HRP20050083A2 - Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs - Google Patents

Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs Download PDF

Info

Publication number
HRP20050083A2
HRP20050083A2 HR20050083A HRP20050083A HRP20050083A2 HR P20050083 A2 HRP20050083 A2 HR P20050083A2 HR 20050083 A HR20050083 A HR 20050083A HR P20050083 A HRP20050083 A HR P20050083A HR P20050083 A2 HRP20050083 A2 HR P20050083A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
pyridylmethyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
HR20050083A
Other languages
English (en)
Inventor
A. Schumacher Richard
Allen
Tehim Ashok
Ernst Hess Hans-Jurgen
Unterbeck Axel
Kuester Erik
Frederick William
Robert
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of HRP20050083A2 publication Critical patent/HRP20050083A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/88—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Ova prijava zahtjeva korist na osnovu Američke provizijske prijave sa Serijskim Br. 60/396,725, koja je podnijeta 19. srpnja 2002.
Ova prijava se nadovezuje na prijavu pod Serijskim Br. 10/051,309 te njenih provizijskih prijava sa Serijskim Br. 60/262,651, podnijete 22. siječnja 2001., Serijskim Br. 60/267,196, podnijete 8. veljače 2001. te Serijskim Br. 60/306,140, podnijete 14. srpnja 2001., čije su razotkrivene materije ovdje uklopljene iscrpnim referencama.
Polje izuma
Ovaj izum općenito se odnosi na polje inhibicije enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4). Specifičnije, ovaj izum se odnosi na selektivnu inhibiciju PDE4 pomoću novih spojeva poput N-supstituiranih analoga anilina i difenilamina, na metode za pripremu tih spojeva, na pripravke koje sadrže takve spojeve te na metode koje proizlaze iz toga.
Osnova izuma
Ciklički nukleotid specifične fosfodiesteraze (PDEs) predstavljaju obitelj enzima koji kataliziraju hidrolizu brojnih cikličkih nukleozid monofosfata (uključujući cAMP i cGMP). Ovi ciklički nukleotidi djeluju kao drugi glasnici unutar stanica, te kao takvi prenose impulse od receptora na staničnoj površini koji su na sebe vezali različite hormone i neurotransmitere. PDE djeluju tako da reguliraju razinu cikličkih nukleotida unutar stanice te održavaju homeostazu cikličkih nukleotida tako da degradiraju takve cikličke mononukleotide što dovodi da zaustavljanja njihove uloge glasnika.
PDE enzimi se mogu grupirati u jedanaest obitelji prema njihovim specifičnostima s obzirom na hidrolizu cAMP ili cGMP, njihovoj osjetljivosti regulacije pomoći kalcija, kalmodulina ili cGMP te njihovoj selektivnoj inhibiciji pomoći različitih spojeva. Primjerice, PDE 1 se može stimulirati pomoću Ca2+/kalmodulina. PDE 2 je ovisna o cGMP te se nalazi u srcu i adrenalinskim žlijezdama. PDE 3 je ovisna o cGMP, a inhibicija enzima stvara pozitivnu inotropnu aktivnost. PDE je specifična za cAMP, a njena inhibicija uzrokuje relaksaciju dišnih putova, antiupalnu i antidepresivnu aktivnost. PDE 5 se čini da je važna u regulaciji sadržaja cGMP u vezikulama glatkog mišićja te stoga inhibitori PDE 5 mogu imati kardiovaskularnu aktivnost. Budući da PDE posjeduju zasebne biokemijske karakteristike, zbog toga se mogu regulirati na različite načine.
PDE4 se razlikuje na osnovu brojnih kinetičkih karakteristika uključujući i malu Michaelis-ovu konstantu te osjetljivost na određene lijekove. Enzimska obitelj PDE4 se sastoji od četiri gena koja stvaraju 4 izooblika enzima PDE4 koji su označeni kao PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D [Vidi: Wang i sur., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Nadalje, identificirane su različite varijante svakog izooblika PDE4.
PDE4 izoenzimi su lokalizirani u citosolu stanica te nisu povezani s bilo kojom membranskom strukturom. PDE4 izoenzimi specifično inaktiviraju cAMP kataliziranjem njegove hidrolize do adenozin 5’-monofosfata (AMP). Regulacija aktivnosti cAMP je važna u puno bioloških procesa, uključujući upalu i pamćenje. Inhibitori PDE4 izoenzima poput roliprama, piklamilasta, CDP-840 i arifloa su jaki antiupalni agensi te stoga mogu biti korisni u tretmanu bolesti gdje je upala problematična kao što su astma ili artritis. Nadalje, rolipram poboljšava kognitivnu sposobnost štakora i miševa u procesu učenja paradigmi.
[image] [image]
rolipram piklamilast
Skupa s takvim spojevima poput roliprama, derivati ksantina poput pentoksifilina, denbufilina i teofilina inhibiraju PDE4 te su tako od nedavno privukli značajnu pažnju zbog svojih karakteristika pojačavanja kognitivne sposobnosti. cAMP i cGMP su drugi glasnici koji posreduju u staničnom odgovoru na poticaj brojnih hormona i neurotransmitera. Tako, terapeutski značajni učinci mogu nastati zbog inhibicije PDE i rezultirajućeg povećanja unutarstaničnih razina cAMP ili cGMP u ključnim stanicama poput onih koje su lokalizirane u živčanom sustavu te na drugim mjestima po tijelu.
Rolipram, koji je ranije bio razvijan kao anti-depresant, selektivno inhibira enzime PDE4 te je postao standardni agens u klasifikaciji suptipova enzima PDE. Raniji radovi u polju PDE4 su bili fokusirani na depresiju te upalu, a kasnije su prošireni na indikacije poput demencije. [vidi "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, i sur., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 kao opći revijalni rad). Daljnji klinički razvoj roliprama te drugih inhibitora PDE4 prve generacije bio je okončan zbog nuspojava koje su ovi lijekovi uzrokovali. Glavna nuspojava u primata je povraćanje, dok su glavne nuspojave u glodavaca degranulacija u testisima, slabljenje vaskularnog glatkog mišićja, psihotropni učinci, povećano lučenje želučane kiseline te erozija probavnog sustava.
Sažetak izuma
Ovaj izum se odnosi na nove spojeve tj. nove spojeve N-supstituiranog anilina i difenilamina koji inhibiraju enzime PDE4 te imaju posebno poboljšani profil nuspojava tj. relativno ne izazivaju povraćanje (tj., u usporedbi s ranijim spojevima). Poželjno je da spojevi selektivno inhibiraju enzime PDE4. Spojevi iz ovoga izuma istovremeno imaju pojačan ulazak u stanicu, a to posebice vrijedi za stanice živčanog sustava.
Nadalje, ovaj izum donosi metode za sintetiziranje spojeva s takvom aktivnosti te selektivnosti, ali i metode (kao i odgovarajuće farmaceutske pripravke) za tretman pacijenta, tj. sisavaca uključujući i ljude, koji zahtijevaju inhibiciju PDE, posebice inhibiciju PDE4 za stanje bolesti koje uključuje povećanu razinu unutarstaničnih PDE 4 ili smanjenu razinu cAMP, tj. stanja koje uključuje neurološke sindrome posebice onih stanja koja su povezana s poremećajima pamćenja, a još specifičnije, poremećajima dugotrajnog pamćenja, povezana s katabolizmom unutarstaničnih razina cAMP pomoću enzima PDE 4, a koja se mogu poboljšati učinkovitom inhibicijom enzimske aktivnosti PDE4.
U poželjnom aspektu, spojevi iz ovoga izuma poboljšavaju takva stanja (bolesti) inhibiranjem enzima PDE4 kod doza koje ne dovode do povraćanja.
Ovaj izum uključuje spojeve s Formulom I:
[image]
gdje
R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom (kao CH3, CHF2, CF3, itd.); u jednoj poželjnoj izvedbi, R1 je H;
R2 je alkil koji sadrži 1 do 12, poželjno je 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihove kombinacije, a gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s CH=CH- ili -C≡C- (kao CH3, CHF2, CF3, metoksietil, itd.),
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihove kombinacije (kao ciklopentil),
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16, poželjnije 4 do 12 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u dijelu cikloalkila i/ili u dijelu alkila jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama (kao ciklopentilmetil, ciklopropilmetil, itd.),
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama (kao metilfenil, metoksifenil, klorofenil, itd.),
arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, u kojemu arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u dijelu arila jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili s njihovim kombinacijama, a gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, i jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponakad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama (kao feniletil, fenilpropil, fenilbutil, metoksifeniletil, metoksifenilpropil, klorofeniletil, klorofenilpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, klorofenoksietil, klorofenilaminoetil, itd.),
djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama (kao cikloheksenil, cikloheksadienil, indanil, tetrahidronaftenil, itd.),
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama (kao 3-tienil, 3-tetrahidrofuranil, 3-pirolil, itd.) ili
heterociklička-alkilna skupina, u kojoj je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom,
alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u dijelu alkila jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s CH=CH- ili -C[image] C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama (kao piridiletil, piridilpropil, metilpiperaziniletil, itd.);
R3 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama (kao metil, etil, propil, itd.),
djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina u kojoj karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama (kao cikloheksenilmetil, itd.),
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom cijano ili metilom (kao benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trfluorometil, benzil, metilendioksobenzil, itd.), ili
heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadržava 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili s njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama (kao piridilmetil, piridilpropil, metilpiridilmetil, kloropiridilmetil, dikloropiridilmetil, tienilmetil, tiazolilmetil, kinolinilmetil, izokinolinilmetil, piperidinilmetil, furanilmetil, imidazolilmetil, metilimidazolilmetil, pirolilmetil, itd.);
R4 je H,
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama (kao ciklopentil),
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazole-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il (kao 2-(2-tetrahidropiranil)tetrazol-5-il), hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi (kao tert-butildimetilsililoksi), R5-1- ili njihove kombinacije (kao supstituirani ili nesupstituirani fenil, naftil i bifenil poput fenila, metilfenila, klorofenila, fluorofenila, vinilfenila, cijanofenila, metilendioksofenila, etilfenila, diklorofenila, karboksifenila, etoksikarbonilfenila, dimetilfenila, hidroksimetilfenila, nitrofenila, aminofenila, itd.) ili
heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butilokiskarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi (kao tert-butldimetilsililoksi), R5-1- ili njihove kombinacije (kao piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, itd.);
R5 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije susptituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihove kombinacije (kao methil, ethil, propil, itd.),
alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma (kao dimetilamino, itd.),
djelomično zasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbočiklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjno u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama (kao cikloheksenilmetil, itd.),
cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama (kao ciklopentil),
cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16, poželjnije 4 do 12 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstitituiran u dijelu cikloalkila i/ili alkila jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili s njihovim kombinacijama (kao ciklopentimetil, ciklopropilmetil, itd.),
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamična kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom, heteroarilom ili s njihovim kombinacijama (kao supstituirani i nesupstituirani fenil i naftil, metilfenil, klorofenil, fluorofenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorofenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, itd.),
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji se grana ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom (kao benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trfluorometil, benzil, metilendioksobenzil, itd.),
heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom, heteroarilom ili s njihovim kombinacijama (kao piridil, tienil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, pirimidinil, imidazolil, tiazolil, itd.), ili
heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili
supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili s niihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili methilom ili s njihovim kombinacijama (kao piridilmetil, piridilpropil, metilpiridilmetil, itd.);
L je jednostruka veza ili divalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponakad zamijenjeno s -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH- (kao O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-NH-, -SO2-, -CONHSO2-, itd.); i
R6 je H,
alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama (kao metil, etil, propil, itd.);
arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u dijelu arila, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom (kao benzil, fenetil, fenpropil, metilbenzil, metoksibenzil, trfluorometil, benzil, metilendioksobenzil, itd.);
aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetil), hidroksmičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom (kao tert-butiloksikarbonil, etoksikarbonil), cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, (kao supstituirani ili nesupstituirani fenil i naftil, metilfenil, klorofenil, fluorofenil, vinilfenil, cijanofenil, metilendioksofenil, etilfenil, diklorofenil, karboksifenil, etoksikarbonilfenil, dimetilfenil, hidroksimetilfenil, nitrofenil, aminofenil, itd.),
gdje najmanje jedan od R3 i R4 je različit od H; te
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj alternativnoj izvedbi, R1 je H.
U drugoj alternativnoj izvedbi, R4 je cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama,
U alternativnoj izvedbi nadalje je osigurano da R4 je barem monosupstituiran s R5-1- u kojemu L je jednostruka veza ili divalentan alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO2NR6- ili -NR6SO2- (tj. zamijena može dovesti do toga da divalentni radikal ne sadrži ugljikove atome, tj. tamo gdje postoji pojedinačna skupina -CH2- koja je zamijenjena s -SO2NR6- ili -NR6SO2-).
U drugoj izvedbi je osigurano da R4 bude barem monosupstituiran s R5-1- u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -NR6-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -NR6CO- ili -CONR6-, a R6 je aril ili arilalkil od kojih svaki nije supstituiran ili je supstituiran (tj. zamijena može dovesti do pojave divalentnog radikala koji nema ugljikove atome, kako je ranije opisano).
U drugoj izvedbi, R4 je barem monosupstituiran s R5-L gdje R5 je aril ili heterociklička skupina od kojih svaki je supstituiran s cikloalkilom, arilom ili heteroarilom.
U drugoj izvedbi, R4 je barem monosupstituiran s R5-L gdje L je jednostruka veza ili dvovalantni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma te gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO- ili -SO2- (tj. zamijena može dovesti do pojave dvovalentnih radikala koji nemaju ugljikovih atoma, kako je ranije opisano).
Prema daljnjem aspektu ovoga izuma osiguran je cijeli rod novih spojeva sukladnih formulama II i III:
[image]
gdje R1, R2, R3, i R4 su kako je ranije definirano. Spojevi iz podroda prema formuli I ne samo da pokazuju inhibitornu aktivnost protiv PDE4, već su također korisni kao međuprodukti za pripremu spojeva s Formulom I u kojoj R3 i R4 su drugačiji od H.
Dodatno, poželjni spojevi s formulom I su oni prema podformuli IV
[image]
gdje R1, R2 i R4 su kako je definirano u Formuli I te jedan od A, B i D je N, a ostali su C. Poželjnije je da B bude N. Također, za R4 je poželjnije da bude piridil ili fenil koji je svuda supstituiran ili nije.
Sukladno daljnjim aspektima ovoga izuma, spojevi s formulom I uključuji slijedeće spojeve:
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenul)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(4-(1-pirol-1-il)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-metoksipiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilaminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(2-hidroksietil)aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))-anilin,
3,4-Bisdifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-cikloheksilanilin,
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(4-(3-kloropiridilmetil)anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-piridil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
4-Metoksi-3-(R)-tetraydrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-amino-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-trifluorometilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-acetamido-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(N,N-bi(2,4-dimetoksi)benzil)-aminosulfonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,
Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-piperidinilmetil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-morfolinometil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)metil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metiltioanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metiltioanilin,
N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinska kiselina,
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifnil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoična kiselina,
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifnil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridiletil))-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-N-metil-1-piperazinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)anilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilin,
N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina,
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-hidroksimetilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-piperidinil)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(2-metilfenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metoksifenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1,1-dimetiletil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuranilokisfenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(5-kloro-2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-ciklopentilmetilkarbonilaminosulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)karbonilaminosulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-etil-5-metilpirazol-4-il)karbonilaminosulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(2-piridil)piperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)sulfonilanilin,
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,5-dimetilpirol-1-il)sulfonilanilin,
njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gdje spojevi koji su optički aktivni mogu biti u obliku svojih odvojenih enantiomera ili njihovih miješavina, uključujući i racemične smjese.
Spojevi iz ovoga izuma su učinkoviti u inhibiciji ili modulaciji aktivnosti PDE4 u životinja, kao što su sisavci, posebice ljudi. Ovi spojevi pokazuju neurološku aktivnost, posebice kada takva aktivnost utječe na spoznajne sposobnosti, uključujući i dugotrajno pamčenje. Ovi spojevi će također biti učinkoviti u tretmanu bolesti gdje postoji smanjena razina cAMP. Ovo uključuje, ali nije time ograničeno, i upalne bolesti. Ovi spojevi mogu također funkcionirati kao antidepresanti ili biti korisni u tretmanu kognitivnih ili negativnih simptoma shizofrenije.
Testovi za određivanje inhibitorne aktivnosti prema PDE kao i selektivnosti inhibitorne aktivnosti prema PDE 4 te selektivnosti inhibitorne aktivnosti prema PDE 4 izoenzima dobro su poznati stručnjacima. Vidi, na primjer Američki Patent Br. 6,136,821, čije je razotkrivanje ovdje uključeno referencom.
Prema daljnjem aspektu ovoga izuma osigurani su spojevi koji su korisni kao međuprodukti za proizvodnju inhibitora PDE4 koji su ovdje opisani (kao, inhibitori PDE4 s Formulom I) i/ili korisni za sintezu radioaktivno-označenih analoga inhibitora PDE4 unutar ove prijave.
Tako, osigurani su spojevi, međuprodukti koji odgovaraju spojevima s Formulom I, gdje R2, R3, i R4 su kako je ranije opisano u Formuli I, ali R1 je H, tert-butildimetilsilil-, ili odgovarajuća fenolna zaštitna skupina. Odgovarajuće fenolne skupine opisuje, na primjer rad: Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izdanje, John Wiley & Sons, 1999, str. 246-293. Ovi međuprodukti su također
korisni u sintezi radioaktivno-označenih spojeva, kao onih u kojima R1 je 3H3C-, 14CH3- ili 11CH3-, primjerice pomoću odstranjivanja zaštitne skupine te izvođenja reakcije s tako nastalim spojem u kojemu R1 je H s odgovarajućim radioaktivno-označenim reagentima. Takvi radioaktivno-označeni spojevi su korisni u određivanju distribucije spojeva po tkivima u životinja, u takozvanim PET studijama za analizu slika te u studijama vezanja in vivo, ex vivo i in vitro.
Također su osigurani spojevi koji odgovaraju spojevima s Formulom I, gdje R1, R3, i R4 su kako je ranije definirano za Formulu I, ali R2 je H, tert-butildimetilsililoksi-, ili dogovarajuća fenolna zaštitna skupina. Odgovarajuće fenolne zaštitne skupine opisuje, na primjer rad: Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izdanje, John Wiley & Sons, 1999, str. 246-293. Spojevi u kojima R2 je H su pogodni međuprodukti, na primjer kao skela za paralelnu ili kombiniranu kemijsku primjenu. Nadalje, ovi spojevi su korisni za uvođenje radioaktivnih oznaka poput 3H, 14C, ili 11C.
Kako je ranije opisano, spojevi prema formuli II, gdje R1, R2 i R4 su kako je ranije opisano, su korisni međuprodukti za proizvodnju spojeva prema formuli I gdje R3 je drugačiji od H.
