HRP20050055A2 - Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril - Google Patents
Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050055A2 HRP20050055A2 HR20050055A HRP20050055A HRP20050055A2 HR P20050055 A2 HRP20050055 A2 HR P20050055A2 HR 20050055 A HR20050055 A HR 20050055A HR P20050055 A HRP20050055 A HR P20050055A HR P20050055 A2 HRP20050055 A2 HR P20050055A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- perindopril
- microcapsules
- release
- microcapsules according
- delayed
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims description 74
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims description 74
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims description 72
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims description 33
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 22
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPKYZIPODULRBM-UHFFFAOYSA-N azane;prop-2-enoic acid Chemical compound N.OC(=O)C=C WPKYZIPODULRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Predmetni izum se odnosi na mikrokapsule koje omogućuju odloženo i kontrolirano oslobađanje perindoprila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primjenu peroralnim putem.
Preciznije, predmetni se izum odnosi na odloženo i kontrolirano oslobađanje mikročestičnog oblika perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod kojeg se faze odloženog i kontroliranog oslobađanja kontroliraju na poseban način putem dvojnog mehanizma: "vremenski ovisno" oslobađanje, koje se aktivira na kraju određenog perioda zadržavanja u želucu i "pH-ovisno" oslobađanje, koje se aktivira promjenom pH kada čestice uđu u tanko crijevo. Mikročestice prema predmetnom izumu su mikrokapsule s granulometrijom od 100 do 1200 mikrona koje sadrže perindopril, a pojedinačno su obložene s najmanje jednim tankoslojnim premazom koji omogućuje odloženo i kontrolirano oslobađanje perindoprila.
Perindopril u obliku terc-butilaminske soli je dostupan u prodaji za liječenje arterijske hipertenzije i kongestivnog zatajenja srca. Posebice inhibitomo djeluje u odnosu na određene enzime, poput karboksipolipeptidaza, encefalinaza ili kininaze II. Na primjer, djelovanjem na enzim pretvaranja (perindopril) inhibira pretvaranje dekapeptid angiotensin I u oktapeptid angiotensin II, koji je u nekim slučajevima odgovoran za arterijsku hipertenziju.
Terapijska uporaba perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli omogućuje smanjenje ili čak supresiju djelovanja enzima koji su odgovorni za hipertenzijska oboljenja ili zatajenje srca. Djelovanje na kininazu II uzrokuje povećanje kolajućeg bradtkinina, a time i smanjenje arterijskog tlaka.
Trenutno se terc-butilaminska sol perindoprila daje peroralnim putem u obliku tableta s trenutnim oslobađanjem.
Isti se daje ujutro u jednokratnoj dnevnoj dozi. Za bolje liječenje arterijske hipertenzije nužno je ne samo nadzirati arterijski tlak tijekom čitavog 24-satnog perioda, već isto tako osigurati da se liječenjem omogući sprječavanje porasta tlaka do kojeg dolazi posebice u jutarnjim satima, kada se bolesnici ustaju. Takvi se porasti tlaka, nazvani "ranojutarnjim pikovima", izuzetno teško kontroliraju i odgovorni su za brojne srčanožilne nezgode kod bolesnika s hipertenzijom.
Tablete perindoprila koje su trenutno dostupne na tržištu omogućuju zaštitu glede tlaka tijekom čitavog 24-satnog perioda, ali ne omogućavaju cjelovitu zaštitu od povećanja tlaka do kojeg dolazi u ranojutarnjim satima kod bolesnika s hipertenzijom. Jedna je klinička studija bolesnika s hipertenzijom pokazala kako, uporabom trenutno dostupnih tableta, koncentracije plazme djelatnog sastojka koje se postižu između 4 i 8 sati ujutro nisu dostatne za potpuno izostajanje povećanja tlaka koje se primjećuje ujutro.
Kako bi riješili taj problem, potrebno je razviti novi galenski oblik koji se primjenjuje jedanput na dan, jamči oslobađanje i apsorpciju djelatnog sastojka u željenom trenutku, te omogućuje učinkovito nadziranje arterijske hipertenzije tijekom cijelog dana, a posebice ujutro.
Uočeno je kako većina oblika s odloženim oslobađanjem ne može sa sigurnošću jamčiti oslobađanje djelatnog sastojka unutar propisanog razdoblja.
Oblici s odgođenim oslobađanjem se konvencionalno dobivaju premazivanjem djelatnog sastojka sa slojem enteralnog polimera, primjerice kopolimera metakrilne kiseline i metil estera metakrilne kiseline: EUDRAGIT® L. Poznato je kako taj tip enteralnog premaza posjeduje smanjenju propusnost pod kiselinskim pH uvjetima u želucu, a rastapa se kada se pH povećava do vrijednosti koja prevladava u tankom crijevu i tako oslobađa djelatni sastojak (active ingredient, AI; hrvatski DS). Međutim, interindividualna varijacija želučanih pH uvjeta, kao i trajanje želučanog pražnjenja ne omogućuju sigurno oslobađanje DS nakon određenog vremenskog perioda.
Sustavi odloženog oslobađanja koji su isključivo "vremenski ovisni", što znači da se oslobađanje DS aktivira na kraju određenog vremena tijekom kojeg se DS zadržava u gastrointestinalnom traktu, također ne zadovoljavaju. Zbog inter- i intra-individualnih varijacija vremena zadržavanja u želucu do oslobađanja perindoprila zapravo može doći nakon isteka "prozora apsorpcije" (absorption window), koji se kod perindoprila nalazi u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Iz tog razloga bioapsorpcija može biti vrlo slaba ili nikakva.
U tom bi kontekstu bio izuzetno poželjan galenski oblik za odloženo i kontrolirano oslobađanje perindoprila koji osigurava oslobađanje putem dvojnog aktivacijskog mehanizma za oslobađanje perindoprila:" vremenski ovisno" oslobađanje, koje se aktivira na kraju kontroliranog vremenskog perioda u želucu, te "pH ovisno" oslobađanje, koje se aktivira povećanjem pH kada galenski oblik prijeđe u crijeva. Ta dva čimbenika aktiviranja oslobađanja perindoprila postavljena jedan za drugim osigurala bi galenskom sustavu znatnu pouzdanost uporabe. Na taj bi se način jamčilo oslobađanje perindoprila nakon prethodno utvrđenog perioda latencije čak i u slučaju da ne dođe do promjene pH kao aktivatora.
Također je poželjno da oblik za odgođeno i kontrolirano oslobađanje bude sačinjen od mnoštva mikrokapsula koje imaju promjer manji od 1200 mikrona. Kod takvog oblika, doza DS koja se primjenjuje razdijeljena je na veliki broj mikrokapsula što za posljedicu ima slijedeće suštinske prednosti:
• vrijeme zadržavanja mikrokapsula u gornjim dijelovima trakta se može produljiti, čime se osigurava produljenje vremena u kojem perindopril prolazi kroz prozor apsorpcije i na taj način maksimizira biodostupnost perindoprila,
• uporaba smjese mikrokapsula koje posjeduju različite profile odgođenog i kontroliranog oslobađanja omogućuje profile oslobađanja koji posjeduju nekoliko valova oslobađanja ili osiguravaju, putem primjerene kontrole različitih frakcija, konstantnu razinu koncentracije plazme DS,
• varijacija želučanog pražnjenja je niža zato što, u ovom slučaju, do pražnjenja dolazi na većem broju čestica pa je statistički u većoj mjeri ponovljivo,
• izbjegava se dovođenje tkiva u kontakt s povišenom dozom perindoprila koja se daje odjednom (engl. dose dumping). Svaka mikrokapsula zapravo sadrži jako smanjenu dozu perindoprila.
Prema tome, nema rizika od oštećenja tkiva uzrokovanog lokalnom prekomjernom koncentracijom perindoprila.
• moguće je kombinirati mnoštvo galenskih oblika koji posjeduju različite kinetike oslobađanja (trenutno oslobađanje i/ili odgođeno oslobađanje i/ili produljeno oslobađanje) koje sadržavaju mnoštvo djelatnih sastojaka koji se daju zajedno s peridnoprilom u takovim "multi-mikrakapsularnim" sustavima
• mikrokapsule mogu biti u obliku vrećice (sachet), želatinske kapsule ili tablete.
Napokon, također je poželjno da sloj za oblaganje oko mikrokapsula ima malu debljinu. Naime, sloj za oblaganje znatne debljine imao bi veći broj negativnih posljedica:
a) maseni udio ekscipijensa u galenskom obliku bio bi previsok, što bi za posljedicu imalo preveliku masu lijeka da bi se lagano progutao, a u konačnici, i probleme redovitog uzimanja, što dovodi u pitanje uspješnost liječenja,
b) vrijeme potrebno za proizvodnju kapsula bilo bi vrlo dugačko, tipično nekoliko sati.
Taj je problem još istaknutiji u slučaju perindoprila imajući u vidu njegov vrlo visoki stupanj topljivosti u vodenim medijima.
Prema tome, posebice je poželjno da galenski oblik za odgođeno i kontrolirano oslobađanje perindoprila istodobno posjeduje slijedeće osobine:
• oslobađanje perindoprila može se aktivirati na dva načina: oslobađanjem koje je "ovisno o vremenu", kada vrijeme zadržavanja čestica u želucu premašuje poželjni period latencije prije oslobađanja perindoprila; ili "pH ovisno" oslobađanje, kada sustav prelazi u crijeva. Kada se ta dva čimbenika za aktiviranje oslobađanja peridnoprila postave u slijedu, oni jamče oslobađanje perindoprila nakon prethodno određenog perioda latencije čak i ako nije došlo do promjene pH kao aktivatora;
• sastavljen je od mnoštva obloženih mikrokapsula perindoprila malih dimenzija,
• maseni udio ekscipijensa za oblaganje je ograničen.
Odgođeno ili kontrolirano oslobađanje djelatnih sastojaka bilo je predmetom mnogobrojnih radova.
Patentna prijava FR-A-00 14876 opisuje lijek za liječenje dijabetesa tip II koji se sastoji od nekoliko tisuća mikrokapsula anti-hiperglikemika (metformin), a svaka se mikrokapsula sastoji od jezgre, koju čini barem jedan anti-hiperglikemik, te od sloja za oblaganje (na primjer, stearinska kiselina i etil celuloza), koji je nanesen na jezgru i omogućuje produljeno oslobađanje anti-hiperglikemika in vivo. Rečene mikrokapsule imaju granulometriju od 50 do 1000 μM.
Patenta prijava FR-A-00 14876 ne navodi kako se postiže odgođeno i kontrolirano oslobađanje DS s aktivacijom "ovisnom o vremenu", odnosno, "pH ovisnom" aktivacijom DS.
Europska patentna prijava EP-A-0 609 961 opisuje peroralna zrnca morfija koja omogućuju kontrolirano oslobađanje DS, koje se ubrzava povećanjem pH. Zrnca se sastoje od:
• šećerne jezgre (0 100 do 1700 μm),
• obložena s djelatnim slojem koji sadrži sredstvo za vezivanje (PVP ili hidroksipropil metil celuloza: HPMC),
• te vanjske obloge koja se bazira na sljedećim sastojcima:
• polimer koji je netopljiv bez obzira na razinu pH (etil celuloza ili kopolimer metakrilnog estera i amonijevog metakrilata: EUDRAGIT® RS ili RL),
• enteralni pofimer koji je netopljiv pri kiselinskim pH (kopolimer metakrilne kiseline i metil estera metakrilne kiseline: EUDRAGIT® L),
• komponenta djelomično topljiva pri kiselinskim pH (polietilen glikol, PVP, HPMC, polivinil alkohol: PVA),
• po izboru plastifikator (dietil ftalat),
• te po izboru tvar za povećavanje mase (mitovka)
Maseni udjeli DS su, primjerice, 41%, 38%, 29%, a maseni udjeli vanjskih obloga su primjerice: 14,1%, 21,5% i 12,3% (suhe težine).
Do oslobađanja DS dolazi pri svim vrijednostima pH i povećava se kada se pH mijenja od pH 1,2 do pH 7,5. Dakle, riječ je o obliku za produljeno, a ne odgođeno oslobađanje.
Patentna specifikacija US-A-6,033,687 opisuje formulaciju koja se temelji na diltiazemu, a sastoji se od smjese dva tipa zrnaca na bazi diltiazema (0 1,4 mm): zrnca s kratkim periodom latencije i zrnca s dugim periodom latencije. Profili oslobađanja se mjere pri pH 1. Rečena zrnca se sastoje od:
• neutralne šećerne jezgre (0 0,5 do 1,5 mm),
• sloja diltiazema u kombinaciji sa sredstvom za vezivanje (hidroksipropil celuloza, karboksimetil celuloza, etil celuloza, polivinil pirolidon, alginat, EUDRAGIT®),
• jednostrukog vanjskog sloja koji se bazira na podmazivaču (milovka), dva kopolimera metakrilnog estera i amonijevog akrilata (EUDRAGIT® RS i EUDRAGIT® RL): surfaktantu (natrijev lauril sulfat) i plastifikatoru (trietil citrat).
Kod zrnaca s kratkim periodom latencije, maseni udio obloge iznosi 12,3% naspram 30,3% kod zrnaca s dugačkim periodom latencije. Ova tehnika, međutim, ne omogućuje dobivanje dugačkih perioda latencije kada je udio premaza ispod 30%. Štoviše, uzimajući u obzir intra- i inter-individualne varijacije vremena zadržavanja u želucu, ovaj sustav za odgođeno oslobađanje koji je "ovisan o vremenu" može osloboditi DS nakon što je isti prošao svoj prozor apsorpcije, posljedica čega je znatan gubitak biodostupnosti.
Patenta specifikacija EP-B-0 263 083 opisuje pripravak za oblaganje mikrokapsula koji omogućuje profil oslobađanja DS koji je nultog reda veličine i ponovljiv. Pripravak za oblaganje se sastoji od smjese:
• polimernog sredstva za stvrdnjivanje koje osigurava mehaničko ponašanje rečene opne i koje može biti, primjerice, etil celuloza ili kopolimer(i) metakrilne kiseline (EUDRAGIT E, LS ili RS),
• liofilnog spoja, primjerice, stearinska kiselina ili parafin,
• te milovke.
Udjel spomenutog pripravka za oblaganje u mikrokapsulama iznosi od primjerice 15 % do 35 % težinskog udjela (suhog). Omjeri polimernog sredstva za stvrdnjivanje/liofilnog spoja su, primjerice, 44 %, odnosno 42 %, u Primjerima 4 i 5.
Dobiveni profili su profili bez perioda latencije različitog trajanja. Nisu navedene informacije niti naputci kako postići profil oslobađanja s odgodom i kontrolom, koji se aktivira na kraju perioda latencije i/ili promjenom pH.
Patentna prijava WO 01/58424 opisuje "plutajuće" mikrokapsule koje su obložene enteralnom oblogom, koja je primjerice bazirana na EUDRAGIT®-u L, magnezijevom stearatu, milovki i sredstvu za plastificiranje, poput dibutil sebakata. Rečena obloga može biti premazana "bioadhezivnim" filmom koji se primjerice bazira na chitosanu. Poput bilo koje druge enteralne obloge, svrha je enteralne obloge sukladno prijavi WO 01/58424 "pH ovisno" oslobađanje, a ne kombinacija "vremenski ovisnog" i "pH ovisnog" oslobađanja. Osim toga, Slike 1 i 3 rečene patentne prijave pokazuju kako je jednostavan cilj "pH ovisnog" oslobađanja postignut na vrlo slab način, budući da se 20 % DS oslobađa unutar 2 sata samo pri konstantim kiselinskim pH. Budući da čestice opisane u rečenoj prijavi lebde u želucu, vrijeme njihova zadržavanja u želucu je opisano kao produljeno, tako da se bilo kakvo oslobađanje "aktivirano putem pH" čak može smatrati odsutnim. Napokon, oslobađanje se odvija nekontrolirano kao rezultat parazitskih gubitaka DS u želucu.
Kod svih se predloženih tehnika iz prethodnog stanja tehnike oslobađanje DS postiže bilo pod učinkom vremena zadržavanja u gastrointestinalnom traktu, bilo pod učinkom povećanja pH do kojeg dolazi tijekom prelaska iz želuca u tanko crijevo. U prvom slučaju nije moguće postići period latencije bez oslobađanja DS (oslobađanje nije oblik s odgađanjem), a postoji bojazan kako će se jedan dio DS osloboditi in vivo nakon prozora apsorpcije (gornji dijelovi gastrointestinalnog trakta), prema tome se ne apsorbira kada je želučano pražnjenje prebrzo. U drugom slučaju, ako galenski oblik ostaje u želucu, nije izložen promjeni pH, pa tako dolazi do malog ili nikakvog oslobađanja DS. Takva je situacija očito nepoželjna, budući da dovodi do toga da je apsorpcija DS preslaba ili čak nikakva, a posljedično i do terapijske neučinkovitosti, posljedice koje mogu biti ozbiljne.
Prethodno stanje tehnike ne uključuje galenski sustav koji omogućuje odgodu oslobađanja, a time sa sigurnošću jamči oslobađanje, djelatnog sastojka putem dvojnog mehanizma "vremenski ovisnog" oslobađanja i "pH ovisnog" oslobađanja.
S druge strane, trenutno ne postoji nikakav oblik s odgođenim i kontroliranim oslobađanjem one vrste antihipertenziva koja inhibira enzim za pretvaranje angiotensina.
Uzimajući u obzir takvo stanje tehnike, jedan od bitnih ciljeva ovog izuma jest omogućiti novi multi-mikropartikularni sustav za peroralnu primjenu perindoprila, tako da to bude sustav s odgođenim i kontroliranim oslobađanjem koji jamči sigurno oslobađanje perindoprila, zahvaljujući svojem dvojnom mehanizmu "vremenski ovisnog" i "pH ovisnog" oslobađanja. Ta dva čimbenika, koji aktiviraju oslobađanje perindoprila kada se postave jedan za drugim, jamče oslobađanje perindoprila nakon prethodno određenog perioda latencije, čak i ako nije došlo do promjene pH kao aktivatora.
Bitan je cilj predmetnog izuma ponuditi galenski oblik koji omogućuje oslobađanje perindoprila pri pH 1.4 sukladno profilu koji ima period latencije čije se trajanje može prilagoditi na između 1 i 8 sati, poželjno je od 1 do 5 sati, nakon čega dolazi faza oslobađanja u kojoj je vrijeme polu-oslobađanja t1β između 0,5 i 25 sati.
Bitan je cilj predmetnog izuma ponuditi galenski oblik koji je sastavljen od mnoštva mikrokapsula i omogućuje oslobađanje perindoprila sukladno kontroliranom profilu kada se pH promijeni od 1.4 u 6.8.
Drugi je cilj predmetnog izuma ponuditi galenski oblik koji je sastavljen od velikog broja mikrokapsula, na primjer reda veličine od nekoliko tisuća mikrokapsula, koja višestrukost statistički omogućava dobru reproduktivnost prijelazne kinetike perindoprila kroz cijeli gastrointestinalni trakt, tako da se postigne bolja kontrola biodostupnosti i stoga bolja učinkovitost.
Bitan je cilj predmetnog izuma ponuditi galenski oblik perindoprila koji je sastavljen od mnoštva obloženih mikrokapsula i kojim se izbjegava uporaba velikih količina sredstava za oblaganje.
Bitan je cilj predmetnog izuma ponuditi farmaceutski oblik koji je sastavljen od mnoštva obloženih mikrokapsula i koji omogućuje uključivanje perindoprila u obliku koji je jednostavan za gutanje: vrećica, raspršiva tableta, želatinska kapsula, itd.
Bitan je cilj predmetnog izuma ponuditi farmaceutski oblik koji je sastavljen od mnoštva obloženih mikrokapsula i koji omogućuju miješanje perindoprila s mnoštvom drugih djelatnih sastojaka.
Slijedeći je cilj predmetnog izuma ponuditi farmaceutski oblik koji je sastavljen od mnoštva obloženih mikrokapsula od kojih svaka sadrži neutralnu jezgru.
Uz uspješno rješavanje gornjih zahtjeva, izumitelji su također uspjeli proizvesti, u svrhu osiguravanja sigurnog oslobađanja i dobre bioapsorpcije perindoprila, a u poželjnom utjelovljenju multi-mikrokapsularni, galenski sustav koji kao bitno obilježje posjeduje dvojnu aktivaciju oslobađanja perindoprila. To predstavlja bitnu prednost u usporedbi sa dosada poznatim sustavima za kontrolirano oslobađanje DS u kojima se oslobađanje DS aktivira jednim čimbenikom: vrijeme zadržavanja u gastrointestinalnom traktu kod nekih sustava, a promjena pH kod drugih sustava.
Preciznije, predmetni se izum odnosi na mikrokapsule "spremnike" za odgođeno i kontrolirano oslobađanje perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za peroralnu primjenu, pri čemu su obilježja rečenih mikrokapsula slijedeća:
• sastavljene su od mikročestica perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od kojih je svaka obložena barem jednim tankoslojnim premazom, a rečeni premaz čini kompozitna tvar koju sačinjavaju:
• barem jedan hidrofilni polimer A koji nosi skupine koje se ioniziraju pri neutralnom pH,
• barem jedan hidrofobni spoj B, koji predstavlja maseni udio (postotni udio težine u odnosu na cjelokupnu masu mikrokapsula) koja je manja ili jednaka 40,
• imaju promjer manji od 1200 mikrona.
Hidrofilni polimer A koji nosi skupine koje se ioniziraju pri neutralnom pH se poželjno odabire između celuloznih spojeva: celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, hidroksipropil celuloza acetat sukcinat; kopolimeri metakrilne kiseline i estera metakrilne kiseline, kopolimeri metakrilne kiseline i estera akrilne kiseline (Eudragit® S ili L) i smjese istih.
Poželjno je da hidrofilni polimer bude kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (Eudragit® L100 / Eudragit© S100) ili kopolimer metakrilne kiseline i etil akrilata ( Eudragit® L100-55).
Hidrofobni spoj B je poželjno spoj koji je odabran između biljnih voskova (Dvnasan® P60, Dynasan® P116), hidrogeniranih biljnih ulja, hidrogeniranih triglicerida i smjesa istih.
Poželjno je da hidrofobni spoj B bude hidrogenirano biljno ulje.
Preciznije, tankoslojni premaz za oblaganje mikrokapsula perindoprila se dobiva iz mješavine hidrofilnog polimera A i hidrofobnog spoja B kod kojih je težinskih omjer B/A između 0,2 i 4, a poželjno je između 0,5 i 2.
Taj će se omjer prilagođavati ovisno o prirodi sastojaka tako da:
- pri konstanom pH od 1.4, profil otapanja uključuje latentnu fazu čije je trajanje veće od ili jednako pola sata - poželjno je između 1 i 8 sati, a posebice između 1 i 5 sati,
- prijelaz, u bilo kojem trenutku tijekom faze latencije, od pH 1.4 do pH 6.8 dovodi do faze oslobađanja perindoprila.
Jedno od temeljnih prednosti multi-mikrokapsularnog galenskog sustava za odgođeno i kontrolirano oslobađanje perindoprila sukladno predmetnom izumu jest pokretanje in vivo dva čimbenika koji aktiviraju oslobađanje perindoprila u gastrointestinalnom traktu (GIT), a ta dva čimbenika su:
- vrijeme zadržavanja u želucu: "vremenski aktivirano" oslobađanje,
- promjena pH: "pH aktivirano" oslobađanje.
Rečena dva čimbenika koji aktiviraju oslobađanje perindoprila djeluju u slijedu, jedan za drugim, čime galenskom sustavu daju znatnu pouzdanost uporabe. Oslobađanje perindoprila se na taj način jamči nakon unaprijed utvrđenog perioda latencije čak i u slučaju da ne dođe do promjene pH kao aktivatora. Na taj se način prevladavaju problemi interindividualne varijacije. Učinkovitost lijeka koji sadrži takav galenski sustav je osigurano poštivanjem kronobilogije koja je unaprijed utvrđena i prilagođena željenom terapijskom učinku.
Osim toga, kod perindoprila, čiji je prozor apsorpcije ograničen, posebice je poželjno da se oblik za odgođeno i kontrolirano oslobađanje sastoji od mnoštva mikrokapsula "spremnika" i stoga posjeduje sljedeće suštinske prednosti:
• vrijeme zadržavanja mikrokapsula u gornjim dijelovima trakta se može produljiti, čime se osigurava produljenje vremena unutar kojeg perindopril prolazi kroz svoj prozor apsorpcije, čime se maksimizira biodostupnost,
• uporaba mješavine mikrokapsula s različitim profilima odgođenog i kontroliranog oslobađanja omogućuje dobivanje profila oslobađanja s nekoliko valova oslobađanja ili profila koji omogućuju, putem primjerenog nadzora različitih dijelova, konstantnu razinu koncentracije plazme perindoprila,
• manju osjetljivost sustava na varijacije želučanog pražnjenja budući je pražnjenje, koje se ovdje vrši na većem broju čestica, statistički u većoj mjeri ponovljivo,
• mogućnost izvedbe mikrokapsula u obliku, primjerice, vrećice, želatinske kapsule ili tablete.
Uz to što je ekonomski prihvatljiv i lagan za gutanje (optimizirano uzimanje), multi-mikrokapsularni galenski sustav sukladno predmetnom izumu također omogućuje sigurno odgođeno i kontrolirano oslobađanje perindoprila u GIT-u zahvaljujući dvama aktivatorima, zbog čega se mogu zanemariti inter- i intra-individualne varijacije in vivo pH uvjeta tijekom želučanog pražnjenja.
Sukladno posebice poželjnoj osobini poželjnog utjelovljenja:
• pri konstantnom pH od 1.4, faza kontroliranog oslobađanja nakon faze latencije je takva da se vrijeme oslobađanja 50 % težinskog udjela perindoprila (t1/2) definira na sljedeći način (u satima): 0,25 < t1/2 < 35, poželjno 0,5 < t1/2 < 20.
U praksi, faza oslobađanja in vitro profila oslobađanja perindoprila pri konstantnom pH od 1.4 ima vrijeme polu-oslobađanja koje je prilagodljivo.
Sukladno jednom drugom zanimljivom svojstvu poželjnog utjelovljenja:
• faza oslobađanja nakon prijelaza od pH 1.4 do pH 6.8 je takva da se vrijeme oslobađanja 50 % težinskog udjela perindoprila (t1/2) definira na sljedeći način (u satima): 0,25 < t1/2 < 20, poželjno 0,5 < t1/2 < 15.
Poželjno je da mikrokapsule sukladno predmetnom izumu sadrže jednostruki AB kompozitni tankoslojni premaz. Time se pojednostavljuje njihova priprava i ograničava količina premaza.
U mikrokapsulama sukladno predmetnom izumu perindopril se poželjno nalazi u obliku terc-butilaminske soli ili argininske soli.
Poželjno se perindopril nanosi na neutralnu jezgru koja ima promjer od 50 do 600 mikrona.
Bez namjere za bilo kakvim ograničavanjem, čini se poželjno da je neutralna jezgra načinjena od saharoze, laktoze ili celuloze.
Poželjno se perindopril nanosi tehnikama koje su poznate stručnjaku u predmetnom području, primjerice tehnikom premazivanja raspršivanjem u fluidiziranom zračnom koritu na neutralne jezgre načinjene od dekstroze ili saharoze koje imaju promjer od 200 do 600 mikrona.
Glede količina, jednoslojni premaz predstavlja najviše 40 % masenog udjela, poželjno je maksimalno 30 % masenog udjela, mikrokapsula. Takvim se ograničavanjem tankoslojnog premaza omogućuju galenske jedinice od kojih svaka sadrži visoku dozu topljivog djelatnog sastojka bez premašivanja fizičke veličine koja bi sprječavala gutanje istih. Time se poboljšava redovito uzimanje, dakle i uspješnost liječenja.
Gore opisane mikrokapsule također se mogu koristiti za proizvodnju novih farmaceutskih pripravaka na bazi perindoprila koji posjeduju optimizirano terapijsko djelovanje i poželjno se izrađuju u obliku tableta (koje su poželjno raspršive, a još bolje raspršive u ustima), u obliku prašaka ili u obliku želatinskih kapsula, a poželjno je u obliku želatinskih kapsula.
Osim toga, rečene su mikrokapsule zanimljive i zato što ih organizam izvrsno tolerira, posebice u želucu, a mogu se proizvesti na lagan i ekonomičan način.
Predmetni se izum nadalje odnosi na one farmaceutske pripravke koji su inovativni po svojoj građi, obliku i sastavu. Farmaceutski pripravci će se poželjno primjenjivati peroralnim putem navečer, prije odlaska na spavanje.
Na ovom mjestu treba primijetiti kako može biti zanimljivo pomiješati, u istoj kapsuli, istoj tableti ili istom prašku, najmanje dva tipa mikrokapsula koje posjeduju različitu kinetiku oslobađanja, ali su uključene u okvir predmetnog izuma.
Također je moguće miješati mikrokapsule sukladno predmetnom izumu s izvjesnom količinom perindoprila koji je trenutno dostupan u organizmu.
Također je moguća kombinacija m ikra kapsula koje sadrže perindopril i mikro kapsula koje sadrže djelatne sastojke koji nisu perindopril. Poželjno se mikrokapsule indapamida mogu kombinirati s mikrokapsulama perindoprila.
Rečeni su farmaceutski pripravci, dobiveni iz mikrokapsula sukladno predmetnom izumu kao polazišta, korisni u liječenju arterijske hipertenzije i zatajenja srca.
Klinička je studija s bolesnicima koji su koristili želatinske kapsule koje sadrže mikrokapsule sukladno predmetnom izumu, koje su davane oko 22.00 h, pokazala kako su plazma koncentracije djelatnog sastojka omogućile znatno smanjenje porasta tlaka koji se pojavljuje ujutro, kao i poboljšanje nadzora tlaka tijekom tog perioda.
S druge strane, u kliničkoj je studiji pokazano kako je, uporabom mikrokapsula sukladno predmetnom izumu, zaštita od tlaka bila savršena tijekom čitavog 24-satnog perioda, kako je broj bolesnika kojima se normalizirao arterijski tlak bio viši od broja bolesnika kojima su davane tablete s trenutnim oslobađanjem, te, napokon, kako je postignuto jasno poboljšanje glede interindividulanih varijacija.
Napokon, u kliničkoj je studiji uočeno kako se, za razliku od tableta s trenutnim oslobađanjem koje su trenutno dostupne na tržištu, a moraju se uzimati prije obroka, budući uzimanje hrane mijenja biodostupnost djelatnog sastojka, farmaceutski pripravci sukladno predmetnom izumu mogu davati prije ili nakon obroka bez promjene biodostupnosti.
Primjeri formulacija mikrokapsula perindoprila koji slijede ilustriraju predmetni izum, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
1. Priprava mikrokapsula perindoprila
Korak A: Priprava mikročestica perindoprila
157 g terc-butilaminske soli perindoprila i 17 g hidroksipropil celuloze rasprše se ili rastope u 1300 g acetona. Suspenzija se rasprši u Glatt GPCG3 napravi za premazivanje raspršivanjem na 1500 g šećernih mikrokuglica koje imaju prosječni promjer od 355 do 500 μm. Uvjeti za premazivanje raspršivanjem su slijedeći; temperatura produkta: 37 - 39 °C, brzina nanošenja premaza: 42 g/min, tlak raspršivanja 1,8 bara.
Korak B: Priprava mikrokapsula perindoprila
Hidrofilni polimer A i hidrofobni spoj B se rastope u izopropanolu zagrijanom na temperaturi od 65 do 75 °C. Otopina se raspršuje u Glatt GPCG3 napravi za premazivanje na mikročestice perindoprila koje su pripravljene u Koraku A. Uvjeti za premazivanje raspršivanjem su slijedeći: temperatura: 36 - 41 °C, brzina nanošenja premaza: 8-12 g/min, tlak raspršivanja 1,5 bara.
2. Primjeri formulacija
Primjeri formulacija prikazani su u sljedećoj Tablici:
[image]
Napomene: količine izopropanola koji je korišten za pripravu formulacija 1 do 5 su, redom, 840 g, 2100 g, 2100 g, 1576 g i 1575 g.
Mikrokapsule s formulacijama 1 do 5 su testirane u Dissolutest-u, sukladno pravilima farmakopeje, održavane na 37 °C i miješane na 100 okr/min, uz konstantni pH ili uz povećanje pH.
Rezultati tih testova prikazani su na Slikama 1 do 5 u nastavku.
Slika 1: Formulacije 1 i 2
Te su mikrokapsule testirane u HCI mediju pri pH 1.4. Dobiveni profili oslobađanja kod dvije rečene formulacije karakteristični su za odgođeno i produljeno oslobađanje. Kod obje formulacije, faza oslobađanja se aktivira bez promjene pH nakon pripadajućih perioda latencije od 1 i 3 sata. Treba napomenuti kako su, usprkos različitim periodima latencije, primjereni odabiri omjera Eudragit® L100/palminog ulja omogućili dobivanje sličnih kinetika oslobađanja u fazi oslobađanja.
Slika 2: Formulacija 2
Te su mikrokapsule testirane u HCI mediju pri pH 1.4 3 sata i zatim na pH 6.8. Profili oslobađanja karakteristični su za odgođeno i produljeno oslobađanje. Faza oslobađanja se aktivira kod promjene pH pri t = 3 sata. Usporedno ispitivanje profila oslobađanje pri pH 1.4 i pri povećavajućem pH na taj način pokazuju kako se oslobađanje može aktivirati promjenom pH ili bez ikakve promjene pH.
Slika 3: Formulacija 3
Te su mikrokapsule testirane u HCI mediju pri pH 1.4 . Profil oslobađanja je karakterističan za odgođeno i produljeno oslobađanje. Faza oslobađanja se aktivira bez promjene pH nakon perioda latencije od 6 sati.
Slika 4: Formulacija 4
Te su mikrokapsule testirane bilo na konstantnom pH (1.4) bilo na rastućem pH (1.4 tijekom 3 sata, potom 6.8). Profili oslobađanja karakteristični su za odgođeno i produljeno oslobađanje. Potvrđeno je kako se, s povećavajućim pH, faza oslobađanja aktivira dvaput, pri t = 1 bez promjene pH, a potom povećanje pH na t = 3 sata aktivira drugi mehanizam oslobađanja nakon promjene pH.
Slika 5: Formulacija 5
Te su mikrokapsule testirane pri pH 1.4. Profil oslobađanja karakterističan je za odgođeno i produljeno oslobađanje. Faza oslobađanja se aktivira bez promjene pH nakon perioda latencije od 2,5 sata.
Claims (16)
1. Mikrokapsule "spremnici" za odgođeno i kontrolirano oslobađanje perindoprila ili farmaceutski prihvatljive soli istog za peroralnu primjenu, naznačene time, da su rečene mikrokapsule:
• sačinjene od mikročestica perindoprila ili farmaceutski prihvatljive soli istog, od kojih je svaka premazana najmanje jednim tankoslojnim premazom, a rečeni tankoslojni premaz je sačinjen od kompozitne tvari koja sadrži:
• najmanje jedan hidrofilni polimer A koji nosi skupine koje se ioniziraju pri neutralnom pH,
• najmanje jedan hidrofobni spoj B, koji predstavlja maseni udio (kao % težine u odnosu na cjelokupnu masu mikrokapsule) koji je manja ili jednaka 40.
• imaju promjer manji od 1200 mikrona.
2. Mikrokapsule perindoprila ili farmaceutski prihvatljiva sol istog sukladno patentnom zahtjevu 1, naznačene time, da je rečeni hidrofilni polimer A odabran između spojeva celuloze, kopolimera metakrilne kiseline i estera metakrilne kiseline, kopolimera metakrilne kiseline i estera akrilne kiseline, te njihovih smjesa.
3. Mikrokapsule sukladno patentnom zahtjevu 2, naznačene time, da je rečeni hidrofilni polimer A kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata ili kopolimer metakrilne kiseline i etil akrilata.
4. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1, 2 ili 3, naznačene time, daje hidrofobni spoj B odabran između biljnih voskova, hidrogeniranih biljnih ulja, hidrogeniranih triglicerida, te njihovih smjesa.
5. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 4, naznačene time, da je hidrofobni spoj B hidrogenirano biljno ulje.
6. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 5, naznačene time, da je tankoslojni premaz sastavljen od smjese hidrofilnog polimera A i hidrofobnog spoja B kod kojih težinski omjer B/A iznosi od 0,2 do 4.
7. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 6, naznačene time, da tankoslojni premaz omogućuje:
- pri pH od 1.4, profil otapanja koji sadrži fazu latencije čije trajanje je veće od ili jednako polovici sata
- poželjno između 1 i 8 sati, a posebice između 1 i 5 sati postizanje faze oslobađanja perindoprila u bilo kojem trenutku tijekom faze latencije nakon prijelaza od pH 1.4 do pH 6.8.
8. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 7, naznačene time, da je perindopril u obliku terc-butilaminske soli.
9. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 7, naznačene time, da je perindopril u obliku argininske soli.
10. Mikrokapsule sukladno patentnom zahtjevu 8 ili 9, naznačene time, da se perindopril ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol nanose na neutralnu jezgru koja ima promjer od 50 do 600 mikrona.
11. Mikrokapsule sukladno patentnom zahtjevu 10, naznačene time, da je neutralna hidrofilna jezgra sačinjena od saharoze, dekstroze, laktoze ili celuloze.
12. Mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 11, naznačene time, da se kombiniraju s mikrokapsulama indapamida.
13. Uporaba mikrokapsula sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da se rabe za pripravu farmaceutskih pripravaka poželjno u obliku tableta, prašaka ili želatinskih kapsula.
14. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže mikrokapsule sukladno bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 12.
15. Farmaceutski pripravci sukladno patentnom zahtjevu 14, naznačeni time, da su načinjeni u obliku tableta, prašaka ili želatinskih kapsula, poželjno je želatinskih kapsula.
16. Farmaceutski pripravci sukladno patentnim zahtjevima 14 ili 15, naznačeni time, da se koriste u liječenju arterijske hipertenzije i zatajenja srca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0207778A FR2841140B1 (fr) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
| PCT/FR2003/001931 WO2004000286A1 (fr) | 2002-06-24 | 2003-06-24 | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050055A2 true HRP20050055A2 (en) | 2005-02-28 |
| HRP20050055B1 HRP20050055B1 (hr) | 2013-11-08 |
Family
ID=29719985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20050055AA HRP20050055B1 (hr) | 2002-06-24 | 2005-01-19 | Mikrokapsule za odloženo i kontrolirano oslobađanje perindoprila |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060165808A1 (hr) |
| EP (1) | EP1515704B1 (hr) |
| JP (1) | JP4723243B2 (hr) |
| KR (1) | KR100722082B1 (hr) |
| CN (1) | CN100345541C (hr) |
| AP (1) | AP2029A (hr) |
| AR (1) | AR040461A1 (hr) |
| AT (1) | ATE429214T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003260620B2 (hr) |
| BR (1) | BR0312026A (hr) |
| CA (1) | CA2491172C (hr) |
| CR (1) | CR7648A (hr) |
| CY (1) | CY1109154T1 (hr) |
| DE (1) | DE60327318D1 (hr) |
| DK (1) | DK1515704T3 (hr) |
| EA (1) | EA007571B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP055570A (hr) |
| ES (1) | ES2326218T3 (hr) |
| FR (1) | FR2841140B1 (hr) |
| GE (1) | GEP20074212B (hr) |
| HR (1) | HRP20050055B1 (hr) |
| IL (1) | IL165896A0 (hr) |
| IS (1) | IS2679B (hr) |
| MA (1) | MA27262A1 (hr) |
| ME (1) | ME00452B (hr) |
| MX (1) | MXPA05000086A (hr) |
| NO (1) | NO20050163L (hr) |
| NZ (1) | NZ537408A (hr) |
| OA (1) | OA12875A (hr) |
| PL (1) | PL374377A1 (hr) |
| PT (1) | PT1515704E (hr) |
| RS (1) | RS50914B (hr) |
| SI (1) | SI1515704T1 (hr) |
| TN (1) | TNSN04259A1 (hr) |
| UA (1) | UA81121C2 (hr) |
| WO (1) | WO2004000286A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200410333B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| BRPI0615607A2 (pt) * | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
| FR2897865B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FI125776B2 (fi) | 2008-06-27 | 2023-07-28 | Metsaeliitto Osuuskunta | Menetelmä puulevyn käsittelemiseksi |
| CN106983731A (zh) * | 2017-04-20 | 2017-07-28 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种培哚普利控释片及其制备方法 |
| DE102018123500A1 (de) | 2018-09-25 | 2020-03-26 | Man Energy Solutions Se | Vorrichtung und Verfahren zur Einstellung der Länge einer Pleuelstange eines Zylinders einer Brennkraftmaschine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2247186A1 (de) * | 1972-09-26 | 1974-03-28 | Bayer Ag | Antimykotisches mittel |
| JPS55129219A (en) * | 1979-03-29 | 1980-10-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Slow-releasing preparation |
| HU218673B (hu) * | 1993-10-07 | 2000-10-28 | Euroceltique S.A. | Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| DE19724696A1 (de) * | 1997-06-12 | 1998-12-24 | Hexal Ag | Pharmazeutische Zubereitung mit drei Pelletarten |
| FR2771010B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| JPH11171769A (ja) * | 1997-12-05 | 1999-06-29 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | ３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤及びその製法 |
| GB9910773D0 (en) * | 1999-05-11 | 1999-07-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Novel single unit coated dosage forms that can be used to minimise the effect of food on the absorption of drugs from the gastrointestinal tract |
| CA2409437A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-22 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase |
| CN100553625C (zh) * | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| CN1189150C (zh) * | 2002-11-07 | 2005-02-16 | 张凤英 | 祛斑美白面膜 |
| CN100389300C (zh) * | 2004-01-17 | 2008-05-21 | 湖北清江水布垭工程建设公司 | 大坝面板挠度或坝体内部变形监测方法及装置 |
-
2002
- 2002-06-24 FR FR0207778A patent/FR2841140B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-23 AR AR20030102233A patent/AR040461A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 US US10/519,641 patent/US20060165808A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-24 BR BR0312026-0A patent/BR0312026A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 PL PL03374377A patent/PL374377A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 GE GEAP8594A patent/GEP20074212B/en unknown
- 2003-06-24 ME MEP-2008-686A patent/ME00452B/me unknown
- 2003-06-24 EP EP03760778A patent/EP1515704B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 OA OA1200400340A patent/OA12875A/fr unknown
- 2003-06-24 SI SI200331594T patent/SI1515704T1/sl unknown
- 2003-06-24 PT PT03760778T patent/PT1515704E/pt unknown
- 2003-06-24 MX MXPA05000086A patent/MXPA05000086A/es active IP Right Grant
- 2003-06-24 ES ES03760778T patent/ES2326218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 DE DE60327318T patent/DE60327318D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 AP AP2004003193A patent/AP2029A/xx active
- 2003-06-24 AT AT03760778T patent/ATE429214T1/de active
- 2003-06-24 CN CNB03816048XA patent/CN100345541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 JP JP2004514980A patent/JP4723243B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 KR KR1020047021127A patent/KR100722082B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 CA CA2491172A patent/CA2491172C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 NZ NZ537408A patent/NZ537408A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 RS YUP-1129/04A patent/RS50914B/sr unknown
- 2003-06-24 EA EA200500030A patent/EA007571B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 UA UAA200500568A patent/UA81121C2/uk unknown
- 2003-06-24 DK DK03760778T patent/DK1515704T3/da active
- 2003-06-24 WO PCT/FR2003/001931 patent/WO2004000286A1/fr active Application Filing
- 2003-06-24 AU AU2003260620A patent/AU2003260620B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-21 TN TNP2004000259A patent/TNSN04259A1/fr unknown
- 2004-12-21 IL IL16589604A patent/IL165896A0/xx unknown
- 2004-12-22 ZA ZA200410333A patent/ZA200410333B/en unknown
-
2005
- 2005-01-07 IS IS7634A patent/IS2679B/is unknown
- 2005-01-11 CR CR7648A patent/CR7648A/es unknown
- 2005-01-12 NO NO20050163A patent/NO20050163L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-01-19 MA MA28056A patent/MA27262A1/fr unknown
- 2005-01-19 HR HRP20050055AA patent/HRP20050055B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-01-24 EC EC2005005570A patent/ECSP055570A/es unknown
-
2009
- 2009-06-15 CY CY20091100632T patent/CY1109154T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2463134C (fr) | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques | |
| US5955104A (en) | Multiple unit oral pharmaceutical formulations | |
| JP5502254B2 (ja) | 少なくとも２種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形 | |
| CN1681483B (zh) | 用于口服的改进释放低溶解度活性成分的微囊 | |
| CA2563689A1 (en) | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles | |
| US20080317846A1 (en) | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form | |
| KR20070098823A (ko) | 복합 마이크로캡슐 형태의, 적어도 하나의 활성 성분의조절된 방출을 위한 경구용 약제 | |
| JP2007510676A (ja) | 作用物質放出に関して調節作用のある物質を含有する、多層の剤形 | |
| HU215128B (hu) | Eljárás pH-függő áteresztőképességű határréteggel ellátott, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP2008534531A (ja) | 調節物質の送達に影響を及ぼすマトリックスを有するペレットを有する多粒子の医薬剤形 | |
| HRP20050055A2 (en) | Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril | |
| AU2009247921B2 (en) | Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates | |
| JP2009507760A (ja) | 胃内ｐＨ条件に応じて溶解性が異なる少なくとも１つの有効成分をベースとする経口剤形 | |
| JP2008530185A (ja) | ロサルタンの経口医薬剤形態 | |
| Wilson et al. | Programmed drug delivery systems and the colon | |
| KR20070017585A (ko) | 페린도프릴의 지연 조절 방출을 위한 마이크로캡슐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20170516 Year of fee payment: 15 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20180624 |