HRP20050384A2 - Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds - Google Patents

Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20050384A2
HRP20050384A2 HR20050384A HRP20050384A HRP20050384A2 HR P20050384 A2 HRP20050384 A2 HR P20050384A2 HR 20050384 A HR20050384 A HR 20050384A HR P20050384 A HRP20050384 A HR P20050384A HR P20050384 A2 HRP20050384 A2 HR P20050384A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
chloro
pyridin
pyrrolidin
Prior art date
Application number
HR20050384A
Other languages
English (en)
Inventor
Arndt Kirsten
Lehmann-Lintz Thorsten
Lenter Martin
Richard Hermann Lotz Ralf
Lustenberger Philipp
Georg Müller Stephan
Rudolf Klaus
Stenkamp Dirk
Jürgen Roth Gerald
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Publication of HRP20050384A2 publication Critical patent/HRP20050384A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Predloženi izum se odnosi na alkinske spojeve opće formule Iu kojoj skupine i ostaci A, B, W, X, Y,Z, R1 i R2 imaju značenja data u zahtjevu 1. Izumse, nadalje, odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedan alkin prema izumu. Imajući uvidu njihovo antagonističke djelovanje prema MCH receptoru, farmaceutski sastavi prema izumu su prikladni za liječenje metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja prehrane, posebno debljine, bulimije, anoreksije, hiperfagije i dijabetesa.

Description

Predloženi izum odnosi se na nove alkinske spojeve, njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihovu upotrebu kao MCH antagonista i na njihovu upotrebu za proizvodnju farmaceutskih pripravaka koji su prikladni za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili koje su na neki drugi način uzročno povezane s MCH. Izum se također odnosi na upotrebu spoja prema izumu za utjecanje na ponašanje pri uzimanju hrane i za smanjenje tjelesne težine i/ili za sprečavanje porasta tjelesne težine sisavca. Nadalje, predmet ovog izuma su sastavi i lijekovi koji u svakom slučaju sadrže spoj prema izumu, kao i postupci za njihovu proizvodnju.
Pozadina izuma
Uzimanje hrane i njezina pretvorba u tijelu ima važnu ulogu u životu svih živih bića. Zbog toga odstupanja kod uzimanja hrane i pretvorbe hrane dovode u pravilu do poremećaja i također do bolesti. Promjene u načinu života i prehrambenih navika ljudi, posebno u industrijskim zemljama posljednjih desetljeća, pogodovalo je debljini. Kod pogođenih ljudi debljina dovodi neposredno do ograničenja mobilnosti i do smanjenje kvalitete života. Uz to debljina često ima za posljedicu i druge bolesti, kao na primjer dijabetes, dislipidemiju, visoki krvni tlak, arterio-sklerozu i koronarne srčane bolesti. Osim toga, sama visoka tjelesna težina dovodi do povećanog opterećenja nosećeg i aparata za kretanje, što može dovesti do kroničnih tegoba i bolesti, kao što je artritis ili osteoartritis. Zbog toga je debljina ozbiljan zdravstveni problem društva.
Pojam debljine znači suvišak adipoznog tkiva. S tim u svezi, debljinom se načelno smatra povećana količina masti koja dovodi do opasnosti za zdravlje. U posljednjim analizama nije moguće povući točnu granicu između normalnih pojedinaca i pojedinaca sklonih debljini, međutim stalno raste opasnost za zdravlje koja je vjerojatno povezana s povećanjem debljine. Zbog pojednostavljenja u svezi s predloženim izumom, kao pojedinci skloni debljanju smatraju se ponajprije osobe s indeksom tjelesne težine (BMI = body mass index) iznad vrijednosti 25, posebno iznad 30, a koji indeks je definiran kao tjelesna težina izmjerena u kilogramima i podijeljena s visinom (u metrima) na kvadrat.
Neovisno o fizičkoj aktivnosti i promjeni prehrane, za sada ne postoji uvjerljiva mogućnost za učinkovito smanjenje tjelesne težine. Međutim, kako debljina predstavlja glavni faktor rizika za razvoj ozbiljnih i čak za život opasnih bolesti, postaje sve važnije pripraviti aktivnu tvar za profilaksu i/ili liječenje debljine. U novije vrijeme predložena je terapeutska upotreba MCH antagonista (vidi, između ostalog, WO 01/21577, WO 01/82925).
Hormon koji koncentrira melanin (melanin-concentrating hormone, MCH) je ciklički neuropeptid koji se sastoji iz 19 amino kiselina. On se u sisavcima sintetizira pretežno u hipotalamusu i odatle putuje u ostale dijelove mozga preko projekcija hipotalamičnih neurona. Njegovo biološko djelovanje je u ljudima posredovano preko dva različita receptora povezana s glikoproteinom (GPCR) iz porodice rodopsinu srodnog GPCR, naime MCH receptora 1 i 2 (MCH-1R i MCH-2R).
Istraživanja funkcije MCH u životinjskim modelima dala su dobre indikacije za ulogu peptida u regulaciji ravnoteže energije, tj. promjene metaboličke aktivnosti i uzimanja hrane [1, 2]. Na primjer, nakon intraventrikulne aplikacije MCH štakorima, uzimanje hrane se je povećalo u usporedbi s kontrolnim životinjama. Osim toga genetski promijenjeni štakori, koji proizvode više MHC nego kontrolne životinje, reagirali su nakon davanja hrane bogate masnoćom sa značajno većim porastom težine nego životinje kojima nije eksperimentalno promijenjena količina MCH. Također se je moglo utvrditi da postoji pozitivna korelacija između faza povećane želje za hranom i količine MCH mRNA u hipotalamusu štakora. Međutim, pokusi s MCH knock out miševima su posebno važni što se tiče funkcije MCH. Gubitak neuropeptida dovodi do mršavih životinja smanjene tjelesne mase, koji uzimaju značajno manje hrane nego kontrolne životinje.
Anorektične učinke MCH-a kod glodavaca posreduju MCH-1R povezani preko Gons-a [3-6]. Za razliku od primata, lasica i pasa, kod glodavaca se do sada nije mogao dokazati nijedan drugi receptor. Nakon gubitka MCH-1R, knock out miševi imaju manje masne mase, povećani utrošak energije i kad se hrane s hranom obogaćenom s mastima, oni ne dobivaju na težini u usporedbi s kontrolnim životinjama. Druga indikacija za važnost sistema MCH-MCH-1R u regulaciji bilance energije dolazi iz pokusa s receptor antagonistima (SNAP-7941) [3]. U dugotrajnim pokusima životinje koje su primale antagoniste značajno su izgubile na težini.
Osim njegovog anorektičnog učinka, u pokusima ponašanja štakora [3] s MCH-1R antagonistima SNAP-7941 postižu se i dodatni anksiolitički i antidepresivni učinci. Tako, dakle, postoje jasni dokazi da je sistem MCH-MCH-1R ukljkučen ne samo u regulaciju bilance energije, već on također djeluje i na afektivnost.
Literatura
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone u central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): str. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone su hypophagic i lean. Nature, 1998. 396(6712): str. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic i anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): str. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of melanin-concentrating hormone receptor-1 results u hyperphagia i resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): str. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice su lean, hyperactive, i hyperphagic i ima altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): str. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296 : A novel, orally active i selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): str. 129-35.
U patentnoj literaturi predloženi su određeni aminski spojevi kao MCH antagonisti. Tako se u WO 01/21577 (Takeda) opisuju spojevi formule
[image]
u kojoj Ar1 predstavlja cikličku skupinu, X je skupina za razmak, Y je veza ili skupina za razmak, Ar je aromatski prsten, koji se može kondenzirati s nearomatskim prstenom, R1 i R2 su međusobno neovisno H ili ugljikovodična skupina, pri čemu R1 i R2 zajedno sa susjednim N atomom mogu tvoriti hetero prten koji sadrži N, a R2 s Ar također može tvoriti spirociklički prsten, R zajedno sa susjednim N atomom i Y može tvoriti hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagoniste za liječenje, između ostalog, debljine.
Osim toga, u WO 01/82925 (Takeda) su također opisani spojevi formule
[image]
u kojoj Ar1 predstavlja cikličku skupinu, X i Y su skupine za razmak, Ar je prema potrebi supstituirani kondenzirani policiklički aromatski prsten, R1 i R2 su međusobno neovisno H ili ugljikovodična skupina, pri čemu R1 i R2 zajedno sa susjednim N atomom mogu tvoriti heterociklički prstena koji sadrži N, a R2 zajedno sa susjednim N atomom i Y može tvoriti hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagoniste za liječenje, između ostalog, debljine.
Cilj izuma
Predloženi izum se temelji na zadataku da se priprave novi alkinski spojevi, posebno takovi koji imaju djelovanje MCH antagonista.
Daljnji zadatak ovog izuma je priprava novih akinskih spojeva koji omogućuju djelovanje na ponašanje sisavaca pri uzimanju hrane, i postizanje, posebno kod sisavaca, smanjenja tjelesne težine i/ili sprečavanje porasta tjelesne težine.
Zadatak predloženog izuma je nadalje priprava novih lijekova koji su prikladni za profilaksu i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili koje su drugačije uzročno povezane s MCH. Ovaj izum se posebno temelji na zadataku da se na raspolaganje dadu lijekovi za liječenje metaboličkih poremećaja, kao što je debljina i/ili dijabetes, kao i bolesti i/ili poremećaja koji su povezani s debljinom i s dijabetesom. Daljnji zadatak predloženog izuma odnosi se na dokazivanje korisne upotrebe spojeva prema izumu. Također, jedan zadatak ovog izuma je osigurati postupak za proizvodnju alkinskih spojeva. Daljnji zadaci predloženog izuma su stručnjaku vidljivi neposredno iz gornjih i slijedećih izvedbi.
Glavni predmet izuma
Prvi predmet predloženog izuma su alkinski spojevi opće formule I
[image]
u kojoj
R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupina prema potrebi supstituiranu sa skupinom R11, dok se skupinu -CH2- u položaju 3 ili 4 u 5-, 6- ili 7-članoj cikloalkilnoj skupini može zamijeniti s -O-, -S- ili -NR13 -, ili fenilnu ili piridinilnu skupinu prema potrebi mono- ili poli-supstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, ili
R1 i R2 tvore C2-8-alkilenski most u kojem
- jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu međusobno neovisno zamijeniti sa CH=N- ili -CH=CH- i/ili
- jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu zamijeniti međusobno neovisno s O-, S-, SO-, -(SO2)-, -C=N-R18-,
-C=N-O-R18-, -CO-, -C(=CH2)- ili -NR13- na takav način da heteroatomi nisu međusobno izravno povezani,
dok se u gore definiranom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i
pri čemu gore definirani alkilenski most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupina Cy nastaje
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem,
- preko dva zajednička, susjedna C i/ili N atoma tvoreći kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili
- preko tri ili više C i/ili N atoma tvoreći premošteni prstenasti sistem,
X predstavlja jednostruku vezu ili C1-6-alkilenski most u kojem
- skupina -CH2- se može zamijeniti sa CH=CH- ili -C≡C- i/ili
- jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- ili -NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili O i S atom nisu međusobno izravno povezani,
dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X tvoreći heterocikličku skupinu, dok most X može dodatno također biti povezan na R2, uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i
dva C atoma ili jedan C i jedan N atom alkilenskog mosta mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti spojeni zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i
W i Z međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili C1-4-alkilenski most,
dok se u skupini W i/ili Z skupina -CH2- koja nije susjedna do -C≡C- skupine može zamijeniti s -O ili -NR5-, i
dva susjedna C atoma ili jedan C atom i susjedni N atom mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim most, i
u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, dok dvije alkilne skupine mogu biti spojene zajedno tvoreći karbociklički prsten, i
Y ima jedno od značenja datih za Cy,
dok R1 može biti povezan na Y uključiv skupinu X i N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu kondenziranu na Y, i/ili
X može biti povezan na Y tvoreći karbo- ili hetero-cikličku skupinu kondenziranu na Y, i
A ima jedno od značenja datih za Cy i
B ima jedno od značenja datih za Cy ili je
C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil-
C1-3-alkenil ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili može biti monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili poli-supstituirane s R20,
Cy predstavlja karbo- ili heterocikličku skupinu odabranu između slijedećih značenja
- zasićena 3- do 7-člana karbociklička skupina,
- nezasićena 4- do 7-člana karbociklička skupina,
- fenilna skupina,
- zasićena 4- do 7-člana ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s N, O ili S atomom kao hetero-atomom,
- zasićena ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s dva ili više N atoma ili s jednim ili dva N atoma i O ili S atomom kao heteroatomima,
- aromatska heterociklička 5- ili 6-člana skupina s jednim ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S,
dok gore spomenute 4-, 5-, 6- ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajednička, susjedna C atoma kondenzirana na fenilni ili piridinski prsten, i
u gore spomenutim 5-, 6- ili 7-članim skupinama jedna ili dvije nesusjedne -CH2- skupine se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- ili -(SO2)- skupinom, i
gore spomenute zasićene 6- ili 7-člane skupine mogu također biti prisutne kao premošteni prstenasti sistemi s imino, (C1-4-alkil)-imino, metilenskim, (C1-4-alkil)-metilenskim ili di-(C1-4-alkil)-metilenskim mostom, i
gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju fenilne skupine, ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili jedna ili više NH skupina mogu biti supstituirane s R21,
R4 i R5 imaju međusobno neovisno jedno od značenja datih za R17,
R10 predstavlja hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, ω-(C1-4-alkoksi)-C1-3-alkil, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, amino, C1-4-alkil-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, ciklo-C3-6-alkilenimino, amino-C1-3-alkil, C1-4-alkil-amino-C1-3-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C1-3-alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C1-3-alkil, amino-C2-3-alkoksi, C1-4-alkil-amino-C2-3-alkoksi, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkoksi, ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-3-alkoksi, aminokarbonil, C1-4-alkil-aminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-karbonil,
R11 predstavlja C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, R15-O, R15-O-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO ili Cy,
R12 ima jedno od značenja datih za R20,
R13 ima jedno od značenja datih za R17, s izuzetkom karboksi,
R14 predstavlja halogen, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-alkil , R15-O-CO-C1-3-alkil, R15-O-CO-NH, R15-SO2-NH, R15-O-CO-NH-C1-3-alkil, R15-SO2-NH-C1-3-alkil, R15-CO-C1-3-alkil, R15-CO-O-C1-3-alkil, R16R17N-C1-3-alkil, R18R19NCO-C1-3-alkil ili Cy-C1-3-alkil,
R15 predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil ili piridinil-C1-3-alkil,
R16 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil, C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil, ω-(C1-4-alkoksi)-C2-3-alkil, amino-C2-6-alkil, C1-4-alkil-amino-C2-6-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-6-alkil ili ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-6-alkil,
R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil, dioksolan-2-il, -CHO, C1-4-alkilkarbonil, karboksi, hidroksikarbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksikarbonil, C1-4-alkoksikarbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkilkarbonilamino-C2-3-alkil, N-(C1-4-alkilkarbonil)-N-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkil-sulfonilamino-C2-3-alkil ili N-(C1-4-alkilsulfonil)-N-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkil,
R18 i R19 međusobno neovisno predstavljaju H ili C1-6-alkil,
R20 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil- C1-3-alkil, hidroksi-C1-3-alkil, R22-C1-3-alkil ili ima jedno od značenja datih za R22,
R21 predstavlja C1-4-alkil, ωhidroksi-C2-6-alkil, ω-C1-4-alkoksi-C2-6-alkil, ω-C1-4-alkil-amino-C2-6-alkil, ω-di-(C1-4-alkil)-amino-C2-6-alkil, ω-ciklo-C3-6-alkilen-imino-C2-6-alkil, fenil, fenil-C1-3-alkil, C1-4-alkil-karbonil, C1-4-alkoksi-karbonil, C1-4-alkilsulfonil, fenil-karbonil ili fenil-C1-3-alkil-karbonil,
R22 predstavlja piridinil, fenil, fenil-C1-3-alkoksi, OHC, HO-N=HC, C1-4-alkoksi-N=HC, C1-4-alkoksi, C1-4-alkiltio, karboksi, C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-amino-karbonil, ciklo-C3-6-alkil-amino-karbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-karbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-4-alkil-aminokarbonil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkil-sulfonilamino, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C1-4-alkil-karbonil-amino, ciklo-C3-6-alkilen-imino, fenil-C1-3-alkilamino, N-(C1-4-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenil-karbonil, fenilkarbonil-amino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksi-C2-3-alkilamino-karbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)-karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino ili alkil-aminokarbonilamino,
pri čemu u gore spomenutim skupinama i ostacima, posebno u A, B, W, X, Y, Z, R1 do R5 i R10 do R22, u svakom slučaju jedan ili više C atoma može dodatno biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno dodatno mono-supstituirani sa Cl ili Br i/ili u svakom slučaju jedan ili više fenilnih prstenova međusobno neovisno imaju dodatno jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz niza koji čine F, Cl, Br, I, cijano, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, difluor-metil, trifluormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, difluor-metoksi, trifluormetoksi, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil- i di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil- i/ili mogu biti monosupstituirani s nitro, i
svaki H atom na bilo kojoj prisutnoj karboksi skupini ili H atom povezan na N atom može se zamijeniti sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.
Izum se također se odnosi na spojeve u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smjesa pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicijskih soli s farmakološki sigurnim kiselinama. Predmet izuma također uključuje spojeve prema izum, uključiv njihove soli u kojima je jedan ili je više vodikovih atoma zamijenjeno s deuterijem.
Ovaj izum također uključuje fiziološki prihvatljive soli alkinskih spojeva prema izumu kako su opisane gore i dolje u nastavku.
Ovaj izum se također odnosi na sastave koji sadrže najmanje jedan alkinski spoj prema izumu i/ili sol prema izumu prema potrebi zajedno s jednim ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih sredstava.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedan alkinski spoj prema izumu i/ili sol prema izumu prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
Ovaj se izum također odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za utjecanje na ponašanje sisavca pri uzimanju hrane.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za smanjenje tjelesne težine i/ili za sprečavanje porasta tjelesne težine sisavca.
Izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za pripravu farmaceutskog sastava s MCH receptor-antagonističkim djelovanjem, posebno s MCH-1 receptor-antagonističkim djelovanjem.
Ovaj izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog aklinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti koje su uzrokovane s MCH ili su drugačije uzročno povezane s MCH.
Daljnji predmet ovog izuma je upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje metaboličkih poremećaja i/ili prehrambenih poremećaja, posebno debljine, bulimije, neurotične bulimije, kaheksije, anoreksije, neurotične anoreksije i hiperfagije.
Izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili za liječenje bolesti i/ili poremećaja povezanih s debljinom, posebno dijabetesa, posebno tipa II dijabetesa, komplikacija dijabetesa koje uključuju diabetičku retinopatiju, diabetičku neuropatiju, diabetičku nefropatiju, inzulinsku rezistanciju, patološku toleranciju glukoze, encefaloragiju, kardijalnu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, posebno arteriosklerozu i visok krvni tlak, artritis i gonitis.
K tome, predloženi izum se odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, spolnih poremećaja, poremećaja pamćenja, epilepsije, oblika demencije i hormonalnih poremećaja.
Izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje urinarnih problema, kao što su na primjer urinarna inkontinencija, prekomjerno aktivan mjehur, neodgodivo uriniranje, nikturija i enureza.
Izum se nadalje odnosi na postupke za pripravu farmaceutskog sastava prema izumu, koji je karakteriziran time da se najmanje jedan alkinski spoj prema izumu i/ili sol prema izumu nekemijskim postupkom ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
Izum se također se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži prvu aktivnu tvar odabranu između alkinskih spojeva prema izumu i/ili odgovarajućih soli, kao također i drugu aktivnu tvar odabranu iz skupine koju čine aktivne tvari za liječenje dijabeta, aktivne tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija, aktivne tvari za liječenje debljine, ponajprije različite od MCH antagonista, aktivne tvari za liječenje visokog krvnog tlaka, aktivne tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv arteriosklerozu, aktivne tvari za liječenje artritisa, aktivne tvari za liječenje anksioznih stanja i aktivne tvari za liječenje depresije, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu alkine spojevi formule A.5
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
dok u formulama A.1, A.2, A.3, A.4 i A.5 radikali R1, R2, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja datih ovdje ranije i u nastavku, a Y predstavlja aril ili heteroaril,
pri čemu halogeni spoj formule A.1
HO-X-Y-Hal (A.1)
u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod,
reagira s alkinskim spojem formule A.2
H-C≡C-W-A-B (A.2)
u prisutnosti a prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, i
dobiveni spoj formule A.3
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
reagira s kloridom metansulfonske kiseline (MsCl), čime se dobije metansulfonatni derivat A.4,
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
koji dalje reagira s aminom formule H-NR1R2 čime se dobije krajnji proizvod A.5.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu alkinskih spojeva formule B.5
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
pri čemu u formulama B.1, B.2, B.3, B.4 i B.5 R1, radiklali R2, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja datih ovdje ranije i u nastavku, i A posebno predstavlja aril ili heteroaril,
pri čemu halogeni spoj formule B.1
Hal-A-B (B.1)
u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod,
reagira s alkinskim spojem formule B.2
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)
u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, i
dobiveni spoj formule B.3
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
reagira s kloridom metansulfonske kiseline (MsCl) čime se dobije metansulfonatni derivat B.4,
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
koji dalje reagira s aminom formule H-NR1R2 ,čime se dobije krajnji proizvod B.5.
Osim toga, ovaj izum se odnosi na postupak za pripravu alkinskih spojeva formule C.3
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
pri čemu u formulama C.1, C.2 i C.3 radikali R1, R2, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja datih ovdje ranije i u nastavku, a Y predstavlja aril ili heteroaril,
pri čemu halogeni spoj formule C.1
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod,
dalje reagira s alkinskim spojem formule C.2
H-C≡C-W-A-B (C.2)
u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije krajnji proizvod C.3.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu alkinskih spojeva formule D.3
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
pri čemu u formulama D.1, D.2 i D.3 radikali R1, R2, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja datih ovdje ranije i u nastavku, i A posebno predstavlja aril ili heteroaril,
pri čemu halogen spoj formule D.2
Hal-A-B (D.2)
u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod,
reagira s alkinskim spojem formule D.1
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1)
u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije krajnji proizvod D.3.
Opis izuma u pojedinostima
Ako nije navedeno drugačije, skupine, ostaci i supstituenti, posebno A, B, W, X, Y, Z, R1 do R5 i R10 do R22, imaju značenja data ovdje ranije i u nastavku.
U skladu s jednom izvedbom izuma skupine R1, R2, X, W, Z, B, R10, R13, R14, R15, R17, R20, R22 imaju slijedeće značenja:
R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa skupinom R11 ili fenilnu skupinu prema potrebi mono- ili polisupstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, ili
R1 i R2 tvore C2-8-alkilenski most, u kojem
- jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu međusobno neovisno zamijeniti sa CH=N- ili -CH=CH- i/ili
- jedna ili dvije skupine -CH2- mogu se međusobno neovisno zamijeniti s O-, S-, CO-, -C(=CH2)- ili -NR13- na takav način da heteroatomi nisu izravno spojeni zajedno,
dok se u gore definiranom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i
gore definirani alkilenski most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili hetero-cikličke skupine Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupine Cy ide
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem,
- preko dva zajednička susjedna C- i/ili N atoma tvoreći kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili
- preko tri ili više C i/ili N atoma tvoreći premošteni prstenasti sistem,
X predstavlja jednostruku vezu ili C1-6alkilenski most, u kojem
- skupina -CH2- se može zamijeniti sa CH=CH- ili -C≡C- i/ili
- jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu međusobno neovisno zamijeniti s O-, S-, -(SO)-, -(SO2)-, CO- ili
-NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili O i S atom nisu izravno spojeni zajedno,
dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupina, i
dok dva C atoma ili C i N atom alkilenskog mosta mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i
W i Z međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili C1-4-alkilenski most,
dok u skupini W i/ili Z skupina CH2- koja nije susjedna do skupine C≡C- može se zamijeniti s -O- ili NR5-, i
dva susjedna C atoma ili C atom i susjedni N atom mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4alkilenskim mostom, i
u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i
B ima jedno od značenja datih za Cy ili predstavlja C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil, u kojem jedan ili više C atoma može biti mono- ili poli-supstituirano s fluorm i cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20,
R10 predstavlja hidroksi, ωhidroksiC1-3alkil, C1-4-alkoksi, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil, amino, C1-4-alkil-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, ciklo-C3-6-alkilenimino, amino-C1-3-alkil, C1-4-alkil-amino-C1-3-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C1-3-alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C1-3-alkil, amino-C23-alkoksi, C1-4-alkil-amino-C2-3-alkoksi, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkoksi ili ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-3-alkoksi,
R13 ima jedno od značenja datih za R17,
R14 predstavlja halogen, C1-6-alkil, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15O-C1-3-alkil, R15-O-CO-C1-3-alkil, R15CO-C1-3-alkil, R15-CO-O-C1-3-alkil, R16R17N-C1-3-alkil, R18R19NCO-C1-3-alkil ili Cy-C1-3-alkil,
R15 predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-ciklo-alkil-C1-3-alkil, fenil ili fenil-C1-3-alkil,
R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil, C1-4alkilkarbonil, hidroksi-karbonilC1-3alkil, C1-4alkilkarbonilamino-C2-3alkil, N(C1-4alkilkarbonil)-N-(C1-4alkil)-amino-C2-3alkil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfonilaminoC2-3alkil ili N(C1-4alkilsulfonil)-N(-C1-4alkil)-aminoC2-3alkil,
R20 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil- C1-3-alkil, hidroksi-C1-3-alkil, R22-C1-3-alkil ili ima jedno od značenja datih za R22,
R22 predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkoksi, C1-4-alkoksi, C1-4-alkiltio, karboksi, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkoksi-karbonil, aminokarbonil, C1-4alkilaminokarbonil, di(C1-4alkil)aminokarbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-karbonil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkil-sulfonilamino, amino, C1-4alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, ciklo-C3-6-alkilenimino, fenilC1-3alkil-amino, N(C1-4alkil)-fenilC1-3alkil-amino, acetilamino, propionil-amino, fenilkarbonil, fenilkarbonilamino, fenilkarbonil-metilamino, hidroksi-alkilaminokarbonil, (4-morfolinil)-karbonil, (1-pirolidinil)-karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)-karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino ili alkilamino-karbonilamino,
dok su R4, R11, R12, R16, R18, R19 i Cy definirani kao ovdje ranije.
Ako R1 i R2 nisu međusobno povezani preko alkilenskog mosta, R1 i R2 međusobno neovisno ponajprije predstavljaju C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa skupinom R11, dok se skupina CH2- u položaju 3 ili 4 u 5-, 6- ili 7-članoj cikloalkilnoj skupini može zamijeniti s O-, -S- ili NH-, -N(C1-4-alkil)- ili -N(CO-O-C1-4-alkil)-, ili fenilnu ili piridinilnu skupinu prema potrebi mono- ili poli-supstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, i jedna od skupina R1 i R2 može također predstavljati H.
Ponajprije, skupine R1, R2 međusobno neovisno predstavljaju C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, ωhidroksiC2-3alkil, ω(C1-4alkoksi)-C2-3alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-4-alkil, karboksil-C1-4-alkil, amino-C2-4-alkil, C1-4-alkil-amino-C2-4-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-4-alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-4-alkil, pirolidin-3-il, N(C1-4-alkil)-pirolidinil, pirolidinil-C1-3-alkil, N(C1-4-alkil)-pirolidinil-C1-3-alkil, piperidinil, N(C1-4-alkil)-piperidinil, piperidinil-C1-3-alkil, N(C1-4-alkil)-piperidinil-C1-3-alkil, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridil ili piridil-C1-3-alkil, dok u gore spomenutim skupinama i ostacima jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br, i fenilna ili piridilna skupina može biti mono- ili polisupstituirana sa skupinom R12 kako je gore definirano i/ili može biti mono-supstituirana s nitro. Povoljni supstituenti za gore spomenute fenilne ili piridilne skupine su odabrani iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, cijano, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, difluormetil, trifluormetil, hidroksi, amino, C1-3alkilamino, di-(C1-3alkil)-amino, acetilamino, amino-karbonil, difluormetoksi, trifluormetoksi, amino-C1-3alkil, C1-3alkilamino-C1-3alkil- i di(C1-3alkil)-amino-C1-3alkil, dok fenilna skupina može biti također monosupstituirana s nitro.
Posebno, ponajprije, barem jedna od skupine R1, R2, i posebno i ponajbolje obje skupine, imaju značenje različito od H.
Ako R1 i R2 tvore alkilenski most, to je ponajprije C3-7-alkilenski most, pri čemu
- skupina -CH2- koja nije susjedna do N atoma skupine R1R2N može se zamijeniti sa CH=N- ili -CH=CH- i/ili
- skupina -CH2- koja ponajprije nije susjedna do N atoma skupine R1R2N može se zamijeniti s O-, S-, -C(=N-R18)-, C-O, -C(=CH2)- ili -NR13- na takav način da heteroatomi nisu izravno povezani zajedno,
dok se u alkilenskom mostu definiranom ovdje ranije jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i
alkilenski most definiran ovdje ranije može biti supstituiran s karbo- ili heterocikličkom skupinom Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupine Cy ide
- preko jednostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma čime nastaje spirociklički prstenasti sistem,
- preko dva zajednička susjedna C i/ili N atoma čime nastaje kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili
- preko tri ili više C i/ili N atoma čime nastaje premošteni prstenasti sistem.
Također, ponajprije, R1 i R2 tvore alkilenski most na takav način da R1R2N- predstavlja skupinu odabranu iz niza koji čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, 2,5-dihidro-1H-pirol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin, piperazin, pri čemu je slobodna imino funkcionalna skupina supstituirana s R13, piperidin-4-on, piperidin-4-on-oksim, piperidin-4-on-O-C1-4-alkil-oksim, morfolin i tiomorfolin, dok se prema općoj definiciji za R1 i R2 jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i/ ili gore spomenute skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na način specificiran prema općoj definiciji za R1 i R2. Posebno povoljne skupine Cy su C3-7-cikloalkil, aza-C4-7-cikloalkil, posebno ciklo-C3-6-alkilenimino, kao također i 1-C1-4-alkil-aza-C4-7-cikloalkil.
C2-8-alkilenski most nastao od R1 i R2, pri čemu se -CH2- skupina može biti zamijeniti kako je specificirano, može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy, kako je opisano.
U slučaju da je alkilenski most povezan na skupinu Cy preko jednostruke veze, Cy je ponajprije odabran iz niza koji čine C3-7-cikloalkil, ciklo-C3-6-alkilenimino, 1H-imid-azol, tienil i fenil.
U slučaju da je alkilenski most povezan na skupinu Cy preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem, Cy je ponajprije odabran iz niza koji čine C3-7-cikloalkil, aza-C4-8-cikloalkil, oksa-C4-8-cikloalkil, 2,3-dihidro-1H-kinazolin-4-on.
U slučaju da je alkilen most povezan na skupinu Cy preko dva zajednička susjedna C i/ili N atoma tvoreći kondenzirani biciklički prstenasti sistem, Cy je ponajprije odabran iz niza koji čine C4-7-cikloalkil, fenil, tienil.
U slučaju da je alkilenski most povezan na skupinu Cy preko tri ili više C i/ili N atoma tvoreći premošten prstenasti sistem, Cy ponajprije predstavlja C4-8-ciklo-alkil ili aza-C4-8-cikloalkil.
Skupina [image] ,
kojoj se daje prednost definirana je s jednom od slijedećih djelomičnih formula kojoj se daje prednost
[image] [image] [image]
pri čemu se jedan ili se više H atoma heterocikla nastalog od skupine R1R2N- može zamijeniti s R14 i prsten povezan na heterocikl nastao od skupine R1R2N- može biti mono- ili polisupstituiran s R20 na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenilnog prstena on može također dodatno biti mono-supstituiran s nitro i
X' i X'' međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili C1-3-alkilen i
u slučaju da je skupina Y povezana na X' ili X'' preko C atoma, ona također predstavlja -C1-3-alkilen-O-, -C1-3-alkilen-NH- ili -C1-3-alkilen-N(C1-3-alkil)-, i
X'' dodatno također predstavlja OC1-3-alkilen-, -NH-C1-3-alkilen- ili -N(C1-3-alkil)-C1-3-alkilen- i
u slučaju da je skupina Y povezana na X'' preko C atoma, ona također predstavlja NH-, -N(C1-3-alkil)- ili -O-,
dok u značenjima datim za X' i X'' ovdje ranije, u svakom slučaju C atom može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkilom i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti povezani zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i
u X' i X'' međusobno neovisno u svakom slučaju jedan ili više C atoma mogu biti mono- ili polisupstituirani s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma međusobno neovisno mogu biti monosupstituirani sa Cl ili Br i
pri čemu R2, R10, R13, R14, R20, R21 i X imaju značenja data gore i u nastavku.
U gore navedenim definicijama za R1R2N kojima se daje prednost i posebnu prednost, prednost se daje slijedećim definicijama supstituenta R14: C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, hidroksi, ωhidroksiC1-3alkil, C1-4alkoksi, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil, C1-4-alkil-karbonil, karboksi, C1-4alkoksi-karbonil, hidroksi-karbonil-C1-3alkil, C1-4alkoksi-karbonil-C1-3alkil, C1-4alkoksi-karbonilamino, C1-4alkoksi-karbonilamino-C1-3-alkil, amino, C1-4-alkil-amino, C3-7-cikloalkil-amino, N-(C3-7-cikloalkil)-N-(C1-4-alkil)-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, amino-C1-3alkil, C1-4-alkil-amino-C1-3alkil, C3-7-cikloalkil-amino-C1-3alkil, N-(C3-7-cikloalkil)-N-(C1-4-alkil)-amino-C1-3alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C1-3alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C1-3-alkil, aminokarbonil, C1-4-alkil-amino-karbonil, C3-7-cikloalkil-amino-karbonil, N-(C3-7-cikloalkil)-N-(C1-4-alkil)-amino-karbonil, di-(C1-4-alkil)-amino-karbonil, piridinil-oksi, piridinil-amino, piridinil-C1-3-alkil-amino.
Definicije supstituenta R14 kojima se daje najveću posebnu prednost jesu C1-4-alkil, hidroksi, ωhidroksiC1-3alkil, C1-4alkoksi i ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil.
Ponajprije, X predstavlja jednostruku vezu ili C1-4alkilenski most, pri čemu
- skupina -CH2- se može zamijeniti sa CH=CH- ili -C≡C- i/ili
- skupina -CH2- se može zamijeniti s O-, S-, CO- ili -NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili O i S atom nisu izravno povezani zajedno,
dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, pri čemu most X može dodatno također biti povezana na R2 uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i
dok dva C atoma ili C i N atom alkilenskog mosta mogu biti povezani zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti povezani zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, posebno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentilnu skupinu.
Ako je u skupini X skupina -CH2- alkilenskog mosta zamijenjena prema izumu, ta skupina -CH2- ponajprije nije izravno povezana na heteroatom, dvostruku ili trostruku vezu.
Ponajprije, alkilenski most X, X' ili X'' nema ili ima najviše jednu imino skupinu. Položaj imino skupine u alkilenskom mostu X, X' ili X'' je ponajprije takav da ne nastaje nikakva aminska funkcionalna skupina zajedno s amino skupinom NR1R2 ili s drugom susjednom amino skupinom ili dva N atoma nisu međusobno susjedna.
X ponajprije predstavlja nerazgranati C1-4-alkilenski most i
u slučaju da je skupina Y povezana na X preko C atoma, ona također predstavlja CH2CH=CH-, CH2C≡C-, C2-4-alkilenoksi, C2-4-alkilen-NR4, C2-4alkilenNR4C2-4alkilen-O, 1,2- ili 1,3-pirolidinilen ili 1,2-, 1,3- ili 1,4-piperidinilen, dok su pirolidinilenska i piperidinilenska skupina povezane na Y preko imino skupine,
dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i most X može dodatno također biti povezan na R2, uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i
C atom u skupini X može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil- i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabran iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti povezani zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i
u gore spomenutim skupinama i ostacima jedan ili više C atoma mogu biti mono- ili polisupstituirani s F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br i
R1, R4 i R10 su definirani kao ovdje ranije.
Posebno, ponajprije, X predstavlja CH2-, CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2- i u slučaju da je skupina Y povezana na X preko C atoma, ona također predstavlja CH2C≡C-, CH2CH2O-, -CH2-CH2-NR4- ili 1,3-pirolidinilen, dok je pirolidinilenska skupina povezana na Y preko imino skupine, i
most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i most X može dodatno također biti povezan na R2, uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i
C atom u skupini X može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkilom i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti povezani zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i
u svakom slučaju jedan ili više C atoma mogu biti mono- ili polisupstituirani s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br.
Ako je u skupinama X, X' ili X'' jedan ili više C atoma supstituirano s hidroksi i/ili C1-4-alkoksi skupinom, supstituirani C atom ponajprije nije izravno susjedni do drugog heteroatoma.
Ako je C atom u X, X' ili X'' supstituiran, supstituenti kojima se daje prednost odabrani su iz niza koji čine C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil, C3-7-ciklo-alkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, hidroksi, ωhidroksiC1-3alkil, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil- i C1-4-alkoksi skupina. Osim toga C atom u X, X' ili X'' može biti disupstituiran i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti mono- ili disupstituirani, dok su supstituenti kojima se daje prednost odabrani iz niza koji čine C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil, C3-7-cikloalkil i C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, i dva C1-4-alkilna i/ili C2-4-alkenilna supstituenta mogu također biti povezani zajedno, tvoreći zasićen ili jednostruko nezasićen karbociklički prsten.
Posebni i najpovoljniji supstituenti za jedan ili dva C atoma u X, X' ili X'' su odabrani iz niza koji čine metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklo-propilmetil, dok dva alkilna supstituenta mogu također biti povezani zajedno na C atom tvoreći karbociklički prsten.
Ako X predstavlja alkilenski most, -CH2- skupina susjedna do R1R2N- skupine ponajprije nije zamijenjena s O-, S-, -(SO)-, -(SO2)-, CO- ili -NR4-.
Posebni i najpovoljnije X predstavlja CH2-, CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-, a u slučaju da je skupina Y povezan na X preko C atoma, ona također predstavlja CH2CH2O-, CH(CH3)-CH2O-, CH2CH(CH3)-O-, -CH2-CH2-NH-, -CH(CH3)-CH2-NH- ili -CH2-CH2-N(CH3)-. U slučaju da R1 i/ili R2 ima amino funkconalnu skupinu, koja može također biti supstituirana, drugo posebno povoljno značenje za X je jednostruka veza.
U skladu s prvom izvedbom kojoj se daje prednost Z predstavlja jednostruku vezu.
U drugoj izvedbi kojoj se daje prednost prema izumu Z je C1-4-alkilenski most, koji može biti supstituiran i/ili pri čemu se -CH2- skupina može zamijeniti kako je specificirano.
Definicije kojima se daje prednost za skupinu W i/ili Z, posebno za skupinu Z jesu međusobno neovisno jednostruka veza ili most odabran iz niza koji čine -CH2-, CH2-CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, CH(CH3)-CH2-, C(CH3)2-CH2-, ciklopropilen, CH2CH(R10)- i -CH(R10)-CH2-. Dodatno, posebno povoljne definicije skupine W su također -CH2-O- ili -CH2-NR4-. Dodatno, posebno povoljne definicije skupine Z su također O-CH2- ili -NR4-CH2-.
U skladu s izvedbom kojoj se daje prednost prema izumu W predstavlja jednostruku vezu.
Ponajprije, W i/ili Z međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu, -CH2-, CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 1,1-ciklopropilen ili 1,2-ciklopropilen.
W može ponajprije dodatno također predstavljati -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NR4- ili -CH2-CH2-NR4-.
Dodatno uz gore date definicije Z može također ponajprije predstavljati OCH2-, OCH2-CH2-, -NR4-CH2- ili -NR4-CH2-CH2-.
U gore spomenutim definicijama skupine W i Z, C atom može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkilom i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili svaki od dva C atoma mogu međusobno neovisno biti supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, dok dvije alkilne skupine mogu biti povezane zajedno tvoreći karbo-cikličku skupinu, posebno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentilnu skupinu. Osim toga, u svakom slučaju jedan ili više C atoma u skupinama W i Z može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili svaki od dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br.
U slučaju da most X sadrži karbonilnu skupinu, W i Z ponajprije ne sadrže most -O-.
U definicijama skupine W i/ili Z, R4 ima gore dato značenje, ponajprije -H, metil, etil, propil ili izo-propil.
U definicijama skupine W i/ili Z, R10 ima gore dato značenje, ponajprije -OH, Npirolidinil, amino-etoksi, C1-4-alkil-amino-etoksi ili di-(C1-4-alkil)-amino-etoksi.
U gore spomenutim definicijama skupine W i/ili Z u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br.
Ako su u skupini W i/ili Z jedan ili dva C atoma supstituirani s hidroksi i/ili C1-3-alkoksi skupinom, supstituirani C atom ponajprije nije neposredno susjedan do drugog heteroatoma.
Prema izvedbi spojeva formule I prema izumu W i Z imaju mostove, pri čemu točnije jedan ili oba mosta W i Z predstavljaju jednostruku vezu.
Definicija skupine Y kojoj se daje prednost je aril ili heteroaril.
Skupina Y ima ponajprije značenje odabrano iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine fenil, naftil, tienil, benzotienil, tetrahidronaftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, dihidro-indolil, dihidroindolonil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, indazolil, benzimid-azolil, benzofuranil ili benzoksazolil, pri čemu gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili poli-supstituirane na jednom ili više C atoma s R20, ili u slučaju fenilne skupine, ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili su supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma. R1 može biti povezan na Y i/ili X može biti povezan na Y kako je ovdje ranije definirano.
Posebno, ponajprije, definicija skupina Y je odabrana iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine
[image] [image]
Gore navedene cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenilne skupine ona može također dodatno biti mono-supstituirana s nitro, i/ili jedna ili više NH skupina mogu biti supstituirane s R21.
Najposebnije i ponajprije, Y je jedna od dolje navedenih skupina
[image]
posebno 1,4-fenilenska skupina, dok navedene skupine mogu biti supstituirane kako je specificirano.
Posebno povoljni supstituenti R20 za skupinu Y su odabrani iz niza koji čine fluor, klor, brom, C1-4-alkil, C2-6-alkenil, -CHO, hidroksi, ωhidroksiC1-3alkil, C1-4alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, C2-4-alkinil, karboksi, C1-4alkoksi-karbonil, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil, C1-4alkoksi-karbonilamino, amino, C1-4-alkil-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, aminokarbonil, C1-4-alkil-amino-karbonil, di-(C1-4-alkil)-amino-karbonil, -CH=N-OH i CH=N-O-C1-4-alkil.
Definicija skupine A kojoj se daje prednost je aril ili heteroaril.
Ponajprije, skupina A je odabrana iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, koje mogu biti mono- ili poli-supstituirane na jednom ili više C atoma s R20, a u slučaju fenilnog prstena, on može također dodatno biti mono-supstituiran s nitro.
Najposebnije, ponajprije, A je jedna od dolje navedenih skupina:
[image]
pri čemu navedene skupine mogu biti supstituirane kako je specificirano ovdje ranije.
Posebno povoljni supstituenti R20 za skupinu A su fluor, klor, brom, metoksi i C1-3-alkil.
Ponajprije, skupine A i/ili Y nisu supstituirane ili su monosupstituirane s R20 kako je specificirano. Skupina A je ponajprije nesupstituirana ili monosupstituirana s fluorom.
Prema prvoj izvedbi, definicija skupina B je ponajprije odabrana iz niza koji čine nezasićeni karbo- i heterocikli fenil, tienil i furanil. Posebno ponajprije, skupina B predstavlja fenil. Skupina B u datim definicijama može biti mono- ili polisupstituirana s R20, a fenilna skupina može biti dodatno također monosupstituirana s nitro. Ponajprije, skupina B je mono-, di- ili tri-supstituiran, posebno mono- ili disupstituirana. U slučaju monosupstitucije supstituent je ponajprije u para položaju prema skupini A.
Posebno povoljni supstituenti R20 za skupinu B su odabrani iz niza koji čine fluor, klor, brom, cijano, nitro, C1-4-alkil, hidroksi, ωhidroksiC1-3alkil, C1-4alkoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi, trifluormetoksi, C2-4-alkinil, karboksi, C1-4alkoksikarbonil, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkil, C1-4alkoksi-karbonil-amino, amino, C1-4-alkil-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, aminokarbonil, C1-4-alkil-amino-karbonil i di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil.
Najposebniji povoljni supstituenti R20 za skupinu B su odabrani iz niza koji čine fluor, klor, brom, CF3, C1-3-alkil i C1-4-alkoksi.
Prema drugoj izvedbi definicija skupine B je ponajprije odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C3-7-ciklo-alkenil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil, C3-7-ciklo-alkil-C1-3-alkinil, dok jedan ili više C atoma u skupini spomenutoj za B ovdje ranije može biti mono- ili poli-supstituirano s fluorom.
U cikličkim skupinama prema izvedbi spomenutoj ovdje ranije jedan ili više C atoma može biti supstituirano s R20.
Prema toj izvedbi posebno povoljne su skupine C3-6-alkil, C3-6-alkenil, C3-6-alkinil, ciklopentil, ciklo-pentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklo-heptenil, ciklopentil-C1-3-alkil, ciklopentenil-C1-3-alkil, cikloheksil-C1-3-alkil, cikloheksenil-C1-3-alkil, ciklo-heptil-C1-3-alkil, cikloheptenil-C1-3-alkil, dok jedan ili više C atoma u skupinama spomenutim za B ovdje ranije može biti mono- ili polisupstituirano s fluorom.
R4 i/ili R5 imaju jedno od značenja datih za R17, ponajprije za R16. Posebno povoljna značenja za R4 i/ili R5 su H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil i C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil.
Ako R11 predstavlja C2-6-alkenil ili C2-6-alkinilnu skupinu, značenja -CH=CH2, CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2 i -C≡CH, -C≡C-CH3 imaju prednost.
Definicije skupine R20 kojima se daje prednost su halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkil i C1-4-alkoksi-C1-3-alkil, dok C atomi mogu biti mono- ili polisupstituirani s fluorom i monosupstituirani sa Cl ili Br. Posebno ponajprije, R20 predstavlja F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, n-propil, izo-propil, metoksi, difluormetoksi, trifluor-metoksi, etoksi, n-propoksi ili izo-propoksi.
Definicije skupine R21 kojima se daje prednost su C1-4-alkil, C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkilsulfonil, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-alkil, -SO2-N(C1-3-alkil)2 i ciklo-C3-6-alkilen-imino-sulfonil.
Cy ponajprije predstavlja C3-7-cikloalkil, posebno C5-7-cikloalkilnu skupinu, C5-7-cikloalkenilnu skupinu, aril ili heteroaril, dok aril ili heteroaril ponajprije predstavljaju monociklički ili kondenzirani biciklički prstenasti sistem, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenilne skupine, ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili jedna ili više NH skupina može biti supstituirano s R21.
Spojevi prema izumu kojima se daje prednost su oni u kojima jedna ili više skupina, ostataka, supstituenata i/ili indeksa ima jedno od značenja koja su gore spomenuta kao ona kojima se daje prednost.
Posebno povoljni spojevi prema izumu su oni u kojima
Y ima jedno od značenja koje je gore spomenuto gore kao ono koje ima prednost, a ponajprije je skupina odabrana iz niza koji čine
[image] i/ili
A ima jedno od značenja koje je gore spomenuto kao ono koje ima prednost, i ponajprije predstavlja
[image]
B ima jedno od značenja koje je gore spomenuto kao ono koje ima prednost, i ponajprije je fenil,
dok A, B i/ili Y mogu biti mono- ili disupstituirani, B može također biti trisupstituiran ili supstituiran s R20 na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenilnog prstena on može također dodatno biti monosupstituiran s nitro.
Najposebniji i povoljni spojevi prema izumu su oni u kojima A, B, X, Y, Z, R1, R2 i W imaju međusobno neovisno gore data značenja kojima se daje prednost.
Posebno povoljni spojevi prema izumu su stoga oni koje prikazuju opće formule IIa do IIL
[image] [image]
u kojima
R1, R2, X i Z imaju gore spomenuta značenja i
Q je -CH- ili N, ponajprije -CH-, i
L1, L2, L3,L4 predstavljaju H ili imaju jedno od značenja datih za R20, i
L5 predstavlja H ili ima jedno od značenja datih za R21, i
m, n, p, q međusobno neovisno imaju vrijednosti 0, 1 ili 2, a p može također imati vrijednost 3.
Skupina najpovljnijih i posebnih spojeva može se opisati s formulom IIa u kojoj skupina Q predstavlja -CH-.
Ponajprije, posebno u formulama IIa do IIL, gore spomenute skupine imaju slijedeća značenja:
X predstavlja CH2-, CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-, a u formulama IIa do IIe također predstavlja CH2C≡C-, CH2CH2O-, -CH2-CH2-NR4- ili 1,3-pirolidinilen, dok je pirolidinilenska skupina povezana na Y preko imino skupine,
dok u definicijama datim ovdje ranije jedna ili dvije -CH2- skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije metilne skupine,
dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupina, i
Z predstavlja jednostruku vezu ili most odabran iz niza koji čine -CH2-, CH2-CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, C(CH3)2-CH2-, ciklopropilen, CH2CH(R10)- i -CH(R10)-CH2-, O-CH2- ili NR4-CH2-.
U definicijama za X i Z datim ovdje ranije, u svakom slučaju C atom može biti supstituiran s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkilom i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili svaki od dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, dok alkilne skupine mogu biti povezane zajedno tvoreći karbociklički prsten. K tome, u skupinama X i Z u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili poli-supstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br.
U definicijama za X i Z, R4 ima značenje dato ovdje ranije, ponajprije -H, metil, etil, propil ili izo-propil.
U definicijama za X i Z, R10 ima značenje dato ovdje ranije, ponajprije -OH, Npirolidinil, amino-etoksi, C1-4-alkil-amino-etoksi ili di(C1-4-alkil)-amino-etoksi.
Posebno i ponajprije,
X predstavlja -CH2-, -CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2-, a u formulama IIa do IIe on također predstavlja CH2CH=CH-, CH2C≡C-, -CH2-CH2-O-, CH(CH3)-CH2-O- ili -CH2-CH(CH3)-O-, i/ili
Z predstavlja jednostruku vezu, -CH2-, -CH2-CH2- ili O-CH2-, posebno jednostruku vezu ili CH2-CH2- i/ili
L1, L2, L3 i L4 međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, I, OH, cijano, C1-4-alkil, C2-4-alkinil, C1-4-alkoksi, difluormetil, trifluormetil, amino, C1-4alkilamino, di-(C1-4alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, difluor-metoksi, trifluormetoksi, amino-C1-3alkil, C1-4alkilamino-C1-3alkil ili di(C1-4alkil)-amino-C1-3alkil ili nitro, pod uvjetom da fenil može biti samo monosupstituiran s nitro, i/ili
L1 dodatno također predstavlja -CH=N-OH ili -CH=N-O-C1-4-alkil,
m, n, q predstavljaju 0 ili 1 i/ili
p predstavlja 1, 2 ili 3, posebno 1 ili 2.
Posebnu prednost imaju slijedeći pojedinačni spojevi:
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] uključiv njihove tautomere, diastereomere, enantiomere, njihove smjese i njihove soli.
Sada će se pobliže definirati neki izrazi upotrijebljeni gore ranije i dolje u nastavku opisa spojeva.
Pojam halogen predstavlja atom odabran između F, Cl, Br i I, posebno F, Cl i Br.
Pojam C1-n-alkil, gdje n ima vrijednost od 3 do 8, predstavlja zasićenu, razgranatu ili nerazgranatu ugljiko-vodičnu skupinu s 1 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil, neo-pentil, terc-pentil, n-heksil, izo-heksil, itd.
Pojam C1-n-alkilen, gdje n može imati vrijednost od 1 do 8, predstavlja zasićen, razgranati ili nerazgranati ugljikovodični most s 1 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuju metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), 1-metil-etilen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-dimetil-etilen (-C(CH3)2-CH2-), n-prop-1,3-ilen (-CH2-CH2-CH2-), 1-metilprop-1,3-ilen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-metilprop-1,3-ilen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), itd., kao također i odgovarajuće zrcalno simetrične oblike.
Pojam C2-n-alkenil, gdje n ima vrijednost od 3 do 6, predstavlja razgranatu ili nerazgranatu ugljikovodičnu skupinu s 2 do n C atoma i najmanje jednom C=C dvostrukom vezom. Primjeri takovih skupina uključuju vinil, 1-propenil, 2-propenil, izo-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-1-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 3-metil-2-butenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil itd.
Pojam C2-n-alkinil, gdje n ima vrijednost od 3 do 6, predstavlja razgranatu ili nerazgranatu ugljikovodičnu skupinu s 2 do n C atoma i C≡C trostrukom vezom. Primjeri takovih skupina uključuju etinil, 1-propinil, 2propinil, izo-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 2-metil-1-propinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 3-metil-2-butinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4heksinil, 5-heksinil itd.
Pojam C1-n-alkoksi predstavlja skupinu C1-n-alkil-O-, u kojoj je C1-n-alkil difiniran kao gore. Primjeri takovih skupina uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, izo-pentoksi, neo-pentoksi, terc-pentoksi, n-heksoksi, izo-heksoksi itd.
Pojam C1-n-alkiltio predstavlja skupinu C1-n-alkil-S- u kojoj je C1-n-alkil difiniran kao gore. Primjeri takovih skupina uključuju metiltio, etiltio, n-propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, izo-pentiltio, neo-pentiltio, terc-pentiltio, n-heksiltio, izo-heksiltio, itd.
Pojam C1-n-alkilkarbonil predstavlja skupinu C1-n-alkilC(=O), u kojoj je C1-n-alkil difiniran kao gore. Primjeri takovih skupina uključuju metilkarbonil, etil-karbonil, n-propilkarbonil, izo-propilkarbonil, n-butil-karbonil, izo-butilkarbonil, sek-butilkarbonil, terc-butil-karbonil, n-pentilkarbonil, izo-pentilkarbonil, neo-pentil-karbonil, terc-pentilkarbonil, n-heksilkarbonil, izo-heksilkarbonil, itd.
Pojam C3-n-cikloalkil predstavlja zasićenu mono-, bi-, tri- ili spirokarbocikličku skupinu s 3 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklo-nonil, ciklododecil, biciklo[3.2.1.]oktil, spiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norkaril, adamantil, itd. Ponajprije, pojam C3-7-cikloalkil uključuje zasićene monocikličke skupine.
Pojam C5-n-cikloalkenil predstavlja jednostruko nezasićenu mono-, bi-, tri- ili spirokarbocikličku skupinu s 5 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuju ciklo-pentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, itd.
Pojam C3-n-cikloalkilkarbonil predstavlja skupinu C3-n-cikloalkilC(=O), u kojoj je C3-n-cikloalkil difiniran kao gore.
Pojam aril predstavlja karbociklički, aromatski prstenasti sistem, kao što je na primjer fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, bifenilenil, itd. Posebnu prednost značenja "aril" ima fenil.
Pojam ciklo-C3-7-alkilenimino predstavlja 4- do 7-člani prsten koji ima 3 do 7 metilenskih jedinica kao također i imino skupinu, a veza s ostatkom molekule ide preko imino skupine.
Pojam ciklo-C3-7-alkilenimino-karbonil predstavlja ciklo-C3-7-alkilenimino prsten definiran kao ovdje gore koji je povezan na karbonilnu skupinu preko imino skupine.
Pojam heteroaril upotrijebljen u ovoj prijavi predstavlja heterociklički, aromatski prstenasti sistem koji dodatno uz najmanje jedan C atom obuhvaća jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O i/ili S. Primjeri takovih skupina su furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,5-triazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil, tiadiazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil), indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil, benz-izoksazolil, purinil, kinazolinil, kinozilinil, kinolinil, izokinolinil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, akridinil, itd. Pojam heteroaril također obuhvaća i djelomično hidrogenirane heterocikličke, aromatske prstenaste sisteme, posebno one koji su gore navedeni. Primjeri takovih djelomično hidrogeniranih heterocikla jesu 2,3-dihidrobenzofuranil, pirolinil, pirazolinil, indolinil, oksazolidinil, oksazolinil, oksazepinil, itd. Posebno ponajprije, hetero-aril predstavlja heteroaromatski mono- ili biciklički prstenasti sistem.
Pojmovi kao aril-C1-n-alkil, heteroaril-C1-n-alkil, itd. odnose se na C1-n-alkil definiran kao gore, koji je supstituiran s arilnom ili heteroarilnom skupinom.
U definiciji formule ili skupine se mnogi od gore datih pojmova mogu koristiti više puta i u svakom slučaju imaju međusobno neovisno jedno od gore datih značenja.
Pojam "nezasićen", tj. u "nezasićenoj karbocikličkoj skupini" ili "nezasićenoj heterocikličkoj skupini", kako se posebno koristi u definiciji skupine Cy, obuhvaća, osim mono- ili polinezasićenih skupina, i odgovarajuće potpuno nezasićene skupine, ali također i posebno jednostruko i dvostruko nezasićene skupine.
Pojam "prema potrebi supstituiran" koji se koristi u ovoj prijavi znači da tako označena skupina može biti nesupstituirana ili može biti mono- ili polisupstituirana s navedenim supstituentima. Ako je dotična skupina poli-supstituirana, supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
H atom u bilo kojoj prisutnoj karboksi skupini ili H atom (u imino ili amino skupini) povezan na N atom može se u svakom slučaju zamijeniti sa skupinom koju se može odcijepiti in vivo. Kao skupina koju se može odcijepiti in vivo s N atoma podrazumijeva se, na primjer, hidroksi skupinu, acilnu skupina kao što je benzoil ili piridinoilna skupina ili C1-16alkanoilnu skupinu kao što je formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoilna skupina, aliloksikarbonilnu skupinu, C1-16alkoksikarbonilnu skupinu kao što je metoksi-karbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadecil-oksikarbonilna skupina, fenil-C1-6alkoksikarbonilnu skupinu kao što je benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonilna skupina, C1-3alkilsulfonil-C2-4alkoksikarbonil, C1-3alkoksi-C2-4alkoksi-C2-4alkoksi-karbonil ili ReCO-O-(RfCRg)-O-CO skupina u kojoj
Re predstavlja C1-8-alkil, C57-cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkilnu skupinu,
Rf predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C57-cikloalkil ili fenilnu skupina i
Rg predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil ili skupinu ReCOO(RfCRg)-O u kojoj su Re do Rg definirani kao ovdje gore,
dok, dodatno, ftalimido skupina predstavlja mogućnost za amino skupinu, i gore spomenute esterske skupine se također mogu upotrijebiti kao skupine koje se mogu in vivo prevesti u karboksi skupine.
Gore opisani ostaci i supstituenti mogu biti mono- ili polisupstituirani s fluorom, kako je opisano. Fluorirane alkilne skupine kojima se daje prednost jesu fluormetil, difluormetil i trifluormetil. Fluorirane alkoksi skupine kojima se daje prednost jesu fluormetoksi, difluormetoksi i trifluor-metoksi. Fluorirane alkilsulfinilne i alkil-sulfonilne skupine kojima se daje prednost jesu trifluor-metilsulfinil i trifluormetilsulfonil.
Spojevi opće formule I prema izumu mogu imati kiselinske skupine, pretežno karboksilne skupine, i/ili bazične skupine kao što su npr. amino funkcionalne skupine. Zbog toga spojevi opće formule I mogu postojati u obliku unutarnjih soli, kao soli s farmaceutski upotrebljivim anorganskim kiselinama, kao što su solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina, ili s organskim kiselinama (kao što su na primjer maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili octena kiselina), ili kao soli s farmaceutski upotrebljivim bazama kao što su hidroksidi ili karbonati alkalijskih ili zemno alkalijskih metala, hidroksid i cinka ili amonija, ili organski amini kao što su npr. dietilamin, trietilamin, trietanolamin inter alia.
Spojevi prema izumu mogu se dobiti primjenom metoda sinteze koji su načelno poznate. Ponajprije, spojevi se dobivaju analogno metodama priprave koje su u s više pojedinosti opisane u nastavku i koje također predstavljaju predmet ovog izuma.
Dvije sheme reakcija A i B koje slijede prikazuju sintezu spojeva A.5 i B.5 prema izumu, pri čemu R1, R2, X, Y, Z, W, A i B imaju jedno od značenja opisanih ovdje ranije. U reakcijskoj shemi A skupina Y predstavlja arilnu ili heteroarilnu skupina, dok u reakcijskoj shemi B skupina A predstavlja arilnu ili heteroarilnu skupinu. Hal predstavlja klor, brom ili jod, posebno brom ili jod, posebno ponajprije jod.
Prema reakcijskoj shemi A halogeni spoj A.1 reagira s alkinskim spoj A.2 u molarnom omjeru od približno 1,5:1 do 1:1,5 pod atmosferom zaštitnog plina u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu.
Povoljna količina bakrenog(I) jodida je u rasponu od 1 do 15 mol %, posebno od 5 do 10 mol % računato na osnovi edukta A.1.
Prikladni paladijevi katalizatori su na primjer Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2. Paladijev katalizator se upotrebljava ponajprije količinom od 1 do 15 mol %, posebno 5 do 10 mol % računato na osnovi edukta A.1.
Prikladne baze su posebno amini, kao na primjer trietilamin ili etildiizopropilamin, kao također i Cs2CO3. Baze se upotrebljavaju ponajprije barem u ekimolarnim količinama računato na osnovi edukta A.1, u suvišku ili također kao otapalo. Druga prikladna otapala su dimetil-formamid ili eteri, kao na primjer tetrahidrofuran, uključiv i njihove mješavine. Reakcija se odvija tijekom perioda od približno 2 do 24 sata u temperaturnom području od približno 20 do 90°C.
Dobiveni alkinski spoj A.3 reagira izravno, ili nakon prethodnog čišćenja, s kloridom metansulfonske kiseline, čime se dobije metansulfonatni derivat A.4. Potrebni uvjeti za reakciju su kao takovi stručnjaku poznati. Povoljna otapala su halogenirani ugljikovodici, kao na primjer diklormetan. Prikladne reakcijske temperature su normalno u području od 0 do 30°C.
Reakcijska otopina koja sadrži metansulfonatni derivat A.4, ili očišćen metansulfonatni derivat A.4, otopljen u prikladnom otapalu, reagira s aminom H-NR1R2, čime se dobije krajnji proizvod A.5 i zatim se on prema potrebi očisti. Ako amin H-NR1R2 ima drugu primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu skupinu, nju je korisno najprije zaštititi sa zaštitnom skupinom koju se može ponovno odcijepiti po završetku reakcije primjenom metoda poznatih iz literature. Tako dobiven proizvod se može prevesti na primjer u oblik soli reakcijom s odgovarajućom kiselinom. Povoljna molarni omjer derivata A.4 prema amino spoju je u rasponu od 1,5:1 do 1:1,5. Prikladna otapala su dimetilformamid ili eter, kao na primjer tetrahidrofuran, uključiv i njihove mješavine.
Reakcija za dobivanje proizvoda A.5 se povoljno provodi u temperaturnom rasponu od približno 20 do 90°C.
Shema reakcije A:
[image]
Prema shemi reakcije B halogeni spoj B.2 reagira s alkinskim spojem B.1 u molarnom mjeru od približno 1,5:1 do 1:1,5 pod atmosferom zaštitnog plina u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu. Pojedinosti o prikladnim uvjetima reakcije, uključiv i katalizatore, baze i otapala, mogu se naći u opisu sheme reakcije A.
Dobiveni alkinski spoj B.3 reagira s kloridom metan-sulfonske kiseline izravno ili nakon prethodnog čišćenja, čime se dobije metansulfonatni derivat B.4. Potrebni uvjeti reakcije se također mogu naći u opisu koji se odnosi na shemu reakcije A.
Reakcijska otopina koja sadrži metansulfonatni derivat B.4, ili očišćen metansulfonatni derivat B.4, otopljen u prikladnom otapalu, reagira s aminom H-NR1R2, čime se dobije krajnji proizvod B.5 i zatim se prema potrebi očisti. I u ovom slučaju vrijede napomene koje se odnose na shemu reakcije A.
Shema reakcije B:
[image]
Prema dodatnoj shemi reakcije C halogeni spoj C.1 reagira izravno s alkinskim spoj C.2 u molarnom omjeru od približno 1,5:1 do 1:1,5 pod atmosferom zaštitnog plina u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije proizvod C.3. Pojedinosti o prikladnim uvjetima reakcije, uključiv i katalizatore, baze i otapala, mogu se naći u opisu sheme reakcije A.
Shema reakcije C:
[image]
Alternativan postupak sinteze prikazan je u shemi reakcije D. Prema toj shemi halogeni spoj D.2 reagira izravno s alkinskim spojem D.1 u molarnom omjeru od približno 1,5:1 do 1:1,5 pod atmosferom zaštitnog plina u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije proizvod D.3. I u ovom slučaju, pojedinosti o prikladnim uvjetima reakcije, uključiv i katalizatore, baze i otapala, mogu se naći u opisu sheme reakcije A.
Shema reakcije D:
[image]
Reakcije prema shemama A, B, C i D mogu se provesti posebno povoljno s odgovarajućim spojevima joda A.1, B.2, C.1 i D.2. U slučaju da Hal predstavlja brom u spojevima A.1, B.2, C.1 i D.2, njega je korisno najprije prevesti u odgovarajući spoj joda. Posebno povoljan postupak je Aryl-Finkelsteinova reakcija (Klapars, Artis; Buchwald, Stefen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction, Journal of American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). Tako na primjer halogeni spoj A.1, B.2, C.1 odnosno D.2 može reagirati s natrijevim jodidom u prisutnosti N,N’-dimetil-etilendiamina i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije odgovarajući spoj joda. Povoljan molarni omjer halogenog spoja prema natrijevom jodidu je 1:1,8 do 1:2,3. N,N’-dimetil-etilendiamin se povoljno upotrebljava u molarnom omjeru od 10 do 30 mol % računato na osnovi halogenog spoja A.1, B.2, C.1 ili D.2. Prednost se daje količinama bakar(I) jodida koje su u rasponu od 5 do 20 mol % računato na osnovi halogenog spoja A.1, B.2, C.1 ili D.2. Prikladno otapalo je 1,4-dioksan, na primjer. Prikladne reakcijske temperature su u rasponu od prubližno 20 do 110°C. Reakcija je uglavnom gotova za 2 do 72 sata.
Spojevi prema izum mogu se također povoljno dobiti primjenom metoda opisanih u slijedećim primjerima, koje se također mogu kombinirati s metodama koje su stručnjaku poznate iz literature, na primjer.
Stereoizomerni spojevi formule (I) mogu se rastaviti načelno uobičajenim metodama. Diastereomeri se mogu rastaviti na osnovi njihovih različitih fizičko-kemijskih svojstava, npr. frakcijskom kristalizacijom iz prikladnih otapala, visokotlačnom tekućinskom ili kromatografijom na stupcu, upotrebom kiralnih ili ponajprije ne-kiralnih štacionarnih faza.
Racemati obuhvaćeni s općom formulom (I) mogu se rastaviti na primjer pomoću HPLC na prikladnim kiralnim štacionarnim fazama (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže bazičnu ili kiselinsku funkcionalnu skupinu mogu se također rastaviti preko diastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobiju reakcijom s optički aktivnim kiselinama, kao što su na primjer (+) ili (-)-vinska kiselina, (+) ili (-)-diacetil vinska kiselina, (+) ili (-)-monometil tartarat ili (+)-kamforsulfonska kiselina, ili s optički aktivnim bazama, kao što su na primjer (R)-(+)-1-feniletilamin, (S)-(-)-1-feniletilamin ili (S)-brucin.
U skladu s uobičajenim metodama rastavljanja izomera, racemat spoja opće formule (I) reagira s jednom od gore spomenutih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u otapalu i dobivene njegove kristalinične, diastereomerne, optički aktivne soli se rastavljaju na osnovi njihovih različitih topivosti. Tu reakciju se može provesti u bilo kojoj vrsti otapala pod uvjetom da ono pokazuje dovoljnu razliku u pogledu topivosti soli. Upotrebljavaju se ponajprije metanol, etanol ili njihove mješavine, na primjer u volumnom omjeru od 50:50. Zatim se svaku optički aktivnu sol otopi u vodi, oprezno se neutralizira s bazom kao što je natrijev karbonat ili kalijev karbonat, ili s prikladnom kiselinom, npr. s razrijeđenom solnom kiselinom ili s vodenom metan-sulfonskom kiselinom, i na taj način se dobije odgovarajući slobodan spoj u (+) ili () obliku.
(R) ili (S) enantiomer sam ili kao smjesa dvaju optički aktivnih diastereomernih spojeva obuhvaćenih s općom formulom I mogu se također dobiti provedbom gore opisane sinteze s prikladnom kompomentom reakcije u (R) ili (S) konfiguraciji.
Kao što je već spomenuto, spojevi formule (I) mogu se prevesti u njihove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Te soli mogu biti s jedne strane u obliku fiziološki i farmakološki prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli spojeva formule (I) s anorganskim ili organskim kiselinama. S druge strane, u slučaju kiselinski povezanog vodika, spoj formule (I) može se također prevesti reakcijom s anorganskom bazom u fiziološki i farmakološki prihvatljive soli s kationima alkalijskih ili zemno alkalijskih metala kao ionima suprotnog naboja. Kiselinske adicijske soli mogu se proizvesti, na primjer, upotrebom solne kiseline, bromo-vodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluen-sulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, octene kiseline, fumarne kiseline, sukcinske kiseline, mliječne kiseline, limunske kiseline, vinske kiselina ili maleinske kiseline. Osim toga, mogu se upotrijebiti i mješavine gore spomenutih kiselina. Za pripravu soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala i spojeva formule (I) s kiselinski povezanim vodikom, upotrebljavaju se ponajprije hidroksidi i hidridi alkalijskih i zemno alkalijskih metala, pri čemu se prednost daje hidroksidima i hidridima alkalijskih metala, posebno natrijevim i kalijevim, a najveću prednost se daje natrijevom i kalijevom hidroksidu.
Spojevi prema predloženom izumu, uključiv i njihove fiziološki prihvatljive soli, su učinkoviti kao antagonisti MCH receptora, posebno MCH-1 receptora, i oni pokazuju dobar afinitet u proučavanjima vezanja MCH receptora. Sistemi farmakoloških ispitivanja za MCH-antagonistička svojstva su opisani u slijedećem eksperimentalnom dijelu.
Kao antagonisti MCH receptora spojevi prema izumu su ponajprije prikladni kao farmaceutski aktivne tvari za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili bolesti koje su na neki drugi način uzročno povezane s MCH. Općenito spojevi prema izumu imaju nisku toksičnost, oni se dobro apsorbiraju oralnim putem i imaju intracerebralnu tranzitivnost, posebno dostupnost mozgu.
Zbog toga su MCH antagonisti koji sadrže najmanje jedan spoj prema izumu posebno prikladni za sisavce, kao što su na primjer štakori, miševi, zamorci, zečevi, psi, mačke, ovce, konji, svinje, goveda, majmuni, a također i ljudi, za liječenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti koje su uzrokovane s MCH ili su drugačije uzročno povezane s MCH.
Bolesti uzrokovane s MCH ili koje su drugačije uzročno povezane s MCH jesu, posebno, metabolički poremećaji, kao što je na primjer debljina i poremećaji prehrane, kao što je na primjer bulimija, uključiv i neurotičnu bulimiju. Indikacija debljine uključuje posebno egzogenu debljinu, hiperinzulinemijsku debljinu, hiperplazmičnu debljinu, hiperfizealnu adipoznost, hipoplazmičnu debljinu, hipotiroidnu debljinu, hipotalamičnu debljinu, simptomatičnu debljinu, infantilnu debljinu, debljinu gornjeg dijela tijela, alimentarnu debljinu, hipogonadalnu debljinu, centralnu debljinu. Ta područja indikacija također uključuju kaheksiju, anoreksiju i hiperfagiju.
Spojevi prema izumu mogu biti posebno prikladni za smanjenje gladi, obuzdavanje apetita, kontrolu ponašanja kod jela i/ili za izazivanje osjećaja sitosti.
Dodatno, bolesti uzrokovane s MCH ili koje su drugačije uzročno povezane s MCH također uključuju hiper-lipidemiju, celulitis, akumulaciju masti, malignantnu mastocitozu, sistemsku mastocitozu, emocionalne poremećaje, afektivne poremećaje, depresiju, anksiozna stanja, spolne poremećaje, poremećaje memorije, epilepsiju, oblike demencije i hormonalne poremećaje.
Spojevi prema izumu također su prikladni kao aktivne tvari za prevenciju i/ili liječenje drugih bolesti i/ili poremećaja, posebno onih koji prate debljinu, kao što je na primjer dijabetes, dijabetes melitus, posebno tip II dijabetesa, hiperglikemija, posebno kronična hiper-glikemija, komplikacije dijabetesa koje uključuju dijabetičku retinopatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, itd., inzulinsku otpornost, patološku toleranciju glukoze, encefaloragiju, kardijalnu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, posebno arteriosklerozu i visok krvni tlak, artritis i gonitis.
MCH antagonisti i formulacije prema izumu mogu se povoljno upotrijebiti u kombinaciji s dijetnom terapijom, kao što je na primjer dijetno liječenje dijebetesa, i vježbanje.
Drugo područje indikacija za koje su spojevi prema izumu posebno prikladni je prevencija i/ili liječenje urinarnih poremećaja, kao što je na primjer urinarna inkontinencija, hiperaktivan mjehur, neodgodivost uriniranja, nukturija i enureza, dok hiperaktivan mjehur i urinarna inkontinencija mogu ili ne moraju biti povezane s benignom hiperplazijom prostate.
Doziranje potrebno za postizanje takovog učinka je uobičajeno, intravenskim ili supkutanim putem 0,001 do 30 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 do 5 mg/kg tjelesne, a oralnim ili nazalnim putem ili inhalacijom 0,01 do 50 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,1 do 30 mg/kg tjelesne težine, u svakon slučaju 1 do 3 x dnevno.
Za tu svrhu, spojevi formule I proizvedeni prema izumu mogu se formulirati, prema potrebi zajedno s drugim aktivnim tvarima kako je opisano u nastavku, zajedno s jednim ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih sredstava, s inertnim uobičajenim nosačima i/ili sredstvima za razređivanje, kao što su npr. s kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove prikladne mješavine za proizvodnju uobičajenih galenskih pripravaka kao što je su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, granule, otopine, emulzije, sirupi, aerosoli za inhalaciju, masti ili čepići.
Osim farmaceutskih sastava izum također uključuje i sastave koji sadrže najmanje jedan alkinski spoj prema izumu i/ili sol prema izumu, prema potrebi zajedno s jednim ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih sredstava. Takovi sastavi mogu također biti na primjer živežne namirnice koje mogu biti krute ili tekuće, i u koje je ugrađen spoj prema izumu.
U gore spomenutim kombinacijama kao dodatne aktivne tvari mogu se upotrijebiti posebno one koje, na primjer, pojačavaju terapeutski učinak MCH antagonista prema izumu u smislu jedne od gore spomenutih indikacija i/ili koje omogućuju smanjenje doziranja MCH antagonista prema izumu. Bira se ponajprije jednu ili više dodatnih aktivnih tvari iz niza koji čine
- aktivne tvari za liječenje dijabetesa,
- aktivne tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija,
- aktivne tvari za liječenje debljine, ponajprije različite od MCH antagonista,
- aktivne tvari za liječenje visokog krvnog tlaka,
- aktivne tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv i arterioskleroze,
- aktivne tvaru za liječenje artritisa,
- aktivne tvari za liječenje anksioznih stanja,
- aktivne tvari za liječenje depresije.
Gore spomenute kategorije aktivnih tvari će se sada objasniti s više pojedinosti pomoću primjera.
Primjeri aktivnih tvari za liječenje dijabetesa jesu insulinski senzibilizatori, sredstva za ubrzavanje izlučivanja inzulina, bigvanidi, inzulini, inhibitori α-glukozidaze, agonisti β3 adreno-receptora.
Inzulinski senzibilizatori uključuju pioglitazon i njegove soli (ponajprije hidrokloride), troglitazon, rosiglitazon i njegove soli (ponajprije maleat), JTT-501, Gl-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Sredstva za ubrzavanje izlučivanja inzulina uključuju sulfoniluree, kao što je na primjer tolbutamid, klor-propamid, trazamid, acetoheksamid, glidlopiramid i njegove amonijeve soli, glibenclamid, gliklazid, glimepirid. Daljnji primjeri sredstava za ubrzavanje izlučivanja inzulina jesu repaglinid, nateglinid, mitiglinid (KAD-1229) i JTT-608.
Bigvanidi uključuju metformin, buformin i fenformin.
Insulini uključuju one koji se dobivaju od životinja, posebno goveda ili svinja, polusintetičke humane inzuline koji se sintetiziraju enzimski iz insulina dobivenog od životinja, humani inzulin dobiven genetskim inženjeringom, npr. iz Escherichi coli ili kvaščevih gljivica. Osim toga, pojam inzulina također uključuje i inzulin-cink (koji sadrži 0,45 do 0,9 mas. postotaka cinka) i protamin-inzulin-cink koji se može dobiti iz cinkovog klorida, protamin sulfata i inzulina. Inzulin se može također dobiti iz inzulinskih fragmenata ili derivata (na primjer INS-1, itd.).
Inzulin može također uključiti i različite vrste, npr. što se tiče vremena pojave učinka i trajanja učinka ["ultra immediate action type" (= tip ultra neposrednog djelovanja), "immediate action type" (= tip neposrednog djelovanja), "two phase type" (= dvofazni tip), "intermediate type" (= međufazni tip), "prolonged action type" (= tip produljenog djelovanja), itd.] koji se biraju ovisno o patološkom stanju pacijenta.
Inhibitori α-glukozidaze uključuju akarbozu, voglibozu, miglitol, emiglitat.
Agonisti β3 adreno receptora uključuju AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Aktivne tvari za liječenje dijabetesa, različite od onih koje su gore spomenute, uključuju ergoset, pramlintid, leptin, BAY-27-9955 kao također i inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore sorbitol dehidrogenaze, inhibitore protein tirozin fosfataze 1B, inhibitore dipeptidil proteaze, glipazid, gliburid.
Aktivne tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija uključuju, na primjer, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore glikacije i inhibitore protein kinaze C.
Inhibitori aldoza reduktaze jesu na primjer tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-SOi, AS-3201.
Jedan primjer inhibitora glikacije je pimagedin.
Inhibitori protein kinaze C jesu na primjer NGF, LY-333531.
Aktivne tvari različite od onih koje su gore spomenute za liječenje dijabetičkih komplikacije uključuju alprostadil, tiaprid hidroklorid, kilostazol, meksiletin hidroklorid, etil eikozapentat, memantin, pimagedin (ALT-711).
Aktivne tvari za liječenje debljine, ponajprije različite od MCH antagonista, uključuju inhibitore lipaze i anorektike.
Primjer inhibitora lipaze kojem se daje prednost je orlistat.
Primjeri anorektika kojima se daje prednost jesu fentermin, mazindol, deksfenfluramin, fluoksetin, sibutramin, baiamin, (S)-sibutramin, SR-141716, NGD-95-1.
Aktivne tvari različite od onih koje su gore spomenute za liječenje debljine uključuje lipstatin.
Osim toga za svrhu ove prijave aktivne tvari iz skupine aktivnih tvari protiv debljine također uključuju i anorektike, od kojih se moraju obuhvatiti β3 agonisti, tiromimetičke aktivne tvari i NPY antagonisti. Svrha aktivnih tvari protiv debljanja ili anorektika kojima se ovdje daje prednost pokazana je u slijedećem dodatnom popisu u obliku primjera: fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, holecistokinin-A (koji se ovdje kasnije navodi kao CCK-A) agonist, inhibitor ponovnog vezanja monoamina (kao što je na primjer sibutramin), simpatomimetičke aktivne tvari, serotonergne aktivne tvari (kao na primjer deksfenfluramin ili fenfluramin), dopamin antagonisti (kao na primjer bromokriptin), agonist ili mimetik receptora hormona koji stimulira melanocite, analog hormona koji stimulira melanocite, kanabinoid receptor antagonist, MCH antagonist, OB protein (koji se ovdje u nastavku naziva leptin), leptin analog, leptin receptor agonist, galanin antagonist, inhibitor ili reducer GI lipaze (kao što je na primjer orlistat). Drugi anorektici uključuje bombesin agoniste, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, glukokortikoid receptor agoniste i antagoniste, oreksin receptor antagoniste, antagoniste proteina koji veže urokortin, agoniste receptora glukagonu sličnog peptida 1, kao što su na primjer eksendin i cilijarni neurotrofni faktori, kao što je na primjer aksokin.
Aktivne tvari za liječenje visokog krvnog tlaka uključuju inhibitore enzima koji pretvara angiotenzin, antagoniste kalcija, sredstva za otvaranje kalijevog kanala i angiotenzin II antagoniste.
Inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin uključuju kaptopril, enalapril, alacepril, delapril (hidroklorid), lizinopril, imidapril, benazepril, kilazapril, temokapril, trandolapril, manidipin (hidroklorid).
Primjeri kalcijevih antagonista su nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin.
Sredstva za otvaranje kalijevog kanala uključuju levkromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotenzin II antagonisti uključuju telmisartan, losartan, kandesartan, cileksetil, valsartan, irbeartan, CS-866, E4177.
Aktivne tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv arterioskleroze, uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze, fibratne spojeve.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze uključuju pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 i njihove soli.
Fibratni spojevi uključuju bezafibrat, klinofibrat, klofibrat i simfibrat.
Aktivne tvari za liječenje artritisa uključuju ibuprofen.
Aktivne tvari za liječenje anksioznih stanja uključuju klordiazepoksid, diazepam, oksozolam, medazepam, kloksazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Aktivne tvari za liječenje depresije uključuju fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, paroksetin, sertralin.
Doziranje ovih aktivnih tvari je uobičajeno 1/5 od najniže normalno propisane doze pa sve do 1/1 od normalne propisane doze.
U drugoj izvedbi izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog alkinskog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za utjecanje na ponašanje sisavca pri prehrani. Ta se upotreba posebno temelji na činjenici da spojevi prema izumu mogu biti prikladni za smanjenje gladi, ograničenje apetita, kontrolu ponašanja pri jelu i/ili za izazivanje osjećaja sitosti. Na ponašanje pri jelu utječe se povoljno tako da se smanji unošenje hrane. Zbog toga se spojevi prema izumu uzimaju ponajprije za smanjenje tjelesne težine. Druga upotreba prema izumu je prevencija porasta tjelesne težine, na primjer kod ljudi koji su ranije poduzeli korake za smanjenje težine i zainteresirani su za održavanje njihove manje tjelesne težine. Prema ovoj izvedbi prednost se daje ne-terapeutskoj upotrebi. Takova ne-terapeutska upotreba može biti kozmetička upotreba, na primjer za promjenu vanjskog izgleda, ili primjena za poboljšanje općeg zdravlja. Spojevi prema izumu upotrebljavaju se ponajprije ne-terapeutski za sisavce, posebno ljude koji ne pate od bilo kojeg dijagnosticiranog poremećaja prehrane, kojima nije dijagnosticirana debljina, bulimija, dijabetes i/ili kojima nisu dijagnosticirani urinarni poremećaji, posebno urinarna inkontinencija. Ponajprije, spojevi prema izumu su prikladni za ne-terapeutsku upotrebu kod ljudi čiji BMI (e, body mass index = indeks tjelesne mase), definiran kao njihova tjelesna težina u kilogramima podijeljena s njihovom visinom (u metrima) na kvadrat, je ispod razine 30, posebno ispod 25.
Primjeri koji slijede namijenjeni su za prikaz izuma.
Prethodne napomene:
U pravilu, IR, 1H-NMR i/ili maseni spektri dobiveni su za proizvedene spojeve. Ako nije navedeno drugačije, vrijednosti Rf su utvrđene upotrebom 60 TLC pločica silika gela gotovih za upotrebu F254 (E. Merck, Darmstadt, proizvod br. 1.05714) bez zasićenja komore. Vrijednosti Rf dobivene pod nazivom Alox utvrđene su upotrebom gotovih pločica iz aluminijevog oksida 60 F254 TLC (E. Merck, Darmstadt, proizvod br. 1.05713) bez zasićenja komore.
Omjeri dati za sredstva za ispiranje odnose se na jedinice izražene pomoću volumena dotičnog otapala. Volumne jedinice za NH3 odnose se na koncentriranu otopinu NH3 u vodi. Za kromatografsko čišćenje upotrijebljen je silika gel tvrtke Millipore (MATREXTM, 35-70 my). Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminijev oksid 90, standardiziran, 63-200 µm, proizvod br. 1.01097.9050) je upotrijebljen za kromatografsko čišćenje.
Navedeni HPLC podaci izmjereni su pod dolje navedenim parametrima:
Analitički stupci: stupac Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3,5 μm; 4,6 x 75 mm; temperatura stupca: 30°C; protok: 0,8 ml/min; volumen ubrizgavanja: 5 μl; detekcija pri 254 nm (metode A i B).
Simetrija 300 (Waters), 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura stupca: 30°C; protok: 0,8 ml/min; volumen ubrizgavanja: 5 µl; detekcija pri 254 nm (metoda C).
Postupak A: voda:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 1:9:0,01 kroz 9 minuta.
Postupak B: voda:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 1:9:0,01 kroz 4 minute, zatim 6 min 1:9:0,01.
Postupak C: vode:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 do 1:9:0.01 za 4 min, zatim 6 min 1:9:0,01.
Stupac za pripravu: stupac Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable veza) - C18; 3,5 µm; 30 x 100 mm; temperatura stupca: sobna temperatura; protok: 30 ml/min; detekcija pri 254 nm.
Za čišćenje pomoću HPLC kod priprave u pravilu su korišteni isti gradijenti kao i za dobivanje analitičkih HPLC podataka.
Proizvodi su skupljeni uz kontrolu mase, frakcije koje sadrže proizvod su pomiješane i osušene smrzavanjem.
Ako nije data specifična informacija o konfiguraciji, ostaje otvoreno pitanje da li se radi o čistim enantiomerima ili je došlo do djelomične ili čak potpune racemizacije.
Gore i dalje u nastavku koriste se slijedeće kratice:
CDI karbonildiimidazol
cyc cikloheksane
DCM diklormetan
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Fp talište
i.vac. u vakuumu
MeOH metanol
PE petrol eter
PPh3trifenilfosfan
RT sobna temperatura
TBAF tetrabutilamonijev fluorid trihidrat
THF tetrahidrofuran
Opća eksperimentalna metoda I (povezivanja Sonogashira)
Pod atmosferom argona dodaju se uzastopno prikladan paladijev katalizator (npr. Pd(PPh3)4 (5 mol%), Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%), Pd(CH3CN)Cl2 (5 mol%) ili Pd(dppf)Cl2 (5 ili 10 mol%)), prikladna baza (npr. cezijev karbonat (1,5 ekv.) ili trietilamin (1,5 ekv.) i CuI (5 ili 10 mol%) u otopinu aril ili heteroaril jodida ili bromida (1,0 ekv) i alkina (1,05 ekv.) u THF-u ili DMF-u. Reakcijsku otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi do 90°C između 2-24 h, profiltrira se i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu ili se čisti pomoću HPLC-MS.
Opći eksperimentalni postupak II (izmjena broma i joda)
NaI (2,0 ekv.), N,N ́-dimetil-etilendiamin (0,2 ekv.) i CuI (0,1 ekv.) se dodaju uzastopce u otopinu aril ili heteroaril bromida (1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu pod argonom. Reakcijsku smjesu se miješa 2-72 h pri sobnoj temperaturi do 110°C i zatim se razreijdi s NH3. Vodenu fazu se ekstrahira s DCM-om, organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ako je potrebno, daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu.
Primjer 1
Dietil-(2-{4-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-amin
[image]
1a) [2-(4-brom-fenoksi)-etil]-dietil-amin
Suspenziju od 31,4 g (178 mmolova) 4-bromfenola, 30,6 g (178 mmolova) (2-klor-etil)-dietil-amina (upotrijebljen kao hidroklorid) i 61,5 g (445 mmolova) K2CO3 u 300 ml DMF-a grije se 8 h pri 80°C. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, vodenu fazu se iscrpno ekstrahira s EtOAc, sjedinjene organske faze se ponovno isperu s vodom i osuše se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 28,0 g (58% od teorijskog)
C12H18BrNO (M = 272,187)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 272/274
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 272/274
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1b) Dietil-[2-(4-trimetilsilaniletinil-fenoksi)-etil]-amin
Smjesu od 5,44 g (20 mmolova) [2-(4-brom-fenoksi)-etil]-dietil-amina, 3,11 ml (22 mmola) etinil-trimetil-silana, 462 mg (0,4 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 76 mg (0,4 mmola) CuI u 50 ml piperidina grije se pod atmosferom dušika 21 h pri 70°C. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 1,4 g (24% od teorijskog)
C17H27NOSi (M = 289,497)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 290
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 290
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
1c) Dietil-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-amin
Otopinu od 1,4 g (4.8 mmola) dietil-[2-(4-trimetil-silaniletinil-fenoksi)-etil]-amina u 50 ml THF-a se pod atmosferom dušika pomiješa s 1,68 g (5,3 mmolova) TBAF-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH 95:5).
Iskorištenje: 0,5 g (47% od teorijskog)
C14H19NO (M = 217,314)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 218
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 218
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
1d) {2-[4-(5-brom-piridin-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-dietil-amin
Smjesu od 500 mg (2,30 mmola) dietil-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-amina, 545 mg (2,30 mmola) 2,5-dibrom-piridina, 161 mg (0,23 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 13 mg (0,07 mmola) CuI, 2 ml etildiizopropilamina i 2 ml diizopropilamina u 50 ml DMF-a se grije 20 h pri 100°C pod atmosferom dušika. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 200 mg (23% od teorijskog)
C19H21BrN2O (M = 373,296)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 373/375
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 373/375
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1e) Dietil-(2-{4-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-amin
Smjesu od 200 mg (0,54 mmola) {2-[4-(5-brom-piridin-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-dietil-amina, 163 mg (1,07 mmola) 4-metoksi-fenilborne kiselina, 31 mg (0,03 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 0,27 ml of 2 M vodene otopine Na2CO3 u 5 ml 1,4-dioksana se grije 20 h pri 110°C pod atmosferom dušika. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/ NH3 95:5:0,5). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare, ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa i ispere s di-izopropileterom.
Iskorištenje: 30 mg (14% od teorijskog)
C26H28N2O2 (M = 400,525)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 1.1
Dietil-(2-{4-[5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-amin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1e iz 200 mg (0,54 mmola) {2-[4-(5-brom-piridin-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-dietil-amina i 163 mg (1,07 mmola) 2-metoksi-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 40 mg (14% od teorijskog)
C26H28N2O2 (M = 400,525)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 1.2
(2-{4-[5-(4-etoksi-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-dietil-amin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1e iz 200 mg (0,54 mmola) {2-[4-(5-brom-piridin-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-dietil-amina i 178 mg (1,07 mmola) 4-etoksi-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 83 mg (37% od teorijskog)
C27H30N2O2 (M = 414,552)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 414
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 414
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 1.3
(2-{4-[5-(3,4-difluor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-dietil-amin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1e iz 200 mg (0,54 mmola) {2-[4-(5-brom-piridin-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-dietil-amina i 169 mg (1,07 mmola) 3,4-difluor-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 35 mg (16% od teorijskog)
C25H24F2N2O (M = 406,480)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 407
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 407
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 1.4
(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-dietil-amin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1e iz 200 mg (0,54 mmola) {2-[4-(5-brom-piridin-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-dietil-amina i 167 mg (1,07 mmola) 4-klor-fenilborne kiseline.
Iskorištenje: 51 mg (24% od teorijskog)
C25H25ClN2O (M = 404.944)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 1.5
Dietil-(2-{4-[5-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-amin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1d iz 434 mg (2,0 mmola) dietil-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-amina i 441 mg (2,0 mmola) 2-klor-5-(4-metoksi-fenil)-pirimidina.
Iskorištenje: 100 mg (13% od teorijskog)
C25H27N3O2 (M = 401,513)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 402
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 402
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
Primjer 1.6
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
1.6a) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidin
Suspenziju od 22 g (100 mmolova) 4-jodfenola, 17 g (100 mmolova) 1-(2-klor-etil)-pirolidina (upotrijebljen kao hidroklorid) i 55,3 g (400 mmolova) K2CO3 u 400 ml DMF-a se miješa 48 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, vodenu fazu se iscrpno ekstrahira s EtOAc, sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom, vodenom otopinom NaCl i osuše se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1,5).
Iskorištenje: 18,0 g (57% od teorijskog)
C12H16INO (M = 317,172)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 318
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 318
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1.6b) 1-[2-(4-trimetilsilaniletinil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Pod atmosferom dušika se 7,0 ml (49,5 mmolova) etinil-trimetil-silana polako doda u mješavinu od 14,3 g (45 mmolova) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina, 1,04 g (0,9 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 171 mg (0,4 mmola) CuI u 140 ml piperidina (egzotermna reakcija) i miješa se 30 minuta. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 12,8 g (99% od teorijskog)
C17H25NOSi (M = 287,481)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 288
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 288
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1.6c) 1-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Pod atmosferom dušika se otopinu od 12,8 g (44,5 mmola) 1-[2-(4-trimetilsilaniletinil-fenoksi)-etil]-pirolidina u 200 ml THF-a pomiješa s 15,5 g (49,0 mmolova) TBAF-a i miješa se 3 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u EtOAc, organsku fazu se ispere sa zasićenom, voden otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Proizvod ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez ikakvog čišćenja.
Iskorištenje: 9.6 g (100% od teorijskog)
C14H17NO (M = 215,298)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 216
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 216
Rf vrijednost: 0,76 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1.6d) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
Smjesu od 9,6 g (44,6 mmola) 1-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidina, 10,6 g (44,6 mmola) 2,5-dibrompiridina, 626 mg (0,9 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 170 mg (0,9 mmola) CuCl i 12,6 ml diizopropilamina u 500 ml THF-a se grije 3 h pri 40°C pod atmosferom argona. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u EtOAc, organsku fazu se ispere s vodom i zasićenom, vodenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/ NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 8,9 g (54% od teorijskog)
C19H19BrN2O (M = 371,280)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 371/373
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 371/373
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1.6e) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)fenil-etinil]-piridin
Smjesu od 2,97 g (8,0 mmola) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridina, 2,50 g (16,0 mmola) 4-klor-fenilborne kiseline, 462 mg (0,4 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 8,0 ml 2M vodene otopine Na2CO3 u 100 ml 1,4-dioksana se grije 4 h pri 100°C pod atmosferom argona. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se pomiješa s voda/EtOAc (1/1,v/v), odsisa se kroz filter od staklenih vlakana, organsku fazu se ispere sa zasićenom, vodenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (Alox, cyc/EtOAc 2:1). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare, ostatak se triturira s dietil eterom, odsisa i ispere s dietil eterom.
Iskorištenje: 1,95 g (60% od teorijskog)
C25H23ClN2O (M = 402,928)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Rf vrijednost: 0,47 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
Primjer 1.7
5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1.6e iz 297 mg (0,8 mmola) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridina i 224 mg (1,6 mmola) 4-fluor-fenilborne kiseline.
Iskorištenje: 37 mg (12% od teorijskog)
C25H23FN2O (M = 386,473)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 387
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 387
Rf vrijednost: 0,41 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
Primjer 1.8
5-(4-brom-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1.6e iz 297 mg (0,8 mmola) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridina i 321 mg (1,6 mmola) 4-brom-fenilborne kiseline. Čišćenje se provodi upotrebom neutralnog Alox-a (Merck, aluminijev oksid 90, standardiziran, 63-200 my; cyc/EtOAc 4:1). Tako dobiven proizvod se prekristalizira iz EtOH.
Iskorištenje: 40 mg (11% od teorijskog)
C25H23BrN2O (M = 447,379)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Rf vrijednost: 0,45 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
Primjer 1.9
2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-trifluor-metoksi-fenil)-piridin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1.6e iz 297 mg (0,8 mmola) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridina i 329 mg (1,6 mmola) 4-trifluormetoksi-fenilborne kiseline. Čišćenje se provodi upotrebom neutralnog Alox-a (Merck, aluminijev oksid 90, standardiziran, 63-200 my; cyc/EtOAc 4:1). Tako dobiven proizvod se pomiješa s n-heksanom i odsisa.
Iskorištenje: 190 mg (53% od teorijskog)
C26H23F3N2O2 (M = 452,481)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 453
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 453
Rf vrijednost: 0,46 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
Primjer 1.10
2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-metoksi-fenil)-piridin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1.9 iz 297 mg (0,8 mmola) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridina i 243 mg (1,6 mmola) 4-metoksi-fenilborne kiseline.
Iskorištenje: 115 mg (53% od teorijskog)
C26H26N2O2 (M = 398,509)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 399
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 399
Rf vrijednost: 0,30 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
Primjer 1.11
2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-trifluor-metil-fenil)-piridin
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 1.9 iz 297 mg (0,8 mmola) 5-brom-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridina i 304 mg (1,6 mmola) 4-trifluormetil-fenilborne kiseline.
Iskorištenje: 150 mg (43% od teorijskog)
C26H23F3N2O (M = 436,481)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437
Rf vrijednost: 0,45 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
Primjer 2
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
[image]
2a) 1-(4-brom-benzil)-pirolidin
Otopinu od 12,5 g (50 mmolova) 4-brombenzil bromida se polako doda, kap po kap, u otopinu od 4,52 ml (55 mmolova) pirolidina i 10,3 ml (60 mmola) etildiizopropilamina u 100 ml THF-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod se dobije kao svjetlo smeđa tekućina koja dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 9,0 g (75% od teorijskog)
C11H14BrN (M = 240,145)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 241/243
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 241/243
Rf vrijednost: 0,74 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2b) 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-prop-2-in-1-ol
Smjesu od 4,8 g (20,0 mmola) 1-(4-brom-benzil)-pirolidina, 1,75 ml (30,0 mmola) propargilalkohola, 2,31 g (2,0 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 381 mg (2,0 mmola) CuI i 7,07 ml diizopropilamina u 100 ml acetonitrila se grije 14 h pri 60°C pod atmosferom argona. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 1,55 g (36% od teorijskog)
C14H17NO (M = 215,298)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 216
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 216
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2c) 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propan-1-ol
Otopinu od 1,65 g (7,66 mmolova) 3-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-prop-2-in-1-ol u 20 ml EtOH se pomiješa s 200 mg 10% Pd/C i hidrogenira u autoklavu pri sobnoj temperaturi i pod 30 psi H2 dok se potroši teorijsku količinu vodika. Katalizator is odsisa, filtrat se koncentrira isparavanjem i ostatak se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 0,81 g (48% od teorijskog)
C14H21NO (M = 219,330)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 220
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 220
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2d) 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propionaldehid
2,87 ml (35,56 mmolova) piridina i 2,11 g (4,98 mmola) Dess-Martinovog perjodinana se doda u otopinu od 780 mg (3,56 mmola) 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propan-1-ola u 30 ml DCM-a. Reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi, zatim se doda u 100 ml zasićene, vodene otopine NaHCO3, iscrpno se ekstrahira s terc-butilmetil eterom, organsku fazu se ispere sa zasićenom, vodenom otopinom NaCl i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, sirov proizvod, dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 750 mg (97% od teorijskog)
2e) 1-(4-but-3-inil-benzil)-pirolidin
815 mg (4,2 mmola) dimetil (1-diazo-2-okso-propil)-fosfonata se doda u smjesu od 760 mg (3,5 mmola) 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propionaldehida i 970 mg (7,0 mmolova) K2CO3 u 100 ml suhog MeOH pod atmosferom argona i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom, organsku fazu se ispere sa zasićenom, voden otopinom NaHCO3 i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 200 mg (27% od teorijskog)
C15H19N (M = 213,325)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 214
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 214
Rf vrijednost: 0,74 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
2f) 5-brom-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
Smjesu od 200 mg (0,94 mmola) 1-(4-but-3-inil-benzil)-pirolidina, 222 mg (0,94 mmola) 2,5-dibrompiridina, 13,2 mg (0,02 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 3,6 mg (0,02 mmola) CuI i 0,27 ml diizopropilamina u 10 ml THF-a se grije 4 h pri 40°C pod atmosferom argona. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom, iscrpno se ekstrahira s EtOAc, organsku fazu se ispere sa zasićenom, vodenom otopinom NaCl i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 110 mg (32% od teorijskog)
C20H21BrN2 (M = 369,308)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 369/371
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 369/371
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
2g) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
Smjesu od 100 mg (0,27 mmola) 5-brom-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridina, 85 mg (0,54 mmola) 4-klor-fenilborne kiseline, 15,7 mg (0,014 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 0,28 ml 2 M vodene otopine Na2CO3 u 10 ml 1,4-dioksana se grije 8 h pri 100°C pod atmosferom argona. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti preko neutralnog Alox-a (ICN Alumina N + 5% H2O; cyc/EtOAc 7:3). Frakcije koje sadrže proizvod se ispare, ostatak se triturira s PE i odsisa.
Iskorištenje: 12 mg (11% od teorijskog)
C26H25ClN2 (M = 400,956)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Rf vrijednost: 0,41 (Alox, cyc/EtOAc 7:3)
Primjer 2.1
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
[image]
2.1a) 3-(4-hidroksimetil-fenil)-propionaldehid
10,5 ml (152,8 mmola) alilalkohola, 18,8 g (62,2 mmola) tetrabutilamonijevog klorida monohidrata, 12,8 g (152,8 mmola) NaHCO3 i 0,75 g (3,1 mmola) Pd(OAc)2 se doda u otopinu od 15,0 g (62,2 mmola) 4-jodbenzilalkohola u 100 ml DMF-a pri sobnoj temperaturi pod N2 atmosferom i reakcijsku otopinu se grije 3 h pri 60°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s 250 ml EtOAc i 80 ml vode i odsisa kroz filter od staklenih vlakana. U filtrat se doda 80 ml otopine NaCl, faze se rastave i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: cyc/EtOAc 3:1 i zatim cyc/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 7,43 g (72,7 % od teorijskog)
C10H12O2 (M = 164,206)
Izračunato: molekulska masa (M+H-H2O)+: 147
Nađeno: molekulska masa (M+H-H2O)+: 147
HPLC vrijeme retencije: 5,26 min (postupak A)
2.1b) (4-but-3-inil-fenil)-metanol
8,5 g (61,5 mmola) K2CO3 se doda u otopinu od 5,0 g (30,4 mmolova) 3-(4-hidroksimetil-fenil)-propionaldehida u 100 ml MeOH i zatim se doda otopinu od 7,0 g (36,4 mmolova) dimetil (1-diazo-2-okso-propil)-fosfonata u 50 ml MeOH, kap po kap, i miješa se 3 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 200 ml EtOAc, ispere se s 80 ml zasićene otopine NaHCO3, vodenu fazu se ekstrahira sa 100 ml EtOAc i sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 3:1).
Iskorištenje: 3,42 g (70,1 % od teorijskog)
C11H12O (M = 160,218)
Izračunato: molekulska masa (M+H-H2O)+: 143
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: (M+H-H2O)+: 143
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
2.1c) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-fenil)-metanol
Pod atmosferom dušika se 76 mg (0,4 mmola) CuI i 281 mg (0,4 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 doda u otopinu od 1,27 g (7,92 mmolova) (4-but-3-inil-fenil)-metanola i 2,5 g (7,92 mmolova) 5-(4-klor-fenil)-2-jod-piridina u 40 ml trietil-amina i 20 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri 65°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se otopi u malo EtOAc i MeOH i očisti se kromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 3:1 to cyc/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 1,48 g (53,6 % od teorijskog)
C22H18 ClNO (M = 347,848)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 348/350
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 348/350
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
2.1d) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
20 µL (0,26 mmola) klorida metansulfonske kiseline i 45 µL (0,26 mmola) etildiizopropilamina se doda u otopinu od 75 mg (0,22 mmola) 4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-fenil)-metanola u 5 ml DCM, ohlađenu na 0°C i miješa se 30 min pri toj temperaturi. Zatim se doda 108 µL (1,09 mmola) piperidina i reakcijsku smjesu se miješa 72 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispari u vakuumu i ostatak se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 9,3 mg (53,6 % od teorijskog)
C27H27ClN2 (M = 414,983)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 415/417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 415/417
HPLC vrijeme retencije: 7,62 min (postupak A)
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 2.1d:
[image]
[image]
Primjer 2.16
Terc-butil 4-[(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-amino]-piperidin-1-karboksilat
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.1d iz 75 mg (0,22 mmola) 4-{4-[5-(4-klorfenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-fenil)-metanola i 20 µL (1,09 mmola) 4 terc-butil-metil-amino-piperidin-1-karboksilata miješanjem 7 dana pri sobnoj temperaturi. Za dovršenje reakcije, opisanu sekvencu reakcije se ponovi upotrebom iste količine reagenata i nakon 24 h reakcijsku smjesu se obradi.
Iskorištenje: 8,5 mg (7.2 % od teorijskog)
C33H38 ClN3O2 (M = 544,143)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 544/546
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 544/546
HPLC vrijeme retencije: 8,46 min (postupak A)
Primjer 2.17
(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-piperidin-4-il-amin
[image]
0,5 ml trifluoroctene kiseline se doda u otopinu od 35 mg (0,06 mmola) terc-butil 4-[(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-amino]-piperidin-1-karboksilata u 3 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 10 ml otopine NaHCO3, ekstrahira se s 20 ml DCM-a i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Željeni proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 8,0 mg (28.2 % od teorijskog)
C28H30 ClN3 (M = 444,024)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 444/446
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 444/446
HPLC vrijeme retencije: 5,83 min (postupak A)
Primjer 2.18
1-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-pirolidin-3-ilamin
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.17 iz 17 mg (0,03 mmola) terc-butil [1-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-pirolidin-3-il]-karbaminata (primjer 2.13).
Iskorištenje: 12,0 mg (87,4 % od teorijskog)
C26H26 ClN3 (M = 415,970)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 416/418
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 416/418
HPLC vrijeme retencije: 5.83 min (postupak A)
Primjer 2.19
1-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
0,5 ml 1 M otopine NaOH se doda u otopinu od 33 mg (0,07 mmola) metil 1-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilata (primjer 2.14) u 5 ml MeOH i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, pomiješa se s 5 ml vode, ekstrahira se s 10 ml EtOAc i vodenu fazu se zasiti s NaCl i za to vrijeme se proizvod istaloži. Ponovno se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s EtOH, profiltrira i otapalo se odstrani.
Iskorištenje: 30,0 mg (93,6 % od teorijskog)
C27H25 ClN2O2 (M = 444,966)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 445/447
HPLC vrijeme retencije: 7,28 min (postupak A)
Primjer 2.20
5-(2,4-diklor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
[image]
2.20a) {4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-fenil}-metanol
Pod N2 atmosferom se 130 mg (0,67 mmola) CuI i 300 mg (0,42 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 doda u otopinu od 2,0 g (12,48 mmolova) (4-but-3-inil-fenil)-metanola i 3,2 g (13,1 mmolova) 2,5-dibrompiridina u 80 ml trietilamina i reakcijsku smjesu se miješa 1,5 h pri 50°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se otopi u malo DCM-a i očisti kromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 4:1 do cyc/EtOAc 3:1).
Iskorištenje: 2,76 g (66,6 % od teorijskog)
C16H14 BrNO (M = 316,20)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 316/318
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 316/318
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
2.20b) 5-brom-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
0,24 ml (3,04 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda u otopinu od 800 mg (2,53 mmola) {4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-fenil}-metanola u 17 ml DCM-a ohlađenu na 0°C i zatim se doda kap po kap otopinu od 0,52 ml etildiizo-propilamina u 3 ml DCM-a. Smjesu se miješa dalje 30 min pri 0°C, doda se 0,51 ml (6,08 mmolova) pirolidina, reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i drži se 5 h pri toj temperaturi. Za dovršenje reakcija doda se još 0,26 ml (3 mmola) pirolidina i miješa se 1 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, pomiješa se s 10 ml vode i 20 ml EtOAc, zakiseli se s 1 M HCl i organsku fazu se odvoji. Vodenu fazu se zaluži s 2 M otopinom Na2CO3, ekstrahira se s 20 ml EtOAc, organsku fazu se odvoji i osuši preko Na2SO4. Željeni proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 630,0 mg (67,4 % od teorijskog)
C20H21 BrN2 (M = 369,308)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 369/371
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 369/371
HPLC vrijeme retencije: 6,08 min (postupak A)
2.20c) 5-(2,4-diklor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
10 mg (0,01 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija se doda u suspenziju od 60 mg (0,16 mmola) 5-brom-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridina i 63 mg (0,32 mmola) 2,4-diklorfenilborne kiseline u 4 ml 1,4-dioksana i 1 ml 2 M otopine Na2CO3 i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri 110°C. Smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se ekstrahira dva puta u svakom slučaju sa po 15 ml EtOH. Otapalo se odstrani i ostatak se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 22,7 mg (32,2 % od teorijskog)
C26H24 Cl2N2 (M = 435,401)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 435/437/439
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 435/437/439
HPLC vrijeme retencije: 5,53 min (postupak C)
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 2.20c:
[image]
[image]
Primjer 2.26
5-(4-metoksi-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.20c. Po završetku reakcije reakcijsku smjesu se pomiješa s 10 ml vode i 20 ml EtOAc, filtrira se kroz filter od staklenih vlakana, organsku fazu se odvoji i osuši preko Na2SO4. Otapalo se odstrani i ostatak se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 17,4 mg (23,1 % od teorijskog)
C27H28N2O2 (M = 396,537)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 397
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 397
HPLC vrijeme retencije: 8,15 min (postupak A)
Primjer 2.27
4-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-morfolin
[image]
2.27a) 4-{4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-benzil}-morfolin
36 µL (0,46 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda u otopinu od 120 mg (0,38 mmola) {4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-fenil}-metanola (primjer 2.20a) u 5 ml DCM-a, ohlađenu na 0°C. Polako se doda, kap po kap, otopinu od 78 µL (0,46 mmola) etildiizopropilamina u 1 ml DCM-a i smjesu se miješa dalje 30 min pri 0°C, zatim se doda 80 µL (0,92 mmola) morfolina i smjesu se pusti da dođe na sobnu temperaturu i drži se 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 20 ml EtOAc i 10 ml vode, zakiseli se s 1 M HCl i faze se rastave. Vodenu fazu se pomiješa s 2 M otopinom Na2CO3 otopine, ekstrahira se s 20 ml EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 146 mg (100 % od teorijskog)
C20H21BrN2O (M = 385,307)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 385/387
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 385/387
HPLC vrijeme retencije: 5,92 min (postupak A)
2.27b) 4-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-morfolin
Proizveden je analogno primjeru 2.20c iz 90 mg (0,23 mmola) 4-{4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-benzil}-morfolina i 73 mg (0,47 mmola) 4-klorfenilborne kiseline.
Iskorištenje: 17,5 mg (17,9 % od teorijskog)
C26H25ClN2O (M = 416,955)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
HPLC vrijeme retencije: 7,51 min (postupak A)
Primjer 2.28
(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-ciklopropilmetil-amin
[image]
2.28a) (4-{4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-benzil)-ciklopropilmetil-amin
36 µL (0,46 mmola)kloirda metansulfonske kiseline se doda u otopinu od 120 mg (0,38 mmola) {4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-fenil}-metanola (primjer 2.20a) u 5 ml DCM-a, ohlađenu na 0°C. Polako se doda, kap po kap, otopinu od 78 µL (0,46 mmola) etildiizopropilamina u 1 ml DCM-a i miješa se dalje 30 min pri 0°C, se doda zatim 70 µL (0,92 mmola) C-ciklopropil-metilamina, reakcijsku smjesu se pusti da dođe na sobnu temperaturu i drži se pri sobnoj temperaturi 21 h. Za dovršenje reakcija doda se još 78 µL C-ciklopropil-metilamina i miješa se još 5,5 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 2:1 do cyc/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 70,0 mg (49,9 % od teorijskog)
C20H21BrN2 (M = 369,308)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 369/371
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 369/371
HPLC vrijeme retencije: 6,55 min (postupak A)
2.28b) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-ciklopropilmetil-amin
Proizveden je analogno primjeru 2.20c iz 65 mg (0,18 mmola) (4-{4-[4-(5-brom-piridin-2-il)-but-3-inil]-benzil)-ciklopropilmetil-amina i 55 mg (0,35 mmola) 4-klor-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 15,4 mg (21,8 % od teorijskog)
C26H25ClN2 (M = 400,956)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401/403
HPLC vrijeme retencije: 7,63 min (postupak A)
Primjer 2.29
3-(4-klor-fenil)-6-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridazin
[image]
2.29a) 3-klor-6-(4-klor-fenil)-piridazin
Otopinu od 1,08 g (7,05 mmola) 3,6-diklor-piridazina, 10 ml 2 M otopine Na2CO3 i 80 mg (0,14 mmola) klor (di-2-norbornilfosfino)(2 ́-dimetilamino-1-1 ́-bifenil-2-il)-paladija(II) u 150 ml 1,4-dioksana grije se pri 110°C pod atmosferom argona. Pri toj temperaturi doda kap po kap u roku od 2 h otopinu od 1,13 g (7,05 mmolova) 4-klorfenil-borne kiselina u 50 ml 1,4-dioksana i reakcijsku smjesu se grije još jedan sat. Kad se ohladi pomiješa se sa 100 ml vode, ekstrahira se sa 100 ml EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 8:2).
Iskorištenje: 567 mg (35,7 % od teorijskog)
C10H6Cl2N2 (M = 225,079)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 225/227
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 225/227
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel, cyc/EtOAc 8:2)
2.29b) 3-(4-klor-fenil)-6-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridazin
U otopinu od 77 mg (0,34 mmola) 3-klor-6-(4-klor-fenil)-piridazina i 73 mg (0,34 mmola) 1-(4-but-3-inil-benzil)-pirolidina (primjer 2e) u 4 ml DMF-a doda se pod atmosferom argona 0,1 ml (0,72 mmola) trietilamina, 3 mg (0,02 mmola) CuI i 8 mg (0,01 mmola) bis-trifenilfosfan-paladij(II) klorida i reakcijsku smjesu se miješa 20 min pri 100°C i pri 300 W u mikrovalnoj grijalici. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 10 ml vode, ekstrahira se s 10 ml EtOAc i organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/ NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 6 mg (4,4 % od teorijskog)
C25H24BrN3 (M = 401,943)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 402/404
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 402/404
Rf vrijednost: 0,66 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
Primjer 2.30
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-nikotinonitril
[image]
U otopinu od 50 mg (0,2 mmola) 2-klor-5-(4-klor-fenil)-nikotinonitrila i 43 mg (0,2 mmola) 1-(4-but-3-inil-benzil)-pirolidina u 2 ml DMF-a i 5 ml (20 mmola) trietilamina doda se pod atmosferom argona 1,9 mg (0,1 mmola) CuI i 7 mg (0,1 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 i reakcijsku smjesu se miješa 18 h pri 50°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, ekstrahira se iscrpno s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 6,5 mg (7,6 % od teorijskog)
C27H24BrN3 (M = 425,965)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425
HPLC vrijeme retencije: 6,80 min (postupak A)
Primjer 3.1:
5-(4-klor-fenil)-2-[3-klor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.1a) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-ilamin
300 ml (600 mmola) 2 M otopine Na2CO3 i 3,45 g (3,0 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija se doda uzastopce u otopinu od 53,5 g (300 mmola) 2-amino-5-brompiridina i 50,0 g (313 mmola) 4-klorfenilborne kiseline u 1,0 L 1,4-dioksana i 250 ml metanola pod argonm. Reakcijsku smjesu se miješa 2,5 h pri 110°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u EtOAc i vodu. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM do DCM/MeOH 20:1).
Iskorištenje: 47 g (76,5 % od teorijskog)
C11H9ClN2 (M = 204,661)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 205/207
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 205/207
HPLC vrijeme retencije: 5,15 min (postupak A)
3.1b) 5-(4-klor-fenil)-2-jod-piridin
40,5 ml (33 mmola) terc-butilnitrita i 54 g (210 mmola) joda se doda u otopinu od 38 g (190 mmolova) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-ilamina u 400 ml tetraklorugljika u boci zaštićenoj od svjetla i smjesu se miješa 72 h pri sobnoj temperaturi. Doda se daljnjih 40,5 ml (33 mmola) terc-butil nitrita, 54 g (210 mmolova) joda i 100 ml DCM-a. Reakcijsku otopinu se miješa daljnjih 24 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u 125 ml EtOAc i 50 ml vode. Vodenu fazu se ekstrahira jednom s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i miješa se jednu noć preko aktiviranog ugljena. Nakon filtracije, otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE/EtOAc 9:1).
Iskorištenje: 35 g (58,4 % od teorijskog)
C11H7ClIN (M = 315,543)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 316/318
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 316/318
Rf vrijednost: 0,87 (silika gel, PE/EtOAc 6:4)
3.1c) 5-(4-klor-fenil)-2-trimetilsilaniletinil-piridin
34,9 ml (250 mmolova) trietilamina i 20,8 ml (150,0 mmolova) etinil-trimetil-silana se doda uzastopce u otopinu od 34 g (110 mmolova) 5-(4-klor-fenil)-2-jod-piridina u 300 ml acetonitrila i 150 ml THF-a pod atmosferom argona. Zatim se doda 803 mg (1,10 mmola) Pd(dppf)Cl2 i 209 mg (1,10 mmola) CuI. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, a daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE/EtOAc 8:2).
Iskorištenje: 15,3 g (48,7 % od teorijskog)
C16H16ClNSi (M = 285,852)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 286/288
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 286/288
HPLC vrijeme retencije: 7,10 min (postupak A)
3.1d) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridin
Pod atmosferom argona se 6,6 g (21,0 mmola) TBAF-a doda u otopinu od 5,8 g (20,3 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-trimetilsilaniletinil-piridina u 200 ml DCM-a pri 0°C. Reakcijsku otopinu se miješa 3 h, pri čemu temperatura reakcijske smjese polako poraste na sobnu temperaturu. Smjesu se doda u 50 ml vode i organsku fazu se ekstrahira četiri puta s 50 ml vode, osuši preko MgSO4 i filtrira preko aktiviranog ugljena. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 3,9 g (90,0 % od teorijskog)
C13H8ClN (M = 213,668)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 214/216
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 214/216
Rf vrijednost: 0,87 (silika gel, cyc/EtOAc 8:2)
3.1e) 1-[2-(4-brom-2-klor-fenoksi)-etil]-pirolidin
415 mg (3,00 mmola) K2CO3 i 170 mg (1,00 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida se doda u otopinu od 207 mg (1,00 mmola) 4-brom-2-klor-fenola u 5 ml DMF-a i smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 50 ml EtOAc, ekstrahira jednom s 30 ml vode i dva puta s 30 ml poluzasićene otopine NaHCO3. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM to DCM/MeOH 9:1).
Iskorištenje: 100 mg (32,8 % od teorijskog)
C12H15BrClNO (M = 304,616)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 304/306/308
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 304/306/308
HPLC vrijeme retencije: 5,59 min (postupak A)
3.1f) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-klor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Pod atmosferom argona se 0,14 ml (1,00 mmola) trietil-amina, 11 mg (0,02 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 i 2,9 mg (0,015 mmola) CuI doda uzastopce u otopinu od 71 mg (0,33 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina i 100 mg (0,33 mmola) 1-[2-(4-brom-2-klor-fenoksi)-etil]-pirolidina u 3,0 ml DMF-a. Smjesu se miješa 10 min pri 100°C i pri 200 Watt-a u mikrovalnoj grijalici. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 30 ml EtOAc, ispere dva puta s poluzasićenom otopinom NaCl i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu s HPLC-MS.
Iskorištenje: 12 mg (8,3 % od teorijskog)
C25H22Cl2N2O (M = 437,373)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439/441 Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439/441
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 3.2
5-(4-klor-fenil)-2-[3,5-dimetil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.2a) 1-[2-(4-brom-2,6-dimetil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 201 mg (1,00 mmola) 4-brom-2,6-dimetil-fenola i 170 mg (1,00 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 200 mg (67,1 % od teorijskog)
C14H20BrNO (M = 298,226)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 298/300
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 298/300
HPLC vrijeme retencije: 5,76 min (postupak A)
3.2b) 5-(4-klor-fenil)-2-[3,5-dimetil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1f iz 200 mg (0,67 mmola) 1-[2-(4-brom-2,6-dimetil-fenoksi)-etil]-pirolidina i 143 mg (0,67 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina.
Iskorištenje: 5 mg (1,7 % od teorijskog)
C27H27ClN2O (M = 430,982)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 3.3
5-(4-klor-fenil)-2-[3-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.3a) 1-[2-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (acetonitril umjesto DMF-a) iz 0,57 ml (5,24 mmolova) 4-brom-2-fluor-fenola i 1,02 g (6,00 mmolova) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 1,16 g (76,6 % od teorijskog)
C12H15BrFNO (M = 288,162)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 288/290
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 288/290
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1).
3.3b) 1-[2-(2-fluor-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[2-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-etil]-pirolidina (1,10 g, 3,82 mmola).
Iskorištenje: 1,13 g (88,3 % od teorijskog)
C12H15FINO (M = 335,162)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 336
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 336
HPLC vrijeme retencije: 4,79 min (postupak A)
3.3c) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(2-fluor-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina (300 mg, 0,90 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (201 mg, 0,94 mmola).
Iskorištenje: 150 mg (39,8 % od teorijskog)
C25H22ClFIN2O (M = 420,918)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 421/423
HPLC vrijeme retencije: 7.18 min (postupak A)
Primjer 3.4
Metil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat
[image]
3.4a) Metil 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1.e (aceto-nitril umjesto DMF) iz 10,0 g (36,0 mmolova) metil 5-jod-salicilata i 6,12 g (36,0 mmolova) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 12,0 g (88,8 % od teorijskog)
C14H18INO3 (M = 375,209)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 376
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 376
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.4b) Metil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz metil 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoata (3,0 g, 8,0 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (1,76 g, 8,24 mmola).
Iskorištenje: 1,02 g (26,9 % od teorijskog)
C27H25ClN2O3 (M = 460,965)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 461/463
HPLC vrijeme retencije: 7,49 min (postupak A)
Primjer 3.5
5-(4-klor-fenil)-2-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.5a) 1-[2-(4-brom-2-metoksi-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 6,0 g (29.6 mmola) 4-brom-2-metoksi-fenola i 5,63 g (33,1 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 3,96 g (44,6 % od teorijskog)
C13H18BrNO2 (M = 300,198)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 300/302
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 300/302
HPLC vrijeme retencije: 4,67 min (postupak A)
3.5b) 1-[2-(4-jod-2-metoksi-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[2-(4-brom-2-metoksi-fenoksi)-etil]-pirolidina (3,90 g, 13,0 mmola).
Iskorištenje: 4,19 g (92,9 % od teorijskog)
C13H18INO2 (M = 347,198)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 348
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 348
HPLC vrijeme retencije: 4,65 min (postupak A)
3.5c) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-2-metoksi-fenoksi)-etil]-pirolidina (300 mg, 0,86 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (194 mg, 0,91 mmola).
Iskorištenje: 106 mg (28,3 % od teorijskog)
C26H25ClN2O2 (M = 432,954)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433/435
HPLC vrijeme retencije: 7,44 min (postupak A)
Primjer 3.6
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-3-trifluor-metoksi-feniletinil]-piridin
[image]
3.6a) 4-brom-2-trifluormetoksi-fenol
1,55 ml (30,3 mmola) broma u 50 ml DCM-a doda se kap po kap u otopinu od 5,0 g (28,1 mmolova) 2-trifluormetoksi-fenola u 70 ml DCM pri -78°C. Reakcijsku otopinu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se dalje 48 h. Zatim se doda 70 ml otopine Na2SO3 i smjesu se miješa do nestanka narančaste boje. Otopinu se razrijedi s DCM-om, organsku fazu se ispere s otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: PE do PE:EtOAc 4:1).
Iskorištenje: 5,36 g (74,3 % od teorijskog)
C7H4BrF3O2 (M = 257,008)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 255/257
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 255/257
HPLC vrijeme retencije: 8,18 min (postupak A)
3.6b) 1-[2-(4-brom-2-trifluormetoksi-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF) iz 2,0 g (7,78 mmolova) 4-brom-2-trifluormetoksi-fenola i 1,53 g (33,1 mmola) N-(2-klor-etil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 0,49 g (17,8 % od teorijskog)
C13H15 BrF3NO2 (M = 354,169)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 354/356
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 354/356
HPLC vrijeme retencije: 5,82 min (postupak A)
3.6c) 1-[2-(4-jod-2-trifluormetoksi-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[2-(4-brom-2-trifluormetoksi-fenoksi)-etil]-pirolidina (476 mg, 1,34 mmola).
Iskorištenje: 540 mg (100,0 % od teorijskog)
C13H15 F3INO2 (M = 401,170)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 402
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 402
HPLC vrijeme retencije: 6,07 min (postupak A)
3.6d) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-3-trifluormetoksi-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-2-trifluormetoksi-fenoksi)-etil]-pirolidin (250 mg, 0,62 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (140 mg, 0,65 mmola).
Iskorištenje: 116 mg (38,5 % od teorijskog)
C26H22ClF3N2O2 (M = 486,926)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 487/489
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 487/489
HPLC vrijeme retencije: 8,09 min (postupak A)
Primjer 3.7
2-[3-brom-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-klor-fenil)-piridin
[image]
3.7a) 2-brom-4-jod-fenol
1,55 ml (30,3 mmola) broma u 15 ml EtOAc se doda kap po kap u otopinu od 4,0 g (18.2 mmola) 4-jod-fenola u 35 ml EtOAc pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 75 ml otopine Na2SO3 i miješa se do nestanke narančaste boje. Otopinu se razrijedi s DCM-om, organsku fazu se ispere s otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se smjesu 3,4:1,4:1,0 2-brom-4-jod-fenola, 2,4-dibrom-fenola i 4-brom-fenola, koja dalje reagira bez ikakvod daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje 2-brom-4-jod-fenola: 2,60 g (47,9 % od teorijskog)
C6H4BrIO (M = 298,907)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 297/299
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 297/299
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7b) 1-[2-(2-brom-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 1,0 g (1,15 mmola, 59%) 2-brom-4-jod-fenola i 626 mg (3,68 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida. Dobije se smjesu 4,7:1,0:1,0 1-[2-(2-brom-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina, 1-[2-(2,4-dibrom-fenoksi)-etil]-pirolidina i 1-[2-(2-brom-fenoksi)-etil]-pirolidina, koja dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje 1-[2-(2-brom-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina: 0,37 g (47,7 % od teorijskog)
C12H15 BrINO (M = 396,068)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 397/399
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 397/399
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7c) 2-[3-brom-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-klor-fenil)-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(2-brom-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina (278 mg, 0,34 mmol, 70%) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (110 mg, 0,52 mmola).
Iskorištenje: 152 mg (64,3 % od teorijskog)
C25H22BrClN2O (M = 481,824)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 481/483/485 Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 481/483/485
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.8
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-3-trifluor-metil-feniletinil]-piridin
[image]
3.8a 4-brom-2-trifluormetil-fenol
Otopinu od 3,0 g (11,8 mmola) 4-brom-1-metoksi-2-trifluormetil-benzena u 20 ml 1 M HBr u ledenoj octenoj kiselini se miješa 60 h pri 90°C. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 300 ml vode i namjesti na pH 7 s K2CO3. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc, sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa 40 ml četvrt-zasićene otopine NaHCO3 i osuše se preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i proizvod dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 1,20 g (42,3 % od teorijskog)
C7H4BrF3O (M = 241,009)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 239/241
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 239/241
HPLC vrijeme retencije: 8,37 min (postupak A)
3.8b) 1-[2-(4-brom-2-trifluormetil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 1,20 g (4,98 mmola) 4-brom-2-trifluormetil-fenola i 850 mg (5,00 mmolova) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 400 mg (23,8 % od teorijskog)
C13H15Br F3NO (M = 338,170)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 338/340
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 338/340
HPLC vrijeme retencije: 5,91 min (postupak A)
3.8c) 1-[2-(4-jod-2-trifluormetil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[2-(4-brom-2-trifluormetil-fenoksi)-etil]-pirolidina (400 mg, 1,18 mmola).
Iskorištenje: 350 mg (76,8 % od teorijskog)
C13H15 F3INO (M = 385,170)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 386
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 386
HPLC vrijeme retencije: 6,01 min (postupak A)
3.8d) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-3-trifluormetil-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-2-trifluormetil-fenoksi)-etil]-pirolidina (180 mg, 0,47 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (83 mg, 0,39 mmola).
Iskorištenje: 35 mg (19,1 % od teorijskog)
C26H22Cl F3N2O (M = 470,926)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 471/473
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 471/473
HPLC vrijeme retencije: 8,23 min (postupak A)
Primjer 3.9
5-(4-klor-fenil)-2-[2-metil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.9a) 1-[2-(4-brom-3-metil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 1,0 g (5,35 mmolova) 4-brom-3-metil-fenola i 909 mg (5,35 mmolova) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 1,20 g (79,0 % od teorijskog)
C13H18BrNO (M = 284,199)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
HPLC vrijeme retencije: 3,64 min (postupak B)
3.9b) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-metil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
0,13 ml (1,00 mmola) trietilamina, 22 mg (0,02 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 3,7 mg (0,02 mmola) CuI se doda uzastopce u otopinu od 80 mg (0,37 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina i 106 mg (0,37 mmola) 1-[2-(4-brom-3-metil-fenoksi)-etil]-pirolidina u 3,0 ml DMF-a u atmosferi argona. Smjesu se miješa 15 min pri 100°C i pri 200 Watt-a u mikrovalnoj grijalici. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 30 ml EtOAc, ispere se s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se triturira s terc-butil-metil eterom. Otapalo se odstrani u vakuumu i dalje se očisti pomoću HPLC-MS.
Iskorištenje: 5,0 mg (3,2 % od teorijskog)
C26H25ClN2O (M = 416,955)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.10
5-(4-klor-fenil)-2-[2-klor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.10a) 1-[2-(4-brom-3-klor-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 820 mg (4,82 mmola) 4-brom-3-klor-fenola i 1,0 g (4,82 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 1,20 g (81,7 % od teorijskog)
C12H15BrClNO (M = 304,616)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 304/306/308 Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 304/306/308
HPLC vrijeme retencije: 3,69 min (postupak B)
3.10b) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-klor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Pod atmosferom argona se 0,13 ml (1,00 mmola) trietil-amina, 22 mg (0,02 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 3,7 mg (0,02 mmola) CuI doda uzastopce u otopinu od 80 mg (0,37 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina i 114 mg (0,37 mmola) 1-[2-(4-brom-3-klor-fenoksi)-etil]-pirolidina u 3,0 ml DMF-a. Smjesu se miješa 15 min pri 100°C i pri 200 W u mikrovalnoj grijalici. Reakcijsku otopinu se razrijedi sa 40 ml EtOAc, ispere se dva puta s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se triturira s terc-butilmetil eterom. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu s HPLC-MS.
Iskorištenje: 12,0 mg (7.3 % od teorijskog)
C25H22Cl2N2O (M = 437,373)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439/441 Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439/441
HPLC vrijeme retencije: 4,91 min (postupak B)
Primjer 3.11
5-(4-klor-fenil)-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
3.11a) 1-[2-(3-jod-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF) iz 1,06 g (4,82 mmola) 3-jod-fenola i 820 mg (4,82 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 1,20 g (78,5 % od teorijskog)
C12H16INO (M = 317,172)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 318
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 318
HPLC vrijeme retencije: 5,01 min (postupak A)
3.11b) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(3-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina (119 mg, 0,37 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (80 mg, 0,37 mmola).
Iskorištenje: 14 mg (9,3 % od teorijskog)
C25H23ClN2O (M = 402,928)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
HPLC vrijeme retencije: 4,07 min (postupak A)
Primjer 3.12
5-(4-klor-fenil)-2-[3-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
3.12a) 1-[3-(3-jod-fenoksi)-propil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 2,7 g (12,2 mmolova) 3-jod-fenola i 1,80 mg (12,2 mmolova) N-(3-klorpropil)-pirolidina.
Iskorištenje: 3,60 g (89,2 % od teorijskog)
C13H18INO (M = 331,199)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 332
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 332
HPLC vrijeme retencije: 5,42 min (postupak A)
3.12b) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[3-(3-jod-fenoksi)-propil]-pirolidina (124 mg, 0,37 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (80 mg, 0,37 mmola).
Iskorištenje: 54 mg (34,6 % od teorijskog)
C26H25ClN2O (M = 416,955)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 416/418
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 416/418
HPLC vrijeme retencije: 4,99 min (postupak B)
Primjer 3.13
5-(4-klor-fenil)-2-[3-nitro-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.13a) 1-[2-(4-brom-2-nitro-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 10,5 g (48.2 mmola) 4-brom-3-nitro-fenola i 8,2 mg (48,2 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 1,0 g (6,6 % od teorijskog)
C12H15BrN2O3 (M = 315,17)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 315/317
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 315/317
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.13b) 1-[2-(4-jod-2-nitro-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[2-(4-brom-2-nitro-fenoksi)-etil]-pirolidina (1,0 g, 2,22 mmola).
Iskorištenje: 600 mg (74,6 % od teorijskog)
C12H15 I N2O3 (M = 362,17)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 363
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 363
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.13c) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-nitro-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-2-nitro-fenoksi)-etil]-pirolidina (600 mg, 1,66 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (363 mg, 1,70 mmola).
Iskorištenje: 100 mg (13,1 % od teorijskog)
C25H22ClN3 O3 (M = 447,93)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 448/450
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 448/450
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.14
Metil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat
[image]
3.14a) 2-hidroksi-5-jod-3-metil-benzojeva kiselina
14,9 ml (24,1 mmola) otopine natrijevog hipoklorita (10 masenih postotaka u vodi) doda se kap po kap u otopinu od 4,0 g (24,1 mmola) metil 2-hidroksi-3-metil-benzoata, 3,6 g (24,1 mmola) NaI, 0,96 g (24,1 mmola) NaOH u 100 ml MeOH pri -5°C tijekom 40 min. Reakcijsku smjesu se miješa 30 min pri -5°C i 5 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u 80 ml vode i 50 ml DCM-a. Kad se organsku fazu zasiti s NaCl ekstrahira se dva puta s DCM-om. Sjedinjeni organski ekstrakti se profiltriraju i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 7,25 g (108 % od teorijskog)
C8H7IO3 (M = 278,048)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 279
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 279
HPLC vrijeme retencije: 8,41 min (postupak A)
3.14b) Metil 2-hidroksi-5-jod-3-metil-benzoat
Otopinu od 2,0 g (7,19 mmolova) 2-hidroksi-5-jod-3-metil-benzojeve kiseline u 5,0 ml tionil klorida (69,0 mmolova) se miješa 20 min pri 80°C. Tionil klorid se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa s 20 ml MeOH i miješa se 20 min pri sobnoj temperaturi. Proizvod se istaloži iz reakcijske smjese. MeOH se odstrani u vakuumu do 5 ml i ostatak se odsisa. Proizvod dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenje.
Iskorištenje: 1,14 g (54,3 % od teorijskog)
C9H9IO3 (M = 292,075)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 291
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 291
Rf vrijednost: 0,96 (silika gel, EtOAc)
3.14c) Metil 5-jod-3-metil-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 1.1 g (3,77 mmola) metil 2-hidroksi-5-jod-3-metil-benzoata i 641 mg (3,77 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin-hidroklorida.
Iskorištenje: 347 mg (23,7 % od teorijskog)
C15H20INO3 (M = 389,236)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 390
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 390
HPLC vrijeme retencije: 6,20 min (postupak A)
3.14d) Metil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz metil 5-jod-3-metil-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoata (150 mg, 0,39 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (112 mg, 0,53 mmola).
Iskorištenje: 31 mg (17,1 % od teorijskog)
C28H27ClN2O3 (M = 474,992)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 475/477
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 475/477
HPLC vrijeme retencije: 8,11 min (postupak A)
Primjer 3.15
5-(4-klor-fenil)-2-[2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-5-il-etinil]-piridin
[image]
3.15a) 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin
280 mg (7,00 mmolova, 60%) NaH se doda u otopinu od 0,76 ml (6,14 mmolova) N-(2-hidroksietil)pirolidina u 20 ml DMF-a pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se miješa 45 min pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 1,35 g (5,53 mmola) 2,5-dibrompiridina. Otopinu se miješa 16 h pri 70°C i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 100 ml EtOAc i 50 ml vode i organsku fazu se ekstrahira sa 40 ml zasićene otopine NaCl. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: cyc/EtOAc 1:1 do EtOAc).
Iskorištenje: 926 mg (61,8 % od teorijskog)
C11H15BrN2O (M = 271,159)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 271/273
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 271/273
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
3.15b) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-5-il-etinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridina (90 mg, 0,33 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (80 mg, 0,37 mmola).
Iskorištenje: 19 mg (13,8 % od teorijskog)
C24H22ClN3O (M = 403,915)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.16
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-pirimidin
[image]
3.16a) 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-pirimidin
50 mg (1,15 mmol, 60%) NaH se doda u otopinu od 0,17 ml (1,38 mmola) N-(2-hidroksietil)pirolidina u 10 ml THF-u pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se miješa 15 min pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 200 mg (1,03 mmola) 5-brom-2-klorpirimidina. Otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 10 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira s 20 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 200 mg (71,1 % od teorijskog)
C10H14BrN3O (M = 272,147)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 272/274
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 272/274
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.16b) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-pirimidin
Pod atmosferom argona se 0,11 ml (0,79 mmola) trietil-amina, 7 mg (0,01 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 1,3 mg (0,01 mmola) CuI doda uzastopce u otopinu od 56 mg (0,26 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina i 71 mg (0,26 mmola) 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-pirimidina u 3,0 ml DMF-a. Smjesu se miješa 20 min pri 100°C i pri 300 Watt-a u mikrovalnoj grijalici. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 10 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira s 20 ml EtOAc. Organsku fazu se ekstrahira sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu s HPLC-MS.
Iskorištenje: 7 mg (6,6 % od teorijskog)
C23H21ClN4O (M = 404,903)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.17
3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-6-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridazin
[image]
3.17a) 3-klor-6-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridazin
175 mg (4,01 mmol, 55%) NaH se doda u otopinu od 0,50 ml (4,04 mmola) N-(2-hidroksietil)pirolidina u 50 ml THF-a pri 0°C. Reakcijsku otopinu se miješa 60 min i zagrije se na sobnu temperaturu. Doda se 500 mg (3,26 mmola) 3,6-diklor-piridazina. Otopinu se miješa 5 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 50 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira sa 100 ml EtOAc. Organsku fazu se ekstrahira jednom sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: EtOAc do EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 652 mg (87,9 % od teorijskog)
C10H14ClN3O (M = 227,696)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 228/230
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 228/230
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.17b) 3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-6-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridazin
Pod atmosferom argona se 0,11 ml (0,79 mmola) trietil-amina, 4 mg (0,01 mmola) klor (di-2-norbornilfosfino)(2’-dimetilamino-1-1’-bifenil-2-il)paladija(II) i 1,2 mg (0,01 mmola) CuI doda uzastopce u otopinu od 57 mg (0,27 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina i 61 mg (0,26 mmola) 3-klor-6-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridazina u 3,0 ml DMF-a. Smjesu se miješa 20 min pri 100°C i 300 Watta u mikrovalnoj grijalici. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 10 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira s 20 ml EtOAc. Organsku fazu se ekstrahira sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu s HPLC-MS.
Iskorištenje: 3 mg (2,9 % od teorijskog)
C23H21ClN4O (M = 404,903)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 405/407
HPLC vrijeme retencije: 6,39 min (postupak A)
Primjer 3.18
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
3.18a) 3-(4-brom-fenoksi)-1-etil-piperidin
652 mg (2,00 mmola) cezijevog karbonata, 36 mg (0,20 mmola) 1,10-fenantrolina i 19 mg (0,10 mmola) CuI se doda u otopinu od 289 mg (1,00 mmola) 1-brom-4-jodbenzena i 0,27 ml (2,00 mmola) N-etil-3-hidroksipiperidina u 1,0 ml toluena. Reakcijsku smjesu se miješa 36 h pri 110°C i zatim se pomiješa s 10 ml vode i 10 ml EtOAc. Nakon filtracije vodenu fazu se ekstrahira s 10 ml EtOAc i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše preko Na2SO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc).
Iskorištenje: 100 mg (35,2 % od teorijskog)
C13H18BrNO (M = 284,199)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc)
3.18b) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 3-(4-brom-fenoksi)-1-etil-piperidina (90 mg, 0,32 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (68 mg, 0,32 mmola).
Iskorištenje: 24 mg (18,1 % od teorijskog)
C26H25ClN2O (M = 416,955)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Rf vrijednost: 0,69 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.19
(S)-3-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-1-aza-biciklo[2.2.2]oktan
[image]
3.19a) (S)-3-(4-brom-fenoksi)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktan
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.18a iz 577 mg (2,00 mmola) 1-brom-4-jodbenzena i 254 mg (2,00 mmola) (S)-(+)-3-hidroksikinuklidina.
Iskorištenje: 170 mg (30,1 % od teorijskog)
C13H16BrNO (M = 282,183)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 282/284
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 282/284
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.19b) (S)-3-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-1-aza-biciklo[2.2.2]oktan
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (S)-3-(4-brom-fenoksi)-1-aza-biciklo[2.2.2]octana (170 mg, 0,62 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (100 mg, 0,47 mmola).
Iskorištenje: 3,4 mg (1,8 % od teorijskog)
C26H23ClN2O (M = 414,939)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 415/417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 415/417
Rf vrijednost: 0,11 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.20
(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piridin-4-il-amin
[image]
3.20a) Terc-butil piridin-4-il-[2-(tetrahidro-piran-2-il-oksi)-etil]-karbaminat
309 mg (7,72 mmol, 60%) NaH se doda u otopinu od 1,50 g (7,72 mmola) terc-butil piridin-4-il-karbaminata u 80 ml DMF-a pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 1 h i istovremeno se zagrije na sobnu temperaturu. U roku od 10 minuta doda se 2,09 g (10,00 mmolova) 2-(2-brometoksi)-tetrahidro-2H-pirana u 20 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i pomiješa se s 50 ml vode i 100 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (cyc/EtOAc 7:3).
Iskorištenje: 1,08 g (43,4 % od teorijskog)
C17H26BrN2O4 (M = 322,408)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, EtOAc/cyc 8:2)
3.20b) 2-(piridin-4-ilamino)-etanol
Trifluoroctenu kiselinu se doda u otopinu od 1,08 g (3,35 mmola) terc-butil piridin-4-il-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-karbaminata u DCM-u pri 0°C, zagrije se na sobnu temperaturu i miješa se 16 h. Reakcijsku smjesu se ohladi na 0°C i zaluži sa zasićenom otopinom K2CO3. Vodenu fazu se ekstrahira s 50 ml EtOAc, organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 120 mg (25,9 % od teorijskog)
C7H10N2O (M = 138,171)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 139
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 139
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.20c) [2-(4-brom-fenoksi)-etil]-piridin-4-il-amin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.18a iz 251 mg (0,87 mmola) 1-brom-4-jodbenzena i 120 mg (0,86 mmola) 2-(piridin-4-ilamino)-etanola.
Iskorištenje: 90 mg (35,4 % od teorijskog)
C13H13BrN2O (M = 293,165)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 293/295
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 293/295
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.20d) [2-(4-jod-fenoksi)-etil]-piridin-4-il-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz [2-(4-brom-fenoksi)-etil]-piridin-4-il-amina (90 mg, 0,31 mmola).
Iskorištenje: 95 mg (91,0 % od teorijskog)
C13H13IN2O (M = 340,166)
HPLC vrijeme retencije: 5,86 min (postupak A)
3.20e) (2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]fenoksi}-etil)-piridin-4-il-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz [2-(4-jod-fenoksi)-etil]-piridin-4-il-amina (95 mg, 0,28 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (70 mg, 0,33 mmola).
Iskorištenje: 30 mg (25,2 % od teorijskog)
C26H20ClN3O (M = 425,922)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.21
5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
[image]
3.21a) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-2,2,6,6-tetrametil-piperidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 500 mg (2,27 mmola) 4-jod-fenola i 500 mg (2,08 mmola) 1-(2-klor-etil)-2,2,6,6-tetrametil-piperidina.
Iskorištenje: 673 mg (83,5 % od teorijskog)
C17H26INO (M = 387,307)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 388
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 388
Rf vrijednost: 0,79 (silika gel, cyc/EtOAc 4:1)
3.21b) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-2,2,6,6-tetrametil-piperidina (260 mg, 0,67 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (155 mg, 0,73 mmola).
Iskorištenje: 31 mg (9,8 % od teorijskog)
C30H33ClN2O (M = 473,063)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 473/475
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 473/475
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, cyc/EtOAc 3:1)
Primjer 3.22
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-pirolidin-1-il-propil)-fenil-etinil]-piridin
[image]
3.22a) 3-(4-brom-fenil)-propionaldehid
210 mg (0,86 mmola) Pd(OAc)2, 5,23 g (17,32 mmolova) tetra-n-butilamonijevog klorida i 3,6 g NaHCO3 se dodau otopinu od 5,0 g (17,32 mmolova) 4-brom-jod-benzena i 3,0 ml (43,67 mmola) alilalkohola u 30 ml DMF-a. Reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 60°C i razrijedi s 50 ml vode. Vodenu fazu se ekstrahira s 50 ml EtOAc i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 50 ml zasićene otopine NaCl. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (cyc/EtOAc 3:1 ).
Iskorištenje: 2,48 g (67,2 % od teorijskog)
C9H9BrO (M = 213,075)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 211/213
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 211/213
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, cyc/EtOAc 4:1)
3.22b) 1-[3-(4-brom-fenil)-propil]-pirolidin
Otopinu od 1,03 g (4,82 mmola) 3-(4-brom-fenil)-propionaldehida i 0,41 ml (4,82 mmola) pirolidina u 50 ml MeOH se namjesti na pH 4-5 s ledenom octenom kiselinom. Zatim se u obrocima doda 400 mg (6,05 mmolova) NaBH3CN i reakcijsku smjesu se miješa 3 dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 30 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira s 50 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/ NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 1,06 g (82,1 % od teorijskog)
C13H18BrN (M = 268,199)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 268/270
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 268/270
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
.22c) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-pirolidin-1-il-propil)-feniletinil]-piridin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.16b (Pd(PPh3)2Cl2 umjesto tetrakis-trifenilfosfan-paladija) iz 72 mg (0,27 mmola) 1-[3-(4-brom-fenil)-propil]-pirolidina i 57 mg (0,27 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina.
Iskorištenje: 10 mg (9,6 % od teorijskog)
C26H25ClN2 (M = 400,956)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401/403
HPLC vrijeme retencije: 6,94 min (postupak A)
Primjer 3.23
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etil)-feniletinil]-piridin
[image]
3.23a) 1-[2-(4-brom-fenil)-etil]-pirolidin
0,51 ml (4,23 mmola) 1,4-dibrombutana u 20 ml aceto-nitrila se doda polako u otopinu od 1,0 g (4,23 mmola) 4-brom-fenetilamin hidroklorida, 1,8 g (13,0 mmolova) K2CO3 i 200 mg (1,20 mmola) KI u 100 ml acetonitrila pri 75°C i reakcijsku smjesu se miješa dalje još 4 h pri 75°C. Reakcijsku otopinu se razrijedi sa 100 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira s 100 ml EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Iskorištenje: 540 mg (50,2 % od teorijskog)
C12H16BrN (M = 254,172)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 254/256
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 254/256
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.23b) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etil)-fenil-etinil]-piridin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.16b iz 60 mg (0,23 mmola) 1-[2-(4-brom-fenil)-etil]-pirolidina i 50 mg (0,23 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina.
Iskorištenje: 8 mg (8,7 % od teorijskog)
C25H23ClN2 (M = 386,928)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 387/389
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 387/389
HPLC vrijeme retencije: 6,45 min (postupak A)
Primjer 3.24
1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-4-metil-[1,4]diazepan
[image]
3.24a) 1-(5-brom-piridin-2-il)-4-metil-[1,4]diazepan
1,5 g (5,29 mmolova) 5-brom-2-jodbenzena i 1,5 ml (11,7 mmolova) 1-metilhomopiperazina se grije 1,5 h pri 170°C. Kad se reakcijska smjesa ohladi doda se 40 ml poluzasićene otopine NaHCO3 i 100 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1).
Iskorištenje: 1,10 g (77,1 % od teorijskog)
C11H16BrN3 (M = 270,174)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2)
3.24b) 1-(5-jod-piridin-2-il)-4-metil-[1,4]diazepan
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-(5-brom-piridin-2-il)-4-metil-[1,4]diazepana (472 mg, 1,75 mmola).
Iskorištenje: 546 mg (98,5 % od teorijskog)
C11H16IN3 (M = 317,175)
HPLC vrijeme retencije: 4,56 min (postupak A)
3.24c) 1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-4-metil-[1,4]diazepan
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-(5-jod-piridin-2-il)-4-metil-[1,4]diazepana (237 mg, 0,75 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (161 mg, 0,75 mmola).
Iskorištenje: 54 mg (17,9 % od teorijskog)
C24H23ClN4 (M = 402,931)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
HPLC vrijeme retencije: 6,79 min (postupak A)
Primjer 3.25
1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-4-metil-piperazin
[image]
3.25a) 1-(5-brom-piridin-2-il)-4-metil-piperazin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.24a iz 1,5 g (5,28 mmola) 5-brom-2-jodpiridina i 1,3 ml (11,7 mmolova) N-metilpiperazina.
Iskorištenje: 1,15 g (85,1 % od teorijskog)
C10H14BrN3 (M = 256,147)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.25b) 1-(5-jod-piridin-2-il)-4-metil-piperazin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-(5-brom-piridin-2-il)-4-metil-piperazina (500 mg, 1,95 mmola).
Iskorištenje: 532 mg (89,9 % od teorijskog)
C10H14IN3 (M = 303,148)
HPLC vrijeme retencije: 4,59 min (postupak A)
3.25c) 1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-4-metil-piperazin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-(5-jod-piridin-2-il)-4-metil-piperazina (235 mg, 0,78 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (167 mg, 0,78 mmola).
Iskorištenje: 15 mg (5,0 % od teorijskog)
C23H21ClN4 (M = 388,904)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 389/391
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 389/391
HPLC vrijeme retencije: 6,79 min (postupak A)
Primjer 3.26
(1S,4S)-2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-6-metil-2,6-diaza-biciklo[2.2.1]heptan
[image]
3.26a) (1S,4S)-2-(5-brom-piridin-2-il)-6-metil-2,6-diaza-biciklo[2.2.1]heptan
Otopinu od 300 mg (1,10 mmola) (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan dihidrobromida, 0,75 ml (4,40 mmola) etildiizopropilamina i 270 mg (1,11 mmola) 2,5-dibrompiridina u 1,5 ml n-butanola se miješa 18 h pri 115°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s 10 ml EtOAc i zakiseli se s 1 M HCl. Vodenu fazu se dva puta zaluži s 2 M otopinom K2CO3 i ekstrahira s 30 ml EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 70 mg (23,8 % od teorijskog)
C11H14BrN3 (M = 268,158)
HPLC vrijeme retencije: 4,07 min (postupak A)
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.26b) (1S,4S)-2-(5-jod-piridin-2-il)-6-metil-2,6-diaza-biciklo[2.2.1]heptan
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (1S,4S)-2-(5-brom-piridin-2-il)-6-metil-2,6-diaza-biciklo-[2.2.1]heptana (70 mg, 0,26 mmola).
Iskorištenje: 45 mg (54,7 % od teorijskog)
C11H14IN3 (M = 315,159)
HPLC vrijeme retencije: 4,18 min (postupak A)
Rf vrijednost: 0,06 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.26c) (1S,4S)-2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-6-metil-2,6-diaza-biciklo[2.2.1]-heptan
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (1S,4S)-2-(5-jod-piridin-2-il)-6-metil-2,6-diaza-biciklo-[2.2.1]heptana (45 mg, 0,14 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (51 mg, 0,24 mmola).
Iskorištenje: 6 mg (10,3 % od teorijskog)
C24H21ClN4 (M = 400,915)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401/403
HPLC vrijeme retencije: 6,44 min (postupak A)
Primjer 3.27
{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
[image]
3.27a) (5-brom-piridin-2-il)-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.24a (vrijeme reakcije 2,5 h) iz 11,5 g (40,5 mmolova) 5-brom-2-jod-piridina i 6,3 ml (11,7 mmolova) metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina.
Iskorištenje: 4,0 g (34,8 % od teorijskog)
C12H18BrN3 (M = 284,201)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 5,09 min (postupak A)
3.27b) (5-jod-piridin-2-il)-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (5-brom-piridin-2-il)-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina (1,1 g, 3,87 mmola).
Iskorištenje: 1,0 g (81,1 % od teorijskog)
C12H18IN3 (M = 331,202)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 332
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 332
HPLC vrijeme retencije: 5,19 min (postupak A)
3.27c) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (5-jod-piridin-2-il)-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina (100 mg, 0,30 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (65 mg, 0,30 mmola).
Iskorištenje: 43 mg (34,2 % od teorijskog)
C25H25ClN4 (M = 416,958)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Rf vrijednost: 0,25 (Alox, cyc/EtOAc 2:1).
HPLC vrijeme retencije: 7,57 min (postupak A)
Primjer 3.28
(1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-il)-dimetil-amin
[image]
3.28a) [1-(5-brom-piridin-2-il)-pirolidin-3-il]-dimetil-amin
Otopinu od 215 mg (0,88 mmola) 2,5-dibrombenzena, 100 mg (0,88 mmola) 3-(dimetilamino)-pirolidina i 0,60 ml (3,51 mmola) etildiizopropilamina u 0,5 ml n-butanola miješa se 30 min u mikrovalnoj grijalici pri 150°C. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u 20 ml EtOAc i 10 ml vode. Vodenu fazu se zakiseli s 1 M HCl. Faze se rastave i zatim se vodenu fazu zaluži s 2 M otopinom Na2CO3 i ekstrahira sa 40 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 179 mg (75,6 % od teorijskog)
C11H16BrN3 (M = 270,174)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.28b) [1-(5-jod-piridin-2-il)-pirolidin-3-il]-dimetil-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz [1-(5-brom-piridin-2-il)-pirolidin-3-il]-dimetil-amina (160 mg, 0,59 mmola).
Iskorištenje: 168 mg (89,5 % od teorijskog)
C11H16IN3 (M = 317,175)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 318
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 318
HPLC vrijeme retencije: 3,56 min (postupak A)
3.28c) (1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-il)-dimetil-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz [1-(5-jod-piridin-2-il)-pirolidin-3-il]-dimetil-amina (160 mg, 0,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (108 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 8 mg (3,9 % od teorijskog)
C24H23ClN4 (M = 402,931)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
HPLC vrijeme retencije: 6,37 min (postupak A)
Primjer 3.29
{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
[image]
3.29a) (5-brom-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
13,8 g (100,0 mmola) K2CO3, 79 mg (0,12 mmola) 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil i 28 mg (0,12 mmola) Pd(OAc)2 se doda uzastopce u otopinu od 1,5 g (6,33 mmola) 2,5-dibrompiridina i 0,98 ml (7,60 mmola) 1-(2-aminoetil)-pirolidina u 60 ml toluena. Reakcijsku smjesu se refluktira 40 h. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u 150 ml EtOAc i 100 ml vode. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: EtOAc/ MeOH/NH3 19:1:0,1 do EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 145 mg (8,5 % od teorijskog)
C11H16BrN3 (M = 270,174)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.29b) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.16b iz 90 mg (0,33 mmola) (5-brom-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina i 88 mg (0,41 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina.
Iskorištenje: 4 mg (5,8 % od teorijskog)
C24H23ClN4 (M = 402,931)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
HPLC vrijeme retencije: 6,71 min (postupak A)
Primjer 3.30
N-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-acetamid
[image]
45 µL (0,48 mmola) octenog anhidrida se doda u otopinu od 89 mg (0,22 mmola) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina u 2 ml DCM-a. Reakcijsku otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi pomoću HPLC-MS.
Iskorištenje: 62 mg (63,0 % od teorijskog)
C26H25ClN4O (M = 444,968)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Rf vrijednost: 0,38 (Alox, cyc/EtOAc 1:1).
Primjer 3.31
{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-piperidin-1-il-etil)-amin
[image]
3.31a) (5-brom-piridin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amin
800 mg (3,38 mmola) 2,5-dibrombenzena i 1,0 g (7,80 mmola) N-(2-aminoetil)piperidina se grije 45 min pri 170°C. Kad se reakcijska smjesa ohladi doda se 80 ml EtOAc i profiltrira. Filtrat se ispere dva puta sa 40 ml zasićene otopine NaHCO3 i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 85:15:2).
Iskorištenje: 720 mg (75,0 % od teorijskog)
C12H18BrN3 (M = 284,201)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.31b) (5-jod-piridin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (5-brom-piridin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amina (720 mg, 2,53 mmola).
Iskorištenje: 750 mg (89,4 % od teorijskog)
C12H18IN3 (M = 331,202)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 332
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 332
HPLC vrijeme retencije: 4,32 min (postupak A)
3.31c) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-piperidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (5-jod-piridin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amina (397 mg, 1,20 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (256 mg, 1,20 mmola).
Iskorištenje: 230 mg (46,0 % od teorijskog)
C25H25ClN4 (M = 416,958)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 7,26 min (postupak A)
Primjer 3.32
5'-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
[image]
3.32a) 5'-brom-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.31a (vrijeme reakcije: 35 min pri 160°C) iz 2,37 g (10,0 mmola) 2,5-dibrompiridina i 1,6 g (10,4 mmola) 3-pirolidin-1-il-piperidina.
Iskorištenje: 700 mg (21,8 % od teorijskog)
C14H20BrN3 (M = 310,240)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 310/312
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 310/312
HPLC vrijeme retencije: 5,06 min (postupak B)
3.32b) 5'-jod-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5'-brom-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinila (700 mg, 2,26 mmola).
Iskorištenje: 700 mg (86,9 % od teorijskog)
C14H20IN3 (M = 357,240)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 358
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 358
HPLC vrijeme retencije: 5,20 min (postupak A)
3.32c) 5'-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5'-jod-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinila (179 mg, 0,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (107 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 120 mg (54,2 % od teorijskog)
C27H27ClN4 (M = 442,996)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 443/445
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 443/445
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 7,40 min (postupak A)
Primjer 3.33
1'-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-[1,3']bipirolidinil
[image]
3.33a) 1'-benzil-[1,3']bipirolidinil
3,82 g (18,0 mmola) NaBH(OAc)3 se doda u otopinu od 1,23 ml (15,0 mmolova) pirolidina i 2,41 ml (15,0 mmolova) N-benzilpirolidinona u 100 ml THF-a i zakiseli se s 2 ml octene kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se pomiješa s 200 ml zasićene otopine NaHCO3 i ekstrahira dva puta s 200 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 1,80 g (52,1 % od teorijskog)
C15H22N2 (M = 230,356)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 231
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 231
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.33b) [1,3']bipirolidinil
180 mg 10% Pd/C se doda u otopinu od 1,80 g (7,42 mmolova) 1'-benzil-[1,3']bipirolidinila u 80 ml MeOH. Reakcijsku otopinu se miješa 5 h pri sobnoj temperaturi i pod 3 bara H2. Doda se još 180 mg 10% Pd/C i nakon 4 h se doda 100 mg paladijevog hidroksida. Reakcijsku smjesu se miješa dalje 6 h pri sobnoj temperaturi i pod 3 bara H2. Katalizator se odsisa i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 900 mg (86,5 % od teorijskog)
C8H16N2 (M = 140,230)
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2)
3.33c) 1'-(5-brom-piridin-2-il)-[1,3']bipirolidinil
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.31a (vrijeme reakcije: 60 min pri 170°C) iz 1,52 g (6,40 mmolova) 2,5-dibrompiridina i 0,90 g (6,42 mmola) [1,3']bipirolidinila.
Iskorištenje: 700 mg (36,8 % od teorijskog)
C13H18BrN3 (M = 296,213)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 296/298
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 296/298
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.33d) 1'-(5-jod-piridin-2-il)-[1,3']bipirolidinil
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1'-(5-brom-piridin-2-il)-[1,3']bipirolidinila (700 mg, 2,36 mmola).
Iskorištenje: 650 mg (80,1 % od teorijskog)
C13H18IN3 (M = 343,213)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 344
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 344
HPLC vrijeme retencije: 3,95 min (postupak A)
3.33e) 1'-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-[1,3']bipirolidinil
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1'-(5-jod-piridin-2-il)-[1,3']bipirolidinila (172 mg, 0,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (107 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 65 mg (30,3 % od teorijskog)
C26H25ClN4 (M = 428,969)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 429/431
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 429/431
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 6,71 min (postupak A)
Primjer 3.34
{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-propil)-amin
[image]
3.34a) N-(5-brom-piridin-2-il)-2-klor-propionamid
2,14 ml (22,0 mmola) klorida 2-klorpropionske kiseline u 5 ml DCM-a se doda kap po kap u otopinu od 3,46 g (20,0 mmolova) 2-amino-5-brompiridina i 6,12 ml (44,0 mmola) trietilamina u 80 ml DCM-a pri 0°C. Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku otopinu se miješa dalje 1,5 h pri sobnoj temperaturi. Doda se još 0,40 ml (4,12 mmola) klorida 2-klorpropionske kiseline i otopinu se miješa dalje još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 80 ml vode, ispere jednom s 80 ml zasićene otopine NaCl i osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se triturira s malo EtOAc, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 3,50 g (66,4 % od teorijskog)
C8H8BrClN2O (M = 263,523)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 263/265/267 Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 263/265/267
Rf vrijednost: 0,85 (silika gel, PE/EtOAc 6:4)
3.34b) N-(5-brom-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-propionamid
4,01 g (29,0 mmolova) K2CO3 i 1,19 ml (14,5 mmolova) pirolidina se doda uzastopce u otopinu od 3,5 g (13,3 mmolova) N-(5-brom-piridin-2-il)-2-klor-propionamida u 50 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 3 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa sa 150 ml vode. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, gradijent: PE/EtOAc 4:6 i zatim EtOAc).
Iskorištenje: 1,80 g (45,4 % od teorijskog)
C12H16BrN3O3 (M = 298,185)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 298/300
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 298/300
HPLC vrijeme retencije: 4,21 min (postupak A)
3.34c) (5-brom-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-propil)-amin
U otopinu od 1,8 g (6,04 mmolova) N-(5-brom-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-propionamida u 30 ml THF-a ohlađenu na 0°C doda se pod atmosferom dušika 6,00 ml (6,00 mmolova) 1 M otopine litij aluminijevog hidrida u THF-u na takav način da unutarnja temperatura ne prijeđe 4°C. Reakcijsku otopinu se miješa dalje 20 min pri 0°C. Oprezno se doda EtOAc, aluminijev kompleks se razgradi s 0,2 ml vode, zatim s 0,2 ml 15%-tne otopine natrijevog hidroksida i konačno s 0,6 ml vode. Nastali talog se odsisa i filtrat se razrijedi s 50 ml EtOAc. Organsku fazu se ispere s 30 ml zasićene otopine NaHCO3 i osuši se preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 700 mg (40,8 % od teorijskog)
C12H18BrN3 (M = 284,201)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 4,63 min (postupak A)
3.34d) (5-jod-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-propil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (5-brom-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-propil)-amina (600 mg, 2,11 mmola).
Iskorištenje: 560 mg (80,1 % od teorijskog)
3.34e) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-propil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (5-jod-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-propil)-amina (250 mg, 0,76 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (165 mg, 0,77 mmola).
Iskorištenje: 95 mg (29,5 % od teorijskog)
C25H25ClN4 (M = 416,958)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
HPLC vrijeme retencije: 7,19 min (postupak A)
Primjer 3.35
N-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-2-pirolidin-1-il-propionamid
[image]
3.35a) 4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenilamin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 4-jodanilina (732 mg, 3,28 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (700 mg, 3,28 mmola).
Iskorištenje: 440 mg (44,1 % od teorijskog)
C19H13ClN2 (M = 304,782)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 305/307
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 305/307
HPLC vrijeme retencije: 5,70 min (postupak A)
3.35b) N-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-2-pirolidin-1-il-propionamid
0,18 ml (1,31 mmola) trietilamina i 269 mg (0,84 mmola) TBTU se doda uzastopce u otopinu od 100 mg (0,70 mmola) 2-pirolidin-1-il-propionske kiseline u 10 ml THF-a. Otopinu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 200 mg (0,66 mmola) 4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-fenilamina. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcija nije potpuno gotova. Zbog toga se u reakcijsku smjesu doda 100 mg (0,70 mmola) 2-pirolidin-1-il-propionske kiseline u 10 ml THF-a (aktiviranu miješanjem 1 h s 0,18 ml (1,31 mmola) trietil-amina i 269 mg (0,84 mmola) TBTU). Reakcijsku otopinu se miješa dalje još 16 h i razrijedi s otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu i daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 40 mg (14,2 % od teorijskog)
C26H24ClN3O (M = 429,954)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 430/432
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 430/432
HPLC vrijeme retencije: 7,29 min (postupak A)
Primjer 3.36
N-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-2-pirolidin-1-il-acetamid
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.35b iz 200 mg (0,66 mmola) 4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil-amina i 100 mg (0,77 mmola) pirolidin-1-il-octene kiseline.
Iskorištenje: 5 mg (1,8 % od teorijskog)
C25H22ClN3O (M = 415,927)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 416/418
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 416/418
HPLC vrijeme retencije: 6,75 min (postupak B)
Primjer 3.37
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
[image]
3.37a) (4-brom-2-nitro-fenil)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
4,42 g (32,0 mmola) K2CO3 se doda u otopinu od 5,00 g (22,7 mmola) 2-brom-5-fluornitrobenzena i 2,59 g (22,7 mmola) 1-(2-amino)-pirolidina u 20 ml acetonitrila. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otopinu se profiltrira i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM to DCM/MeOH 9:1).
Iskorištenje: 5.90 g (82,6 % od teorijskog)
C12H16BrN3O2 (M = 314,184)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 314/316
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 314/316
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.37b) 4-brom-N1-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzen-1,2-diamin
100 mg Raney nikla se doda u otopinu od 1,00 g (3,18 mmola) (4-brom-2-nitro-fenil)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina u 100 ml MeOH. Reakcijsku otopinu se miješa 15 min pod 3 bara H2 i pri sobnoj temperaturi. Nakon filtracije otapalo se odstrani u vakuumu i proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 850 mg (94,0 % od teorijskog)
C12H18BrN3 (M = 284,201)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
HPLC vrijeme retencije: 4,56 min (postupak A)
3.37c) 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
600 mg (3,70 mmola) CDI-a se doda u otopinu od 853 mg (3,00 mmola) 4-brom-N1-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzen-1,2-diamina u 20 ml THF-a pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se zagrije na 40°C i miješa se 30 min pri toj temperaturi. Doda se još 600 mg (3,70 mmola) CDI-a i reakcijsku smjesu se miješa dalje 30 min pri 40°C. Otopinu se razrijedi s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s acetonitrilom, talog se odfiltrira i osuši na zraku.
Iskorištenje: 500 mg (53,7 % od teorijskog)
C13H16BrN3O (M = 310,196)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 310/312
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 310/312
HPLC vrijeme retencije: 4,30 min (postupak A)
3.37d) 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (150 mg, 0,48 mmola).
Iskorištenje: 140 mg (81,0 % od teorijskog)
C13H16IN3O (M = 357,196)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 358
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 358
HPLC vrijeme retencije: 4,53 min (postupak A)
3.37e) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (140 mg, 0,39 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (83 mg, 0,39 mmola).
Iskorištenje: 7 mg (3,7 % od teorijskog)
C26H23ClN4O (M = 442,952)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 443/445
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 443/445
HPLC vrijeme retencije: 6,78 min (postupak A)
Primjer 3.38
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on
[image]
3.38a) 5-brom-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
73 mg (0,65 mmola) kalijevog terc-butoksida se doda u otopinu od 200 mg (0,65 mmola) 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona u 4 ml DMSO-a pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se miješa 30 min i zatim se doda 40 µL (0,65 mmola) jodmetana i miješa se dalje 30 min. Smjesu se pomiješa s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s 30 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 180 mg (86,1 % od teorijskog)
C14H18BrN3O (M = 324,223)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 324/326
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 324/326
HPLC vrijeme retencije: 4,69 min (postupak B)
3.38b) 5-jod-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benz-imidazol-2-ona (160 mg, 0,49 mmola).
Iskorištenje: 120 mg (65,6 % od teorijskog)
C14H18IN3O (M = 371,223)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 372
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 372
HPLC vrijeme retencije: 5,02 min (postupak A)
3.38c) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benz-imidazol-2-ona (120 mg, 0,32 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (68 mg, 0,32 mmola).
Iskorištenje: 15 mg (9,8 % od teorijskog)
C27H25ClN4O (M = 456,980)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 457/459
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 457/459
HPLC vrijeme retencije: 7,11 min (postupak A)
Primjer 3.39
6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[image]
3.39a) (5-brom-3-nitro-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
0,86 ml (5,05 mmolova) etildiiopropilamina se doda u otopinu od 600 mg (2,53 mmola) 5-brom-2-klor-3-nitro-piridina i 0,32 ml (2,53 mmola) 1-(2-aminoetil)-pirolidina u 3 ml n-butanola. Reakcijsku smjesu se zagrije na 50°C i miješa se jedan sat pri toj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa s 40 ml vode i zakiseli s 1 M HCl. Vodenu fazu se ekstrahira s 20 ml EtOAc i vodenu fazu se zatim zaluži sa zasićenom otopinom K2CO3. Vodenu fazu se ekstrahira sa 40 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 692 mg (86,9 % od teorijskog)
C11H15BrN4O2 (M = 315,172)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 315/317
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 315/317
HPLC vrijeme retencije: 5,00 min (postupak A)
Rf vrijednost: 0,08 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
3.39b) 5-brom-N2-(2-pirolidin-1-il-etil)-piridin-2,3-diamin
2,44 g (10,8 mmolova) kositrenog(II) klorida dihidrata i 2,20 g (26,2 mmolova) NaHCO3 doda se u otopinu od 680 mg (2,16 mmola) (5-brom-3-nitro-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina u 40 ml EtOAc pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se refluktira 1,5 h i zatim se razrijedi s 20 ml vode. Vodenu fazu se zakiseli s 1 M HCl i odvoji se iz organske faze. Vodenu fazu se zaluži sa zasićenom otopinom K2CO3 i ekstrahira se dva puta sa 40 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 479 mg (77,8 % od teorijskog)
C11H17BrN4 (M = 285,189)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 285/287
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 285/287
HPLC vrijeme retencije: 3,9 min (postupak A)
3.39c) 6-brom-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Otopinu od 470 mg (1,65 mmola) 5-brom-N2-(2-pirolidin-1-il-etil)-piridin-2,3-diamina u 10 ml mravlje kiseline refluktira se 1,5 h. Smjesu se zaluži sa zasićenom otopinom K2CO3 i ekstrahira se sa 40 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 466 mg (95,8 % od teorijskog)
C12H15BrN4 (M = 295,184)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 295/297
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 295/297
HPLC vrijeme retencije: 4,0 min (postupak A)
3.39d) 6-jod-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 6-brom-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (450 mg, 1,52 mmola).
Iskorištenje: 510 mg (97,8 % od teorijskog)
C12H15IN4 (M = 342,185)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 343
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 343
HPLC vrijeme retencije: 4,08 min (postupak A)
Rf vrijednost: 0,09 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.39e) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 6-jod-3-(2-pirolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (300 mg, 0,88 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (187 mg, 0,88 mmola).
Iskorištenje: 67 mg (17,9 % od teorijskog)
C25H22ClN5 (M = 427,941)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 6,52 min (postupak A)
Primjer 3.40
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-il-metil-1H-benzimidazol
[image]
3.40a) (5-nitro-1H-benzimidazol-2-il)-metanol
6,2 g (81,5 mmola) glikolne kiseline se doda u otopinu od 6,24 g (40,8 mmolova) 4-nitro-o-fenilendiamina u 80 ml polukoncentrirane HCl. Reakcijsku otopinu se refluktira 4 h i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i zaluži s 2 N NaOH. Proizvod se istaloži i miješa se još 1 sat na ledenoj kupelji. Talog se odsisa i ispere uzastopce s vodom i PE. Proizvod se osuši pri 40°C. On još uvijek sadrži 40% 4-nitro-o-fenilendiamina. Zbog toga se ponovno preuzme u polukoncentriranu HCl i nakon dodatka 6,5 ml glikolne kiseline (57% u vodi) refluktira se 3 h i grije se još 12 h pri 80°C. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se otopi u vodi i zaluži sa 6 N NaOH, i tijekom tog vremena se proizvod istaloži. Talog se odsisa i ispere uzastopce s vodom i PE. Proizvod se osuši u sušilici s optočnim zrakom pri 50°C.
Iskorištenje: 6,40 g (81,3 % od teorijskog)
C8H7N3O3 (M = 193,163)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 194
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 194
Rf vrijednost: 0,13 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.40b) 2-klormetil-5-nitro-1H-benzimidazol
20 ml (275 mmolova) tionil klorida se doda polako u otopinu od 6,4 g (33,1 mmola) (5-nitro-1H-benzimidazol-2-il)-metanola u 100 ml DCM-a pri 10°C. Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s DCM-om, odsisa, ispere s DCM-om i eterom i osuši u sušilici s optočnim zrakom pri 35°C.
Iskorištenje: 7,01 g (100 % od teorijskog)
C8H6ClN3O3 (M = 211,609)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 212/214
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 212/214
HPLC vrijeme retencije: 4,1 min (postupak B)
3.40c) 5-nitro-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
9,47 ml (113 mmolova) pirolidina se doda u otopinu od 6,00 g (28,4 mmolova) 2-klormetil-5-nitro-1H-benzimidazola u 100 ml DCM-a. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se ispere četiri puta s vodom. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 5,50 g (78,8 % od teorijskog)
C12H14N4O2 (M = 246,271)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 247
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 247
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
3.40d) 2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol-5-ilamin
1,00 g Raney nikla se doda u otopinu od 5,50 g (22,3 mmola) 5-nitro-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazols u 50 ml MeOH. Reakcijsku otopinu se miješa 30 h pod 3 bara H2 i pri sobnoj temperaturi. Nakon filtracije otapalo se odstrani u vakuumu, a daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 3,10 g (64,2 % od teorijskog)
C12H16N4 (M = 216,288)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 217
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 217
3.40e) 5-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
3,10 g (14,3 mmola) 2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimid-azol-5-ilamina se suspendira u 32,2 ml 48%-tne bromovodične kiseline i 32,2 ml vode i otopinu se ohladi na 0°C. Polako se doda, kap po kap, 2,5 M otopinu natrijevog nitrita (1,68 g u 9,7 ml vode) tako da unutarnja temperatura ne poraste iznad 5°C. Reakcijsku smjesu se miješa 10 min pri 0°C i zatim se doda kap po kap 3,50 g (24,37 mmola) CuBr u 11,3 ml 48%-tne bromovodične kiseline. Reakcijsku smjesu se zagrije na 60°C i miješa se jedan sat pri toj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se tritura s izopropanolom. Talog se odsisa i ispere s izopropanolom. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (MeOH/NH3 9:1).
Iskorištenje: 2,20 g (54,8 % od teorijskog)
C12H14BrN3 (M = 280,169)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 280/282
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 280/282
HPLC vrijeme retencije: 4,47 min (postupak A)
3.40f) 5-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazola (700 mg, 2,50 mmola).
Iskorištenje: 200 mg (24,5 % od teorijskog)
C12H14IN3 (M = 327,170)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 328
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 328
HPLC vrijeme retencije: 4,55 min (postupak A)
3.40g) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazola (200 mg, 0,61 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (131 mg, 0,61 mmola).
Iskorištenje: 5 mg (2,0 % od teorijskog)
C25H21ClN4 (M = 412,926)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 411/413
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 411/413
HPLC vrijeme retencije: 3,94 min (postupak A)
Primjer 3.41
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazol
[image]
3.41a) 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazol
Otopinu od 904 mg (3,18 mmola) 4-brom-N1-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzen-1,2-diamina u 5 ml mravlje kiseline se refluktira 1,5 h. Zaluži se s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira dva puta sa 70 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 750 mg (80,2 % od teorijskog)
C13H16BrN3 (M = 294,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 294/296
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 294/296
HPLC vrijeme retencije: 3,78 min (postupak A)
3.41b) 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazola (750 mg, 2,55 mmola).
Iskorištenje: 680 mg (78,2 % od teorijskog)
C13H16IN3 (M = 341,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 342
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 342
HPLC vrijeme retencije: 4,04 min (postupak A)
3.41c) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazola (150 mg, 0,44 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (94 mg, 0,44 mmola).
Iskorištenje: 26 mg (13,7 % od teorijskog)
C26H23ClN4 (M = 426,953)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 427/429
HPLC vrijeme retencije: 6,51 min (postupak A)
Primjer 3.42
2-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
[image]
3.42a) Metil-(2-nitro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-amin
5,55 g (78,0 mmola) pirolidina se doda u otopinu od 4,70 g (26,1 mmola) 4-metilamino-3-nitro-benzaldehida u 100 ml THF-u i reakcijsku smjesu se zakiseli s ledenom octenom kiselinom. Doda se 6,36 g (30,0 mmolova) NaBH(OAc)3 i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3 i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s 200 ml poluzasićene otopine NaHCO3 i osuše se preko MgSO4. Otapalo se odstrani u vakuumu, a daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM so DCM/MeOH 9:1).
Iskorištenje: 2,00 g (32,6 % od teorijskog)
C12H17N3O2 (M = 235,288)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 236
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 236
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.42b) N1-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-benzene-1,2-diamin
4,85 g (21,5 mmola) kositrenog(II) klorida dihidrata i 4,45 g (53,0 mmola) NaHCO3 se doda u otopinu od 1,00 g (4,25 mmola) metil-(2-nitro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-amina u 60 ml EtOAc pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se refluktira 2 h i zatim se razrijedi sa 100 ml 1 M otopine KHSO4 i malo vode. Smjesu se profiltrira. Vodenu fazu se pomiješa s K2CO3 i ekstrahira dva puta s 80 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 850 mg (97,4 % od teorijskog)
C12H19N3 (M = 205,305)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 206
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 206
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.42c) 1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
Otopinu od 850 mg (4,14 mmola) N1-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-benzen-1,2-diamina u 4 ml mravlje kiselina se refluktira 1,5 h. Zaluži se s 250 ml poluzasićene otopine NaHCO3 i ekstrahira se dva puta sa 70 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 650 mg (72,9 % od teorijskog)
C13H17N3 (M = 215,301)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 216
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 216
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.42d) 2-jod-1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
0,80 ml (1,28 mmola) 1,6 M otopine n-butil-litija u heksanu se doda u otopinu od 250 mg (1,16 mmola) 1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazola u 8 ml THF-a ohlađenu na -75°C. Reakcijsku smjesu se miješa 10 min pri toj temperaturi i zatim se doda 288 mg (1,28 mmola) N-jod-sukcinimida u 5 ml THF-a. Kupelj za hlađenje se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 12 ml 0,1 M HCl i vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM to DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 140 mg (22,2 % od teorijskog)
C13H16IN3 (M = 341,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 342
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 342
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 3,89 min (postupak A)
3.42e) 2-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 2-jod-1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazola (100 mg, 0,29 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (68 mg, 0,32 mmola).
Iskorištenje: 9 mg (7,2 % od teorijskog)
C26H23ClN4 (M = 426,953)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 6,69 min (postupak A)
Primjer 3.43
5-(4-klor-fenil)-2-[2-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.43a) 1-[2-(3-fluor-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 13,6 g (57,0 mmola) 3-fluor-4-jod-fenol i 9,69 g (57,0 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin hidroklorida.
Iskorištenje: 17,1 g (89,6 % od teorijskog)
C12H15FINO (M = 335,162)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 336
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 336
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
3.43b) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(3-fluor-4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina (500 mg, 0,75 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (159 mg, 0,75 mmola).
Iskorištenje: 48 mg (15,4 % od teorijskog)
C25H22ClFN2O (M = 420,918)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 7,74 min (postupak A)
Primjer 3.44
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-kinolin
[image]
3.44a) 5-jod-8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-kinolin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 700 mg (2,58 mmola) 5-jod-kinolin-8-ola i 450 mg (2,59 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin hidroklorida.
Iskorištenje: 829 mg (87,2 % od teorijskog)
C15H17IN2O (M = 368,220)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 369
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 369
HPLC vrijeme retencije: 5,56 min (postupak B)
3.44b) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-kinolin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-kinolina (200 mg, 0,54 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (116 mg, 0,54 mmola).
Iskorištenje: 23 mg (9,4 % od teorijskog)
C28H24ClN3O (M = 453,976)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 454/456
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 454/456
HPLC vrijeme retencije: 7,40 min (postupak A)
Primjer 3.45
6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolin
[image]
3.45a) 6-brom-2-brom-metil-kinolin
148 mg (1,00 mmola) α,α-azoizobutironitrila i 8,01 g (45,0 mmola) N-bromsukcinimida se doda uzastopce u otopinu od 10,0 g (45,0 mmola) 6-brom-2-metil-kinolina u 60 ml tetraklorugljika. Reakcijsku smjesu se refluktira 8 h. Profiltrira se i filtrat se ispere dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE/EtOAc 4:1).
Iskorištenje: 5,10 g (37,7 % od teorijskog)
C10H7Br2N (M = 300,982)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 300/302/304 Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 300/302/304
HPLC vrijeme retencije: 5,75 min (postupak B)
3.45b) 6-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolin
4,60 g (15,28 mmola) 6-brom-2-brom-metil-kinolina se doda u otopinu od 1,40 ml (16,8 mmola) pirolidina i 6,34 g (45,9 mmola) K2CO3 u 50 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se anorganske soli odfiltriraju. Organsku fazu se ispere s vodom i vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 4,45 g (100 % od teorijskog)
C14H15BrN2 (M = 291,193)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 291/293
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 291/293
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.45c) 6-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 6-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolina (500 mg, 1,72 mmola).
Iskorištenje: 400 mg (59,9 % od teorijskog)
C14H15IN2 (M = 338,193)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 339
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 339
HPLC vrijeme retencije: 5,16 min (postupak A)
3.45d) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 6-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolina (151 mg, 0,45 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (80 mg, 0,37 mmola).
Iskorištenje: 18 mg (11,4 % od teorijskog)
C27H22ClN3 (M = 423,949)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 424/426
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 424/426
HPLC vrijeme retencije: 4,78 min (postupak B)
Primjer 3.46
6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
[image]
3.46a) 6-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
Pod atmosferom argona se 0,69 ml (6,87 mmolova) boran-piridinskog kompleksa doda u otopinu od 500 mg (1,72 mmola) 6-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolina (vidi 3.45b) u 10 ml octene kiseline pri sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa 7 h pri sobnoj temperaturi, ponovno se pomiješa s 0,35 ml (3,46 mmola) boran-piridinskog kompleksa i miješa se još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Ohladi se na 0°C i otopinu se zaluži s 8%-tnom otopinom NaOH. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme s vodom i zakiseli se s 12%-tnom HCl. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i zatim zaluži s 20%-tnom otopinom NaOH uz hlađenje s ledom. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 420 mg (82,9 % od teorijskog)
C14H19BrN2 (M = 295,25)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 295/297
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 295/297
HPLC vrijeme retencije: 5,01 min (postupak B)
3.46b) 6-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 6-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolina (280 mg, 0,95 mmola).
Iskorištenje: 260 mg (80,1 % od teorijskog)
C14H19IN2 (M = 342,225)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 343
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 343
HPLC vrijeme retencije: 5,34 min (postupak A)
3.46c) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 6-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolina (260 mg, 0,76 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (162 mg, 0,76 mmola).
Iskorištenje: 72 mg (22,1 % od teorijskog)
C27H26ClN3 (M = 427,981)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428
HPLC vrijeme retencije: 4,66 min (postupak B)
Primjer 3.47
5-(4-klor-fenil)-2-(6-pirolidin-1-ilmetil-naftalen-2-il-etinil)-piridin
[image]
3.47a) (6-jod-naftalen-2-il)-metanol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (6-brom-naftalen-2-il)-metanola (500 mg, 2,11 mmola).
Iskorištenje: 450 mg (75,1 % od teorijskog)
C11H9IO (M = 284,10)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284
HPLC vrijeme retencije: 8,30 min (postupak A)
3.47b) {6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-naftalen-2-il}-metanol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (6-jod-naftalen-2-il)-metanola (450 mg, 1,58 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (342 mg, 1,60 mmola).
Iskorištenje: 250 mg (42,8 % od teorijskog)
C24H16ClNO (M = 369,85)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 370/372
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 370/372
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, DCM/MeOH 19:1)
3.47c) 5-(4-klor-fenil)-2-(6-pirolidin-1-ilmetil-naftalen-2-iletinil)-piridin
58 µL (0,80 mmola) tionil klorida se doda pri 0°C u otopinu od 148 mg (0,40 mmola) {6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-naftalen-2-il}-metanola u 5 ml DCM-a. Otopinu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 1 h pri toj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 30 ml DCM-a, pomiješa se s ledenom vodom, zaluži se sa zasićenom otopinom NaHCO3 i organsku fazu se ispere s vodom. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i profiltrira. U filtrat se doda 0,10 ml (1,20 mmola) pirolidina i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi i 1 h pri 40°C. Otapalo se odstrani u vakuumu i čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM to DCM/MeOH/NH3 5:1:0,1).
Iskorištenje: 40 mg (23,6 % od teorijskog)
C28H23ClN2 (M = 422,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0,1)
Primjer 3.48
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
[image]
3.48a) 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
Pod atmosferom dušika se 700 mg (3,46 mmola) 5-brom-indolina doda u otopinu od 722 mg (4,16 mmola) N-(2-klor-etil)-pirolidina hidroklorida i 1,19 ml (6,93 mmolova) etildiizopropilamina u 10 ml DMF-a. Reakcijsku otopinu se miješa 21 h pri sobnoj temperaturi i ponovno se pomiješa s N-(2-kloretil)-pirolidin hidrokloridom. Reakcijsku otopinu se zagrije na 70°C i miješa se 4 h pri toj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u 50 ml poluzasićene otopine NaCl i 50 ml EtOAc. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta s 50 ml DCM-a, sjedinjeni organski ekstrakti se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 226 mg (22,1 % od teorijskog)
C14H19BrN2 (M = 295,225)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 295/297
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 295/297
HPLC vrijeme retencije: 5,93 min (postupak A)
3.48b) 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indola (226 mg, 0,77 mmola).
Iskorištenje: 142 mg (54,2 % od teorijskog)
C14H19IN2 (M = 342,225)
HPLC vrijeme retencije: 6,10 min (postupak A)
3.48c) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indola (142 mg, 0,42 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (89 mg, 0,42 mmola).
Iskorištenje: 39 mg (22,1 % od teorijskog)
C27H26ClN3 (M = 427,981)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Rf vrijednost: 0,55 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC vrijeme retencije: 7,98 min (postupak A)
Primjer 3.49
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(1-metil-2-piperidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
3.49a) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-propil]-piperidin
1,54 g (7,00 mmolova) jodbenzena i 2,75 g (10,5 mmolova) trifenilfosfana se doda uzastopce u otopinu od 1,00 g (6,98 mmolova) 1-piperidin-1-il-propan-2-ola u 20 ml DCM-a. Pri sobnoj temperaturi se doda kap po kap 2,19 ml (10,5 mmolova, 95%) diizopropil azodikarboksilata i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s vodom, organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, DCM/MeOH 9:1). Uljasti ostatak se triturira s diizopropil eterom, netopivi ostatak se odfiltrira i filtrat se iapari do suhog u vakuumu.
Iskorištenje: 500 mg (20,7 % od teorijskog)
C14H20INO (M = 345,226)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 346
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 346
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.49b) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(1-metil-2-piperidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-fenoksi)-propil]-piperidin (173 mg, 0,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (107 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 80 mg (37,1 % od teorijskog)
C27H27ClN2O (M = 430,982)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
HPLC vrijeme retencije: 5,03 min (postupak A)
Primjer 3.50
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-piperidin-1-il-pirolidin-1-il)-feniletinil]-piridin
[image]
3.50a) 1-(1-benzil-pirolidin-3-il)-piperidin
12,7 g (60,0 mmolova) NaBH(OAc)3 i 2,3 ml octene kiseline se doda u otopinu od 4,94 ml (50,0 mmolova) piperidina i 8,03 ml (50,0 mmolova) N-benzilpirolidinona u 200 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se pomiješa s 200 ml zasićene otopine NaHCO3 i ekstrahira dva puta s 200 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 5,50 g (45,0 % od teorijskog)
C16H24N2 (M = 244,383)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 245
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 245
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.50b) 1-pirolidin-3-il-piperidin
550 mg 10% Pd/C se doda u otopinu od 5,50 g (22,5 mmola) 1-(1-benzil-pirolidin-3-il)-piperidina u 200 ml MeOH. Reakcijsku otopinu se miješa 5 h pri sobnoj temperaturi i 3 bara H2. Doda se 550 mg paladijevog hidroksida i reakcijsku smjesu se miješa dalje 6 h pri sobnoj temperaturi i 3 bara H2. Katalizator se odsisa i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 900 mg (86,5 % od teorijskog)
C9H18N2 (M = 154,257)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 155
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 155
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2)
3.50c) 1-[1-(4-brom-fenil)-pirolidin-3-il]-piperidin
283 mg (1,00 mmol) 4-brom-jodbenzena, 10 mg (0,05 mmola) CuI, 124 mg (2,00 mmola) etilenglikola i 424 mg (2,00 mmola) kaliejvog fosfata se stavi u reakcijsku posudu evakuiranu i ispranu nekoliko puta s argonom. Zatim se doda 154 mg (1,00 mmol) 1-pirolidin-3-il-piperidina u 1 ml izopropanola i reakcijsku smjesu se mućka 15 h pri 80°C. Reakcijsku otopinu se razrijedi s EtOAc i ekstrahira dva puta s 5%-tnom otopinom amonijaka. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 230 mg (74,4 % od teorijskog)
C15H21BrN2 (M = 309,252)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 309/311
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 309/311
Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.50d) 1-[1-(4-jod-fenil)-pirolidin-3-il]-piperidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[1-(4-brom-fenil)-pirolidin-3-il]-piperidina (200 mg, 0,65 mmola).
Iskorištenje: 120 mg (52,1 % od teorijskog)
C15H21IN2 (M = 356,252)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 357
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 357
HPLC vrijeme retencije: 6,13 min (postupak A)
3.50e) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-piperidin-1-il-pirolidin-1-il)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[1-(4-jod-fenil)-pirolidin-3-il]-piperidina (120 mg, 0,34 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (73 mg, 0,34 mmola).
Iskorištenje: 75 mg (50,4 % od teorijskog)
C28H28ClN3 (M = 442,008)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 4,94 min (postupak B)
Primjer 3.51
5-(4-klor-fenil)-2-[5-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-2-il-etinil]-piridin
[image]
3.51a) 2-brom-5-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (1:1 mješavina acetona i acetonitrila umjesto DMF-a) iz 3,90 g (22,4 mmola) 6-brom-piridin-3-ola i 4,25 g (25,0 mmolova) N-(2-kloretil)-pirolidin hidroklorida.
Iskorištenje: 4,70 g (69,3 % od teorijskog)
C11H15BrN2O (M = 271,159)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 271/273
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 271/273
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.51b) 5-(4-klor-fenil)-2-[5-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-2-il-etinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 2-brom-5-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridina (271 mg, 0,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (106 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 22 mg (10,9 % od teorijskog)
C24H22ClN3O (M = 403,915)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 3.52
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzonitril
[image]
3.52a) 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzonitril
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 2,00 g (10,1 mmolova) 5-brom-2-hidroksi-benzonitrila i 2,00 g (11,8 mmolova) N-(2-klor-etil)-pirolidin hidroklorida.
Iskorištenje: 1,32 g (44,3 % od teorijskog)
C13H15BrN2O (M = 295,181)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 295/297
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 295/297
HPLC vrijeme retencije: 4,91 min (postupak A)
3.52b) 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzonitril
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzonitrila (350 mg, 1,19 mmola).
Iskorištenje: 324 mg (79,8 % od teorijskog)
C13H15IN2O (M = 342,182)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 343
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 343
HPLC vrijeme retencije: 5,14 min (postupak A)
3.52c) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzonitril
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzonitrila (300 mg, 0,88 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (206 mg, 0,97 mmola).
Iskorištenje: 76 mg (20,3 % od teorijskog)
C26H22ClN3O (M = 427,938)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428/430
HPLC vrijeme retencije: 7,31 min (postupak A)
Primjer 3.53
5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-benzo-furan-5-iletinil]-piridin
[image]
3.53a) Etil 5-brom-benzofuran-2-karboksilat
13,8 g (100 mmolova) Na2CO3 se doda u otopinu od 4,02 g (20,0 mmolova) 5-brom-salicilaldehida i 2,26 ml (20,0 mmolova, 98%) etil bromacetata u 50 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na 80°C i miješa se 2 h pri toj temperaturi. Razrijedi se s 200 ml vode, vodenu fazu se ekstrahira tri puta sa 100 ml terc-butilmetil etera i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta s 50 ml vode. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, filtrira se kroz aktivirani ugljen i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 3,80 g (70,6 % od teorijskog)
C11H9BrO3 (M = 269,097)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 269/271
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 269/271
Rf vrijednost: 0,75 (silika gel, PE/EtOAc 8:2)
3.53b) (5-brom-benzofuran-2-il)-metanol
7,0 ml (7,00 mmolova) 1 M otpine litij aluminijevog hidrida otopine u THF-u se polako doda kap po kap pri -5°C u otopinu od 3,70 g (13,8 mmola) etil 5-brom-benzofuran-2-karboksilata u 50 ml THF-a. Reakcijsku otopinu se zagrije na sobnu temperaturu i zatim se ponovno ohladi na 10°C. Doda se kap po kap joj 0,7 ml (0,70 mmola) 1 M otopine litij aluminijevog hidrida u THF-u i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se uzastopce doda 1,0 ml vode, 1,0 ml 15% NaOH i konačno 3,0 ml vode i netopivi talog se odfiltrira. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, filtrira se kroz aktivirani ugljen i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 2,10 g (67,3 % od teorijskog)
C9H7BrO2 (M = 227,059)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 226/228
Nađeno: molekulska masa (M)+: 226/228
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, PE/EtOAc 8:2)
3.53c) (5-jod-benzofuran-2-il)-metanol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (5-brom-benzofuran-2-il)-metanola (2,10 g, 9,25 mmolova).
Iskorištenje: 2,53 g (100 % od teorijskog)
C9H7IO2 (M = 274,059)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 274
Nađeno: molekulska masa (M)+: 274
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, PE/EtOAc 8:2)
3.53d) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-benzofuran-2-il}-metanol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (5-jod-benzofuran-2-il)-metanola (685 mg, 2,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (534 mg, 2,50 mmola).
Iskorištenje: 400 mg (44,5 % od teorijskog)
C22H14ClNO2 (M = 359,815)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 360/362
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 360/362
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.53e) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-benzofuran-5-iletinil]-piridin
32 µL (0,40 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda u otopinu od 100 mg (0,28 mmola) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-benzofuran-2-il}-metanola i 69 µL (0,50 mmola) trietilamina u 5 ml DCM-a pri 0°C i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri toj temperaturi. Doda se još 70 µL (0,89 mmola) klorida metansulfonske kiseline i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 0,24 ml (2,00 mmola) 4-metilpiperidina i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se razrijedi s vodom i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s DCM-om. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (DCM/metanol 9:1).
Iskorištenje: 10 mg (8,1 % od teorijskog)
C28H25ClN2O (M = 440,977)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 441/443
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 441/443
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 3.54
{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
[image]
3.54a) 2-klor-N-(4-jod-fenil)-acetamid
2,0 ml (25,1 mmolova) klor-acetilklorida u 5 ml DCM-a se doda u otopinu od 5,00 g (22,83 mmola) 4-jod-fenilamina i 7,0 ml (50,2 mmolova) trietilamina u 100 ml DCM-a pri 0°C. Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa dalje 1,5 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se razrijedi s 80 ml vode i organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s EtOAc, odsisa i osuši na zraku.
Iskorištenje: 2,25 g (33,4 % od teorijskog)
C8H7ClINO (M = 295,508)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 296/298
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 296/298
HPLC vrijeme retencije: 7,91 min (postupak A)
3.54b) N-(4-jod-fenil)-2-pirolidin-1-il-acetamid
1,53 ml (18,6 mmola) pirolidina se doda u otopinu od 2,20 g (7,45 mmola) 2-klor-N-(4-jod-fenil)-acetamida u 50 ml DCM-a. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se profiltrira, filtrat se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 1,65 g (67,1 % od teorijskog)
C12H15IN2O (M = 330,171)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 331
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 331
HPLC vrijeme retencije: 5,10 min (postupak A)
3.54c) (4-jod-fenil)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
2,25 ml (2,25 mmola) 1 M otopine litij aluminijevog hidrida se doda u otopinu od 500 mg (1,51 mmola) N-(4-jod-fenil)-2-pirolidin-1-il-acetamida u 10 ml THF-a pri 0°C i reakcijsku smjesu se miješa 20 min pri toj temperaturi. Doda se EtOAc i zatim 85 µL vode, 85 µL 15%-tne otopine NaOH i na kraju 256 µL vode. Talog se odstrani odsisavanjem i filtrat se razrijedi s 50 ml EtOAc. Organsku fazu se ispere s 30 ml zasićene otopine NaHCO3. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 450 mg (94,0 % od teorijskog)
C12H17IN2 (M = 316,187)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 317
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 317
Rf vrijednost: 0,17 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.54d) {4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (4-jod-fenil)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina (450 mg, 1,42 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (450 mg, 2,11 mmola).
Iskorištenje: 98 mg (17,1 % od teorijskog)
C25H24ClN3 (M = 401,943)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 402/404
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 402/404
HPLC vrijeme retencije: 7,08 min (postupak A)
Primjer 3.55
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid
[image]
3.55a) 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e (aceto-nitril umjesto DMF-a) iz 8,93 g (36,0 mmola) 2-hidroksi-5-jod-benzaldehida i 7,14 g (42,0 mmola) N-(2-kloretil)-pirolidin hidroklorida.
Iskorištenje: 4,80 g (38,6 % od teorijskog)
C13H16INO2 (M = 345,182)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 346
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 346
HPLC vrijeme retencije: 5,27 min (postupak A)
3.55b) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehida (1,50 g, 4,35 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (214 mg, 5,00 mmolova).
Iskorištenje: 320 mg (17,1 % od teorijskog)
C26H23ClN2O2 (M = 430,938)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
HPLC vrijeme retencije: 7,31 min (postupak A)
Primjer 3.56
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid-oksim
[image]
27 mg (0,38 mmola) hidroksilamina i 53 µL (0,38 mmola) trietilamina se doda u otopinu od 200 mg (0,35 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehida (primjer 3.55b) u 2 ml 1:1 mješavine acetonitrila i MeOH. Reakcijsku otopinu se grije pri 85°C. Po završetku reakcije smjesu se razrijedi s vodom i zasićenom otopinom NaHCO3 i organsku fazu se ekstrahira s DCM-om. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom upotrebom HPLC-MS.
Iskorištenje: 5 mg (3,2 % od teorijskog)
C26H24ClN3O2 (M = 445,953)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 446/448
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 446/448
HPLC vrijeme retencije: 5,25 min (postupak A)
Primjer 3.57
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid O-metil-oksim
[image]
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.56a iz 250 mg (0,44 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehida (primjer 3.55b) i 50 mg (0,60 mmola) O-metil-hidroksilamina.
Iskorištenje: 40 mg (20,1 % od teorijskog)
C27H26ClN3O2 (M = 459,980)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460/462
HPLC vrijeme retencije: 8,11 min (postupak A)
Primjer 3.58
5-(4-klor-fenil)-2-[3-etinil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
152 mg (0,79 mmola) dimetil (1-diazo-2-okso-propil)-fosfata u 2 ml MeOH se doda u otopinu od 300 mg (0,66 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehida (primjer 3.55b) i 183 mg (1,32 mmola) K2CO3 u 9 ml MeOH. Reakcijsku otopinu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i razrijedi s 20 ml DCM-a. Organsku fazu se ekstrahira dva puta sa zasićenom otopinom NaHCO3. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi pomoću HPLC-MS.
Iskorištenje: 104 mg (37,0 % od teorijskog)
C27H23ClN2O (M = 426,950)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 427/429
HPLC vrijeme retencije: 7,69 min (postupak A)
Primjer 3.59
2-pirolidin-1-il-etil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-2,3-dihidro-indol-1-karboksilat
[image]
3.59a) 2-pirolidin-1-il-etil 5-brom-2,3-dihidro-indol-1-karboksilat
1,00 g (4,95 mmola) 5-bromindolina se doda u otopinu od 868 mg (5,00 mmolova) N-(2-kloretil)-pirolidina hidro-klorida i 1,70 g (12,2 mmolova) K2CO3 u 15 ml DMF-a. Reakcijsku otopinu se miješa 4 h pri 70°C i doda se još N-(2-kloretil)-pirolidin hidroklorida. Reakcijsku otopinu se miješa dalje 3 h pri 70°C i zatim se razrijedi s 25 ml vode. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta s 30 ml EtOAc. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: EtOAc/MeOH 9:1 do EtOAc/MeOH 4:1).
Iskorištenje: 687 mg (47,0 % od teorijskog)
C15H19BrN2O2 (M = 339,235)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 339/341
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 339/341
Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.59b) 2-pirolidin-1-il-etil 5-jod-2,3-dihidro-indol-1-karboksilat
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 2-pirolidin-1-il-etil 5-brom-2,3-dihidro-indol-1-karboksilata (700 mg, 2,37 mmola).
Iskorištenje: 590 mg (64,4 % od teorijskog)
C15H19IN2O2 (M = 386,235)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 387
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 387
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.59c) 2-pirolidin-1-il-etil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2,3-dihidro-indol-1-karboksilat
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 2-pirolidin-1-il-etil 5-jod-2,3-dihidro-indol-1-karboksilata (120 mg, 0,31 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (80 mg, 0,37 mmola).
Iskorištenje: 48 mg (32,8 % od teorijskog)
C28H26ClN3O2 (M = 471,991)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 472/474
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 472/474
HPLC vrijeme retencije: 7,66 min (postupak A)
Primjer 3.60
3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]azulen
[image]
3.60a) Etil 4-brom-5-okso-azepan-1-karboksilat
79,9 g (500 mmola) broma se doda u otopinu od 92,7 g (500 mmola) etil 4-okso-azepan-1-karboksilata u 350 ml klorforma i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Reakcijsku otopinu se ispere tri puta sa zasićenom otopinom NaHCO3, organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 118 g (89,3 % od teorijskog)
C9H14BrNO3 (M = 264,135)
3.60b) Etil 4-(4-brom-fenilsulfanil)-5-okso-azepan-1-karboksilat
60,5 g (320 mmola) 4-bromtiofenola u 300 ml kloroforma se doda u otopinu od 84,5 g (320 mmolova) etil 4-brom-5-okso-azepan-1-karboksilata i 32,4 g (320 mmolova) trietil-amina u 80 ml kloroforma tijekom 45 min tako da unutarnja temperatura ne poraste iznad 40°C. Reakcijsku otopinu se miješa 1,5 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere dva puta s razrijeđenom otopinom amonijaka i dva puta s vodom. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i K2CO3 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi ponovljenom kromatografijom na stupcu silika gela.
Iskorištenje: 44,4 g (37,2 % od teorijskog)
C15H18BrNO3S (M = 372,30)
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, klorform/acetone 19:1)
3.60c Etil 3-brom-5,6,8,9-tetrahidro-10-thia-7-aza-benzo-[a]azulen-7-karboksilat
Otopinu od 44,3 g (119 mmolova) etil 4-(4-brom-fenil-sulfanil)-5-okso-azepan-1-karboksilata u 443 g polifosforne kiseline se grije 45 min pri 80°C i zatim se razrijedi s 1000 ml vode. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s kloroformom. Organsku fazu se ispere s vodom, osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi ponovljenom kromatografijom na stupcu silika gela (klorform/EtOAc 19:1) i prekristalizacijom iz MeOH/acetona.
Iskorištenje: 22,4 g (52,8 % od teorijskog)
C15H16BrNO2S (M = 354,28)
talište: 109°C
3.60d) 3-brom-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-thia-7-aza-benzo-[a]azulen
30,0 g (53,5 mmola) KOH u 700 ml EtOH se doda u otopinu od 19,0 g (53,5 mmola) etil 3-brom-5,6,8,9-tetra-hidro-10-tia-7-aza-benzo[a]azulen-7-karboksilata. EtOH se izdestilira pod normalnim tlakom i ostatak se preuzme u vodu. Otopinu se zakiseli s HCl. Zatim se zaluži s NaOH i vodenu fazu se ekstrahira četiri puta s kloroformom. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i K2CO3 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi ponovljenom kromatografijom na stupcu silika gela.
Iskorištenje: 12,6 g (83,0 % od teorijskog)
C12H12BrNS (M = 282,22)
talište: 89°C
3.60e) 3-jod-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]-azulen
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 3-brom-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]azulena (1,80 g, 6,38 mmolova).
Iskorištenje: 1,80 g (85,7 % od teorijskog)
C12H12INS (M = 329,205)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 330
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 330
HPLC vrijeme retencije: 5,45 min (postupak A)
3.60f) 3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]azulen
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 3-jod-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]azulena (770 mg, 2,34 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (500 mg, 2,34 mmola).
Iskorištenje: 350 mg (36,0 % od teorijskog)
C25H19ClN2S (M = 414,961)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 415/417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 415/417
HPLC vrijeme retencije: 7,41 min (postupak A)
Primjer 3.61
3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]azulen
[image]
0,18 ml (2,41 mmola) 37%-tne otopine formalina u vodi se doda u otopinu od 100 mg (0,24 mmola) 3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-7-aza-benzo[a]azulena (vidi 3.60f) u 5 ml acetonitrila. Zatim se doda 60 mg (0,96 mmola) NaBH3CN i 56 µL (0,96 mmola) octene kiseline i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Otopinu se pomiješa s 2 M NaOH i ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu pomoću HPLC-MS.
Iskorištenje: 3 mg (2,9 % od teorijskog)
C26H21ClN2S (M = 428,988)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 429/431
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 429/431
HPLC vrijeme retencije: 4,97 min (postupak B)
Primjer 3.62
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol
[image]
3.62a) 5-nitro-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol i 5-nitro-2-(2-pirolidin-1-il- etil)-2H-indazol
10,5 g (62,0 mmola) 1-(2-kloretil)-pirolidin hidro-klorida i 12,9 g (93,0 mmola) K2CO3 se doda uzastopce u otopinu od 5,00 g (31,0 mmola) 5-nitroindazola u 100 ml acetonitrila. Reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i refluktira još dalje 5 h. Kad se otopina ohladi, netopive soli se odfiltriraju i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u EtOAc i vodu. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se 4:1 smjesu 5-nitro-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazola i 5-nitro-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazola. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu Alox (PE/EtOAc 3:2).
5-nitro-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol
Iskorištenje: 4,00 g (49,6 % od teorijskog)
C13H16N4O2 (M = 260,298)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 261
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 261
Rf vrijednost: 0,78 (Alox, PE/EtOAc 1:1)
5-nitro-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol
Iskorištenje: 1,00 g (12,4 % od teorijskog)
C13H16N4O2 (M = 260,298)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 261
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 261
Rf vrijednost: 0,61 (Alox, PE/EtOAc 1:1)
3.62b) 1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol-5-ilamin
0,50 g Raney nikla se doda u otopinu od 3,50 g (13,4 mmolova) 5-nitro-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazola u 50 ml EtOAc i reakcijsku smjesu se miješa 20 h pri sobnoj temperaturi i pod 1,4 bara H2. Nakon filtracije otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 2,90 g (93,6 % od teorijskog)
C13H18N4 (M = 230,315)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 231
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 231
3.62c) 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol
1,00 g (4,34 mmola) 1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol-5-ilamina se otopi u 9,76 ml 48%-tne bromovodične kiseline i 9,76 ml vode i otopinu se ohladi na 0°C. 2,5 M otopine natrijevog nitrita (300 mg u 1,74 ml vode) se polako doda kap po kap. Reakcijsku smjesu se miješa 10 min pri 0°C i zatim se doda kap po kap otopinu od 935 mg (6,51 mmolova) CuBr u 3,42 ml 48%-tne bromovodične kiseline. Reakcijsku smjesu se zagrije na 60°C i miješa se jedan sat pri toj temperaturi. Smjesu se razrijedi s vodom i vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se odbaci, a vodenu fazu se zaluži sa zasićenom otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se ispere s vodom. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 500 mg (39,1 % od teorijskog)
C13H16BrN3 (M = 294,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 294/296
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 294/296
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
3.62d) 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazola (500 mg, 1,70 mmola).
Iskorištenje: 230 mg (39,7 % od teorijskog)
C13H16IN3 (M = 341,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 342
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 342
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, DCM/MeOH 4:1)
3.62e) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol hidrojodid
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazola (230 mg, 0,67 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (144 mg, 0,67 mmola).
Iskorištenje: 90 mg (24,1 % od teorijskog)
C26H23ClN4*HI (M = 554,865)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 427/429
HPLC vrijeme retencije: 4,59 min (postupak B)
Primjer 3.63
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol
[image]
3.63a) 2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol-5-ilamin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.62b iz 1,0 g (3,84 mmola) 5-nitro-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol (vidi 3.62a).
Iskorištenje: 840 mg (94,9 % od teorijskog)
C13H18N4 (M = 230,315)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 231
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 231
3.63b) 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.62c iz 840 mg (3,65 mmola) 2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol-5-il-amina.
Iskorištenje: 440 mg (41,0 % od teorijskog)
C13H16BrN3 (M = 294,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 294/296
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 294/296
HPLC vrijeme retencije: 5,04 min (postupak A)
3.63c) 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 5-brom-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazola (440 mg, 1,50 mmola).
Iskorištenje: 170 mg (33,3 % od teorijskog)
C13H16IN3 (M = 341,197)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 342
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 342
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, DCM/MeOH 4:1)
3.63d) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 5-jod-2-(2-pirolidin-1-il-etil)-2H-indazola (170 mg, 0,50 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridin (106 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 100 mg (42,3 % od teorijskog)
C26H23ClN4 (M = 426,953)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 427/429
HPLC vrijeme retencije: 4,61 min (postupak B)
Primjer 3.64
3-(4-klor-fenil)-6-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridazin
[image]
3.64a) 3-klor-6-(4-klor-fenil)-piridazin
Pod atmosferom argona se otopinu od 11,3 g (70,5 mmolova) 4-klorfenilborne kiseline u 50 ml 1,4-dioksana doda u otopinu od 10,8 g (70,5 mmolova) 3,6-diklor-piridazina, 10 ml (20 mmolova) 2 M otopine Na2CO3 i 600 mg (0,73 mmola) Pd(dppf)Cl2 u 150 ml 1,4-dioksana pri 110°C tijekom 2 h. Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri 110°C. Doda se 100 ml vode i vodenu fazu se ekstrahira sa 100 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (cyc/EtOAc 4:1).
Iskorištenje: 8,00 g (50,4 % od teorijskog)
C10H6Cl2N2 (M = 225,079)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 225/227/229
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 225/227/229
HPLC vrijeme retencije: 5,20 min (postupak A)
3.64b) 3-(4-klor-fenil)-6-trimetilsilaniletinil-piridazin
Pod atmosferom argona se 3,48 ml (25,0 mmolova) trietilamina i 2,08 ml (15,0 mmolova) etinil-trimetil-silana doda uzastopce u otopinu od 2,25 g (10,0 mmola) 3-klor-6-(4-klor-fenil)-piridazina u 50 ml acetonitrila i 20 ml THF-a. Zatim se doda 292 mg (0,40 mmola) Pd(dppf)Cl2 i 76 mg (0,40 mmola) CuI. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, a daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 1,00 g (34,9 % od teorijskog)
C15H15ClN2Si (M = 286,839)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 287/289
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 287/289
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, DCM)
3.64c) 3-(4-klor-fenil)-6-etinil-piridazin
1,10 g (3,49 mmola) TBAF-a se doda pri 0°C u otopinu od 1,00 g (3,49 mmola) 3-(4-klor-fenil)-6-trimetil-silanil-etinil-piridazina u 10 ml DCM-a. Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku otopinu se miješa 30 min. Doda se vodu i vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod reagira dalje bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 700 mg (93,5 % od teorijskog)
C12H7ClN2 (M = 214,656)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 215/217
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 215/217
HPLC vrijeme retencije: 5,16 min (postupak B)
3.64d) 3-(4-klor-fenil)-6-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridazin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina (200 mg, 0,63 mmola) i 3-(4-klor-fenil)-6-etinil-piridazina (135 mg, 0,63 mmola).
Iskorištenje: 15 mg (5,9 % od teorijskog)
C24H22ClN3O (M = 403,915)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 404/406
HPLC vrijeme retencije: 5,01 min (postupak A)
Primjer 3.65
5-(4-klor-fenil)-3-fluor-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
[image]
3.65a) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-4-metil-piperidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 5,72 g (26,0 mmolova) 4-jod-fenola i 4,20 g (26,0 mmolova) 1-(2-klor-etil)-4-metil-piperidina.
Iskorištenje: 2,60 g (29,0 % od teorijskog)
C14H20INO (M = 345,226)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 346
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 346
HPLC vrijeme retencije: 5,70 min (postupak A)
3.65b) 5-(4-klor-fenil)-3-nitro-piridin-2-ol
23,5 g (150 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline se doda pod argonom u otopinu od 22,1 g (101 mmol) 5-brom-3-nitro-piridin-2-ola, 200 ml (400 mmolova) 2 M otopine Na2CO3 i 731 mg (1,00 mmola) Pd(dppf)Cl2 u 400 ml acetona i 80 ml vode. Reakcijsku smjesu se miješa 18 h pri 60°C. Aceton se odstrani u vakuumu i ostatak se namjesti na pH 7 sa 160 ml 1 M limunske kiseline. Vodenu fazu se ekstrahira tri puta s EtOAc i jednom s MeOH. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s EtOAc.
Iskorištenje: 9,70 g (22,0 % od teorijskog)
C11H7ClN2O3 (M = 250,643)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 249/251
HPLC vrijeme retencije: 6,83 min (postupak A)
3.65c) 2-brom-5-(4-klor-fenil)-3-nitro-piridin
13,2 g (93,0 mmola) fosfornog pentoksida se doda u otopinu od 9,70 g (38,7 mmola) 5-(4-klor-fenil)-3-nitro-piridin-2-ola i 14,5 g (45,0 mmolova) tetrabutilamonijevog bromida u 100 ml toluena. Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 h pri 95°C. Kad se ohladi fazu u toluenu se dekantira i ostatak se dva puta pomiješa s toluenom i dekantira. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaHCO3. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenje.
Iskorištenje: 4,90 g (40,4 % od teorijskog)
C11H6BrClN2O2 (M = 313,540)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 313/315/317
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 313/315/317
HPLC vrijeme retencije: 6,01 min (postupak B)
3.65d) 2-brom-5-(4-klor-fenil)-piridin-3-ilamin
Otopinu od 5,60 g (17,9 mmolova) 2-brom-5-(4-klor-fenil)-3-nitro-piridina, 20,3 g (90,0 mmola) kositar(II) klorida i 18,9 g (225 mmolova) NaHCO3 u 300 ml EtOAc se refluktira 30 h. Nakon filtracije, otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s DCM i nakon filtracije ostatak na filteru se osuši na zraku.
Iskorištenje: 3,50 g (69,1 % od teorijskog)
C11H8BrClN2 (M = 283,557)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 283/285/287
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 283/285/287
HPLC vrijeme retencije: 5,45 min (postupak B)
3.65e) 2-brom-5-(4-klor-fenil)-3-fluor-piridin
243 mg (3,53 mmola) natrijevog nitrita u 0,5 ml vode se doda kap po kap pri 5°C u otopinu od 1,00 g (3,53 mmola) 2-brom-5-(4-klor-fenil)-piridin-3-ilamina u 2 ml vode i 2,04 ml koncentrirane HCl. Zatim se pri 0°C doda 1,56 ml (10,6 mmola) 60% heksafluorfosforne kiseline u vodi i reakcijsku smjesu se miješa dalje jedan sat pri 0°C. Diazonijevu sol se odsisa, ispere s hladnom vodom, izopropanolom i eterom i osuši se preko noći u egzikatoru pri sobnoj temperaturi i 7 mbara. To se zatim doda u obrocima i pri 90°C u 50 ml PE (vrelište 100-140°C). Kad se reakcijska otopina ohladi, smjesu se zaluži sa zasićenom otopinom Na2CO3. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se ispere uzastopce sa zasićenom otopinom Na2CO3 i vodom. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE).
Iskorištenje: 460 mg (45,5 % od teorijskog)
C11H6BrClFN (M = 286,533)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 286/288/290
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 286/288/290
HPLC vrijeme retencije: 6,24 min (postupak B)
3.65f) 5-(4-klor-fenil)-3-fluor-2-trimetilsilaniletinil-piridin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.64b iz 460 mg (1,61 mmola) 2-brom-5-(4-klor-fenil)-3-fluor-piridina i 0,33 ml (2,41 mmola) etinil-trimetil-silana.
Iskorištenje: 490 mg (100 % od teorijskog)
C16H15ClFNSi (M = 303,842)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 304/306
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 304/306
3.65g) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-3-fluor-piridin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.64c iz 490 mg (1,61 mmola) 5-(4-klor-fenil)-3-fluor-2-trimetilsilanil-etinil-piridina.
Iskorištenje: 300 mg (57,4 % od teorijskog)
C13H7ClFN (M = 231,659)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 232/234
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 232/234
3.65h) 5-(4-klor-fenil)-3-fluor-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-4-metil-piperidina (164 mg, 0,48 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-3-fluor-piridina (110 mg, 0,48 mmola).
Iskorištenje: 14 mg (6,6 % od teorijskog)
C27H26ClFN2O (M = 448,972)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 449/451
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 449/451
HPLC vrijeme retencije: 5,16 min (postupak B)
Primjer 3.66
6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-metansulfonil-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin
[image]
0,13 ml (0,93 mmola) trietilamina i 36 µL (0,47 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda uzastopce pri 0°C u otopinu od 200 mg (0,47 mmola) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolina (vidi primjer 3,46) u 5 ml DCM-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se dalje jedan sat pri toj temperaturi. Doda se još 36 µL (0,47 mmola) klorida metansulfonske kiseline i smjesu se miješa dalje jedan sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije na vodu i iscrpno se ekstrahira s DCM-om. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu upotrebom HPLC-MS.
Iskorištenje: 9 mg (3,8 % od teorijskog)
C28H28ClN3O2S (M = 506,071)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 506/508
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 506/508
HPLC vrijeme retencije: 5,26 min (stupac iz postupka A; izokratno: 30%-tni acetonitril)
Primjer 3.67
1-{6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il}-etanon
[image]
74 µL (0,77 mmola) octenog anhidrida se doda u otopinu od 220 mg (0,51 mmola) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolina (vidi primjer 3.46) u 5 ml DCM-a i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Doda se još 0,37 ml (3,85 mmola) octenog anhidrida i reakcijsku smjesu se miješa dalje 4 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu upotrebom HPLC-MS.
Iskorištenje: 105 mg (43,5 % od teorijskog)
C29H28ClN3O (M = 470,019)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 470/472
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 470/472
HPLC vrijeme retencije: 7,08 min (postupak A)
Primjer 3.68
5-(4-klor-fenil)-2-[3-piridin-2-il-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
30 mg (0,24 mmola) piridin-3-borne kiseline se doda u otopinu od 115 mg (0,24 mmola) 2-[3-brom-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-klor-fenil)-piridina (vidi primjer 3.7), 0,5 ml (1,00 mmola) 2 M otopine Na2CO3 i 15 mg (0,24 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija u 1 ml 1,4-dioksana i 0,3 ml metanola. Reakcijsku smjesu se refluktira 6 h. Nakon filtracije, otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM do DCM/MeOH/NH3 1:1:0,1).
Iskorištenje: 1,8 mg (1,6 % od teorijskog)
C30H26ClN3O (M = 480,01)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 480/482
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 480/482
HPLC vrijeme retencije: 6,50 min (postupak A)
Primjer 3.69
5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-naftil-1-iletinil}-piridin
[image]
3.69a) 1-[2-(4-brom-naftyl-1-iloksi)-etil]-4-metil-piperidin
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 1,0 g (5,35 mmola) 4-brom-naftil-1-ola i 323 mg (2,00 mmola) 1-(2-klor-etil)-4-metil-piperidina.
Iskorištenje: 530 mg (97,0 % od teorijskog)
C18H22BrNO (M = 348,286)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 348/350
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 348/350
HPLC vrijeme retencije: 7,10 min (postupak A)
3.69b) 1-[2-(4-jod-naftil-1-iloksi)-etil]-4-metil-piperidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[2-(4-brom-naftil-1-iloksi)-etil]-4-metil-piperidina (530 mg, 1,52 mmola).
Iskorištenje: 500 mg (83,1 % od teorijskog)
C18H22INO (M = 395,287)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 396
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 396
HPLC vrijeme retencije: 6,74 min (postupak A)
3.69c) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-naftil-1-iletinil}-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-naftil-1-iloksi)-etil]-4-metil-piperidina (277 mg, 0,70 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (150 mg, 0,70 mmola).
Iskorištenje: 66 mg (19,6 % od teorijskog)
C31H29ClN2O (M = 481,043)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 481/483
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 481/483
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 3.70
2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-5-fenil-piridin
[image]
3.70a) 5-brom-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-4-metil-piperidina (345 mg, 1,00 mmola) i 5-brom-2-etinil-piridina (83 mg, 0,39 mmola).
Iskorištenje: 100 mg (25,0 % od teorijskog)
C21H23BrN2O (M = 399,334)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 399/401
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 399/401
Rf vrijednost: 0,83 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0,5)
3.70.b) 2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-5-fenil-piridin
Pod atmosferom argona se 30 mg (0,25 mmola) fenilborne kiseline doda u otopinu od 100 mg (0,25 mmola) 5-brom-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridina, 0,25 ml (0,50 mmola) 2 M otopine Na2CO3 i 4 mg (0,01 mmola) Pd(dppf)Cl2 u 5 ml 1,4-dioksana i 2 ml MeOH. Reakcijsku smjesu se miješa 3 dana pri 90°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc i organsku fazu se ispere sa 40 ml vode i na kraju sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se provodi upotrebom HPLC-MS i kromatografijom na stupcu silika gela (gradijent: DCM/MeOH/NH3 95:5:0,5 do DCM/MeOH/ NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 27 mg (27,2 % od teorijskog)
C27H28N2O (M = 396,537)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 397
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 397
HPLC vrijeme retencije: 7,61 min (postupak A)
Primjer 3.71
5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-propoksi]-feniletinil}-piridin
[image]
3.71a) 1-(4-jod-fenoksi)-propan-2-ol
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.1e iz 1,39 g (10,0 mmola) 1-brom-2-propanola i 2,20 g (10,0 mmola) 4-jodfenola.
Iskorištenje: 2,00 g (71,9 % od teorijskog)
C9H11IO2 (M = 278,091)
Izračunato: molekulska masa (M+Na)+: 301
Nađeno: molekulska masa (M+Na)+: 301
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, PE/EtOAc 4:1)
3.71b) 1-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-propan-2-ol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-(4-jod-fenoksi)-propan-2-ola (2,00 g, 7,19 mmolova) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (1,54 g, 7,20 mmolova).
Iskorištenje: 1,50 g (57,3 % od teorijskog)
C22H18ClNO2 (M = 363,847)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 364/366
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 364/366
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71c) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-1-metil-etil metansulfonat
0,35 ml (4,50 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda pri sobnoj temperaturi u otopinu od 1,50 g (4,12 mmola) 1-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-propan-2-ola i 1,14 ml (8,20 mmolova) trietilamina u 80 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri toj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa sa 40 ml terc-butilmetil etera i 60 ml vode. Talog se odsisa, a daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc).
Iskorištenje: 1,00 g (54,9 % od teorijskog)
C23H20ClNO4S (M = 441,937)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Rf vrijednost: 0,78 (silika gel, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71d) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-propoksi]-feniletinil}-piridin
0,21 ml (1,80 mmola) 4-metilpiperidina se doda u otopinu od 133 mg (0,30 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-1-metil-etil metansulfonata u 2 ml DMF-a i smjesu se miješa 16 h pri 60°C i 6 h pri 80°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se triturira s izopropanolom, odsisa i osuši pri 30°C u sušilici s optočnim zrakom.
Iskorištenje: 65 mg (48,7 % od teorijskog)
C28H29ClN2O (M = 445,009)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 445/447
HPLC vrijeme retencije: 5,37 min (postupak B)
Primjer 3.72
(1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-il)-4-metilpiperidin
[image]
3.72a) (R)-1-(5-brom-piridin-2-il)-pirolidin-3-ol
Proizvod je dobiven analogno primjeru 3.31a (vrijeme reakcije: 60 min pri 140°C) iz 2,72 g (11,5 mmola) 2,5-dibrompiridina i 1,00 g (11,5 mmola) (R)-3-pirolidinola.
Iskorištenje: 1,20 g (43,0 % od teorijskog)
C9H11BrN2O (M = 243,105)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 242/244
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 242/244
HPLC vrijeme retencije: 3,43 min (postupak A)
3.72b) (R)-1-(5-jod-piridin-2-il)-pirolidin-3-ol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz (R)-1-(5-brom-piridin-2-il)-pirolidin-3-ola (1,20 g, 4,94 mmola).
Iskorištenje: 1,30 g (90,8 % od teorijskog)
C9H11IN2O (M = 290,105)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 291
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 291
HPLC vrijeme retencije: 3,48 min (postupak A)
3.72c) (R)-1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-ol
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz (R)-1-(5-jod-piridin-2-il)-pirolidin-3-ola (1,30 g, 4,48 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridin (957 mg, 4,48 mmola).
Iskorištenje: 1,36 g (80,7 % od teorijskog)
C22H18ClN3O (M = 375,861)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 376/378
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 376/378
HPLC vrijeme retencije: 6,76 min (postupak A)
3.72d) 1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-on
0,43 ml (5,32 mmola) piridina i 2,26 g (0,80 mmol, 15 masenih postotaka) Dess-Martin-perjodinana u DCM-u se doda u otopinu od 200 mg (0,53 mmola) (R)-1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-ola u 10 ml DCM-a. Reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i doda u otopinu poluzasićene otopine NaHCO3 i terc-butilmetil etera. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 100 mg (35,2 % od teorijskog)
C22H16ClN3O (M = 373,845)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 374/376
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 374/376
3.72e) (1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-il)-4-metilpiperidin
48 mg (0,22 mmola) NaBH(OAc)3 i 27 µL (0,47 mmola) octene kiseline se doda u otopinu od 100 mg (0,19 mmola, čistoće 70%) 1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-ona i 22 µL 4-metilpiperidina (0,19 mmola) u 5 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i pomiješa se sa zasićenom otopinom NaHCO3. Organsku fazu se ekstrahira dva puta s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Daljnje čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu upotrebom HPLC-MS.
Iskorištenje: 11 mg (12,9 % od teorijskog)
C28H29ClN4 (M = 457,023)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 457/459
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 457/459
HPLC vrijeme retencije: 5,19 min (postupak A)
Primjer 3.73
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-pirolidin-1-il-prop-1-inil)-fenil-etinil]-piridin
[image]
3.73a) 1-[3-(4-brom-fenil)-prop-2-inil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 4-brom-jodbenzena (10,9 g, 38,5 mmola) i 1-prop-2-inil-pirolidina (4,20 g, čistoće 71%, 27,3 mmolova).
Iskorištenje: 6.40 g (88,7 % od teorijskog)
C13H14BrN (M = 264,167)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 264/266
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 264/266
3.73b) 1-[3-(4-jod-fenil)-prop-2-inil]-pirolidin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom II iz 1-[3-(4-brom-fenil)-prop-2-inil]-pirolidina (3,2 g, 12,1 mmolova).
Iskorištenje: 230 mg (4,6 % od teorijskog)
C13H14IN (M = 311,168)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 312
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 312
3.73c) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-pirolidin-1-il-prop-1-inil)-feniletinil]-piridin
Proizveden je u skladu s općim radnim postupkom I iz 1-[3-(4-jod-fenil)-prop-2-inil]-pirolidina (230 mg, 75%, 0,55 mmola) i 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina (118 mg, 0,55 mmola).
Iskorištenje: 96 mg (43,7 % od teorijskog)
C26H21ClN2 (M = 396,924)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 397/399
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 397/399
HPLC vrijeme retencije: 5,03 min (postupak B)
Primjer 3.74
6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin
[image]
37 mg (1,23 mmola) paraformaldehida u 1,8 ml THF-a se doda u otopinu od 350 mg (0,82 mmola) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolina (vidi primjer 3.46) u 1,6 ml THF-a. U tu smjesu doda se 0,24 ml octene kiseline i 1,2 ml THF-a. Na kraju se doda 1,00 g (2,05 mmola) cijanoborhidridne smole (makroporozni polistiren koji sadrži 2,04 mmol/g) i smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Nakon filtracije filtrat se pomiješa s 1,50 g (2,15 mmola) smole toluensulfonske kiseline (makroporozni polistiren koji sadrži 1,43 mmol/g), mućka se 30 min i odsisa. Otapalo se odstrani u vakuumu i čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu upotrebom HPLC-MS.
Iskorištenje: 33 mg (9,1 % od teorijskog)
C28H28ClN3 (M = 442,008)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 442/444
HPLC vrijeme retencije: 5,22 min (postupak B)
Primjer 4
5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,5-dihidro-pirol-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
[image]
4a) 2-(4-jod-fenoksi)-etanol
Suspenziju od 11 g (50 mmola) 4-jodfenola, 3,88 ml (55 mmolova) 2-brometanola i 8,3 g (60 mmolova) K2CO3 u 60 ml acetona se refluktira 24 h. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom on silika gelu (cyc/EtOAc 7:3).
Iskorištenje: 2,9 g (22,0 % od teorijskog)
C8H9IO2 (M = 264,064)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 264
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 264
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
4b) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etanol
Pod atmosferom argona se 253 mg (0,22 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 42 mg (0,22 mmola) CuI doda u otopinu od 2,9 g (11 mmolova) 2-(4-jod-fenoksi)-etanola i 2,35 g (11 mmolova) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina u 50 ml piperidina i reakcijsku smjesu se miješa 30 min pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i pomiješa se s EtOAc. Istaloženi proizvod se odsisa i osuši.
Iskorištenje: 2,1 g (54,7 % od teorijskog)
C21H16ClNO2 (M = 349,820)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 350
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 350
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
4c) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,5-dihidro-pirol-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin
23 µL (0,29 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda kap po kap u otopinu od 85 mg (0,24 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etanola i 41 µL (0,29 mmola) trietilamina u 10 ml DCM-a, ohlađenu na 0°C, i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri toj temperaturi. 46 µL (0,58 mmola) 2,5-dihidro-1H-pirola se doda kap po kap, smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Doda se 1 ml DMF-a i smjesu se grije 8 h pri 70°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 16 mg (16,4 % od teorijskog)
C25H21ClN2O (M = 400,912)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 401/403
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, DCM/MeOH 95:5)
Primjer 4.1
5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
4.1a) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil metansulfonat
0,59 ml (7,55 mmolova) klorida metansulfonske kiseline se doda kap po kap u otopinu od 2,2 g (6,29 mmolova) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etanola i 1,74 ml (12,58 mmolova) trietilamina u 25 ml THF-a ohlađenu na 0°C. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 2 h. Za dovršenje reakcija doda se 5 ml piridina i drži se pri sobnoj temperaturi još 18 h. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i triturira se s dietil eterom. Istaloženi proizvod se odsisa i osuši.
Iskorištenje: 2,4 g (89,2 % od teorijskog)
C22H18ClNO4S (M = 427,910)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428/430
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
4.1b) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
99 µL (1,0 mmola) piperidina se doda u otopinu od 85,6 mg (0,2 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil metansulfonata u 2 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 18 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se pomiješa s 5 ml vode i 40 ml DCM-a, organsku fazu se odvoji i osuši s Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se triturira s 20 ml dietil etera i odsisa.
Iskorištenje: 62 mg (74,3 % od teorijskog)
C26H25ClN2O (M = 416,955)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
HPLC vrijeme retencije: 6,51 min (postupak A)
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 4.1b:
[image]
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 4.1b, pri čemu se nakon odstranjivanja otapala reakcijsku smjesu pomiješa s 5 ml zasićene otopine NaHCO3 otopine, ekstrahira se s 40 ml DCM-a i nakon odstranjivanja organske faze osuši se s Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom on silika gelu.
[image]
3 ekv. odgovarajućeg amina se doda u otopinu od 1 ekv. 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil metansulfonata u DMF-u (2 mL/0,25 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 16-72 h pri 60-70°C. Obrada se vrši s dvije različite metode:
alternativa A: reakcijsku smjesu se očisti izravno pomoću HPLC,
alternativa B: kad se reakcijska smjesa ohladi, nastali talog se pomiješa s 1,5 ml izopropanola, odsisa, ispere s malo izopropanola i osuši preko noći pri 30°C u sušilici s optočnim zrakom.
Ovim postupkom su dobiveni slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image] [image]
Primjer 4.45
1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-[4,4']bipiperidin
[image]
3 ml 5 N otopine HCl u izopropanolu se doda u otopinu od 200 mg (0,33 mmola) terc-butil 1'-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-[4,4']bi-piperidinil-1-karboksilata (primjer 4.29) u 5 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s 30 ml DCM-a, neutralizira se sa zasićenom otopinom NaHCO3, pomiješa se s 30 ml vode, vodenu fazu se ekstrahira iscrpno s DCM-om i sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4. Željeni proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 127 mg (76,3 % od teorijskog)
C31H34ClN3O (M = 500,089)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 500/502
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 500/502
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 4.46
(R)-1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-3-ilamin
[image]
1,5 ml of 5 N otopine HCl u izopropanol se doda u otopinu od 110 mg (0,21 mmola) terc-butil [(R)-1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-3-il]-karbaminata (primjer 4.19) u 5 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se pomiješa s malo terc-butilmetil etera, profiltrira se, ispere se s terc-butilmetil eterom i osuši pri 30°C.
Iskorištenje: 104 mg (99,5 % od teorijskog)
C26H26ClN3O*2HCl (M = 504,892)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 432/434
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 432/434
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 4.47
[1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ilmetil]-metil-amin
[image]
Proizveden je analogno primjeru 4.46 iz 160 mg (0,29 mmola) terc-butil [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ilmetil]-metil-karbaminata (Primjer 4.18).
Iskorištenje: 156 mg (100 % od teorijskog)
C28H30ClN3O*2HCl (M = 532,946)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Rf vrijednost: 0,13 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 4.48
1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin-3-ilamin
[image]
1 ml trifluoroctene kiseline se doda u otopinu od 45 mg (0,09 mmola) terc-butil [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin-3-il]-karbaminata (primjer 4.15) u 5 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 20 ml DCM-a, organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 i osuši preko Na2SO4. Željeni proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 15 mg (41,3 % od teorijskog)
C25H24ClN3O (M = 417,943)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 418/420
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 418/420
HPLC vrijeme retencije: 5,86 min (postupak A)
Primjer 4.49
(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-metil-piperidin-4-il-amin
[image]
60 µL (0,8 mmola) trifluoroctene kiseline se doda u otopinu od 22 mg (0,04 mmola) terc-butil 4-[(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-metil-amino]-piperidin-1-karboksilata u 5 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se pomiješa s dietil eterom. Talog is odsisa, ispere s dietil eterpm i osuši.
Iskorištenje: 12 mg (67,3 % od teorijskog)
C27H28ClN3O*CF3COOH (M = 560,017)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Rf vrijednost: 0,07 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
Primjer 4.50
Metil 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin-2-karboksilat
[image]
0,15 ml etildiizopropilamina i 73 mg (0,44 mmola) prolin-metil estera (upotrijebljen kao hidroklorid) se doda u otopinu od 171 mg (0,4 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil metansulfonata u 2 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 18 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 10 mg (5,4 % od teorijskog)
C27H25ClN2O3 (M = 460,965)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Rf vrijednost: 0,79 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
Opisanim metodama mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Primjer 4.58
[1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ilmetil]-dimetil-amin hidroklorid
[image]
Zasićenu etersku otopinu HCl se dodaje u otopinu od 15 mg (0,03 mmola) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ilmetil]-dimetil-amina (primjer 4.41) u 6 ml DCM-a i 4 ml acetona sve dok tijekom dodavanja više ne nastaje talog. Nastalu sol se odsisa u struji dušika i osuši.
Iskorištenje: 10 mg (61,2 % od teorijskog)
C29H32ClN3O*HCl (M = 510,512)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 474/476
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 474/476
Tal.: >250°C
Primjer 5
5-(4-klor-fenil)-2-[3-metil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
[image]
5a) 2-(4-jod-2-metil-fenoksi)-etanol
Pod atmosferom dušika se 2,34 g (10 mmola) 4-jod-2-metil-fenola doda u obrocima u suspenziju od 0,48 g (11 mmolova) NaH u 50 ml THF-a, ohlađenu na 0°C, i miješa se dalje 30 min pri toj temperaturi. Zatim se doda kap po kap
0,85 ml (12 mmolova) 2-brometanola, otopljenog u 5 ml THF-a i smjesu se miješa 18 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 5 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se grije 8 h pri 70°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, ekstrahira se iscrpno s EtOAc i osuši s Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 7:3).
Iskorištenje: 0,39 g (14,0 % od teorijskog)
C9H11IO2 (M = 278,091)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 279
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 279
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
5b) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etanol
Proizveden je analogno primjeru 4b iz 380 mg (1,37 mmola) 2-(4-jod-2-metil-fenoksi)-etanola i 292 mg (1,37 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina u 38 ml piperidina.
Iskorištenje: 340 mg (68,4 % od teorijskog)
C22H18ClNO2 (M = 363,847)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 364
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 364
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
5c) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil metansulfonat
Proizveden je analogno primjeru 4.1a iz 310 mg (0,93 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etanola i 88 µL (1,12 mmola) klorida metan-sulfonske kiseline.
Iskorištenje: 300 mg (72,7 % od teorijskog)
C23H20ClNO4S (M = 441,937)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
5d) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-metil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin
Otopinu od 110 mg (0,25 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil metansulfonata u 2,11 ml (25 mmolova) pirolidina se grije 3 h pri 70°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, ekstrahira se iscrpno s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Željeni proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala i nakon prekristalizacije iz EtOH.
Iskorištenje: 55 mg (52,8 % od teorijskog)
C26H25ClN2O (M = 416,955)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
HPLC vrijeme retencije: 7,19 min (postupak A)
Primjer 5.1
5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,5-dihidro-pirol-1-il)-etoksi]-3-metil-feniletinil}-piridin
[image]
Proizveden je analogno primjeru 5d iz 110 mg (0,25 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil metansulfonata i 1,92 ml (25 mmola) 2,5-dihidro-1H-pirola.
Iskorištenje: 10 mg (9,6 % od teorijskog)
C26H23ClN2O (M = 414,939)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 415/417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 415/417
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
Primjer 5.2
5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-izopropil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-metil-feniletinil}-piridin
[image]
164 mg (1,0 mmola) 4-izopropil-piperidina (upotrijebljen kao hidroklorid) se doda u otopinu od 88 mg (0,2 mmola) 2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil metansulfonata i 0,34 ml (2 mmola) etildiizopropilamina u 1,8 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. To se profiltrira upotrebom filtera za injekcije i reakcijsku smjesu se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 18 mg (19,4 % od teorijskog)
C30H33ClN2O (M = 473,063)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 473/475
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 473/475
HPLC vrijeme retencije: 5,70 min (postupak B)
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 5.2:
[image]
[image] [image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 5.2, pri čemu se po završetku reakcije reakcijsku smjesu ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, vodenu fazu se iscrpno ekstrahira s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, očisti se kromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95:5 ili 8:2).
[image]
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 5.2, pri čemu se reakcijsku smjesu se grije između 4 i 18 sati pri 60°C, ako je potrebo. Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, vodenu fazu se ekstrahira iscrpno s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom on Alox-u.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 5.2, pri čemu se reakcijsku smjesu grije 18 h pri 60°C.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 5.2, s grijenjem reakcijske smjese između 6 i 14 h pri 60°C ako je potrebno. Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa sa zasićenom otopinom K2CO3, vodenu fazu se iscrpno ekstrahira s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na Alox-u.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 5.2, s grijanjem reakcijske smjese između 3 i 18 h pri 100°C, ako je potrebno. Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa sa zasićenom otopinom K2CO3, vodenu fazu se iscrpno ekstrahira s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na Alox-u.
[image]
Primjer 5.56
1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-4-metil-piperidin-4-ilamin
[image]
1 ml trifluoroctene kiseline se doda u otopinu od 130 mg (0,23 mmola) terc-butil [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-4-metil-piperidin-4-il]-karbaminata (primjer 5.19) u 10 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 14 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu (temperatura vodene kupelji najviše 30°C), ostatak se pomiješa s razrijeđenom otopinom K2CO3, ekstrahira se iscrpno s DCM-om i organsku fazu se osuši s Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se triturira s diizopropil eterom, talog se odsisa i osuši na zraku.
Iskorištenje: 65 mg (60,9 % od teorijskog)
C28H30ClN3O (M = 460,024)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460/462
HPLC vrijeme retencije: 4,09 min (postupak B)
Opisanim postupkom mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Primjer 6
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol
[image]
6a) 2-(5-jod-indol-1-il)-etanol
Pod atmosferom dušika se 30 g (121 mmola) 5-jodindola doda u suspenziju od 27,1 g (484 mmola) KOH u 150 ml DMSO. Reakcijsku smjesu se drži 1 h pri sobnoj temperaturi, ohladi se na 0°C s ledenom vodom, polako, kap po kap, doda se 9,7 ml (145 mmola) 2-kloretanola u 30 ml DMSO i miješa se 4,5 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 1 L EtOAc, ispere se četiri puta sa u svakom slučaju po 800 ml vode i jednom sa 400 ml zasićene otopine NaCl i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 3:1).
Iskorištenje: 20,5 g (59,1 % od teorijskog)
C10H10INO (M = 287,102)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 288
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 288
HPLC vrijeme retencije: 7,98 min (postupak A)
6b) 2-(5-trimetilsilaniletinil-indol-1-il)-etanol
398 mg (2,1 mmola) CuI i 1,47 g (2,1 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 se doda u otopinu od 30 g (104 mmola) 2-(5-jod-indol-1-il)-etanola i 18 ml (125 mmolova) etinil-trimetil-silana u 480 ml trietilamina i 120 ml THF-a ohlađenu na 0°C i miješa 30 min pri 0°C i 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u 300 ml EtOAc, organsku fazu se ispere sa 150 ml vode i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, gradijent: cyc/EtOAc 4:1 do 2:1).
Iskorištenje: 26,85 g (100 % od teorijskog)
C15H19NOSi (M = 257,411)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 258
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 258
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
6c) 2-(5-etinil-indol-1-il)-etanol
Pod atmosferom dušika se 29 g (91,8 mmola) TBAF-a doda u otopinu od 21,5 g (83,5 mmola) 2-(5-trimetilsilanil-etinil-indol-1-il)-etanola u 500 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 1,5 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u 300 ml EtOAc, organsku fazu se ispere dva puta sa u svakom slučaju po 200 ml vode i jednom s 200 ml zasićene otopine NaCl i osuši se preko Na2SO4. Željeni proizvod se dobije u obliku smeđeg ulja nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 15,46 g (100 % od teorijskog)
C12H11NO (M = 185,228)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 186
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 186
HPLC vrijeme retencije: 7,04 min (postupak A)
6d) 2-[5-(5-brom-piridin-2-iletinil)-indol-1-il]-etanol
Pod atmosferom dušika se 29,4 g (124 mmola) 2,5-dibrom-piridina, 241 mg (1,3 mmola) CuI i 888 mg (1,3 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 doda u otopinu od 23,0 g (124 mmola) 2-(5-etinil-indol-1-il)-etanola i 35 ml (248 mmola) diizo-propilamin u 1150 ml THF-a i reakcijsku smjesu se grije 3,5 h pri 50°C. Doda se još 241 mg CuI i 888 mg Pd(PPh3)2Cl2 i 9 g (38 mmola) 2,5-dibrom-piridina, smjesu se miješa daljnjih 2,5 h pri 50°C, 64 h pri sobnoj temperaturi i daljnjih 8 h pri 60°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 500 ml 3%-tne otopine NH3 i 800 ml EtOAc. Nastali talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši pri 50°C.
Dvije faze filtrata se rastave i organsku fazu se ispari u vakuumu. Ostatak se snažno pomiješa s 500 ml PE/diizopropil etera (1:1) i odsisa. Dvije frakcije koje sadrže proizvod se zatim sjedine.
Iskorištenje: 24,96 g (58,9 % od teorijskog)
C17H13BrN2O (M = 341,210)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 340/342
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 340/342
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
6e) 2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etanol
Pod atmosferom dušika se 56 ml 2 M otopine Na2CO3 i 1,29 g (1,1 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 19,0 g (55,7 mmolova) 2-[5-(5-brom-piridin-2-iletinil)-indol-1-il]-etanola i 11,55 g (72,4 mmola) 4-klorfenil-borne kiselina u 320 ml 1,4-dioksana i 80 ml MeOH i reakcijsku smjesu se grije 16 h pri 110°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 300 ml vode i suspenziju se snažno miješa. Talog se odfiltrira i ispere s 200 ml vode. Talog se suspendira tri puta, svaki put sa 600 ml PE/DCM (5:1), odsisa se i na kraju se suši na zraku dok se dobije konstantnu težinu.
Iskorištenje: 17,11 g (82,4 % od teorijskog)
C23H17ClN2O (M = 372,858)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 373/375
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 373/375
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0,1)
6f) 2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-
etil metansulfonat
Pod atmosferom argona se 7,1 ml (51,5 mmola) trietil-amina doda u otopinu od 16,0 g (42,9 mmola) 2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etanola u 480 ml THF-a i 30 ml piridina i to se ohladi na 0°C. Zatim se polako, kap po kap, doda otopinu od 4 ml (51,5 mmola) klorida metansulfonske kiseline u 20 ml THF-a, smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se dalje 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se profiltrira i ispari u vakuumu. Ostatak se pomiješa s 1 L DCM-a, ispere sa 400 ml vode i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se suspendira sa 600 ml PE/DCM (5:1), odsisa i na kraju se suši na zraku dok se dobije konstantnu težinu.
Iskorištenje: 17,10 g (88,4 % od teorijskog)
C24H19ClN2O3S (M = 450,948)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 451/453
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 451/453
Rf vrijednost: 0,9 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0,1)
6g) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol
1,1 ml (13,3 mmolova) pirolidina se doda u otopinu od 600 mg (1,33 mmola) 2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-indol-1-il}-etil metansulfonata u 12 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u malo DCM-a i proizvod se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
Iskorištenje: 301 mg (53,1 % od teorijskog)
C27H24ClN3 (M = 425,965)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 6g, u svakom slučaju upotrebom 5-20 ekv. amina i miješanjem reakcijske smjese 24 h pri sobnoj temperaturi (postupak A) ili 24 h pri sobnoj temperaturi i 24 h pri 60°C (postupak B) ili 7,5 h pri 80°C (postupak C) ili 48 h pri 80°C (postupak D). Doda se DCM i vodu, faze se rastave i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na Alox-u.
[image]
[image]
Primjer 6.12
(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-ciklopropilmetil-propil-amin
[image]
63 µL (0,44 mmola) ciklopropilmetil-propil-amina se doda u otopinu od 100 mg (0,22 mmola) 2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil metansulfonata u 2 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri 60°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u DCM, organsku fazu se ispere s vodom i s razrijeđenom otopinom K2CO3 i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti dva puta kromatografijom (Alox, cyc/EtOAc 8:2 i cyc/DCM 1:1).
Iskorištenje: 21 mg (20,2 % od teorijskog)
C30H30ClN3 (M = 468,047)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 468/470
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 468/470
Rf vrijednost: 0,37 (Alox, cyc/EtOAc 8:2)
Primjer 6.13
(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-ciklopropilmetil-amin
[image]
0,46 ml (5,4 mmola) C-ciklopropil-metilamina se doda u otopinu od 2,03 g (4,5 mmola) 2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil metansulfonata u 20 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri 60°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se miješa s DCM-om, talog se odsisa i osuši na zraku. Proizvod se istaloži kao sol metansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 600 mg (25,5 % od teorijskog)
C27H24ClN3*CH4O3S (M = 522,07)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 426/428
HPLC vrijeme retencije: 5,23 min (postupak B)
Primjer 6.14
(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-bis-ciklopropilmetil-amin
[image]
36 µL (0,47 mmola) ciklopropankarbaldehida se doda u otopinu od 100 mg (0,24 mmola) (2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-ciklopropilmetil-amina u 20 ml MeOH pri sobnoj temperaturi i nakon 15 min doda se 59 mg (0,94 mmola) NaBH4 i jednu kap ledene octene kiseline. Smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi, ispari se u vakuumu, ostatak se preuzme u razrijeđenu otopinu K2CO3, ekstrahira se iscrpno s EtOAc i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se triturira s PE, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 105 mg (93,1 % od teorijskog)
C31H30ClN3 (M = 480,058)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 480/482
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 480/482
HPLC vrijeme retencije: 5,53 min (postupak B)
Primjer 6.15
(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-ciklopropilmetil-izobutil-amin
[image]
Proizveden je analogno primjeru 6.14; nakon opisane obrade, sirov proizvod se očisti kromatografijom (Alox, cyc/EtOAc 4:1).
Iskorištenje: 35 mg (41,5 % od teorijskog)
C31H32ClN3 (M = 482,074)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 482/484
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 482/484
Rf vrijednost: 0,83 (Alox, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC vrijeme retencije: 5,7 min (postupak B)
Primjer 6.16
(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-ciklopropilmetil-prop-2-inil-amin
[image]
45 mg (0,33 mmola) K2CO3 i 13 µL (0,18 mmola) 3-brom-propina se doda pri sobnoj temperaturi u otopinu od 70 mg (0,16 mmola) (2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-ciklopropilmetil-amina u 2 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, ekstrahira se iscrpno s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (Alox, cyc/EtOAc 4:1).
Iskorištenje: 32 mg (42,1 % od teorijskog)
C30H26ClN3 (M = 464,015)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Rf vrijednost: 0,35 (Alox, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC vrijeme retencije: 5,86 min (postupak B)
Postupcima opisanim u primjerima 6.14 i 6.16 mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Primjer 7
1-{3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-prop-2-inil}-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol
[image]
7a) 1-prop-2-inil-1H-indol-5-karbaldehid
0,65 g (50% u mineralnom ulju, 13,5 mmolova) NaH se doda u obrocima u otopinu od 2,0 g (13,5 mmolova) 1H-indol-5-karbaldehida u 80 ml THF-a ohlađenu na 0°C i kad se zagrije na sobnu temperaturu miješa se 15 min. Zatim se doda polako, kap po kap, otopinu od 1,6 ml (80% u toluenu, 15 mmolova) propargil bromida u 20 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, vodenu fazu se iscrpno ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, gradijent: cyc/EtOAc 4:1 do 2:1).
Iskorištenje: 0,65 g (26,4 % od teorijskog)
C12H9NO (M = 183,212)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 184
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 184
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, cyc/EtOAc 3:1)
7b) 1-prop-2-inil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol
Otopinu od 250 mg (1,37 mmola) 1-prop-2-inil-1H-indol-5-karbaldehida i 200 µL (2,37 mmola) pirolidina u 50 ml THF-a se namjesti na pH 5 s ledenom octenom kiselinom, pomiješa s 550 mg (2,47 mmola) NaBH(OAc)3 i miješa se 24 h pri sobnoj temperaturi. Doda se 20 ml zasićene otopine K2CO3, smjesu se ekstrahira s 50 ml EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 325 mg (100 % od teorijskog)
C16H18N2 (M = 238,335)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 239
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 239
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5)
7c) 1-[3-(5-brom-piridin-2-il)-prop-2-inil]-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol
Pod atmosferom argona se 5 mg (0,03 mmola) CuI i 18 mg (0,03 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 doda u otopinu od 337 mg (1,41 mmola) 1-prop-2-inil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indola i 345 mg (1,41 mmola) 2,5-dibrom-piridina u 50 ml THF-a i 0,4 ml diizopropilamina i reakcijsku smjesu se miješa 17 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u 30 ml EtOAc, organsku fazu se ispere s 30 ml vode i 30 ml zasićene otopine NaCl i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 145 mg (26,0 % od teorijskog)
C21H20BrN3 (M = 394,318)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 394/396
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 394/396
Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
7d) 1-{3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-prop-2-inil}-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol
Pod atmosferom argona se 0,5 ml 2 M otopine Na2CO3 i 10 mg (0,01 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 59 mg (0,15 mmola)1-[3-(5-brom-piridin-2-il)-prop-2-inil]-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indola i 50 mg (0,32 mmola) 4-klorfenil-borne kiselina u 5 ml 1,4-dioksana i reakcijsku smjesu se miješa 2,5 h pri 110°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 3 ml vode, ekstrahira se s 5 ml EtOAc, organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 21,8 mg (34,1 % od teorijskog)
C27H24ClN3 (M = 425,965)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 426/428
HPLC vrijeme retencije: 6,75 min (postupak A).
Primjer 8
5-(4-klor-fenil)-2-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksi)-prop-1-inil]-piridin
[image]
8a) 3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-prop-2-in-1-ol
Pod atmosferom dušika se 1 ml (7,22 mmolova) trietil-amina, 23 mg (0,1 mmola) Pd(OAc)2 i 57,5 mg (0,19 mmola) bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfana doda u otopinu od 500 mg (2,36 mmola) 3-(5-brom-piridin-2-il)-prop-2-in-1-ola i 600 mg (3,72 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline u 10 ml DMF-a i 2,5 ml vode i reakcijsku smjesu se miješa 8 h pri 60°C. Zatim se doda 400 mg (2,48 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline i smjesu se miješa dalje 19 h pri 60°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 10 ml vode i 10 ml EtOAc, vodenu fazu se zasiti s NaCl, organsku fazu se odvoji i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc3 2:1).
Iskorištenje: 228 mg (39,6 % od teorijskog)
C14H10ClNO(M = 243,695)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 244/246
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 244/246
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
8b) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksi)-prop-1-inil]-piridin
131 mg (0,5 mmola) trifenilfosfana se doda u otopinu od 100 mg (0,41 mmola) 3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-prop-2-in-1-ola i 88 mg (0,5 mmola) 4-pirolidin-1-ilmetil-fenola u 4 ml THF-a. Zatim se doda polako kap po kap 0,1 ml (0,5 mmola) diizopropil azo-dikarboksilata i reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u 1 ml DMF i očisti pomoću HPLC. Dobiveni proizvod, koji još uvijek sadrži trifenilfosfan oksid, se ponovno očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc i zatim EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 6,5 mg (3,9 % od teorijskog)
C25H23ClN2O(M = 402,928)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Rf vrijednost: 0,72 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 9
5-(4-klor-fenil)-2-[3-metil-3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksi)-but-1-inil]-piridin
[image]
9a) 4-(5-brom-piridin-2-il)-2-metil-but-3-in-2-ol
Pod atmosferom argona se 38 mg (0,2 mmola) CuI i 143 mg (0,2 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 dodau otopinu od 0,99 ml (10,0 mmola) 2-metil-but-3-in-2-ola i 2,44 g (10,0 mmola) 2,5-dibrom-piridina u 50 ml THF-a i 2,8 ml (20 mmola) diizo-propilamina i reakcijsku smjesu se miješa 15 min pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1).
Iskorištenje: 2,0 g (83,3 % od teorijskog)
C10H10BrNO (M = 240,101)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 240/242
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 240/242
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
9b) 4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-2-metil-but-3-in-2-ol
Pod atmosferom argona se 3 ml 2 M otopine Na2CO3 i 173 mg (0,15 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 720 mg (3,0 mmola) 4-(5-brom-piridin-2-il)-2-metil-but-3-in-2-ola i 593 mg (3,6 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline u 60 ml 1,4-dioksana i reakcijsku smjesu se miješa 18 h pri 85°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, PE/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 420 mg (51,5 % od teorijskog)
C16H14ClNO (M = 271,749)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 272/274
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 272/274
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, PE/EtOAc 1:1)
9c) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-metil-3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksi)-but-1-inil]-piridin
131 mg (0,5 mmola) trifenilfosfana se doda u otopinu od 136 mg (0,5 mmola) 4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-2-metil-but-3-in-2-ola i 88 mg (0,5 mmola) 4-pirolidin-1-il-metil-fenola u 20 ml THF-a. Zatim se polako doda kap po kap 0,1 ml (0,5 mmola) diizopropil azo-dikarboksilata i reakcijsku smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 3 mg (1,4 % od teorijskog)
C27H27ClN2O (M = 430,982)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
HPLC vrijeme retencije: 7,78 min (postupak A)
Primjer 10
5-(4-klor-fenil)-2-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-prop-2-iniloksi]-piridin
[image]
10a) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-ol
Pod atmosferom dušika se 21,7 ml 2 M otopine Na2CO3 i 250 mg (0,22 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 8,0 g (21,7 mmola) 5-jod-piridin-2-ola i 3,81 g (23,9 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline u 120 ml 1,4-dioksana i 30 ml suhog MeOH i reakcijsku smjesu se miješa 19 h pri 110°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, talog se odfiltrira, ispere s vodom i suši se pri 40°C u sušilici s optočnim zrakom sve dok se dobije konstantnu težinu.
Iskorištenje: 3,8 g (85,1 % od teorijskog)
C11H8ClNO (M = 205,646)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 206/208
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 206/208
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
10b) 5-(4-klor-fenil)-2-prop-2-iniloksi-piridin
2 ml (80% u toluenu, 18,5 mmolova) 3-brom-propina se doda u suspenziju od 3,8 g (18,5 mmola) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-ola i 5,1 g (37 mmola) K2CO3 u 50 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 64 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 80 ml vode, ekstrahira se sa 150 ml EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1).
Iskorištenje: 216 mg (4,8 % od teorijskog)
C14H10ClNO (M = 243,695)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 244/246
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 244/246
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
10c) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-prop-2-iniloksi]-piridin
Pod atmosferom dušika se 221 mg (0,68 mmola) Cs2CO3,4 mg (0,02 mmola) CuI i 23 mg (0,02 mmola) tetrakis-trifenil-fosfan-paladija doda u otopinu od 110 mg (0,45 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-prop-2-iniloksi-piridina i 129 mg (0,45 mmola) 1-(4-jod-benzil)-pirolidina u 9 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 4,5 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 20 ml 3%-tne otopine NH3 i 40 ml EtOAc, organsku fazu se odvoji i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti najprije pomoću HPLC i zatim kromatografijom (silika gel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0,1).
Iskorištenje: 28 mg (15,5 % od teorijskog)
C25H23ClN2O (M = 402,928)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0,1)
HPLC vrijeme retencije: 6,43 min (postupak A)
Primjer 11
1-(2-{4-[4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin
[image]
11a) (4-brom-tiofen-2-iletinil)-trimetil-silan
Pod atmosferom argona se 0,37 g (1,94 mmola) CuI, 2,24 g (1,94 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 16,2 ml trietilamina doda u otopinu od 10,0 g (38,85 mmola) 2,4-dibromtiofena u 300 ml THF-a, reakcijsku smjesu se ohladi na -78°C i zatim se pri toj temperaturi doda polako kap po kap otopinu od 5,6 ml (38,85 mmolova) etinil-trimetil-silana u 250 ml THF-a. Po završenom dodavanju smjesu se pusti polako zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, ekstrahira se iscrpno s DCM i sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se triturira s PE, profiltrira da se odstrane netopivi sastojci i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom (silika gel, PE).
Iskorištenje: 9,5 g (56,6 % od teorijskog)
C9H11BrSSi (M = 259,242)
Rf vrijednost: 0,77 (silika gel, PE)
11b) 4-brom-2-etinil-tiofen
4,6 g (14,58 mmolova) TBAF-a se doda u otopinu od 6,3 g (14,58 mmolova) (4-brom-tiofen-2-iletinil)-trimetil-silana u 60 ml THF-a ohlađenu na 0°C. Rashladnu kupelj se odstrani i smjesu se miješa dalje 30 min. Reakcijsku smjesu se pomiješa s EtOAc, ispere s vodom i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, PE).
Iskorištenje: 1,9 g (69,7 % od teorijskog)
C6H3BrS (M = 187,059)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 186/188
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 186/188
11c) 1-{2-[4-(4-brom-tiophen-2-iletinil)-fenoksi]-etil}-pirolidin
Pod atmosferom argona se 0,3 ml (3,13 mmola) piperidina, 14,9 mg (0,08 mmola) CuI i 90,3 mg (0,08 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 293 mg (1,56 mmola) 4-brom-2-etinil-tiofena i 620 mg (1,56 mmola) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina u 10 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za dovršenje reakcija doda se još 150 mg (0,8 mmola) 4-brom-2-etinil-tiofena i smjesu se miješa dalje 24 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se triturira s EtOAc i netopivi sastojci se odfiltriraju. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 300 mg (51,0 % od teorijskog)
C18H18BrNOS (M = 376,318)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 376/378
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 376/378
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1)
11d) 1-(2-{4-[4-(4-klor-fenil)-tiophen-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin
Pod atmosferom dušika se 5 ml 2 M otopine Na2CO3 i 47 mg (0,41 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 310 mg (0,82 mmola) 1-{2-[4-(4-brom-tiofen-2-il-etinil)-fenoksi]-etil}-pirolidina i 129 mg (0,82 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline u 10 ml 1,4-dioksana i reakcijsku smjesu se refluktira 1 h. Vruću otopinu se filtrira kroz filter od staklenih vlakana, filtrat se ekstrahira s EtOAc, organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 23 mg (6,8 % od teorijskog)
C24H22ClNOS (M = 407,966)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 408/410
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 408/410
HPLC vrijeme retencije: 5,35 min (postupak B)
Primjer 12
2-(4-klor-fenil)-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-pirazin
[image]
12a) 5-(4-klor-fenil)-pirazin-2-ilamin
Pod atmosferom argona se 50 ml 2 M otopine Na2CO3 i 1,2 g (1,0 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 8,7 g (50,0 mmolova) 5-brom-pirazin-2-ilamina i 8,0 g (50,0 mmolova) 4-klorfenil-borne kiseline u 150 ml 1,4-dioksana i 50 ml MeOH i reakcijsku smjesu se grije 2,5 h pri 110°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, gradijent: DCM do DCM/MeOH 20:1).
Iskorištenje: 8,3 g (80,7 % od teorijskog)
C10H8ClN3 (M = 205,648)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 206/208
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 206/208
HPLC vrijeme retencije: 7,15 min (postupak A)
12b) 2-(4-klor-fenil)-5-jod-pirazin
4,9 ml (40,0 mmolova) terc-butil nitrita i 7,6 g (30 mmolova) joda se u mraku doda u otopinu od 4,8 g (23,3 mmola) 5-(4-klor-fenil)-pirazin-2-ilamina u 100 ml CCl4 i 50 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. To se pomiješa sa 100 ml vode i 50 ml 10%-tne otopine Na2S2O3, organsku fazu se odvoji, ispere se ponovno s 50 ml 10%-tne otopine Na2S2O3 i dva puta s 50 ml vode i osuši preko MgSO4. Filtrira se kroz aktivirani ugljen, ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom (silika gel, gradijent: PE do PE/EtOAc 8:2).
Iskorištenje: 3,4 g (46,0 % od teorijskog)
C10H6ClIN2 (M = 316,530)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 317/319
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 317/319
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, PE/EtOAc 9:1)
12c) 2-(4-klor-fenil)-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-pirazin
Pod atmosferom dušika se 19 mg (0,1 mmola) CuI, 82 mg (0,1 mmola) [1,1 ́-bis-(difenilfosfin)-ferocen]-paladij(II)-klorida doda u otopinu od 316 mg (1,0 mmola) 2-(4-klor-fenil)-5-jod-pirazina i 215 mg (1,0 mmola) 1-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidina u 50 ml THF-a i 0,4 ml (3 mmola) trietilamina i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za dovršenje reakcija doda se još 100 mg (0,32 mmola) 2-(4-klor-fenil)-5-jod-pirazina i smjesu se ponovno miješa preko noći. To se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 10%-tnom otopinom Na2CO3, ekstrahira se iscrpno s DCM-om, sjedinjene organske faze se isperu tri puta s vodom i osuše se preko MgSO4. To se filtrira kroz aktivirani ugljen, ispari u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom (silika gel, gradijent: EtOAc do EtOAc/ MeOH/NH3 9:9:1).
Iskorištenje: 170 mg (42,1 % od teorijskog)
C24H22ClN3O (M = 403,915)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 404/406
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0,1)
Primjer 13
2-(4-klor-fenil)-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
[image]
13a) 5-brom-2-(4-klor-fenil)-piridin
Pod atmosferom dušika se 11 ml 2 M otopine Na2CO3 i 240 mg (0,21 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 3,00 g (10,6 mmola) 5-brom-2-jod-piridina i 3,37 g (21,1 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline u 60 ml 1,4-dioksana i 15 ml MeOH i reakcijsku smjesu se grije 3 h pri 110°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 50 ml vode, 10 ml 3%-tne otopine NH3 i 150 ml EtOAc, organsku fazu se odvoji i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc).
Iskorištenje: 1,52 g (53,6 % od teorijskog)
C11H7BrClN (M = 268,542)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 268/270/272
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 268/270/272
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel, cyc)
13b) 2-(4-klor-fenil)-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-piridin
Pod atmosferom dušika se 773 mg (2,25 mmola) Cs2CO3,14 mg (0,08 mmola) CuI i 87 mg (0,08 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija doda u otopinu od 403 mg (1,5 mmola) 5-brom-2-(4-klor-fenil)-piridina i 322 mg (1,5 mmola) 1-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidina u 10 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se grije 16 h pri 60°C. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 30 ml vode, 5 ml 3%-tne otopine NH3 i 60 ml EtOAc, organsku fazu se odvoji i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti najprije kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0,1) i zatim pomoću HPLC.
Iskorištenje: 9 mg (2,2 % od teorijskog)
C25H23ClN2O (M = 402,928)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403/405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403/405
HPLC vrijeme retencije: 8,11 min (postupak A)
Primjer 14
Etil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol-2-karboksilat
[image]
14a) Etil 3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-5-trimetil-silaniletinil-1H-indol-2-karboksilat
Pod atmosferom argona se 577 mg (0,5 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 95 mg (0,5 mmola) CuI doda u otopinu od 2,82 g (10 mmolova) etil 5-brom-3-metil-1H-indol-2-karboksilata i 1,52 ml (11 mmolova) etinil-trimetil-silana u 3 ml (30 mmolova) piperidina i 30 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 14 h pri 60°C. To se razrijedi s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 9:1).
Iskorištenje: 1,3 g (43,4 % od teorijskog)
C17H21NO2Si (M = 299,448)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 300
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 300
Rf vrijednost: 0,61 (silika gel, cyc/EtOAc 7:3)
14b) Etil 5-etinil-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol-2-karboksilat
Pod atmosferom argona se 562 mg (3,3 mmola) 1-(2-klor-etil)-pirolidina (upotrijebljen kao hidroklorid) doda u suspenziju od 900 mg (3,0 mmola) etil 3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-5-trimetilsilaniletinil-1H-indol-2-karboksilata i 457 mg (3,3 mmola) K2CO3 u 10 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 42 h pri 60°C. To se razrijedi s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, sjedinjene organske faze se isperu s vodom i osuše preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 250 mg (25,6 % od teorijskog)
C20H24N2O2 (M = 324,426)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 325
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 325
HPLC vrijeme retencije: 4,59 min (postupak B)
14c) Etil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol-2-karboksilat
Pod atmosferom argona se 11 mg (0,02 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 i 3 mg (0,02 mmola) CuI doda u otopinu od 250 mg (0,77 mmola) etil 5-etinil-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol-2-karboksilata i 243 mg (0,77 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-jod-piridina u 1,52 ml (15,4 mmolova) piperidina i 25 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, sjedinjene organske faze se isperu s vodom i sa zasićen otopinom NaCl i osuše se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti najprije kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1) i zatim pomoću HPLC.
Iskorištenje: 7 mg (1,8 % od teorijskog)
C31H30 ClN3O2 (M = 512,057)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 512/514
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 512/514
Rf vrijednost: 0,67 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC vrijeme retencije: 5,96 min (postupak B)
Primjer 15
N-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-piridin-2-il}-2-pirolidin-1-il-acetamid
[image]
15a) N-(5-brom-3-metil-piridin-2-il)-2-klor-acetamid
1,75 ml (22 mmola) kloracetil klorida se doda u otopinu od 3,74 g (20 mmola) 2-amino-5-brom-3-metilpiridins u 50 ml DCM-a ohlađenu na 0°C i zatim se doda polako kap po kap 6,1 ml (44 mmola) trietilamina. Po završenom dodavanju ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi. To se prelije na vodu, ekstrahira se iscrpno s DCM, sjedinjene organske faze se isperu s vodom i sa zasićen otopinom NaCl i osuše se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1).
Iskorištenje: 2,7 g (51,2 % od teorijskog)
C8H8BrClN2O (M = 263,523)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 263/265/267
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 263/265/267
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
15b) N-(5-brom-3-metil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acetamid
0,81 ml (9,9 mmola) pirolidina se doda u suspenziju od 2,37 g (9,0 mmolova) N-(5-brom-3-metil-piridin-2-il)-2-klor-acetamida i 2,49 g (18 mmolova) K2CO3 u 22,5 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 20 h pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, sjedinjene organske faze se isperu s vodom i osuše preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se preuzme u malo diizopropil etera, ohladi se na 0°C, istaloženi kristali se odsisaju i osuše na zraku.
Iskorištenje: 1,4 g (52,2 % od teorijskog)
C12H16BrN3O (M = 298,185)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 298/300
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 298/300
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15c) N-(3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acetamid
Pod atmosferom argona se 35 mg (0,03 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 5,7 mg (0,03 mmola) CuI doda u otopinu od 447 mg (1,5 mmola) N-(5-brom-3-metil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acetamida i 0,23 ml (1,65 mmola) etinil-trimetil-silana u 0,45 ml (4,5 mmola) piperidina i 10 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 14 h pri sobnoj temperaturi. Za dovršenje reakcija doda se daljnjih 35 mg tetrakis-trifenilfosfan-paladija i reakcijsku smjesu se grije 4 h pri 50°C. To se razrijedi s vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 210 mg (44,4 % od teorijskog)
C17H25N3OSi (M = 315,494)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 316
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 316
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15d) N-(5-etinil-3-metil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acetamid
Pod atmosferom argona se 132 mg (0,48 mmola) TBAF-a doda u otopinu od 150 mg (0,48 mmola) N-(3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acet-amida u 10 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u EtOAc, organsku fazu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Željeni proizvod se dobije nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala.
Iskorištenje: 110 mg (95,2 % od teorijskog)
C14H17N3O (M = 243,311)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 244
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 244
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15e) N-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-piridin-2-il}-2-pirolidin-1-il-acetamid
Pod atmosferom argona se 4 mg (0,01 mmola) Pd(PPh3)2Cl2 i 1 mg (0,01 mmola) CuI doda u otopinu od 73 mg (0,3 mmola) N-(5-etinil-3-metil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acet-amida i 95 mg (0,3 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-jod-piridina u 59 µL (0,6 mmola) piperidina i 10 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 30 min pri sobnoj temperaturi. To se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u EtOAc, organsku fazu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti najprije kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5) i zatim pomoću HPLC.
Iskorištenje: 22 mg (17,0 % od teorijskog)
C25H23ClN4O (M = 430,941)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
Primjer 16
{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
[image]
16a) (5-brom-3-metil-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Pod atmosferom argona se 2 ml 1 M otopine LiAlH4 u THF-u doda polako kap po kap u otopinu od 800 mg (2,68 mmola) N-(5-brom-3-metil-piridin-2-il)-2-pirolidin-1-il-acetamida (primjer 15b) u 10 ml THF-a ohlađenu na 0°C i reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri toj temperaturi. Polako, kap po kap, doda se 20%-tni NaOH, u suspenziju se doda kruti K2CO3 i to se snažno promiješa. Talog se odfiltrira, filtrat se ispari i ostatak se očisti kromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2).
Iskorištenje: 500 mg (65,6 % od teorijskog)
C12H18BrN3 (M = 284,201)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 284/286
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
16b) (3-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je analogno primjeru 15c iz 500 mg (1,76 mmola) (5-brom-3-metil-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina i 0,29 ml (2,11 mmola) etinil-trimetil-silana, pri čemu se reakcijsku smjesu grije 12 h pri 50°C.
Iskorištenje: 400 mg (75,4 % od teorijskog)
C17H27N3Si (M = 301,511)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 302
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 302
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
16c) (5-etinil-3-metil-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je analogno primjeru 15d iz 400 mg (1,33 mmola) (3-metil-5-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina.
Iskorištenje: 250 mg (82,2 % od teorijskog)
C14H19N3 (M = 229,328)
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
16d) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin
Proizveden je analogno primjeru 15e iz 69 mg (0,3 mmola) (5-etinil-3-metil-piridin-2-il)-(2-pirolidin-1-il-etil)-amina i 95 mg (0,3 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-jod-piridina, pri čemu se, nakon obrade, sirov proizvod očisti kromatografijom na Alox-u (cyc/EtOAc 6:4).
Iskorištenje: 12 mg (9,6 % od teorijskog)
C25H25ClN4 (M = 416,958)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Rf vrijednost: 0,42 (Alox, cyc/EtOAc 1:1)
Primjer 17:
6-(4-klor-fenil)-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-feniletinil)-kinolin
[image]
17a) (E)-3-etoksi-akrilna kiselina klorid
20 g (0,172 mol) (E)-3-etoksi-akrilne kiseline se doda u obrocima u otopinu od 14,99 ml (0,206 mol) tionil klorida u 300 ml toluena pri sobnoj temperaturi i grije se 2 h pri 90°C. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog i zaostalo žuto ulje dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenje.
17b) (E)-N-(4-brom-fenil)-3-etoksi-akrilamid
26,63 g (0,155 mola) 4-bromanilina se otopi u 120 ml piridina i pri temperaturi između 0°C i 5°C doda se kap po kap 23,14 g (0,172 mola) klorida (E)-3-etoksi-akrilne kiseline. Smjesu se miješa jedan sat pri 0°C. Zatim se reakcijsku smjesu pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 14 h. Reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom, nastali talog se odfiltrira i ispere s vodom. Krutu tvar se osuši pri 65°C u komori za sušenje.
Iskorištenje: 37,84 g (90,4 % od teorijskog)
C11H12BrNO2 (M = 270,12)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 270/272
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
17c) 6-brom-1H-kinolin-2-on
37,8 g (0,14 mol) (E)-N-(4-brom-fenil)-3-etoksi-akril-amida se doda u obrocima u 200 ml koncentrirane sumporne kiseline i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u ledenu vodu, talog se odfiltrira i ispere s vodom. Krutu tvar se osuši pri 70°C u komori za sušenje.
Iskorištenje: 28.6 g (91,2 % od teorijskog)
C9H6BrNO (M = 224.05)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 224/226
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 224/226
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, EtOAc)
17d) 6-(4-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on
Otopinu od 22,7 g (0,101 mol) 6-brom-1H-kinolin-2-ona u 380 ml 1,4-dioksana i 380 ml MeOH se pomiješa s 141,5 ml (0,283 ml) 2 M otopine Na2CO3 i zasićene s argonom. Zatim se uzastopce doda 3,735 g (3,23 mmola) tetrakis-trifenil-fosfan-paladija i 4-klorfenilborne kiseline. Reakcijsku smjesu se grije 4 sata pri 110°C i zatim se ispari na volumen od 300 ml. Doda se 1,2 l vode i talog se odfiltrira. Krutu tvar se osuši pri 55°C u komori za sušenje, ispere se s diizopropil eterom i ponovno osuši.
Iskorištenje: 25,4 (89,5 % od teorijskog)
C15H10ClNO (M = 255,70)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, EtOAc/PE 3:1)
17e) 2-brom-6-(4-klor-fenil)-kinolin
50 g (0,174 mol) fosfornog oksibromida se zagrije na 65°C, pomiješa se s 10 g (0,039 mol) 6-(4-klor-fenil)-1H-kinolin-2-ona i grije se 3 h pri 110°C. Reakcijsku smjesu se zatim prelije na ledenu vodu i zaluži se s otopinom amonijaka. Talog se odfiltrira i osuši u komori za sušenje pri 60°C.
Iskorištenje: 12,28 g (98,8 % od teorijskog)
C15H9BrClN (M = 318,60)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 318/320/322
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 318/320/322
Rf vrijednost: 0,8 (silika gel, cyc/EtOAc 3:1)
17f) 4-[6-(4-klor-fenil)-kinolin-2-iletinil]-benzaldehid
Pod atmosferom dušika se 0,6 mg CuI, 9,3 mg Pd(PPh3)2Cl2 i 318 mg (1 mmol) 2-brom-6-(4-klor-fenil)-kinolina doda uzastopce u otopinu od 85 mg (0,66 mmola) 4-etinil-benzaldehida i 2,6 ml (18,67 mmolova) trietilamina u 5 ml apsolutnog DMF-a i 10 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa 14 sati pri sobnoj temperaturi i ispari. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (PE/EtOAc 1:1).
Iskorištenje: 290 mg (78,8 % od teorijskog)
C24H14ClNO (M = 367,83)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 368/370
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 368/370
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
17g) 6-(4-klor-fenil)-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil-etinil)-kinolin
3 mg p-toluensulfonske kiseline i 100 µL ledene octene kiseline se doda u otopinu od 290 mg (0,78 mmola) 4-[6-(4-klor-fenil)-kinolin-2-iletinil]-benzaldehida i 56 mg (0,78 mmola) pirolidina u 10 ml THF-a pri sobnoj temperaturi i miješa se 30 minuta. Zatim se u obrocima doda 334 mg (1,57 mmola) NaBH(OAc)3 i reakcijsku smjesu se miješa 14 h. Kap po kap u reakcijsku smjesu se doda par kapi vode i to se miješa 15 minuta. Reakcijsku smjesu se zatim pomiješa s K2CO3 i profiltrira. Filtrat se ispari. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 150 mg (45 % od teorijskog)
talište: 170-193°C
C28H23ClN2 (M = 422,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru 17g sa 17f kao eduktom:
[image]
[image] [image]
Navedene Rf vrijednosti su dobivene na silika gelu s DCM/MeOH/NH3 90:10:1 kao mobilnom fazom.
Primjer 18:
6-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-kinolin
[image]
18a) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijsku smjesu od 44 g (0,2 mol) 4-jodfenola, 34 g (0,2 mola) 1-(2-klor-etil)-pirolidin-hidroklorida, 110,56 g (0,8 mola) K2CO3 i 800 ml DMF-a se miješa 48 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se ekstrahira sa zasićenom otopinom NaCl i osuši preko Na2SO4. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gel (EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1,5).
Iskorištenje: 34,8 g (54,9 % od teorijskog)
C12H16INO (M = 317,17)
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18b) 1-[2-(4-trimetilsilaniletinil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Pod atmosferom dušika i uz hlađenje s ledom miješa se 1 h reakcijsku smjesu od 1,5 g (4,72 mmola) 1-[2-(4-jod-fenoksi)-etil]-pirolidina, 0,735 ml (5,2 mmolova) etinil-trimetil-silana, 15 ml piperidina, 115,5 mg (0,1 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija i 19 mg (0,1 mmola) CuI. Zatim se reakcijsku smjesu ispari, ostatak se preuzme u 20 ml vode i ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Iskorištenje: 1,244 g (91,5 % od teorijskog)
C17H25NOSi (M = 287,48)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 288
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 288
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18c) 1-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijsku smjesu od 1,22 g (4,24 mmola) 1-[2-(4-trimetilsilaniletinil-fenoksi)-etil]-pirolidina, 1,47 g (4,67 mmola) TBAF-a i 25 ml THF-a se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari i ostatak se pomiješa s 20 ml zasićene otopine NaCl i 50 ml EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 0,91 g (100 % od teorijskog)
C14H17NO (M = 215,29)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 216
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 216
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18d) 6-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-kinolin
U atmosferi dušika se 0,6 mg CuI, 9,3 mg Pd(PPh3)2Cl2 i 318 mg (1 mmola) 2-brom-6-(4-klor-fenil)-kinolina doda uzastopce u otopinu od 142 mg (0,66 mmola) 1-[2-(4-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidina i 2,6 ml (18,67 mmolova) trietil-amina u 5 ml apsolutnog DMF-a i 10 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa 14 h pri sobnoj temperaturi i ispari. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
Iskorištenje: 148 mg (32,7 % od teorijskog)
talište: 176-185°C
C29H25ClN2O (M = 452,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 453/455
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 453/455
Rf vrijednost: 0,71 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
Primjer 19:
6-(4-klor-fenil)-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-kinolin
[image]
19a) 1-[2-(3-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidin
Proizveden je analogno primjeru 18a iz 1-(2-klor-etil)-pirolidin-hidrokloride i 3-etinil-fenola.
Iskorištenje: 1,44 g (79 % od teorijskog)
C14H17NO (M = 215,29)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 216
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 216
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
19b) 6-(4-klor-fenil)-2-[3-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil-etinil]-kinolin
Proizveden je analogno primjeru 18d iz 1-[2-(3-etinil-fenoksi)-etil]-pirolidina i 2-brom-6-(4-klor-fenil)-kinolina.
Iskorištenje: 135 mg (29,8 % od teorijskog)
talište: 114-117°C
C29H25ClN2O (M = 452,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 453/455
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 453/455
Rf vrijednost: 0,61 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
Primjer 20:
6-(4-klor-fenil)-2-(2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazol-5-il-etinil)-kinolin
[image]
20a) 5-brom-2-klormetil-benzoksazol
1,79 ml (13,3 mmolova) 2-klor-1,1,1-trimetoksi-etana doda se kap po kap pri sobnoj temperaturi u otopinu od 2,5 g (13,29 mmolova) 2-amino-4-bromfenola u 20 ml etanola i miješa se 48 h. Zatim se doda 0,4 ml 2-klor-1,1,1-tri-metoksi-etana i miješa se 20 h. Reakcijsku smjesu se ispari. Čišćenje se provodi kromatografijom na stupcu silika gela (DCM/etanol 80:1).
Iskorištenje: 2 g (60,9 % od teorijskog)
C8H5BrClNO (M = 246,49)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 246/248/250
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 246/248/250
Rf vrijednost: 0,95 (silika gel, DCM/etanol 20:1)
20b) 5-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazol
Otopinu od 2 g (8,11 mmolova) 5-brom-2-klormetil-benz-oksazola u 30 ml DMF-a se pomiješa s 2,24 g (16,22 mmolova) K2CO3 i 0,9 ml (10,78 mmolova) pirolidina i miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4, sredstvo za oduzimanje vode se odfiltrira i filtrat se ispari.
Iskorištenje: 2,2 g (96,4 % od teorijskog)
C12H13BrN2O (M = 281,15)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 281/283
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 281/283
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, DCM/etanol 50:1)
20c) 5-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazol
71 mg (0,36 mmola) CuI, 1 g (3,55 mmola) 5-brom-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazola i 1,07 g (7,15 mmolova) NaI stavi se uzastopce u bocu u atmosferi argona. Zatim se doda 0,08 ml (0,73 mmola) N,N ́-dimetiletilendiamina i 3,5 ml 1,4-dioksana i reakcijsku smjesu se refluktira 14 h. Reakcijsku smjesu se zatim pomiješa s 20 ml koncentrirane otopine amonijaka pri sobnoj temperaturi, razrijedi se sa 100 ml vode i ekstrahira s DCM-om. Organsku fazu se ekstrahira tri puta s vodom i osuši preko Na2SO4.
Iskorištenje: 1 g (72,8 % od teorijskog)
C12H13IN2O (M = 328,15)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 329
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 329
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
20d) 2-pirolidin-1-ilmetil-5-trimetilsilaniletinil-benz-oksazol
Proizveden je analogno primjeru 18b iz 5-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazol i etinil-trimetil-silana.
Iskorištenje: 0,5 g (91,6 % od teorijskog)
C17H22N2OSi (M = 298,46)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 299
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 299
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
20e) 5-etinil-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazol
Proizveden je analogno primjeru 18c iz 2-pirolidin-1-ilmetil-5-trimetilsilaniletinil-benzoksazola.
Iskorištenje: 0,265 g (69,9 % od teorijskog)
C14H14N2O (M = 226,28)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 227
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 227
Rf vrijednost: 0,79 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
20f) 6-(4-klor-fenil)-2-(2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazol-5-iletinil)-kinolin
Proizveden je analogno primjeru 18d iz 5-etinil-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazola i 2-brom-6-(4-klor-fenil)-kinolina.
Iskorištenje: 90 mg (13,9 % od teorijskog)
talište: 151-153°C
C29H22ClN3O (M = 463,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
Primjer 21:
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-il-metil-benzoksazol
[image]
Reakcijsku smjesu od 260 mg (0,792 mmola) 5-jod-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoksazola, 171 mg (0,8 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-etinil-piridina, 23 mg (0,02 mmola) tetrakis-trifenilfosfan-paladija, 3,8 mg (0,02 mmola) CuI i 350 mg (1,075 mmola) Cs2CO3 u 10 ml THF-a se miješa 14 h u atmosferi argona i pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (DCM/MeOH 80:1).
Iskorištenje: 140 mg (42,7 % od teorijskog)
talište: 145°C
C25H20ClN3O (M = 413,91)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 414/416
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 414/416
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel, DCM/MeOH 50:1)
Primjer 22
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzojeva kiselina
[image]
1,6 ml vodenog 1 M NaOH se doda u otopinu od 369 mg (0,8 mmola) metil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoata (primjer 3.4) u 20 ml MeOH i reakcijsku smjesu se grije 3 h pri 70°C. To se pomiješa s 1,6 ml 1 M HCl, ispari se u vakuumu i ostatak se ispari dva puta u svakom slučaju zajedno sa po 20 ml MeOH. Ostatak se triturira s EtOH uz grijanje i odsisa se.
Iskorištenje: 340 mg (95,1 % od teorijskog)
C26H23ClN2O3 (M = 446,938)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
HPLC vrijeme retencije: 7,0 min (postupak A)
Primjer 22.1
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-N-metil-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzamid
[image]
80 mg (0,25 mmola) TBTU-a i 69 µL trietilamina se doda u otopinu od 112 mg ( 0,25 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzojeve kiseline (primjer 22) u 5 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 31 mg (1,0 mmola) metilamina i miješanje se nastavi dalje još 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s razrijeđenom otopinom Na2CO3, ekstrahira se iscrpno s DCM-om i organsku fazu se osuši preko Na2SO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, DCM do DCM/MeOH/NH3 7:3:0,3).
Iskorištenje: 45 mg (39,1 % od teorijskog)
C27H26ClN3O2 (M = 459,980)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460/462
HPLC vrijeme retencije: 6,8 min (postupak A)
Slijedeći spojevi su proizvedeni kako je opisano u primjeru 22.1, pri čemu se u primjeru 22.5 amonijev karbonat upotrijebljen kao izvor amonijaka.
[image]
[image]
Primjer 23
5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamin
[image]
200 mg (2,5 mmola) NaHCO3 i 300 mg (1,1 mmola) kositar(II) klorida dihidrata doda se u otopinu od 100 mg (0,22 mmola) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-nitro-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridina (primjer 3.13) u 10 ml EtOAc i reakcijsku smjesu se refluktira 2 h. Za dovršenje reakcija doda se daljnjih 200 mg (2,5 mmola) NaHCO3, 300 mg (1,1 mmola) kositar(II) klorida dihidrata i 1 ml MeOH i smjesu se refluktira dalje 2 h. Nakon hlađenja, doda se 4 g silika gela, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom (silika gel, DCM/MeOH/NH3 8:2:0,2).
Iskorištenje: 85 mg (39,1 % od teorijskog)
C25H24ClN3O (M = 417,943)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 418/420
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 418/420
HPLC vrijeme retencije: 7,1 min (postupak A)
Primjer 23.1
N-[5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-acetamid
[image]
16 µL (170 µmol) octenog anhidrida se doda u otopinu od 35 mg (84 µmolova) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamina u 2 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se očisti kromatografijom na silika gelu (gradijent: EtOAc do EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0,3) bez ikakve daljnje obrade.
Iskorištenje: 10 mg (26,0 % od teorijskog)
C27H26ClN3O2 (M = 459,980)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
Primjer 23.2
N-[5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-metansulfonamid
[image]
Pod atmosferom dušika se 39 µL (0,5 mmola) klorida metansulfonske kiseline doda u otopinu od 100 mg (0,24 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamin i 161 µL (2 mmola) piridina u 10 ml DCM-a i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Za dovršenje reakcija doda se daljnjih 160 µL piridina i 39 µL klorida metansulfonske kiseline i smjesu se miješa preko noći. To se pomiješa s 10%-tnom otopinom Na2CO3, organsku fazu se odvoji i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 15 mg (13,0 % od teorijskog)
C26H26ClN3O3S (M = 496,032)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 496/498
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 496/498
HPLC vrijeme retencije: 6,8 min (postupak A)
Primjer 23.3
[5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-dimetil-amin
[image]
180 µL (2,4 mmola) otopine formalina (37%-tna u vodi), 63 mg (1,0 mmola) NaBH3CN i 57 µL (1,0 mmola) octene kiseline doda se u otopinu od 100 mg (0,24 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamina u 5 ml acetonitrila i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. To se zakiseli s 12% HCl, miješa se snažno jedan sat, pomiješa sa zasićenom otopinom Na2CO3 dok se dobije alkalnu reakciji i ekstrahira se iscrpno s DCM-om. Ostatak nakon odstranjivanja otapalo se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 9 mg (8,4 % od teorijskog)
C27H28ClN3O (M = 445,997)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 446/448
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 446/448
HPLC vrijeme retencije: 6,7 min (postupak A)
Primjer 23.4
[5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-metil-amin
[image]
Pod atmosferom dušika se 178 µL (1,35 mmola) N,N-dimetil-formamid dimetilacetala doda u otopinu od 100 mg (0,24 mmola) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamina u 2 ml DMF-a, reakcijsku smjesu se miješa 5 h pri 60°C i ohladi se na sobnu temperaturu preko noći. Zatim se doda 32 mg (0,85 mmola) NaBH4 i smjesu se ponovno grije 1 h pri 60°C. Za dovršenje reakcija doda se daljnjih 32 mg NaBH4 i smjesu se grije 4 h pri 60°C. Kad se ohladi, pomiješa se sa zasićenom otopinom NaHCO3, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 0,5 mg (0,5 % od teorijskog)
C26H26ClN3O (M = 431,970)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 432/434
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 432/434
HPLC vrijeme retencije: 7,5 min (postupak A)
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image] [image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i spojevi iz primjera 32 do 32.12:
Primjer 32
[image]
Primjer 32.1
[image]
Primjer 32.2
[image]
Primjer 32.3
[image]
Primjer 32.4
[image]
Primjer 32.5
[image]
Primjer 32.6
[image]
Primjer 32.7
[image]
Primjer 32.8
[image]
Primjer 32.9
[image]
Primjer 32.10
[image]
Primjer 32.11
[image]
Primjer 32.12
[image]
Postupcima opisanim u prethodnom eksperimentalnom dijelu mogu se također dobiti i slijedeći spojevi:
[image]
[image]
Sada će se opisati neke metode ispitivanja za određivanje antagonističkog djelovanja prema MCH-receptoru. K tome, koriste se i druge, stručnjacima poznate, metode ispitivanja, npr. inhibicija proizvodnje cAMP posredstvom inhibicije MCH-receptora, kako su opisali Hoogduijn M et al. u "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 i biosenzorska mjerenja vezanja MCH-a na MCH receptor u prisutnosti antagonističkih tvari pomoću rezonancije plazmona, kako su opisali Karlsson OP i Lofas S. u "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Druge metode ispitivanja antagonističkog djelovanja prema MCH receptorima date su u gore spomenutoj literaturi i u patentnim dokumentima, i opis korištenih metoda ispitivanja je time uvršten u ovu prijavu.
Pokus vezanja MCH-1 receptora
Metoda: Vezanje MCH-a na hMCH-1R transfektirane stanice
Vrsta: čovjek
Pokusne stanice: hMCH-1R stabilno transfektiran u stanice
CHO/Galpha16
Rezultati: vrijednosti IC50
Membrane iz stanica CHO/Galpha16 stabilno transfektiranih s humanim hMCH-1R su ponovno suspendirane pomoću brizgaljke (igla 0,6 x 25 mm) i razrijeđene u pokusnom puferu (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7,00; 0,1% albumina goveđeg seruma (bez proteaze), 0,021% bacitracina, 1 µg/mL aprotinina, 1 µg/mL leupeptina i 1 µM fosfor-amidona) na koncentraciju od 5 do 15 µg/mL.
Frakciju od 200 mikrolitara tih membrana (sadrži 1 do 3 µg proteina) se inkubira 60 minuta pri sobnoj temperaturi sa 100 pM 125I-tirozil hormona koji koncentrira melanin (e. 125I-tirozil melanin koncentrating hormone, 125I-MCH, koji se može dobiti komercijalno od tvrtke NEN) i s rastućim koncentracijama pokusnog spoja u krajnjem volumenu od 250 mikrolitara. Nakon inkubacije, reakcijsku smjesu se profiltrira upotrebom skupljača stanica kroz filtere od staklenih vlakana obrađene 0,5% PEI, (GF/B, Unifilter Packard). Zatim se, nakon dodatka scintilacijske tvari (Packard Microscint 20), u mjernom uređaju (TopCount of Packard) utvrdi radioaktivnost vezanu s membranama koja se zadrži na filterima.
Nespecifično vezanje je difinirano kao vezana radioaktivnost u prisutnosti 1 mikromolarnog MCH tijekom perioda inkubacije.
Analiza krivulje koncentracije vezanja vrši se na pretpostavci jednog mjesta vezanja na receptor.
Standard:
Neobilježen MCH nadmeće se s obilježenim 125I-MCH za vezanje na receptor s vrijednošću IC50 između 0,06 i 0,15 nM.
Vrijednost KD radioliganda je 0,156 nM.
Pokus mobilizacije Ca2+ povezanog na MCH-1 receptor
Metoda: Pokus mobilizacije kalcija s humanim MCH (FLIPR384)
Vrsta: čovjek
Pokusne stanice: CHO/ Galpha 16 stanice stabilno transfektirane s hMCH-R1
Rezultati:
Prvo mjerenje: % stimulacije usporedbenog uzroka (MCH 10-6M);
drugo mjerenje: vrijednost pKB.
[image]
Klonirane stanice CHO/Galpha16 hMCH-R1 su uzgajane u mediju za uzgoj stanica Ham's F12 (s L-glutaminom; BioWhittaker; kat. br.: BE12-615F). On u 500 ml sadrži 10% FCS-a, 1% PENStrep-a, 5 ml L-glutamina (zaliha 200 mM otopine), 3 ml higromicina B (50 mg/mL u PBS-u) i 1,25 ml zeocina (100 µg/ml otopina za zalihu). Dan prije pokusa stanice su stavljene na mikrotitarske pločice s 384 jamice (crne stijenke s prozirnim dnom, proizvod tvrtke Costar) gustoćom od 2500 stanica po jamici i uzgajane su u gornjem mediju preko noći pri 37°C, 5% CO2 i 95% relativne vlage. Na dan pokusa, stanice su inkubirane 45 minuta pri 37°C s medijem za uzgoj stanica kojem je dodano 2 mM Fluo-4 i 4,6 mM probenicida. Nakon dodatka fluorescentne boje, stanice su isprane četiri puta s otopinom Hanks-ovog pufera (1 x HBSS, 20 mM HEPES), koji je pomiješan s 0,07% probenicida. Pokusne tvari su razrijeđene u otopini Hanks-ovog pufera i pomiješane s 2,5% DMSO. Osnovna fluorescencija nestimuliranih stanica je izmjerena u prisutnosti tvari u mikrotitarskim pločicama s 384 jamice pet minuta nakon posljednjeg stupnja ispiranja u aparatu FLIPR384 (Molecular Devices; valna duljina pobude: 488 nm; valna duljina emisije: prolaz trake 510 do 570 nm).
Za stimulaciju stanica MCH se razrijedi u Hanksovom puferu s 0,1% BSA, pipetira se u pločicu za kulturu s 384 jamice 35 minuta nakon posljednjeg stupnja ispiranja i zatim se u aparatu FLIPR384 izmjeri fluorescenciju stimuliranu s MCH.
Analiza podataka
Prvo mjerenje: stanična mobilizacija Ca2+ izmjerenja je kao vršna vrijednost relativne fluorescencije umanjene za osnovnu fluorescenciju i izražena je kao postotak od maksimalnog signala usporedbenog uzorka (MCH 10-6 M). To mjerenje služi za identifikaciju bilo kojeg mogućeg sumljivog učinka ispitne tvari.
Drugo mjerenje: stanična mobilizacija Ca2+ izmjerenja je kao vršna vrijednost relativne fluorescencije umanjene za osnovnu fluorescenciju i izražena je kao postotak od maksimalnog signala usporedbenog uzorka (MCH 10-6 M, signal je standardiziran na 100%). Vrijednosti EC50 za krivulju djelovanja doziranja MCH-a sa i bez ispitne tvari (definirane koncentracije) određene su grafički pomoću programa za krivulju GraphPad Prism 2.01. U nacrtanom dijagramu, MCH antagonisti uzrokuju pomak krivulje MCH stimulacije na desno.
Inhibicija je izražena kao vrijednost pKB:
pKB = log(EC50(ispitna tvar+MCH)/EC50(MCH) -1) - log c(istpitna tvar)
U gore spomenutom ispitivanju spojevi prema izumu, uključiv i njihove soli, pokazuju antagonističko djelovanje prema MCH-receptoru. Primjenom gore opisanog ispitivanja vezanja MCH-1 receptora, antagonističko djelovanje je dobiveno u području doziranja od pribl. 10-10 do 10-5 M, posebno od 10-9 do 10-6 M.
Slijedeće vrijednosti IC50 su utvrđene primjenom gore opisanog ispitivanja vezanja MCH-1 receptora.
[image]
U nastavku će se opisati neki primjeri formulacija, pri čemu pojam "aktivna tvar" znači jedan ili više spojeva prema izumu, uključiv i njihove soli. U slučaju neke od opisanih kombinacija s jednom ili više opaktivnih tvari, pojam "aktivna tvar" također uključuje i dodatne aktivne tvari.
Primjer A
Kapsule za inhalaciju praha koje sadrže 1 mg aktivne tvari
Sastav:1 kapsula za inhalaciju praha sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
laktoza 20,0 mg
tvrde želatinske kapsule 50,0 mg
71,0 mg
Postupak priprave:
Aktivnu tvar se smrvi do veličine čestica potrebne za inhalaciju. Smrvljenu aktivnu tvar se homogeno pomiješa s laktozom. Smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule.
Primjer B
Otopina za inhalaciju pomoću Respimat®-a koja sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
1 sprej sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
benzalkonijev klorid 0,002 mg
dinatrijev edetat 0,0075 mg
pročišćena voda ad 15,0 µl
Postupak priprave:
Aktivnu tvar i benzalkonijev klorid se otopi u vodi i pakira u umetke za Respimat®.
Primjer C
Otopina za inhalaciju, za atomizer, koja sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
1 bočica sadrži:
aktivna tvar 0,1 g
natrijev klorid 0,18 g
benzalkonijev klorid 0,002 g
pročišćena voda ad 20,0 ml
Postupak priprave:
Aktivna tvar, natrijev klorid i benzalkonijev klorid se otope u vodi.
Primjer D
Aerosol s potisnim plinom i s odmjeravanjem doze koji
sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
1 sprej sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
lecitin 0,1%
potisni plin ad 50,0 µl
Postupak priprave:
Mikroniziranu aktivnu tvar se homogeno suspendira u mješavini lecitina i potisnog plina. Suspenziju se prenese u tlačni spremnik s odmjernim ventilom.
Primjer E
Nazalni sprej koji sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 1,0 mg
natrijev klorid 0,9 mg
benzalkonijev klorid 0,025 mg
dinatrijev edetat 0,05 mg
pročišćena voda ad 0,1 ml
Postupak priprave:
Aktivna tvar i pomoćna sredstva se otope u vodi i prenesu se u odgovarajući spremnik.
Primjer F
Otopina za injekcije koja sadrži 5 mg aktivne tvari u 5 ml
Sastav:
aktivna tvar 5 mg
glukoza 250 mg
albumin humanog seruma 10 mg
glikofurol 250 mg
voda za injekcije ad 5 ml
Priprava:
Glikofurol i glukoza se otope u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na potreban volumen s WfI; prenese se u ampule pod plinom dušikom.
Primjer G
Otopina za injekcije koja sadrži 100 mg aktivne tvari u 20 ml
Sastav:
aktivna tvar 100 mg
monokalijev dihidrogen fosfat (KH2PO4) 12 mg
dinatrijev hidrogen fosfat (Na2HPO4·2H2O) 2 mg
natrijev klorid 180 mg
albumin humanog seruma 50 mg
Polisorbate 80 20 mg
voda za injekcije ad 20 ml
Priprava:
Polisorbate 80, natrijev klorid, monokalijev dihidrogen fosfat i dinatrijev hidrogen fosfat se otope u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na propisani volumen s WfI; prenese se u ampule.
Primjer H
Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 300 mg
albumin humanog seruma 20 mg
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na propisani volume s WfI; prenese se u bočice; osuši se smrzavanjem.
Otapalo za liofilizat:
Polisorbate 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg
vode za injekcije ad 10 ml
Priprava:
Polisorbate 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (WfI); prenese se u ampule.
Primjer I
Tablete koje sadrži 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
laktoza 120 mg
kukuruzni škrob 40 mg
magnezijev stearat 2 mg
Povidone K 25 18 mg
Priprava:
Aktivna tvar, laktoza i kukuruzni škrob se homogeno pomiješaju; granulira se s vodenom otopinom Povidona; pomiješa se s magnezijevim stearatom; preša se na preši za tablete; težina tablete je 200 mg.
Primjer J
Kapsule koje sadrži 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
kukuruzni škrob 80 mg
visoko dispergiran silicijev oksid 5 mg
magnezijev stearat 2,5 mg
Priprava:
Aktivna tvar, kukuruzni škrob i silicijev oksid se homogeno pomiješaju; pomiješa se s magnezijevim stearatom; smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule veličine 3 na stroju za punjenje kapsula.
Primjer K
Čepići koji sadrže 50 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 50 mg
tvrda mast (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Priprava:
Tvrdu mast se rastali pri pribl. 38°C; smrvljenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u rastaljenoj tvrdoj masti; kad se ohladi na pribl. 35°C prelije se u hladne kalupe.
Primjer L
Otopina za injekcije koja sadrži 10 mg aktivne tvari u 1 ml
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 50 mg
albumin humanog seruma 10 mg
voda za injekcije ad 1 ml
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na propisani volumen s WfI; prenese se u ampule pod plinom dušikom.

Claims (34)

1. Alkinski spojevi opće formule I [image] naznačeni time, da R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupina prema potrebi supstituiranu sa skupinom R11, dok se skupinu -CH2- u položaju 3 ili 4 u 5-, 6- ili 7-članoj cikloalkilnoj skupini može zamijeniti s -O-, -S- ili -NR13 -, ili fenilnu ili piridinilnu skupinu prema potrebi mono- ili poli-supstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, ili R1 i R2 tvore C2-8-alkilenski most u kojem - jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu međusobno neovisno zamijeniti sa -CH=N- ili -CH=CH- i/ili - jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -C=N-R18-, -C=N-O-R18-, -CO-, -C(=CH2)- ili -NR13- na takav način da heteroatomi nisu međusobno izravno povezani, dok se u gore definiranom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i pri čemu gore definirani alkilenski most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupina Cy nastaje - preko jednostruke ili dvostruke veze, - preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem, - preko dva zajednička, susjedna C i/ili N atoma tvoreći kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tvoreći premošteni prstenasti sistem, X predstavlja jednostruku vezu ili C1-6-alkilenski most u kojem - skupina -CH2- se može zamijeniti sa -CH=CH- ili -C≡C- i/ili - jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- ili -NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili O i S atom nisu međusobno izravno povezani, dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X tvoreći heterocikličku skupinu, dok most X može dodatno također biti povezan na R2, uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i dva C atoma ili jedan C i jedan N atom alkilenskog mosta mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom, i C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti spojeni zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i W i Z međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili C1-4-alkilenski most, dok se u skupini W i/ili Z skupina -CH2- koja nije susjedna do -C≡C skupine može zamijeniti s -O ili -NR5-, i dva susjedna C atoma ili jedan C atom i susjedni N atom mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim most, i u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, dok dvije alkilne skupine mogu biti spojene zajedno tvoreći karbociklički prsten, i Y ima jedno od značenja datih za Cy, dok R1 može biti povezan na Y uključiv skupinu X i N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu kondenziranu na Y, i/ili X može biti povezan na Y tvoreći karbo- ili hetero-cikličku skupinu kondenziranu na Y, i A ima jedno od značenja datih za Cy i B ima jedno od značenja datih za Cy ili je C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil- C1-3-alkenil ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili može biti monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili poli-supstituirane s R20, Cy predstavlja karbo- ili heterocikličku skupinu odabranu između slijedećih značenja - zasićena 3- do 7-člana karbociklička skupina, - nezasićena 4- do 7-člana karbociklička skupina, - fenilna skupina, - zasićena 4- do 7-člana ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s N, O ili S atomom kao hetero-atomom, - zasićena ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s dva ili više N atoma ili s jednim ili dva N atoma i O ili S atomom kao heteroatomima, - aromatska heterociklička 5- ili 6-člana skupina s jednim ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S, dok gore spomenute 4-, 5-, 6- ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajednička, susjedna C atoma kondenzirana na fenilni ili piridinski prsten, i u gore spomenutim 5-, 6- ili 7-članim skupinama jedna ili dvije nesusjedne -CH2- skupine se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- ili -(SO2)- skupinom, i gore spomenute zasićene 6- ili 7-člane skupine mogu također biti prisutne kao premošteni prstenasti sistemi s imino, (C1-4-alkil)-imino, metilenskim, (C1-4-alkil)-metilenskim ili di-(C1-4-alkil)-metilenskim mostom, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju fenilne skupine, ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili jedna ili više NH skupina mogu biti supstituirane s R21, R4 i R5 imaju međusobno neovisno jedno od značenja datih za R17, R10 predstavlja hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, ω-(C1-4-alkoksi)-C1-3-alkil, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, amino, C1-4-alkil-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, ciklo-C3-6-alkilenimino, amino-C1-3-alkil, C1-4-alkil-amino-C1-3-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C1-3-alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C1-3-alkil, amino-C2-3-alkoksi, C1-4-alkil-amino-C2-3-alkoksi, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkoksi, ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-3-alkoksi, aminokarbonil, C1-4-alkil-aminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-karbonil, R11 predstavlja C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, R15-O, R15-O-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO ili Cy, R12 ima jedno od značenja datih za R20, R13 ima jedno od značenja datih za R17, s izuzetkom karboksi, R14 predstavlja halogen, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-alkil , R15-O-CO-C1-3-alkil, R15-O-CO-NH, R15-SO2-NH, R15-O-CO-NH-C1-3-alkil, R15-SO2-NH-C1-3-alkil, R15-CO-C1-3-alkil, R15-CO-O-C1-3-alkil, R16R17N-C1-3-alkil, R18R19N-CO-C1-3-alkil ili Cy-C1-3-alkil, R15 predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil ili piridinil-C1-3-alkil, R16 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil, C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil, ω-(C1-4-alkoksi)-C2-3-alkil, amino-C2-6-alkil, C1-4-alkil-amino-C2-6-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-6-alkil ili ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-6-alkil, R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil, dioksolan-2-il, -CHO, C1-4-alkilkarbonil, karboksi, hidroksikarbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkoksikarbonil, C1-4-alkoksikarbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkilkarbonilamino-C2-3-alkil, N-(C1-4-alkilkarbonil)-N-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkil-sulfonilamino-C2-3-alkil ili N-(C1-4-alkilsulfonil)-N-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkil, R18 i R19 međusobno neovisno predstavljaju H ili C1-6-alkil, R20 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil- C1-3-alkil, hidroksi-C1-3-alkil, R22-C1-3-alkil ili ima jedno od značenja datih za R22, R21 predstavlja C1-4-alkil, ω-hidroksi-C2-6-alkil, ω-C1-4-alkoksi-C2-6-alkil, ω-C1-4-alkil-amino-C2-6-alkil, ω-di-(C1-4-alkil)-amino-C2-6-alkil, ω-ciklo-C3-6-alkilen-imino-C2-6-alkil, fenil, fenil-C1-3-alkil, C1-4-alkil-karbonil, C1-4-alkoksikarbonil, C1-4-alkilsulfonil, fenil-karbonil ili fenil-C1-3-alkil-karbonil, R22 predstavlja piridinil, fenil, fenil-C1-3-alkoksi, OHC, HO-N=HC, C1-4-alkoksi-N=HC, C1-4-alkoksi, C1-4-alkiltio, karboksi, C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-4-alkilamino-karbonil, di-(C1-4-alkil)-amino-karbonil, ciklo-C3-6-alkil-amino-karbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-karbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-4-alkil-aminokarbonil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkil-sulfonilamino, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C1-4-alkil-karbonil-amino, ciklo-C3-6-alkilen-imino, fenil-C1-3-alkilamino, N-(C1-4-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenil-karbonil, fenilkarbonil-amino, fenilkarbonilmetil-amino, hidroksi-C2-3-alkilamino-karbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)-karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)-karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino ili alkil-aminokarbonilamino, pri čemu u gore spomenutim skupinama i ostacima, posebno u A, B, W, X, Y, Z, R1 do R5 i R10 do R22, u svakom slučaju jedan ili više C atoma može dodatno biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno dodatno mono-supstituirani sa Cl ili Br i/ili u svakom slučaju jedan ili više fenilnih prstenova međusobno neovisno imaju dodatno jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz niza koji čine F, Cl, Br, I, cijano, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, difluor-metil, trifluormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, difluor-metoksi, trifluormetoksi, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil- i di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil- i/ili mogu biti monosupstituirani s nitro, i svaki H atom na bilo kojoj prisutnoj karboksi skupini ili H atom povezan na N atom može se zamijeniti sa skupinom koja se može odcijepiti in vivo, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.
2. Alkinski spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu sa skupinom R11 ili fenilnu skupinu prema potrebi mono- ili polisupstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, ili R1 i R2 tvore C2-8-alkilenski most, u kojem - jedna ili dvije skupine -CH2- mogu se međusobno neovisno zamijeniti sa -CH=N- ili -CH=CH- i/ili - jedna ili dvije skupine -CH2- mogu se međusobno neovisno zamijeniti s -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- ili -NR13- na takav način da heteroatomi nisu izravno spojeni zajedno, dok se u gore definiranom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i gore definirani alkilenski most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili hetero-cikličke skupine Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupine Cy ide - preko jednostruke ili dvostruke veze, - preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem, - preko dva zajednička susjedna C- i/ili N atoma tvoreći kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tvoreći premošteni prstenasti sistem, X predstavlja jednostruku vezu ili C1-6-alkilenski most, u kojem - skupina -CH2- se može zamijeniti sa -CH=CH- ili sa -C≡C- i/ili - jedna ili dvije skupine -CH2- se mogu međusobno neovisno zamijeniti s -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- ili -NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili O i S atom nisu izravno spojeni zajedno, dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupina, i dok dva C atoma ili C i N atom alkilenskog mosta mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom, i C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i W i Z međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili C1-4-alkilenski most, dok se u skupini W i/ili Z skupina -CH2- koja nije susjedna do skupine -C≡C- može zamijeniti s -O- ili -NR5-, i dva susjedna C atoma ili C atom i susjedni N atom mogu biti spojeni zajedno s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom, i u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituiran s R10 i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i B ima jedno od značenja datih za Cy ili predstavlja C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil, u kojem jedan ili više C atoma može biti mono- ili poli-supstituirano s fluorom i cikličke skupine može biti mono- ili polisupstituirane s R20, R10 predstavlja hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, ω-(C1-4-alkoksi)-C1-3-alkil, amino, C1-4-alkil-amino, di-(C1-4-alkil)-amino, ciklo-C3-6-alkilenimino, amino-C1-3-alkil, C1-4-alkil-amino-C1-3-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C1-3-alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C1-3-alkil, amino-C2-3-alkoksi, C1-4-alkil-amino-C2-3-alkoksi, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkoksi ili ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-3-alkoksi, R13 ima jedno od značenja datih za R17, R14 predstavlja halogen, C1-6-alkil, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-alkil , R15-O-CO-C1-3-alkil, R15-CO-C1-3-alkil, R15-CO-O-C1-3-alkil, R16R17N-C1-3-alkil, R18R19NCO-C1-3-alkil ili Cy-C1-3-alkil, R15 predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, fenil ili fenil-C1-3-alkil, R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil, C1-4-alkilkarbonil, hidroksi-karbonil-C1-3-alkil, C1-4-alkilkarbonilamino-C2-3-alkil, N-(C1-4-alkilkarbonil)-N-(C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkilsulfonilamino-C2-3-alkil ili N-(C1-4-alkilsulfonil)-N(-C1-4-alkil)-amino-C2-3-alkil, R20 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil- C1-3-alkil, hidroksi-C1-3-alkil, R22-C1-3-alkil ili ima jedno od značenja datih za R22, R22 predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkoksi, C1-4-alkoksi, C1-4-alkiltio, karboksi, C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, di-(C1-4-alkil)-aminokarbonil, ciklo-C3-6-alkilenimino-karbonil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkil-sulfonilamino, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, ciklo-C3-6-alkilenimino, fenil-C1-3-alkil-amino, N-(C1-4-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino, acetilamino, propionil-amino, fenilkarbonil, fenilkarbonilamino, fenil-karbonil-metilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)-karbonil, (1-pirolidinil)-karbonil, (1-piperidinil)-karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)-karbonil, metilendioksi, amino-karbonilamino ili alkilamino-karbonilamino, dok su R4, R11, R12, R16, R18, R19 i Cy definirani kao u zahtjevu 1.
3. Alkinski spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil, ω-(C1-4-alkoksi)-C2-3-alkil, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-4-alkil, karboksil-C1-4-alkil, amino-C2-4-alkil, C1-4-alkil-amino-C2-4-alkil, di-(C1-4-alkil)-amino-C2-4-alkil, ciklo-C3-6-alkilenimino-C2-4-alkil, pirolidin-3-il, N-(C1-4-alkil)-pirolidinil, pirolidinil-C1-3-alkil, N-(C1-4-alkil)-pirolidinil-C1-3-alkil, piperidinil, N-(C1-4-alkil)-piperidinil, piperidinil-C1-3-alkil, N-(C1-4-alkil)-piperidinil-C1-3-alkil, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridil ili piridil-C1-3-alkil, dok u gore spomenutim skupinama i ostacima jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani s Cl ili Br, i fenilna ili piridilna skupina može biti mono- ili polisupstituiran sa skupinom R12 definiranom u zahtjevu 1 i/ili može biti monosupstituirana s nitro.
4. Alkinski spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da R1 i R2 tvore alkilenski most prema zahtjevu 1 na takav način da R1R2N- predstavlja skupinu odabranu iz niza koji čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, 2,5 -dihidro-1H-pirol, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridin, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin, piperazin, u kojoj slobodna imino funkcionalna skupina može biti supstituirana s R13, piperidin-4-on-oksim, piperidin-4-on-O-C1-4-alkil-oksim, morfolin i tiomorfolin, dok se prema zahtjevu 1 jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i/ ili alkilen most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na način specificiran u zahtjevu 1 , dok su R13, R14 i Cy definirani kao u zahtjevu 1 ili 2.
5. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina [image] definirana s jednom od slijedećih djelomičnih formula [image] [image] [image] u kojoj se jedan ili više H atoma heterocikla nastalog sa skupinoma R1R2N- može zamijeniti s R14 i prsten povezan na heterocikl nastalo sa skupinom R1R2N- može biti mono- ili polisupstituiran s R20 na jednom ili više C atoma, u slučaju fenilnog prstena on može također dodatno biti mono-supstituiran s nitro i X' i X'' međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili C1-3-alkilen i u slučaju da je skupina Y povezana na X' ili X'' preko C atoma, oni također predstavljaju -C1-3-alkilen-O-, -C1-3-alkilen-NH- ili -C1-3-alkilen-N(C1-3-alkil)-, i X'' dodatno također predstavljaju OC1-3-alkilen-, -NH-C1-3-alkilen- ili -N(C1-3-alkil)-C1-3-alkilen- i u slučaju da je skupina Y povezana na X'' preko C atoma, ona također predstavlja NH-, -N(C1-3-alkil)- ili -O-, dok u značenjima datim ovdje ranije za X' i X'', u svakom slučaju C atom može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3alkilom i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti spojena zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i u X' i X'' međusobno neovisno u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br i gdje R2, R10, R13, R14, R20, R21 i X imaju značenja data u zahtjevu 1 ili 2.
6. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da X predstavlja jednostruku vezu ili C1-4-alkilen i u slučaju da je skupina Y povezana na X preko C atoma, ona također predstavlja CH2CH=CH-, CH2C≡C-, C2-4-alkilenoksi, C2-4-alkilen-NR4, C2-4alkilenNR4C2-4alkilen-O, 1,2- ili 1,3-pirolidinilen ili 1,2-, 1,3- ili 1,4-piperidinilen, dok su pirolidinilenske i piperidinilenske skupine povezane na Y preko imino skupine, dok most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i most X može dodatno također biti povezan na R2, uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i C atom u X može biti supstituiran s R10, i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti spojeni zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i u gore spomenutim skupinama i ostacima jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani s Cl ili Br i R1, R4 i R10 su definiran kao u zahtjevu 1 ili 2.
7. Alkinski spojevi prema zahtjevu 6, naznačeni time, da X predstavlja CH2-, CH2-CH2- ili -CH2-CH2-CH2- i u slučaju da je skupina Y povezana na X preko C atoma, ona također predstavlja CH2C≡C- CH2CH2O-, -CH2-CH2-NR4- ili 1,3-pirolidinilen, pri čemu je pirolidinilenska skupina povezana na Y preko imino skupine, i most X može biti povezan na R1 uključiv N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i most X može dodatno također biti povezan na R2, uključiv N atom povezan na R2 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, i C atom u X može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4alkoksi)-C1-3 alkilom i/ili C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili dva C atoma u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita supstituenta odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, C3-7-ciklo-alkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C4-7-cikloalkenil i C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, dok dva alkilna i/ili alkenilna supstituenta mogu biti spojeni zajedno tvoreći karbociklički prstenasti sistem, i u svakom slučaju jedan ili više C atoma mogu biti mono- ili polisupstituirani s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br i gdje R1, R4 i R10 imaju jedno od značenja datih u zahtjevu 1 ili 2.
8. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da W i/ili Z mogu međusobno neovisno predstavljati jednostruku vezu, -CH2-, CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2- ili ciklopropilene i W može dodatno također predstavljati -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NR4- ili CH2-CH2-NR4- i Z može dodatno također predstavljati O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -NR4-CH2- ili -NR4-CH2-CH2-, pri čemu C atom može biti supstituiran s R10, ponajprije s hidroksi, ωhidroksiC1-3alkilom, ω(C1-4 alkoksi)-C1-3alkilom i/ili sa C1-4-alkoksi skupinom, i/ili jedan ili svaki od dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti monosupstituirani međusobno neovisno sa Cl ili Br i pri čemu R4 i R10 imaju jedno od značenja datih u zahtjevu 1.
9. Alkinski spojevi prema zahtjevu 8, naznačeni time, da W i/ili Z međusobno neovisno predstavljaju jednostruku vezu ili su odabrani iz niza koji čine mostovi -CH2-, -CH2-CH2-, CH2CH(CH3)-, CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, C(CH3)2-CH2-, ciklopropilen, CH2CH(R10)-, -CH(R10)-CH2- i W može dodatno također predstavljati -CH2-O- ili -CH2-NR4- i Z može dodatno također predstavljati O-CH2- ili -NR4-CH2-, pri čemu R4 ima značenje dato u zahtjevu 1, ponajprije -H, metil, etil ili propil, i pri čemu R10 ima značenje data u zahtjevu 1, ponajprije -OH, Npirolidinil, amino-etoksi, C1-4-alkil-amino-etoksi, di-(C1-4-alkil)-amino-etoksi, i u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti monosupstituirani međusobno neovisno sa Cl ili Br.
10. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina Y odabran iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine fenil, naftil, tienil, benzotienil, tetrahidronaftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, dihidro-indolil, dihidroindolonil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidro-izokinolinil, indazolil, benzimid-azolil, benzofuranil ili benzoksazolil, dok gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilne skupine ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili može biti supstituirana s R21 na jednom ili više N atoma, dok R1 može biti povezan na Y i/ili X može biti povezan na Y kako je specificirano u zahtjevu 1, i X, R1, R20 i R21 imaju značenja specificirana u zahtjevu 1 ili 2.
11. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina Y odabrana iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine [image] [image] dok gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 na jednom ili više C atoma, i u slučaju fenilne skupine ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili jedna ili više NH skupina mogu biti supstituirane s R21, pri čemu su R20 i R21 definirani kao u zahtjevu 1 ili 2.
12. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina A odabrana iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, dok gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilnog prstena on može također dodatno biti monosupstituiran s nitro, i/ili jedna ili više NH skupina može biti supstituirano s R21, i R20 i R21 su definirani kao u zahtjevu 1 ili 2.
13. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina B odabrana iz prve skupine koju čine fenil, tienil i furanil ili iz druge skupine koju čine C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil, u kojoj jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s fluorom, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 na jednom ili više C atoma, i u slučaju fenilne skupine ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i R20 je definiran kao u zahtjevu 1 ili 2.
14. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da Y ima značenje prema zahtjevu 11, i ponajprije predstavlja skupinu odabranu iz niza koji čine [image] A ima značenje prema zahtjevu 12, i ponajprije predstavlja [image] B ima značenje prema zahtjevu 13, i ponajprije predstavlja fenil, pri čemu A, B i/ili Y mogu biti mono- ili di-supstituirani, B može također biti trisupstituiran, s R20 na jednom ili više C atoma, i u slučaju fenilnog prstena on može također dodatno biti monosupstituiran s nitro, i -NH skupina može biti supstituirana s R21, a R20 i R21 su definirani kao u zahtjevu 1 ili 2.
15. Alkinski spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da A, B i Y su međusobno neovisno definirani kao u zahtjevu 14 i R1, R2 i X su definirani kao u zahtjevu 3, 4 i/ili 6, posebno kao u zahtjevu 3, 5 i 7, i W i Z su međusobno neovisno definirani prema zahtjevu 8, posebno zahtjevu 9.
16. Alkinski spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da R20 predstavlja F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, n-propil, izo-propil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, etoksi, n-propoksi ili izo-propoksi, dok svi supstituenti R20 koji se pojavljuju više puta mogu imatu jednaka ili različita značenja.
17. Alkinaki spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su oni odabrani iz niza koji čine (1) 5-(4-klor-fenil)-2-[5-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-piridin-2-il-etinil]-piridin (2) [(R)-1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin-2-il]-metanol (3) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-benzofuran-5-iletinil]-piridin (4) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on (5) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-metanol (6) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-3-ol (7) N-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-2-pirolidin-1-il-propionamid (8) 1-{3-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-prop-2-inil}-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol (9) 2-[4-(4-azetidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-5-(4-klor-fenil)-piridin (10) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (11) 5-(4-brom-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (12) 2-[(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-amino]-etanol (13) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[4-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-but-1-inil}-piridin (14) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-propil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (15) 5'-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-pirolidin-1-il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil (16) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[4-(2-metil-pirolidin-1-il-metil)-fenil]-but-1-inil}-piridin (17) 3-(4-klor-fenil)-6-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridazin (18) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (19) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-metil-feniletinil}-piridin (20) metil 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzoat (21) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-metil-4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (22) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-metil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (23) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[4-(4-metil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-but-1-inil}-piridin (24) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ol (25) 5-(4-klor-fenil)-2-{3-metil-4-[2-(2-pirolidin-1-il-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (26) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-piperidin-1-il-etil)-amin (27) 4-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-morfolin (28) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-piperidin-4-il-amin (29) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksi)-prop-1-inil]-piridin (30) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin (31) (1-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-pirolidin-3-il)-dimetil-amin (32) [(S)-1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-pirolidin-2-il]-metanol (33) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenilamin (34) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il- propil)-amin (35) 1-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-pirolidin-3-ilamin (36) 2-[3-brom-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-klor-fenil)-piridin (37) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-azepan (38) 5-(4-klor-fenil)-2-(6-pirolidin-1-ilmetil-naftalen-2-iletinil)-piridin (39) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-N-metil-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzamid (40) (2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-ciklopropilmetil-propil-amin (41) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-4-metil-piperidin-4-ol (42) 5-(4-klor-fenil)-2-{3-metil-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (43) 5-(4-klor-fenil)-3-fluor-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (44) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indol (45) {4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenil}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin (46) metil [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-acetat (47) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-metil-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin (48) terc-butil [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il-etinil]-fenoksi}-etil)-pirolidin-3-il]-karbaminat (49) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (50) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (51) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-indazol (52) 2-[4-(2-azetidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-5-(4-klor-fenil)-piridin (53) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid O-metil-oksim (54) 1'-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-[1,3']bipirolidinil (55) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amin (56) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-klor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (57) (S)-1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}- etil)-pirolidin-3-ol (58) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-piridin-2-il-amin (59) 5-(4-brom-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinii]-piridin (60) N-[1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ilmetil]-N-metil-acetamid (61) 5-(2, 4-diklor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (62) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-etil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (63) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-metanol (64) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (65) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (66) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2-metil-pirolidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (67) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-ciklopropilmetil-amin (68) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[4-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-1-inil}-piridin (69) 5-(4-metoksi-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (70) 5-(3,4-difluor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (71) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-4-metil-piperidin-4-ol (72) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-but-1-inil}-piridin (73) 6-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-pirolidin-1-ilmetil-kinolin (74) 1-(4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-4-metil-piperazin (75) {5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-piridin-2-il}-(2-pirolidin-1-il-etil)-amin (76) 5-(4-klor-fenil)-2-(3-metil-4-{2-[4-(piridin-2-il-oksi)-piperidin-1-il]-etoksi}-feniletinil)-piridin (77) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etoksi]-3-metil-feniletinil}-piridin (78) (R)-1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-pirolidin-3-ol (79) 1-(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-piperidin-4-ol (80) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ol (81) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-4-fenil-piperidin-4-ol (82) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-[4,4']bipiperidinil (83) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-etinil-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (84) 5-(3,4-diklor-fenil)-2-[4-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-but-1-inil]-piridin (85) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-4-metil-piperidin-4-ilamin (86) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzaldehid-oksim (87) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (88) 5-(4-klor-fenil)-2-(4-{2-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-etoksi}-3-metil-feniletinil)-piridin (89) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-2-il]-metanol (90) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-metil-piridin-2-ilmetil-amin (91) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-karboksina kiselina amid (92) 2-[(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-metil-amino]-etanol (93) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (94) {2-[1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-etil}-dietil-amin (95) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2, 4,6-trimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (96) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(3, 5-dimetil-piperidin-1-il)-etoksi]-3-metil-feniletinil}-piridin (97) cis-2-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinii]-fenoksil-etil)-dekahidro-izokinolin (98) 6-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-2-metil-2,6-diaza-spiro[3.4]oktan (99) 1-(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-4-metil-piperidin-4-ol (100) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-pirolidin-3-il]-dimetil-amin (101) 5-(4-klor-fenil)-2-[3-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridin (102) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-piperidin-4-il]-ciklopentil-metil-amin (103) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-1H-indol (104) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (105) 5-(4-klor-fenil)-2-{4-[2-(2,5-dihidro-pirol-1-il)-etoksi]-feniletinil}-piridin (106) [1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-piperidin-4-ilmetil]-dimetil-amin (107) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-4-metil-piperazin (108) (4-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-il]-but-3-inil}-benzil)-piridin-2-ilmetil-amin (109) 1-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-spiro[piperidin-4,2'(1H')-kinazolin]-4'(3'H)on (110) 4-{[(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-metil-amino]-metil}-fenol (111) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-piperidin-1-il-pirolidin-1-il)-feniletinil]-piridin (112) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-pirid-5-il-etinil]-piridin (113) 3-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-9-metil-3,9-diaza-spiro[5.5]-undekan (114) (2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-2-metil-fenoksi}-etil)-diizopropil-amin (115) 5-(4-klor-fenil)-2-[4-(3-pirolidin-1-il-propil)-feniletinil]-piridin (116) 2-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (117) 3-(4-klor-fenil)-6-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-feniletinil]-piridazin (118) (R)-1-(2-{5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-indol-1-il}-etil)-pirolidin-3-ol (119) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-3-metil-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-on (120) 5-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-benzimidazol (121) 2-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-5-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzimidazol (122) trans-2-(2-{4-[5-(4-klor-fenil)-piridin-2-iletinil]-fenoksi}-etil)-dekahidro-izokinolin, uključiv njihove tautomere, diastereomere, enantiomere, njihove smjese i njihove soli.
18. Fiziološki prihvatljive soli, naznačene time, da su to fiziološki prihvatljive soli alkinskih spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17.
19. Sastav, naznačen time, da on sadrži najmanje jedan alkinski spoj prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ili sol prema zahtjevu 18 prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
20. Farmaceutski sastav, naznačen time, da on sadrži najmanje jedan amidni spoj prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ili sol prema zahtjevu 18 prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
21. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se oni koriste za utjecanje na prehrambene navike sisavca.
22. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se oni koristi za smanjenje tjelesne težine i/ili za sprečavanje porasta tjelesne težine sisavca.
23. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava s antagonističkim djelovanjem prema MCH receptoru.
24. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili koje su na neki drugi način uzrokočno povezane s MCH.
25. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se oni koriste za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja prehrane, posebno debljine, bulimije, neurotične bulimije, kaheksije, anoreksije, neurotične anoreksije i hiperfagije.
26. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se oni koriste za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje bolesti i/ili poremećaja koji prate debljinu, posebno dijabetesa, naročito tipa II dijabetesa, komplikacija dijabetesa koje uključuju dijabetičku retinopatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, inzulinsku rezistenciju, patološku toleranciju glukoze, encefaloragiju, kardijalnu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, posebno arteriosklerozu i visoki krvni tlak, artritis i gonitis.
27. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se oni koriste za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, spolnih poremećaja, poremećaja memorije, epilepsije, oblika demencije i hormonalnih poremećaja.
28. Upotreba najmanje jednog alkinskog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili soli prema zahtjevu 18, naznačena time, da se oni koriste za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje urinarnih problema kao što je na primjer urinarna inkontinencija, prekomjerno aktivan mjehur, neodgodivo uriniranje, nikturija i enureza.
29. Postupak za pripravu sastava ili farmaceutskog sastava prema jednom ili više zahtjeva 19 do 28, naznačen time, da se najmanje jedan alkinski spoj prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili sol prema zahtjevu 18 nekemijskim postupkom ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
30. Farmaceutski sastavi, naznačeni time, da oni sadrže prvu aktivnu tvar odabranu između alkinskih spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 17 i/ ili sol prema zahtjevu 18, i drugu aktivnu tvar odabranu iz skupine aktivnih tvari za liječenje dijabetesa, aktivnih tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija, aktivnih tvari za liječenje debljine, ponajprije različitih od MCH antagonista, aktivnih tvari za liječenje visokog krvnog tlaka, aktivnih tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv arterio-sklerozu, aktivnih tvari za liječenje artritisa, aktivnih tvari za liječenje anksioznih stanja i aktivnih tvari za liječenje depresije, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
31. Postupak za pripravu alkinskih spojeva formule A.5 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5) pri čemu u formulama A.1, A.2, A.3, A.4 i A.5 radikali R1, R2, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtjevima 1 do 17 i Y predstavlja aril ili heteroaril prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da halogeni spoj formule A.1 HO-X-Y-Hal (A.1) u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod, reagira s alkinskim spojem formule A.2 H-C≡C-W-A-B (A.2) u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, i dobiveni spoj formule A.3 HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3) reagira s kloridom metansulfonske kiseline (MsCl) čime se dobije metansulfonatni derivat A.4, MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4) koji dalje reagira s aminom formule H-NR1R2, čime se dobije krajnji proizvod A.5.
32. Postupak za pripravu alkinskih spojeva formule B.5 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5) pri čemu u formulama B.1, B.2, B.3, B.4 i B.5 R1, R2, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtjevima 1 do 17 i A predstavlja aril ili heteroaril prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da halogeni spoj formule B.1 Hal-A-B (B.1) u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod, reagira s alkinskim spojem formule A.2 HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2) u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, i dobiveni spoj formule B.3 HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3) reagira s kloridom metansulfonske kiseline (MsCl), čime se dobije metansulfonatni derivat B.4, MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4) koji dalje reagira s aminom formule H-NR1R2, čime se dobije krajnji proizvod B.5.
33. Postupak za pripravu alkinskih spojeva formule C.3 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3) pri čemu u formulama C.1, C.2 i C.3 R1, R2, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtjevima 1 do 17 i Y predstavlja aril ili heteroaril prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da halogeni spoj formule C.1 R1R2N-X-Y-Hal (C.1) u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jod, ponajprije brom ili jod, dalje reagira s alkinskim spojem formule C.2 H-C≡C-W-A-B (C.2) u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije proizvod C.3.
34. Postupak za pripravu alkinskih spojeva formule D.3 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3) pri čemu u formulama D.1, D.2 i D.3 R1, R2, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtjevima 1 do 17 i Y predstavlja aril ili heteroaril prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da halogeni spoj formule D.2 Hal-A-B (D.2) u kojoj Hal predstavlja klor, brom ili jodine, ponajprije brom ili jod, reagira s alkinskim spojem formule D.1 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1) u prisutnosti prikladnog paladijevog katalizatora, prikladne baze i bakar(I) jodida u prikladnom otapalu, čime se dobije proizvod D.3.
HR20050384A 2002-10-31 2005-04-29 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds HRP20050384A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250708A DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2002-10-31 Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/EP2003/011887 WO2004039780A1 (de) 2002-10-31 2003-10-25 Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050384A2 true HRP20050384A2 (en) 2006-06-30

Family

ID=32115004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050384A HRP20050384A2 (en) 2002-10-31 2005-04-29 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1558578B1 (hr)
JP (1) JP4883909B2 (hr)
KR (1) KR20050084911A (hr)
CN (1) CN1732154B (hr)
AR (1) AR041734A1 (hr)
AU (1) AU2003300507B2 (hr)
BR (1) BR0314839A (hr)
CA (1) CA2504160C (hr)
CO (1) CO5570676A2 (hr)
DE (1) DE10250708A1 (hr)
DK (1) DK1558578T3 (hr)
EA (1) EA013013B1 (hr)
EC (1) ECSP055764A (hr)
ES (1) ES2413387T3 (hr)
HR (1) HRP20050384A2 (hr)
MX (1) MXPA05003629A (hr)
NO (1) NO20050749L (hr)
PE (1) PE20040608A1 (hr)
PL (1) PL376415A1 (hr)
RS (1) RS20050331A (hr)
TW (1) TWI316059B (hr)
UA (1) UA80162C2 (hr)
UY (1) UY28050A1 (hr)
WO (1) WO2004039780A1 (hr)
ZA (1) ZA200501163B (hr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
DE102004017932A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017930A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017933A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017935A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP5275628B2 (ja) 2004-08-25 2013-08-28 ターゲジェン インコーポレーティッド 複素環式化合物および使用方法
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626592A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US20080090863A1 (en) * 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CA2628283C (en) 2005-11-01 2017-06-27 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2007297306A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Kaneka Corp 光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
RU2453543C2 (ru) 2006-08-25 2012-06-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые производные пиридона, обладающие антагонистической активностью в отношении mch, и лекарственные средства, включающие такие соединения
EP2102171A1 (en) * 2006-12-11 2009-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
JP5496918B2 (ja) * 2008-02-21 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアミン化合物及びエーテル化合物
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
EA201270778A1 (ru) 2010-05-06 2013-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CA2899957A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
CN105612154A (zh) 2013-08-07 2016-05-25 卡迪拉保健有限公司 作为詹纳斯激酶的抑制剂的n-氰基甲基酰胺
HUE048867T2 (hu) * 2015-06-03 2020-08-28 Hoffmann La Roche Etinil-származékok

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1161229B (it) * 1983-04-22 1987-03-18 Montedison Spa Benzoil-uree ad attivita' insetticida
US5622954A (en) * 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides
WO1997045402A1 (fr) * 1996-05-24 1997-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylsulfonamide
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US5856510A (en) * 1996-12-16 1999-01-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2000015213A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Agent de prevention ou de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
US6417187B2 (en) * 2000-04-14 2002-07-09 Dow Agrosciences Llc 1,2,4-triazole based compounds that can be used as insecticides or acaricides and processes
ATE479429T1 (de) * 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
US6569861B2 (en) * 2000-07-06 2003-05-27 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
JP2002167382A (ja) * 2000-07-13 2002-06-11 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル誘導体
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003300507A1 (en) 2004-05-25
TWI316059B (en) 2009-10-21
ECSP055764A (es) 2005-07-06
MXPA05003629A (es) 2005-09-30
PE20040608A1 (es) 2004-10-27
BR0314839A (pt) 2005-08-30
ES2413387T3 (es) 2013-07-16
CN1732154B (zh) 2010-09-08
AU2003300507B2 (en) 2010-12-23
CO5570676A2 (es) 2005-10-31
NO20050749L (no) 2005-05-23
UA80162C2 (en) 2007-08-27
PL376415A1 (en) 2005-12-27
EP1558578A1 (de) 2005-08-03
EP2357173A1 (de) 2011-08-17
DK1558578T3 (da) 2013-06-17
CN1732154A (zh) 2006-02-08
EA200500595A1 (ru) 2005-12-29
CA2504160C (en) 2011-12-06
EA013013B1 (ru) 2010-02-26
DE10250708A1 (de) 2004-05-19
JP4883909B2 (ja) 2012-02-22
KR20050084911A (ko) 2005-08-29
UY28050A1 (es) 2004-05-31
WO2004039780A1 (de) 2004-05-13
WO2004039780A8 (de) 2004-07-15
CA2504160A1 (en) 2004-05-13
AR041734A1 (es) 2005-05-26
EP1558578B1 (de) 2013-03-13
TW200413346A (en) 2004-08-01
RS20050331A (en) 2007-11-15
JP2006511492A (ja) 2006-04-06
ZA200501163B (en) 2006-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050384A2 (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
US8618132B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US8067590B2 (en) Pyridone derivates with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20070111981A1 (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592358B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2007532596A (ja) Ｍｃｈ拮抗効果を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
US20100197908A1 (en) Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2007532594A (ja) Ｍｃｈ拮抗作用を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含む医薬
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2559698A1 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds
US20050239826A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
NZ540379A (en) Novel alkyne compounds having an MCH antagonistic effect and medicaments containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20091021

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn