HRP20050251A2 - Triazole derivatives as transforming growth factor (tfg) inhibitors - Google Patents
Triazole derivatives as transforming growth factor (tfg) inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050251A2 HRP20050251A2 HR20050251A HRP20050251A HRP20050251A2 HR P20050251 A2 HRP20050251 A2 HR P20050251A2 HR 20050251 A HR20050251 A HR 20050251A HR P20050251 A HRP20050251 A HR P20050251A HR P20050251 A2 HRP20050251 A2 HR P20050251A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- heterocycle
- Prior art date
Links
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 title description 16
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 title description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- -1 hydroxy, oxo, mercapto Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006721 (C5-C10) heteroaryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 3
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical class C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAMLJHJBGIFJIF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)ethynyl]-3-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C#CC1=CC=CC(C)=N1 UAMLJHJBGIFJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGWOYBFQCDYXSS-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-3-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C#C)=CN2C(C(C)C)=NN=C21 PGWOYBFQCDYXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057209 Smad1 Human genes 0.000 description 2
- 102000049939 Smad3 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- VCAQJGSJZJMDBS-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(3-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)ethynyl]silane Chemical compound C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=CN2C(C(C)C)=NN=C21 VCAQJGSJZJMDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical class CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLNCZOTWDLLLN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-2h-triazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=NNN=C1C1=CC=CC(C)=N1 PPLNCZOTWDLLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YEQYSRIDTMZCDU-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(3-methylpyridin-2-yl)-2h-triazol-4-yl]-3-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C1=NNN=C1C1=NC=CC=C1C YEQYSRIDTMZCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIBRCIJVLDCDFO-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-2h-triazol-4-yl]-3-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1N=NNC=1C1=CC=CC(C)=N1 WIBRCIJVLDCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRPBXDXBYWNPU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CN2C(C(C)C)=NN=C21 CMRPBXDXBYWNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical group [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 1
- 108700032502 Smad1 Proteins 0.000 description 1
- 108700031297 Smad3 Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- APVQOOKHDZVJEX-QTPLPEIMSA-N pramipexole hydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 APVQOOKHDZVJEX-QTPLPEIMSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na nove tirazolske spojeve, uključujući njihove derivate, na međuprodukte u njihovom dobivanju, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže, te na njihovu medicinsku upotrebu. Spojevi prema ovom izumu potentni su inhibitori signalnog puta transformirajućeg čimbenika rasta ("TGF")-�. Upotrebljivi su u liječenju bolesnih stanja povezanih s TGF-b, uključujući, primjerice, rak i fibrozirajuće bolesti.
TGF-b aktivira i antiproliferativne i tumorski aktivirajuće signalne kaskade. Kod sisavaca su identificirane tri izoforme TGF-� (TGF-�I, -�II i -�II). Proizvodnja TGF-� potiče tumorski rast, dok njegova blokada pojačava antitumorsku aktivnost. Blokada TGF-� pojačava antitumorske imunosne odgovore i inhibira metastaziranje. Stoga, u struci postoji potreba za spojevima koji inhibiraju signalni put TGF-�. Ovaj izum, kao što je opisano niže, odgovara na takvu potrebu.
Bit izuma
Ovaj izum osigurava novi spoj koji sadrži triazolski prsten kao jezgru, supstituiran s najmanje jednim supstituiranim ili nesupstituiranim 2-piridilnim ostatkom i najmanje jednim ostatkom R1, kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji, te sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, tautomere, hidrate i solvate. U spoju prema ovom izumu supstituirani ili nesupstituirani 2-piridilni ostatak i ostatak R1 mogu biti u 1,2-, 1,3- ili 1,4- odnosu oko triazolskog prstena kao jezgre; po mogućnosti u 1,2- odnosno ortho- odnosu.
Ovaj izum osigurava spoj formule (Ia), (Ib) ili (Ic):
[image]
[image] ,
kao i sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, tautomere, hidrate i solvate, gdje svaki od R1, R3, R6 i s je kao što je iznijeto niže,
uz uvjet da R1 nije naftilili fenil; te
uz uvjet da kada R1 je fenil kondenziran s aromatskim ili nearomatskim cikličkim prstenom s 5-7 članova, koji sadrže do 3 N atoma, gdje navedeni N nije -NH ili -NC1-6alkil, ili ako navedeni N je -NH ili -NC1-6alkil, R1 mora daljnje biti supstituiran; te
uz uvjet da kada R1 je fenil kondenziran s aromatskim ili nearomatskim cikličkim prstenom s 5-7 članova, koji sadrže 1-3 heteroatoma, koje se neovisno bira između O i S, R1 mora daljnje biti supstituiran.
U formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore:
R1 je zasićeni, nezasićeni ili aromatski C3-C20 mono-, bi- ili policiklički prsten, koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje R1 može izborno biti daljnje neovisno supstituiran s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: karbonil, halogen, halogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6) alkinil, hidroksi, okso, merkapto, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, (C5-C10)aril ili (C5-C10)heteroaril, (C5-C10) ariloksi ili (C5-C10)heteroariloksi, (C5-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkil, (C5-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkoksi, HO-(C=O)-, ester, amido, eter, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C5-C10)heterociklil(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkil- i di(C1-C6)alkilamino, cijano, nitro, karbamoil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6) alkilaminokarbonil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C5-C10)arilkarbonil, (C5-C10)ariloksikarbonil, (C1-C6) alkilsulfonil i (C5-C10)arilsulfonil;
po mogućnosti R1 može izborno biti daljnje neovisno supstituiran s 0-2 ostatka, koje se neovisno bira iz skupine koju čine, no ne ograničuje se na halogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6) alkoksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C5-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkoksi, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil i (C5-C10)heterociklil(C1-C6)alkil;
svakog R3 neovisno se bira iz skupine koju čine: vodik, halogen, halogen(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6) alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10) cikloalkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C5-C10)heteroaril-O-, (C5-C10) heterocikl-O-, (C3-C10)cikloalkil-O-, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-NH-SO2-, O2N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)alkil HN-, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2-amino, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, amino(C=O)-, aminoO2S-, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, (C5-C10) heterocikl-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)- i (C1-C6)alkil-(C=O)-O-; po mogućnosti R3 je vodik ili (C1-C6)alkil; poželjnije je da R3 je vodik ili metil;
kada su alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi, amino u R3 izborno supstituirani s najmanje jednim supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogen(C1-C6)alkila, halogena, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- i (C1-C6)alkilHN-;
s je cijeli broj od 1 do 5; po mogućnosti od 1 do 2; poželjnije 1; a
R6 se bira iz skupine koju čine: vodik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-(SO2)-, fenil-(SO2)-, H2N-(SO2)-, (C1-C6)alkil-NH-(SO2)-, ((C1-C6)alkil)2N-(SO2)-, fenil-NH-(SO2)-, (fenil)2N-(SO2)-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10) heteroaril-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, (C5-C10) heterocikl-O-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)-, ((C1-C6) alkil)2N-(C=O)-, (fenil)2N-(C=O)-, fenil[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)- i (C3-C10)cikloalkil[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-; po mogućnosti R6 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C3-C10)cikloalkil;
gdje alkil, alkenil, alkinil, fenil, benzil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi i amino u R6 su izborno supstituirani s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: halogen, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, fenil, benzil, (C5-C10)heterocikl, (C5-C10)heteroaril, (C1-C6)alkil-SO2-, formil, NC-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-O-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-O-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, (C3-C10) cikloalkil-NH-(C=O)-, fenil-NH-(CO)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, ((C1-C6) alkil)2-N-(C=O)-, fenil[((C1-C6)alkil)-N]-(C-O)-, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, (C3-C10)cikloalkil-O-, fenoksi, (C5-C10)heterocikl-O-, (C5-C10)heteroaril-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C3-C10) cikloalkil-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-O-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-O-, O2N-, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2-amino, formamidil, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-NH-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-[(C1-C6)alkil-N]-, (C1-C6)alkil-SO2NH-, (C3-C10)cikloalkil-SO2NH-, fenil-SO2NH-, (C5-C10)heterocikl-SO2NH- i (C5-C10)heteroaril-SO2NH-; po mogućnosti R6 je supstituiran s 0-2 skupine, koji se neovisno bira iz skupine koju čine: (C1-C6)alkil i (C3-C10)cikloalkil;
gdje fenilni ili heteroarilni ostatak u supstituentu R6 su izborno daljnje supstituirani s najmanje jednim radikalom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluor(C1-C6) alkil i perfluor(C1-C6)alkoksi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image]
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image]
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image]
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formulama (Ia), (Ib) i (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
Svaki od R1, gore, može izborno biti daljnje supstituiran s najmanje jednom skupinom R2a, kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R! u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] .
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), (Ib) ili (Ic), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji, no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma, R1 u formuli (Ia), (Ib) ili (Ic), kao što je iznijeto gore, se bira iz skupine koju čine:
[image]
[image]
no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), (Ib) ili (Ic), kao što je iznijeto gore, se bira iz skupine koju čine:
[image]
[image]
no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), (Ib) ili (Ic), kao što je iznijeto gore, se bira iz skupine koju čine:
[image]
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji, no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak, koji sadrži najmanje jedan spoj prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također osigurava postupak dobivanja spoja prema ovom izumu.
Ovaj izum također nadalje osigurava postupak sprječavanja ili liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka, koji se sastoji u koraku primjene terapijski djelotvorne količine najmanje jednog spoja prema ovom izumu na životinji ili čovjeku pogođenim bolesnim stanjem povezanim s TGF-om.
Ovaj izum također nadalje osigurava upotrebu spoja prema ovom izumu u dobivanju lijeka za sprječavanje ili liječenje bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka.
Definicije
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, član "a" ili "an" odnosi se i na jedninu i na množinu objekta na koji se odnosi.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkil," kao i alkilni ostaci drugih skupina koje se navodi u ovoj specifikaciji (npr. alkoksi) odnosi se na nerazgranati ili razgranati zasićeni ugljikovodik (npr. metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil).
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "cikloalkil" odnosi se na mono- ili biciklički karbociklički prsten (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3,2.1]oktanil i biciklo[5.2.0]nonanil).
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "halogen" odnosno "halo" odnosi se na fluor, klor, brom ili jod, ili fluorid, klorid, bromid ili jodid.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "halogenom supstituirani alkil" ili "halogenalkil" odnosi se na alkilni radikal, kao što je iznijeto gore, supstituiran s jednim ili više halogena, kao što je iznijeto gore, uključujući, no ne ograničavajući se na klormetil, diklormetil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil i 2,2,2-trikloretil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "perhalogenalkil" odnosi se na alkilni radikal, kao što je iznijeto gore, gdje je svaki vodik u alkilnoj skupini zamijenjen "halogenom" odnosno s "halo", kao što je iznijeto gore.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkenil" odnosi se na nerazgranati ili razgranati ugljikovodični lanac kao radikal, koji sadrži najmanje 2 atoma ugljika i najmanje jednu dvostruku vezu. Primjeri uključuju, no ne ograničuju se na etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkinil" odnosi se na nerazgranati ili razgranati ugljikovodični lanac kao radikal s najmanje jednom trostrukom vezom, uključujući, no ne ograničavajući se na etinil, propinil i butinil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "karbonil" odnosi se na ostatak >C=O. Alkoksikarbonilamino (tj. alkoksi(C=O)-NH-) odnosi se na alkil-karbamatnu skupinu. Karbonilnu skupinu također se u ovoj specifikaciji ekvivalentno definira kao (C=O).
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "fenil-[(alkil)-N]-(C=O)-" odnosi se na N,N-disupstituiranu amidnu skupinu formule
[image] .
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "aril" odnosi se na aromatski radikal, poput, primjerice, fenila, naftila, tetrahidronaftila i indanila.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "heteroaril" odnosi se na aromatsku skupinu koja sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira između O, S i N. Kao primjer, heteroarilne skupine uključuju, no ne ograničuju se na piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, imidazolil, pirolil, oksazolil (npr. 1,3-oksazolil, 1,2-oksazolil), tiazolil (npr. 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolil, triazolil (npr. 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), oksadiazolil (npr. 1,2,3-oksadiazolil), tiadiazolil (npr. 1,3,4-tiadiazolil), kinolil, izokinolil, benzotienil, benzofuril i indolil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "heterocikl" odnosi se na zasićenu ili nezasićenu C3-C20 mono-, bi- ili policikličku skupinu, koja sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira između N, O i S. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju, no ne ograničuju se na azetidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidrotiazinil, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidrodiazinil, oksazinil, oksatiazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, kromanil, izokromanil, benzoksazinil i slično. Primjeri monocikličkih zasićenih ili nezasićenih prstenastih sustava su tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidin, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, 1,4-oksazin-2-il i 1,2,5-oksatiazin-4-il.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "farmaceutski prihvatljiva kisela adicijska sol" odnosi se na netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih aniona, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfatnih, kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih, kiselih citratnih, tartaratnih, bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "farmaceutski prihvatljiva bazična adicijska sol" odnosi se na netoksične bazične adicijske soli, tj. soli koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih kationa, poput kationa alkalnih (npr. kalij i natrij) i kationa zemnoalkalnih metala (npr. kalcij i magnezij), te amonija, ili na u vodi topive aminske adicijske soli, poput onih N-metilglukamina (meglumina) i nižih alkanolamonijskih i drugih bazičnih soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "pogodni supstituent", "supstituent" ili "supstituirani" odnosi se na kemijski i farmaceutski prihvatljivu funkcionalnu skupinu, tj. na ostatak koji ne poništava inhibicijsku i/ili terapijski aktivnost spojeva prema ovom izumu. Takve pogodne supstituenti mogu rutinski birati stručnjaci u ovom području tehnike. Ilustrativni primjeri pogodnih supstituenata uključuju, no ne ograničuju se na karbonil, halogen, halogenalkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, okso, merkapto, alkiltio, alkoksi, aril ili heteroaril, ariloksi ili heteroariloksi, aralkil ili heteroaralkil, aralkoksi ili heteroaralkoksi, HO-(C=O)-, ester, amido, eter, amino, alkil- i dialkilamino, cijano, nitro, karbamoil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, arilkarbonil, ariloksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i slično. Stručnjaci u ovom području tehnike imat će na umu da se mnoge supstituente može supstituirati dodatnim supstituentima.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "bolesno stanje povezano s TGF-om" odnosi se na bilo koje bolesno stanje posredovano proizvodnjom TGF-�.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "Ph" odnosi se na fenil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "zasićeni, nezasićeni ili aromatski C3-C20 mono-, bi- ili policiklički prsten, koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom" odnosi se, no ne ograničuje se na
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
gdje se R2a neovisno bira iz skupine koju čine: (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C10)cikloalkil, (C5-C10)aril, (C1-C6)alkilaril, amino, karbonil, karboksil, (C2-C6)kiselina, (C1-C6)ester, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterociklil, (C1-C6)alkoksi, nitro, halo, hidroksil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)ester, te skupina opisanih u US patentnim prijavama br. 10/094,717, 10/094,760 i 10/115,952, od kojih je svaka uključena u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti; te gdje alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, amino, kiselina, ester, heteroaril, heterociklil i alkoksi u R2a su izborno supstituirani s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: halogen, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, formil, NC-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, ((C1-C6)alkil)2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C1-C6) alkil)-N]-(C=O)-, O2N-, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2-amino, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-HN-(C=O)-NH-, ((C1-C6)alkil)2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, ((C1-C6)alkil)2N-(C=O)-[(C1-C6)alkil-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)2N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (fenil-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-SO2NH-, fenil-SO2NH-, (C1-C6)alkil-SO2-, fenil-SO2-, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)ester-(C1-C6) alkil-O-, fenil-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-HN-(C=O)-O-, ((C1-C6)alkil)2N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- i (fenil)2N-(C=O)-O-.
Detaljni opis izuma
Reakcijske sheme koje slijede prikazuju dobivanje spojeva prema ovom izumu. Spoj prema ovom izumu može se dobiti postupcima analognim onima opisanim u US patentnim prijavama br. 10/094,717, 10/094,760, 10/115,952 i WO 02/40476. Ukoliko se drugačije ne naznači, R1, R3, R6, R2a i s u sljedećim reakcijskim shemama i raspravi definirani su kao gore.
Shema 1
[image]
Shema 1 odnosi se na dobivanje spojeva formula Ia, Ib i Ic. Prema Shemi I, spoj formule III dobije se iz spoja formule II miješanjem spoja s katalizatorom, poput PdCl2(PPh)2, u prisustvu aditiva, poput CuI, i etiniltrimetilsilana, na temperaturi od približno 0-80 °C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, u polarnom otapalu, poput tetrahidrofurana. Spoj formule V dobije se iz spoja III obradom bazom, poput kalijevog karbonata, u polarnom otapalu, poput metanola. Zatim se pomiješa s katalizatorom (poput paladijtetrakisa), aditivom (poput CuI) i spojem formule IV, u polarnom otapalu, poput tetrahidrofurana, uz dodatak polarnog otapala poput tetrametiletilendiamina, na temperaturi od približno 20-100 °C, po mogućnosti približno 55 °C. Spoj formule VI dobije se iz spoja V obradom trimetilsilil-azidom, na temperaturi od približno 20-160 °C, po mogućnosti približno 130 °C, u polarnom otapalu, poput dimetilformamida. Spojeve u formulama Ia, Ib i Ic dobije se iz spoja formule VI obradom bazom, poput kalijevog karbonata, i alkil-halogenidom R6X, u polarnom otapalu, poput acetonitrila.
Priprava A
[image]
Priprava A odnosi se na dobivanje spojeva formule VIII koji su međuprodukti u dobivanju spojeva formule (Ia), (Ib) i (Ic) u Shemi 1. Prema Pripravi A, spojeve formule VIII (ekvivalentni spoju formule II u Shemi 1) dobije se kao što je opisano u literaturi (D.B., Moran, G.O. Morton, J.D. Albright: J. Heterocycl. Chem., svezak 23, str. 1071-1077, (1986.)) ili iz spojeva formule XIX, gdje L i L', koji mogu biti isti ili različiti, su klorid, bromid ili jodid, reakcijom s hidrazinom. Spoj formule VIII dobije se iz spoja formule VII s ciklizacijskim reagensom, poput kiselinskog klorida, kiselinskog anhidrida, trialkil-ortoacetata ili trialkil-ortoformijata. Spojevi formule VI su dostupni na tržištu.
Ovaj izum također obuhvaća sve farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, tautomere, hidrate i solvate spoja prema ovom izumu.
Spoj prema ovom izumu koji je bazične prirode može tvoriti široki raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama i ljudima, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj prema ovom izumu iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensom, a zatim prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu kao mediju, ili u pogodnom organskom otapalu, poput, primjerice, metanola ili etanola. Prilikom pažljivog otparavanja otapala dobije se željena čvrsta sol.
Kiseline koje se može upotrijebiti za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli bazičnih spojeva prema ovom izumu su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput kloridnih, bromidnih, jodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli.
Spoj prema ovom izumu koji je također kisele prirode, npr. sadrži COOH ili tetrazolni ostatak, može tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama i ljudima, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj prema ovom izumu iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni kiseli spoj obradom s kiselim reagensom, a zatim prevesti slobodnu kiselinu u farmaceutski prihvatljivu bazičnu adicijsku sol. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih bazičnih adicijskih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a osobito, soli natrija i kalija. Ove soli može se dobiti konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se može upotrijebiti kao reagense za dobivanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih adicijskih soli prema ovom izumu su one koje tvore netoksične bazične soli s kiselim spojevima prema ovom izumu, opisanim u ovoj specifikaciji. Ove netoksične bazične soli uključuju soli koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih kationa, poput natrija, kalija, kalcija i magnezija itd. Ove soli lako se dobije obradom odgovarajućih kiselih spojeva vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, te otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnosti pod sniženim tlakom. Alternativno ih se također može dobiti miješanjem zajedno otopina kiselih spojeva i alkoksida željenog alkalnog metala u nižim alkanolima, te otparavanjem dobivene otopine do suhog na jednak način kao ranije. U svakom slučaju po mogućnosti se upotrebljava stehiometrijske količine reagensa kako bi se osiguralo potpunost reakcije i maksimalne prinose produkta.
Ovaj izum također obuhvaća izotopski obilježene spojeve. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, "izotopski obilježeni spoj" odnosi se na spoj prema ovom izumu, uključujući njihove farmaceutske soli i predlijekove, koji su svi opisani u ovoj specifikaciji, u kojima jedan ili više atoma zamjenjuje atom atomske mase ili masenog broja različitih od onih uobičajenih u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl.
Kao izotopski obilježeni spojevi prema ovom izumu, spojevi mogu biti korisni u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Zbog lakoće svog dobivanja i detekcije osobito su poželjni spojevi obilježeni tricijem (3H) i ugljikom-14 (14C). Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija (2H), može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljeni poluvijek in vivo ili smanjena potrebna doza, te stoga to može biti poželjno u izvjesnim okolnostima. Izotopski obilježeni spojevi prema ovom izumu, uključujući njihove farmaceutske soli i predlijekove, može se dobiti na različite načine poznate u struci.
Stereoizomere (npr. cis i trans izomere) i sve optičke izomere spoja prema ovom izumu (npr. R i S enantiomere), kao i racemske, dijastereomerne i druge smjese takvih izomera smatra se dijelom ovog izuma.
Spojevi, soli, predlijekovi, tautomeri, hidrati i solvati prema ovom izumu mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni i iminski oblik, te keto i enaminski oblik, kao i geometrijskih izomera i njihovih smjesa. Svi takvi tautomerni oblici ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Tautomeri postoje kao tautomerne smjese u otopini. U čvrstom obliku obično prevladava jedan tautomer. Iako se može opisati jedan tautomer, ovaj izum uključuje sve tautomere spojeva prema ovom izumu.
Ovaj izum također uključuje atropizomere prema ovom izumu. Atropizomeri se odnose na spojeve prema ovom izumu koje se može razdvojiti na rotacijski ograničene izomere.
Spoj prema ovom izumu, kao što je opisano gore, može se upotrijebiti u proizvodnji lijeka za profilaktično ili terapijsko liječenje bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka.
Spoj prema ovom izumu potentni je inhibitor signalnog puta transformirajućeg čimbenika rasta ("TGF")-�, te je stoga koristan u terapiji. Prema tome, ovaj izum osigurava postupak sprječavanja ili liječenja bolesti povezane s TGF-om kod životinje ili čovjeka, koji se sastoji u koraku primjene terapijski djelotvorne količine najmanje jednog spoja prema ovom izumu na životinji ili čovjeku pogođenih bolesnim stanjem povezanim s TGF-om.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "terapijski djelotvorna količina" odnosi se na količinu spoja prema ovom izumu potrebnu za inhibiranje signalnog puta TGF-�. Kao što je toga svjestan stručnjak u ovom području tehnike, "terapijski djelotvorna količina" varirat će od pacijenta do pacijenta, te će je se određivati ovisno o slučaju. Čimbenici koje treba uzimati u obzir uključuju, no ne ograničuju se na pacijenta kojeg se liječi, težini, zdravlju, primijenjenom spoju itd.
Postoji niz bolesnih stanja koja se može liječiti inhibicijom signalnog puta TGF-�. Takva bolesna stanja uključuju, no ne ograničuju se na sve oblike raka (npr. rak dojke, pluća, debelog crijeva, prostate, jajnika, gušterače, melanom, svi hematološki malignomi itd.), kao i na sve oblike fibrozirajućih bolesti (npr. glomerulonefritis, dijabetična nefropatija, fibroza jetre, fibroza pluća, arterijska hiperplazija i restenoza, skleroderma i ožiljci na koži).
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži najmanje jedan spoj prema ovom izumu i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu. Farmaceutski prihvatljiva podloga može biti bilo koja takva podloga poznata u struci, uključujući one opisane u, primjerice, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., urednik A.R. Gennaro, (1985.). Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može se načiniti na konvencionalne načine poznate u struci, uključujući, primjerice, miješanje najmanje jednog spoja prema ovom izumu s farmaceutski prihvatljivom podlogom.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može se upotrijebiti u sprječavanju ili liječenju bolesnog stanja povezanog s TGF-om, kao što je opisano gore, kod životinje ili čovjeka. Stoga, spoj prema ovom izumu može se formulirati kao farmaceutski pripravak za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (npr. intravensku, intramuskularnu ili supkutanu), topikalnu ili rektalnu primjenu, ili u obliku pogodnom za primjenu inhalacijom ili insuflacijom.
Prilikom oralne primjene farmaceutski pripravak može biti u obliku, primjerice, tablete ili kapsule, koje se oblikuje na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari, poput veziva (npr. preželatiniranog kukuruznog škroba, polivinilpirolidona ili hidroksipropilmetilceluloze); punila (npr. laktoze, mikrokristalne celuloze ili kalcijevog fosfata); maziva (npr. magnezijevog stearata, talka ili silicijevog dioksida); sredstva za raspadanje (npr. krumpirovog škroba ili natrij-karboksimetilškroba); ili ovlaživača (npr. natrijevog lauril-sulfata). Tablete se može obložiti postupcima dobro poznatim u struci. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu biti u obliku, primjerice, otopine, sirupa ili suspenzije, ili ih se može prezentirati kao suhi proizvod za prislagivanje s vodom ili drugim pogodnim vehikulumom prije upotrebe. Takve tekuće pripravke može se načiniti na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivim aditivom, poput suspendirajućeg sredstva (npr. sorbitolnog sirupa, metilceluloze ili hidrogeniranih jestivih masnoća); emulgatora (npr. lecitina ili arapske gume); nevodenog vehikuluma (npr. bademovog ulja, uljnih estera ili etil-alkohola); te konzervansa (npr. metil- ili propil-p-hidroksibenzoata ili sorbinske kiseline).
Prilikom bukalne primjene pripravak može biti u obliku tableta ili pastila, formuliranih na konvencionalan način.
Spoj prema ovom izumu također se može formulirati za produljeno otpuštanje, postupcima dobro poznatim prosječnim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjeri takvih formulacija može se naći u US patentima br. 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 i 3,492,397, koji su uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Spoj prema ovom izumu može se formulirati za parenteralnu primjenu injekcijom, uključujući konvencionalne tehnike kateterizacije ili infuzije. Injekcijske formulacije može se prezentirati u obliku jedinice doziranja, npr. u ampulama ili u višedoznim spremnicima, uz dodatak konzervansa. Ti pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim vehikulumima, te mogu sadržavati formulacijsko sredstvo, poput suspendirajućeg, stabilizirajućeg i/ili dispergirajućeg sredstva. Alternativno aktivni sastojak može biti u obliku praha za rekonstituciju s pogodnim vehikulumom, npr. sterilnom apirogenom vodom, prije upotrebe.
Spoj prema ovom izumu također se može formulirati u rektalne pripravke, poput supozitorija ili retencijskih klizmi, što npr. sadrže konvencionalne supozitorijske podloge, poput kakao-maslaca ili drugih glicerida.
Prilikom intranazalne primjene ili primjene inhalacijom spoj prema ovom izumu može se pogodno unijeti u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika za sprej s pumpom koju pacijent stišće ili pumpa, ili u obliku prezentacije aerosolnog spreja iz spremnika ili nebulizatora pod tlakom, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljičnog dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila, kojim se unaša odmjerena količina. Spremnik ili nebulizator pod tlakom mogu sadržavati otopinu ili suspenziju spoja prema ovom izumu. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice, iz želatine), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja prema ovom izumu s pogodnom praškastom podlogom, poput laktoze ili škroba.
Predložena doza spoja prema ovom izumu za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu na prosječnom odraslom čovjeku radi liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om je približno 0,1-2000 mg, po mogućnosti približno 0,1-200 mg aktivnog sastojka po jedinici doziranja koju se može primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno.
Aerosolne formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 20-10.000 µg, po mogućnosti približno 20-1000 µg spoja prema ovom izumu. Ukupna dnevna doza u aerosolu kretat će se u rasponu od približno 100 µg do približno 100 mg, po mogućnosti približno 100 µg do približno 10 mg. Primjenu se može vršiti nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se, primjerice, daje po 1, 2 ili 3 doze.
Aerosolne kombinacijske formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 0,01-1000 mg, po mogućnosti približno 0,01-100 mg spoja prema ovom izumu, poželjnije približno 1-10 mg takvog spoja. Primjenu se može vršiti nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se, primjerice, daje po 1, 2 ili 3 doze.
Aerosolne formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 0,01-20.000 mg, po mogućnosti približno 0,01-2000 mg spoja prema ovom izumu, poželjnije približno 1-200 mg. Primjenu se može vršiti nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se primjerice daje po 1, 2 ili 3 doze.
Prilikom topikalne primjene spoj prema ovom izumu može se formulirati kao mast ili kremu.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrže predlijekove, te postupke liječenja ili sprječavanja koji se sastoje u primjeni predlijekova najmanje jednog spoja prema ovom izumu. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "predlijek" odnosi se na farmakološki inaktivni derivat osnovne molekule lijeka koji zahtijeva biotransformaciju, bilo spontano ili enzimski, u organizmu, čime se otpušta aktivni lijek. Predlijekovi su varijante ili derivati spojeva prema ovom izumu koji imaju skupine koje se može odcijepiti u metaboličkim uvjetima. Predlijekovi postaju farmaceutski aktivni spojevi prema ovom izumu in vivo prilikom solvolize u fiziološkim uvjetima ili prilikom enzimske razgradnje. Spojeve koji su predlijekovi prema ovom izumu može se zvati primarni, sekundarni, tercijarni itd., ovisno o broju biotransformacijskih koraka potrebnih za otpuštanje aktivnog lijeka u organizmu, a označuje broj funkcionalnih skupina prisutnih u preteči. Predlijekovi kao oblici često pružaju pogodnosti topivosti, podudarnost s tkivom ili odgođeno otpuštanje u organizmu sisavca (vidjeti Bundgard: "Design of Prodrugs", str. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, (1985.) i Silverman: "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", str. 352-401, Academic Press, San Diego, Kalifornija, (1992.)). Predlijekovi opće poznati u struci uključuju kiselinske derivate dobro poznate praktičarima u ovom području tehnike, poput, primjerice, estere koje se dobiva reakcijom osnovnih kiselina s pogodnim alkoholom, ili amide koje se dobiva reakcijom osnovnog kiselog spoja s aminom, ili bazične skupine reagiraju u acilirane derivate baze. Osim toga, derivate koji su predlijekovi prema ovom izumu može se kombinirati i s drugim svojstvima opisanim u ovoj specifikaciji za koja se spominje da povećavaju biodostupnost. Kao primjer, spoj prema ovom izumu sa slobodnom amino, amido, hidroksi ili karboksilnom skupinom može se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve u kojima je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. 2, 3 ili 4) aminokiselinskih ostataka kovalentno vezan peptidnim vezama na slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnu skupinu u spojevima prema ovom izumu. Aminokiselinski ostaci uključuju 20 prirodnih aminokiselina, koje se uobičajeno označuje troslovnim simbolima, a također uključuju i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, �-alanin, �-aminomaslačnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Predlijekovi također uključuju spojeve u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkilni esteri kovalentno vezani na gore navedene supstituente spoja prema ovom izumu preko karbonilnog ugljika u pobočnom lancu predlijeka.
Prema ovom izumu, prilikom liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om spoj prema ovom izumu, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, bilo sam ili kao dio farmaceutskog pripravka, može se kombinirati s još jednim ili više spojeva prema ovom izumu i/ili s još jednim ili više terapijskih sredstava. Primjeri pogodnih terapijskih sredstava uključuju, no ne ograničuju se na standardna nesteroidna protuupalna sredstva (nadalje NSAID) (npr. piroksikam, diklofenak), derivate propionske kiseline (npr. naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen), fenamate (npr. mefenamna kiselina, indometacin, sulindak, apazon), pirazolone (npr. fenilbutazon), salicilate (npr. aspirin), inhibitore COX-2 (npr. celekoksib, valdekoksib, rofekoksib i etorikoksib), analgetike i intraartikularna terapijska sredstva (npr. kortikosteroidi) i derivate hijaluronske kiseline (npr. hijalgan i sinvisk), protukancerozna sredstva (npr. endostatin i angiostatin), citotoksične lijekove (npr. adriamicin, daunomicin, cisplatin, etopozid, Taxol�, Taxotere�), alkaloide (npr. vinkristin), te antimetabolite (npr. metotreksat), kardiovaskularna sredstva (npr. blokatori kalcijskih kanala), sredstva za snižavanje razine lipida (npr. statini), fibrate, b-blokatore, inhibitore ACE, antagoniste receptora angiotenzina II i inhibitore agregacije trombocita (antiagregacijska sredstva), sredstva za CNS (npr. primjerice antidepresivi (poput sertralina)), antiparkinsonske lijekove (npr. deprenil, l-DOPA, Requip�, Mirapex�), inhibitore MAO-B (npr. selegin i razagilin), inhibitore comP (npr. Tasmar�), inhibitore A-2, inhibitore povratnog unosa dopamina, antagoniste NMDA, nikotinske agoniste, dopaminske agoniste i inhibitore neuronske sintaze dušičnog oksida), antialzheimerske lijekove (npr. donepezil, takrin, inhibitori COX-2, propentofilin ili metrifonat), sredstva protiv osteoporoze (npr. raloksifen, droloksifen, lasofoksifen ili Fosamax�), te imunosupresivna sredstva (imunosupresivi) (npr. FK-506 i rapamicin).
Biološka aktivnost
Aktivnost spojeva prema ovom izumu kod različitih bolesnih stanja povezanih s TGF-om, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, može se odrediti prema jednom ili više sljedećih testova. Prema ovom izumu, spoj prema ovom izumu pokazuje in vitro vrijednost IC50 �10 µM. Kao primjer, spoj u Primjeru 2 pokazuje vrijednost IC50 za T�RI od približno 58 nM.
Spojevi prema ovom izumu također posjeduju diferencijalnu aktivnost (tj. selektivni su) naspram T�RI u odnosu na T�RII i T�RIII. Selektivnost se mjeri u standardnim testovima kao odnos vrijednosti IC50 za inhibiciju u svakom testu.
Protokol za test na kinaznu aktivnost receptora TGF-� tip II (T�RII)
Fosforilaciju mijelinskog bazičnog proteina (MBP) T�RII kinazom mjeri se na sljedeći način: 80 µl MBP (Upstate Biotechnology #13-104) razrijedi se u kinaznom reakcijskom puferu (KRB), koji sadrži 50 mM MOPS, 5 mM MgCl2, pH 7,2 kako bi se postiglo konačnu koncentraciju od 3 µM MBP doda se u svaku jažicu na Millipore multiscreen-DP 0,65 µm filtracijskoj ploči s 96 jažica (#MADPNOB50). 20 µl inhibitora razrijeđenog u KRB doda se u odgovarajuće jažice kako bi se postiglo željenu konačnu koncentraciju (10-0,03 µM). Doda se 10 µl smjese ATP (Sigma #A-5394) i 33P-ATP (Perkin Elmer #NEG/602H) razrijeđenog u KRB kako bi se postiglo konačnu koncentraciju od 0,25 µM ATP i 0,02 mCi za 33P-ATP po jažici. 10 µl fuzijskog proteina GST-T�RII (glutation-S-transferaza na N-kraju citoplazmatske domene T�RII: aminokiseline 193-567, s promjenom A u V na položaju 438) razrijeđenog u KRB doda se u svaku jažicu kako bi se postiglo konačnu koncentraciju od 27 nM GST-T�RII. Ploče se pomiješa i inkubira 90 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije reakcije, doda se 100 µl hladne 20 % trikloroctene kiseline (Aldrich #25,139-9) po jažici, a ploče pomiješa i inkubira 60 minuta na 4 °C. Tekućinu se zatim ukloni iz jažica pomoću višestruke Millipore vakuumske crpke. Ploče se ispere 1 × s 200 µl hladne 10 % trikloroctene kiseline po jažici, te 2 × ispere sa 100 µl po jažici hladne 10 % trikloroctene kiseline. Ploče se opusti neka se osuše preko noći na sobnoj temperaturi. U svaku jažicu doda se po 20 µl Wallac OptiFase SuperMix scintilacijskog koktela. Ploče se hermetički zatvori, a radioaktivnost mjeri u Wallac 1450 Microbeta tekućinskom scintilacijskom brojaču. Potentnost inhibitora određuje se njihovom sposobnošću da smanje fosforilaciju MBP supstrata posredovanu s T�RII.
Protokol za test na kinaznu aktivnost ALK-5 (T�RI)
Testove na kinazu provodi se s 65 nM GST-ALK5 i 84 nM GST-Smad3 u 50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM ditiotreitol i 3 M ATP. Reakcijske smjese inkubira se 3 sata s 0,5 Ci [33P]-ATP na 30 °C. Fosforilirani protein uhvati se na papiru P-81 (Whatman, Maidstone, England), ispere 0,5 % fosfornom kiselinom, a radioaktivnost očita tekućinskom scintilacijom. Alternativno se protein Smad3 ili Smad1 također stavi na sterilne osnovne mikroploče FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Testove na kinazu zatim se provodi u Flash-Plates u istim uvjetima testiranja, uz upotrebu bilo kinazne domene ALK5 sa Smad3 kao supstratom ili kinazne domene ALK6 (BMP receptor) sa Smad1 kao supstratom. Ploče se ispere 3 × fosfatnim puferom, a radioaktivnost očita brojačem TopCount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (N.J. Laping i suradnici: Molecular Pharmacology, 62, 58-64, (2002.)).
Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva prema ovom izumu. Tališta su nekorigirana. NMR podaci su bilježeni su u dijelovima na milijun (�), a referenca je deuterijski ključni signal iz otapala za uzorke (deuteriokloroform, ukoliko se drugačije ne naznači). Podaci o spektru masa dobiveni su na APCI spektrometru masa Micromass ZMD, opremljenom gradijentnim tekućinskim kromatografom visoke djelotvornosti Gilson. U analizi su upotrijebljena sljedeća otapala i gradijenti. Otapalo A: 98 % voda:2 % acetoniril:0,01 % mravlja kiselina, te otapalo B: acetonitril, uz dodatak 0,005 % mravlje kiseline. Gradijent se u pravilu pušta u trajanju od približno 4 minute, počevši s 95 % otapala A, a završivši s 100 % otapala B. Spektar masa glavne eluirane komponente zatim se dobije skeniranjem u modu s pozitivnim ili negativnim ionima, kroz raspon molekulskih težina od 165-1100 ajm (atomske jedinice mase). Specifične rotacije mjerene su na sobnoj temperaturi, uz upotrebu natrijeve D linije (589 nm). Komercijalni reagensi upotrijebljeni su bez daljnjeg pročišćavanja. THF je tetrahidrofuran. DMF je N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na stupcu, provedenu na silikagelu veličine čestica 32-63 mm, pod tlakom dušika (flash-kromatografija). Sobna odnosno temperatura okoliša odnosi se na 20-25 °C. Sve nevodene reakcije provodi se pogodnosti radi u atmosferi dušika, kako bi se maksimaliziralo prinose. Koncentriranje pod sniženim tlakom znači da je upotrijebljen rotacijski otparivač.
Prosječni stručnjak u ovom području tehnike ima na umu da u nekim slučajevima tijekom dobivanja mogu biti nužne zaštitne skupine. Nakon što se načini ciljanu molekulu, zaštitnu se skupinu može ukloniti postupcima dobro poznatim prosječnim stručnjacima u ovom području tehnike, kao što je opisano u Greene i Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley & Sons (1991).
Analitička tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti na obratnoj fazi, uz detekciju spektrometrijom masa (LSMS), provedena je na stupcu Polaris 2 × 20 mm C18. Primijenjen je gradijent eluensa, uz porast koncentracije acetonitrila u 0,01 % vodenoj otopini mravlje kiseline od 5-100 %, u trajanju od 3,75 minuta. Za identifikaciju molekulskih iona upotrijebljen je spektrometar masa Micromass ZMD.
Primjer 1
Dobivanje 3-izopropil-6-[5-(3-metilpiridin-2-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Korak A: Dobivanje 3-izopropil-6-trimetilsilaniletinil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
U tikvicu okruglog dna od 125 ml doda se 3-izopropil-6-brom[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (3,51 g, 14,6 mmol, 1 ekvivalent) i 29 ml suhog THF-a. Ovu otopinu propuhuje se 5 minuta plinovitim argonom. Doda se 28 mg (0,15 mmol) bakrenog jodida, 205 mg (0,3 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijevog(II) klorida, te 4,13 ml (29,2 mmol, d = 0,695) (trimetilsilil)acetilena. Konačno, ukapava se 4,1 ml (29,2 mmol, d = 0,722) diizopropilamina. Reakcijsku smjesu miješa se 24 sata na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona. Reakcijsku smjesu se zatim filtrira kroz Celite� (pakiran u etil-acetatu), a Celite� ispere s 150 ml etil-acetata. Ovaj filtrat se koncentrira, a ostatak suspendira u 125 ml vode, koju se zatim ekstrahira (3 × 70 ml) etil-acetatom. Organske ekstrakte pomiješa se zajedno, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira do suhog. Produkt se zatim pročisti flash-kromatografijom na stupcu (Biotage flash 40 M silikagelom pakirano punjenje), uz upotrebu stupnjevanog gradijenta otapala 0-10 % etil-acetat:kloroform, čime se dobije 2,5 g (66 %) smeđe krutine.
HPLC: vrijeme zadržavanja = 5,73 minute (88 %).
LC-MS = 258 [M + 1].
Korak B: Dobivanje 3-izopropil-6-etinil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
U tikvicu okruglog dna od 250 ml doda se 2,5 g (9,71 mmol) 3-izopropil-6-trimetilsilaniletinil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 50 ml metanola, te 4,03 g (29,1 mmol) kalijevog karbonata. Ovu suspenziju miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira, a ostatak suspendira u 100 ml vode, koju se ekstrahira (2 × 100 ml) etil-acetatom. Organske ekstrakte pomiješa se zajedno, ispere sa 100 ml 1:1 otopine slane vode i vodom, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira do suhog kako bi se dobilo 1,47 g (82 %) svijetlosmeđe krutine.
HPLC: vrijeme zadržavanja = 3,22 minute (93 %).
LC-MS = 186 [M + 1].
Korak C: Dobivanje 3-izopropil-6-(6-metilpiridin-2-iletinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
U tikvicu okruglog dna od 250 ml doda se 1,47 g (7,94 mmol) 3-izopropil-6-etinil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina, 40 ml bezvodnog THF-a, 40 ml TMEDA, 279 mg (0,4 mmol) bis(trifenilfosfin)paladijevog(II) klorida, 151 mg (0,8 mmol) bakrenog jodida, te 1,8 ml (15,9 mmol, d = 1,512) 2-brom-6-metilpiridina. Plinoviti argon propuhuje se kroz reakcijsku smjesu 5 minuta. Reakcijsku smjesu miješa se 5 sati na 60 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi, te koncentrira do suhog. Ostatak se suspendira u smjesi etil-acetata i vode (80 ml svaki), te filtrira kroz Celite�, pakiran s etil-acetatom. Celite� se ispere sa 100 ml etil-acetata. Nakon odvajanja organskog sloja, filtrat se ekstrahira s 50 ml etil-acetata. Sve organske slojeve pomiješa se zajedno, ispere sa 100 ml vode, te ispere sa 100 ml slane vode, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Produkt se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (Biotage flash 40 M silikagelom pakirano punjenje), uz upotrebu stupnjevanog gradijenta otapala 0-80 % etil-acetat:kloroform, čime se dobije 840 mg (38 %) narančastog sirupa.
HPLC: vrijeme zadržavanja = 4,27 minuta (100 %).
LC-MS = 277 [M + 1].
Korak D: Dobivanje 3-izopropil-6-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il][l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
U tikvicu od10 ml doda se 100 mg (0,36 mmol) 3-izopropil-6-(6-metilpiridin-2-iletinil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina, 1,5 ml bezvodnog DMF-a, te 168 µl (1,3 mmol) azidotrimetilsilana. Reakcijsku smjesu grije se do refluksa 16 sati. Nakon koncentriranja ostatak se suspendira u 30 ml vode, te ekstrahira (2 × 30 ml) etil-acetatom. Organske ekstrakte pomiješa se zajedno, ispere s 20 ml vode, te 20 ml slane vode, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira. Ostatak se pročisti Shimodzu preparativnim HPLC-om, uz upotrebu gradijenta 5-60 % acetonitril:pufer (pufer je voda s 0,1 % mravljom kiselinom, a acetonitril također sadrži 0,1 % mravlju kiselinu), čime se dobije 45 mg (39 %) svijetlosmeđe krutine.
HPLC: vrijeme zadržavanja = 3,71 minuta (98 %).
LC-MS = 320 [M + 1].
Primjer 2
3-metil-6-[5-(6-metilpiridin-2-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
Naslovni spoj dobije se postupcima analognim onima opisanim u Primjeru 1.
HPLC: vrijeme zadržavanja = 3,22 min.
LC-MS = 292 [M + 1].
Primjer 3
6-[5-(6-metilpiridin-2-il)-2H-[1.2.3]triazol-4-il]kinazolin
Naslovni spoj dobije se postupcima analognim onima opisanim u Primjeru 1.
HPLC: vrijeme zadržavanja = 3,46 min.
LC-MS = 289 [M + 1].
Sve publikacije, uključujući, no ne ograničujući se na objavljene patente, patentne prijave, te članke u časopisima, citirane u ovoj patentnoj prijavi uključene su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Iako je ovaj izum opisan gore navođenjem otkrivenih izvedaba, stručnjaci u ovom području tehnike lako će shvatiti da su ovdje detaljno prikazani specifični eksperimenti samo ilustracija ovog izuma. Treba imati na umu da su moguće različite modifikacije bez odstupanja od duha ovog izuma. Prema tome, ovaj izum ograničuju samo Patentni zahtjevi koji slijede.
Claims (12)
1. Spoj formule (Ia), (Ib) ili (Ic):
[image]
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, hidrat, tautomer ili solvat,
R1 je zasićeni, nezasićeni ili aromatski C3-C20 mono-, bi- ili policiklički prsten, koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira iz skupine koju čine: N, O i S, gdje R1 može izborno biti daljnje neovisno supstituiran s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: karbonil, halogen, halogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6) alkinil, hidroksi, okso, merkapto, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, (C5-C10)aril ili (C5-C10)heteroaril, (C5-C10) ariloksi ili (C5-C10)heteroariloksi, (C5-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkil, (C5-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkoksi, HO-(C=O)-, ester, amido, eter, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C5-C10)heterociklil(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkil- i di(C1-C6)alkilamino, cijano, nitro, karbamoil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6) alkilaminokarbonil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C5-C10)arilkarbonil, (C5-C10)ariloksikarbonil, (C1-C6) alkilsulfonil i (C5-C10)arilsulfonil;
svakog R3 neovisno se bira iz skupine koju čine: vodik, halogen, halogen(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6) alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10)cikloalkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C5-C10)heteroaril-O-, (C5-C10) heterocikl-O-, (C3-C10)cikloalkil-O-, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-NH-SO2-, O2N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)alkilHN-, (C1-C6)alkilammo, [(C1-C6)alkil]2-amino, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, amino(C=O)-, aminoO2S-, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C-O)-NH-, fenil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-(C-O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, (C5-C10) heterocikl-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C1-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)- i (C1-C6)alkil-(C=O)-O-;
gdje alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi i amino u R3 su izborno supstituirani s najmanje jednim supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogen(C1-C6)alkila, halogena, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- i (C1-C6)alkilHN-;
s je cijeli broj od 1 do 5; a
R6 se bira iz skupine koju čine: vodik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-(SO2)-, fenil-(SO2)-, H2N-(SO2)-, (C1-C6)alkil-NH-(SO2)-, ((C1-C6)alkil)2N-(SO2)-, fenil-NH-(SO2)-, (fenil)2N-(SO2)-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10) heteroaril-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-, (C1-C10)cikloalkil-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, (C5-C10) heterocikl-O-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)-, ((C1-C6) alkil)2N-(C=O)-, (fenil)2N-(C-O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)- i (C3-C10)cikloalkil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-;
gdje alkil, alkenil, alkinil, fenil, benzil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi i amino u R6 su izborno supstituirani s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: halogen, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, fenil, benzil, (C5-C10)heterocikl, (C5-C10)heteroaril, (C1-C6)alkil-SO2-, formil, NC-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-O-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-O-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, (C3-C10) cikloalkil-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, ((C1-C6)alkil)2-N-(C=O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6) alkoksi, (C3-C10)cikloalkil-O-, fenoksi, (C5-C10)heterocikl-O-, (C5-C10)heteroaril-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-O-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-O-, O2N-, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2-amino, formamidil, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C3-C10) cikloalkil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-NH-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-[(C1-C6)alkil-N]-, (C1-C6)alkil-SO2NH-, (C3-C10) cikloalkil-SO2NH-, fenil-SO2NH-, (C5-C10)heterocikl-SO2NH- i (C5-C10)heteroaril-SO2NH-;
gdje fenil ili heteroaril ostatak u supstituentu R6 je izborno daljnje supstituiran s najmanje jednim radikalom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: halogen, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluor(C1-C6)alkil i perfluor(C1-C6)alkoksi;
uz uvjet da R1 nije naftil ili fenil; i
uz uvjet da kada R1 je fenil kondenziran s aromatskim ili nearomatskim cikličkim prstenom s 5-7 članova, koji sadrži do 3 N atoma, gdje navedeni N nije -NH ili -NC1-6alkil, ili ako navedeni N je -NH ili -NC1-6alkil, R1 mora biti daljnje supstituiran; i
uz uvjet da kada R1 je fenil kondenziran s aromatskim ili nearomatskim cikličkim prstenom s 5-7 članova, koji sadrži 1-3 heteroatoma, koje se neovisno bira između O i S, R1 mora biti daljnje supstituiran.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
[image]
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
[image]
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
[image]
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je
[image]
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što s je 1-2; R3 je vodik ili (C1-C6)alkil; i R6 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C10)cikloalkil.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
11. Postupak sprječavanja ili liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka, naznačen time što se sastoji u koraku primjene terapijski djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 na životinji ili čovjeku pogođenim bolesnim stanjem povezanim s TGF-om.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time što navedeno bolesno stanje povezano s TGF-om se bira iz skupine koju čine: rak, glomerulonefritis, dijabetična nefropatija, fibroza jetra, fibroza pluća, hiperplazija intime i restenoza, skleroderma i ožiljci kože.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41207902P | 2002-09-18 | 2002-09-18 | |
US48453503P | 2003-07-02 | 2003-07-02 | |
PCT/IB2003/003825 WO2004026307A1 (en) | 2002-09-18 | 2003-09-08 | Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20050251A2 true HRP20050251A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=32033582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20050251A HRP20050251A2 (en) | 2002-09-18 | 2005-03-17 | Triazole derivatives as transforming growth factor (tfg) inhibitors |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7053095B2 (hr) |
EP (1) | EP1542685A1 (hr) |
JP (1) | JP2006502236A (hr) |
KR (1) | KR20050057393A (hr) |
CN (1) | CN1681502A (hr) |
AP (1) | AP2005003260A0 (hr) |
AR (1) | AR041276A1 (hr) |
AU (1) | AU2003260810A1 (hr) |
BR (1) | BR0314577A (hr) |
CA (1) | CA2497971A1 (hr) |
CO (1) | CO5540390A2 (hr) |
EA (1) | EA200500376A1 (hr) |
EC (1) | ECSP055681A (hr) |
HR (1) | HRP20050251A2 (hr) |
IS (1) | IS7713A (hr) |
MA (1) | MA27442A1 (hr) |
MX (1) | MXPA05002982A (hr) |
NO (1) | NO20051010L (hr) |
OA (1) | OA12927A (hr) |
PA (1) | PA8583401A1 (hr) |
PE (1) | PE20050074A1 (hr) |
PL (1) | PL375974A1 (hr) |
TW (1) | TW200412346A (hr) |
UY (1) | UY27981A1 (hr) |
WO (1) | WO2004026307A1 (hr) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140679A (en) | 2001-05-24 | 2010-01-15 | Avanir Pharmaceuticals | Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
EA200500354A1 (ru) | 2002-09-18 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые оксазольные и тиазольные соединения в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (тфр) |
ES2325687T3 (es) * | 2002-09-18 | 2009-09-14 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). |
DE60330362D1 (de) * | 2002-09-18 | 2010-01-14 | Pfizer Prod Inc | Neue pyrazol-verbindungen als hemmer des transformierenden wachstumsfaktors (tgf) |
PA8595001A1 (es) * | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
BRPI0606905B1 (pt) * | 2005-02-23 | 2021-06-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivados de quinazolina tendo atividade inibitória de tirosina cinase e composição farmacêutica que os compreende |
AU2006272652B2 (en) | 2005-07-25 | 2011-06-16 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 1,2,3-triazoles inhibitors of tubulin polymerization for the treatment of proliferative disorders |
KR20080082618A (ko) * | 2005-12-16 | 2008-09-11 | 알콘, 인코퍼레이티드 | Alk5 조절제를 사용한 안압의 조절 |
DE102005061840A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
US8673929B2 (en) | 2006-07-20 | 2014-03-18 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
WO2013078286A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Cornell University | Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting tgf beta signaling |
ES2781974T3 (es) | 2012-10-05 | 2020-09-09 | Kadmon Corp Llc | Anticuerpos humanos anti-VEGFR-2/KDR |
RS60371B1 (sr) | 2013-03-14 | 2020-07-31 | Brigham & Womens Hospital Inc | Sastavi i postupci za ekspanziju i kultivisanje epitelnih matičnih ćelija |
PL3089971T3 (pl) | 2014-01-01 | 2021-01-25 | Medivation Technologies Llc | Związki i sposoby ich zastosowania |
JP6773645B2 (ja) | 2014-09-03 | 2020-10-21 | ザ ブリガム アンド ウィミンズ ホスピタル,インコーポレイテッド | 聴覚障害の治療のための内耳毛細胞を生成するための組成物、システムおよび方法 |
CU20180011A7 (es) | 2015-03-04 | 2018-06-05 | Gilead Sciences Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos derivados de diaminopirido (3,2-d) como moduladores de receptor de tipo toll |
JP2019506153A (ja) | 2016-01-08 | 2019-03-07 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 分化した腸内分泌細胞およびインスリン産生細胞の作製 |
US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
PL3507276T3 (pl) | 2016-09-02 | 2022-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Związki modulatory receptorów toll-podobnych |
WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
MX2019007890A (es) | 2016-12-30 | 2020-01-20 | Frequency Therapeutics Inc | Compuestos de 1h-pirrol-2,5-diona y metodos de uso de los mismos para inducir la auto-renovacion de celulas madre/progenitoras de soporte. |
JP2021518413A (ja) | 2018-03-20 | 2021-08-02 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法 |
EP3827010A4 (en) | 2018-07-23 | 2022-03-16 | Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. | BISPHOSPHONATE-DRUG CONJUGATES |
WO2020037323A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1 |
EP3837351A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-06-23 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo |
CA3124700A1 (en) | 2018-12-31 | 2020-07-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
CN112694477B (zh) * | 2019-10-22 | 2024-02-06 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 吡唑并环类化合物,包含其的药物组合物,其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6058981A (ja) * | 1983-09-09 | 1985-04-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 5−ピリジル−1,3−チアゾ−ル誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
JPS6025142A (ja) | 1983-07-21 | 1985-02-07 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 表示装置の電極製造方法 |
EP0149884B1 (en) * | 1983-09-09 | 1992-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use |
GB9201692D0 (en) * | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
EP0983260A2 (en) | 1997-05-22 | 2000-03-08 | G.D. Searle & Co. | 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
AU7726898A (en) | 1997-05-22 | 1998-12-11 | G.D. Searle & Co. | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
AU9648098A (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-17 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Adenosine a3 receptor antagonists |
JP2002541253A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トリアリールイミダゾール |
JP2000302680A (ja) * | 1999-04-23 | 2000-10-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 脳保護剤 |
EP1205478A4 (en) * | 1999-08-06 | 2004-06-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | P38MAP KINASE INHIBITORS |
AR029803A1 (es) | 2000-02-21 | 2003-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
GB0027987D0 (en) | 2000-11-16 | 2001-01-03 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
WO2002040468A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
WO2002051442A1 (fr) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Co-prescriptions |
GB0100762D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
JP2004521915A (ja) | 2001-02-02 | 2004-07-22 | グラクソ グループ リミテッド | Tgf過剰発現に対するピラゾール誘導体 |
GB0102673D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JPWO2002062775A1 (ja) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | 山之内製薬株式会社 | 2−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 |
GB0102672D0 (en) | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0102668D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0102665D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1363904A1 (en) | 2001-02-02 | 2003-11-26 | Glaxo Group Limited | Pyrazoles as tgf inhibitors |
US20050080113A1 (en) * | 2001-06-11 | 2005-04-14 | Shigenori Ohkawa | Medicinal compositions |
AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
US20050245520A1 (en) | 2002-07-31 | 2005-11-03 | Nerina Dodic | 2-Phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors |
GB0217780D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
-
2003
- 2003-09-08 MX MXPA05002982A patent/MXPA05002982A/es unknown
- 2003-09-08 EA EA200500376A patent/EA200500376A1/ru unknown
- 2003-09-08 AP AP2005003260A patent/AP2005003260A0/xx unknown
- 2003-09-08 EP EP03797428A patent/EP1542685A1/en not_active Withdrawn
- 2003-09-08 WO PCT/IB2003/003825 patent/WO2004026307A1/en active Application Filing
- 2003-09-08 CA CA002497971A patent/CA2497971A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-08 CN CNA038221594A patent/CN1681502A/zh active Pending
- 2003-09-08 KR KR1020057004575A patent/KR20050057393A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-08 PL PL03375974A patent/PL375974A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-08 JP JP2004568900A patent/JP2006502236A/ja not_active Abandoned
- 2003-09-08 BR BR0314577-8A patent/BR0314577A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-08 OA OA1200500076A patent/OA12927A/en unknown
- 2003-09-08 AU AU2003260810A patent/AU2003260810A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-16 AR ARP030103360A patent/AR041276A1/es unknown
- 2003-09-16 UY UY27981A patent/UY27981A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-16 PE PE2003000947A patent/PE20050074A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-17 PA PA20038583401A patent/PA8583401A1/es unknown
- 2003-09-17 TW TW092125634A patent/TW200412346A/zh unknown
- 2003-09-17 US US10/667,183 patent/US7053095B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-24 NO NO20051010A patent/NO20051010L/no unknown
- 2005-02-24 IS IS7713A patent/IS7713A/is unknown
- 2005-03-16 CO CO05024528A patent/CO5540390A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-17 EC EC2005005681A patent/ECSP055681A/es unknown
- 2005-03-17 HR HR20050251A patent/HRP20050251A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-03-18 MA MA28156A patent/MA27442A1/fr unknown
-
2006
- 2006-02-07 US US11/349,481 patent/US20060128761A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006502236A (ja) | 2006-01-19 |
NO20051010L (no) | 2005-05-31 |
KR20050057393A (ko) | 2005-06-16 |
OA12927A (en) | 2006-10-13 |
PL375974A1 (en) | 2005-12-12 |
PE20050074A1 (es) | 2005-03-21 |
AU2003260810A1 (en) | 2004-04-08 |
US7053095B2 (en) | 2006-05-30 |
AP2005003260A0 (en) | 2005-03-31 |
IS7713A (is) | 2005-02-24 |
EA200500376A1 (ru) | 2005-08-25 |
MA27442A1 (fr) | 2005-07-01 |
BR0314577A (pt) | 2005-08-09 |
MXPA05002982A (es) | 2005-06-22 |
CN1681502A (zh) | 2005-10-12 |
CO5540390A2 (es) | 2005-07-29 |
TW200412346A (en) | 2004-07-16 |
EP1542685A1 (en) | 2005-06-22 |
ECSP055681A (es) | 2005-05-30 |
WO2004026307A1 (en) | 2004-04-01 |
CA2497971A1 (en) | 2004-04-01 |
UY27981A1 (es) | 2004-04-30 |
US20040110798A1 (en) | 2004-06-10 |
US20060128761A1 (en) | 2006-06-15 |
PA8583401A1 (es) | 2004-04-23 |
AR041276A1 (es) | 2005-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20050251A2 (en) | Triazole derivatives as transforming growth factor (tfg) inhibitors | |
HRP20050247A2 (en) | Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors | |
HRP20050246A2 (en) | Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors | |
HRP20050252A2 (en) | Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tfg) inhibitors | |
US7199123B2 (en) | Pyrazine compounds as transforming growth factor (TGF) compounds | |
US7417041B2 (en) | Imidazopyrimidines as transforming growth factor (TGF) inhibitors | |
MXPA05002332A (es) | Nuevos compuestos de oxazol y tiazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (tgf). | |
ZA200502277B (en) | Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050321 Year of fee payment: 3 |
|
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |