JP5496918B2 - Ｃｂ２受容体を調節するアミン化合物及びエーテル化合物 - Google Patents

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Description

本発明はCB2受容体を調節する（modulate）新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
カンナビノイドはカンナビス・サチバ（Cannabis sativa）（またマリファナとして知られている）に見られる約60種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療上の使用は中国の古代王朝に遡ることができ、食欲の欠如、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに至る範囲の種々の病気についての適用を含む。カンナビス使用の長い歴史が幾つかの医薬の開発をもたらした。例えば、THC及びその類似のナビロンを夫々ベースとするマリノール及びセサメットが、制吐薬及び食欲刺激薬として使用される。臨床上の利益にもかかわらず、カンナビスの治療上の使用は幻覚、し癖及び依存症を含むその精神活動作用により制限される。Mechoulam R.編集“治療薬としてのカンナビノイド”, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986はカンナビスの医療上の使用の総説を提示している。
カンナビノイドの生理学的作用は少なくとも２種のＧプロテイン結合受容体、CB1及びCB2により媒介される。オートラジオグラフィー研究はCB1受容体が主として中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、脳幹神経節及び小脳中で発現されることを実証していた。それらはまた生殖系及びその他の末梢組織（免疫系のそれを含む）中に一層少ない程度で見られる。CB1受容体はプレ-シナプスニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、カンナビスの陶酔作用及びその他の中枢神経系作用の殆ど、例えば、THC誘発リング-カタレプシー、低運動性、及び低体温（これらはCB1遺伝子の欠失のあるマウスに完全に不在であるとわかった）を媒介すると考えられる（Zimmerら著“カンナビノイドCB1受容体ノックアウトマウスにおける増大された死亡率、低活動性、及び痛覚鈍麻”, Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:5780-5785）。
CB2受容体は免疫系中に殆ど専ら見られ、脾臓中で最大密度で見られる。免疫細胞中のCB2の発現レベルはCB1よりも約10〜100倍高いと推定される。免疫系内で、CB2はＢ細胞、NK細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む、種々の細胞型中で見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレーターにより調節し得ることを示唆する（Kleinら著“カンナビノイド系及び免疫系”J Leukoc Biol (2003) 74:486-496）。これはTHCの免疫調節作用がCB2欠乏マウスに不在であるという知見（Bickletら著“カンナビノイドによる免疫調節はカンナビノイドCB2受容体を欠乏しているマウスに不在である”Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149）により支持される。CB2選択的リガンドが開発され、種々の炎症セッティングでそれらの作用について試験されていた。例えば、炎症の動物モデルでは、CB2選択的アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストが炎症を抑制するのに有効であると示されていた（Hanusら著“HU-308:CB(2)、末梢カンナビノイド受容体に特異性のアゴニスト”Proc Natl Acad USA (1999) 96:14228-14233、Uedaら著“マウスの皮膚炎症におけるカンナビノイドCB(2)受容体媒介応答とカンナビノイドCB(2)受容体逆アゴニスト、JTE-907の効力の関係”Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171及びSmithら著“マウス腹膜炎モデルにおけるカンナビノイド受容体リガンドの抗炎症活性”Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119）。更に、CB2選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルで疾患重度及び痙直を抑制する（Bakerら著“カンナビノイドは多発性硬化症モデルで痙直及び震えを制御する”Nature (2000) 404:84-87、Arevalo-Martinら著“多発性硬化症のマウスモデルにおけるカンナビノイドの治療作用”J Neurosci. (2003) 23:2511-2516）。一緒にされると、これらの結果はCB2受容体モジュレーターが炎症性成分を有する医療症状の治療に使用し得るという概念を支持する。
炎症に加えて、CB2アゴニストは痛み及び嘔吐を抑制すると示されていた。例えば、CB2選択的アゴニストは熱の刺激又はその他の刺激により誘発された痛み応答を鈍化する（Malanら著“CB2カンナビノイド受容体媒介末梢アンチノシセプション(antinociception)”Pain. (2001) 93:239-45及びNackleyら著“カンナビノイドCB(2)受容体の選択的活性化が炎症のラットモデルで脊髄fosタンパク質発現及び痛み挙動を抑制する”Neuroscience (2003) 119:747-57）。CB2活性化はまた神経痛応答を抑制すると実証されていた（Ibrahimら著“AM1241によるCB2カンナビノイド受容体の活性化が実験神経痛を抑制する：CNS中に存在しない受容体による痛み抑制”Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529-33）。最後に、脳中にCB2を見つけなかった先のデータとは対照的に、最近の文献は脾臓中のレベルの約1.5％で脳中のCB2の発現を実証した。CB2活性化はこの文献によりエンドカンナビノイドの制吐作用の原因であると示されている（Van Sickleら著“脳幹カンナビノイドCB2受容体の同定及び機能特性決定”Science. 2005 310:329-332）。以上の結果はCB2アゴニストが炎症の痛み及び神経痛だけでなく、嘔吐の治療に使用し得ることを確かめる。
本発明はCB2受容体に結合し、CB2受容体を調節する新規化合物を提供する。また、本発明は治療量のこれらの化合物の投与により炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は治療量のCB2アゴニストである新規化合物の投与により痛みを治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
その最も広い一般局面において、本発明は式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
Figure 0005496918
式中、
R1は水素、C1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルであり、夫々がハロゲン化されていてもよく、又は1-3個のC1-10アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく、
R2はC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、C1-10アシル、C3-10シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、ベンジル、フェネチル、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、複素環、アリール及びヘテロアリールから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、R2の夫々の置換基が可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、シアノ、アリール、オキソもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、又は
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に単環式、二環式もしくはスピロ環式の複素環又は単環式もしくは二環式のヘテロアリール環を形成し、夫々が１〜３個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、シアノ、アリール、オキソ、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、夫々の環置換基が可能な場合には更にハロゲン化されていてもよく、
R3及びR4は独立に水素又はC1-6アルキル（ハロゲン化されていてもよく、但し、R3及びR4が同時に水素ではあり得ない）であり、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に３員〜６員シクロアルキル又は複素環を形成し、夫々がハロゲン化されていてもよく、
R5はアリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり、夫々がC1-6アルキル、複素環、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、アリール、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、
R5の夫々の置換基はハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい。
第一の下位概念の局面において、本発明は
R1が水素、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、夫々がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-6アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく、
R2がチオモルホリニルカルボニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、夫々が独立にC1-5アルキル、C1-5シクロアルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アルキルスルホニル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アシルアミノ、C1-5ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、夫々のR2置換基が可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-5アルキルで置換されていてもよく、
R3及びR4が夫々メチル（ハロゲン化されていてもよい）であり、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル環又はシクロブチル環（夫々ハロゲン化されていてもよい）を形成し、
R5がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、フェニル、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、R5の夫々の置換基がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
別の下位概念の局面において、本発明は
R1が水素、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、夫々がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-6アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく、
R2がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニルカルボニル、フェニルスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、夫々が独立にC1-5アルキル、C1-5シクロアルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アルキルスルホニル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アシルアミノ、C1-5ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、フェニル及び複素環（テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、夫々のR2置換基が可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-5アルキル、C1-5アシル、メチルスルホン、シアノ、フェニル、オキソもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、又は
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒にテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、及び2-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-イル、1-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-イル、1-アザ-スピロ[4.4]ノナン-1-イル、2-アザ-スピロ[4.4]ノナン-2-イル、2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-2-イル、1-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-イルから選ばれた環を形成し、夫々が１〜３個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンで置換されていてもよく、夫々の環置換基が可能な場合には更にハロゲン化されていてもよく、
R3及びR4が夫々メチル又はエチル（夫々ハロゲン化されていてもよい）であり、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル環又はシクロブチル環（夫々ハロゲン化されていてもよい）を形成し、
R5がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、フェニル、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、R5の夫々の置換基がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R1が水素又はC1-3アルキル（ハロゲン化されていてもよい）であり、
R2がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、独立に１〜３個のハロゲン、１個のC3-7シクロアルキル又は１個の複素環（テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれ、ハロゲン化されていてもよく、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒にチオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、及び2-アザ-スピロ[4.5]dec-2-イルから選ばれた環を形成し、夫々が１〜３個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びハロゲンで置換されていてもよく、夫々の環置換基が可能な場合には更にハロゲン化されていてもよく、
R3及びR4が夫々メチルもしくはエチルであり、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル環又はシクロブチル環を形成し、
R5がピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、フェニル、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、R5の夫々の置換基がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R3及びR4が夫々メチルであり、
R5がピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり、夫々がメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、イソ-ブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル又はフェニル（これは塩素原子で置換されていてもよい）から選ばれた１〜２個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R2がテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれた１個の複素環（ハロゲン化されていてもよく、又はC1-4アルキルもしくはメチルスルホニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいメチルであり、又は
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒にチオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、インドリル及び2-アザ-スピロ[4.5]dec-2-イル（夫々１〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンで置換されていてもよい）から選ばれた環を形成し、夫々の環置換基が可能な場合には更にハロゲン化されていてもよく、
R5がピリジニル、トリアゾリル又はイソオキサゾリルであり、夫々がメチル、エチル、tert-ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル及びフェニル（これは塩素原子で置換されていてもよい）から選ばれた１〜２個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒にチオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、インドリル及び2-アザ-スピロ[4.5]dec-2-イル（夫々１〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンで置換されていてもよい）から選ばれた環を形成し、夫々の環置換基が可能な場合には更にハロゲン化されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
その第二の最も広い概念の局面において、本発明は式IIの化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
Figure 0005496918
式中、
R2はC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、複素環、ベンジル、フェネチル、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が独立にC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、複素環、アリール及びヘテロアリールから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、R2の夫々の置換基が可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、シアノ、アリール、オキソもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、
R3及びR4は独立に水素又はC1-6アルキル（ハロゲン化されていてもよく、但し、R3及びR4が同時に水素ではあり得ない）であり、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒に３員〜６員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、夫々がハロゲン化されていてもよく、
R5はアリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり、夫々がC1-6アルキル、複素環、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、アリール、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、
R5の夫々の置換基はハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい。
第一の下位概念の局面において、本発明は
R2がフェニル、ピリジル、ピリミジル又はチアゾリルであり、夫々が独立にC1-5アルキル、C1-5シクロアルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アルキルスルホニル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アシルアミノ、C1-5ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
夫々のR2置換基が可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-5アルキル、C1-5アシル、C1-6アルキルスルホニル、シアノ、フェニル、オキソもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、
R3及びR4が夫々メチル又はエチルであり、夫々がハロゲン化されていてもよく、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環（夫々ハロゲン化されていてもよい）を形成し、
R5がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、フェニル、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、R5の夫々の置換基がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい、式IIの化合物を提供する。
別の下位概念の局面において、本発明は
R2がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、夫々が独立にC1-5アルキル、C1-5シクロアルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、C1-5アルキルスルホニル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アシルアミノ、C1-5ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、フェニル及び複素環（テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれる）から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、夫々のR2置換基が可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-5アルキル、C1-5アシル、C1-6アルキルスルホニル、シアノ、フェニル、オキソもしくはヒドロキシルで置換されていてもよく、
R3及びR4が夫々メチル又はエチルであり、夫々がハロゲン化されていてもよく、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環（夫々ハロゲン化されていてもよい）を形成し、
R5がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、フェニル、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、R5の夫々の置換基がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい、式IIの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R2がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル［独立に１〜３個のハロゲン、C3-7シクロアルキル又は１個の複素環（テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれ、ハロゲン化されていてもよく、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］であり、
R3及びR4が夫々メチルもしくはエチルであり、又はR3及びR4はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成し、
R5がピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-4アルキル、フェニル、チエニル及びピリジニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、R5の夫々の置換基がハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-4アルキル（ハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい、式IIの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R2が１個の複素環（テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インダゾリルから選ばれ、ハロゲン化されていてもよく、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいメチルであり、
R3及びR4が夫々メチルであり、
R5がピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり、夫々がメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、イソ-ブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル又はフェニル（これは塩素原子で置換されていてもよい）から選ばれた１〜２個の置換基で置換されている、式IIの化合物を提供する。
更なる下位概念の局面において、本発明は
R5がピリジニル、トリアゾリル又はイソオキサゾリルであり、夫々がメチル、エチル、tert-ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル及びフェニル（これは塩素原子で置換されていてもよい）から選ばれた１〜２個の置換基で置換されている、式IIの化合物を提供する。
別の下位概念の局面において、本発明は式IIIの化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
Figure 0005496918
式(III)について、
下記の基
Figure 0005496918
が表Ｉ中の欄Ａの員から独立に選ばれ、かつ、下記の基
Figure 0005496918
が表Ｉ中の欄Ｂの員から独立に選ばれる。
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
表中、夫々の場合のＸはハロゲン又はCH3（ハロゲン化されていてもよい）である。
別の実施態様において、本発明は表II中の化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供し、これらは一般スキーム、実施例及び当業界で知られている方法に鑑みてつくられる。
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
上記化合物のうち、下記の化合物が好ましいCB2アゴニストである。
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
この出願で先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として本発明の一種以上の化合物、又はその医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識された形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識された形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が前記原子（これは通常自然に見られる）の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されていたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。商業上直ぐに入手でき、しかも良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の１個以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であると意図されている。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物として生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーの使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性の炭素はＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合また特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の一層特別な定義は以下のとおりである。
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（しかし好ましくは、５員又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが好適な構造の形成をもたらす。
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、アゼチジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリル、又は2-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-イル、1-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-イル、1-アザ-スピロ[4.4]ノナン-1-イル、1-アザ-スピロ[4.4]ノナン-2-イル、2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカンc-2-イル、1-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子がヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されてもよく、Ｎが置換されない場合、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が末端炭素原子又は分岐炭素鎖もしくは非分岐鎖内の内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き（これらに限定されないが）定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチルの如きその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきである。
“アルキル”という用語は１個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は２個から12個までの炭素原子を含むモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。モノ-又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々、少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk”又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語は“アルキル”の上記定義に従う類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基（C=O）に結合されたアルキル基を表す。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3 等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は部分又は完全ハロゲン化されていてもよいと理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により理解されるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物、もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 + 塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
一般合成方法
本発明はまた式(I)及び式(II)の化合物の製造方法を提供する。式(III)の化合物は同じスキームによりつくられる。全てのスキームにおいて、特に明記されない限り、下記の式中のR1、R2、R3、R4及びR5は上記された本発明の式(I)、式(II)及び式(III)中のR1、R2、R3、R4及びR5の意味を有するべきである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれてもよい。特定の操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、また中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。以下の実施例は例示であり、また当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないでも個々の化合物に必要とされるように変更し得る。以下のスキームに、使用される出発物質及び中間体は、市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
式(II)の化合物は以下のスキーム１又は２に従って合成されてもよい。
Figure 0005496918
スキーム１に示されたように、式(IV)のヒドロキシル化合物を好適な溶媒中で、好適な塩基、例えば、水酸化カリウムの存在下で式(V)のブロモエステルと反応させて、式(VI)の化合物を得る。好適な塩基を使用して式(VI)のエステルを、好適な溶媒中で加水分解して相当する酸を得る。この酸を試薬、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させて相当する酸塩化物を得る。この酸塩化物を、テトラヒドロフランの如き好適な溶媒中で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンの如き好適な塩基の存在下でアミンR5NH2(VII)と反応させて式(II)の化合物を得る。
また、先に得られた酸はまた通常のカップリング条件下で、相当するアミンR5NH2(VII)とカップリングされて、式(II)の化合物を得てもよい。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag） がこれらの合成に使用されてもよい。好適なカップリング条件の例はEDC、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、続いて所望のアミンによる好適な溶媒、例えば、DMF中のカルボン酸の溶液の処理である。
式(II)の化合物はまたスキーム２に示されるように調製されてもよい。
Figure 0005496918
スキーム２に示されたように、アミンR5NH2(VII)をスキーム１に概説された条件下で式(VIII)のブロモ酸と反応させて、式(IX)のアミドを得る。式(IX)のアミドを、好適な溶媒中で、水素化ナトリウムの如き好適な塩基の存在下でヒドロキシル化合物R2OH(IV)と反応させて、式(II)の化合物を得る。
式(I)の化合物はスキーム３に従って調製されてもよい。
Figure 0005496918
スキーム３に示されたように、アミンR5NH2(VII)をスキーム１に概説された条件下で式(VIII)のブロモ酸と反応させて、式(IX)のアミドを得る。式(IX)のアミドを好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル／水、ジクロロエタン中で、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、N-メチルモルホリンの存在下でアミンR1R2NH(X)と反応させて、式(I)の化合物を得る。
式(III)の化合物はスキーム１、２又は３に概説された方法により合成されてもよい。
当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)、式(II)及び式(III)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
実験操作式(II)
方法Ａ
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオンアミド（表２中の実施例１）の合成
Figure 0005496918
工程１：2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
室温のエタノール（100mL）中の4-クロロフェノール（3g、23.3ミリモル）の溶液に水酸化カリウム（1.3g、23.3ミリモル）を添加する。その懸濁液を15分間にわたって約35℃に温めて溶解を完結させ、その後にエチルα-ブロモイソブチレート（3.46mL、23.3ミリモル）を導入する。次いでその反応液を加熱、還流し、そこでそれを16時間維持する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、濾過する。集めた固体を追加のエタノール（10mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧で濃縮する。残渣をDCM（60mL）に溶解し、水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を透明な無色の液体（2.30g、40％）として得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)：δppm 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.58 (6H, s), 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=9.1 Hz); m/z: 243/245[M+H+]
工程２：2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸の合成
室温のテトラヒドロフラン（16mL）中の2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル（2.0g、8.24ミリモル）の溶液に水（4mL）、続いて水酸化リチウム一水和物（0.69g、16.4ミリモル）を添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を水で希釈し、DCMで洗浄する。水相を分離し、1M HCl水溶液でpH約２に酸性にし、次いでDCMで２回抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を白色の固体（1.45g、82％）として得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)：δppm 1.62 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz)
工程３アミド結合形成：N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオンアミド（表２中の実施例１）の合成
窒素雰囲気下の室温のDCM（3mL）中の2-(4-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸（0.20g、0.93ミリモル）の溶液に塩化チオニル（0.41mL、5.58ミリモル）を添加する。その反応液を16時間にわたって振とうする。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗物質を更に精製しないで使用する。
室温のTHF（3mL）中の3-アミノ-5-tert-ブチルイソオキサゾール（78mg、0.57ミリモル）の溶液にその酸塩化物（約0.46ミリモル）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（117μL、0.68ミリモル）を添加する。得られる混合物を16時間にわたって振とうし、次いで減圧で濃縮する。残渣をDCM（3mL）に溶解し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧で濃縮する。分取HPLCにより精製して標題化合物（35mg、23％）を得る。
表１、方法Ａ中の実施例を同様の操作に従って調製する。
方法Ｂ
N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-プロピオンアミド（表２中の実施例２）の合成
Figure 0005496918
工程１：2-ブロモ-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-プロピオンアミドの合成
窒素雰囲気下のDCM（300mL）中に2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸（15.0g、89.8ミリモル）を含むフラスコにDMF（0.5mL）及び塩化オキサリル（46.3mL、0.54モル）を添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでそれを減圧で濃縮する。その粗酸塩化物をDCM（300mL）に再度溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（46.9mL、0.27モル）及び3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イルアミン（12.6g、89.9ミリモル）を導入する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧で濃縮する。ヘプタン／イソプロピルアルコールを使用して粗生成物を再結晶により精製して標題化合物（11.0g、43％）を得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)：δppm 1.33 (9H, s), 2.04 (6H, s), 6.32 (1H, s), 9.05 (1H, br s)
この操作に従って、下記のアミドを合成する。
Figure 0005496918
工程２：N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-プロピオンアミド（表２中の実施例１）の合成
室温の（テトラヒドロピラン-4-イル）-メタノール（4mL）の溶液にNaH（油中60％の分散液55mg、1.4ミリモル）を添加する。その反応液を50℃に温め、30分間撹拌する。この時間後に、2-ブロモ-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（0.20g、0.69ミリモル）を添加し、THF（2mL）を導入する。その反応液を60℃で５時間撹拌し、その後にそれをメタノールの添加により反応停止する。溶媒を減圧で除去し、残っている粗残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物（38mg、17％）を得る。m/z 289[M+H+]
方法B+、工程２：N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-プロピオンアミド（実施例８）の合成
アセトニトリル／水（95/5、15mL）中の2-ブロモ-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（0.53g、1.78ミリモル）及び5-トリフルオロメチル-2-ピリジノール（0.30g、1.84ミリモル）の溶液に酸化銀(I)（0.85g、3.68ミリモル）を添加する。その反応液を18時間にわたって60℃に加熱する。冷却後、その反応混合物をNa2SO4／綿ウールのプラグにより濾過する。濾液を減圧で濃縮して褐色の油を得、これをヘプタン／酢酸エチルですり砕いて灰色の粉末を得る。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ヘプタン、2.5-20％の酢酸エチル）により更に精製してN-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-プロピオンアミドを白色の固体（33mg、５％）として得る。m/z 372[M+H+]
表２、方法Ｂ中の実施例を同様の操作に従って調製する。
Figure 0005496918
実験操作式(I)
方法Ｃ
2-ブチルアミノ-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（表４中の実施例17）の合成
Figure 0005496918
工程１：2-ブロモ-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミドの合成
窒素雰囲気下の2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸（5.0g、29.9ミリモル）を含むフラスコにDMF（0.1mL）及び塩化チオニル（10mL）を添加する。その反応混合物を60℃に加熱し、そこでそれを２時間維持する。この時間後に、その反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。粗酸塩化物を更に精製しないで使用する。
室温のDCM（20mL）中の3-アミノ-5-tert-ブチルイソオキサゾール（4.19g、29.9ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルアミン（5.2mL、29.9ミリモル）の溶液にその酸塩化物（約29.9ミリモル）をDCM（15mL）中の溶液として滴下して添加する。その反応液を16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を飽和NaHCO3水溶液(x2)、食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮する。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、０％〜25％の酢酸エチル／DCMで溶離して標題化合物（8.49g、97％）を得る。m/z 289/291 [M+H+]
同様の操作を使用して、表３にリストされるアミドを合成する。
Figure 0005496918
工程２：2-ブチルアミノ-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（表４中の実施例17）の合成
窒素雰囲気下の室温のTHF（2mL）中のn-ブチルアミン（51mg、0.69ミリモル）の溶液にNaH（33mg、1.38ミリモル）を10分間にわたって少しづつ添加する。その添加が完結した後に、2-ブロモ-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（0.10g、0.35ミリモル）をその反応液に導入し、得られる混合物を16時間撹拌する。次いでその溶媒を減圧で除去し、残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間に分配する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮する。粗生成物を質量トリガード(triggerd)分取HPLCにより精製する。精製された化合物をDCMに溶解し、Ambersep 900-OH樹脂で２時間にわたって遊離塩基にする。この時間後に、その懸濁液を濾過し、濾液を減圧で濃縮して標題化合物（35.4mg、37％）を得る。
表５、方法Ｃにリストされる実施例を同様の操作に従って調製する。下記の変更に注目されたい。実施例９及び10について、その反応を80℃で行ない、精製工程を溶離剤としてDCMを使用するシリカによるクロマトグラフィーにより達成する。実施例14-16、18-22、26、36について、生成物をHPLC精製後に1M NaOH水溶液を使用して遊離塩基にする。実施例35について、精製工程を溶離剤としてヘプタン及び20％のDCMを使用するシリカによるクロマトグラフィーにより達成する。実施例40-47について、反応液を完全な変換まで50℃に加熱する。実施例36、40、43-45について、精製工程を溶離剤としてヘプタン及び0-50％の酢酸エチルを使用するシリカによるクロマトグラフィーにより行なう。実施例41-42及び47をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ヘプタン、0-50％の酢酸エチル）、続いて質量トリガードLC（中性条件）により精製する。実施例40、43、45及び46の塩酸塩をエーテル中の1M HCl溶液によるすり砕きにより生成する。
表４、方法Ｃにリストされる実施例をこの操作に従って調製する。
方法Ｄ
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド（実施例38、表４）の合成
Figure 0005496918
アセトニトリル／水（95/5、4mL）中の2-ブロモ-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（0.25g、0.87ミリモル、方法Ｃ、工程１に従って調製された）及び1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタン-アミン（0.20g、1.73ミリモル）の溶液に酸化銀(I)（0.80g、3.68ミリモル）を添加する。その反応液を18時間にわたって60℃に加熱する。冷却後、その反応混合物をNa2SO4／綿ウールのプラグにより濾過する。濾液を減圧で濃縮して褐色の油を得、これを質量トリガード分取LC（中性条件）により精製してN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド（28mg、10％）を得る。m/z 324 [M+H+] 標題化合物の塩酸塩をエーテル中の1M HCl溶液によるすり砕きにより生成する。
表４、方法Ｄにリストされる実施例をこの操作に従って調製する。
方法Ｅ
N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド（実施例39、表４）の合成
Figure 0005496918
無水THF（40mL）中の2-ブロモ-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（方法Ｂ、工程１に従って調製された、2.0g、6.92ミリモル）の溶液に4-アミノテトラヒドロピラン（0.70g、6.92ミリモル）及びCs2CO3を添加する。その反応液を48時間にわたって60℃に加熱する。冷却後、その反応混合物をDCM（100mL）と水（100mL）の間に分配する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させる。濾過し、濾液を濃縮して黄色の油を得る。その油をDCMに溶解し、1M HCl水溶液で抽出する。その酸性水性抽出液を5M NaOH水溶液で塩基性にし、DCM（3x100mL）で抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮してN-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド（0.89g、42％）を得る。m/z 310 [M+H+]
その塩酸塩への変換をジエチルエーテル（2.89mL）中の1M HCl溶液による処理により達成する。
表４、方法Ｅにリストされる実施例をこの操作に従って調製する。
方法Ｆ
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-メチル-プロピオンアミド（実施例48、表４）の合成
Figure 0005496918
無水ジクロロエタン（25mL）中の2-ブロモ-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-プロピオンアミド（方法Ｂ、工程１に従って調製された、1.45g、1.5ミリモル）の溶液にメチルアミン塩酸塩（0.66g、10.0ミリモル）及び1,8-ジアザビシクロ[5.40]ウンデセン-7-エン（3.81g、25.0ミリモル）を添加する。その反応液を16時間にわたって85℃に加熱する。その反応混合物を周囲温度に冷却した後、それを飽和NaHCO3（25mL）で洗浄する。水層をジクロロメタン（25mL）で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、０％〜10％のメタノール/DCMで溶離してN-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチルアミノ-2-メチル-プロピオンアミド（0.21g、17％）を得る。無水ジクロロエタン（1mL）中のN-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチルアミノ-プロピオンアミド（36mg、0.15ミリモル）の溶液にN-メチルモルホリン（82μL、0.75ミリモル）及び4-クロロベンゼンスルホニルクロリド（63mg、0.30ミリモル）を添加する。その反応液を減圧で濃縮して黄色の油を得、これを質量トリガード分取HPLCにより精製してN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-メチル-プロピオンアミド（32mg、52％）を得る。m/z 414 [M+H+]
表４、方法Ｆにリストされる実施例をこの操作に従って調製する。
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
Figure 0005496918
生物学的性質の評価
下記のアッセイを使用して式Ｉ、II及びIIIの化合物の生物学的性質を評価した。
A.ヒトCB1及びCB2受容体結合：
実験方法：
CB2膜を購入し、ヒトCB2受容体cDNAで安定にトランスフェクトされたHEK293 EBNA細胞からつくった（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）。CB1膜をヒトCB1受容体及びＧα16cDNAで安定に同時トランスフェクトされたHEK細胞から分離した。膜製剤を50mMトリス、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％の無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で４時間にわたって室温でシンチレーションビーズ（Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GEヘルスケアー）に結合した。未結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物をウェル当り15μgの膜(CB2)又はウェル当り2.5μg(CB1)及びウェル当り1mgのSPAビーズの量で96ウェルアッセイプレートに添加した。化合物を1x10-5Mから1x10-10Mまでの範囲の用量-応答濃度で最終0.25％のDMSOとともに膜-ビーズ混合物に添加した。競合反応を1.5nM(CB2)又は2.5nM(CB1)の最終濃度の3H-CP55940（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）の添加で開始した。その反応液を室温で18時間インキュベートし、トップカウントNXTプレートリーダーで読み取った。全結合及び非特異的結合を1.25μMウィン55212（シグマ）の不在下及び存在下で測定した。XLFit4.1 ４パラメーターロジスティックモデルを使用して夫々の化合物に関するIC50値を受容体への放射能標識リガンドの特異的結合を50％抑制する化合物の濃度として計算した。チェン-プルソフ式を使用してIC50値を抑制定数(Ki)値に変換した。
B.cAMP合成のCR2R媒介調節
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB2アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB2に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介調節を示すと示されなかった化合物をCB2アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB2Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
C.cAMP合成のCB1R媒介調節
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB1アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB1に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介調節を示すと示されなかった化合物をCB1アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB1Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
アゴニスト活性を有する化合物
上記アッセイの使用により、化合物がアゴニスト活性を示し、こうして痛みの治療だけでなく、炎症の治療に特に良く適していることがわかった。
治療上の使用
上記アッセイにより実証し得るように、本発明の化合物はCB2受容体機能を調節するのに有益である。この事実のために、これらの化合物はCB2受容体機能により媒介される疾患状態及び症状を治療する際の治療上の使用又はCB2受容体機能の調節から利益を受ける治療上の使用を有する。
本発明の化合物はCB2受容体機能を調節するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のために、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
先に注目されたように、CB2アゴニストであるこれらの化合物はまた痛みの治療に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i) 肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ハト愛好者肺、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息を含む喘息（アトピー性又は非アトピー性）だけでなく、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌による悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“喘鳴乳児症候群”、塵肺（アルミニウム肺、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、睫毛脱落症、シデローシス、けい肺、たばこ症及び綿肺を含む）；
(ii) リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群；並びに骨多孔症及びその他の骨吸収疾患；
(iii) アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv) 脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム硬化症、再潅流障害及び結節性紅斑；
(v) 皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
(vi) 腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；膵臓炎；
(vii) 肝臓疾患：例えば、急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii) 胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、腹腔疾患、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
(ix) 神経保護：例えば、卒中、心臓停止、肺バイパス、トラウマ性脳障害、脊髄障害等の後の神経変性の治療における；
(x) 眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
(xi) 耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii) 神経疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；トラウマ；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト-ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動神経疾患を含む）、血管性痴呆（多梗塞痴呆を含む）だけでなく、頭蓋内空間を占める病巣と関連する痴呆；感染症及び関連症状（HIV感染症を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症、卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii) 血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症；
(xiv) 腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範囲の転移；
(xv) 内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；型Ｉ糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
(xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii) 急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中、術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷の皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛；
(xix) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓の胸の痛み、心筋虚血と関連する痛み；
(xx) 神経痛、例えば、下部背中痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、痛みのあるトラウマ性単神経障害、毒素及び化学療法誘発痛み、四肢切断後遺痛、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、卒中後の痛み、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、***切除後の症候群により誘発される痛み、多発性硬化症、歯根剥離、開胸後の症候群、痛覚過敏及び異痛と関連する神経痛
(xxi) 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、滑液包炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫及び挫傷、交感神経により維持された痛み、筋炎、偏頭痛、歯痛、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪と関連する痛み、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスの如き疾患により誘発され、又はこれらと関連する炎症性／侵害受容の痛み；
(xxii) 腫瘍、例えば、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範な転移により誘発され、又はこれらと関連する癌の痛み；
(xxiii) 頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆を伴い、また伴わない偏頭痛、緊張型頭痛、異なる起源による頭痛、頭痛障害（予防の使用及び急の使用を含む）；
(xxiv) 経皮の経腔の冠状血管形成後の再狭窄、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫又は破損と関連するトラウマから生じる浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、蛋白尿並びに増大された亜硝酸塩及びカリクレイン尿***）を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
その他の指示として、癲癇、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬として）、癌、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び過敏性膀胱、かゆみ、白斑、一般の胃腸障害、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動の乱れ、傷、火傷、組織損傷並びに術後発熱、かゆみと関連する症候群が挙げられる。
ヒト治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた随伴動物、外来動物及び家畜（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医治療に有益である。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度の常套用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１〜６回投与されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。

Claims (7)

  1. 式(III)
    Figure 0005496918
     の化合物又はその医薬上許される塩。
    ［式(III)について、
    下記の基：
    Figure 0005496918
     が表Ｉ中の欄Ａの員から独立に選ばれ、かつ、下記の基：
    Figure 0005496918
     が表Ｉ中の欄Ｂの員から独立に選ばれる。
    Figure 0005496918
    Figure 0005496918
    Figure 0005496918
    Figure 0005496918
    Figure 0005496918
     表中、夫々の場合のＸはハロゲン又はCH3（ハロゲン化されていてもよい）である］
  2. N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-イソプロピルアミノ-2-メチル-プロピオンアミド
    2-sec-ブチルアミノ-N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-2-メチル-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-モルホリン-4-イル-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルアミノ-2-メチル-プロピオンアミド
    2-ブチルアミノ- N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-チオモルホリン-4-イル-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルアミノ-2-メチル-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-ピペリジン-1-イル-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-ピロリジン-1-イル-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-イソブチルアミド
    2-シクロヘキシルアミノ-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-プロピオンアミド
    2-ピペリジン-1-イル-N-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-イソブチルアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-(5-クロロ-インドール-1-イル)-イソブチルアミド
    2-(2-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-イル)-N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-イソブチルアミド
    N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド
    N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
    2-メチル-N-(5-フェニル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド
    2-メチル-N-(5-フェニル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド
    N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-プロピオンアミド
    N-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-メチル-プロピオンアミド
    N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-メチル-プロピオンアミド
    N-[1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-4-クロロ-N-メチル-ベンズアミド
    1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボン酸[1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-メチル-アミド
    から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
  3. 治療有効量の請求項１又は２記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  4. 請求項１又は２記載の化合物を含有する痛みを治療するための医薬組成物。
  5. 痛みを治療するための医薬組成物を製造するための請求項１又は２記載の化合物の使用。
  6. 請求項１又は２記載の化合物を含有する、肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、又は発熱を治療するための医薬組成物。
  7. 肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、又は発熱を治療するための医薬組成物を製造するための請求項１又は２記載の化合物の使用。
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