Također, kao je ranije opisano, spojevi prema formuli III, gdje R1, R2 i R3 su ranije opisani, su korisni međuprodukti za proizvodnju spojeva prema formuli I gdje R4 je drugačiji od H.
Halogen se ovdje odnosi na F, Cl, Br, i I. Poželjni halogeni su F i Cl.
Alkil, kao skupina ili supstituent per se ili kao dio skupine ili supstituenta (kao alkilamino, trialkilsililoksi, aminoalkil, hidroksialkil), označava ravnolančani ili razgranati alifatički ugljikovodični radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, poželjnije 1 do 8 ugljikovih atoma, posebice 1 do 4 ugljikova atoma. Prikladne skupine uključuju metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, tert-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil i dodecil. Drugi primjeri prikladnih alkilnih skupina uključuju 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-, 2-, 3- ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, etilmetilpropil, trimetilpropil, metilheksil, dimetilpentil, etilpentil, etilmetilbutil, dimetilbutil i sl.
Odgovarajuće alkilne skupine su alkilne skupine opisane ranije koje su supstituirane na jednom ili više položaja s halogenima, okso, hidroksilom, C1-4-alkoksi i/ili cijano. Halogeni su poželjniji supstituenti, posebice F i Cl.
Alkoksi označava alkil-O- skupine, a alkoksialkoksi označava alkil-O-alkil-O- skupine u kojima alkilni dijelovi su sukladni s ranijom raspravom. Pogodne alkoksi i alkoksialkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksoksi, heptoksi, oktoksi metoksimetoksi etoksimetoksi, propoksimetoksi te metoksietoksi. Poželjne alkoksi skupine su metoksi i etoksi. Slično, alkoksikarbonil označava alkil O-CO- gdje je alkilni dio sukladan s ranijom raspravom. Primjeri uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil i tert-butoksikarbonil.
Cikloalkil označava monociklički, biciklički ili triciklički nearomatični zasićeni ugljikovodikov radikal koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, posebice 3 do 6 ugljikovih atoma. Prikladne cikloalkilne skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, norbornil, 1-dekalin, adamant-1-il i adamant-2-il. Druge pogodne cikloalkilne skupine uključuju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil, biciklo[3.1.0]heksil, spiro[2.4]heptil, spiro[2.5]oktil, biciklo[5.1.0]oktil, spiro[2.6]nonil, biciklo[2.2.0]heksil, spiro[3.3]heptil, biciklo[4.2.0]oktil i spiro[3.5]nonil. Poželjne cikloalklilne skupine su ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkilne skupine mogu biti supstituirane, na primjer s halogenima i/ili alkilnim skupinama.
Cikloalkilalkil se odnosi na cikloalkil-alkil radikale u kojima cikloalkilni i alkilni dijelovi su sukladni s ranijom raspravom. Pogodni primjeri uključuju ciklopropilmetil i ciklopentilmetil.
Aril, kao skupina ili supstituent per se ili kao dio skupine ili supstituenta, odnosi se na aromatički karbociklički radikal koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, poželjnije 6 do 12 ugljikovih atoma, posebice 6 do 10 ugljikovih atoma. Prikladne arilne skupine uključuju fenil, naftil i bifenil. Prikladne arilne skupine uključuju ranije opisane arilne skupine koje su supstituirane jednom ili više puta s, na primjer, halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acilom, alkoksikarbonilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom i fenoksi.
Arilalkil se odnosi na aril-alkilni-radikal u kojemu arilni i alkilni dio su sukladni s ranijom raspravom. Prikladni primjeri uključuju benzil, 1-fenetil, 2fenetil, fenpropil, fenbutil, fenpentil i naftilmethil.
Heteroaril se odnosi na aromatične heterocikličke skupine koje sadrže jedan ili dva prestena i ukupan broj atoma u prstenu od 5 do 10 gdje je najmanje jedan od njih heteroatom. Poželjnije, heteroarilna skupina sadrži 1 do 3, posebice 1 do 2 heteroatoma u prstenu koja su odabrana između N, O i S. Prikladne heteroarilne skupine uključuju furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ditialil, oksatialil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, dioksazolil, oksatiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, oksazinil, izoksazinil, oksatiazinil, oksadiazinil, benzofuranil, izobenzofuranil, tionaftenil, izotionaftenil, indolil, izoindolil, indazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, purinil, benzopiranil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinazolinil, naftiridinil i benzoksazinil, kao 2tienil, 3-tienil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil i 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil.
Supstituirani heteroaril se odnosi na heteroarilne skupine opisane ranije koje su supstituirane na jednom ili više mjesta s, na primjer, halogenom, arilom, alkilom, alkoksi, karboksi, metilenom, cijano, trifluorometilom, nitro, okso, amino, alkilamino i dialkilamino.
Heterocikli uključuju heteroarilne skupine opisane ranije kao i ne-aromatičke cikličke skupine koje sadrže najmanje jedan heteroatom u prstenu, poželjnije izabran između N, S i O, primjerice, tetrahidrofuranil, piperidinil i pirolidinil.
Heterocikl-alkil se odnosi na heterocikličke-alkilne-skupine gdje heterociklički i alkilni dio su sukladni s ranijom raspravom. Prikladni primjeri su piridilmetil, tienilmetil, pirimidinilmetil, pirazinilmetil i izokinolinilmetil.
Djelomično nezasićene karbocikličke strukture su ne-aromatičke monocikličke ili bicikličke strukture koje sadrže 5 do 14 ugljikovih atoma, poželjnije 6 do 10 ugljikovih atoma, gdje prstenasta struktura(strukture) sadrže najmanje jednu vezu C=C. Prikladni primjeri su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, tetrahidronaftenil i indan-2-il.
Alkenil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatičke radikale koje sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma te gdje jedna ili više struktura poput -CH2-CH2- su zamijenjene s -CH=CH-. Pogodne alkenilne skupine su etenil, 1-propenil, 2-metiletenil, 1-buten, 2-buten, 1pentenil i 2-pentenil.
Alkinil se odnosi na ravnolančane ili razgranate alifatičke radikale koji sadrže 2 do 12 ugljikovih atoma gdje jedna ili više struktura poput -CH2-CH2- je zamijenjeno s -C[image] C-. Prikladne alkinilne skupine su etinil, propinil, 1-butinil i 2-butinil.
Acil se odnosi na alkanoilne radikale koje sadrže 1 do 13 ugljikovih atoma gdje alkilni dio može biti supstituiran s halogenom, alkilom, arilom i/ili alkoksi ili aroilnim radikalima koje sadrže 7 do 15 ugljikovih atoma gdje arilni dio može biti supstituiran s, na primjer, halogenom, alkilom i/ili alkoksi. Prikladne acilne skupine uključuju formil, acetil, propionil, butanoil i benzoil.
Supstituirani radikali poželjno je da imaju 1 do 3 supstituenata, posebice 1 do 2 supsituenta.
U spojevima s Formulom I, R1 poželjno je alkilna skupina koja sadrži 1 do 4 ugljikova atoma koja su ponekad supstituirana s halogenom, posebice s fluorom ili klorom. Specifično, poželjno je da je R1 metil ili difluorometil.
R2 je poželjno da je cikloalkil, posebice ciklopentil.
R2 je poželjno da je aril ili arilalkil, posebice supstituirani ili nesupstituirani fenil ili fenilalkil, kao fenil, metilfenil, metoksifenil, klorofenil, fenetil, fenpropil, fenbutil, feniletenil, fenoksietil, fenoksipropil, fenoksibutil, klorofeniletil, metoksifenil etil, klorofeniletenil, klorofenoksietil, klorofenipropil, metoksifenpropil, metoksifenbutil, klorofenbutil, nitrofenbutil, klorofenilaminoetil i sl.
R2 je također poželjno da je djelomično nezasićena karbociklička skupina ili skupine, koja nije supstituirana ili je supstituirana, posebice cikloheksenil, cikloheksadienil, indan-2-il.
R2 je također poželjno da je alkilna skupina koja sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, posebice 1 do 4 ugljikova atoma, koja je supstituirana ili nije, poput metila, difluorometila, trifluorometila i metoksietila.
R2 je također poželjno da bude heterociklički ili heterociklička-alkilna skupina, posebice radikal u kojemu heterociklička skupina sadrži 5 do 6 atoma u prstenu i 1 do 2 heteroatoma u istom prstenu izabranih između N, O i S, poput tetrahidrofuranila, pirolidinila, pirolila, piridilmetila, piridiletila, piridilpropila, piperazinilmetila, piperaziniletila, metilpiperaziniletila i sl.
Poželjni R2 uključuje ciklopentil, tetrahidrofuranil, CHF2, metoksietil, ciklopropilmetil, fenetil, fenpropil, feniletenil, fenoksietil, fenoksibutil, fenilaminoetil, indan-2-il, piridiletil i piridilpropil.
R3 je poželjno da je vodik, alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma (kao metil, etil, n-propil ili n-butil), arilalkil (kao supstituirani ili nesupstituirani benzil, fenetil i fenpropil) ili heteroarilalkilna skupina (kao supstituirani ili nesupstituirani piridilmetil, furanilmetil, tienilmetil, pirolilmetil, oksazolilmetil, izoksazolilmetil, pirimidinilmetil, tiazolilmetil, izokinolinilmetil i kinolinilmetil). Poželjni supstituenti za arilni i heteroarilni dio R3 su F, Cl, CH3, C2H5, OCH3 i CN.
R4 je poželjno da bude aril ili heteroaril, posebice fenil, naftil, bifenil, furanil, pirazinil, pirimidinil, piridil, kinolinil i izokinolinil, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta. Poželjni suptituenti su OH, F, Cl, CF3, alkil (kao metil ili etil), alkoksi (kao metoksi i etoksi), NH2, NHCOCH3, CN, vinil, CH2OH, CONHOH, CONHCH2CH2OH, CONH2, CONHCH3, metilendioksi, COOH, COOalkil, pirolil i njihove kombinacije.
R4 također poželjno može biti cikloalkil kao cikloheksil.
Dodatno, kada je R4 aril, posebice fenil, poželjni supstituenti uključuju R5-1-, kao R5-, R5-O-, R5-CO-, R5-NH-CO-, R5-SO2-NH-, R5-SO2-NR6-, R5-NHR6-SO2-, R5-SO2-NH-alkilen-O-, NH2-alkil-NH-CO-, R5-alkilen-NH-CO-, alkil-CO-NH-alkil, kao i metil, etil, Cl, F, CN, OCH3, CF3, amino, nitro, HOCH2 i COOH.
U R5-SO2-NR6-, R5-NHR6-SO2-, R6 je poželjno da bude aril ili arilalkil kao supstituirani ili nesupstituirani fenil ili benzil.
Kada je R4 aril supsituiran s R5-SO2-NH- poželjna je supstituirana fenilna skupina, a R5 je poželjno da bude metil, etil, propil ili fenil.
Kada je R4 aril supstituiran s R5-SO2-NH-alkilen-O- poželjan je supstituirani fenil. U takvim slučajevima, R5 je poželjno da je metil, etil, propil ili fenil, a alkilen poželjno je da bude -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-.
Kada je R4 aril supstituiran s R5-1- poželjan je supstituirani fenil. U takvim slučajevima, poželjne skupine R5 uključuju benzil, tetrazolil, oksazinil, piperazinil, metilpiperazinil, piridil, metilpiridil, pirolinil, metilpirolinil, piperadinil ili metilpiperadinil, a L poželjno je da bude jednostruka veza, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2-NR6-, -NHR6-SO2-, -SO2-, ili -CONHSO2-.
Poželjni aspekti uključuju farmaceutske pripravke koje sadrže spoj iz ovoga izuma i farmaceutski prihvatljivi nosač, a ponekad i drugi aktivni agens kako je ranije raspravljano; metodu inhibiranja enzima PDE4, posebice jednog izoenzima, tj. kako je određeno konvencionalnim testovima ili ovdje opisano, ili in vitro ili in vivo (u životinji, tj. u životinjskom modelu ili u sisavcu ili u čovjeku); metodu za tretman neurološkog sindroma poput gubitka pamćenja, posebice dugotrajnog pamćenja, spoznajnog poremećaja ili gubitka spoznaje, poremećaj pamćenja i sl., metodu za tretman bolesnog stanja koje je uzrokovano aktivnošću PDE4, u sisavca, tj. u čovjeka poput metoda spomenutih ovdje.
Spojevi iz ovoga izuma mogu se priređivati konvencionalno. Neki od procesa koji se mogu koristiti opisani su ispod. Svi početni materijali su poznati ili mogu biti konvencionalno priređeni iz poznatih početnih materijala.
SHEMA 1
[image]
Početni nitrofenoli tipa 1 su ili komercijalno dostupni (kao R1 = CH3) ili su priređeni pomoću procedura koje su objavljene (kao R1 = CHF2 ili oba R1 i R2 = CHF2, vidi Mueller, Klaus-Helmut. Eur. Pat. Pri. (1994), 8 str. CODEN: EPXXDW EP 626361A1; Touma, Toshihiko; Asai, Tomoyuki. Jpn. Kokai Tokyo Koho (1999), 6 str. CODEN: JKXXAF JP 11071319 A2; Platonov, Andrew; Seavakov, Andrew; Maiyorova, Helen; Chistokletov, Victor. Int. Symp. Wood. Pulping Chem., 1995, 8., 3, 295-299; Christensen, Siegfried Benjamin; Dabbs, Steven; Karpinski, Joseph M. PCT Int. Appl. (1996), 12 str. CODEN: PIXXD2 WO 9623754 A1 19960808). Anilinski međuprodukti 3 su proizvedeni u dva koraka; prvi, adicijska reakcija osigurava međuprodukt 2, nakon čega slijedi reakcija s nitro skupinom. Međuprodukti nitro spojevi 2 mogu biti priređeni pomoću brojnih objavljenih procedura, kao na primjer pomoću Mitsunobu-ove reakcije ili standardne reakcije alkilacije. Spojevi gdje R2 je aril ili heteroaril mogu biti priređeni pomoću reakcija kataliziranih pomoću bakra s arilnim ili heteroarilnim jodidima u Ullman-ovim uvijetima ili pomoću spajanja arilnih-, vinilnih-, ili heteroarilnih- boroničnih kiselina s fenolom 2 u prisutnosti
bakrenog katalizatora (kao Cu(OAc)2) te baze poput TEA. Mitsunobu-ova reakcija između odgovarajuće supstituiranog nitrofenola i primarnog ili sekundarnog alkohola koja koristi azodikarboksilat (kao DEAD, DIAD) i odgovarajući fosfin (kao Ph3P, Bu3P) osigurava alkilirane nitrofenole 2. Mitsunobu-ove reakcije se općenito provode u aprotičkim otapalima poput diklorometana ili THF. Alternativno, alkilacija se može postići pomoću reakcije između odgovarajuće supstituiranig nitrofenola i alkil halida u prisutnosti baze (kao K2CO3 ili NaH) u polarnom aprotičkom otapalu (kao DMF ili CH3CN).
Nitrokateholi 2 su nakon toga reducirani do odgovarajuće aniline 3 pomoću metoda koje su uobičajene u polju poput hidrogenacije koristeći se odgovarajućim katalizatorom (kao Pd na ugljiku) u polarnom protičkom otapalu (kao MeOH ili EtOH) u uvijetima atmosfere od vodika. Alternativno, nitrokateholi 3 mogu biti reducirani koristeći se izvorom hidrida (kao NaBH4) te tranzicijskog metala kao katalizatora (kao NiCl2, Pd na ugljiku) ili koristeći se metalima (kao Zn, Sn, Fe) u otopinama mineralnih kiselina (kao HCl) kako bi se dobili odgovarajući anilini. Općenito se u ovim reakcijama koriste polarna protička otapala poput etanola ili metanola.
N-Arilalkilanilini 4 se sintetiziraju pomoću standardnih metoda koje su poznate u polju kao na primjer pomoću reduktivne aminacijske reakcije, alkilacijske reakcije ili pomoću redukcije odgovarajućih amida. Na primjer, reduktivna aminacijska reakcija arila ili arilalkila aldehida s odgovarajuće supstituiranim anilinima u prisutnosti borohidridnog reducirajućeg agensa poput NaBH4 ili NaBH3CN s kiselim katalizatorom poput octene kiseline ili pTsOH osigurava željene N-arilalkilaniline. Ove reakcije općenito se odvijaju u polarnim protičkim otapalima kao metanol, etanol, izopropanol, n-propanol i sl.
N-Arilalkilanilini 4 jednostavno prolaze N-arilaciju pomoći metoda koje su standardne u polju uključujući Ullman-ovu reakciju spajanja, spajanje koje je katalizirano metalom ili aromatičkom nukleofilnom reakcijom supstitucije. Primjerice, reakcija katalizirana s metalom između N-benzilanilina i aril halida koristeći paladij kao katalizator (kao Pd2dba3), masivni fosfinski ligand koji je bogat elektronima (kao tributilfosfin), te odgovarajuće baze (kao NaOtBu) osigurava N-Arilalkildifenilamine. Katalizatori nikal i bakar su također uključeni. Otapala korisna u ovoj reakciji uključuju ne-polarna aprotička otapala poput toluena, benzena, ksilena, tetrahidrofurana i etera. Kada se sintetiziraju spojevi tipa 5 gdje R4 je alkoksikarbonilfenil, dobro je da amin 4 bude spojen s 1.1 ekvivalenata tert-butila 3-jodobenzena te da se koristi 22 mol % (tBu)3P, 5.5 mol % Pd2(dba)3 i 1.3 ekvivalenata tBuONa.
Alternativno, ciljevi s općenitom formulom I, koji su predstavljeni kao struktura 5 u slijedećoj shemi mogu se prirediti reakcijom N-arilacije između katehol eter halida s općenitom strukturom 2 i N-supstituiranih anilina općenite strukture 4 u uvijetima koji su standardni u polju (vidi raniju shemu). Međuprodukti 2 i 4 mogu se sintetizirati brojnim metodama standradnima u polju ili na način koji je predstavljen u shemi.
SHEMA 2
[image]
[image]
Međuprodukti karboksil estera 6 mogu se hidrolizirati u kiselim ili bazičnim uvjetima kako bi nastale odgovarajuće karboksilne kiseline 7. Primjerice, etil ester (R5 = Et) može se hidrolizirati koristeći mješavinu vodene baze (kao NaOH, KOH) i otapala koje se može miješati s vodom (kao EtOH, THF). Dok t-Butil esteri (R5 = t-butil) mogu biti hidrolizirani pomoću vodene kiseline (kao HCl, formična kiselina, TFA) u organskom otapalu koje se može mješati s vodom ako je potrebno.
SHEMA 3
[image]
Spajanje zaštičenih tetrazol bromo ili jodobenzena (kao 5-(3-jodofenil)-2-(2-tetrahidropiran)tetrazol) s N-supstituiranim derivatima anilina 4 osigurava THP-zaštičene tetrazole 8. Hidroliza THP-zaštičenih tetrazola 8 može se postići koristeći se vodenom kiselinom, poput HCl u vodi i otapalom koje se mješa s vodom poput THF ili EtOH kako bi se osigurali tetrazoli 9. Nadalje, THP tetrazoli 8 također mogu biti oksidativno porezani koristeći se s reagentima poput CAN i DDQ
u halogeniranim ugljikovodikovim otapalima poput diklorometana, kloroforma, dikloroetana i slično kako bi se dobili tetrazoli 9.
Alternativno, analozi tetrazola 9 mogu se prirediti iz odgovarajućih nitrila pomoću tretmana s azidnim ionom (kao KN3, NaN3, itd.) i izvorom protona (kao NH4Cl) u polarnom aprotičkom otapalu poput DMF. Oni se također mogu prirediti pomoću tretmana s azidnim ionom i Lewis-ovom kiselinom (kao ZnBr2) u vodi, koristeći su-otapalo koje se mješa s vodom poput izopropanola ukoliko je neophodno. Druga metoda za pripremu obuhvaća tretman nitrila s kositrenim ili silikonskim azidima (kao Me3SiN3, Bu3SnN3) u aprotičkom organskom otapalu poput benzena, toluena, diklorometana, dikloroetana, etera, THF i slično.
SHEMA 4
[image]
Difenilamini 10 mogu se prirediti spajanjem odgovarajuće supstituiranih anilina 3, poput 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina, s arilboroničnim kiselinama u prisutnosti baze poput trietilamina i bakrenim katalizatorom poput bakar acetata (kako je opisano u radu Chan i sur., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936 (1998)). Općenito se koriste halogenirana otapala poput diklorometana, kloroforma, dikloroetana i slično kao i nepolarna aprotička otapala poput benzena, toluena ili ksilena. Takvi difenilamini (kao 10) mogu poželjnije biti sintetizirani reakcijama aminacije koji su katalizirane metalom. Primjerice, reakcija odgovarajuće supstituiranog anilina 3 s arilhalidom u prisutnosti baze (kao K3PO4,
CsCO3 ili NaOtBu) i katalizatora kao paladij ili nikal, na primjer Pd(dppf)Cl2, liganda (kao dppf) i baze (kao NaOtBu) (JACS. 1996, 118, 7217) ili s Pd2dba3, masivnog fosfina bogatog elektronima poput P(tBu)3, i baze (kao NaOtBu) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5575) osigurava željene difenilamine 10. Otapala koja se najčešće koriste u ovom tipu reakcije uključuju ne-polarna aprotička otapala poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, etera i slično.
Difenilamini 10 mogu tada biti alikilirani s različitim halidima ili arilalkil halidima poput, ali bez ikakvog ograničavanja, jodometana, etilbromida, benzilklorida, 3-(klorometil)piridina, 4-(klorometil)-2,6-dikloropiridina i 4-(bromometil)-benzoične kiseline ili njihovih soli, u prisutnosti ne-nukleofilnih baza poput natrij hidrida, kalij heksametildizilazida ili kalij diizopropilamida kako bi se osigurali N-supstituirani difenilamini 5. Otapala koja su korisna u ovoj reakciji uključuju aprotička otapala poput benzena, toluena, tetrahidrofurana, etera, DMF i slično.
SHEMA 5
[image]
Karboksine kiseline 7 mogu se nadalje manipulirati kako bi se oblikovali karboksamidi 11 koristeći se metodama koje su uobičajene za područje. Primjerice, karboksilna kiselina može se tretirati s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom, u prisutnosti odgovarajućeg reagenta za spajanje poput BOP, pyBOP ili DCC
i baze poput Et3N ili DIEA kako bi se dobio karboksamid. Ove reakcije općenito se odvijaju u ne-polarnim aprotičkim otapalima poput diklorometana, kloroforma ili dikloroetana.
Karboksilni esteri 6 ili kiseline 7 mogu biti reducirani koristeći se metodama koje su standardne u polju kako bi nastali odgovarajući karboksaldehidni ili hidroksimetilni analozi. Primjerice, aril etil ester (kao struktura 6, R5 = etil) mogu biti tretirani s odgovarajućim reducirajućim agensom (kao LAH, DIBAL, itd.) u aprotičkom otapalu poput etera ili THF, kako bi nastali odgovarajući karboksaldehidni ili hidroksimetilni analozi. Takvi aldehidi i alkoholi mogu biti nadalje prevedeni u derivate pomoću metoda koje su uobičajene u polju.
Slično karboksamidi (kao structura 11) i nitrili mogu biti reducirani pomoću metoda koje su uobičajeni u polju kako bi se dobili odgovarajuće supstituirani amini ili aminometilni analozi. Primjerice, aril karboksamid 11 može biti reduciran s odgovarajućim reducirajućem agensom (kao LAH) u aprotičkom otapalu (kao benzen, toluen, eter, THF itd) kako bi nastao odgovarajuće supstituirani aminometilni analog. Dok redukcija aril nitrila dovodi do odgovarajućeg primarnog aminometilnog analoga.
SHEMA 6
[image]
Spojevi nitrobenzena 12 mogu se reducirati do odgovarajućih anilina 13 pomoću metoda koje su uobičajene u polju poput hidrogenacije koristeći se s odgovarajućim katalizatorom (kao Pd na ugljiku) u polarnom protičkom otapalu (kao EtOH, MeOH itd.). Nitrobenzeni 12 mogu također biti reducirani pomoću izvora hidrida (kao NaBH4) i katalizom pomoću prijelaznog metala (kao NiCl2, Pd na ugljiku) u polarnim protičkim otapalima poput EtOH kako bi nastali odgovarajući anilini 13. Ovi anilini mogu tada biti nadalje supstituirani pomoći metoda koje su uobičajene u području. Primjerice, anilini tipa 13 mogu biti alkilirani, acilirani ili sulfonirani kako bi nastali odgovarajući N-alkil amini, karboksamidi (kao struktura 15) ili sulfonamidi (kao struktura 14). Primjerice, sulfonamid može biti pripremljen iz anilina, a odgovarajući sulfonil halid ili sulfonički anhidrid (kao MeSO2Cl, EtSO2Cl, BnSO2Cl, PhSO2Cl itd.) u prisutnosti baze (kao Et3N, piridin, DIEA itd.). Prikladna otapala za ovu reakciju uključuju ne-polarna aprotička otapala poput diklorometana, kloroforma, etera i slično.
SHEMA 7
[image]
Trialkilsilileteri tipa 16 se priređuju kako je opisano u Shemi 1. Kateholnim međuproduktima 16 koji su zaštićeni s tert-butildimetilsililom zaštita im se može odstraniti brojnim metodama koje su opisane u literaturi (vidi Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izdanje, John Wiley & Sons, 1999, str. 273-276.) kao na primjer pomoću izvora fluoridnog iona (kao Bu4NF) u aprotičkom otapalu poput etera ili THF; ili u kiselim uvijetima (kao KF, 48% HBr, DMF). Tako nastao fenol 17, koji je vrlo koristan suntetički međuprodukt, može tada biti alkiliran pomoću metoda koje su standardne u polju te na sličan način koji je opisan za alkilaciju nitrofenola 2 u Shemi 1. Primjerice, pomoću Mitsunobu-ove reakcije, u reakciji s alkil halidom u prisutnosti baze, ili pomoću Ullman-ovog tipa spajanja arila ili pomoću reakcije s vinilnim-, arilim- ili heteroarilnim- boroničkim kiselinama u prisutnosti bakrenog katalizatora.
SHEMA 8
[image]
Haloalkoksi međuprodukti 18, pripremljeni pomoću alkilacije odgovarajućeg fenola, mogu biti alikilirani pomoću reakcija s supstituiranim aminima, alkoholima ili tiolima u prisutnosti baze kako bi se dobili analozi poput 19. Primjerice, alkil halid može biti aminiran s odgovarajućim primarnim ili sekundarnim aminom i baze poput K2CO3 u polarnom aprotičkom otapalu poput THF, DMF ili CH3CN.
Veliki broj od ovih procedura sinteze je opisan potpunije u primjerima koji slijede.
Stručnjak će prepoznati da neki spojeve s Formulom (I) te neki specifični spojevi koji su ovdje izlistani mogu postojati u drugačijim geometrijskim izomernim oblicima. Nadalje, neki od spojeva iz ovoga izuma sadrže jedan ili više asimetričkih ugljikovih atoma te su stoga sposobni postojati u obliku optičkih izomera, kao i u obliku njihovih racemičkih ili neracemičkih smjesa te i u obliku dijastereoizomera i dijastereoizomernih mješavina inter alia. Svi ovi spojevi, uključujući i cis izomere, trans izomere, dijastereoizomerne mješavine, racemati, neracemičke smjese enantiomera i potpuno čisti i čisti enantiomeri spadaju u okvirima ovoga izuma. Potpuno čisti enentiomeri sadrže više od 5% w/w odgovarajućih suprotnih enantiomera, poželjnije više od 2%, a još poželjnije ne više od 1%.
Optički izomeri mogu se dobiti rezolucijom racemičkih miješavina sukladno konvencionalnim procesima, primjerice pomoću nastanka dijastereoizomernih soli koristeći se optički aktivnim kiselinama ili bazama ili nastankom kovalentnih dijastereoizomera. Primjeri odgovarajućih kiselina su tartarna, diacetiltartarna, dibenzoiltartarna, ditoluoiltartarna i kamforsulfonska kiselina. Miješavine dijastereoizomera mogu biti razdvojene na svoje pojedinačne dijastereoizomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili kemijskih razlika metodama koje su poznate stručnjacima, primjerice pomoću kromatografije ili frakcijske kristalizacije. Optički aktivne baze ili kiseline tada su oslobađaju iz odvojenih dijastereoizomernih soli. Drugačiji proces za razdvajanje optičkih izomera uključuje uporabu kiralne kromatografije (poput kiralnih HPLC kolona), s ili bez konvencionalne derivacije, optimalno izabrane kako bi se maksimiziralo razdvajanje enantiomera. Prikladne kiralne HPLC kolone se proizvode u Diacel-u, kao Chiracel OD i Chiracel OJ između ostalih, a sve su rutinski selektivne. Enzimske separacije, s ili bez derivatizacije, su također korisne. Optički aktivni spojevi s Formulom I i specifični spojevi koji su ovdje izlistani mogu također biti dobiveni kiralnom sintezom koristeći optički aktivne početne materijale.
Dodatno, stručnjak će shvatiti da se spojevi mogu koristiti u različitim obogaćenim izotopnim oblicima, kao obogačeni u sadržaju 2H, 3H, 11C i/ili 14C.
Ovaj izum također se odnosi na korisne oblike spojeva koji su ovdje razotkriveni, poput farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi svih spojeva iz ovoga izuma. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one koji su dobiveni reakcijom glavnog spoja, koji funkcionira kao baza, s anorganskom ili organskom kiselinom kako bi nastala sol, primjerice soli klorovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleične kiseline, sukcinske kiseline i limunske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli također uključuju one u kojima glavni spoj funkcionira kao kiselina te reagira s odgovarajućom bazom kako bi nastale, na primjer natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve, amonijeve i kolinske soli. Stručnjaci će nadalje prepoznati da se kisele dodatne soli spojeva za koje se zahtjeva korist mogu prirediti reakcijom spojeva s odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom pomoću brojnih poznatih metoda. Alternativno, alkalne i alkaline zemne metalne soli se priređuju reakcijom spojeva iz ovoga izuma s odgovarajućom bazom pomoću brojnih poznatih metoda.
Slijedeći su daljni primjeri kiselih soli koje se mogu dobiti reakcijom s anorganskim ili organskim kiselinama: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzenesulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, fumarati, hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartarati, tiocijanati, tosilati, mesilati i undekanoati.
Poželjno je da su tako oblikovane soli farmaceutski prihvatljivi za administraciju u sisavaca. Međutim, farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva su pogodne kao međuprodukti, na primjer za izoliranje spoja kao sol, a nakon toga prevođenje soli natrag u slobodni bazni spoj tretmanom s alkalnim reagentom. Slobodna baza tada može, ukoliko je poželjno, biti prevedena u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol.
Spojevi iz ovoga izuma mogu biti administrirani pojedinačno ili kao aktivni sastojak pripravka. Tako, ovaj izum također uključuje farmaceutske pripravke spojeva s Formulom I ili spojeve koji su specifično spomenuti ranije, a koji sadrže, na primjer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Dostupne su brojne standardne reference koje opisuju procedure za pripremu različitih formulacija pogodnih za administraciju spojeva prema izumu. Primjeri potencijalnih pripravaka i preparacija nalaze se, na primjer, u Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (najnovije izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman i Schwartz, urednici) najnovije izdanje, izdavača Marcel Dekker, Inc., kao i Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, urednik), 1553-1593 (najnovije izdanje).
Sukladno njihovog visokog stupnja inhibicije PDE4, spojevi iz ovoga izuma mogu se davati svakome kome je neophodna ili poželjna inhibicija PDE4 i/ili poboljšavanje spoznajne sposobnosti. Administracija se može postiči prema potrebama pacijenta, na primjer, oralno, nazalno, parenteralno (subkutano, intravenozno, intramišićno, intrasternalno i pomoću infuzije), pomoću inhalacije, rektalno, vaginalno, mjesno, lokalno, transdermalno i pomoću okularne administracije.
Brojne krute oralne doze mogu se koristiti za administraciju spojeva iz ovoga izuma poput krutih oblika tableta, želatinoznih kapsula, kapsula, glatke tablete, granula, pastila te nepakiranih praškova. Spojevi ovoga izuma mogu se administrirati pojedinačno ili u kombinaciji s različitim farmaceutski prihvatljivim nosačima, razrijeđivačima (poput saharoze, manitola, laktoze, različitih tipova škroba) te ekscipijenata koji su poznati stanju tehnike, uključujući i, ali ne ograničavajući se time, suspendirane agenase, solubilizatore, puferske agense, veznike, dezintegrante, prezervative, koloranate, poboljšivaće okusa, lubrikanate i slično. Kapsule s produženim vremenom raspada, tablete i gelovi također su prikladni za administraciju spojeva iz ovoga izuma.
Brojni tekući oralni dozni oblici mogu se također koristiti za administraciju spojeva iz ovoga izuma, uključujući vodene i bezvodne otopine, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Takvi dozni oblici također mogu sadržavati prikladne inertne razrijeđivače poznate stanju tehnike poput prezervativa, agenasa za vlaženje, zaslađivača, poboljšivača okusa kao i agenasa za emulgiranje i/ili suspendiranje spojeva iz ovoga izuma. Spojevi iz ovoga izuma mogu se injektirati, na primjer, intravenozno, u obliku izotonične sterilne otopine. Druge preparacije su također moguće.
Supozitoriji za rektalnu administraciju spojeva iz ovoga izuma mogu se prirediti miješanjem spojeva s odgovarajućim ekscipijentima poput maslaca kakaa, salicilata i polietilen glikola. Pripravci za vaginalnu administraciju mogu biti u obliku pesara, tampona, kreme, gelova, paste, pijene ili spreja koji, osim aktivnog sastojaka, sadrže takve prikladne nosače koje su poznate stanju tehnike.
Za mjesnu administraciju farmaceutski pripravci mogu biti u obliku krema, masti, ulja, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, otopina, pasta, porahova, sprejeva i kapljica prikladnih za administraciju kože, oka, uha ili nosa. Mjesna administracija također može uključivati transdermalnu administraciju pomoću sredstava poput transdermalnih melema.
Aerosolni pripravci pogodni za administraciju pomoći inhalacije također se mogu prirediti. Primjerice, za tretman poremećaja respiratornog trakta, spojevi prema ovom izumu mogu se administrirati inhalacijom praha (mikroniziranog) ili atomiziranih otopina ili suspenzija. Aerosolni pripravci mogu se staviti u prihvatljivi raspršivač pod tlakom.
Ovi spojevi se mogu administrirati kao pojedinačni aktivni agens ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim agensima poput drugih agenasa koji se koriste u tretmanu spoznajnih poremećaja i/ili u tretmanu psihoza poput drugih inhibitora PDE4, blokera kalcijevih kanala, kloinergičnih lijekova, modulatora adenozinskih receptora, modulatora amfakina NMDA-R, modulatora mGluR i inhibotora kolinesteraze (kao donepezil, rivastigimin i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni sastojak može se administrirati ili sukladno sa svojim uobičajenim dozonim rasponom ili kao doza ispod uobičajenog doznog raspona.
Ovaj izum nadalje uključuje metode tretmana koje uključuju inhibiciju enzima PDE4. Tako, ovaj izum uključuje metode za selektivnu inhibiciju enzima PDE4 u životinja poput sisavaca, posebice ljudi, gdje takva inhibicija ima terapeutski učinak, takav da ta invibicija može djelovati na uvijete koje uključuju neurološke sindrome poput simptoma gubitka memorije, posebice dugotrajne memorije. Takve metode obuhvaćaju davanje životinji kojoj je potrebno, posebice sisavcu, a najbolje čovjeku, inhibitornu količinu samog spoja ili spoja kao dio pripravka, kako je ovdje opisano.
Stanje poremećaja pamćenja se manifestira poremečajem sposobnosti učenja novih informacija i/ili nesposobnosti pozvati ranije naučene informacije. Poremećaj pamćenja je primarni simptom demencije te također može biti simptom koji je povezan s takvim bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, shizofrenija, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest, Creutzfeld-Jakob-ova bolest, HIV, kardiovaskularne bolesti i trauma glave kao i padanja spoznajne sposobnosti koja je povezana sa starenjem.
Demencije su bolesti koje uključuju gubitak pamćenja te dodatne intelektualne poremečaje koje nisu povezane s pamčenjem. Ovaj izum uključuje metode za tretman pacijenata koji pate od poremećaja pamćenja u svim oblicima demencije. Demencije su klasificirane prema uzroku te tu spadaju: neurodegenerativne demencije (kao Alzheimer-ova, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest), vaskularne (kao infarkti, hemoragični i srčani poremečaji), miješane vaskularne i Alzheimer-ove bolesti, bakterijski meningitis, Creutzfeld-Jacob-ova Bolest, multipna skleroza, traumatične (kao subduralna hematoma ili traumatična ozljeda mozga), infekcije (kao HIV), genetičke (Down-sindrom), toksične (kao teški metali, alkohol, neki lijekovi), metaboličke (kao nedostatak vitamina B12 ili folata), CNS hipoksije, Cushing-ova bolest, psihijatrijske (kao depresija i shizofrenija) i hidrocefalus.
Ovaj izum uključuje metode za tretman gubitka pamćenja koji nije povezan s demencijom, uključujući blagi poremećaj spoznaje (MCI) te opadanje spoznaje koje je povezano sa starošću. Ovaj izum uključuje metode za tretman poremećaja pamćenja koji su nastupili kao rezultat bolesti. U drugačijoj primjeni, ovaj izum uključuje metode za tretman s gubitkom pamćenja koji je rezultat uporabe općih anestetika, kemoterapije, radijacijskog tretmana, post-operativne traume i terapeutske intervencije.
Spojevi se mogu koristiti kako bi se tretirala psihijatrijska stanja uključujući i shizofreniju, bipolarnu ili manijačnu depresiju, opću depresiju i ovisnosti o lijekovima te ovisnosti o morfiju. Ovi spojevi mogu povećati budnost. Inhibitori PDE4 mogu se koristiti kako bi povečali razinu cAMP te spriječili živčane stanice da idu u apoptozu. Inhibitori PDE4 su također poznati i kao anti-upalna sredstva. Kombinacija anti-apoptotičkih i anti-upalnih karakteristika čini ove spojeve korisnima za tretman neurodegeneracija koje proizlaze iz bilo koje bolesti ili ozlijede, uključujući i kap, ozljedu leđne moždine, neurogeneze, Alzheimer-ove bolesti, multipne skleroze, amilolateroskleroze (ALS) i multipne sistemske atrofije (MSA).
Tako, sukladno s poželjnom izvedbom, ova izum uključuje metode za tretman pacijenata koji pate od poremećaja pamćenja zbog, na primjer, Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, trauma glave, kapi, hipoksija CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije i drugih neuroloških stanja uključujući akutne neuralne bolesti, kao i HIV i kardiovaskularne bolesti, što obuhvaća i davanje učinkovite količine spojeva prema Formuli (I) ili iz spojeva koji su izlistani ranije ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi iz ovoga izuma mogu se također koristiti u metodi za tretman pacijenata koji pate od bolesti za koje je karakteristično opadanje funkcije NMDA poput shizofrenije. Spojevi se mogu također koristiti za tretman psihoza koje karakterizira povišena razina PDE 4, primjerice različitih oblika depresije poput manijačne depresije, opće depresije i depresije koja je povezana s psihijatrijskim i neurološkim poremečajima.
Kako što je već spomenuto, spojevi iz ovoga izuma također pokazuju anti-upalnu aktivnost. Kao rezultat, navedeni spojevi su korisne u tretmanu brojnih alergijskih i upalnih bolesti, posebice bolesti koje karakterizira povečana razina cikličkog AMP i/ili povišena razina fosfodiesteraze 4. Tako, sukladno s daljnjom izvedbom ovoga izuma, osigurana je metoda za tretman alergijskih i upalnih bolesti, što obuhvaća davanje učinkovite količine spoja s Formulom (I) ili spojeva koji su ranije navedeni ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Takve bolesti uključuju: astmu, kronični bronhitis, kroničnu bolest začepljenja pluća (COPD), opći dermatitis, urtikariu, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, mladenački konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaze, upalni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerativni kolitis, Crohn-ovu bolest, reperfuziju ozljeda miokarda ili mozga, kronični glomerulonefritis, endotoksični šok, sindrom respiratorne tjeskobe odraslih osoba, cističku fibrozu, arterialnu restenozu, arterosklerozu, keratozu, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pirezu, diabetes mellitus, pneumokoniozu, kroničnu bolest začepljenja dišnih putova, bolest kroničnog začepljenja pluća, toksični i alergijski kontaktni ecem, mjesni ecem, seboreični ecem, lichen simplex, sunčane opekline, pruritis u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofičke ožiljke, diskoidni lupus erythematosus, sistemski lupus erythematosus, folikularni piodermitis i piodrmitis otvorenih područja, endogene i egzogene akne, acne rosacea, Beghet-ovu bolest, anafilaktoidni purpurni nefritis, bolest upale crijeva, leukemiju, multipnu sklerozu, bolesti crijeva i želuca, autoimune bolesti i slično.
Inhibitori PDE4 za tretiranje astme, kroničnog bronhitisa, psorijaze, alergijskog renitisa i drugih upalnih bolesti te za inhibiciju čimbenika nekroze tumora poznate su stanju tehnike. Vidi na primjer WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 i US 5,935,978. Ove reference također opisuju testove za određivanje inhibicijske aktivnosti PDE4 te metodu za sintezu takvih spojeva. Cijelokupno razotkrivanje u ovim dokumentima ovdje je uklopljeno referencom.
Inhibitori PDE4 mogu se koristiti kako bi se spriječila ili obuzdala osteoporoza, kao antibiotik za tretman kardiovaskularnih bolesti mobiliziranjem kolesterola iz ateroskleroznih lezija, za tretman reumatoidnog artritisa (RA), za dugotrajnu inhibiciju mezenhimalne stanične proliferacije nakon transplantacije, za tretman urinarnih začepljenja koji su sekundarne pojave benigne hiperplazije prostate, za supresiju kemotaksije i smanjenje invazije stanica raka crijeva, za tretman kronične limfocitne leukemije B stanica (B-CLL), za inhibiciju kontrakcija maternice, za odgađanje plućnih vaskularnih ozljeda ishemije-reperfuzije (IRI), za kornealnu hidraciju, za inhibiciju ekspresije IL-2R te na taj način spriječavanje ulaska DNA HIV-1 u memorijskih T stanica, za povečanje lučenja inzulina koje je potaknuto glukozom i to u prevenciji i tretmanu kolitisa te kako bi se inhibirala degranulacija masnih stanica.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati kao pojedinačni aktivni agens ili u kombinaciji s drugim farmaceutskim agensima poput drugih agenasa koji se koriste u tretmanu poremećaja spoznaje i/ili u tretmanu psihoza kao i drugi inhibitori PDE4, blokeri kalcijevih kanala, kloinergičnih lijekova, modulatora adenozinskih receptora, modulatora amfakina NMDA-R, modulatora mGluR i inhibitora kolinesteraze (kao donepezil, rivastigimin i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni sastojak može se davati ili sukladno s njihovim doznim rasponima ili jednu dozu ispod njihovog doznog režima.
Doze spojeva ovoga izuma ovise o brojnim čimbenicima uključujući i specifičnog sindroma koji se tretira, jačine simptoma, rute administracije, učestalosti doznog intervala, specifičnog spoja koji se koristi, učinkovitosti, toksičnog profila, farmakokinetičkog profila spoja i o tome da li između ostalog postoje štetne nus-pojave.
Spojevi iz ovoga izuma se tipično daju u doznim razinama koje su uobičajene za sisavce tj. za inhibitore PDE4 u sisavaca poput onih doza za poznate spojeve kako je ranije spomenuto. Primjerice, spojevi se mogu davati u pojedinačnim ili višestrukim dozama, oralnom administracijom kod dozne razine od, na primjer 0.01-100 mg/kg/po danu, poželjnije 0.1-70 mg/kg/po danu, a još poželjnije 0.5-10 mg/kg/po danu. Pojedinačni dozni oblik može sadržavati, na primjer 0.1-50 mg aktivnog spoja. Za intravenoznu administraciju, spojevi se mogu administrirati u pojedinačnim ili višestrukim dozama u doznoj razini, na primjer od 0.001-50 mg/kg/po danu, poželjnije 0.001-10 mg/kg/po danu, a još poželjnije 0.01-1 mg/kg/po danu. Pojedinačni dozni oblici mogu sadržavati, na primjer 0.1-10 mg aktivnog sastojka.
U provođenju procedura iz ovoga izuma svakako se treba shvatiti da reference pojedinačnih pufera, podloga, reagenata, stanuca, uvjeta kulture i slično nisu spomenuti s namjerom ograničavanja, već ih se treba shvatiti na način da uključuju sve potrebne materijale koje će stručnjak u polju prepoznati kao materijale koji su sukladni okvirima i ciljevima specifičnih kontekasa koji su predstavljeni tijekom rasprave. Primjerice, često je moguće zamijeniti neki pufer ili medij za kulturu s drugim te još uvijek postići slične, ako ne i identične rezultate. Stučnjaci u polju posjeduju dovoljno znanja ovih sustava i metodologija da su sposobni, bez neoptrebnih eksperimentiranja, izvesti takve zamijene koje će optimalno služiti svojoj svrsi sukladno metodama i procedurama koje su ovdje razotkrivene.
Ovaj izum će nadalje biti još razotkriven pomoću slijedećih primjera koji ne ograničavaju. Tijekom primjene onoga što je razotkriveno u ovim primjerima, treba biti jasno da će se druge te različite izvedbe metoda, koje su razotkrivene sukladno ovoga izuma, bez sumnje pasti na pamet stručnjacima u polju.
U slijedećim primjerima, sve temperature su predstavljene u Celsius-ovim stupnjevima bez korekcije; te, ako nije drugačije navedeno, svi dijelovi ili postoci su težinski.
Cijelokupno razotkrivanje svih primjena, patenata i publikacija citiranih ranije i onih koji slijede, ovdje su uključeni pomoću reference.
PRIMJER 1A
1-Ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Suspenziji 2-metoksi-5-nitrofenola (525g, 3.104 mol) i kalij karbonata (643.5g, 4.66 mol) u dimetilformamidu (1 L), u uvijetima N2 zaštite, dodan je ciklopentil bromid (499.2 mL, 4.66 mol). Suspenzija je grijana na 100°C u trajanju od 6h. Kalij karbonat (85.8g, 0.62 mol) i ciklopentil bromid (50 mL, 0.46 mol) su tada dodani. Suspenzija je grijana na 100°C u trajanju od 4h. TLC je označio da je reakcija okončana (9:1 DCM:MeOH). Reakcijska mješavina je ohlađena do sobne temperature te razrijeđena s vodom (3L) i eterom (3L). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ponovno ekstrahiran s eterom (2L). Spojeni organski slojevi oprani su s 1N NaOH (2L), vodom (2L) i slanom otopinom (2L). Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, filtriran te uhlapljen. Rezultirajuća krutina je azotropirana s toluenom (2 x 300 mL) kao bi nastalo 736.7g (99.6% prinosa) u obliku žute krutine.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ranije opisano:
1-Ciklopropilmetoksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
1-Ciklopentoksi-2-difluorometoksi-5-nitrobenzen
1-Ciklopropilmetoksi-2-difluorometoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1B
2-Metoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
Miješavini 2-Metoksi-5-nitrofenola (1.69 g, 10 mmol), trifenilfosfina (5.24 g, 20 mmol) i 3-(R)-hidroksitetrahidrofurana (1.80 g, 20 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (40 mL) kap po kap te uz miješanje je dodan diizopropilazodikarboksilat (4.0 mL, 20 mmol), a miješavina je uz miješanje ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Miješavina je razrijeđena s eterom (150 mL) te oprana s 2N NaOH (3 x 50 mL) i slanom otopinom (50 mL), (MgSO4), a na kraju koncentrirana in vacuo. Grubi ostatak je pročišćen pomoću flash kromatografije na koloni preko silikonskog gela (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 20% etil acetatom u heksanima kako bi nastalo 1.05 g produkta.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
2-Metoksi-5-nitro-1-(3-tetraidrofuriloksi)benzen
2-Metoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Difluorometoksi-5-nitro-1-(3-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Difluorometoksi-5-nitro-1-((3R)-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Difluorometoksi-5-nitro-1-((3S)-tetrahidrofuriloksi)benzen
2-Metoksi-5-nitro-1-(3-fenpropiloksi)benzen
1-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-5-nitrobenzen
PRIMJER 1C
1-(tert-Butildimetilsilil)oksi-2-metoksi-5-nitrobenzen
Miješavini 2-metoksi-5-nitrofenola (1.53 g, 9.0 mmol) i imidazola (1.08 g, 15.9 mmol) u bezvodnom DMF (40 mL) uz miješanje je dodan tert-butildimetilsilil klorid (2.05 g, 13.6 mmol), a miješavina je uz miješanje ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Otapalo je odstranjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u 40 mL of 50% etil acetatu u heksanima te filtriran kroz 10 g silikonskog gela. Silikonski gel je ispran s dodatnih 200 mL 50% etil acetata u heksanima, a filtrati su pomiješani i koncentrirani in vacuo kako bi nastalo 2.01 g produkta u obliku žutosmeđe kristalične krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
PRIMJER 2
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilin
Suspenziji 10% Pd na aktivnom ugljenu (25g) u etanolu (4L), u uvijetima N2 zaštite dodan je 1-ciklopentiloksi-2-metoksi-5-nitrobenzen (250g, 1.054 mol). Reakcijska miješavina je oslobođena od plina pod vakuumom tri puta. Reakcijska miješavina je miješana uz veliki broj okretaja sve do trenutka kada je plinoviti vodik prisiljen teći preko reakcijske mješavine. Nakon 4h reakcija je spojena s TLC (5:1 heks:EA). Reakcijska miješavina je filtrirana kroz mjericu od celita, a celit je ispran s dodatnim etanolom. Otapalo je odstranjeno in vacuo kao bi nastalo 208.38g (95% prinosa) 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u obliku crvene tekućine. 1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (d. J = 8.4Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 2.8, 8.4, 1H), 4.69 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ranije opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksianilin
3-Ciklopropilmetoksi-2-metoksianilin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksianilin
4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-3-(tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
3-(tert-Butildimetilsilil)oksi-4-metoksianilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksianilin
PRIMJER 3
3-Ciklopentil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
Miješavini 3-piridinkarboksaldehida (106.55g, 0.995 mol) u metanolu (5L) dodan je 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin (208.38g, 1.005 mol) i p-toluensulfonična kiselina monohidrat (200 mg). Reakcijska mješavina je miješana u trajanju od 4h. Posuda je tada ohlađena do 0°C, a nakon toga je dodan natrij borohidrid (37.64g, 2.3 mol) dio po dio u trajanju od 4h. Reakcijska mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature u trajanju od 16h uz miješanje. TLC je označio da je reakcija okončana (1:3 heks:EA). Otapalo je uhlapljeno do otprilike 0.5L guste smjese koja je preostala. Gusta smjesa je razrijeđena s vodom (1L) i ekstrahirana s etil acetatom (2 x 2L). Spojeni organski slojevi bili su oprani sa slanom otopinom (500 mL), osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani kako bi nastalo 300g (100% prinosa) željenog produkta u obliku smeđe viskozne tekućine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.48 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 8.6, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ranije opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)- 4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-kinolinilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)anilin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3S)-tetrahidrofuriloksi)anilin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)anilin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)anilin
3,4-Bis(difluorometoksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(2-fenetil)]anilin
N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
N-[(Cikloheks-1-en-1-il)metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3,4,5-trimetoksibenzil)anilin
N-[(Cikloheks-3-en-1-il)metil]-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2,4,6-trimetilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-trifluorometilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-((3,4-metilendioksi)benzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-N-(2-hidroksi-3-metoksilbenzil)-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-N-(3-furilmetil)-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-metoksibenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-klorobenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metoksibenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-klorobenzil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilbenzil)anilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(4-piridilmetil)anilin
N-(2,6-Dikloro-4-piridilmetil)-3-(2-indaniloksi)-4-metoksianilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(2-piridilmetil)anilin
N-(2,6-Dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksi-3-(3-fenpropiloksi)anilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tienilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)anilin
4-Metoksi-3-(3-fenpropiloksi)-N-(3-tienilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)anilin
3-(2-Indaniloksi)-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piperidinmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1-tert-butiloksikarbonil)piperidinmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)anilin
N-(2-Kloro-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
N-(2-Kloro-5-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-[4-(2,6-dikloropiridil)]anilin
3-Ciklopentoksi-4-metoksi-N-(2,6-difluorobenzil)anilin
3-Ciklopentoksi-4-metoksi-N-[4-(3,5-dimetilizoksazolil)]anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-cikloheksilanilin (MW 289.416)
PRIMJER 4
4-(N-piperidinilmetil)jodobenzen
Miješavini 0.31 g piperidina (3.6 mmol) i 0.47 g N,N-diizopropiletilamina 3.6 mmol) u 10 mL diklorometana dodano je 0.90 g 4-jodobenzilbromida (3 mmol). Mješavina je ostavljena uz miješanje u trajanju od 16 h te nakon toga je razdijeljena između 50 mL EtOAc i 50 mL vode. Slojevi su odvojeni, a EtOAc je opran s 25 mL slane otopine, osušen (MgSO4) te koncentriran in vacuo kako bi nastalo 0.90 g 4-(N-piperidinilmetil)jodobenzena. Produkt je dalje korišten bez pročišćavanja.
Slijedeći spojevi su pročišćeni na sličan način kako je već opisano:
4-(N-morfolinometil)jodobenzen
4-(N,N-dietilaminometil)jodobenzen
PRIMJER 5
5-Fluoro-3-piridinkarboksaldehid
Miješavini 3.5 g etil 5-fluoronikotinata (21 mmol) u 80 mL suhog toluena na 78°C u uvijetima dušika dodano je 42 mL 1.0M DIBAL u toluenu kap po kap uz miješanje. Mješavina je miješana na 78oC u trajanju od 3h, a višak DIBAL je ugašen dodavanjem 0.5 mL EtOAc. Mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, a nakon toga je dodano 100 mL vode. Mješavina je filtrirana kroz celit, a kolač koji ostaje nakon filtriranja je opran s toluenom i to 3 X 10 mL. Slojevi su odvojeni, a organska faza je oprana sa slanom otopinom, osušena (MgSO4) te nanešena na kolonu (silikonski gel). Produkt je pročišćen eluiranjem s 20%-35% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 700 mg 5-fluoro-3-piridinkarboksaldehida i 2.0 g početnog materijala koji nije reagirao.
PRIMJER 6
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
U suhu (osušenu u pećnici) bocu od 100 mL koja je oprana s argonom, ovim redoslijedom je dodano 0.59 g (6.10 mmol) NaOtBu, 360 mg Pd2dba3, 20 mL toluene, 0.14 mL P(tBu)3 te 20 mL otopine 1.3 g (4.36 mmol) N-(3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u toluenu. Uz miješanje, kap po kap je dodano 3.1 g (15 mmol) jodobenzena, a mješavina je miješana u trajanju od 18 sati. Reakcijska mješavina je razrijeđena s EtOAc, oprana dva puta s H2O te ekstrahirana s 3 x 15 mL 3N HCl. Spojeni kiseli ekstrakti su oprani s 15 mL EtOAc, a nakon toga pažljivo neutralizirani s 6N NaOH sve do pH većeg od 12. Lužnata otopina je ekstrahirana s 2 x 15 mL EtOAc, a spojene organske frakcije su odmah nakon toga bile oprane s 15 mL H2O i slane otopine, osušene (MgSO4) te koncentrirane. Ostatak je pročišćen kromatografijom preko silikonskog gela (Biotage Flash 40M) eluiranjem s 25% EtOAc u heksanima. Materijal je nadalje pročišćen kristalizacijom s heksanima kako bi nastalo 550 mg bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz),3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kao u ranijem opisu:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2’-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-metil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-etil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4,4’-dimetoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridimeti)difeniamin
3-Ciklopentiloksi-metoksi-3’-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-fenil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-nitro-N-(3-piridilmetil)difenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-1-naftilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,5’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dimetil-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dikloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dikloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,5’-dikloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-tienilmetil)-1-naftilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dikloro-4-metoksi-N-(3-tienilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-metil-N-(4-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksi-3’-metildifenilamin
2’-Kloro-3-ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-N-(2,6-dikloro-4-piridilmetil)-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(6-metil-2-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kinolinilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kinolinilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-pirazinilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3’-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4-Metoksi-4’-metil-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4,4’-Dimetoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4-Metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Cijano-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Cijano-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3’-Kloro-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-tert-Butildimetilsililoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(4-difluorometoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3,4-Bi(difluorometoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)- -3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-4’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Bi-(3,4-difluorometoksi)-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-tert-Butildimetilsililoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-tert-Butildimetilsililoksi-3’-kloro-4-metokai-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-(3-tert-butildimetilsililoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-2’-kloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-(2-indaniloksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoat
Etil N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinat
tert-Butil N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
Metil N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilin (MW 455.35; ESMS m/z 455, 457 (M+H)+)
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]anilin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]anilin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-piperidinilmetil)anilin (MW 473.613; ESMS m/z 474 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-morfolinometil)anilin (MW 475.586; ESMS m/z 476 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietil)aminometil)anilin (MW 461.603; ESMS m/z 462 (M+H)+)
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-triflluorometil-3-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]anilin
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metiltioanilin (MW 422.546; ESMS m/z 423 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metiltioanilin (MW 422.546; ESMS m/z 423 (M+H)+)
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoat
tert-Butil N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoat
tert-butil N-(3,4-bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-pirol-1-ilfenil)-N-(3-piridilmetil))anilin (MW 457.425)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksi)karbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 474.598)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin (MW 409.915)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-piridil)-N-(4-piridilmetil)anilin (MW 377.442)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(N',N'-bi(2,4-dimetoksibenzil)aminosulfonilfenil))-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 753.912)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-kloro-3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(4-kloro-3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-kloro-4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-kloro-3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
tert-Butil N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat,
[image]
PRIMJER 7
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
Otopina 6.5 g etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 50 mL of EtOH tretirana je s 10 mL 6N NaOH. Mješavina je ostavljena da odstoji 6 sati, nakon toga je koncentrirana i razrijeđena s 50 mL H2O. Vodena miješavina je ekstrahirana s 2 x 50 mL etera, zakiseljena s AcOH do pH 3 te ekstrahirana s 2 x 50 mL EtOAc. Spojene frakcije EtOAc bile su oprane s 25 mL H2O i 25 mL slane otopine, osušene (MgSO4) i koncentrirane. Ostatak je pročišćen kromatografijom preko SiO2 (35 g RediSep® kolona) koristeći se linearnim gradijentom EtOAc i heksanima kao eluentom (50% EtOAc do 70% EtOAc kroz 20 minuta) kako bi se dobilo 4.8 g žutog krutog produkta nakon sušenja in vacuo u trajanju od 12 h na 60°C. 1H NMR (CDCl3) δ 11.15 (bs, 1H), 8.70-8.55 (m, 2H), 7.77-6.71 (m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je ovdje opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Difluorometoksi-3-(3-tetrahidrofurilokai)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-3,4-Bi(difluorometoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[3-(4-Klorofenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[3-(2-Indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-pridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[3-(2-Metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-[4-Metoksi-3-(2-(2-piridil)etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 434.489; ESMS m/z 433.5 (M-H)-)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinska kiselina (MW 419.478; ESMS m/z (420 M+H)+)
PRIMJER 8
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična Kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (10.0 g, 23.9 mmol) otopljena je u DCM, a nakon toga je dodano 22.3 g (167 mmol) AlCl3. Tamno smeđa otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći u uvijetima N2. Reakcijska miješavina je razrijeđena s 100 mL DCM i 100 mL H2O, a pH vodene faze je podešena na 5.5. Vodena faza je ekstrahirana s 500 mL EtOAc, a spojene organske frakcije su koncentrirane do suhoće što daje željeni produkt.
PRIMJER 9
Metil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (7.0 g, 20.0 mmol) je otopljena u 210 mL MeOH, a nakon toga je dodano 2.8 g (36.0 mmol) acetil klorida. Materijal je zgrijan do refluksa uz miješanje preko noći. Otopina je koncentrirana in vacuo, a tada je razrijeđena s 200 mL DCM te oprana s zasićenim NaHCO3, slanom otopinom, osušena je (Na2SO4) i konačno koncentrirana kako bi nastalo 6.85 g (84% prinosa) željenog produkta.
PRIMJER 10
Metil N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Metil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat (1.2 g, 5.3 mmol) otopljen je u 12 mL DMF, nakon čega je dodano 1.44 mL (16.5 mmol) ciklopentil epoksida i 2.7 g (8.2 mmol) Cs2CO3. Reakcija je ugrijana uz miješanje sve do 150°C u trajanju od 14 sati, onda je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je dodano 3.5 g Cs2CO3, 0.9 mL jodometana i 120 mL DMF, a reakcijska miješavina je miješana u trajanu od 12 sati na 65°C. Miješavina je koncentrirana i pročiščana preko SiO2 koristeći 1.5% MeOH u DCM kao eluent.
PRIMJER 11
N-[3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična Kiselina
1 N NaOH (10 mL) je dodano otopini 700 mg (1.56 mmol) metil N-(3-(3-hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 10 mL MeOH i sve je miješano na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Otapalo je odstranjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u vodi, opran s 2 x 10 mL etil acetata, zakiseljen s 1 N HCl do pH 5-6, koncentriran do ~ 10 mL te ponovno ekstrahiran s 3 x 30 mL MeOH:CH2Cl2 (10: 90). Spojene organske faze su oprane sa slanom otopinom i osušene preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran in vacuo do suhoće što daje željeni spoj u obliku bijelkaste krute pijene (650 mg, 96%). [MW 434.489; ESMS m/z 433.3 (M-H)-]
Slijedeći spojevi su dobiveni na sličan način kako je i opisano:
t-Butil N-(2-(3-piridil)eti)l-3-aminobenzoat
PRIMJER 12
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzoična kiselina
Tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminobenzoat (60 mg, 0.13 mmol) otopljen je u 2 mL 98% mravlje kiseline te grijan na 40°C u trajanju od 4 h. Mravlja kiselina je odstranjena in vacuo, a ostatak je nanešen na kolinu od silikonskog gela (RediSep, 4.2 g). Produkt je eluiran u linearnom gradijentu od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 min kako bi nastalo 16 mg produkta u obliku smeđe krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, 1H, J = 4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J = 8.7), 6.57 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je i opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinska kiselina
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoična kiselina (MW 454.908; ESMS m/z (453.5 M-H)-)
N-3,4-bi(difluorometoksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina
PRIMJER 13
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina
Otopina koja se sastoji od 1.75 g (3.44 mmol) tert-butil N-(3,4-bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoata, 33.5 mL diklorometana i 8.4 mL trifluorooctene kiseline bila je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Otopina je oprana s 50 mL H2O. Tada je dodano 50 mL H2O, a pH je bio podešen na 6 dodavanjem 10% vodenog NaOH. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahirani s 2 x 50 mL diklorometana. Spojeni diklorometanski ekstrakti bili su uhlapljeni, a preostao materijal je pročišćen pomoću flash kromatografije preko SiO2 koristeći 10% MeOH u CH2Cl2 kao eluent. Materijal je smrvljen s CH3CN kao bi nastalo 1.09 g (73% prinosa) spomenutog spoja u obliku bijelog kristaličnog praha. [MW 436.359; ESMS m/z (M+H)+]
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoična kiselina (MW 434.489; ESMS m/z 435 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 420.463; ESMS m/z 421.1 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 438.453; ESMS m/z 439 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 437.493; ESMS m/z 438 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina (MW 488.46; ESMS m/z 489 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina (MW 488.46; ESMS m/z 487.5 (M-H)-)
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 456.443; ESMS m/z 455.3 (M-H)-)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 436.48; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 436.48; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 456.443; ESMS m/z 457.4 (M+H)+)
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 404.464; ESMS m/z 405 (M+H)+)
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 432.517; ESMS m/z 433 (M+H)+)
N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 446.544; ESMS m/z 447 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 434.489; ESMS m/z 435 (M+H)+)
N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 444.528; ESMS m/z 445 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 453.483; ESMS m/z 454 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoična kiselina (MW 436.505; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina (MW 436.48; ESMS m/z 437 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina (MW 472.461; ESMS m/z 473 (M+H)+)
N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina (MW 454.349; ESMS m/z 455 (M+H)+)
N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 404.464; ESMS m/z 405 (M+H)+)
N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 432.517; ESMS m/z 433 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselinad (MW 455.512; ESMS m/z 456 (M+H)+)
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 364.399; ESMS m/z 365.2 (M+H)+)
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 378.426; ESMS m/z 379.2 (M+H)+)
N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 392.453; ESMS m/z 393.2 (M+H)+)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil)metil)anilin (MW 454.374)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil))anilin (MW 470.805)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin (MW 466.385)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin (MW 452.935)
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 505.25)
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 404.464)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 454.908)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin (MW 452.935)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin (MW 420.463)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin (MW 418.49)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 452.935)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 432.517)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 436.48)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 452.935)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 436.48)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 487.381)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 487.381)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))anilin (MW 452.935)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 489.353)
4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin (MW 489.353)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 448.516)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 432.517)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 463.487)
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 404.464; ESMS, m/z 405.2 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 454.908; ESMS, m/z 455, 457 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 437.465; ESMS, m/z 438.1 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina (MW 454.471; ESMS, m/z 455.1 (M+H)+)
N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 364.399; ESMS, m/z 365.2 (M+H)+)
N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 378.426; ESMS, m/z 379.2 (M+H)+)
N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 392.453; ESMS, m/z 393.2 (M+H)+)
N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 392.453; ESMS, m/z 393.2 (M+H)+)
N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 418.49; ESMS, m/z 419.2 (M+H)+)
N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina (MW 418.49; ESMS, m/z 419.2 (M+H)+).
PRIMJER 14A
3-(tert-Butildimetilsililoksi)ciklopentanol
Natrij Hidrid (3.77 g, 0.094 mol, 60 % u mineralnom ulju) dodan je otopini 1,3-ciklopentandiola (9.62 g, 0.094 mol) u 100 mL THF. Primjećeno je slabo nastajanje plina. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, dodan je tert-butildimetilsilil klorid (14.2 g, 0.094 mol), a miješavina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska miješavina je razrijeđena s 500 mL etil acetata te oprana s 125 mL 10% K2CO3, slanom otopinom i osušena preko Na2SO4. Otopina je koncentrirana i osušena in vacuo kako bi nastalo 20.3 g grubog produkta u obliku bezbojnog ulja. Daljnje pročišćavanje preko SiO2 pomoću elucije u gradijentu 5% EtOAc/heksani do 10% EtOAc/heksani daje željeni spoj u obliku bezbojnog ulja (7.1 g, 35 % prinosa).
PRIMJER 14B
3-(tert-Butildimetilsililoksi)-1-(4-toluensulfoniloksi)ciklopentan
3-(tert-Butildimetilsililoksi)ciklopentanol (4.8 g, 0.022mol) i 4.22 g (0.022 mol) tosil klorida bilo je pomiješano s 45 mL piridina i miješano na sobnoj temperaturi preko noći. TLC je otkrio okončanje reakcije. Piridin je odstranjen in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu, opran s 1 N HCl i slanom otopinom te osušen preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran pod vakuumom do suhoće kako bi nastalo 8.0 g grubog željenog produkta u obliku blijedo rozovog ostatka. Grubi produkt je pročišćen preko SiO2 koristeći 3% EtOAc u heksanima kao eluent kako bi nastala dva dijela meterijala. Prvi dio je sadržavao 2.50 g produkta s otprilike 90 % čistoćom. Drugi dio je sadržavao 2.66 g željenog produkta s čistoćom većom od 98%. Ukupni prinos je otprilike 60 %.
PRIMJER 14C
Metil N-(3-(3-tert-butildimetilsililoksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
3-(tert-Butildimetilsililoksi)-1-(4-toluensulfoniloksi)ciklopentan (2.33 g, 6.28 mmol) je dodan otopini 1.76 g (4.83 mmol) metil N-(3-(3-hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 20 mL N,N dimetilformamida. NaH (0.231 g, 5.80 mmol, 60 % u mineralnom ulju) dodan je reakcijskoj miješavini, a tada je sve ugrijano do 75°C u uvjetima dušika preko noći uz miješanje. TLC je otkrio okončanje reakcije. DMF je odstranjen in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu, opran sa zasićenim NH4Cl i slanom otopinom te osušen preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran pod vakuumom do suhoće kako bi nastalo 4.3 g grubog željenog produkta kao ostatak. Grubi produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikonskom gelu koristeći elucijski gradijent od 15% EtOAc u heksanima do 20% EtOAc u heksanima. Željeni spoj je bio dobiven u obliku tamno narančastog ulja (1.3 g, 48 % prinosa).
PRIMJER 14D
Metil N-(3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
2N HCl (3 mL) dodan je otopini 1.3 g (2.3 mmol) metil N-(3-(3-tert-butildimetilsililoksi)-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata u 60 mL MeOH i miješan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Otapalo je koncentrirano in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu, opran sa zasićenim NH4Cl, zasićenim NaHCO3 i slanom otopinom te osušen preko Na2SO4. Filtrat je bio koncentriran pod vakuumom do suhoće kako bi nastalo 1.0 g grubog željenog produkta u obliku svjetlo smeđe pjenaste krutine. Grubi produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikonskom gelu (2M NH3 u MeOH: CH2Cl2 = 1.5: 98.5), a željeni produkt koji je dobiven u obliku blijedo žute pjenaste krutine (695 mg, 67 %) bio je potvrđen pomoću 1H NMR te Mass.
PRIMJER 15A
t-Butil N-(2-(3-piridil)eti)l-3-aminobenzoat
Mješavini 244 mg 3-(2-aminoetil)piridina (2.0 mmol) i 604 mg t-butil 3-jodobenzoata (2.0 mmol) u 10 mL toluena dodano je 250 mg natrij t-butoksida (2.5 mmol), 30 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata (0.1 mmol) i 50 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0) (0.055 mmol). Mješavina je miješana u trajanju od 16 h i onda filtrirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije koristeći 35%-45% EtOAc u heksanima kao eluenta kako bi nastalo 103 mg t-butil N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoata u obliku svjetlo žutog ulja (17% prinosa).
PRIMJER 15B
t-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoat
Mješavini 103 mg t-butil N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoata (0.35 mmol) i 200 mg 3-ciklopentiloksi-4-metoksijodobenzena (0.63 mmol) u 5 mL toluena dodano je 100 mg natrij t-butoksida (1.0 mmol), 15 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata (0.05 mmol) i 25 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0) (0.028 mmol). Mješavina je miješana u trajanu od 16 h i filtrirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije koristeći 30%-40% EtOAc u heksanima kao eluenta kako bi nastalo 48 mg t-butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridil)etil)-3-aminobenzoata.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridiletil))-3-aminobenzoična kiselina (MW 432.517; ESMS m/z 433 (M+H)+)
PRIMJER 16
3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]difenilamin (1.5 g, 0.26 mmol) otopljen je u THF (5 mL), a nakon toga je dodano 3 mL 1N HCl. Nakon 6 h na sobnoj temperaturi, mješavina je neutralizirana do pH = 5 sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata te ekstrahirana s EtOAc (3 x 50 mL). Ekstrakti EtOAc su združeni, oprani sa slanom otopinom (50 mL), osušeni (MgSO4) te koncentrirani in vacuo. Grubi ostatak je nanešen na kolonu RediSep (10 g, silikonski gel), a produkt je eluiran koristeći linearni gradijent od 0% MeOH u EtOAc do 5% MeOH u EtOAc kroz 20 min kako bi nastalo 0.96 g produkta u obliku bijelog praha. 1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su bili priređeni na sličan načik kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
4-Difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-diflurometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-3’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
Bi-3,4-difluorometoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin (MW 478.938; ESMS m/z 479.0, 481.0 (M+H)+)
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin (MW 476.966; ESMS m/z 477.0, 478.9 (M+H)+)
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin (MW 513.383; ESMS m/z 513, 515, 517 (M+H)+) i
[image]
PRIMJER 17 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda A. (Ref. Chan, D.M.T.; Monaco, K.L.; Wang, R.P.; Winters, M.P., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936.). Gusta smjesa 207 mg 4-metoksi-3-ciklopentiloksianilina, 280 mg fenilboronične kiseline, 182 mg Cu(OAc)2, 280 μL Et3N i 4.0 mL CH2Cl2 bila je miješana u trajanju od 20 h na sobnoj temperaturi. Crna miješavina je filtrirana kroz slikon eluiranjem s CH2Cl2, koncentrirana je i pročišćena pomoću kromatografije preko SiO2 koristeći se EtOAc/Heksani (15/85) kao eluent kako bi se dobilo 75 mg željenog produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 6.94-6.63 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89-1.54 (m, 8H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-3’,4-dimetoksidifenilamin
3’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’metildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-fluoro-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-vinildifenilamin
3’-Cijano-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4,4’-dimetoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2’-metildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-metildifenilamin
2’-Kloro-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4-dimetoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-trifluorometildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,5’-dimetil-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 17 (Metoda B)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
Metoda B (Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34(17), 1348-1351.). Mješavina 207 mg 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina, 204 mg jodobenzena, 115 mg NaOtBu, 9 mg Pd2(dba)3, 12 mg P(o-tol)3 i 7 mL toluena kombinirana je te zgrijana uz miješanje do 100°C u trajanju od 4h. Mješavina je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s 25 mL EtOAc te oprana s 10 mL H2O, 10 mL slane otopine, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen pomoću kromatografije preko SiO2 koristeći EtOAc/heksani (5/95) kao eluenta kako bi nastalo 84 mg željenog produkta.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-2’,4’-dimetildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,5’-dimetil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dimetil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dimetil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-metilendioksidifenilamin
4ʹ-tert-Butil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,4’-dikloro-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,3’-dikloro-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 17 (Metoda C)
3-Ciklopentiloksi-2’,4,5’-trimetoksidifenilamin
Metoda C. Mješavini Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol, 5mol%), dppf (0.075 mmol, 3dppf/Pd) i NaOtBu (0.70 mmol, 1.4 ekvivalenata) i 1.0 mL THF dodan je 1-bromo-2,5-dimetoksibenzen (0.55 mmol, 1.1 ekvivalenata), a nakon toga i 1.0 mL 0.5M otopine 3-ciklopentiloksi-4-metoksianilina u THF. Mješavina je grijana do 60°C u trajanju od 3 sati te razrijeđena i oprana s H2O i slanom otopinom, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Grubi ostatak je pročišćen pomoći kromatografije preko silikonskog gela (Biotage Flash 12) eluiranjem s 15% EtOAc u heksanima.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
3-Ciklopentiloksi-2’,4’,4-trimetoksifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-8-qinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-naftilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-naftilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-etil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’-fluoro-4-metoksi-5’-metildifenilamin
3-Ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksi-4’-metildifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirimidinilamin
3-Ciklopentiloksi-3’,5’-dikloro-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-2’-etil-4-metoksidifenilamin
4’-Kloro-3-ciklopentiloksi-3’-fluoro-4-metoksidifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-pirazinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-5-pirimidinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-kinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-4-piridilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-3-piridilamin
N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-metoksifenil)-3-piridilamin
N-(3-Ciklopropilmetiloksi-4-difluorometoksifenil)-3-piridilamin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-3-piridilamin
Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4’-(N,N-dimetilamino)-4-metoksidifenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-3-(6-metoksipiridil)amin
Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-aminonikotinat
tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-6-aminonikotinat
2’-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(1-ftalimido)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-[2-(2-tetrahidropiranil)-2H-tetrazol-5-il]difenilamin
PRIMJER 18 (Metoda A)
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi- N-metildifenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin (70 mg, 0.25 mmol) u 3 mL THF na 0°C dodano je 0.55 mL 0.5 M KN(TMS)2 u toluenu. Otopina je miješana na 0°C u trajanju od 0.5 h, a nakon toga je dodano 2.0 ekvivalenta jodometana, a reakcijska mješavina je ugrijana do sobne temperature. Nakon okončanja reakcije što je potvrđeno pomoću TLC, dodano je 10 mL EtOAc, a mješavina je oprana s 3 mL H2O, 3 mL slane otopine, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Grubi ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije (Biotage flash 12) koristeći 5% EtOAc u heksanima kao eluent.
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-N-etil-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(1-propil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[1-(3-fenpropil)]difenilamin
N-Benzil-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-[3-(3-piridil)-1-propil]difenilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-etil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-benzil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-metil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-propil-4-izokinolinilamin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(4-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-izokinolinil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-N-(5-pirimidinil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-pirazinil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
tert-Butil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-aminonikotinat
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuriloksifenil)-N-(3-piridil)-N-(3-piridilmetil)amin
N-(4-Kloro-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-N-(2-piridil)amin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(2-tiazolilmetil)difenilamin
N-(2-Kloro-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
N-(6-Kloro-3-piridilmetil)-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamin
PRIMJER 18 (Metoda B)
N-4-Kloro-3-piridilmetil)-N-(3-ciklopentil-4-metoksifenil)-N-(2-piridil)amin
Otopini (3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-piridilamina (30 mg, 0.10 mmol) i 4-kloropikolil klorid hidroklorida (50 mg, 0.25 mmol) otopljenima u DMF (1 mL) dodan je natrij hidrid (50 mg 60% disperzije mineralnog ulja, 1.3 mmol) u manjim obrocima. Nakon miješanja u trajanju od 1h na sobnoj temperaturi, mješavina je izlivena u 25 mL hladne vode. Mješavina je ekstrahirana s EtOAc (2 x 15 mL), a ekstrakti EtOAc su spojeni, oprani sa slanom otopinom (15 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Grubi ostatak je nanešen ne kolonu RediSep (4.2 g, silikonski gel), a produkt je eluiran s 15% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 20 mg produkta u obliku žute kristalične krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.5), 6.75 (d, 1H, J = 8.5), 6.71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-kloro-3-piridilmetil)-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(4-metil-3-piridilmetil)-3’-(2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol-5-il)difenilamin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil)metil)anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilin
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin.
PRIMJER 19
3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino-N-(3-piridilmetil)-N-3-(4-piridil)benzamid
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoične kiseline (20 mg, 0.05 mmol) i pyBOP (40 mg. 0.08 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) na sobnoj temperaturi dodan je diizopropiletilamin (20 ěL, 0.11 mmol). Nakon miješanja u trajanju od 15 min, dodan je 4-aminopiridin (15 mg, 0.15 mmol), a miješavina je miješana 16 h. Mješavina je razrijeđena s EtOAc (25 mL) i oprana s vodom (2 x 15 mL) i slanom otopinom (15 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Grubi ostatak je nanešen na kolonu RediSep (4.2 g, silikonski gel), a produkt je eluiran u linearnom gradijentu od 40% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 15 min kako bi nastalo 22 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.70-8.40 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, 9.0 Hz), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.5), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksianilino)-N-(3-piridilmetil)-N-3-[3-(N,N-dimetilamino)prop-1-il]benzamid
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuraniloksi)-difenilamin
PRIMJER 20
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 2:
4’-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Amino-3-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Amino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
PRIMJER 21
3-Ciklopentiloksi-4’-metansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamin
Otopini 4’-amino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-difenilamina (47 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodan piridin (20 mikrolitara, 0.24 mmol), a nakon toga metansulfonil klorid (15 mikrolitara, 0.18 mmol), a mješavina je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Mješavina je razrijeđena s eterom (50 mL) i oprana s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana. Grubi ostatak je pročišćen pomoću flash kolonske kromatografije (4.2 g RediSep kolona, silikonski gel) eluiranjem s linearnim gradijentom od 45% EtOAc u heksanima do 60% EtOAc u heksanima kroz 20 min kako bi se dobilo 41 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.60 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-3’-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-(1-Butansulfonilamino)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Benzilsulfonilamino-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Acetamido-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(1-propansulfonilamino)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-3’-etansulfonilamino-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Difluorometoksi-3’-etansulfonilamino-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
PRIMJER 22
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini Etil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoata (50 mg, 0.11 mmol) u THF (5 mL) na 0°C kap po kap uz miješanje je dodan 2.5M diizobutilaluminij hidrid u toluenu (0.4 mL, 1.00 mmol). Mješavina je miješana na 0°C u trajanju od 1 h, a višak diizobutilaluminij hidrida je ugašen dodatkom 5 kapi EtOAc u mješavinu. Mješavina je koncentrirana, a ostatak je raspodijeljen između CH2Cl2 (50 mL) i vode (50 mL). Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahiran s CH2Cl2 (2 x 10 mL). Organski ekstrakti su spojeni i oprani sa slanom otopinom (50 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Grubi ostatak je pročišćen pomoću flash kolonske kromatografije (4.2 g RediSep kolona, silikonski gel) eluiranjem s 300 mL 50% EtOAc u heksanima, a nakon toga s 100% EtOAc kako bi nastalo 15 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.80-6.60 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-hidroksimetil-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 23
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-(2H-tetrazol-5-il)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (100 mg, 0.25 mmol) u DMF (3 mL) dodan je NaN3 (163 mg, 2.5 mmol) i NH4Cl (135 mg, 2.5 mmol), a mješavina je miješana na 120°C u trajanju od 6 h. Mješavina je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s vodom (50 mL) i ekstrahirana s EtOAc (2 x 25 mL). Ekstrakti EtOAc su spojeni, oprani s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Ostatak je nanešen na kolonu RediSep (4.2 g, silikonski gel) i eluiran s linearnim gradijentom od 50% do 75% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 12 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 12.50 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.80-6.60 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 24
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metil-1-piperazinilmetil)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)difenilamina (100 mg, 0.20 mmol) u THF (5 mL) pažljivo uz miješanje je dodan litij aluminij hidrid (50 mg, 1.3 mmol). Mješavina je miješana u trajanju od 15 min, a nakon toga je pažljivo dodano nekoliko kapi EtOAc kako bi se ugasio višak hidrida. Dodana je voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL), a mješavina je filtrirana kroz Celit. Sloj CH2Cl2 je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Grubi ostatak je pročišćen na koloni ISCO RediSep (4.2 g, silikon) eluiranjem s gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi nastalo 60 mg produkta u obliku svjetlo žutog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82-6.73 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J = 4.12 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.20 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-(4-metil-1-piperazinilmetil)N-(3-pridilmetil)difenilamin
PRIMJER 25
3’-Aminometil-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzonitrila (50 mg, 0.12 mmol) u THF (5 mL) pažljivo uz miješanje je dodan litij aluminij hidrid (20 mg, 0.52 mmol). Mješavina je miješana u trajanju od 4 h, a nakon toga je pažljivo dodano nekoliko kapi vode kako bi se ugasilo višak hidrida. Dodana je voda (50 mL) i CH2Cl2 (50 mL), a mješavina je filtrirana kroz Celite. Sloj CH2Cl2 je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Grubi ostatak je pročišćen na koloni ISCO RediSep (4.2 g, silica) eluiranjem s 10% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 20 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.90-6.65 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 26
3-Hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3-(tert-butildimetilsiloksi)-N-(3-piridilmetil)-4-metoksidifenilamina (1.20 g, 2.85 mmol) u THF (40 mL) na 0°C, dodan je 1.0M tetrabutilamonij fluorid u THF (10 mL, 10 mmol). Mješavina je miješana na 0°C u trajanju od 30 min. Dodana je voda (50 mL), a mješavina je ekstrahirana s eterom (3 x 25 mL). Ekstrakti etera su pomiješani i oprani s vodom (3 x 25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušeni su (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Ostatak je smrvljen s heksanima i sakupljen vakuumskom filtracijom kako bi nastalo 0.85 g produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.90-6.65 (m, 5H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3’-Kloro-3-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-(1,1-dimetiletoksi)karbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 460.571)
PRIMJER 27 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 1B:
3-[3-(4-Klorofenil)prop-1-iloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(4-fenoksibut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-(3-tetrahidrofuriloksi)difenilamin
4-Metoksi-3-[3-(4-metoksifenil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[3-(4-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[2-(4-metoksifenil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(4-fenilbut-1-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[4-(4-metoksifenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[4-(4-nitrofenil)but-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-[3-(2-piridil)prop-1-il]oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(1-metilpirolidin-3-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(1-metilpiperidin-4-il)oksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3S)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
4-Metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-3-[2-(2-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-3-[2-(4-piridil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-3-(2-metoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3’-Kloro-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-3-[(3R)-tetrahidrofuriloksi]difenilamin
3-Cikloheksiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Cikloheptiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-(2-Ciklopropiletoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Etil N-[3-(4-klorofenil)prop-1-iloksi-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[3-(2-indaniloksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[4-metoksi-3-(3-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[4-metoksi-3-((3R)-tetrahidrofuriloksi)fenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
Etil N-[4-metoksi-3-(2-(2-piridil)etil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoat
tert-Butil N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat
tert-Butil N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat.
PRIMJER 27 (Metoda C)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 17A, spajanjem fenola s boroničnom kiselinom umjesto spajanjem anilina s boroničnom kiselinom:
4-Metoksi-3-(4-metoksifenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-fenoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(4-metilfenoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-(4-Klorofenoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenil)eteniloksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 28
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 26:
3-Ciklopentiloksi-3’-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopropilmetoksi-4’-hidroksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 29 (Metoda A)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 1A:
3’-(2-Bromoetoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 29 (Metoda B)
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 1B:
3-Ciklopentiloksi-4’-(2-metoksietoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-(3-metil-1-butoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-[(3S)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)-4’-[(3R)-tetrahidrofuraniloksi]-difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-ciklopropilmetoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Cikloheksiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-Ciklopentiletoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-(1-metilpirolidin-3-iloksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-pirolidiniletoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(6-metilpiridil)metoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-metilpiperidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(5-oksopirolidinil)metoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-[1-(3-Bromopropil)oksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(N-ftalimido)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 30
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-[2-(1-piperidinil)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini 3’-(2-bromoetoksi)-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamina (17 mg, 0.03 mmol) u acetonitrilu (1 mL) dodan je kalij karbonat (25 mg, 0.18 mmol) i piperidin (5 μL, 0.05 mmol), a mješavina je bila miješana na 60°C u trajanju od 4 h. Miješavina je raspodjeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su odvojeni, a organski sloj je opran s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je nanešen na kolonu ISCO RediSep (4.2g, silica), a kolona je eluirana s linearnim gradijentom od 5% MeOH u EtOAc do 15% MeOH u EtOAc kako bi nastalo 11 mg produkta. 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.7), 7.64 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.45-6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
3-Ciklopentiloksi-3’-[2-(1-imidazolil)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-3’-[2-(1-metilpiperazin-4-il)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(2-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(1-metilpiperazin-4-il)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[3-(2-morfolin-4-iletilamino)propoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-fenoksietoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenoksi)etoksi)-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-pirolidin-1-il)etoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4-Metoksi-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-[2-(4-Klorofenilamino)etoksi]-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 31
4’-Aminoetoksi-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
Otopini N-(3-piridilmetil)-3’-[2-(2-ftalimido)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksidifenilamina (0.39 g, 0.69 mmol) u MeOH (5 mL) dodan je hidrazin hidrat (1.0 mL, 20 mmol). Nakon 6 h na sobnoj temperaturi, dodan je EtOAc (50 mL), a precipitat je odfiltriran. Filtrat je opran s vodom (25 mL) i slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je nanešen na kolonu ISCO RediSep (10 g, silikonski gel). Kolona je oprana s 10% MeOH u EtOAc (200 mL), a produkt je eluiran s 50% MeOH u EtOAc kako bi se dobilo 0.21 g. 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50-6.35 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 2H).
PRIMJER 32
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano u Primjeru 21:
3-Ciklopentiloksi-4’-(2-metanesulfonilamino)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4’-(2-etanesulfonilamin)etoksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(2-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-4’-[2-(1-propansulfonilamino)etoksi]-N-(3-piridilmetil)difenilamin
4’-[2-(1-Butansulfonilamino)etoksi]-3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin
PRIMJER 33
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilin
Mješavini od 100 mg N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilina (0.22 mmol) i 57 mg morfolina (0.66 mmol) u 5 mL toluena dodano je 66 mg natrij t-butoksida (0.66 mmol) i mješavina od 12 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata i 18 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0). Mješavina je miješana u trajanju od 16 h i filtrirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 85%-90% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 21 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilina. [MW 461.559; ESMS m/z 462 (M+H)+]
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-N-metil-1-piperazinil)anilin [MW 474.602; ESMS m/z 475 (M+H)+]
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin [MW 460.575; ESMS m/z 461.1 (M+H)+]
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)anilin [MW 447.576; ESMS m/z 448 (M+H)+]
PRIMJER 33A
N-metilpiperazin N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin
Mješavini od 100 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilina (0.22 mmol) i 90 mg 1-t-butoksikarbonilpiperazina (0.50 mmol) u 5 mL toluena dodano je 50 mg natrij t-butoksida (0.5 mmol), 15 mg tri-t-butilfosfonij tetrafluoroborata (0.05 mmol) i 25 mg tris(dibenzilidinaceton)dipaladija(0) (0.028 mmol). Mješavina je bila miješana u trajanju od 16 h te filtirana kroz celit. Celit je opran s 3 X 5 mL toluena, a filtrat je bio koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 75% EtOAc u heksanima. Pročišćeni ostatak je bio otopljen u 20% TFA u diklorometanu te ostavljen preko noći, a otapalo je bilo odstranjeno in vacuo. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc, a vodi i vodenom sloju je podešen pH = 7 pomoću otopine zasićenog natrij bikarbonata. Sloj EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom, osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 5%-15% MeOH u EtOAc kako bi nastalo 10 mg produkta u obliku smeđe pjene.
PRIMJER 34
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilin
Mješavini od 350 mg mCPBA i 60 μL TFA u 10 mL diklorometana na 0°C, dodana je otopina od 300 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminotioanizola u 5 mL diklorometana. Mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature preko 30 min, nakon čega je raspodjeljena između diklorometana i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je odvojen, opran s zasićenim vodenim NaHCO3 i slanom otopinom, osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 85%-95% EtOAc u heksanima kako bi nastalo 25 mg N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilina u obliku smeđe krutine. [MW 454.544; ESMS m/z 455 (M+H)+]
Slijedeći spojevi su priređeni na sličan način kako je opisano:
N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilanilin u obliku smeđe krutine. [MW 454.544; ESMS m/z 455 (M+H)+]
PRIMJER 35
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin
Otopini N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoične kiseline (140 mg, 0.33 mmol), metansulfonamida (38 mg, 0.40 mmol) i DMAP (49 mg, 0.40 mmol) u diklorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodan je EDCI (77 mg, 0.40 mmol) (cijela količina je dodana odjednom), a mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL), a pH je bio podešen na 5-6 pomoću 1.0N HCl. EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriranm in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin (84 mg, 50% prinosa). ). 1H NMR (300 MHz) δ 8.54 (br,1H), 8.46 (br,1H), 7.70 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.60 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.3-7.2 (m,1H), 6.9-6.8 (m,2H), 6.7-6.6 (m,3H), 4.94 (s,2H), 4.84 (m,1H), 4.0-3.8 (m,7H), 3.34 (s,3H), 2.08 (m,2H).
Na sličan način su priređeni i:
[image] [image]
PRIMJER 36
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(aminosulfonil)anilin
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,5-dimetilpirol-1-il)sulfonilanilin (0.533g, 1.0 mmol) je otopljen u TFA (90 mL) i vodi (30 mL). Mješavija je refluksirana u trajanu od 2h te koncentrirana in vacuo. Ostatak je raspodjeljen između EtOAc (100 mL) i zas. vod. NaHCO3 (100 mL). Sloj EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom (50 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0-10% MeOH u EtOAc kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(aminosulfonil)anilin (0.29 g, 64% prinosa).1H NMR (300 MHz) δ 8.56 (br,1H), 8.52 (br,1H), 7.66 (d,J=9.0 Hz, 2H), 7.70-7.55 (m,1H), 7.30-7.25(m,1H), 6.95-6.80 (m,2H), 6.7-6.6 (m,3H), 4.95 (s,2H), 4.93 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.0-3.8 (m,7H), 2.11 (m,2H).
PRIMJER 37
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilkarbonilaminosulfonilanilin
Otopini N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(aminosulfonil)anilina (45 mg, 0.1 mmol), octene kiseline (12 mg, 0.2 mmol) i DMAP (26 mg, 0.2 mmol) u diklorometanu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodan je EDCI (40 mg, 0.2 mmol) (cijela količina je dodana odjednom), a mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL), a pH je podešen na 5-6 pomoću 1.0N HCl. EtOAc je odvojen, mješavina je oprana sa slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatograihje eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilkarbonilaminosulfonilanilin (19 mg, 39% prinosa). ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br,1H), 8.47 (br,1H), 7.72 (d,J=7.5 Hz,1H), 7.60 (d,J=9.0 Hz,2H), 7.4-7.3 (m,1H), 7.01 (d,J=9.3 Hz,1H), 6.9-6.8 (m,2H), 6.73 (d,J=9.0 Hz,2H), 4.95 (s,2H), 4.80 (m,1H), 3.9-3.7 (m,7H), 2.08 (m,2H), 1.86 (s,3H).
Na sličan način su dobiveni i slijedeći spojevi:
[image]
PRIMJER 38
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin
U bocu koja sadrži 38 mg (0.090 mmol) N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoične kiseline dodano je 2 mL suhog THF. Ova mješavina je ostavljena u uvjetima argona, a nakon toga je dodano 50 μL BH3-SMe2. Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sati. Tada je dodano 0.1 mL vode, a največi dio otapala je odstranjen nakon čega je dodano 5 mL etil acetata. Tako nastala bijela krutina je filtrirana, a otapalo je odstranjeno kako bi nastao N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin (23 mg, 0.057 mmol) u obliku prozirnog ulja.
Na sličan način su dobiveni i slijedeći spojevi:
N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin (MW 442.46; ESMS, m/z 443.1 (M+H)+),
N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-hidroksimetilanilin (MW 406.479; ESMS, m/z 407.2 (M+H)+).
Primjer 39
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
Otipini 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilina (50 mg, 0.125 mmol) u 1 mL DMF na sobnoj temperaturi dodan je 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) (50 mg, 0.20 mmol). Mješavina je lagano ugrijana sve dok se sav materijal nije otopio, a tada je ohlađena do sobne temperaturi te miješana u trajanju od 1h. Dodano je 5 kapi amonij hidroksida (28-30%), a mješavina je miješana još jedan sat. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). Frakcija EtOAc je odvojena, oprana sa slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (28 mg, 54% prinosa) u obliku bijele krutine. EIMS (m/z) = 418 (M+H)+
Na sličan način su dobiveni i:
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilaminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 431.533),
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(2-hidroksietil)aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin (MW 461.559).
Primjer 40
3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin
Otopini 3,4-bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-kloropiridilmetil))anilina (20 mg, 0.042 mmol) u N-metilpirolidinonu (1 mL) dodan je metanol (1 mL) i natrij metoksid (25 mg, 0.46 mmol). Mješavina je grijana na 120oC u zatvorenoj posudi u trajanju od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). Frakcija EtOAc je odvojena, oprana sa slanom otopinom (25 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s linearnim gradijentom od 0% do 10% MeOH u EtOAc kako bi nastao 3,4-bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin (5 mg, 26% prinosa) u obliku smeđe krutine. EIMS (m/z) = 467 (M+H)+
Na sličan način su dobiveni i:
3,4-Bi(difluorometoksi)-N-(3-(1,1-dimetiletoksikarbonil)fenil)-N-(3-(4-metoksipiridilmetil))anilin.
Primjer 41
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin (30 mg, 0.074 mmol) je otopljen u 2M etanolične KOH (2 mL) i grijan na 120oC u zatvorenoj posudi u trajanu od 16h. Mješavina je raspodjeljena između vode (25 mL) i EtOAc (25 mL). EtOAc je odvojen, opran sa slanom otopinom (25 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije eluiranjem s 15% EtOAc u heksanima kako bi nastao 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin (32 mg, 100% prinosa) u obliku blijedo žute krutine. EIMS (m/z) = 419 (M+H)+;(MW 418.534).
Primjer 42
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-amino-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
Otopina 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilina (200 mg, 0.43 mmol) u 20 mL EtOAc i 5 mL EtOH bila je hidrogenirana kod atmosferskog tlaka preko 20 mg PtO2 uz miješanje u trajanu od 16 sati. Katalizator je odstranjen filtracijom, a otopina je koncentrirana. Ostatak je kromatografiran preko SiO2 koristeći MeOH/DCM (1/10) kao eluent. Uljasti ostatak je dalje pročišćavan pomoću mrvljenja s 1 mL CH3CN kako bi nastalo 52 mg (28% prinosa) željenog spoja.
Primjer 43
3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-acetamido-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin
Otopina 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-nitrofenil)-N-(3-piridilmetil)anilina (200 mg, 0.43 mmol) u 35 mL EtOAc i 0.1 mL (1.08 mmol) octenog anhidrida je hidrogenirana kod atmosferskog tlaka preko 20 mg PtO2 uz miješanje u trajanju od 16 sati. Katalizator je odstranjen pomoću filtracije, a otopina je koncentrirana. Ostatak je raspodjeljen između 50 mL DCM i 100 mL slane otopine. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je kromatografiran preko SiO2 koristeći MeOH/DCM (1/20) kao eluent kako bi nastalo 105 mg (51% prinosa) željenog spoja.
PRIMJER 44
In Vitro mjerenje inhibicijske aktivnosti Fosfodiesteraze Tipa 4
Ljudska PDE4 je dobivena iz Sf-9 stanica koje su bile inficirane s baculovirusom te su eksprimirale rekombinantan enzim. cDNA koja je kodirala hPDE-4D6 supklonirana je u vektor baculovirusa.
Stanice kukca (Sf9) su bile inficirane s baculovirusom, a nakon toga su uzgajane sve do pojave ekspresije proteina. Stanice inficirane s baculovirusom su bile lizirane, a lizat je bio korišten kao izvor za enzim hPDE-4D6. Enzim je djelomično pročišćan koristeći se kromatografijom s DEAE ionskom izmjenom. Procedura se može ponoviti koristeći cDNA koja kodira druge enzime PDE-4.
Test:
Fosfodiesteraze Tipa 4 prevode ciklički adenozin monofosfat (cAMP) u 5’adenozin monofosfat (5’-AMP). Nukleotidaza prevodi 5’-AMP u adenozin. Stoga, spojena aktivnost PDE4 i nukleotidaze prevodi cAMP u adenozin. Adenozin je uspješno odvojen od cAMP pomoću neutralnih aliminijskih kolona. Fosfodiesterazni inhibitori blokiraju konverziju cAMP u adenozin u ovom testu; kao posljedica toga, inhibitori PDE4 uzrokuju smanjenje adenozina.
Stanični lizati (40 ul) koji eksprimiraju hPDE-4D6 spojeni su s 50 ul mješavine za test i 10 μl inhibitora te je sve inkubirano u trajanju od 12 min na sobnoj temperaturi. Konačne koncentracije komponenti iz testa su ove: 0.4 ug enzima, 10mM Tris-HCl (pH 7.5), 10mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5’-nukleotidaze i 3 x 104 cpm [3H]cAMP. Reakcija je stopirana dodavanjem 100 μl kipuće 5mN HCl. Jedan alikvot od 75 μl reakcijske mješavine je prenešen iz svake jažice u aluminijske kolone (Multiplate; Millipore). Označeni adenozin je eluiran na OptiPlate odvajanjem kod 2000 rpm u trajanju od 2 min; dodano je 150 μl scincilacijske tekućine po jažici na OptiPlate. Pločica je zataljena, i potresana u trajanju od oko 30 min, a cpm [3H]adenozina je određen koristeći Wallac Triflux®.
Sve komponente testa su otopljene u 100% DMSO te razrijeđene u testu tako da konačna koncentracija DMSO iznosi 0.1%. DMSO ne utjeće na enzimsku aktivnost kod ove koncentracije.
Pad koncentracije adenozina je indikacija inhibicije aktivnosti PDE. Vrijednosti pIC50 su određeni mjerenjem 6 do 12 koncentracija spoja koje se protežu od 0.1 nM do 10,000 nM, a tada je napravljen graf u kojemu je koncentracija lijeka bila funkcija koncentracije 3H-adenozina. Korišten je program za nelinearnu regresiju (Assay Explorer®) kako bi se odredile vrijednosti pIC50.
PRIMJER 45 (Metoda A)
Pasivo izbjegavanje štakora, i in vivo Test za Učenje i Pamčenje
Test je proveden kako je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., i O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Aparat (Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) se sastoji od sobe s dvijema komponentama s osvjetljenim odjeljkom koji je spojen s tamnim odjeljkom pomoću preklopnih vratiju. Pod tamnog odjeljka se sastoji od prečki od nehrđajučeg čelika kroz kojih se može izvesti električni šok za stopala pomoći stalnog izvora struje. Sve eksperimentalne skupine su najprije ostavljeni da se udomaće u aparatu i to dva dana prije početka eksperimenta. Tijekom treninga, štakor (Mužjak Spraque-Dawley (Harlan) težine 250 do 350 g) je bio ostavljen u osvjetljenom odjeljku okrenut od zatvorenih preklopnih vrata u trajanju od 1 minute prije no su vrata bila otvorena. Bilježeno je vrijeme do ulaska u tamni odjeljak. Nakon što je štakor ušao u tamni odjeljak, vrata su zatvorena, a uspostavljen je električni šok od 0.5 mA u trajanju od 3 sekunde. Nakon dvadesetčetiri sata, štakoru je dano 0.1 mg/kg MK-801 ili slane otopine, 30 minuta prije injekcije slane otopine ili testiranog spoja (doze od 0.1 do 2.5 mg/kg), što je 30 minuta prije no je test retencije započeo. Štakor je ponovno stavljen u osvjetljeni odjeljak s otvorenim preklopnim vratima. Vrijeme do ulaska u tamni odjeljak je bilježeno sve do 180 sekundi, nakon čega je pokušaj bio zaustavljen.
Svi podaci su obrađeni analizom varijance (ANOVA); pojedinačne kompozicije su bile načinjene koristeći testove Kewman-Keuls. Neiskusni štakori su u prosijeku trebali manje od 30 sekundi za prijelaz iz svijetlog u tamni odjeljak. Međutim, 24 sati nakon pojave električnog šoka, večina štakora koji su bili pretretirani s prijenosnikom nije ponovno ulazilo u tamni odjeljak; prosječno vrijeme zadržavanja se povečalo na 175 sekundi (p < 0.001). Pretretman s MK-801 (0.1 mg/kg) značajno smanjuje ovo vrijeme zadržavanja u usporedbi s prijenosnikom (p<0.001). Ovaj učinak zaboravljanja kao posljedica MK-801 je prevladan na statistički značajan način pomoći testiranih spojevima na način koji ovisi o dozi (tj. 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil) difenilamin, Učinkovita doza se proteže = 0.5 do 2.5 mg/kg; i N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, učinkoviti raspon doze = 0.1 do 2.5 mg/kg).
PRIMJER 45 (Metoda B)
Zadatak labirintne radijalne ruke u štakora, in vivo Test za Učenje i Pamčenje
Test je proveden kako je ranije opisano (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., i O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Pet dana nakon početnog udomačivanja, štakori (mužjaci Spraque-Dawley (Harlan) teški 250 do 350 g) su bili ostavljeni u labirintu u obliku broja osam (svaki krak je bio 60x10x12 cm u visini; labirint je bio podignut 70 cm od poda) za aklimatiziranje u trajanju od dva dana. Nakon toga štakori su bili pojedinačno stavljeni u centar labirinta u trajanju od 5 minuta uz hranjive brikete koje su se nalazile bliže prehrambenim spremištima, a tada, slijedeći dan, u spremišta na kraju ogranaka; Provošene su 2 sesije po danu. Nakon toga, u četiri nasumično odabrana ogranaka stavljena je po jedna nakupina hranjivih briketa u svaki. Štakori su ograničeni na središnju platformu (26 cm u promjeru) u trajanju od 15 sekundi, a tada im je bilo omogućeno slobodno kretanje kroz labirint sve dok nisu sakupili sve hranjive brikete ili sve dok nije prošlo 10 minuta, što got se prije dogodilo. Četiri parametra su bila bilježena: 1) pogreške u radnom pamčenju, tj. ulazak u ogranke s hranom koji su već bili posječeni tijekom istog pokušaja; 2) pogreške u referentnom pamčenju, tj. ulazak u ogranke bez hrane; 3) ukupan broj ulazaka u ogranak; i 4) trajanje testa (sekunde), tj. vrijeme koje je prošlo u sakupljanju briketa u labirintu. Ukoliko je pogreška radnog pamćenja nula, a prosječna pogreška referentnog pamćenja bila manja od jedan u pet pojedinačni pokušaja, štakori su započeli test na lijekove. MK-801 ili slana otopina je bio injektiran 15 minuta prije prijenosnika ili testiranog spoja, koji je bio davan 45 minuta prije početka testa. Eksperimenti su provođeni u svjetloj sobi, koja je sadržavala nekoliko dodatnih vidljivih natiknica labirinata.
Svi podaci su obrađeni analizom varijance (ANOVA); pojedinačne kompozicije su bile načinjene pomoću testova Kewman-Keuls. Uspoređeno s kontrolom, MK-801 (0.1 mg/kg) je povečao frekfenciju pogrešaka radnog i referentnog pamćenja (p<0.01). Ovaj amnestički učinak MK-801 na radno pamlenje je prevladan na statistički značajan način davanjem aktivnog testiranog spoja na način koji je ovisan o dozi (tj. 3-ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-piridilmetil)difenilamin, Učinkovita doza = 2.5 mg/kg; p<0.01)
Ovi primjeri se mogu ponoviti sa sličnim uspjehom pomoću zamijene generičkih ili specifično opisanih reaktanata i/ili radnih uvjeta iz ovoga izuma s onima koji su korišteni u ranijim primjerima.
Premda je izum bio ilustriran s obzirom na proizvodnju pojedinačnih spojeva, podrazumijeva se da različite varijacije i modifikacije ovoga izuma su moguće bez da se odstupi od okvira samog izuma.

Claims (113)

1. Spoj prema Formuli I: [image] naznačen time, da R1 je H; R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama te gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjeno uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstitituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u dijelu cikloalkila i/ili u alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom djelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, a gdje u alkilnom djelu jedna ili više skupina -CH2CH2- ponekad je zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama, djelomično nazasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom djelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom djelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjena s CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama; R3 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma koji je razgranat ili je ravnolančan, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom djelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom djelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom djelu s halogenom, cijano ili metilom, ili heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen i sadržavati 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koje je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom djelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom djelu s halogenom, cijano ili njihovim kombinacijama; R4 je H, cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je susptituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazole-5-il, 2(-heterocikl)tetrazole-5-il tetrazole-5-il), hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazole-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1-ili njihovim kombinacijama; R5 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednim ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki pojedini alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjnije u karbocikličkom djelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom djelu i/ili u alkilnom djelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili s njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, ima 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal je supstituiran ili nije supstituiran, u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S atom, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili njihovim kombinacijama; L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje je jedna ili više skupina -CH2- ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i R6 je H, alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama; arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom; aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom (tj. hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan R3 i R4 je različit od H; te njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema Formuli I: [image] naznačen time, da R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom; R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, te gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovih kombinacija, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, čiji arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, a gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- ponekad je zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklična-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama; R3 je H, alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji se razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; R4 je cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama, R5 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran, poželjnije u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halgenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili s metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili s njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio koji se grana ili je ravnolančan te sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije zasićena ili je zasićena jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili s njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama; L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjena s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, ili -NHCSNH-; i R6 je H, alkil sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama; arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji se grana ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelom, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom; aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom (poput hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan R3 i R4 je drugačiji od H; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj prema Formuli I: [image] naznačen time, da R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom; R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, a gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do14 ugljikoviha atoma, a alkilni dio, koji se grana ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, i gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjena s -CH=CH- ili -C≡C-, i jedna ili više skupina -CH2- su ponekad zamijenjeni s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasična, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, a sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- su ponekad zamijenjeni s -CH=CH- ili -C≡C-, i jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama; R3 je H, alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, i alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je susptituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijanoili metilom, ili heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; R4 je aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma te nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (poput hidroksimetila), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama; R5 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 to 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjno u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom N, O ili S, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, a koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i R6 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama; arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom; aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan od R3 i R4 je drugačiji od H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli s time da je R4 barem monosupstituiran s R5-L u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO2NR6- ili -NR6SO2-.
4. Spoj prema Formuli I: [image] naznačen time, da R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom (poput CH3, CHF2, CF3, itd.); R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama te gdje ponekad jedna ili više skupina CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama te gdje u alkilnom djelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili s njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena ponekad s CH=CH- ili -C [image] C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama; R3 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilna skupina je razgranata ili je ravnolančana i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koja nije supstituirana ili je supstituirana u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama; R4 je H, cikloalkil koji sadrži 3 do 10, poželjnije 3 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili s njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili s njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili s njihovim kombinacijama; R5 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran, poželjno u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili s njihovim kombinacijama, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili s njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikova atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi ili s njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili s njihovim kombinacijama; L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -NR6-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i R6 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama; arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je suptituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom; aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je susptituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamična kiselina, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan od R3 i R4 je drugačiji od H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, s tim da je R4 najmanje monosupstituiran s R5-L u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -NR6-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -NR6CO- ili -CONR6-, a R6 je aril ili arilalkil koji je uvijek supstituiran ili ne.
5. Spoj prema Formuli I: [image] naznačen time, da R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom; R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili s njihovim kombinacijama, a gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je uvijek zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogen, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili s njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili s njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, a arilalkilni dio nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, i gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supsitutirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je ponekad zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama; R3 je H, alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikova atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atom, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; R4 je aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (poput hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikle)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama; R5 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio neovisno sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran, poželjnije u karbocikličnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; L je jednostruka veza ili dvovalentan alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je zamijenjena ponekad s -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; I R6 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama; arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom; aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan od R3 i R4 je drugačiji od H; te njihove farmaceutski prihvatljive spojeve s tim da R4 je najmanje mono supstituiran s R5-L u kojemu R5 je aril ili heterociklička skupina koja je supstituirana s cikloalkilom, arilom ili heteroarilom.
6. Spoj prema Formuli I: [image] naznačen time, da R1 je H ili alkil koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom; R2 je alkil koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, cijano, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, i gdje ponekad jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjena uvijek s -CH=CH- ili -C≡C-, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma, alkoksi koji sadrži 1 do 4 ugljikovih atoma ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, cijano ili s njihovim kombinacijama, arilalkil u kojemu arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, gdje arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran u arilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, CF3, OCF3, alkilom, hidroksi, alkoksi, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi ili njihovim kombinacijama, i gdje u alkilnom dijelom jedna ili više skupina -CH2CH2- ponekad je zamijenjana s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- je ponakad zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituirana s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička skupina koja sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu je najmanje 1 atom N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje je heterociklički dio zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemi najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio je razgranat ili ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, OCF3, hidroksi, arilom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, nitro, okso ili njihovim kombinacijama, gdje u alkilnom dijelu jedna ili više skupina -CH2CH2- je zamijenjeno s -CH=CH- ili -C≡C-, a jedna ili više skupina -CH2- ponekad je zamijenjena s -O- ili -NH- i/ili alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, okso, hidroksi, cijano ili njihovim kombinacijama; R3 je H, alkil koji sadrži 1 do 8, poželjnije 1 do 4 ugljikova atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, cijano, C1-4-alkoksi ili njihovim kombinacijama, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, i koji nije supstituiran ili je supstituiran u karbocikličkom dijelu jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, a alkilni dio je ponekad supstituiran s halogenom, C1-4-alkoksi, cijano ili njihovim kombinacijama, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, ili heteroarilalkilna skupina, gdje heteroarilni dio može biti djelomično ili potpuno zasićen te sadrži 5 do 10 atoma prstena u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heteroarilalkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heteroarilnom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; R4 je aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkenilom, alkinilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, OCF3, amino, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom (kao hidroksimetilom), hidroksamičnom kiselinom, pirolilom, tetrazol-5-il, 2(-heterocikl)tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama, ili heteroaril koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je heteroatom, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, trialkilsililoksi, R5-1- ili njihovim kombinacijama; R5 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama, alkilamino ili dialkilamino gdje svaki alkilni dio sadrži neovisno 1 do 8 ugljikovih atoma, djelomično nezasićena karbociklička-alkilna skupina gdje karbociklički dio sadrži 5 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, koja nije supstituirana ili je supstituirana, poželjnije u karbocikličkom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, alkilom, alkoksi, nitro, cijano, okso ili njihovim kombinacijama, cikloalkil koji sadrži 3 do 10 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, hidroksi, okso, cijano, alkoksi, alkilom koji sadrži 1 do 4 ugljikova atoma ili njihovim kombinacijama, cikloalkilalkil koji sadrži 4 do 16 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran u cikloalkilnom dijelu i/ili alkilnom dijelu jednom ili više puta s halogenom, okso, cijano, hidroksi, alkilom, alkoksi ili njihovim kombinacijama, aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom, arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni dio nije supstituiran ili je supsituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom, heterociklička skupina, koja je zasićena, djelomično zasićena ili nezasićena, a koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, koja nije supstituirana ili je supsituirana jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi, dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi, cikloalkilom, arilom ili heteroarilom ili njihovim kombinacijama, ili heterociklička-alkilna skupina, gdje heterociklički dio je zasićen, djelomično zasićen ili nezasićen, i koja sadrži 5 do 10 atoma u prstenu u kojemu najmanje 1 atom je N, O ili S, a alkilni dio koji je razgranat ili je ravnolančan i sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, heterociklička-alkilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana jednom ili više puta u heterocikličkom dijelu s halogenom, alkilom, alkoksi, cijano, trifluorometilom, CF3O, nitro, okso, amino, alkilamino, dialkilamino ili njihovim kombinacijama i/ili supstituirana u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom ili njihovim kombinacijama; L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje jedna ili više skupina -CH2- je ponekad zamijenjeno s -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR6-, -NR6SO2-, -CO-, -NR6CO-, -CONR6-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- ili -NHCSNH-; i R6 je H, alkil koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma, koji je razgranat ili je ravnolančan i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi, okso ili njihovim kombinacijama; arilalkil koji sadrži 7 do 19 ugljikovih atoma, gdje arilni dio sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma, a alkilni dio, koji je razgranat ili je ravnolančan, sadrži 1 do 5 ugljikovih atoma, arilalkilni radikal nije supstituiran ili je supstituiran, u arilnom dijelu, jednom ili više puta s halogenom, trifluorometilom, CF3O, nitro, amino, alkilom, alkoksi, alkilamino, dialkilamino i/ili supstituiran u alkilnom dijelu s halogenom, cijano ili metilom; aril koji sadrži 6 do 14 ugljikovih atoma i koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta s halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, alkoksialkoksi, nitro, metilendioksi, etilendioksi, trifluorometilom, amino, aminometilom, aminoalkilom, aminoalkoksi dialkilamino, hidroksialkilom, hidroksamičnom kiselinom, tetrazol-5-il, hidroksialkoksi, karboksi, alkoksikarbonilom, cijano, acilom, alkiltio, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, gdje najmanje jedan od R3 i R4 je različit od H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli s tom da R4 je najmanje monosupstituiran s R5-L u kojemu L je jednostruka veza ili dvovalentni alifatički radikal koji sadrži 1 do 8 ugljikovih atoma gdje najmanje jedna skupina -CH2- je zamijenjena s -SO- ili -SO2-.
7. Spoj, naznačen time, da je izabran između: 3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(2-kloropiridilmetil))anilin, 3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-(2-kloropiridilmetil))anilin, 3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolilmetil))-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin,  3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))anilin, 3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3,4-Bidifluorometoksi-N-(4-(1-pirol-1-il)fenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(5-(4-metoksipiridilmetil))anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(3-(2-etoksipiridilmetil))anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-metilaminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-(2-hidroksietil)aminokarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(5-(4-kloropiridilmetil))-anilin, 3,4-Bidifluorometoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-cikloheksilanilin, 3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-hidroksi-N-(3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil))anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-tert-butiloksikarbonilfenil)-N-(3-piridilmetil))-anilin, 4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-fenil-N-(4-(3-kloropiridilmetil)anilin, 4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin, 4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(3-piridil)-N-(4-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksi-3-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-klorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-fluorofenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3-kloropiridilmetil))-anilin, 4-Metoksi-3-(R)-tetrahidrofuriloksi-N-(4-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin, 4-Metoksi-3-(R)-tetraydrofuriloksi-N-(3-karboksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil))anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-metilfenil)-N-(3-piridilmetil)-anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-amino-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(3-karboksi-4-trifluorometilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-acetamido-3-karboksifenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, 3-Ciklopentiloksi-4-metoksi-N-(4-(N,N-bi(2,4-dimetoksi)benzil)-aminosulfonilfenil)-N-(3-piridilmetil)anilin, Metil N-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoat, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-bromoanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-piperidinilmetil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N-morfolinometil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)metil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metiltioanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metiltioanilin, N-(3-(2-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-2-aminoizonikotinska kiselina, N-(3-Hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-[3-(3-Hidroksi)ciklopentiloksi-4-metoksifnil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-amino-2-klorobenzoična kiselina, N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifnil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-6-metilbenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-(1,3-dimetilpirazolilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-5-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-6-trifluorometil-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Cikloheptiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(4-piraniloksi)fenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-[2.2.2-Biciklooktanil]oksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentoksi-4-metoksifenil)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazolil))-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina, N-(3,4-Bi-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-amino-5-fluorobenzoična kiselina, N-(3-Ciklobutiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3-Cikloheksiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(2-(2-Piridiletoksi))fenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3-Izopropoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(2-(3-piridiletil))-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-kloro-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridil)metil)-4-(5-(2H)-tetrazolil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-N-metil-1-piperazinil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-piperazinil)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(N,N-dietilamino)anilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metansulfonilanilin, N-(4-metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilanilin, N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(5-kloro-3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-aminobenzoična kiselina, N-(3,4-Dimetoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-[4-Metoksi-3-(1-propil)oksifenil]-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-[4-Metoksi-3-(2-propil)oksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklopropiletoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(3-Ciklobutilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-hidroksimetilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-hidroksimetilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-piperidinil)sulfonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(2-metilfenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(4-(3,5-dikloropiridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metoksifenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-fenilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(5-fluoro-3-piridilmetil)-3-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-metilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-fenilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1,1-dimetiletil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuranilokisfenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(5-kloro-2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(2,6-difluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Difluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-cijanofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-difluorometoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3,4-Bidifluorometoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-metilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Ciklopropilmetoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-etilsulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Etoksi-4-metoksifnil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3-klorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,4-difluorofenil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2-tienil)sulfonilaminokarbonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-ciklopentilmetilkarbonilaminosulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-fluorofenil)karbonilaminosulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(1-etil-5-metilpirazol-4-il)karbonilaminosulfonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-morfolinil)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-(4-morfolinil)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-etilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(2-piridil)piperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)sulfonilanilin, N-(4-Metoksi-3-(3R)-tetrahidrofuraniloksifenil)-N-(3-piridilmetil)-4-(2,5-dimetilpirol-1-il)sulfonilanilin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje spojevi koji su optički aktivni mogu biti u obliku njihovih odvojenih enantiomera ili njihovih mješavina, uključujući i racemične smjese.
8. Metoda, naznačena time, da pojačava spoznaju pacijenta kod kojega je takvo pojačavanje poželjno te obuhvaća davanje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
9. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time, spomenuti spoj se daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
10. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
11. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
12. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
13. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
14. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
15. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od gubitka memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
16. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
17. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
18. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
19. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
20. Metoda za tretman pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
22. Pripravak prema zahtjevu 21, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
23. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je potrebno pojačanje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
24. Metoda prema zahtjevu 23, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
25. Metoda prema zahtjevu 23, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
26. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuvača davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
27. Metoda prema zahtjevu 26, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
28. Metoda prema zahtjevu 27, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja u memoriji.
29. Metoda prema zahtjevu 28, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
30. Metoda prema zahtjevu 28, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenje, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
31. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
32. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
33. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
34. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
35. Metoda za tretman pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 2.
36. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
37. Pripravak prema zahtjevu 36, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
38. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kojemu je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
39. Metoda prema zahtjevu 38, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
40. Metoda prema zahtjevu 38, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
41. Metoda za tretman pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka memorije, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
42. Metoda prema zahtjevu 41, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
43. Metoda prema zahtjevu 42, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja u memoriji.
44. Metoda prema zahtjevu 41, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
45. Metoda prema zahtjevu 43, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
46. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovite količine spoja prema zahtjevu 3.
47. Metoda za inhibiciju enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovite količine spoja prema zahtjevu 3.
48. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
49. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
50. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 3.
51. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 3 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
52. Pripravak prema zahtjevu 51, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
53. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
54. Metoda prema zahtjevu 53, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
55. Metoda prema zahtjevu 53, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
56. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
57. Metoda prema zahtjevu 56, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
58. Metoda prema zahtjevu 57, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
59. Metoda prema zahtjevu 56, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
60. Metoda prema zahtjevu 58, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
61. Metoda za tretiranje pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
62. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da je obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
63. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
64. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količnu spoja prema zahtjevu 4.
65. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 4.
66. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 4 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
67. Pripravak prema zahtjevu 66, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
68. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
69. Metoda prema zahtjevu 68, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
70. Metoda prema zahtjevu 68, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
71. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka memorije, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
72. Metoda prema zahtjevu 71, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
73. Metoda prema zahtjevu 72, naznačene time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
74. Metoda prema zahtjevu 71, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
75. Metoda prema zahtjevu 73, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozljeda glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
76. Metoda za tretman pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
77. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
78. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
79. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
80. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 5.
81. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 5 te farmaceutski prihvatljivi nosač.
82. Pripravak prema zahtjevu 81, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
83. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
84. Metoda prema zahtjevu 83, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
85. Metoda prema zahtjevu 83, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
86. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka memorije, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
87. Metoda prema zahtjevu 86, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
88. Metoda prema zahtjevu 87, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
89. Metoda prema zahtjevu 86, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
90. Metoda prema zahtjevu 89, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozlijede glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
91. Metoda za tretiranje pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
92. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
93. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
94. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja memorije uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijenti učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
95. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 6.
96. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 6 te farmaceutski prihvatljivi nosač.
97. Pripravak prema zahtjevu 96, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
98. Metoda za pojačavanje spoznaje u pacijentu kome je takvo pojačavanje potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
99. Metoda prema zahtjevu 98, naznačena time, da se spomenuti spoja daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
100. Metoda prema zahtjevu 98, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
101. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja ili gubitka spoznaje, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
102. Metoda prema zahtjevu 101, naznačena time, da je spomenuti pacijent čovjek.
103. Metoda prema zahtjevu 102, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja memorije.
104. Metoda prema zahtjevu 101, naznačena time, da se spomenuti spoj daje u količini od 0.01-100 mg/kg tjelesne težine/po danu.
105. Metoda prema zahtjevu 103, naznačena time, da spomenuti pacijent pati od poremećaja pamćenja uslijed Alzheimer-ove bolesti, shizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, depresije, starenja, ozlijede glave, kapi, hipoksije CNS-a, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije, HIV-a ili kardiovaskularne bolesti.
106. Metoda za tretiranje pacijenta koji boluje od bolesti koja uključuje smanjenje razine cAMP, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
107. Metoda za inhibiranje enzimske aktivnosti PDE4 u pacijentu, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
108. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja pamćenja uslijed neurodegenerativne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
109. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od poremećaja pamćenja uslijed akutnog neurodegenerativnog poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
110. Metoda za tretiranje pacijenta koji pati od alergijske ili upalne bolesti, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom pacijentu učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 7.
111. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da isti sadrži spoj prema zahtjevu 7 te farmaceutski prihvatljiv nosač.
112. Pripravak prema zahtjevu 111, naznačen time, da isti sadrži 0.1-50 mg spomenutog spoja.
113. Međuprodukt, naznačen time, da je N-(3-hidroksi-4-metoksifenil)-N-(3-piridilmetil)-3-aminobenzoična kiselina.
HR20050083A 2002-07-19 2005-01-26 Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs HRP20050083A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39672502P 2002-07-19 2002-07-19
PCT/US2003/022543 WO2004009552A1 (en) 2002-07-19 2003-07-21 Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050083A2 true HRP20050083A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=30770938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050083A HRP20050083A2 (en) 2002-07-19 2005-01-26 Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7405230B2 (hr)
EP (1) EP1539697A1 (hr)
JP (1) JP2006504656A (hr)
CN (1) CN1688545A (hr)
AU (1) AU2003256616B2 (hr)
BR (1) BR0312999A (hr)
CA (1) CA2492907A1 (hr)
CO (1) CO5680399A2 (hr)
HR (1) HRP20050083A2 (hr)
IL (1) IL166163A0 (hr)
MX (1) MXPA05000827A (hr)
NO (1) NO20050870L (hr)
NZ (1) NZ537724A (hr)
RU (1) RU2368604C2 (hr)
WO (1) WO2004009552A1 (hr)
ZA (1) ZA200500488B (hr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7153871B2 (en) * 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20030149052A1 (en) * 2002-01-22 2003-08-07 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
BR0313000A (pt) 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
NZ540138A (en) 2002-11-19 2008-07-31 Memory Pharm Corp Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
BRPI0513286A (pt) 2004-07-15 2008-05-06 Japan Tobacco Inc compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos
EP1888528A2 (en) * 2005-06-10 2008-02-20 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
KR20080056221A (ko) * 2005-10-18 2008-06-20 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. 베타 아밀로이드 응집의 나프틸 유도체 억제제
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US8158828B2 (en) 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8546451B2 (en) 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8637706B2 (en) 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008105386A1 (ja) * 2007-02-27 2008-09-04 National University Corporation Okayama University アルコキシ基を有するレキシノイド化合物
EP2110375A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP5542059B2 (ja) * 2008-10-09 2014-07-09 国立大学法人 岡山大学 Ｒｘｒ作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
TR201910781T4 (tr) * 2009-06-12 2019-08-21 Abivax Kanser tedavisi için yararlı bileşikler.
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
HRP20211839T1 (hr) 2013-07-05 2022-03-04 Abivax Biciklički spojevi korisni za liječenje bolesti uzrokovanih retrovirusima
WO2015116856A2 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 City Of Hope Farnesoid x receptor antagonists
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
KR20190056436A (ko) * 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524373A (en) * 1982-02-24 1985-06-18 Kanzaki Paper Manufacturing Co., Ltd. Fluoran derivatives as new compounds, process for preparing the same and recording system utilizing the same as colorless chromogenic material
US5935978A (en) 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9311281D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US6096768A (en) 1992-01-28 2000-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
DK0607373T3 (da) 1992-06-15 1997-10-13 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituerede phenylderivater som selektive phosphodiesterase IV-inhibitorer.
CA2140441C (en) 1992-07-28 2006-11-21 Garry Fenton Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
US5679696A (en) 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
TW263495B (hr) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
AU6971894A (en) 1993-05-27 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
JPH07206789A (ja) 1993-09-01 1995-08-08 Taisho Pharmaceut Co Ltd コンブレタスタチン類縁化合物
US5667835A (en) * 1993-10-27 1997-09-16 Nippan Tansan Co., Ltd. Method for inactivating enzymes, microorganisms and spores in a liquid foodstuff
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0738268B1 (en) 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
FR2729142A1 (fr) 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouvelles amines heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
US5731477A (en) 1995-01-31 1998-03-24 Smithkline Beecham Corporation Method for synthesis of aryl difluoromethyl ethers
WO1996036611A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
IT1275433B (it) 1995-05-19 1997-08-07 Smithkline Beecham Farma Derivati di diarildiammine
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5710170A (en) 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3042830B2 (ja) * 1996-01-29 2000-05-22 日本炭酸株式会社 超臨界流体による連続処理装置
SK176598A3 (en) 1996-06-25 2000-06-12 Pfizer Indazole derivatives, pharmaceutical composition on their base and methods of treatment
KR100338610B1 (ko) 1996-09-04 2002-05-27 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6235736B1 (en) 1997-06-24 2001-05-22 Nikken Chemicals Co., Ltd. 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives
US5919937A (en) 1997-10-29 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Process for phosphodiesterase IV inhibitors
DE69813895T2 (de) 1997-11-25 2003-11-06 Warner Lambert Co Phenolsulfonamide als pde-iv inhibitoren und ihre therapeutische verwendung
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
JP3542482B2 (ja) 1997-12-25 2004-07-14 日研化学株式会社 ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
CA2364653A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Merck Frosst Canada & Co. Pde iv inhibiting compounds, compositions and methods of treatment
US6180650B1 (en) 1999-04-23 2001-01-30 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
US6200993B1 (en) 1999-05-05 2001-03-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors
GB2350110A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP4434362B2 (ja) 1999-06-28 2010-03-17 興和創薬株式会社 ホスホジエステラーゼ阻害剤
JP2003511378A (ja) * 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
ES2254077T3 (es) 1999-12-18 2006-06-16 Wella Aktiengesellschaft Derivados 2-aminoalquil-1,4-diaminobenceno y su utilizacion para el teñido de fibras.
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP4223287B2 (ja) * 2001-01-22 2009-02-12 メモリー・ファーマスーティカルズ・コーポレーション 新規な化合物及び製薬上許容し得るそれらの塩並びにそれらを用いた薬剤組成物
US7205320B2 (en) * 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20030149052A1 (en) * 2002-01-22 2003-08-07 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
NZ540138A (en) * 2002-11-19 2008-07-31 Memory Pharm Corp Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL166163A0 (en) 2006-01-15
MXPA05000827A (es) 2005-08-29
CA2492907A1 (en) 2004-01-29
NO20050870L (no) 2005-03-31
ZA200500488B (hr) 2006-06-28
WO2004009552A1 (en) 2004-01-29
BR0312999A (pt) 2005-06-07
AU2003256616A1 (en) 2004-02-09
CN1688545A (zh) 2005-10-26
US7405230B2 (en) 2008-07-29
NZ537724A (en) 2006-10-27
JP2006504656A (ja) 2006-02-09
CO5680399A2 (es) 2006-09-29
RU2005104819A (ru) 2005-10-10
AU2003256616B2 (en) 2009-08-27
EP1539697A1 (en) 2005-06-15
RU2368604C2 (ru) 2009-09-27
US20050119225A1 (en) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050083A2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
JP4223287B2 (ja) 新規な化合物及び製薬上許容し得るそれらの塩並びにそれらを用いた薬剤組成物
EP1692109B1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
AU2002303078A1 (en) Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7655802B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
MXPA05005345A (es) Inhibidores de fosfodiesterasa 4.
US20070078139A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US6699890B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010003084A2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20090048255A1 (en) Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
KR20050019904A (ko) Ｎ-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체를 포함하는포스포디에스테라제 4 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090720

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn