HRP20040964A2 - Process for preparation of a sterile suspension of corticosteroid particles for the administration by inhalation - Google Patents

Description

Ovaj izum se odnosi na postupak priprave vodenih suspenzija čestica lijeka za davanje inhalacijom, a kojim se dobiva homogena disperzija čestica karakterizirana optimalnom veličinom i optimalnom veličinom distribucije.

Dosadašnje spoznaje

Metoda isporuke lijeka inhalacijom je korištena nekoliko godina i osnovna je u tretmanu bolesti koje ograničavaju respiratorni protok kao što je astma ili kronični bronhitis.

Prednost inhalacije u odnosu na sistemski način uključuje činjenicu da se lijek oslobađa izravno na mjestu djelovanja i stoga sprječava sistemske nuzefeke i rezultira bržim kliničkim odgovorima i višim teapijskim indeksom.

Među različitim tipovima lijeka koji se daje inhalacijom za tretman respiratornih bolesti, od velike važnosti su kortikosteroidi kao što je beklometazon, dipropionat (BDP), mometazon-fuorat, flunisolid, budenozid, flutikason-propionat i ostali. Oni su općenito dani u usitnjenom obliku u suspenziji, u vodenoj fazi koja obično također sadrži površinski aktivne tvari i/ili kootapala ili je u propelantu. Lijek je inhaliran u aerosolnom obliku, tj. u obliku disperzije čvrstih čestica u plinovitom mediju. Učinkovitost tog oblika davanja ovisi o je li deponirana dovoljna količina čestica na mjestu djelovanja.

Da se osigura učinkovito prodiranje u niži respiratorni trakt pacijenta, t.j. u bronhije i alveole, jedan od najvažnijih parametara je veličina čestica koja mora biti jednaka ili niža od 5.6 μm. Ta veličina je određena mjerenjem karakterističnog promjera ekvivalentne sfere, poznate kao medijalni aerodinamički promjer (MAD) koji izražava sposobnost čestica da budu transportirane protokom zraka.

Čestica s većim MAD su neučinkovite jer se deponiraju u orofaringalnu šupljinu i stoga ne mogu dostići terminalne grane respiratornog stabla, a mogu također povećavati lokalne nuzefekte ili se mogu apsorbirati putem bukalne sluznice i povećavati sistemski nuzefekt.

Sljedeća važna karakteristika koja osigurava ispravno davanje te stoga terapijsku efikasnost je homogenost disperzije čestica u suspenziji bez tvorbe agregata koji sprječavaju nastajanje aerosola. Tvorba više-manje kompaktnih agregata također može povećati probleme oko distribucije i stoga oko jednoličnosti doze tijekom punjenja u spremnike. S tehnološkog stanovišta također je vrlo važno da je veličina čestica usklađena s gornjom granicom (5-6 μm), a zbog mijenjanja vlažnosti okoliša može doći do problema oko distribucije čestica vodene faze tijekom vremena ili parcijalne prekristalizacije male količine otopljene u otapalu (Davis S et al Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano S et al Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor K et al Int J Pharm 153, 93-104, 1997). Kako je taj parametar obrnuto srazmjeran MAD čestica, takvo povećanje može spriječiti učinkovitost raspršivanja i terapijsku učinkovitost zato jer čestice s MAD koje prelaze 5-6 μm ne mogu dostići mjesto djelovanja.

Stoga što su čestice finije to je manja vjerojatnost da dođe do djelomične prekristalizacije i one će dostići kritičnu veličinu odgovornu da utječe na tehnološke i terapijske parametre.

Sljedeći važan zahtjev koji se mora zadovoljiti za farmaceutske formulacije za inhalaciju je sterilnost. Taj zahtjev postaje sve više obvezan prema konačnom pravilu FDA "Sterility Requirement for Aqueous-Based Drug Products for Oral Inhalation" publiciran u Federal Register od 26. sviblnja 2000 (65FR 34082), a koji ukazuje na kvalitetu i sigurnost farmaceutskih produkata zbog brojnih razloga, uključujući činjenicu da su pluća posebno ranjiv organ u ljudskom tijelu i mnogi pacijentu koji inhaliraju lijekove općenito imaju zdravstvenih problema.

Sadašnji trend je proizvesti formulacije za inhalaciju koje nemaju konzervanse i bakteriostatike, jer kako je prikazano u literaturi, neke uobičajeno korištene tvari za te svrhe mogu izazvati alergijske reakcije ili povećati iritaciju respiratorne sluznice (Menendez R et al J Allergy Clin Imunol 84, 272-274, 1989; Afferty P et al Thorax 42, 446-450, 1988). Mogu se koristiti različiti postupci za pripravu sterilnih farmaceutskih formulacija za inhalaciju. Primjerice, aktivna tvar može biti sterilizirana dugim zagrijavanjem ili zračenjem, nakon čega slijedi priprava formulacije pod aseptičkinm uvjetima ili se formulacije može prethodno pripraviti i sterilizirati djelovanjem u autoklavu ili filtracijom.

Neke prikazane metode sterilizacija imaju ograničenja. Primjerice tretman toplinom je nepogodan u slučaju vodenih suspenzija termolabilnih kortikosteroida kao što je beklometazon-dipropionat (BDP), a sterilizacija filtracijom se ne može primijeniti za suspenzije.

WO 99/25359 se odnosi na postupak sterilizacije kortikosteroida zagrijavanjem na nižim temperaturama od onih prikazanih u nekim Farmakopejama (110-130°C prema 140-180°C) ali ne sadrže prikaz kako pripraviti važne farmaceutske formulacije u obliku suspenzija.

U patentnoj prijavi WO 00/25746 prijavitelji opisuju postupak priprave vodenih suspenzija za raspršenje u kojima su usitnjene aktivne tvari na sterilizirane gama zračenjem.

Rečeni postupak u osnovi obuhvaća prvi stupanj priprave vodene otopine koja se sastoji od vezikula i sadrži pogodne ekscipijense u turboemulgatoru, a zatim slijedi dodavanje sterilog usitnjenog aktivnog sastojka koji je dispergiran pri atmosferskom talku u istom turboemulgatoru. Disperzija aktivnog sastojka u vodenoj fazi može biti podvrgnuta dodatnoj homogenizaciji pri visokom tlaku a što dalje smanjuje prosječnu veličinu čestica u suspenziji.

U tekstu u primjeru (Primjer 2) prikazana je priprava formulacije suspenzija na "pilot" skali (100 litara) polazeći od usitnjenog BDP steriliziranog gama zračenjem. U rečenom primjeru je aktivni sastojak dodan u sterilnu vodenu bazu i dispergiran početno koristeći samo magnetsko miješanje a zatim sustav turbina kroz 15-20 minuta.

Međutim, kada se taj postupak primijeni na industrijsku skalu, nađeno je da je potrebno dugotrajno procesuiranje u stupnju homogenizacije. Potrebno vrijeme miješanja je preko dva sata za pripravke koji prelaze 1000 litara. Štoviše, dobivena disperzija ne zadovoljava zahtjev za homogenost na zadovoljavajući način.

Opaženo je da ti nedostaci potječu od tehnoloških karakteristika sterilne usitnjene aktivne tvari koja dispergira sporije i uz veće poteškoće u vodenom vezikulu nego nesterilizirani spoj. U stvari, sterilne usitnjene kortikosteroidne čestice se moraju čuvati pod vakuumom da se održi sterilnost, a stoga ih treba pakirati jače od nesterilnih čestica iste aktivne tvari, kao što je pokazano mjerenjima gustoće. Jače pakiranje je stoga odgovorno za poteškoće pri dispergiranju.

Sažetak izuma

Nađeno je i predmet je ovog izuma postupak priprava vodenih suspenzija za na industrijskoj skali za raspršenje, a koji se sastoje od upotrebe sterilne usitnjene aktivne tvari, preferirano sterilizirane zračenjem gama-zrakama. Postupak prema izumu smanjuje vrijeme procesuiranja i povećava homogenost suspenzije, reproducibilnost distribucije i distribuciju optimalne veličine čestica, dajući time fizikalnu stabilnost na visokoj razini i terapijsku učinkovitost. Suspenzije dobivene postupkom prema izumu se koriste u farmaceutskim formulacijama za inhalaciju aerosola nakon što su unešene u spremnike, kao što su bočice s više doza za raspršenje, ili preferirano bočice s jednom dozom.

U cjelini izuma se postupak izvodi upotrebom turboemulgatora snabdjevenog s turbinom velike snage, te je karakteriziran tima da je aktivna tvar u obliku praška prenešena preko turbine upotrebom vakuuma u turboemulgatoru. Nasuprot tome, prethodno je aktivna tvar dodavana na vrh izravno u turboemulgator.

Sada je nađeno da se djelovanjem u skladu ovog izuma, tj. unošenjem sterilne aktivne tvari u turboemulgator preko turbine nakon primjene vakuuma a ne unošenjem s vrha pri atmosferskom tlaku, dobiva znatno učinkovitija disperzija aktivne tvari i stoga se homogenot suspenzije s reproducibilnom raspodjelom od jedne šarže do druge može dobiti u pune kraćem vremenu na industrijskoj skali. Provedbom pod vakuumom je također moguće spriječiti tvorbu pjene pa je time izbjegnuta dodatnu operacija za njeno uklanjanje. Štoviše, neočekivano je nađeno da se finije usitnjene čestice s užom homogenijom raspodjelom raspona veličine čestica, mogu dobiti prema postupku iz izuma, bez potrebe za daljnjim tretmanom kao što je homogeniziranje pod visokim tlakom kao što je opisano u WO 00/25746. Kako je već spomenuto, ta svojstva značajno povećavaju pogodnost pri koraku punjenja suspenzija u pogodne spremnika (bočice za više ili jednu dozu) te tijekom čuvanja.

U suspenzijama dobivenih prema postupku iz izuma, čestice se talože sporije jer su finije usitnjene, a prema Stokesovom zakonu izraženog sljedećom formulom:

[image]

gdje V jeste brzina sedimentacije, d je srednja vrijednost promjera čestica, η je viskoznost medija u poisama, ρ je gustoća čestica, ρ0 je gustoća medija za disperziju, a je g gravitacijska konstanta.

Tijekom koraka punjenja spremnika, da se postigne uniformnost distribucije čestica u spremnicima dovoljno je ponoviti uvjete pri kojima su čestice aktivne tvari bile podvrgnute, a tijekom prolaza kroz sustav radijalnih sapnica turbine, i nema potrebe za upotrebom vanjskih elemenata kao što su cijevi ili sjekači da se održe čestice u obliku suspenzije. Upotrebom takvih elemenata bi bilo neophodno povremeno otavati aparaturu zbog čišćenja i time prekinuti neprekinutost proizvodnje pod sterilnim uvjetima. U postupku iz izuma ne samo da se čestice talože sporije, nego također manje stvaraju aglomerate, što znači da kad će se jedanput smjestiti u bočice, suspenzije biti fizički stabilnije i period skladištenja se može povećati. Tvorba aglomerata, posebice "kolača", tj. nakupine vrlo kompaktnih suspendiranih čestica se može onemogućiti ispravno doziranje ili barem čini davanje terapijski manje učinkovitim, a doza se može doći do nekompletnog prenošenja doze iz bočice u spremnik aparature za raspršenje.

Detaljni opis izuma

Izum će sada biti detaljno opisan, a navodom Slike 1 koja pokazuje shemu postrojenja koje se može koristiti za postupak prema ovom izumu.

Vakuum turboemulgator (1) koji se sastoji od čeličnog spremnika (2) i snabjeven je turbinom velike snage, a može i sustav za potresanje, se pogodno koristi za pripravu suspenzija. "Turbina velike snage" označuje turbinu sa snagom između 15 i 55 kW. Preferirano će se koristiti turboemulgatr koji može potresati suspenziju preko sustava radijalnih sapnica turbine (3), preko koje prolazi aktivna tvar, a koji je spojen na turbinu od 30 kW.

Sustav je također snabdjeven lijevkom (4) spojenog na izolator (5) i spojen je na turbinu turboemulgatora preko nepomične cijevi (6) za svrhe unošenja praška. Ulaz praška u cijev se može regulirati leptirastim venilom, a da se svede na minimum količina zraka koji ulazi, a koji može doprinijeti tvorbi pjene. "Izolator" znači prozirni spremnik, općenito načinjen od pleksiglasa ili polivinilklorida (PVC) snabdjeven jednim ili više vratima i rukavicama za rukovanje, a za prijenos praška.

Prvi stupanj postupka priprave obuhvaća pripravu vodene otopine koja se sastoji od vezikula u pogodnom tanku, preferirano načinjenog od nerđajućeg čelika, a otopina koja može biti sterilizirana grijanjem ili filtracijom može sadržavati pogodne aditive ili ekscipijense, preferirano odabrane od kliznih sredstava kao što je polisorbat 20 ili sorbitan-monolauteat, izotonično sredstvo kao što je natrijev klorid i može i stabilizator kao što je dinatrijeva EDTA i/ili puferi. Vezikul je preferirano steriliziran pri 121°C kroz 20 minuta. Ako je neophodno, tako dobivena otopina je podvrgnuta čišćenju filtracijom i prenešena u truboemulgator snabdjeven vakuum-pumpom. U drugom stupnju, a nakon primjene vakuuma, u truboemulgator su dodani jedan ili više usitnjenih aktivnih tvari u vodeni medij, a unošenjem ih u lijevak preko turbine.

Alternativno se vodena otopina koja se sastoji od vezikula može pripraviti i steriliziranje provesti u turboemulgatoru snabdjevenog s džepom pogodnim za grijanje parom i hlađenje vodom.

Pogodno, aktivna tvari će biti kortikosteroid kao što je beklometazon-dipropionat, mometazon-fuorat, flutiazon-propionat, flunisolid, ciklenozid ili budezonid, usitnjeni uobičajenim postupcima u sterilizirani zračenjem ili zagrijavanjem. Preferirano će aktivna tvar biti usitnjeni beklometazon-dipropionat steriliziran djelovanjem gama-zraka pod uvjetima prikazanim u WO 00/25746. U trećem stupnju je aktivna tvar homogenizirana ponovo pod vakuumom upotrebom sustava turbine koja radi brzinom između 750 i 4000 rpm, preferirano između 1000 i 3600 rpm, a čak preferiranije između 1600 i 3000 rpm, a kroz 5-60 minuta, preferirano od 20-40 minuta. U preferiranim uvjetima se koristi sustav turbina koji radi pri 2900 rpm kroz 30 minu.

Suspenzija usitnjenog produkta dobivena na kraju tretmana je raspodijeljena u pogodne spremnike koji preferirano predstavljaju bočice za jednu dozu za raspršivač, a može biti prethodno steriliziran beta-zračenjem ili tehnologijom "puši, puni i zatali".

Kao posljedica, ovaj izum se također odnosi na farmaceutske formulacije za upotrebu za raspršivač, preferirano u jedinici doze pripravka koja se sastoji od vodene suspenzije dobivene postupkom prema izumu.

U rečenim formulacijama će Feretov promjer najmanje 90% suspendiranih čestica u krajnjem spremniku biti manji ili jedan 8 μm. Preferirano će promjer najmanje 50% čestica biti manji od 3 μm, a od tih najmanje 90% manji od 7 μm. Čak preferirani će promjer najmanje 60% čestica biti manji od 2.5 μm, a od tih najmanje 90% manje od 6 μm. "Feretov promjer" znači razmak između imaginarnijih paralelnih tangeno postavljenih linija slučajno orijentiranih čestica i okomita na okularnu skalu (USP 26, 2003, stranica 2185).

Karakteristike dimenzije čestica su također procjenjene upotrebom Malvernovog aparata. Ovaj tip testa ispituje difrakciju laserske zrake uzrokovanu česticama, a da se odredi veličina raspodjele čestica u suspenziji. Parametar koji se razmatra je medijalnim volumetrijski promjer u μm od 10%, 50% i 90% četica izražen kao d(v,0.1), d(v,0.5) i d(v,0.9), a koji su određeni uz pretpostavku da čestice imaju oblik ekvivalenan sferi. Pogodno je da je u suspenziji iz izuma (v,0.9) nakon sonifikacije manji od 8 μm, a d(v,0.5) je između 2 i 3.5 μm. Preferiranije je d(v,0.9) manji od 7 μm, a d(v,0.5) je između 2 i 3 μm, a distribucija (t.j. razlika između d(v,0.9) i d(v,0.1) nije više od 7 μm, preferirano ne više od 6 μm.

Koncentracija aktivne tvari u farmaceutskim formulacijama prema izumu je između 0.01 i 0.1% w/v, preferirano 0.04% w/v u slučaju BDP a 0.025-0.05% u slučaju budenozida.

Daljnji predmet ovog izuma je upotreba farmaceutskih formulacija u jedinici doze pripravka koji sadrži vodenu suspenziju dobivenu postupkom prema izumu, a za tretman bolesti pluća kao što je astma i kronični bronhitis s jednim davanjem dnevno.

Kao što je prikazano u literaturi za budenozid (Tuner et al Drug Metab Dispos 1997, 25, 1311-1317), nađeno je da se stabilni esteri aktivnih metabolita BDP, a to je belametazon-17-monopropionat (17-BMP), stvaraju u mikrozoima humanih stanica pluća s dugolančanim masnim kiselinama kao što je oleinska kiselina.

Ti esteri ostaju u stanicama dulje od steroida i oslobađaju nepromijenjenu aktivnu tvar na kontrolirani način, tako da je period izlaganja tkiva lijeku produljen.

Također je opaženo da su zbog tvorbe monoestera i stanicama pluća, poluvrijeme eliminacije i srednja vrijednost vremena ostajanja 1-BMP dulji nakon davanja vodenih suspenzija BDP raspršenjem nego formulacija u suspenziji danim u obliku aerosola pod tlakom.

Ovaj zadnji izum potječe od distribucije čestica dobivene nakon (ponovne) suspenzije usitnjene aktivne tvari u vodenom vezikulu. Kao što je vidljivo iz Tablice 2 i Slike 2 iz Primjera 3, usitnjene čestice sterilne aktivne tvari u vodenoj suspenziji pripravljenoj prema izumu su doista znatno finije od onih dobivenih prema prethodnim prikazima i imaju također uži raspon distribucije veličine homogenijih čestica. Rečene čestice se lakše otapaju u plućnim tekućinama i prodiru u stanice na bolji način i omogućuju aktivnoj tvari, a zbog tvorbe estera u stanicama, održavanje na mjestu djelovanja u duljem periodu, i tako produljuju vrijeme djelovanja.

Kao posljedica optimalnih karakteristika sa stanovišta veličine čestice u formulaciji suspenzije postignute postupkom prema izumu, kao i optimalnih ponašanja opaženom aktivne metabolite, dobivene su farmaceutske formulacije za raspršenje BDP i budenozid koristan za tretman bolesti pluća s jednim dnevnim davanjem.

Ove karakteristike znatno doprinose pogodnosti sa stanovišta pacijenata.

Izum je dalje niže ilustriran primjerima.

PRIMJERI

PRIMJER 1

Tehnološke karatkeristike usitnjenog beklametazon-dipropionata (BDP) steriliziranog zračenjem gama-zrakama u usporedbi s ekvivalentnim nesterilziiranim produtom

Sterilni usirnjeni BDP je dobiven kao što je opisano u WO 00/25746.

Opaženi volumeni i gustoće su mjerene prema Europskoj Farmakopeji, 4.uzd. paragraf 2.9.15.

100 g testirane tvari je unešeno u suhi cilindar bez da se tvar učini kompaktnijom. Očitan je volumen (V0), zatim je provedeno 10, 500 i 1250 udaraca i očitani su volumeni (V10, V500 i V1250). Ako je razlika između V500 i V1250 veća od 2 mL, provedeno je još 1250 udaraca (V2500).

Tablica 1 prikazuje i) očitanu gustoću prije pakiranja (dv) koja je omjer između mase (g) i volumena prije pakiranja (mL); ii) očitana je gustoća nakon pakiranja (ds) koja je omjer između mase (g) i volumena nakon tvorbe kompaktne strukture (mL); iii) kapacitet pakiranja (Cs) koja je razlika između V10 i V500 (mL).

Dimenzijske karakteristike čestica su procjenjene u Malvernovom aparatu. Rezultati su prikazani u Tablici 1.

Tablica 1 - Tehnološke karakteristike usitnjenog BDP prije i nakon steriliziranja zračenjem

[image]

Rezultati pokazuju da je nakon zračenja, a mada nema varijacije veličine čestica, BDP je pakiran čvršće od nezračenog produkta, kao što pokazuju vrijednosti "kapaciteta pakiranja" (Cs).

PRIMJER 2

Priprava sterilne suspenzije usitnjenog BDP steriliziranog gama-zrakama

[image]

Prvi stupanja priprave sterilne suspenzije obuhvaća pripravu vodene baze u Unimix turboemulgatoru snabjevenog s turbinom od 30 kW.

Nakon nanošenja vode za injekciju pri 60-70°C u aparat, dodani su natrijev klorid i površinski aktivna tvar, a pripravak je miješan turbinom da se dobije homogena disperzija površinski aktivne tari.

Pripravak je zatim steriliziran u turboemulgatoru snabdjevenim džepom pogodnim za zagrijavanje parom i hlađenje vodom; postupak sterilizacije je proveden pri 121°C približno 20 minuta.

Nakon filtriranja i hlađenja pripravka na temperaturu od 30-35°C, primijenjen je vakuumu u turboemulgator i sterilna BDP je prenešena u sterilni vodeni vezikul preko turbine upotrebom primijenjenog vakuuma. Aktivna tvar je dispergirana pod vakuumom skupa s cijelim stupnjem homogenizacije upotrebom sustava turbina pri 2900 rpm kroz 30 minuta.

Turboemulgator je zatim spojen preko sterilne cijevi na tank za čuvanje u stroju za punjenje i smješten je pod kontrolirane uvjete okoline, a suspenzija je raspodijeljena u bočice za jednu dozu volumena 2.15 mL upotrebom tehnologije "puši, puni i zatali".

PRIMJER 3

Analiza veličie čestica pripravaka dobivenih prema Primjeru 2

Karakteristike dimenzija čestica su procijenjene upotrebom Malvernovog aparata i mikroskopa.

Malvernovi testovi su provedeni kao što je prikazno u Primjeru 1. Medijalni volumetrijski promjer čestica je određen prije i nakon sonifikacije.

Za svrhe ispitivanja pod mikroskopom je kap suspenzije smještena na stakalce i pokrivena pokrovnim stakalcem. Promjer čestica izražen kao Feretov promjer je mjeren pomoću mikrometra.

Rezultati, dani kao d(v, 0.1), d(v, 0.5), te d(v, 0.9), tj. kao promjer u μm od 10%, 50% i 90% čestica, prikazani su u Tablici 2, a za svrhe usporedbe sa suspenzijom dobivenom kao što je opisano u WO 00/25746.

Podaci koji se odnose na frekvenciju relativne raspodjele promjera čestica mjerenih mikroskopski su prikazani na Slici 2, za suspenziju dobivenu postupkom prema izumu (a) i prema postupku opisanom u WO 00/25746

Tablica 2 - Karakteristike veličine čestica dviju sterilnih suspenzija BDP pripravljenih prema Primjeru 2 (Pripravak 1) i prema postupku opisanom u WO 00/25746 (Pripravak 2).

[image]

Rezultati u Tablici 2 i na Slici 2 potvrđuju da se postupkom prema ovom izumu dobivaju čestice s užom i homogenijom distribucijom veličine čestica.

Claims (18)

1. Postupak priprave vodenih suspenzija za upotrebu u farmaceutskim formulacijama za inhalaciju raspršenjem, naznačeno time da obuhvaća sljedeće korake: a) dodavanje jednog ili više aktivnih tvari u obliku sterilnog usitnjenog praška u vodenu otopinu, koja se sastoji od vezikula, u truboemulgator snabjeven turbinom velike snage i spojenog s lijevkom za dodavanje rečenih aktivnih tvari preko turbine, a nakon primjene vakuuma; b) homogenizacija aktivne tvari u suspenziji pod vakuumom i dalje, a upotrebom sustava turbine, c) raspodjela tako dobivene suspenzije u pogodne spremnike kao što su bočice za jednu dozu.

2. Postupak kako je prijavljen u patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da vodena otopina koja sadrži vezikule sadrži aditive ili ekscipijense odabrane od kliznih sredstava, stabilizatora, izotoničnih sredstava i/ili pufera.

3. Postupak kako je prijavljen u patentnim zahtjevima 1 ili 2, naznačeno time da aktivna tvar jeste kortikosteroid.

4. Postupak kako je prijavljen u patentnim zahtjevima 1-3, naznačeno time da je vodena otopina koja sadrži vezikule sterilizirana grijanjem ili filtracijom.

5. Postupak kako je prijavljen u patentnim zahtjevima 1-4, naznačeno time da je priprava provedena pod sterilnim uvjetima, a dodavanjem usitnjenog kortikosteroida steriliziranog zračenjem ili zagrijavanjem.

6. Postupak kako je prijavljen u patentnim zahtjevima 1-5, naznačeno time da kortikosteroid jeste usitnjeni beklometazon-dipropionat steriliziran gama-zračenjem.

7. Postupak kako je prijavljen u patentnim zahtjevima 1-6, naznačeno time da je stupanj homogenizacije proveden pri brzini od 750 i 4000 rpm kroz 5 do 60 minuta.

8. Postupak kako je prijavljen u patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da je stupanj homogenizacije proveden pri brzini od 1600 i 3000 rpm kroz 20 do 40 minuta.

9. Postupak kako je prijavljen u patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da je stupanj homogenizacije proveden pri brzini od 2900 rpm kroz 30 minuta.

10. Postupak kako je prijavljen u patentnim zahtjevima 1 do 9, naznačeno time da je Feretov promjer najmanje 90% suspendiranih čestica manji ili jedan 8 μm.

11. Farmaceutske formulacije za davanja raspršenjem, naznačeno time da sadrži vodene suspenzije dobivene postupkom prijavljenom u patentnim zahtjevima 1 do 10.

12. Farmaceutske formulacije kako su prijavljene u patentnom zahtjevu 11, naznačeno time da je aktivni kortikosteroidni sastojak odabran od sljedećih: BDP, mometazon-fuorata, flunisolid, budenozid, fluktokazon-propionat ili ciklezonid.

13. Farmaceutske formulacije kako su prijavljene u patentnom zahtjevu 12, naznačeno time da je koncentracija aktivne tvari između 0.01 i 0.1% w/v.

14. Farmaceutske formulacije kako su prijavljene u patentnom zahtjevu 13, naznačeno time da su u jedinici doze koje su prethodno oblikovane ili pripravljene tehnologijom "puši, puni i zatali".

15. Farmaceutske formulacije u obliku vodene suspenzije za davanje raspršenjem, naznačeno time da kao aktivnu tvar sadrže usitnjeni sterilizirani kortikosteroid kojem je medijalni volumetrijski promjer 90% čestica manji ili jednak 8 μm, te da 50% čestica ima promjer između 2 i 3.5 μm, a određen upotrebom Malvernovog aparata.

16. Farmaceutske formulacije prema patentnom zahtjevu 15, naznačeno time da je medijalni volumetrijski promjer 90% čestica manji ili jednak 7 μm, te da 50% čestica ima promjer između 2 i 3.5 μm.

17. Farmaceutske formulacije prema patentnim zahtjevima 15 i 16, naznačeno time da usitnjeni sterilni kortikosteroid jeste beklometazon-dipropionat.

18. Farmaceutske formulacije kako su prijavljene u patentnim zahtjevima 15 do 17, naznačeno time da su za tretman bolesti kao što je astma i kronični bronhitis davanjem jedanput dnevno.