*β

Ί·β

ifC

ψβ

C

’Φ β

«α

•Φ

><L

oj

-α

<

*φ

-g

1 <

μ

- Φ

- φ

«Φ

HU

μι

•Φ

- Φ

* φ

ΓΩμ

Γ*Μ~

ΓΡ4-

ΓΩΜ-

1ΟΤ4-

ΓΠ4-

m

Π 4-

ι σι+·

ΡΝ-

!Γ0 4-1

γωμμ

ΠΗ

ΙΟΗ

42fc

η u

ΓΩ IU

-

ι—1

ι—I

ι—1

f—ί

r—l

ί—I

Γ—1

ι—I

ι—1

rM

Γ—1

Γ—ι

rM

ι—1

r—1

Γ—1

r—l

ι—1

3η

3h

>

>-

3η

>1

3η

>

3η

β

Β

β

Φ

φ

Φ

φ

Φ

44

U-J

U-I

U í

Ή

tu

LU

iu

IU

U

,,,ιυ.

-LU-

iu—-

. Ί 1 —

33

Ε

a

Β

a

Ι-Γ1 1-4

Ε

a

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

o

Ο

ο

Ο

ο

o

IV

υ

Ο

υ

ο

υ

u

>1

CO

Γ'

00

σι

ο

ι—I

CN

η

ιη

40

γ-

00

σ

ο

r—1

ΓΜ

ΓΩ

Ο

ο

Ο

rM

1—ί

ι—1

r-|

r—1

Ι—ί

Η

ι—1

r—1

ΓΜ

>μ

ΓΜ

ΓΜ |

α

I Η

1 Γ-ΐ

I ι—I

γΜ

rM

ι—1

rM

ί—1

I—ΐ

Η

γ-1

<—1

r—l

r—1

r-M

ι—ί

i—í

Sr

- 44 • · · 0.0 .· 0·_ 0 0 0 . 9

-----— _{φ β}ί ' » « ·

00000 0 0 00 00,0 9 9 9 9 9 00 0 0

0000 00 00 0000 00 00

Het

1

i

1

CN

1

CN

1

CN

1

CN

1

I

>4

2

1

2

1

2

1

2

1

2

X

2

1

2

1

2

1

2

1

2

Ε U

E U

CN E O

1

E t)

E U

1

E U

1

E U

1

E U

Ε υ

CO Ε

Φ 2

CN E O O — — u

1

Φ 2

1

Φ 2

i

Φ 2

1

Φ 2

φ 2

CN ítf

Φ -2-

Φ 2 ©·

Φ 2 -Θ-

1

Φ •2

Φ 2 O

1

Φ 2

Φ 2 o

1

Φ 2

Φ 2 O

1

Φ 2

φ 2 Ο

β

CN Ε υ <Ν Ε Ο CN Ε Γ )

c\ E U r\ E O CN E. r i

CN E υ CN E CJ CN E . CJ

CN E U CN E U CN E f)

CN E t> CN E U CN E C)

CN E U CN E U CN E r)

CN E U CN E U CN E r i

CN E U CN E U CN E r ,i

CN E O CN ,E O CN E r i

CN E U CN E t) CN E r i

CN E t> CN E U E C)

CN E t) CN E U CN E JJ

CN Ε υ CN Ε U CN Ε X)-

CN E t) CN E U CN E ,.tu —

CN Ε Ο CN Ε Ο CN Ε U

Ν

Ο

O

Q

O

Ο

O

Ο

4-diCl-fenyl)-etyl

rd •p Φ 1 rd > c Φ 44 1 rd t) •rl E3 1 Ν'

rd tx P Φ 1 rd >1 C Φ 44 1 t—1 u •H ES 1 Ν' .

4-diCl-fenyl)-etyl

1 rd >1 β Φ 44 1 Φ 2 O 1 co 1 E O O -CJ---

1 i-4 >1 β Φ 44 1 Φ 2 O 1 CO t E O O U-

1 r4 >1 β Φ 44 1 Φ 2 O 1 <o 1 E .O O

rd >1 a 0 p a 1 r4 -tX-

rd >1 a 0 ρ a 1 rd -tX-

rd >1 a 0 p a 1 i—1 >1

c4 >4 β Φ 44 1 Φ 2 O •p4 i-4 P >1 -Ρ β 1 Φ to | -W -NCN

4, 5-triOMe-fenyl) 2E-enyl ·

4,5-triOMe-fenyl) •2E~enyl

1 φ 44 1 Í4 X 0 •H ES β Φ r4 >1 P r4 Φ ίχ ε -Ρ -ι—φ-

1 φ 44 1 Í4 X 0 ·ι4 Ό β Φ ρ4 >1 •Ρ Φ 1-4 ε 1 -Ρ Ν* φ

to Ε

CO I CN

CO »«-*· 1 CN

CO .1 CN

co 1 CN

1 N.l4 >1 1 -P CN Φ

1 N r4 — >, 1 4-1 CN Φ

1 .Ni-4 — > 1 -P CN Φ

β Φ 44 1 CO

β Φ 44 1 co

- 1 co a -- 0 1 P co a

- 1 co a 0 1 P co a

' ι co a — 0 1 P co a

Ν' | *· Ζ—4 CO Γ4 Η- > CN {-

CO r-4 **** rd 1 >1 CN β

to Ε

1 Φ s o H tH 1 >i NC •Φ OH

t Φ 2 O •H Όi a NC •4 CO4-

1 Φ 2 O Ή Ό i-4 4 1 >t N β - Φ CO 44

1 Φ 2 O H Tr4 1 > NC ~Φ CO44

1 Φ 2 O «d f^rd 1 ÍX NC »φ (044

1 Φ 2 O •H ESr4 t >1 N C “Φ CO 44

1 Φ 2 O •H ES r4 t > N C - Φ CO 44

Γ Φ 2 O •4 ES1 t> NC 41 <04-

Ί Φ 2 O •i4 EH il> NC •Φ (OH

1 Φ 2 O H o-i 1 >1 NC 41) OH

i— φ 2 O -<4 ESi-4 1 >4 NC -<D CO 44

1 φ 2 O •«d Op4 1 >, Ν·β -Φ <044

1 Φ 2 . O •Η Ό r4 1 >4 Ν’ C ' Φ CO 44

Ί” φ 2 Ο •ri ES Η 1 >4 ν* α - φ (Ο 44

4-- — Φ 2 Ο •id ES ι-4 1 ίχ Ν' β - Ο) CO 44

&

1-4 >1 C Φ 44

rd >1 c Φ 44

1—i >1 β Φ 44

rd >1 β Φ 44

rd tx β Φ 44

rd >1 β Φ 44

r4 >, β Φ 44

rd >1 β Φ 44

r4 >1 β Φ 44

rd >1 β Φ 44

rd tx β Φ 44

r4 >( β Φ 44

rd >1 β Φ 44

rd >1 β φ 4-)

ι-4 >1 β Φ 44

Ε

E O O u

E O O U

E O O u

E O O U

E O O u

Ε Ο Ο υ

E O O u

Ε Ο Ο υ

>υ 1 >ί4 0 _η.

CN Ν’ CN 1 <-4

CO; •Φ CN 1 rd i

CN 1 i-4

uo CN 1

<o CN 1 -cd

r^· CN I

00 ’φ CN 1

o Φ CN 1

o LD CN 1

1—í UO CN 1

<N UO (N 1

ΓΟ m CN ι jd

-Φ UO CN í

ιη m CN 1

LT) CN 1 rd

• · · · i 9-9—P9—---91 99999 9 9 9« 99 9

999· · · · ·

9999 99 99 9999 99 99

.. Φ Φ . . .9_______·_ • · · ·· · · · · · • ···· · · · · · · · · • · · · · ΦΦ··

Φ··φ ·· ·· ···· ·· ··

1

οΓ

1

I

1

i—i

Ol

1

Ol

1

—m I ¹ 1

>1

2

I

2

1

2

1

2

1

X

2

1

2

1

2

1

2 '

2

1

5

Ε υ

1

Ε υ

04 ffi

CN a υ

a u

1

a u

1

a u

1

ΓΩ Ρί

Φ 2

1

Φ 2

υ -CNU E CN υ Ε — U

CN a υ o — — υ

Φ 2

1

φ 2

Φ 2

1

φ 2

Φ 2

1

CN a

Φ 2 Ο

1

Φ 2

Φ 2 Ο

φ 2 Ο

-P »—i W >i

1

Φ 2

Φ 2 O

1

Φ 2

Φ 2 O

1

%

m

—Ο* Έ' υ CN a υ CN Ε υ

3^ υ 3? υ 3? υ

Γ Ε υ Γ Ε (4

4 f Ε υ 4 C Ε [,

4 <Ν Ε υ 4 CN Ε Γ 4

CN a υ CN a r í

CN a u CN a r)

CM a u CM a r i

a u a u

CN a u CN a u

C4 a u CN a u

N a u CN a u CN a u

CN a u CN a u CN a _

CN a u CN a u CN a LL

Ν

Ο

O

Q

o

O

2-(3,5-diOMe-fenyl)-etyl

3,5-diOMe-fenyl)-etyl

-

<0 Ρί

s-/ Ί - OJ

Φ 2

. Φ 2

Φ 2 -

Φ 2

Φ ...2

Φ 2

φ 2

Φ 2

φ 2

Φ 2

'μ·⁶-

η Ρί

i φ β ο -rl Ch 1 ϊ N*q mi-

I φ 2 Ο •Η ΤΗ ι| > N<a •φ MH

r—i Ρμ a φ μ-μ

ι—1 Ρ*- a φ Η

Γ—ι Ρμ β φ Μμ

r—i Pm a Φ Mm

i Pm a φ Mm

r—1 Pm a Φ M-l

*—1 Pm a Φ Mm

i—i Pm C Φ Mm

r—l Pm a φ Mm

rM Pm a Φ Mm

1—1 Pm a Φ MM

r—i Pm a Φ Mm

I—i Pm a Φ Mm

Ρί

Γ—i >1 a φ MM

γ—1 Ρμ β Φ ΜΜ

r—i Ρμ a φ ΜΜ

r-i > ^Γ a φ ΜΜ

r—l Ρμ β Φ Μμ

r-i Ρί a φ MM

r—Í Pm a φ Mm

H Pm a Φ MM

rM Pm a φ Mm

4-OMe I fenyl

4-OMe fenyl

4-0Me f envl

4-0Me fenyl

l-0Me :enyl

ί i

«

Ε Ο Ο υ

a o o u

ffi o o u

a o o u

-

πτ • >Μ 0 CM

r—i Γ 04 I Γ-1

04 Γ* OJ 1 Γ—{

ΓΩ Γ** ΟΙ 1 rH

Ο* 04 1 ι—1

m Ο* 04 1 ι—i

co CN 1 r—l

θ' θ' OJ 1 rH

00 θ' OJ l r-i

σ [M- CN 1 rM

o a CN 1 rM

»“Í 00 OJ i t—i

CN a CN 1 rM

ΓΩ 00 OJ 1 »“Í

co OJ 1 r—t

cn a CN 1 r—i

L kl -

• ·

- 47 ·· 9999

99

Het I

1

Cd

1

CN

1

Cd

1

I

1

J -Η

fH

2

1

2

1

2

1

2

<

X

2

2 .

1

2

1

2

1

2

.2

2

1

3

2 G

1

2 G

1

2 G

1

2 G

cd ffl

CN 2 G

2 G

1

cn Ctí

Φ 2

1

Φ 2

t

Φ 2

1

Φ 2

G -~ CNC 2 r G 2 — G

CN 2 4 G O — — G

Φ 2 O

1

CN -fe

Φ ~2. -

Φ 2 _CX. .

1

Φ 2

Φ 2 . O

1

Φ 2

Φ 2 Q

1

Φ 2

Φ 2 Ο

Φ 2 O

1

CQ

CN 2 G CN 2 G CN 2 r i

7 7 7 ^CHD^CHO^CHZ

c 2 G c 2 G e 2 r i

] r 2 G 1 c 2 G 1 c 2 r„i

1 c\ 2 G I c\ 2 G 1 O T¹r i

CN 2 O CN 2 G CN 2 C4

CN 2 G CN 2 G CN 2 r)

CN 2 G CN 2 G CN 2 r i

CN 2 G CN 2 G CN 2 f)

ο 2 G η 2 G Ρ 2 Γ 1

1 CN 2 G í CN 2 G 1 CN 2 G—

CN 2 G CN 2 G CN 2 —G-

c\ 2 G <\ 2 O CN 2 U

CN 2 G (Ν 2 G CN 2 —U.

N

O

o

. Q

O

_

0

Ω.

Q,

O

Ο

-diOMe-fenyl)-etyl

-diOMe-fényl)-etyl

rd Xl .44 Φ 1 r—1 >1 β Φ M-l 1 Φ 2 O •r-i'* Ό 1

iofenyl)-etyl

|iof enyl)-etyl

1 r—1 >1 C Φ 44 1 Φ 2 O •<4 , M 44 1 IP) fe

4,5-tri OMe-fenyl)-

i-4 Xi β Φ 1 w

ι—1 X β Φ I W

r4 Xi β Φ 1 w

rd Xi β Φ 1 H .

Hex-3₍E-enyl

rd. Χι β φ 1 2 CO 1 X φ 2

co fe

cn CN

cn * Cd

fe cn Cd

4-> 1’ CN

44 1 CN

cn r4 ~ Xl 1 44 CN Φ

cn η — X 1 44 CN Φ

2-(3, etyl

cn 1 X Φ 2

cn 1 X φ 2

cn 1 X Φ . 2

cn 1 X Φ 2

LQ Pá

rd >1 β Φ M-l

i—1 >1 c Φ M-l

rd >1 β Φ M-l

rd > c Φ fe

rd >1 c Φ Ή

i—1 Xl β Φ 44

i—i Xi β Φ 44

i—! Xi β Φ 44

i—1 Xi β Φ fe

r4 Χι β Φ 44

rd Xl β Φ 44

rd Xi β Φ fe

1—1 Xi β Φ 44

rd Χι β Φ 44

M* Pí

Φ r4 2 > O c 1 Φ Ν’ 44

4-OMe fenyl

Φ 2 O 1 φ

rd >1 β Φ <44

rd > c Φ M4

r-4 >1 c Φ 44

r4 Xi β Φ 44

H Xi β Φ 44

rd Xi β Φ 44

ι—1 Χι β Φ 44

rd Χι β φ 44

r-4 Xi β Φ 44

rd X, β Φ 44

rd Χι β φ 44

ι—1 Χι β Φ 44

fe

2 O O G

2 Ο Ο G

2 O o G

2 O O G

2 Ο ο G

2 Ο Ο G

>O • >L O fe

to oo Cd 1 rd

co CN l i—i

00 oo CN 1 i—1

σ 00 CN l i—1

O σ cd 1 rd

rd σ cd 1 rd

cd σ cd 1 rd

cn σ cd f rd

σ Cd 1 rd

tn σ cd ι rd

to σ cd ι c±

r- σ CN l =d

00 σ CN 1 r~¹

σ σ CN 1 γ-4

Ο ο cn 1 r-4

Pt-, pťT*

ί.

__ - 48 • · · ·· · · · · • ··· · · · · · · · · • · · · · · · * ···· ·· ·· ···· ·· ··

rH r-4
>1	>1
i-4	f4
0	0
N	N
ra	ra
X	•H
0	fe
fe	r4
>1	>1
fe	fe
Φ	Φ
ε	ε
•η	•H
T3 I	1
i m	f m
	X


1 CM	i CM
II	II

< * fe CN fa

Příklad 12

Podle shora popsaných vazebních testů byly pro následující sloučeniny změřeny hodnoty receptorové vazby.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2

Tabulka 2 • ·- 9 · · 9 9 9 · ·«· 9 · · '· · · · · ·*· ··

·.··· · · · · « » » · • · 9 · · · · · · « ·-··· ·· ·· ···· «· ·«

- 49 Hodnoty receptorové vazby (hodnota Ki )

sloučenina	ETa Ki (nM)	ETa Ki (nM)
1-2 jeden diast.	43	345
1-224 jeden diast.	³³	6,8
1-171 jeden diast.	15,7	26,4
1-145 jeden diast.	1100	13,6
1-137 jeden diast.	60	11
1-1 jeden diast.	190	495
1-88 jeden diast.	50	10
1-89 jeden diast.	25	17
1-35 jeden diast.	400	250
1-36 jeden diast.	300	250
1-128 jeden diast.	46	9
1-129 jeden diast.	23	10
1-44 jeden diast.	205	365
1-45 jeden diast.	40	255
1-89 jeden diast.	35	93
I — 10 jeden diast.	6 5	190
1-116 jeden diast.	9	43
1-290 jeden diast.	22	700

··· · ··' ·· 0· 00 '.·· · · · · 0 0 0 0 0 • 0 00 '· ' 0 0 0 0

00000 0. 0 0 « ·· « • 0 0 0 0 0 0 9 ·· 0000 00 00

sloučenina	ETa Kí (nM)	ETa Kí (nM)
1-292 jeden diast.	1,8	170
1-293 jeden diast.	13	15
1-295 jeden diast.	215	1400

PETR KALENSKÝ

ATTQRNEY AT LAW _KA_NÁ ADVOKÁT/SWANCELÁŘ VŠETECKaZEUeaÝ ŠVOPČÍK KALEMSKY

A PARTNEŘI . o Hálknva 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny karboxylové vzorce I —, 4 i

ý

Z ~ j L ~ přičemž substituenty mají následující význam:

R tetrazol nebo skupina ji

R¹ zbytek OR⁷, kde R⁷ značí:

vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia, _ .___C3 - Ca -cykl o a lkyl, Cí -Cs -alky 1 . ______________ _________________

CH2-fenyl, případně substituovaný,

C3—Ce-alkenylová nebo C3-Ce-alkinylová skupina, případně substituovaná nebo . Γ fenyl, případně substituovaný,

R² vodík, hydroxy, NH2 , NH{Cí-C4-alkyl) , N(C1-C4-alkyl )2 , « halogen, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1L C4-halogenalky1, C1-C4-alkoxy, Cí-C4-halogenalkoxy nebo

K- C1-C4-alkyltio, nebo CR² je s CR¹⁰ vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, nebo, když Het je tvořen '1. pětičlenným prstencem, tvoří CR² společně s CR³ pětiί

9 9

- 52 nebo šestičlenný alkenylový nebo alkylenylový prstenec, který je případně substituován,

X dusík nebo metin,

Y dusík nebo metin, <»

W -dusík nebo CR¹⁰ , kde R^{1 0} značí vodTk nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR¹⁰ spolu s CR² nebo CR³ tvoří pětičlenný nebo šestičlenný alkylénový nebo aikenylenový prstenec, který je případně substituovaný, a.v němž je případně jedna nebo více metylenových skupin nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N(C1-C4-alkyl),

R³ vodík, hydroxy, NH2 , NH(C1-C4-alky1), N{C1-C4-alkyl )2, halogen Ci-C4-alkyl, C2-C4 -alkeny 1, C2-C4-alkinyl,

C1-C4-halogenalkyl Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4- alkyltio, nebo CR³ je s CR¹⁰ vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, —------------— R4 - _a—R-⁵-,—-k-t-er é—j s ou s t-e-j n é—n e b o ^r ů z n éx — fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou,

C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný,

R⁶ vodík, C1-Ca-alkyl, C3-Ce-alkeny1 nebo C3-Ca-alkiny1, přičemž tyto zbytky jsou případně jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, C1-C4-alkoxy, C3-Ce-alkenyloxy , C3• 0 0

0· 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 • 0 0000 00 00

Οβ-alkinyloxy , Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylkarbony1em, C1-C4-alkoxykarbonylem, C3-C8alkylkarbonylalkylem, NH{C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, C3-Ce-cykloalkylem, heteroaryloxy nebo heteroarylem, pěti- nebo šestičlenným, obsahujícím jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky jsou případně je d n o u n e b o v í e e krát s u b s t i t u o v á n y » n a-p-ř-í-k-Ta-d - jednou a ž třikrát halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, C1-C4-alky1em, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4 alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 nebo C1-C4-alkyltho, fenyl nebo naftyl, které jsou případně substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1 -C4 -halogenalkoxy , fenoxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino, dioxometylen nebo dioxoetylen, p ě t i“-*—n e bo—š e s Vřele η n ý—h e Ve r o aroma!-,—obsahuj ící j e d e n a ž tři atomy dusíku a/nebo atom síra nebo atom kyslíku, který případně nese jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, C1-C4halogenalky1, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4 alkyltio, fenyl, fenoxy nebo fenoxykarbony1, přičemž fenylové zbytky případně nesou jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: C1-C4alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy a/nebo C1-C4-alky11i o,

C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky jsou případně jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, C1-C4-alky1em, C2-Cialkenylem, C2-C4-alkiny1em, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyl• ft ftft ftft ftft ftft ftft • ft · ft · · · · · · · ft ftftft ftft ft ftft··

9 · · · · · · · ·· ·· 9 • ftft ·· ··· · ftftftft ftft ftft ···· ftft ftft

- 54 tio, Ci-C4-halogenalkoxy,

Z síra nebo kyslík,

B C2-C4-alky1en,

Het značí heterocyklický zbytek obecného vzorce la nebo lb R² s T = 0, S, NR⁸ ,

R⁸ Ci-Ce-alkyl a rovněž fyziologicky snesitelné soli a čistě enantiomerové formy.

-2---Pou-žití——de-r-i-v-á-tů---k-y-s-eT-řn-y k-ar b o -x-y-l-o v-é---podle nároku—1--levý robě léči v.

PETR KALENSKÝ attorney atj ' _Snni p_CNa ADVOKATN! KANGfeffAR VŠETEČKA ZSLu.tÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2