HRP20020960A2

HRP20020960A2 - 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives

Info

Publication number: HRP20020960A2
Application number: HR20020960A
Authority: HR
Inventors: John Mantell Simon; Thomas Stephenson Peter
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-06-06
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2005-02-28
Also published as: BG107216A; DZ3439A1; IS6599A; KR20030032962A; CU23240B7; IL152783A0; CA2414018A1; HUP0301330A2; MXPA02012033A; DE60138702D1; NO20025821L; AR030289A1; GC0000287A; DK1292604T3; WO2001094368A1; ATE431356T1; EA200201179A1; SK16752002A3; KR100484704B1; PA8518801A1

Description

Ovaj izum odnosi se na purinske derivate. Preciznije, ovaj izum odnosi se na derivate 2-aminokarbonil-9Hpurina, kao i na postupke njihovog dobivanja, međuprodukte upotrijebljene u njihovom dobivanju, pripravke koji ih sadrže, te na upotrebu takvih derivata.

Ti derivati su selektivni, funkcionalni agonisti ljudskog adenozinskog receptora A2a, a može ih se upotrijebiti kao protuupalna sredstva (antiflogistike) u liječenju, između ostalog, bolesti dišnog sustava.

Adenozin je sveprisutna molekula sa središnjom ulogom u posredničkom metabolizmu kod sisavaca. Neovisno o tome adenozin djeluje na niz površinskih receptora radi postizanja niza različitih odgovora. Klasifikacija adenozinskih receptora ukazala je na prisustvo najmanje 4 podtipa: A1, A2a, A2b i A3. Objavljeno je da stimulacija adenozinskih receptora A2 na površini ljudskih neutrofila snažno inhibira niz funkcija neutrofila. Aktivirani neutrofili mogu oštetiti plućno tkivo otpuštanjem reaktivnih kisikovih vrsta, primjerice, superoksidnih anion-radikala (O2–), kao i produkata granula, primjerice, elastaze iz ljudskih neutrofila (human neutrophil elastase, HNE), među ostalim posrednicima upale. Osim toga, aktivirani neutrofili provodi i sintetizira de novo i otpušta arahidonatne produkte, poput leukotriena B4 (LTB4). LTB4 je potentan kemoatraktant, koji novači dodatne neutrofile u žarište upale, dok otpušteni O2–• i HNE nepovoljno utječu na vanstanični matriks pluća. Ustanovljeno je da je A2a podtip receptora A2 koji posreduje u mnogima od tih odgovora (otpuštanje O2–• i LTB4/HNE i stanična adhezija). Podtip A2 (A2a ili A2b) koji posreduje u ostalim učincima treba tek otkriti.

Smatra se da selektivna agonistička aktivnost na receptoru A2a omogućuje veću terapijsku dobrobit od upotrebe neselektivnih agonista adenozinskih receptora zbog toga što je međudjelovanje s drugim podtipovima skopčano sa škodljivim učincima u plućima u studijama na životinjskim modelima i ljudskom tkivu. Primjerice, astmatici, no ne i neastmatici, uzrokuju bronhokonstrikciju prilikom izlaganja udahnutom adenozinu. Ovaj odgovor je u najmanju ruku djelomice uzrokovan aktivacijom podtipa receptora A1. Aktivacija receptora A1 također potiče kemotaksiju neutrofila i prianjanje na stanice endotela, potičući tako ozljeđivanje pluća. Osim toga, mnogim pacijentima s bolestima dišnog sustava supropisat će se β2-agoniste, a u studijama na životinjama dokazano je negativno međudjelovanje između izoprenalina i adenozinskih receptora negativno spregnutih s adenilat-ciklazom. Degranulaciju ljudskih mastocita potiče se aktivacijom adenozinskih receptora A2b, te je zbog toga također povoljna selektivnost u odnosu na receptor A2b.

Sada smo iznenađujuće otkrili da purinski derivati prema ovom izumu inhibiraju funkciju neutrofila, te da su selektivni agonisti adenozinskog receptora A2a. Oni također mogu posjedovati antagonističku aktivnost u odnosu na adenozinski receptor A3. Spojeve prikazan u ovoj specifikaciji može se upotrijebiti u liječenju bilo koje bolesti kod koje je indiciran agonist adenozinskog receptora A2a. Može ih se upotrijebiti u liječenju bolesti gdje se sumnja na leukocitima (npr. neutrofilima, eozinofilima, bazofilima, limfocitima, makrofagima) uzrokovano oštećenje tkiva. Korisni su kao protuupalna sredstva u liječenju bolesti dišnog sustava, poput sindroma dišnog distresa kod odraslih (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa. Spojeve prikazan u ovoj specifikaciji također se može upotrijebiti u liječenju septičkog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, čimbenika muške neplodnosti, čimbenika ženske neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, odnosno kod zacjeljivanja rana.

Prema tome, u prvoj izvedbi ovaj izum osigurava spoj formule:

[image]

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, gdje

R1 je H, C1-C6 alkil ili fluorenil, gdje navedeni C1-C6 alkil je izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila i naftila, pri čemu navedeni fenil i naftil su izborno supstituirani s C1C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano;

R2 je H ili C1-C6 alkil, R15 je H ili C1-C6 alkil, a X je bilo (i) nerazgranati C2-C3 alkilen, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom, ili (ii) grupa formule:

-(CH2)n-W-(CH2)p-

gdje W je C5-C7 cikloalkilen, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, n je 0 ili 1, a p je 0 ili 1, ili

R15 je H ili C1-C6 alkil, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, ili

R2 je H ili C1-C6 alkil, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom;

R3 i R4 su bilo uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, gdje predstavljaju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil ili homopiperazinil, od kojih je svaki, na dušikovom ili ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom i izborno je, na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena, supstituiran s -NR6R7, ili

R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, a R4 je

azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, benzilom ili het, ili

-(C2-C6 alkilen)-R8,

-(C1-C6 alkilen)-R13, ili

C1-C6 alkil ili C3-C8 cikloalkil;

R5 je CH2OH ili CONR14R14;

R6 i R7 su bilo svaki neovisno H ili C1-C6 alkil ili, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, pri čemu navedeni azetidinil, pirolidinil i piperidinil su izborno supstituirani s C1-C6 alkilom;

R8 je

azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom, izborno je, na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena, supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, -OR9, cijano, -S(O)mR10, -R9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il su, na dušikovom atomu prstena koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili -CONR9R9, ili

NR11R12;

R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;

R10 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;

R11 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil;

R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5 alkanoil ili -SO2NR9R9;

R13 je (a) fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, -(C1-C3 alkilen)-(C1-C6 alkoksi), halogenom, cijano, -(C1-C3 alkilen)-CN, -CO2H, -(C1-C3 alkilen)-CO2H, -CO2(C1-C6 alkilom), -(C1-C3 alkilen)-CO2(C1-C6 alkilom), -(C1-C3 alkilen)-NR14R14, CONR14R14 ili (C1-C3 alkilen)-CONR14R14, ili (b) azetidin-2-il, azetidin-3-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-2-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, benzilom ili het;

R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom;

m je 0, 1 ili 2;

Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN); i

"het", upotrijebljen u definiciji R4 i R13, je C-vezani, 4- do 6- člani prsten, heterocikl s bilo 1 do 4 dušikova heteroatoma u prstenu, ili s 1 ili 2 dušika kao heteroatomima u prstenu i 1 kisikom ili 1 sumporom kao heteroatomima u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, hidroksi, okso ili halogenom.

U drugoj izvedbi ovaj izum osigurava spoj formule:

[image]

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, gdje

R2 je H ili C1-C6 alkil;

R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, a R4 je

-(C2-C6 alkilen)-R8, ili

-(C1-C6 alkilen)-R13;

R5 je CH2OH ili CONR14R14;

R8 je

azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom, a izborno supstituiran na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, OR9, cijano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il su izborno, na dušikovom atomu prstena koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili -CONR9R9, ili

NR11R12;

R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;

R10 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil;

R11 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil;

R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, CONR9R9, -COOR10, C2-C5 alkanoil ili -SO2NR9R9;

R13 je fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano;

R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom;

R15 je H ili C1-C6 alkil;

m je 0, 1 ili 2;

X je nerazgranati C2-C3 alkilen, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom;

Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN); i

"het", upotrijebljen u definiciji R4, je C-vezani, 4- do 6- člani prsten, heterocikl s bilo 1 do 4 dušikova heteroatoma u prstenu, ili s 1 ili 2 dušika kao heteroatomima u prstenu i 1 kisikom ili 1 sumporom kao heteroatomima u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, hidroksi, okso ili halogenom.

U gore navedenim definicijama halogen znači fluor, klor, brom ili jod, a alkilne, alkilenske, alkanoilne i alkoksi grupe, s potrebnim brojem ugljikovih atoma, osim gdje je to naznačeno, mogu biti nerazgranati ili razgranati lanci. Primjeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil i t-butil. Primjeri alkoksi uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sec-butoksi i t-butoksi. Primjeri alkanoila uključuju acetil i propanoil. Primjeri alkilena uključuju metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,3-propilen i 1,2propilen. Primjeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil (također vrijede i odgovarajući primjeri za cikloalkoksi). Primjeri cikloalkilena uključuju ciklopentilen, cikloheksilen i cikloheptilen. "Het" može biti aromatski ili djelomično ili posve zasićen, a "C-vezan" znači da je vezan na susjednu grupu preko ugljikovog atoma prstena. Primjeri za "het" uključuju pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil i pirazinil.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) uključuju njihove kisele adicijske i bazične soli.

Pogodne kisele adicijske soli dobije se iz kiselina koje tvore netoksične soli, a primjeri su hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, fosfatne, hidrogenfosfatne, acetatne, maleatne, malatne, fumaratne, laktatne, tartaratne, citratne, glukonatne, sukcinatne, glukaratne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne, pamoatne, adipatne i ksinafoatne (1hidroksi-2-naftoatne) soli.

Pogodne bazične soli dobije se iz baza koje tvore netoksične soli, a primjeri su soli natrija, kalija, aluminija, kalcija, magnezija, cinka i dietanolamina.

U pogledu pregleda pogodnih soli vidjeti Berge i suradnici: "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, (1977.).

Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I) i njihovih soli uključuju njihove hidrate.

Također u opseg spojeva formule (I), kao i njihovih soli, prema ovom izumu ulaze i polimorfni oblici i njihovi radioaktivno obilježeni derivati.

Spoj formule (I) može sadržavati jedan ili više dodatnih asimetričnih ugljikovih atoma i stoga postojati u dva ili više stereoizomernih oblika. Ovaj izum uključuje pojedinačne stereoizomere spojeva formule (I) i, gdje je to pogodno, njihove pojedinačne tautomerne oblike, kao i njihove smjese.

Razdvajanje dijastereoizomera može se postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom ili HPLC-om stereoizomerne smjese spoja formule (I), ili njegove pogode soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta, ili razdvajanjem, primjerice HPLC-om odgovarajućeg racemata, uz upotrebu pogodnog kiralnog nosača, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli, dobivenih reakcijom odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, prema prigodi.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 fenila kao supstituentima, gdje je navedeni fenil izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili halogenom.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 fenila kao supstituentima, gdje je navedeni fenil izborno supstituiran s metilom ili klorom.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 fenila kao supstituentima.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, supstituiran s 1 ili 2 fenila kao supstituentima, gdje je navedeni fenil izborno supstituiran s metilom ili klorom.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, supstituiran s 1 ili 2 fenila kao supstituentima.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, supstituiran s 2 fenila kao supstituentima, gdje je navedeni fenil izborno supstituiran s metilom ili klorom.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, supstituiran s 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila, 3metilfenila i 3-klorfenila.

Po mogućnosti, R1 je C1-C6 alkil, supstituiran s 2 fenila kao supstituentima.

Po mogućnosti, R1 je difeniletil, bis(3-metilfenil)etil ili bis(3-klorfenil)etil.

Po mogućnosti, R1 je difeniletil.

Po mogućnosti, R1 je 2,2-difeniletil, 2,2-bis(3-metilfenil)etil ili 2,2-bis(3-klorfenil)etil.

Po mogućnosti, R1 je 2,2-difeniletil.

Po mogućnosti, R2 je H.

Po mogućnosti, R15 je H.

Po mogućnosti, X je 1,2-etilen ili 1,3-propilen.

Po mogućnosti, X je 1,2-etilen.

Po mogućnosti, R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3-propilen ili grupa formule:

-(CH2)n-W-(CH2)p-

gdje W je C5-C7 cikloalkilen, n je 0 ili 1, a p je 0 ili 1.

-(CH2)n-W-(CH2)p-

gdje W je C5-C7 cikloalkilen, n je 0, a p je 0.

Po mogućnosti, R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3-propilen ili cikloheksilen.

Po mogućnosti, R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3-propilen ili 1,4-cikloheksilen.

Po mogućnosti, R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3-propilen ili trans-1,4-cikloheksilen.

Po mogućnosti, R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen.

Po mogućnosti, R15 je H, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 3- ili 4-piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

Po mogućnosti, R15 je H, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 4-piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

Po mogućnosti, R15 je H, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 3- ili 4-piperidinil.

Po mogućnosti, R15 je H, a R i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 4-piperidinil.

Po mogućnosti, R15 je H, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju (3R)pirolidinil ili 4-piperidinil.

Po mogućnosti, R2 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 3- ili 4-piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

Po mogućnosti, R2 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 4-piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

Po mogućnosti, R2 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 3- ili 4-piperidinil.

Po mogućnosti, R2 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3pirolidinil ili 4-piperidinil.

Po mogućnosti, R1 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju (3R)pirolidinil, (3S)-pirolidinil ili 4-piperidinil.

Po mogućnosti, R3 je H.

Po mogućnosti, R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s benzilom ili het, kao što je prethodno definirano.

Po mogućnosti, R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s benzilom, piridin-2-ilom, piridin-3-ilom ili piridin-4-ilom, gdje je svaki od navedenih piridin-2-ila, piridin-3-ila i piridin-4-ila izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, hidroksi, okso ili halogenom.

Po mogućnosti, R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki supstituiran s benzilom, piridin-2-ilom, piridin-3-ilom ili piridin-4-ilom.

Po mogućnosti, R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki supstituiran s benzilom.

Po mogućnosti, R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki supstituiran s piridin-2-ilom.

Po mogućnosti, R4 je piperidin-4-il, supstituiran s piridin-2-ilom.

Po mogućnosti, R4 je 1-benzilpiperidin-4-il.

Po mogućnosti, R4 je 1-(piridin-2-il)piperidin-4-il.

Po mogućnosti, R4 je -(C2-C6 alkilen)-R8.

Po mogućnosti, R je -CH2CH2R8.

Po mogućnosti, R4 je -(C1-C6 alkilen)-R13.

Po mogućnosti, R4 je -CH2R13 ili -CH2CH2R13.

Po mogućnosti, R4 je C3-C8 cikloalkil.

Po mogućnosti, R4 je cikloheksil.

Po mogućnosti, R5 je -CH2OH ili -CONH(C1-C6 alkil).

Po mogućnosti, R5 je -CH2OH ili -CONHCH2CH3.

Po mogućnosti, R5 je -CONHCH2CH3.

Po mogućnosti, R8 je

azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, gdje navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il su, na dušikovom atomu prstena koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, ili

NR11R12.

Po mogućnosti, R8 je piperidin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

Po mogućnosti, R8 je piperidin-1-il, izborno, na ugljikovom atomu prstena, supstituiran s izopropilom.

Po mogućnosti, R8 je piperidin-1-il, 4-izopropilpiperidin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il.

Po mogućnosti R8 je NR11R12, gdje NR11R12 je N(C1-C6 alkil)2, N(C1-C6 alkil)(C3-C8 cikloalkil) ili N(C1-C6 alkil)(benzil).

Po mogućnosti, R8 je NR11R12, gdje NR11R12 je N,N-diizopropilamino, N,N-di-n-butilamino, N-ciklopentil-Nizopropilamino, N-cikloheksil-N-izopropilamino ili N-benzil-N-izopropilamino.

Po mogućnosti, R11 je H ili C1-C6 alkil.

Po mogućnosti, R11 je C1-C6 alkil.

Po mogućnosti, R11 je izopropil ili n-butil.

Po mogućnosti, R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil.

Po mogućnosti, R12 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil.

Po mogućnosti, R12 je izopropil, ciklopentil, cikloheksil ili benzil.

Po mogućnosti, R13 je bilo fenil, izborno supstituiran s -(C1-C3 alkilen)-NR14R14 ili -CO2H, ili piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s benzilom.

Po mogućnosti, R13 je fenil, izborno supstituiran s -CH2N(CH2CH3)2 ili CO2H, ili piperidin-4-il, supstituiran s benzilom.

Po mogućnosti, R13 je fenil, 4-(N,N-dietilamino)metilfenil, 4-karboksifenil ili 1-benzilpiperidin-4-il.

Po mogućnosti, R14 je H ili C1-C6 alkil.

Po mogućnosti, R14 je H ili etil.

Po mogućnosti, Y je CO.

Po mogućnosti,

[image] [image] [image] [image]

U gore navedenim poželjnim grupama "Et" znači etil, "iPr" znači izopropil, "nBu" znači n-butil, a "Ph" znači fenil.

Osobito poželjne izvedbe spoja formule (I) su one iz dijela Primjeri, niže, osobito one iz Primjera 8 i 34, zajedno s njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i solvatima.

Spojeve formule (I) može se dobiti konvencionalnim postupcima, primjerice slijedećim ilustrativnim postupcima, gdje R1, R2, R3, R4, R5, R15, X i Y su definirani kao gore, za spoj formule (I), osim ako se drugačije ne navede.

1. Spoj formule (I), gdje Y je CO, može se dobiti reakcijom spoja formule:

[image]

sa spojem formule:

R3R4NCOZ1

(III)

gdje Z1 je pogodna izlazna grupa, poput klora ili 1H-imidazol-1-ila.

U tipičnom postupku spojevi reagiraju međusobno u pogodnom otapalu, poput toluena, izopropanola ili diklormetana, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji, izborno, uz grijanje, primjerice na temperaturi refluksa otapala.

Spojeve formule (III) može se dobiti konvencionalnim postupcima.

Spoj formule (II) može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 1.

Shema 1

[image]

Shema 1 (nastavak)

[image]

gdje R16 je C1-C4 alkil, R17 je pogodna zaštitna grupa, poput tetrahidro-2H-piran-2-ila, R18 je pogodna grupa koja tvori ester, poput C1-C6 alkila ili benzila, po mogućnosti C1-C4 alkil, gdje bilo koji od R19 i R20 je pogodna zaštitna grupa, poput acetila ili benzoila, ili, uzeti zajedno, tvore pogodnu zaštitnu grupu, poput C1C6 alkilena, izborno supstituiranog s fenilom, npr. 1,1-dimetilmetilena ili fenilmetilena.

U tipičnom postupku, gdje R17 je tetrahidro-2H-piran-2-il, klorpurin formule (IV) se zaštiti na dušiku reakcijom s 3,4-dihidro-2H-piranom, u prisustvu pogodnog kiselinskog katalizatora, poput p-toluensulfonske kiseline (PTSA), benzensulfonske kiseline, kamforsulfonske kiseline, klorovodične kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline ili piridinij-p-toluensulfonata, u pogodnom otapalu, poput etil-acetata, toluena, diklormetana, dimetilformamida (DMF), tert-butil-metil-etera, diizopropil-etera, tetrahidrofurana (THF) ili acetonitrila, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala. Po mogućnosti, reakciju se provodi u etil-acetatu, u prisustvu PTSA, uz grijanje. Ostale pogodne zaštitne grupe R17 navodi se u referenci Greene i suradnici, navedenoj u ovoj specifikaciji.

Dobiveni spoj formule (V) može se reakcijom sa spojem formule:

R1NH2

(XVI)

prevesti u amin formule (VI).

Spojevi reagiraju u prisustvu pogodnog kiselinskog akceptora, npr. trietilamina, 4-metilmorfolina ili Netildiizopropilamina, u pogodnom otapalu poput metanola, etanola ili izopropanola, na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala. Po mogućnosti, N-etildiizopropilamin i izopropanol se upotrebljava pod uvjetima refluksa.

Amin formule (VI) zatim reagira s natrij- ili kalij-tioalkoksidom, u pogodnom otapalu, poput dimetilsulfoksida (DMSO), DMF-a ili 1-metil-2-pirolidinona, na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala. Po mogućnosti, kao reakcijske uvjete upotrebljava se natrij- ili kalij-tiometoksid u DMF-u, na 100°C.

Dobiveni tioeter formule (VII) se zatim pogodnim oksidansom, poput Oxone-a (robni žig) (kalijperoksimonosulfata), dimetildioksirana, m-klorperbenzojeve kiseline ili peroctene kiseline, izborno u prisustvu pogodne baze, npr. Natrij-bikarbonata, u pogodnom otapalu, poput vodene otopine acetona ili diklormetana, na temperaturi od sobne do 50°C, oksidira u sulfon formule (VII). Po mogućnosti, Oxone (robni žig) i natrij-bikarbonat se upotrebljava u vodenoj otopini acetona na sobnoj temperaturi.

Sulfon formule (VIII) može se, reakcijom s pogodnim izvorom cijanida, poput kalij-cijanida, cink-cijanida, natrij-cijanida ili bakar-cijanida, u pogodnom otapalu, poput DMSO-a, DMF-a, 1-metil-2-pirolidinona, THFa ili acetonitrila, na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala, prevesti u nitril formule (IX). Poželjni uvjeti su kalij-cijanid u DMF-u, na 120°C.

Alternativno se klorpurin formule (VI), pogodnim izvorom cijanida, npr. kalij-cijanidom, cink-cijanidom, natrij-cijanidom ili bakar-cijanidom, u pogodnom otapalu, npr. DMF-u, DMSO-u, 1-metil-2-pirolidinonu, THF-u ili acetonitrilu, izborno u prisustvu pogodnog paladijskog katalizatora, npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0), ili paladij(II)-acetata, u kombinaciji s trifenilfosfinom, tri-o-tolilfosfinom, (R)- ili (S)- ili racemični-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilom ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenom, izborno u prisustvu pogodne baze, npr. trietilamina, 4-metilmorfolina ili N-etildiizopropilamina, na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala (izborno pod tlakom), može prevesti u nitril formule (IX). Alternativno se reakciju može provesti reakcijom klorpurina formule (VI) s natrij- ili kalij-cijanidom, u pogodnom otapalu, poput DMSO-a, 1-metil-2-pirolidinon-a ili DMF-a, na temperaturi od sobne do temperature refluksa otapala. Po mogućnosti, reakciju se provodi uz upotrebu cink-cijanida, trietilamina i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) u DMF-u, na 80-85°C, pod povišenim tlakom argona.

Kako bi se dobilo nitril formule (X), s nitrila formule (IX) može se, pod konvencionalnim uvjetima, ukloniti zaštitu. Gdje R17 je, primjerice, tetrahidro-2H-piran-2-il, uklanjanje zaštite može se provesti u prisustvu pogodne kiseline, poput klorovodične kiseline, trifluoroctene kiseline, sumporne kiseline, trikloroctene kiseline, fosforne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline ili kamforsulfonske kiseline, u pogodnom otapalu, poput C1-C4 alkanola, koji može izborno sadržavati vodu, po mogućnosti na povišenoj temperaturi, primjerice temperaturi refluksa otapala. Kako bi se dobilo slobodnu bazu spoja formule (X), pH se može, u postupku dorade vodenom otopinom baze, poput natrij-hidroksida, kalij-hidroksida, natrij-karbonata ili kalij-karbonata, podesiti između pH 8 i pH 11. Poželjni uvjeti su upotreba 2 M vodene otopine klorovodične kiseline u etanolu na sobnoj temperaturi ili upotreba trifluoroctene kiseline u vodenoj otopini izopropanola pod uvjetima refluksa, nakon čega slijedi podešavanje pH tijekom dorade vodenom otopinom natrij-hidroksida do pH 9-10,5.

Nitril formule (X) može se, reakcijom s natrij- ili kalij-C1-C4 alkoksidom u odgovarajućem C1-C4 alkanolnom otapalu, izborno na povišenoj temperaturi, uključujući obradu kiselinom tijekom dorade, prevesti u ester formule (XII). Po mogućnosti, reakciju se provodi uz upotrebu natrij-metoksida u metanolu, na temperaturi refluksa, uz obradu vodenom otopinom klorovodične kiseline tijekom dorade.

Alternativno se ester formule (XII) može dobiti karbonilacijom spoja formule (VI) spojem formule:

R18OH

uz upotrebu ugljičnog monoksida, izborno pod tlakom, zajedno s pogodnim paladijskim katalizatorom, u prisustvu pogodne baze, npr. tercijarne aminske baze, izborno na povišenoj temperaturi, kako bi se dobilo spoj formule:

[image]

Tipično se katalitičku količinu paladij(II)-acetata, zajedno s pogodnim ligandom, poput 1,1'bis(difenilfosfino)ferocena, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina ili BINAP-a ((R)- ili (S)- ili racemični-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila), pogodnim alkoholom formule R18OH, npr. metanolom, etanolom, 1propanolom, izopropanolom, ili 1-butanolom (također upotrijebljenim kao otapalom) i bazom, poput trietilamina, Hunigove baze (etildiizopropilamina), 4-metilmorfolina, natrij-karbonata, natrijhidrogenkarbonata, kalij-karbonata ili cezij-karbonata, upotrebljava u atmosferi ugljičnog monoksida, izborno pod tlakom od 13000 kPa, u hermetički zatvorenoj posudi, na temperaturi od 20-200°C. Kako bi se dobilo spoj formule (XII), sa spoja formule (VIA) može se ukloniti zaštitu, uz pogodne uvjete uklanjanja zaštite, poput onih opisanih za prevođenje spoja formule (IX) u spoj formule (X).

Ester formule (XII) može se kondenzirati sa spojem formule:

[image]

gdje Z2 je pogodna izlazna grupa, poput acetoksi, benzoiloksi, metoksi ili halogena, npr. klor, a R19 i R20 su pogodne zaštitne grupe, kao što je prethodno definirano, u prisustvu pogodne kiseline ili Lewisove kiseline, npr. Trimetilsilil-trifluormetansulfonata, po mogućnosti u suvišku. Reakciju se može provesti uz upotrebu spoja formule (XI) u obliku 2R- ili 2S-dijastereoizomera, ili njihove epimerne smjese. Reakciju se tipično provodi u pogodnom otapalu, npr. 1,2-dimetoksietanu, diklormetanu, acetonitrilu, 1,1,1-trikloretanu ili toluenu, ili njihovoj smjesi, po mogućnosti prethodnom obradom spoja formule (XII) na licu mjesta pogodnim sililacijskim sredstvom, npr. trimetilsilil-trifluormetansulfonatom, N,Obis(trimetilsilil)acetamidom, trimetilsilil-kloridom ili heksametildisilazanom, izborno u prisustvu tercijarne aminske baze, npr. N-metilmorfolina, prije dodavanja spoja formule (XI). Reakciju se može provesti na povišenoj temperaturi. Poželjni uvjeti uključuju obradu spoja formule (XII) najprije N,Obis(trimetilsilil)acetamidom u 1,1,1-trikloretanu, uz grijanje reakcijske smjese na refluksu, prije obrade otopinom spoja formule (XI) i trimetilsilil-trifluormetansulfonata u toluenu, a zatim uz grijanje na temperaturu iznad 100 °C. Kada se upotrebljava spoj formule (XI), gdje R5 je CH2OH, treba imati na umu da se, kako bi se provelo ovu reakciju, hidroksilnu grupu može pogodno zaštititi (vidjeti kasnije definiciju R5A), gdje se s nje može zatim ukloniti zaštitu u naknadnoj pretvorbi kako bi se dobilo spoj formule (XIV).

Uklanjanje zaštite sa spoja formule (XIII) može se postići u konvencionalnim uvjetima, npr. gdje je svaki od R19 i R20 acetil ili benzoil, pod bazičnim uvjetima, primjerice uz upotrebu natrij-hidroksida, kalij-hidroksida, litij-hidroksida, natrij-karbonata, kalij-karbonata ili cezij-karbonata, u otapalu poput metanola, etanola, izopropanola, 1,2-dimetoksietana, THF-a, DMF-a, acetona, 2-butanona ili 4-metil-2-pentanona, izborno, također, u prisustvu vode, na temperaturi od 0-80°C. Alternativno se može upotrijebiti bilo tercijarnu aminsku bazu, poput trietilamina, diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u alkoholnom otapalu, poput metanola, etanola, izopropanola ili 1-propanola, na temperaturi od 0-80°C, ili se može upotrijebiti natrij- ili kalij-C1-C4 alkoksid, npr. natrij-metoksid ili etoksid, u odgovarajućem C1-C4 alkanolu, npr. metanolu ili etanolu. Osim toga, može se upotrijebiti amin, poput amonijaka, metilamina, etilamina, dimetilamina, uz pogodno otapalo, poput metanola, etanola, izopropanola, THF-a ili diklormetana, na temperaturi od 0-80°C. Po mogućnosti, upotrebljava se natrij-karbonat u metanolu na sobnoj temperaturi.

Ester formule (XIV) može se reakcijom sa spojem formule:

R15NH-X-NHR2

(XV)

izborno na povišenoj temperaturi, izborno u inertnom otapalu, poput 1,2-dimetoksietana ili 2-metoksietil-etera, izborno pod tlakom, prevesti u amid formule (II). Po mogućnosti, reakciju se provodi u odsustvu otapala, na temperaturi od 100-120°C. Stručnjak u ovom području tehnike treba imati na umu da, kako bi se postiglo traženu regioselektivnost, u ovoj reakciji može se izborno upotrijebiti pogodnu zaštitnu grupu (npr. trifluoracetilnu), smještenu na odabranom N atomu spoja formule (XV), a s dobivenog zaštićenog međuprodukta naknadno ukloniti zaštitu.

Spoj formule (II) također se može dobiti aminokarbonilacijskom reakcijom spoja formule (XVII) sa spojem formule:

R15NH-X-NHR2

(XV)

postupkom sličnim onom opisanom uz prevođenje spoja formule (XVII) u spoj formule (I), niže. Stručnjak u ovom području tehnike treba imati na umu da, kako bi se postiglo traženu regioselektivnost, u ovoj reakciji može se izborno upotrijebiti pogodnu zaštitnu grupu (npr. trifluoracetilnu), smještenu na odabranom N atomu spoja formule (XV), a s dobivenog zaštićenog međuprodukta naknadno ukloniti zaštitu.

Spoj formule (XI) ili (XV) može se dobiti konvencionalnim postupcima.

2. Spojeve formule (I), gdje Y je CO, može se dobiti aminokarbonilacijskom reakcijom spoja formule:

[image]

gdje Z3 je pogodna izlazna grupa, poput broma, joda, -Sn(C1-C12 alkil)3 ili CF3SO2O-, po mogućnosti jod, sa spojem formule:

R15NH-X-NR2-Y-NR3R4

(XVIII)

u prisustvu ugljičnog monoksida i pogodnog kondenzacijskog katalizatora (treba imati na umu da se ovaj način također može upotrijebiti za spojeve formule (I), gdje Y nije CO). Po mogućnosti, katalizator je paladij(II) kao katalizator, poželjnije 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendiklorpaladij(II) (izborno u obliku 1:1 kompleksa s diklormetanom). Alternativno se može upotrijebiti paladij(II)-acetat, u prisustvu pogodnog liganda, poput 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina ili (R)-, (S)- ili racemični-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila.

U tipičnom postupku reakciju se provodi u hermetički zatvorenoj posudi, u prisustvu ugljičnog monoksida, pod povišenim tlakom, npr. približno 345 kPa (50 psi), na povišenoj temperaturi, npr. približno 60°C, u pogodnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, metanolu ili etanolu. Izborno može biti prisutna pogodna organska baza, poput tercijarnog amina, npr. trietilamina, N-etildiizopropilamina ili 4-metilmorfolina. Međuprodukte formule (XVII) može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 2.

Shema 2

[image]

gdje R5A je definiran kao niže, Z3 je definiran kao gore, za spoj formule (XVII), a "Ac" je acetil (iako treba imati na umu da se u ovoj pretvorbi može upotrijebiti alternativne pogodne zaštitne grupe, poput onih iznijetih kao primjer u ovoj specifikaciji).

U tipičnom postupku spoj formule (XIX) reagira s aminom formule:

R1NH2

(XVI)

u prisustvu pogodnog kiselinskog akceptora, npr. trietilamina, u pogodnom otapalu, npr. acetonitrilu, po potrebi na povišenoj temperaturi. S dobivenog produkta formule (XX) zaštitu se može ukloniti hidrolizom, kako bi se konvencionalnim postupkom dobilo spoj formule (XVII), primjerice uz upotrebu pogodne anorganske baze, npr. Natrij-karbonata, natrij-hidroksida, kalij-hidroksida, litij-hidroksida, natrij-karbonata, kalij-karbonata ili cezij-karbonata, u pogodnom otapalu, npr. metanolu, etanolu, izopropanolu, 1,2dimetoksietanu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, acetonu, 2-butanonu ili 4-metil-2-pentanonu, izborno u uvjetima vodene otopine, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala, npr. sobnoj temperaturi. Alternativno se uklanjanje zaštite može provesti uz upotrebu pogodne aminske baze, poput trietilamina, diizopropiletilamina, 4-metilmorfolina, amonijaka, metilamina, etilamina ili dimetilamina, u pogodnom otapalu, poput metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, tetrahidrofurana ili diklormetana, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala.

Međuprodukt formule (XIX) može se dobiti konvencionalnim postupkom.

Međuprodukt formule (XVIII) može se dobiti reakcijom spoja formule:

R15NH-X-NHR2

(XV)

sa spojem formule:

R3R4NCOZ1

(III)

u uvjetima sličnim onima prethodno opisanim za prevođenje spojeva formula (II) i (III) u spoj formule (I). Stručnjak u ovom području tehnike treba imati na umu da se, kako bi se postiglo traženu regioselektivnost, u ovoj reakciji može izborno upotrijebiti pogodnu zaštitnu grupu (npr. trifluoracetilnu), smještenu na odabranom N atomu spoja formule (XV), a s dobivenog zaštićenog međuprodukta naknadno ukloniti zaštitu.

3. Spoj formule (I), gdje Y je CO, može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule:

(XXI)

gdje bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, poput acetila ili benzoila, ili, uzeti zajedno, tvore pogodnu zaštitnu grupu, poput C1-C6 alkilena, izborno supstituiranog s fenilom, npr. 1,1-dimetilmetilen ili fenilmetilen, R5A je CH2OH, CH2OR23 ili CONR14R14, a R23 je pogodna zaštitna grupa, poput acetila ili benzoila (treba imati na umu da se ovaj način također može upotrijebiti za spojeve formule (I), gdje Y nije CO).

Može se upotrijebiti konvencionalne uvjete uklanjanja zaštite, što će ovisiti o prirodi zaštitnih grupa R21, R22 i R23 koje treba ukloniti. Osim toga, stručnjak u ovom području tehnike će shvatiti da se sve zaštitne grupe R21, R22 i R23 može ukloniti zajedno, zasebno ili u bilo kojoj kombinaciji, kako bi se dobilo spoj formule (I). Primjerice, kada R5A je CH2OR23, može se bilo najprije ukloniti zaštitu s R21 i R22, nakon čega slijedi R23, ili obratno. U tipičnom postupku, gdje svaki od R21, R22 i R23 je acetil, uklanjanje zaštite postiže se uz upotrebu pogodne anorganske baze, npr. natrij-karbonata, natrij-hidroksida, kalij-hidroksida, litij-hidroksida, natrijkarbonata, kalij-karbonata ili cezij-karbonata, u pogodnom otapalu, npr. metanolu, etanolu, izopropanolu, 1,2-dimetoksietanu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, acetonu, 2-butanonu ili 4-metil-2pentanonu, izborno u uvjetima vodene otopine, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala, npr. sobnoj temperaturi. Alternativno se uklanjanje zaštite može provesti uz upotrebu pogodne aminske baze, poput trietilamina, diizopropiletilamina, 4-metilmorfolina, amonijaka, metilamina, etilamina ili dimetilamina, u pogodnom otapalu, poput metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, tetrahidrofurana ili diklormetana, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala, ili uz upotrebu natrij- ili kalij-C1-C4 alkoksida, npr. natrij-metoksida ili etoksida, u odgovarajućem C1-C4 alkanolu, npr. metanolu ili etanolu.

U tipičnom postupku, kada R21 i R22 uzeti zajedno su 1,1-dimetilmetilen, sa spoja formule (XXI) zaštitu se može ukloniti obradom pogodnom kiselinom, poput klorovodične kiseline, trifluoroctene kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, piridinij-p-toluensulfonata, p-toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, octene kiseline ili mravlje kiseline, ili njihove smjese, ili kisele ionskoizmjenjivačke smole, izborno u prisustvu pogodnog otapala, npr. etanola, izborno u uvjetima vodene otopine. Reakciju se može provesti na povišenoj temperaturi, primjerice na temperaturi refluksa otapala.

Uklanjanje zaštite sa spoja formule (XXI), kako bi se dobilo spoj formule (I), također se može postići na licu mjesta, nakon prevođenja spoja formule (XXII) u spoj formule (XXI), kao što je opisano niže. U ovom slučaju, kada svaki od R21, R22 i R23 je acetil, poželjan je postupak uklanjanja zaštite uz upotrebu anorganske baze, npr. reakcijsku smjesu koja sadrži spoj formule (XXI) obradi se otopinom vodene otopine natrij-hidroksida u 1,2-dimetoksietanu, na temperaturi od 5-20°C.

Spoj formule (XXI) može se dobiti kondenzacijom spoja formule:

[image]

sa spojem formule:

[image]

gdje Z4 je pogodna izlazna grupa, poput acetoksi, benzoiloksi, metoksi ili halogena, npr. klor, u uvjetima sličnim onima prethodno opisanim za prevođenje spoja formule (XII) u (XIII).

Spoj formule (XXII) može se dobiti konvencionalnim postupcima, kao što je prikazano u Shemi 3. Takve postupke može se prilagoditi iz onih prethodno opisanih u ovoj specifikaciji.

Shema 3

[image]

gdje R24 je pogodna zaštitna grupa, poput tetrahidro-2H-piran-2-ila.

Kiselinu formule (XXVI) može se dobiti konvencionalnim postupcima, npr. bazičnom hidrolizom spoja formule (IX), primjerice uz upotrebu vodene otopine natrij-hidroksida, nakon čega slijedi zakiseljavanje tijekom dorade.

Spoj formule (XXIII) može se dobiti konvencionalnim postupcima.

Spoj formule (XXI), gdje R5A je CONR14R14, također se može dobiti načinom prikazanim u Shemi 4.

Shema 4

[image]

Shema 4 (nastavak)

[image]

Shema 4 (nastavak)

[image]

U tipičnom postupku spoj formule (XII) reagira sa spojem formule (XXIII), gdje R5A je CH2OR23, uz upotrebu uvjeta sličnih onima prethodno opisanim za prevođenje spoja formule (III) u (XIII).

S dobivenog spoja formule (XXX) zaštitu se može ukloniti pod konvencionalnim uvjetima, npr. gdje svaki od R21-23 je acetil, uz upotrebu pogodne baze, poput natrij-karbonata, kalij-karbonata, natrij-etoksida, natrijmetoksida ili kalij-tert-butoksida, u prisustvu pogodnog alkoholnog otapala, npr. etanola, izborno u prisustvu drugog otapala, poput 1,2-dimetoksietana, izborno u prisustvu vode i izborno na povišenoj temperaturi, tijekom do 24 sata, a također izborno izravno uz upotrebu sirove reakcijske smjese iz prethodnog koraka.

Dobiveni spoj formule (XXXI) može se zaštititi jednom ili više pogodnih zaštitnih grupa. Kada R21 i R22, uzeti zajedno, predstavljaju 1,1-dimetilmetilen, to se može provesti reakcijom s acetonom, ili ketalom acetona, ili kombinacijom oba, u prisustvu kiseline, poput klorovodične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili trifluoroctene kiseline, u otapalu poput acetona, toluena, diklormetana ili tetrahidrofurana, izborno na povišenoj temperaturi. Po mogućnosti, reakciju se provodi uz upotrebu acetona i 2,2-dimetoksipropana, u prisustvu sumporne kiseline.

Alternativno se spoj formule (XXX) može, selektivnom enzimskom hidrolizom, npr. uz upotrebu pogodne lipaze kao enzima, izravno prevesti u spoj formule (XXXII).

Dobiveni spoj formule (XXXII) može se oksidirati u karboksilnu kiselinu formule (XXXIII), bilo obradom u jednom koraku, pogodnim oksidansom u pogodnom otapalu, ili obradom u dva koraka, najprije pogodnim oksidansom u pogodnom otapalu kako bi se dobilo odgovarajući aldehid, a zatim naknadnom obradom pogodnim oksidansom u pogodnom otapalu. Tipični uvjeti u jednom koraku uključuju obradu primarnog alkohola oksidansom, poput kromne kiseline, natrij-perjodata, krom-trioksida, kalij-permanganata, natrijklorita, natrij-hipoklorita ili kisika, u pogodnom otapalu, poput acetonitrila, diklormetana, toluena ili etil-acetata, izborno u prisustvu pogodnog katalizatora, poput rutenij-trioksida, rutenij-klorida, slobodnog radikala 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksi ili platine, izborno u prisustvu katalizatora, poput natrijhipoklorita, natrij-bromida ili kalij-bromida, izborno u prisustvu vode, izborno u prisustvu katalizatora faznog prijelaza, poput tetrabutilamonij-bromida, benziltrietilamonij-klorida ili tetrabutilamonij-klorida, izborno u prisustvu anorganske baze, poput natrij-karbonata, natrij-hidrogenkarbonata, kalij-karbonata ili natrij-hidroksida, izborno u prisustvu dodatnih aditiva, poput natrij-klorida. Pogodni uvjeti u dva koraka uključuju prethodnu obradu oksidansom, poput Swernovog reagensa, tetrapropilamonij-perrutenata, piridinijdikromata, piridinij-klorokromata, sumpor-trioksid-piridinskog kompleksa ili 1,1,1-triacetoksi-1,1dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-ona, u pogodnom otapalu, izborno u prisustvu dodatnog oksidansa, poput Nmetilmorfolin-N-oksida, a zatim obradu aldehidnog međuprodukta drugim pogodnim oksidansom, poput kromne kiseline, natrij-perjodata, krom-trioksida, kalij-permanganata, natrij-klorita, natrij-hipoklorita ili kisika, u pogodnom otapalu, poput acetonitrila, diklormetana, toluena ili etil-acetata, izborno u prisustvu pogodnog katalizatora, poput rutenij-trioksida, rutenij-klorida, slobodnog radikala 2,2,6,6tetrametilpiperidinil-1-oksi ili platine, izborno u prisustvu dodatnog katalizatora, poput natrijhipoklorita, natrij-bromida ili kalij-bromida, izborno u prisustvu vode, izborno u prisustvu katalizatora faznog prijelaza, poput tetrabutilamonij-bromida, benziltrietilamonij-klorida ili tetrabutilamonij-klorida, izborno u prisustvu anorganske baze, poput natrij-karbonata, natrij-hidrogenkarbonata, kalij-karbonata ili natrij-hidroksida, izborno u prisustvu dodatnih aditiva, poput natrij-klorida. Poželjni uvjeti uključuju obradu alkohola formule (XXXII) katalitičkom količinom slobodnog radikala 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksi u acetonitrilu, u prisustvu vode i natrij-dihidrogenfosfata, zatim se doda vodena otopina natrijhipoklorita (katalitička količina) i vodena otopina natrij-klorita na povišenoj temperaturi. Alternativno se alkohol formule (XXXII) obradi slobodnim radikalom 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksi (katalitičkom količinom) i natrij-hipokloritom u diklormetanu, u prisustvu vode, natrij-bikarbonata i katalitičke količine tetrabutilamonij-bromida.

Dobivenu karboksilnu kiselinu formule (XXXIII) može se, uz upotrebu konvencionalnih uvjeta kondenzacije, primjerice aktivacijom kiseline, uz upotrebu pogodnog aktivacijskog sredstva, izborno u prisustvu katalizatora, a zatim obradom amina formule:

HNR14R14

u suvišku, u pogodnom otapalu, prevesti u amid formule (XXXIV). Tipično se reakciju provodi obradom kiseline aktivacijskim sredstvom, poput N,N'-karbonildiimidazola, tionil-klorida, oksalil-klorida ili fosforoksiklorida u otapalu, poput THF-a, DMF-a, etil-acetata, acetonitrila, toluena, acetona ili diklormetana, na temperaturi od 0-100°C, tijekom 1-20 sati, nakon čega slijedi dodatak amina ili njegove kisele adicijske soli, izborno u prisustvu tercijarnog aminskog kiselinskog akceptora, poput trietilamina, etildiizopropilamina ili N-metilmorfolina, na temperaturi od 0-100°C. Alternativno kiselina reagira s 1(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridom ili N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom, a zatim 1hidroksi-7-azabenzotriazolom ili 1-hidroksibenzotriazol hidratom, nakon čega slijedi amin, u prisustvu 4metilmorfolina, trietilamina ili etildiizopropilamina u suvišku u THF-u, DMF-u, etil-acetatu, acetonitrilu, toluenu, acetonu ili diklormetanu, na sobnoj temperaturi. Reakciju se također može provesti reakcijom kiseline s benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij-heksafluorofosfatom, bromtrispirolidinofosfonij-heksafluorofosfatom ili Mukaiyaminim reagensom (2-klor-1-metilpiridinij-jodidom) i aminom, u prisustvu 4metilmorfolina, trietilamina ili etildiizopropilamina u THF-u, DMF-u, diklormetanu ili etil-acetatu, na sobnoj temperaturi. Po mogućnosti, reakciju se provodi prethodnom obradom kiseline N,N'karbonildiimidazolom u etil-acetatu, a zatim se doda amin u THF-u.

Kako bi se dobilo karboksilnu kiselinu formule (XXXV) dobiveni spoj formule (XXXIV) može se hidrolizirati pod konvencionalnim uvjetima hidrolize estera, primjerice uz upotrebu alkalnog metala kao baze u pogodnom otapalu, u prisustvu vode, izborno na povišenoj temperaturi, nakon čega slijedi obrada s kiselinom kako bi se dobilo karboksilnu kiselinu. U tipičnoj reakciji reakciju se provodi uz upotrebu litijhidroksida, natrij-hidroksida ili kalij-hidroksida, u otapalu poput vodene otopine etanola, metanola, izopropanola, butanola, denaturiranog alkohola, tetrahidrofurana, DMF-a, 1,2-dimetoksietana, na temperaturi od 0-100°C. Po mogućnosti, reakciju se provodi uz upotrebu natrij-hidroksida u smjesi metanola i vode, na temperaturi od 20-65°C.

Dobivenu kiselinu formule (XXXV) može se prevesti u amid formule (XXI) uz upotrebu konvencionalnih uvjeta kondenzacije, primjerice aktivacijom kiseline pogodnim aktivacijskim sredstvom, izborno u prisustvu katalizatora, a zatim obradom amina formule:

R15NH-X-NR2-Y-NR3R4

(XVIII)

u suvišku, u pogodnom otapalu. U tipičnom postupku kiselinu se obradi aktivacijskim sredstvom, poput N,N'karbonildiimidazola, tionil-klorida, oksalil-klorida ili fosfor-oksiklorida, u otapalu poput THF-a, DMFa, etil-acetata, acetonitrila, toluena, acetona ili diklormetana, na temperaturi od 0-100°C, zatim se doda amin ili njegova kisela adicijska sol, izborno u prisustvu tercijarnog amina, poput trietilamina, etildiizopropilamina ili N-metilmorfolina, na temperaturi od 0-100°C. Alternativno kiselina reagira s 1(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrokloridom ili N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom, a zatim s 1hidroksi-7-azabenzotriazolom ili 1-hidroksibenzotriazol hidratom, zatim se doda amin, u prisustvu 4metilmorfolina, trietilamina ili etildiizopropilamina u suvišku u THF-u, DMF-u, etil-acetatu, acetonitrilu, toluenu, acetonu ili diklormetanu, na sobnoj temperaturi. Reakciju se također može provesti reakcijom kiseline s benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij-heksafluorofosfatom, bromtrispirolidinofosfonij-heksafluorofosfatom ili Mukaiyaminim reagensom (2-klor-1-metilpiridinij-jodidom) i aminom, u prisustvu 4metilmorfolina, trietilamina ili etildiizopropilamina u THF-u, DMF-u, diklormetanu ili etil-acetatu, na sobnoj temperaturi. Po mogućnosti, reakciju se provodi prethodnom obradom kiseline N,N'-karbonildiimidazolom u diklormetanu, a zatim se doda amin, izborno u obliku pogodne kisele adicijske soli, poput hidroklorida, a u prisustvu kiselinskog akceptora, poput trietilamina, na sobnoj temperaturi.

Spoj formule (XXXIII) također se može dobiti načinom prikazanim u Shemi 5.

Shema 5

[image]

Triol formule (XXXI) može se selektivno oksidirati kako bi se dobilo diol formule (XXXVII), tipično uz upotrebu selektivnog oksidansa, poput natrij-hipoklorita, u prisustvu katalitičke količine slobodnog radikala 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksi i bromidnog iona (unijetog u obliku natrij-bromida, kalij-bromida ili tetraalkilamonij-bromida), ili uz upotrebu kisika, u prisustvu platinskog katalizatora, u pogodnom otapalu poput vode, acetonitrila, diklormetana, toluena ili etil-acetata, ili u smjesi organskog otapala i vode, zajedno s katalizatorom faznog prijelaza, poput tetrabutilamonij-bromida, tetrabutilamonij-klorida ili benziltrietilamonij-klorida.

Diol formule (XXXVII) može se zaštititi uz upotrebu jedne ili više pogodnih zaštitnih grupa. Kada je zaštitna grupa 1,1-dimetilmetilen, to se može postići reakcijom s acetonom, ili derivatom acetona, u prisustvu kiseline kao reagensa. U tipičnoj reakciji diol reagira s acetonom, ili ketalom acetona, poput 2,2-dimetoksipropana, ili njihove kombinacije, u prisustvu kiseline, poput klorovodične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili trifluoroctene kiseline, u otapalu poput acetona, toluena, diklormetana ili tetrahidrofurana, izborno na povišenoj temperaturi.

Spoj formule (XXI), gdje R5A je CONR14R14, također se može dobiti načinom prikazanim u Shemi 6.

Shema 6

[image]

Shema 6 (nastavak)

[image]

U tipičnom postupku sa spoja formule (XXI), gdje R5A je CH2OR23, gdje R21-23 su pogodne zaštitne grupe, poput acetila, ukloni se zaštita pod konvencionalnim uvjetima, primjerice obradom bazom, poput natrijhidroksida, kalij-hidroksida, natrij-karbonata, kalij-karbonata, natrij-etoksida, natrij-metoksida ili kalijtert-butoksida, u pogodnom alkoholnom otapalu, izborno u prisustvu drugog otapala, poput 1,2dimetoksietana, izborno u prisustvu vode i izborno na povišenoj temperaturi.

Dobiveni spoj formule (XXXVIII) može se selektivno zaštititi pod konvencionalnim uvjetima. Kada R21 i R22, uzeti zajedno, predstavljaju 1,1-dimetilmetilen, to se može postići reakcijom triola s acetonom, ili ketalom acetona, poput 2,2-dimetoksipropana, ili njihovom kombinacijom, u prisustvu kiseline, poput klorovodične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili trifluoroctene kiseline, u otapalu poput acetona, toluena, diklormetana ili tetrahidrofurana, izborno na povišenoj temperaturi.

Alternativno se spoj formule (XXI) može prevesti izravno u spoj formule (XXXIX) selektivnom enzimskom hidrolizom, npr. uz upotrebu pogodne lipaze kao enzima.

Alkohol formule (XXXIX) može se oksidirati do kiseline formule (XXXX), uz upotrebu uvjeta sličnih onima prethodno opisanim za prevođenje spoja formule (XXXII) u (XXXIII).

Kiselinu formule (XXXX) može se prevesti u amid formule (XXI), uz upotrebu uvjeta sličnih onima prethodno opisanim za prevođenje spoja formule (XXXIII) u (XXXIV).

4. Spoj formule (I), gdje Y je CS, može se dobiti reakcijom spoja formule:

Z5CS.Z6

gdje svaki od Z5 i Z6 je pogodna izlazna grupa, sa spojem formule (II), nakon čega slijedi reakcija dobivenog međuprodukta formule:

[image]

s aminom formule:

R3R4NH.

Z5 i Z6 mogu biti isti ili različiti, a tipično ih se bira između -S(C1-C6 alkila) ili 1H-imidazol-1-ila.

5. Spoj formule (I), gdje Y je SO2, može se dobiti reakcijom spoja formule:

R3R4NSO2Z7

(XXVII)

gdje Z7 je izlazna grupa, sa spojem formule (II), izborno u prisustvu kiselinskog akceptora. Spoj formule (XXVII) može se dobiti konvencionalnim aktivacijskim postupcima iz spoja formule:

R3R4NSO3H

(XXVIII),

npr. uz upotrebu PCl5, gdje Z7 je Cl. Spoj formule (XXVIII) može se dobiti reakcijom klorsulfonske kiseline s aminom formule:

R3R4NH.

6. Spoj formule (I), gdje Y je C=N(CN), može se dobiti reakcijom spoja formule:

Z8C=N(CN).Z9

(XXIX)

gdje svaki od Z8 i Z9 je izlazna grupa, sa spojem formule (II), nakon čega slijedi reakcija dobivenog međuprodukta formule:

[image]

s aminom formule:

R3R4NH.

Z8 i Z9 mogu biti isti ili različiti, npr. -S(C1-C6 alkil), po mogućnosti -SCH3. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (II) u pogodnom otapalu, poput etanola, obradi se dimetil-cijanotioimidokarbamatom, po mogućnosti na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija uglavnom gotova, doda se amin formule R3R4NH, a reakcijsku smjesu zagrije, po mogućnosti na refluksu, kako bi se dobilo traženi produkt.

7. Reakcijom estera formule (XIV) s aminom formule:

R15NH-X-NR2-Y-NR3R4

(XVIII)

izborno na povišenoj temperaturi, izborno u inertnom otapalu, poput 1,2-dimetoksietana ili 2-metoksietil-etera i izborno pod tlakom, može se dobiti bilo koji spoj formule (I). Po mogućnosti, reakciju se provodi u odsustvu otapala, na temperaturi od 100-120 °C.

Sve gore navedene reakcije i dobivanja novih polaznih materijala upotrijebljenih u prethodnim postupcima su konvencionalni, a pogodni reagensi i reakcijski uvjeti njihove provedbe ili dobivanja, kao i postupci izdvajanja traženih produkata će biti dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike, uz referencu na presedane iz literature, kao i na Primjere i Priprave u ovoj specifikaciji. U ovom području tehnike osobito su dobro poznati pogodni postupci postavljanja i uklanjanja zaštite, npr. oni opisani u Greene i suradnici: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Sons Ltd.

Farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule (I) lako se dobije miješanjem zajedno otopine spoja formule (I) s onom tražene kiseline ili baze, prema prigodi. Sol se može istaložiti iz otopine, te prikupiti filtracijom, ili je se može prikupiti prilikom otparavanja otapala.

Protuupalna svojstva spojeva formule (I) dokazuje se preko njihove sposobnosti inhibiranja funkcije neutrofila, što ukazuje na agonističku aktivnost u odnosu na receptor A2a. To se procjenjuje određivanjem profila spoja u testu u kojem se mjeri proizvodnju superoksida od strane neutrofila aktiviranih fMLP-om. Neutrofile se izolira iz ljudske periferne krvi sedimentacijom na dekstranu, nakon čega slijedi centrifugiranje kroz Ficoll-Hypaque otopinu. Svo onečišćenje eritrocitima u granulocitnom peletu uklanja se lizom s ledeno hladnom destiliranom vodom. Proizvodnju superoksida od strane neutrofila potiče se fMLP-om, u prisustvu inicijacijske koncentracije citohalazina B. U test je uključena adenozin-deaminaza kako bi se uklonilo sav endogeno nastali adenozin, koji bi mogao suprimirati proizvodnju superoksida. Učinak spoja na fMLP-om uzrokovani odgovor prati se kolorimetrijski, iz redukcije citokroma C u testnom puferu. Potentnost spojeva procjenjuje se preko koncentracije koja dovodi do 50 % inhibicije (IC50), u usporedbi s kontrolnim odgovorom na fMLP.

Spojeve formule (I) može se primijeniti kao takve, no općenito će ih se primijeniti u smjesi s pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom, koje se bira s obzirom na namjeravani način primjene, kao i standardnu farmaceutsku praksu.

Spojeve formule (I) može se, primjerice, primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno, u obliku tableta, kapsula, multipartikulata, gelova, filmova, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati arome ili boje, kod sredstava s trenutnim, odgođenim, modificiranim, produljenim, pulsnim ili kontroliranim otpuštanjem. Spojeve formule (I) također se može primijeniti kao brzodispergirajuće ili brzootapajuće oblike doziranja, ili u obliku visokoenergetske disperzije ili u obliku obloženih čestica. Pogodne formulacije spojeva formule (I) mogu, po želji, biti u obloženom ili neobloženom obliku.

Takvi kruti farmaceutski pripravci, primjerice tablete, mogu sadržavati pomoćna sredstva, poput mikrokristalne celuloze, laktoze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dibazičnog kalcij-fosfata, glicina i škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba), sredstva za raspadanje, poput natrij-karboksimetilškroba, umrežene natrij-karboksimetilceluloze i izvjesnih složenih silikata, kao i granulacijska veziva, poput polivinilpirolidona, hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, može se uključiti i maziva, poput magnezij-stearata, natrij-stearil-fumarata, natrijlauril-sulfata, stearinske kiseline, gliceril-behenata i talka.

Opći primjer

Tabletna formulacija tipično može sadržavati 0,01-500 mg aktivnog spoja, dok se težina tabletnih punjenja može kretati u rasponu od 50-1000 mg. Niže je prikazan primjer formulacije tablete od 10 mg:

Sastojak %, težinski

Spoj formule (I) ili njegova sol 10,000* ;Laktoza 64,125 ;Škrob 21,375 ;Umrežena natrij-karboksimetilceluloza 3,000 ;Magnezij-stearat 1,500 ;* Količina podešena u skladu s aktivnošću lijeka.

Tablete se može načiniti standardnim postupkom, primjerice izravnom kompresijom, ili postupkom vlažne ili suhe granulacije. Tabletne jezgre mogu biti obložene pogodnim oblogama.

Krute pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila u želatinskim ili HPMC kapsulama. Poželjna pomoćna sredstva u tom pogledu uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili visokomolekulski polietilen-glikol. U vodenim suspenzijama i/ili ljekovitim napicima spojeve formule (I) može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, te s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilen-glikola ili glicerola, kao i njihovih kombinacija.

Spojeve formule (I) također se može primijeniti parenteralno, primjerice intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikulski, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili ih se može primijeniti infuzijom ili tehnikom injekcije bez igle. Prilikom takve parenteralne primjene najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati i druge tvari, primjerice suotapalo i/ili dovoljnu količinu soli ili glukoze da se otopinu izotonizira u odnosu na krv. Vodene otopine trebale bi, po potrebi, biti pogodno puferirane (po mogućnosti do pH 3-9). Pripravu pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Prilikom oralne i parenteralne primjene na ljudskim pacijentima dnevna razina doziranja spojeva formule (I) obično će se kretati od 0,00001-100 mg/kg, po mogućnosti od 0,0001-100 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama).

Tako tablete ili kapsule spoja formule (I) mogu sadržavati od 0,01-500 mg aktivnog spoja prilikom primjene jedne ili dvije ili više istodobno, prema prigodi. Liječnik će u svakom slučaju odrediti stvarno doziranje najpogodnije za bilo kog pojedinog pacijenta, a to će ovisiti o dobi, težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Gore navedena doziranja primjeri su prosječnog slučaja. Mogući su, naravno, pojedini slučajevi gdje se uzima u obzir više ili niže raspone doziranja, koji također ulaze u opseg zaštite ovog izuma.

Spojeve formule (I) također se može primijeniti intranazalno ili inhalacijom i pogodno ih se unaša putem inhalatora sa suhim prahom ili aerosolnim sprejem iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja, atomizatora (po mogućnosti atomizatora s elektrohidrodinamičkim postizanjem fine maglice) ili nebulizatora, uz ili bez upotrebe pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, fluoriranog ugljikovodika, poput 1,1,1,2-tetrafluoretana (HFA 134A [robni žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana (HFA 227EA [robni žig]), ugljičnog dioksida, zatim perfluoriranog ugljikovodika, poput Perflubron-a (robni žig) ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ugrađenog ventila, kojim se unaša odmjerenu količinu. Spremnik pod tlakom, pumpa, sprej, atomizator ili nebulizator može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. u smjesi etanola (izborno, vodene otopine etanola) ili pogodnog dispergirajućeg, solubilizirajućeg odnosno sredstva za produljeno otpuštanje s pogonskim plinom kao otapalom, koja može, osim toga, sadržavati i mazivo, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule, blistere i uloške (načinjene, primjerice, od želatine ili HPMC-a), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I), pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba, uz modifikator izvedbe, poput l-leucina, manitola ili magnezij-stearata.

Pogodna formulacija otopine namijenjena upotrebi u atomizatoru s elektrohidrodinamičkim postizanjem fine maglice može sadržavati 1 µg do 10 mg spoja formule (I), ili njegove soli, a aktuacijski volumen može se kretati u rasponu od 1-100 µl. Tipična formulacija može sadržavati spoj formule (I), ili njegovu sol, propilen-glikol, sterilnu vodu, etanol i natrij-klorid.

Aerosol ili suhi prah kao formulacije se po mogućnosti pripravlja tako da svaka odmjerena doza ili "dašak" sadrži 1-4000 g spoja formule (I) za unos u pacijenta. Ukupna dnevna doza s aerosolom kretat će se u rasponu od 1 µg do 20 mg, koju može se primijeniti u jednoj dozi ili, uobičajenije, u podijeljenim dozama tijekom dana.

Alternativno se spojeve formule (I) može primijeniti u obliku supozitorija ili pesara, ili ih se može primijeniti topikalno, u obliku losiona, otopine, kreme, pomasti ili posipa. Spojeve formule (I) također se može primijeniti dermalno ili transdermalno, primjerice flasterom. Također ih se može primijeniti pulmonalno, vaginalno ili rektalno.

Prilikom primjene topikalno na koži, spojeve formule (I) može se formulirati u obliku pogodne pomasti, koja sadrži aktivni spoj, suspendiran ili otopljen, primjerice, u smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralno ulje, tekući vazelin, bijeli vazelin, propilen-glikol, polioksietilen-polioksipropilenski spoj, emulgirajući vosak i voda. Alternativno ih se može formulirati u obliku pogodnog losiona ili kreme, suspendirane ili otopljene, primjerice, u smjesi jednog ili više od sljedećeg: mineralno ulje, sorbitan-monostearat, polietilen-glikol, tekući parafin, polisorbat 60, vosak od cetilnih estera, cetearil-alkohol, 2-oktildodekanol, benzil-alkohol i voda.

Spojeve formule (I) također se može upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine se zna da tvore inkluzijske i neinkluzijske komplekse s drugim molekulama. Tvorba kompleksa lijek-ciklodekstrin može modificirati topivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili stabilnost kao svojstva molekule lijeka. Kompleksi lijek-ciklodekstrin općenito su korisni kod većine oblika doziranja i načina primjene. Kao alternativa izravnom kompleksiranju s lijekom ciklodekstrin se može upotrijebiti i kao pomoćni aditiv, npr. kao podlogu, razrjeđivač ili solubilizator. Najčešće se upotrebljava alfa-, beta- i gama-ciklodekstrine, a pogodni primjeri opisani su u dokumentima WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.

Treba imati na umu da u ovoj specifikaciji sve reference na liječenje uključuju kurativno, palijativno i profilaktičko liječenje.

Tako, ovaj izum osigurava:

1. spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat;

2. postupak dobivanja spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive sol ili solvata;

3. farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom;

4. spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen upotrebi kao lijek;

5. upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka s agonističkom aktivnošću u odnosu na receptor A2a;

6. upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji protuupalnog sredstva;

7. upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava;

8. upotrebu kao u (vii), gdje bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis;

9. upotrebu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje septičkog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, čimbenika muške neplodnosti, čimbenika ženske neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, odnosno kod zacjeljivanja rana;

10. postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, agonistom receptora A2a, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;

11. postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju upalne bolesti, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;

12. postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju bolesti dišnog sustava, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka;

13. postupak kao u (xii), gdje bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis;

14. postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, u liječenju septičkog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, čimbenika muške neplodnosti, čimbenika ženske neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, odnosno kod zacjeljivanja rana, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka; i

15. izvjesnih novih međuprodukata, otkrivenih u ovoj specifikaciji.

U Primjerima i Pripravama koji slijede, "THF" znači tetrahidrofuran, "DMSO" znači dimetil-sulfoksid i "TLC" znači tankoslojna kromatografija (thin layer chromatography). Slijedeći Primjeri prikazuju dobivanje spojeva formule (I):

Primjer 1

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N{2[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid (Priprava 10) (90 mg, 0,15 mmol) i N-[2-(1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1karboksamid (Priprava 18) (36 mg, 0,16 mmol) otopi se u diklormetanu (3 ml). Doda se toluen (4 ml) i izopropanol (1 ml), a diklormetan ukloni otparavanjem pod atmosferskim tlakom. Preostalu otopinu grije se 4 sata na refluksu. Analiza TLC-om ukazuje da reakcija nije dovršena, te se doda još N-[2-(1-piperidinil)etil]-1Himidazol-1-karboksamida (25 mg, 0,11 mmol), a grijanje nastavi još 4 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (90:10:1, volumno). Produkt koji sadrži frakcije otpari se, a dobivenu krutinu triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (60 mg).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,20 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,90 (1H, m), 4,90-4,60 (4H, m), 4,40 (2H, m), 3,60-3,00 (8H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,60-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 729.

Primjer 2

N-{2-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]etil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid (Priprava 10) (90 mg, 0,16 mmol) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1Himidazol-1-karboksamid (Priprava 19) (40 mg, 0,17 mmol) otopi se u diklormetanu (3 ml). Doda se toluen (4 ml) i izopropanol (1 ml), a diklormetan ukloni otparavanjem pod atmosferskim tlakom. Preostalu otopinu zatim se 4 sata grije na refluksu. Analiza TLC-om ukazuje da reakcija nije dovršena te doda se još N[2(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamida (30 mg, 0,13 mmol), a grijanje nastavi još 4 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (90:10:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (60 mg).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,15 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,60-3,10 (6H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,00-0,85 (15H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 745.

Primjer 3

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N{2[({[2(1piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

N-(2-aminoetil)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid (Priprava 17) (90 mg, 0,17 mmol) i N-[2-(1-piperidinil)etil]-1Himidazol-1-karboksamid (Priprava 18) (40 mg, 0,18 mmol) otopi se u smjesi toluena (4 ml) s izopropanolom (1 ml), a otopinu 4 sata grije na refluksu. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (85:15:1,5, volumno). Produkt koji sadrži frakcije otpari se, a dobivenu krutinu triturira dietileterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (85 mg).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 7,95 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,404,20 (5H, m), 4,00 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,35-2,15 (6H, m), 1,50-1,30 (6H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 688.

Primjer 4

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-N-{2-[({[2(diizopropilamino)etil]amino} karbonil)amino]etil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid

[image]

N-(2-aminoetil)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid (Priprava 17) (90 mg, 0,17 mmol) i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid (Priprava 19) (50 mg, 0,19 mmol) otopi se u smjesi toluena (4 ml) s izopropanolom (1 ml), a otopinu 4 sata grije na refluksu. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (85:15:1,5, volumno). Produkt koji sadrži frakcije otpari se, a dobivenu krutinu triturira dietileterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (85 mg).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ: 8,00 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,85 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,404,20 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,60-3,30 (4H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,45 (2H, m), 0,90 (12H, d).

LRMS (termosprej): m/z (MH+] 704.

Primjer 5

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N{2[({[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 1 dobije ga se iz N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 10) i N-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 22).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, d), 4,75 (1H, br s), 4,504,20 (5H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,30 (1H, m), 1,10 (2H, m), 0,95 (3H, t), 0,90 (1H, m), 0,80 (6H, d).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 772.

Primjer 6

N-(2-{[({2-[ciklopentil(izopropil)amino]etil}amino)karbonil]amino}etil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 1 dobije ga se iz N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 10) i N-{2-[ciklopentil(izopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 26).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 8,15 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,40-4,30 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 1,70-1,20 (8H, m), 1,00-0,90 (9H, m).

Primjer 7

N-(2-{[({2-[cikloheksil(izopropil)amino]etil}amino)karbonil]amino}etil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 1 dobije ga se iz N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9((2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 10) i N-{2-[cikloheksil(izopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 29).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,05 (1H, m), 4,70-4,55 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,40-4,25 (3H, m), 3,60-2,90 (10H, m), 2,60-2,40 (3H, m), 1,75-1,60 (4H, m), 1,50 (1H, m), 1,20-1,05 (6H, m), 1,00-0,90 (9H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 786.

Primjer 8

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N{2[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 1 dobije ga se iz N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 10) i N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 30).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,40-7,30 (4H, m), 7,25-7,20 (4H, m), 7,10 (2H, m), 6,70 (1H, d), 6,55 (1H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,35 (4H, m), 4,00 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,00 (3H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 778.

Primjeri 9-27

Spojeve iz slijedećih tabeliranih Primjera dobije se postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 1, uz upotrebu pogodnog amina i imidazolida kao polaznih materijala.

Tablica 1 prikazuje strukture spojeva, a Tablica 2 analitičke podatke za svaki spoj.

Izraz "n-Bu" u Tablici 1 znači n-butil.

Imidazolid, kao polazni materijal iz Primjera 13, 24 i 25, može se dobiti kao što je opisano u "Monatsh. Chem.", 88, 35, (1957.).

Imidazolid, kao polazni materijal iz Primjera 14 i 26, može se dobiti kao što je opisano u "J. Chem. Soc. Perkin trans. 1", 11, 1205, (1996.).

Imidazolid, kao polazni materijal iz Primjera 15, može se dobiti kao što je opisano u "Justus Liebigs Ann. Chem.", 648, 72, (1961.).

Tablica 1

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Tablica 2

[image] [image]

Primjer 28

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3R)-3-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]pirolidinil}-karbonil)-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Otopinu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilne kiseline (Priprava 39) (200 mg, 0,37 mmol), N-[2-(diizopropilamino)etil]-N'[(3R)pirolidinil]uree (Priprava 44) (106 mg, 0,41 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorida (79 mg, 0,41 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (5 mg, 0,037 mmol) u diklormetanu (5 ml) 14 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Doda se voda (1 ml), a organski sloj odvoji. Vodenu fazu ekstrahira se s još diklormetana (2 × 1 ml), a zajedno prikupljene ekstrakte osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:1, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,1 g, 35 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,70-3,40 (4H, m), 3,30-3,00 (7H, m), 2,50 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [MH+] 771.

Primjer 29

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({(3S)-3-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]pirolidinil}karbonil)-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Postupkom istim kao onaj u Primjeru 28 dobije ga se iz 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilne kiseline (Priprava 39) i N[2-(diizopropilamino)etil]-N'-[(3S)-pirolidinil]uree (Priprava 45). Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 3,80-3,60 (4H, m), 3,10-2,90 (7H, m), 2,55 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [M – H+] 769.

Primjer 30

6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-N-{2-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9{(2R,3R,4R,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Otopinu (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 48) (200 mg, 0,24 mmol), N-(2-aminoetil)-N'[2(diizopropilamino)etil]uree (Priprava 52) (270 mg, 1,18 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (27 mg, 0,024 mmol) u THF-u (5 ml) 14 sati se karbonilira u atmosferi ugljičnog monoksida, na temperaturi od 60°C, pod tlakom od 345 kPa. Analiza TLC-om ukazuje na traženi produkt, zajedno s materijalom s kojeg je djelomično uklonjena zaštita. Kako bi se posve uklonilo benzoatne zaštitne grupe otapalo se otpari pod sniženim tlakom, ostatak otopi u metanolu (10 ml), doda natrij-karbonat (10 mg), a smjesu 24 sata pusti neka se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se opet otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanola (90:10, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,11 g, 61 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, s), 7,20-7,10 (6H, m), 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,55-3,00 (10H, m), 2,55 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,10-0,90 (15H, m).

LRMS: m/z [MH] 773.

Primjer 31

6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-N-{2-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 30 dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(3klorfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 49) i N-(2-aminoetil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil]uree (Priprava 52). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, s), 7,45-7,15 (6H, m), 6,10 (1H, m), 4,50-4,40 (4H, m), 3,60-3,20 (6H, m), 3,05 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,05 (3H, t), 0,90 (12H, d).

LRMS: m/z [M – H+] 815.

Primjer 32

6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil}-N-{2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 30 dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(3klorfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 49) i N-(2-aminoetil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]uree (Priprava 53). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,45-7,10 (8H, m), 6,10 (1H, d), 4,50-4,35 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 797.

Primjer 33

6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil}-N-{2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 30 dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(3metilfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 48) i N-(2-aminoetil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]uree (Priprava 53). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,20-7,10 (6H, m), 6,95 (2H, m), 6,10 (1H, d), 4,45-4,30 (4H, m), 3,55-3,20 (8H, m), 2,80-2,60 (6H, m), 2,20 (6H, s), 1,70-1,40 (6H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 758.

Primjer 34

4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil}-9H-purin-2-il)karbonil]amino}etil)amino]karbonil}amino)metil]benzojeva kiselina

[image]

Otopinu benzil-4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-il)karbonil]amino}etil)amino]karbonil}amino)metil]benzoata (Priprava 55) (150 mg, 0,18 mmol) u etanolu (10 ml) 28 sati se hidrogenira na sobnoj temperaturi, uz 10 %, težinski, paladija na ugljiku (30 mg), pod tlakom od 414 kPa. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Arbocel (robni žig), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (26 mg).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,40 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,15 (2H, m), 6,10 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 750.

Primjer 35

6-[(2,2-difeniletilamino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N{2[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

U otopinu 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol4il} 6[(2,2-difeniletil)amino]-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 71) (20,9 g, 0,0255 mol) u apsolutnom etanolu (200 ml) doda se vodena otopina klorovodične kiseline (76,5 ml 1 M otopine, 0,0765 mol), a dobivenu otopinu 24 sata grije na temperaturi od 6065 °C. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, zatim se pažljivo doda zasićenu vodenu otopinu natrij-bikarbonata (200 ml). Dobivenu smjesu se zatim koncentrira u vakuumu, a vodenu otopinu smjese zatim ekstrahira s etil-acetatom (200 ml), a zatim diklormetanom (200 ml). Ekstrakte se osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, čime dolazi do taloženja gume, koju se ponovno otopi dodatkom diklormetana (100 ml) i metanola (20 ml). Dobivenu ljubičastu otopinu se zatim koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt u obliku purpurne pjene (20,86 g), koju se pročisti flashkromatografijom na silikagelu (600 g), uz eluiranje gradijentom 6 %, volumno, metanola u diklormetanu, uz promjenu do 8 %, volumno, metanola u diklormetanu, uz promjenu do 10 %, volumno, metanola u diklormetanu, uz promjenu do 15 %, volumno, metanola u diklormetanu, kako bi se dobilo naslovni spoj u nekoliko frakcija različite čistoće. Glavnu frakciju (11,4 g) otopi se u diklormetanu (264 ml), te filtrira kako bi se uklonilo netopivu tvar. U ovu otopinu doda se dietil-eter (112 ml), a dobivenu mutnu smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Krutine se zatim prikupi filtracijom i osuši u vakuumu. Ovaj materijal se zatim smrvi tučkom u tarioniku, zatim suši u vakuumu na temperaturi od 50 °C kako bi se dobilo naslovni spoj (9,9 g) u obliku bezbojnog praha.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 778.

1H-NMR (600 MHz, d6-DMSO, 30 C) δ: 8,80 (0,8H, br t), 8,67 (0,2H, br s), 8,53 (0,2H, br s), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (1H, t), 8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, br s), 7,50-7,30 (5H, m), 7,26 (4H, t), 7,14 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 6,11-5,82 (3H, m), 5,65 (1H, d), 5,57 (0,2H, br s), 5,53 (0,8H, d), 4,72 (0. 2H, br s), 4,68-4,50 (2,2H, m), 4,36-4,21 (2,8H, m), 4,17 (0,8H, br s), 4,04 (2H, br d), 3,67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (djelomice zaslonjen putem voda vršna vrijednost)), 2,91 (0,4H, br s), 2,81 (1,6H, br t), 1,74 (2H, br d), 1,301,16 (2H, m), 0,98 (3H, t).

Snimanje 1H NMR spektra na temperaturi od 70 °C rezultira nestankom signala koje se može pripisati opažanju više od jednog konformera na temperaturi od 30 °C. Priprave koje slijede opisuju dobivanje izvjesnih međuprodukata upotrijebljenih u prethodnim Primjerima.

Priprava 1

2,6-diklor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin

[image]

2,6-diklor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) i monohidrat 4-toluensulfonske kiseline (0,2 g) otopi se u etil-acetatu (300 ml), smjesu grije do 50 °C, te se polako 30 minuta dodaje otopinu 3,4-dihidro-2H-pirana (12,6 ml, 0,14 mol) u etil-acetatu (50 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi do sobne temperature, doda se voda (100 ml), a pH otopine dodatkom zasićene vodene otopine natrij-hidrogenkarbonata podesi na 7. Organski sloj se odvoji, uzastopce ispere vodom i slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira pentanom (× 2) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blago onečišćene bijele krutine (30,9 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).

Priprava 2

2-klor-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin

[image]

Otopinu 2,6-diklor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (Priprava 1) (30,9 g, 0,11 mol) u izopropil-alkoholu (600 ml) obradi se N-etil-N-izopropil-2-propanaminom (47,5 ml, 0,27 mol) i 2,2-difeniletilaminom (24,8 g, 0,13 mol), a dobivenu smjesu 3 sata grije na refluksu. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira etil-acetatom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava etilacetat:heksan (40:60, volumno), uz postupnu promjenu, do etil-acetat:heksana (60:40, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (49,7 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Priprava 3

N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin

[image]

Otopinu 2-klor-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 2) (49,7 g, 0,11 mol) u suhom N,N-dimetilformamidu (200 ml) obradi se natrij-tiometoksidom (10 g, 0,14 mol), a dobivenu smjesu 90 minuta grije u atmosferi dušika na 100 °C. Smjesu se 72 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim još 2 sata ponovno grije na 100 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi i razrijedi vodom (1000 ml). Nastaje suspenzija koju se ekstrahira dietil-eterom (× 2). Zajedno prikupljene organske slojeve uzastopce se ispere vodom i slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira dietil-eterom, nakon čega slijedi pentan, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (48,9 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,204,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Priprava 4

N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amin

[image]

U otopinu N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 3) (25 g, 56,2 mmol) i natrij-hidrogenkarbonata (20 g, 238 mmol) u acetonu (1000 ml) i vodi (250 ml) 2 sata se ukapava otopina Oxone-a (robni žig) (kalij-peroksimonosulfata) (44 g, 71,7 mmol) u vodi (200 ml). Dobivenu smjesu 24 sata se miješa na sobnoj temperaturi, filtrira, a ostatak ispere acetonom. Aceton se ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom, a dobivenu vodenu otopinu ostatka ekstrahira etil-acetatom, a zatim diklormetanom. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira, ispere dietil-eterom i pentanom, a zatim osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (20,32 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).

Priprava 5

6-[2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitril

[image]

Otopinu N-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfonil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (Priprava 4) (20,1 g, 42,1 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (100 ml) obradi se kalij-cijanidom (5,5 g, 84,6 mmol), a smjesu 24 sata grije u atmosferi dušika na 120 °C. Smjesu se ohladi do sobne temperature, izlije u vodu (1000 ml), a miješanje nastavi još 1 sat. Dobivenu krutinu se filtrira i nekoliko puta ispere vodom. Krutinu se zatim otopi u diklormetanu, a otopinu ispere vodom, osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira dietil-eterom (2 ×) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (17 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Priprava 6

6-[(2,2-difeniletilamino]-9H-purin-2-karbonitril

[image]

Otopinu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 5) (17 g, 40,1 mmol) u etanolu (850 ml) obradi se 2 N vodenom otopinom klorovodične kiseline (50 ml), a smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, ostatak otopi u etanolu, a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira, ispere dietil-eterom i pentanom, te osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (13,6 g).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 341.

Priprava 7

Metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

Otopinu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karbonitrila (Priprava 6) (5,0 g, 14,7 mmol) i natrij-metoksida (4,0 g, 74,1 mmol) u metanolu (300 ml) 24 sata se grije na refluksu. Doda se još natrij-metoksida (2,0 g, 37 mmol) i metanola (100 ml), a grijanje nastavi još 24 sata. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u tetrahidrofuranu (THF) (375 ml), doda 2 N vodena otopina klorovodične kiseline (125 ml), a smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. THF se ukloni pod sniženim tlakom, a suspenziju zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata zaluži do pH 7. Dodaje se etil-acetat (100 ml), a bijelu krutinu, koja se uglavnom sastoji od traženog produkta, filtrira, ispere s malo vode i etil-acetata, te osuši. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanola (90:10, volumno), uz postupnu promjenu, do diklormetan:metanola (75:25, volumno), dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine, 1,25 g (25 %). Otparavanjem etil-acetatnog filtrata dobije se 2,6 g polaznog materijala.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 375.

Priprava 8

Metil-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoiloksi)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-2-furanil}-6[2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

Suspenziju metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 7) (440 mg, 1,18 mmol) u 1,1,1trikloretanu (25 ml) obradi se N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom (1,7 mi, 6,95 mmol). Smjesu se 1 sat grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak obradi se otopinom (2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 14) (620 mg, 1,4 mmol) u bezvodnom toluenu (25 ml), a zatim trimetilsilil-trifluormetansulfonatom (0,26 ml, 1,42 mmol). Dobivenu otopinu zatim se 2,5 sati grije na 110 °C u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (200 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom diklormetanom:etil-acetata (5:1, volumno) do diklormetan:etil-acetata (1:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (540 mg, 60 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,35-7,20 (16H, m), 6,40 (1H, m), 6,20 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m), 4,00 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 777.

Priprava 9

Metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilat

[image]

Otopinu metil-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoiloksi)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 8) (3,4 g, 4,5 mmol) i natrij-karbonata (50 mg) u suhom metanolu (60 ml) miješa se 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak prebaci u smjesu diklormetan:metanol (95:5, volumno, 60 ml). Anorganske soli se otfiltrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira dietil-eterom, otfiltrira i osuši kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (2,4 g, 98 %).

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,60 (1H, m), 8,15 (2H, br s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 547.

Priprava 10

N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Smjesu metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) (1,1 g, 2 mmol) i 1,2-etilendiamina (1,1 g, 18,3 mmol) 2,5 sati se grije na 105 °C. Smjesu se otopi u malo diklormetana i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (85:15:1,5, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,99 g, 86 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (1H, br s), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45-4,20 (4H, m), 3,50-3,35 (4H, m), 2,95 (2H, t), 1,25 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 575.

Priprava 11

(3aS,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksamid

[image]

U promiješanu otopinu (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksi-2,2dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksilne kiseline ("J. Amer. Chem. Soc.", 80, 5168-5173, (1958.)) (23,30 g, 107 mmol) u bezvodnom diklormetanu (120 ml) i N,N-dimetilformamidu (2 kapi) ukapava se oksalil-klorid (14,0 ml, 160 mmol), a smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi do prestanka razvijanja plina. Analiza TLC-om ukazuje da je zaostalo još nešto polaznog materijala, zbog toga doda se još N,N-dimetilformamida (2 kapi), a miješanje nastavi još 1 sat. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira bezvodnim diklormetanom (× 2). Ostatak se otopi u bezvodnom diklormetanu (200 ml), a otopinu obradi ukapavanjem etilamina (2 M otopina u tetrahidrofuranu, 140 ml, 280 mmol). Ovu otopinu ostavi se 48 sati stajati na sobnoj temperaturi. Doda se dietil-eter (250 ml), a smjesu miješa 15 minuta. Smjesu se filtrira, a otapalo ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetana, uz postupnu promjenu, do diklormetan:etil-acetata (44:66, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (24,70 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 246.

Priprava 12

(2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroksi-5-metoksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Otopinu (3aS,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksamida (Priprava 11) (24,60 g, 100 mmol) i piridinij-p-toluensulfonata (2,50 g, 10 mmol) u metanolu (500 ml) 18 sati se grije na refluksu. Analiza NMR-om ukazuje da je zaostalo još nešto polaznog materijala, zbog toga se otapalo ukloni pod sniženim tlakom, ostatak otopi u metanolu (500 ml) i 8 sati grije na refluksu. Analiza NMR-om ukazuje da je zaostalo još nešto polaznog materijala, zbog toga se otapalo ukloni pod sniženim tlakom, ostatak otopi u metanolu (500 ml), a grijanje na refluksu nastavi još 24 sata. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira diklormetanom (× 3) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja, te kao smjesu α- i β-anomera (20,50 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).

Priprava 13

(2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]-5-metoksitetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

U otopinu (2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroksi-5-metoksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 12) (20,50 g, 100 mmol) i piridina (33,0 ml, 409 mmol) u diklormetanu (400 ml) polako se dodaje otopina benzoil-klorida (30,0 ml, 259 mmol) u diklormetanu (100 ml), a dobivenu smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdjeli između dietil-etera i vodene otopine klorovodične kiseline (1 M, 300 ml). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ponovno ekstrahira dietil-eterom. Organske slojeve prikupi se zajedno, uzastopce ispere vodom i slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezijsulfata, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:dietil-etera (95:5, volumno), uz postupnu promjenu, do diklormetan:dietil-etera (80:20, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja, te kao smjesu α- i βanomera (37,0 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Priprava 14

(2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Otopinu (2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]-5-metoksitetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 13) (37,0 g, 89,6 mmol) u smjesi octene kiseline (330 ml, 5,77 mol) i acetanhidrida (67 ml, 709 mmol) ohladi se do –10 °C, zatim obradi ukapavanjem vodene otopine klorovodične kiseline (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). Smjesu se miješa 18 sati, a istodobno je se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Nakon što se smjesu ohladi do 0 °C, u smjesu se polako dodaje voda (1000 ml), a zatim je se ekstrahira etil-acetatom (3 × 500 ml). Organske slojeve prikupi se zajedno, uzastopce ispere vodom, zasićenom vodenom otopinom natrijhidrogenkarbonata i slanom vodom, zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od dietil-eter:pentana (66:44, volumno), uz postupnu promjenu, do dietil-etera. Ostatak se daljnje pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:dietil-etera (95:5, volumno), uz postupnu promjenu, do diklormetan:dietil-etera (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku smjese α- i β-anomera (15,40 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

Priprava 15

Metil-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

Suspenziju metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 7) (1,5 g, 4,02 mmol) u 1,1,1trikloretanu (40 ml) obradi se N,O-bis(trimetilsilil)acetamidom (4,8 ml, 19,6 mmol). Smjesu se 2 sata grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se prebaci u bezvodni toluen (40 ml), te doda 1,2,3,5-tetra-O-acetil-β-d-ribofuranozu (1,65 g, 5,19 mmol) i trimetilsilil-trifluormetansulfonat (0,98 mi, 5,43 mmol). Dobivenu otopinu 3 sata se grije na refluksu u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (200 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom od etil-acetatom:pentana (70:30, volumno) do etil-acetat:pentana (80:20, volumno), a zatim etil-acetata, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (2,05 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, br s), 7,35-7,20 (11H, m), 6,25 (1H, m), 5,85-5,70 (3H, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,00 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).

LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 655.

Priprava 16

Metil-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-karboksilat

[image]

Otopinu metil-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 15) (2,0 g, 3,17 mmol), natrij-karbonata (35 mg) i suhog metanola (40 ml) 3,5 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom od diklormetanom:metanola (94:6, volumno) do diklormetan:metanola (92:8, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (1,5 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (1H, br s), 7,35-7,20 (10H, m), 5,95 (1H, br s), 5,75 (2H, m), 5,10 (1H, m), 4,90 (1H, br s), 4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80-3,70 (4H, m); 3,15 (1H, s).

LRMS (termosprej): m/z [MNa] 528.

Priprava 17

N-(2-aminoetil)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Smjesu metil-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 16) (0,52 g, 1,03 mmol) i 1,2-etilendiamina (0,6 g, 10 mmol) 3 sata se grije na 105 °C. Smjesu se otopi u malo diklormetana i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (85:15:1,5, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,43 g, 78 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,30-7,15 (12H, m), 5,85 (1H, d), 4,70 (1H, t), 4,40-4,30 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,80 (2H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 534.

Priprava 18

N-[2-(1-Piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

U promiješanu otopinu N,N'-karbonildiimidazola (1,62 g, 10 mmol) u THF-u (25 ml) na sobnoj temperaturi doda se 2-(1-piperidinil)etilamin (1,28 g, 10 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se preko noći, a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (50 ml), etil-acetatni sloj odvoji, ispere slanom vodom (30 ml) i osuši (Na2SO4). Otparavanjem otapala pod sniženim tlakom dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,8 g.)

1H-NMR (400 M Hz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

Priprava 19

N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

U promiješanu otopinu N,N'-karbonildiimidazola (1,12 g, 6,94 mmol) u diklormetanu (50 ml) na sobnoj temperaturi doda se N1,N1-diizopropil-1,2-etandiamin (1 g, 6,94 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat i razrijedi diklormetanom (50 ml), ispere vodom (60 ml), osuši (bezvodni magnezij-sulfat), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Time se dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (600 mg).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, br s), 3,40-3,35 (2H, m), 3,103,00 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

Priprava 20

2-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion

[image]

Otopinu 4-izopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-brometil)ftalimida (5,4 g, 21,3 mmol), kalij-karbonata (5,9 g, 45,4 mmol) i acetonitrila (100 ml) 2,5 sati se grije na refluksu, a zatim preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdjeli između etil-acetata (100 ml) i vode (100 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj ekstrahira s još etil-acetata (100 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetana, uz promjenu do diklormetan:dietil-etera (50:50, volumno), uz promjenu do dietil-etera, kako bi se dobilo naslovni spoj (3,3 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 301.

Priprava 21

2-(4-izopropil-1-piperidinil)etilamin

[image]

Otopinu 2-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (Priprava 20) (3,2 g, 10,6 mmol) u 33 %, težinski, otopini metilamina u etanolu (60 ml) 3 sata se grije na refluksu. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, doda još etanola (60 ml), a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se suspendira u diklormetanu (100 ml), a krutinu otfiltrira. Istu se ispere diklormetanom (100 ml). Filtrat se otpari pod sniženim tlakom, a dobiveno ulje pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetanom:metanol:0,88 vodenom otopinom NH3 (90:10:1, volumno) kako bi se dobilo bezbojno ulje. Balon-balonskom destilacijom (150-160 °C, 4 kPa) dobije se naslovni spoj (1,0 g, 55 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 171.

Priprava 22

N-[2-(4-izopropil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz 2-(4-izopropil-1-piperidinil)etilamina (Priprava 21) i N,N'-karbonildiimidazola.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

Priprava 23

N-izopropilciklopentanamin

[image]

U otopinu ciklopentilamina (15 ml, 0,21 mol) u acetonu (200 ml) doda se Pearlmanov katalizator (20 %, težinski, paladij-hidroksid na ugljiku) (1,5 g). Reakcijsku smjesu miješa se u atmosferi plinovitog vodika, pod tlakom od 414 kPa (60 psi). Nakon 16 sati miješanja reakcijsku smjesu se filtrira kroz Arbocel (robni žig), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj (15 ml) u obliku rijetkog ulja.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,20-3,10 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (6H, m).

Priprava 24

[ciklopentil(izopropil)amino]acetonitril

[image]

U otopinu N-izopropilciklopentanamina (11,43 g, 0,09 mol) (Priprava 23) u etanolu (60 mol) doda se hidroksiacetonitril (8,2 ml 70 %, težinski, vodene otopine, 0,1 mol). Reakcijsku smjesu 3 sata se grije na refluksu, pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje diklormetan:metanolom (98:2, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj (14,1 g) u obliku bistrog ulja.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,15-1,05 (6H, m).

Priprava 25

N1-ciklopentil-N1-izopropil-1,2-etandiamin

[image]

U promiješanu otopinu [ciklopentil(izopropil)amino]acetonitrila (10 g, 0,66 mol) (Priprava 24) u tetrahidrofuranu (100 mol) na 0 °C doda se litij-aluminij-hidrid (66 ml 1 M otopine u tetrahidrofuranu, 0,066 mol). Reakcijsku smjesu 20 minuta se miješa na 0 °C, a zatim 2 sata grije na refluksu. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, te ostavi stajati preko noći. Reakcijsku smjesu ohladi se u ledenoj kupelji i obradi ukapavanjem 4,8 ml 7,5 %, težinski, vodene otopine natrij-hidroksida, nakon čega slijedi 7,4 ml vode. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak 30 minuta razmulji dietil-eterom (200 ml), a zatim filtrira. Filtrat se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (10,30 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

LRMS (termosprej): m/z [MH+] 171.

Priprava 26

N-{2-[ciklopentil(izopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz N1-ciklopentil-N1-izopropil-1,2-etandiamina (Priprava 25) i N,N'-karbonildiimidazola.

Priprava 27

[cikloheksil(izopropil)amino]acetonitril

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 24 dobije ga se iz N-izopropilcikloheksilamina i hidroksiacetonitrila.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,55 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,65 (1H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10 (8H, m).

Priprava 28

N1-cikloheksil-N1-izopropil-1,2-etandiamin

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 25 dobije ga se iz [cikloheksil(izopropil)amino]acetonitrila (Priprava 27).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,00 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,40 (1H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,25-1,10 (4H, m), 1,05-0,90 (8H, m).

Priprava 29

N-{2-[(cikloheksil(izopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-karboksamid

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz N1-cikloheksil-N1-izopropil-1,2-etandiamina (Priprava 28) i N,N'-karbonildiimidazola.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,65 (1H, br s), 3,40 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,45 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,10-1,00 (8H, m).

Priprava 30

N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz 1-(2-piridinil)-4-aminopiperidina (WO 99/65895) i N,N'-karbonildiimidazola.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,15 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,55 (1H, m), 5,90 (1H, d), 4,25 (2H, d), 4,05 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,10 (2H, d), 1,55 (2H, t).

Priprava 31

N-(3-aminopropil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Smjesu metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) (0,35 g, 0,64 mmol) i 1,3-diaminopropana (0,45 g, 6,1 mmol) 3 sata se grije na 100°C. Smjesu se otopi u malo diklormetana i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:1,2, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (88:12:2, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,22 g, 58 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,30 (1H, m), 4,70-4,50 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,10 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 590.

Priprava 32

trans-N-(4-aminocikloheksil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Smjesu metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) (0,35 g, 0,64 mmol) i trans-1,4-diaminocikloheksana (0,6 g, 6,14 mmol) 3 sata se grije na 105 °C. Smjesu se otopi u malo diklormetana i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:1,2, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (88:12:2, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietil-eterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,32 g, 79 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, br s), 8,10 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00 (1H, m), 6,15 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,40-1,20 (7H, m).

LRMS: m/z [MH+] 630.

Priprava 33

N-(1-benzil-4-piperidinil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Smjesu metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) (1,0 g, 1,83 mmol) i 1-benzil-4-piperidinilamina (2,4 ml, 11 mmol) 4 sata se grije na 105 °C. Smjesu se otopi u malo diklormetana i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanola (98:2, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanola (95:5, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietileterom, filtrira i osuši kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (1,0 g, 80 %).

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,45 (1H, br s), 8,30 (2H, m), 8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,50 (1H, m), 4,60-4,50 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (3H, m).

LRMS: m/z [M – H+] 703.

Priprava 34

N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 33 dobije ga se iz metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) i (3R)1benzilpirolidinilamina. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (7H, m), 3,60 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,90-2,60 (3H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 689.

Priprava 35

N-[(3S)-1-benzilpirolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 33 dobije ga se iz metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) i (3S)1benzilpirolidinilamina. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,35 (1H, br s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,05 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,60 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 1,80 (1H, m), 0,95 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 689.

Priprava 36

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N(4piperidinil)-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Otopinu N-(1-benzil-4-piperidinil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 33) (1,03 g, 1,47 mmol), paladij(II)-hidroksida (0,9 g) i amonij-formijata (0,46 g, 7,3 mmol) u etanolu (10 ml) grije se na refluksu 3 sata. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Arbocel (robni žig), otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:2, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija traženi spoj se dobije u obliku bijele krutine (0,6 g, 67 %).

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,45 (1H, br s), 8,30 (2H, m), 8,20 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 5,95 (1H, m), 5,70-5,50 (2H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 4,25 (1H, s), 4,20-4,10 (3H, m), 3,80 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (2H, m), 0,90 (3H, m).

LRMS: m/z [MH+] 615.

Priprava 37

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N[(3R)pirolidinil]-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 36 dobije ga se iz N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 34). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,60-4,30 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 599.

Priprava 38

6-[(2,2-difeniletilamino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N[(3S)pirolidinil]-9H-purin-2-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 36 dobije ga se iz N-[(3S)-1-benzilpirolidinil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 35). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (1H, br s), 7,35-7,10 (10H, m), 6,10 (1H, m), 4,55-4,25 (6H, m), 3,303,20 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 601.

Priprava 39

6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9Hpurin-2-karboksilna kiselina

[image]

Otopinu metil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2furanil}-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 9) (0,7 g, 1,28 mmol) i 10 %, težinski, vodene otopine natrijhidroksida (1,3 ml, 3,2 mmol) u metanolu (2,3 ml) 14 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Dodatkom 2 N vodene otopine klorovodične kiseline otopinu se podesi na pH 4, a istaloženu bijelu krutinu prikupi filtracijom. Krutinu se ispere vodom i osuši pod sniženim tlakom kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijelog praha (0,21 g, 30 %).

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,65-8,45 (1H, m), 8,35 (1H, br s), 8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,055,95 (1H, m), 5,70 (1H, br s), 4,60-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,20 (2H, m), 0,90 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 615.

Priprava 40

(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-({4-[(trifluoracetil)amino]-1-piperidinil}karbonil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Otopinu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksilne kiseline (Priprava 39) (0,2 g, 0,38 mmol), 2,2,2-trifluor-N-(4-piperidinil)acetamida (83 mg, 0,42 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorida (81 mg, 0,42 mmol) u diklormetanu (5 ml) 48 sati se miješa na sobnoj temperaturi, zatim se još 96 sati grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, zatim se otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka:5:1, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (80:20:1, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija traženi spoj se dobije u obliku bijele krutine (43 mg, 18 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 5,95 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,20 (3H, m), 4,00 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 709.

Priprava 41

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-[(4-amino-1-piperidinil)karbonil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamid

[image]

Otopinu (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-({4-[(trifluoracetil)amino]-1-piperidinil}karbonil)-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furankarboksamida (Priprava 40) (40 mg, 0,056 mmol) u metanolu (1 ml) i koncentriranoj vodenoj otopini amonijaka (0,5 ml) 48 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (35 mg).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,30-7,10 (10H, m), 6,00 (1H, m), 4,70-4,60 (2H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 4,30-4,10 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,05 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 615.

Priprava 42

N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

U promiješanu otopinu N-[2-(diizopropilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 19) (0,68 g, 2,84 mmol) u 1,1,1-trikloretanu (2,5 ml) i izopropanolu (2,5 ml) doda se (3R)-1-benzilpirolidinilamin (0,5 g, 2,84 mmol), a reakcijsku smjesu 4 sata grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (95:5:0,5, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:2, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija traženi spoj se dobije u obliku bijele krutine (0,98 g).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,30-7,20 (5H, m), 4,15 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,103,00 (4H, m), 2,80-2,65 (2H, m), 2,55-2,30 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH+] 348.

Priprava 43

N-[(3S)-1-benzilpirolidinil]-N'-[2-(diizopropilamino)etil]urea

[image]

Postupkom istim kao onaj u Pripravi 42 dobije ga se iz (3S)-1-benzilpirolidinilamina i N-[2-(diizopropilamino)etil]-1Himidazol-1-karboksamida (Priprava 19). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

LRMS: m/z [MH+] 348.

Priprava 44

N-[2-(diizopropilamino)etil]-N'-[(3R)-pirolidinil]urea

[image]

Otopinu N-[(3R)-1-benzilpirolidinil]-N'-[2-(diizopropilamino)etil]uree (Priprava 42) (1,10 g, 3,16 mmol), paladij(II)-hidroksida (1,0 g) i amonij-formijata (1,0 g, 16 mmol) u etanolu (10 ml) 2 sata se grije na refluksu. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Arbocel (robni žig), a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,6 g, 67 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4,15 (1H, m), 3,20-2,90 (7H, m), 2,70-2,55 (3H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,10 (12H, d).

LRMS: m/z [MH+] 258.

Priprava 45

N-[2-(diizopropilamino)etil]-N'-[(3S)-pirolidinil]urea

[image]

Postupkom istim kao onaj u Pripravi 44 dobije ga se iz N-[(3S)-1-benzilpirolidinil]-N'-[2-(diizopropilamino)etil]uree (Priprava 43). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

LRMS: m/z [MH+] 258.

Priprava 46

(2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloksi)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Suspenziju 2-amino-6-klorpurina (4,60 g, 27,13 mmol) u 1,1,1-trikloretanu (230 ml) obradi se N,Obis(trimetilsilil)acetamidom (20 ml, 81,4 mmol). Smjesu se 6 sati grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak obradi se otopinom (2S,3S,4R,5R)- i (2S,3S,4R,5S)-5-(acetiloksi)-4-(benzoiloksi)-2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 14) (14,39 g, 32,6 mmol) u bezvodnom toluenu (230 ml), te trimetilsilil-trifluormetansulfonatom (20 ml, 108,5 mmol). Dobivenu otopinu zatim se 90 minuta grije na 90 °C u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (250 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (350 ml), a zatim slanom vodom (350 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanolom (98:2 volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene (8,1 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 552.

Priprava 47

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-klor-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

U suspenziju (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-il)-4(benzoiloksi)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 46) (8,10 g, 14,7 mmol), joda (3,73 g, 14,7 mmol), bakar(I)-jodida (6,16 g, 32,3 mmol) i dijodmetana (12,55 ml, 155,8 mmol) u THF-u (100 ml) doda se n-butil-nitrit (4,65 ml, 39,7 mmol), a smjesu 2,5 sati grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između vodene otopine natrij-metabisulfita (5 % tež./vol., 100 ml) i diklormetana (100 ml). Organski sloj se odvoji, filtrira kroz Arbocel (robni žig), osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanolom (99:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute pjene (7,55 g, 78 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).

LRMS: m/z [MNa+] 684.

Priprava 48

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(3-metilfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Otopinu ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-klor-2-jod-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3furanil-benzoata (Priprava 47) (0,6 g, 0,91 mmol) i 2,2-bis(3-metilfenil)etilamina (0,3 g, 1,36 mmol) u izopropanolu (20 ml) 48 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje diklormetan:metanolom (99:1, volumno) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku pjene bež-boje (0,67 g, 87 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (2H, m), 7,75 (3H, m), 7,60-7,40 (5H, m), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,10-7,00 (7H, m), 6,20-6,00 (3H, m), 4,85 (1H, m), 4,25-4,10 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,30 (6H, s), 1,20 (3H, t).

LRMS: m/z [MH+] 852.

Priprava 49

(2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-{[2,2-bis(3-klorfenil)etil]amino}-2-jod-9H-purin-9-il)-5[(etilamino) karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoat

[image]

Postupkom istim kao onaj u Pripravi 48 dobije ga se iz ((2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloksi)-2-(6-klor-2-jod-9H-purin-9il)-5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3-furanil-benzoata (Priprava 47) i 2,2-bis(3-klorfenil)etilamina. Naslovni spoj dobije se u obliku žute pjene.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30-7,10 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).

Priprava 50

Benzil-2-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]etilkarbamat

[image]

Otopinu benzil-2-aminoetilkarbamat-hidroklorida (4,33 g, 18,8 mmol), N-[2-(diizopropilamino)etil]-1Himidazol-1-karboksamida (Priprava 19) (3,73 g, 15,64 mmol) i trietilamina (2,62 ml, 18,8 mmol) u diklormetanu (100 ml) 14 sati se grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a zatim ispere vodom (20 ml). Vodeni sloj se odvoji i ekstrahira s još diklormetana (20 ml). Zajedno prikupljene organske slojeve osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja (6,25 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-7,30 (5H, m), 5,50 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,90 (1H, br s), 3,30 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,00 (12H, d).

LRMS: m/z [MH+] 365.

Priprava 51

Benzil-2-[({[2-(1-piperidinil)etil]amino}karbonil)amino]etilkarbamat

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 50 dobije ga se iz benzil-2-aminoetilkarbamat-hidroklorida i N[2(1piperidinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamida (Priprava 18). Naslovni spoj dobije se u obliku žutog ulja.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,20 (5H, m), 6,00 (1H, br s), 5,50 (1H, m), 5,10-5,00 (3H, br s), 3,30-3,10 (6H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).

LRMS: m/z [MH+] 349.

Priprava 52

N-(2-aminoetil)-N'-[2-(diizopropilamino)etil)urea

[image]

Otopinu benzil-2-[({[2-(diizopropilamino)etil]amino}karbonil)amino]etilkarbamata (Priprava 50) (6,25 g, 14,45 mmol) u etanolu (100 ml) 4 sata se hidrogenira na sobnoj temperaturi preko paladij(II)-hidroksida (250 mg), pod tlakom od 414 kPa. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Arbocel (robni žig), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava od diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:1, volumno), uz promjenu do diklormetan:metanol:koncentrirane vodene otopine amonijaka (90:10:2, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja (3,6 g).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,30 (1H, br s), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,05 (12H, d).

LRMS: m/z [MH+] 231.

Priprava 53

N-(2-aminoetil)-N'-[2-(1-piperidinil)etil]urea

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 52 dobije ga se iz benzil-2-[({[2-(lpiperidinil)etil]aminokarbonil)amino]etilkarbamata (Priprava 51). Naslovni spoj dobije se u obliku žutog ulja.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,65 (1H, br s), 5,15 (1H, m), 3,20 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,40 (2H, m).

LRMS: m/z [MH+] 215.

Priprava 54

Benzil-4-{[(1H-imidazol-1-ilkarbonil)amino]metil}benzoat

[image]

Benzil-4-(aminometil)benzoat-hidroklorid (1,0 g, 36 mmol) otopi se u 10 %, težinski, vodenoj otopini natrijhidroksida (20 ml), a otopinu ekstrahira diklormetanom (30 ml). Organsku fazu se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo slobodnu bazu amina u obliku gustog ulja. Istog se otopi u diklormetanu (20 ml), a otopinu ukapa u otopinu N,N'-karbonildiimidazola (1,62 g, 10 mmol) u diklormetanu (20 ml). Nakon 1 sata miješanja na sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se razrijedi dietil-eterom (100 ml), te ispere vodom (3 × 40 ml) i slanom vodom (40 ml). Otopinu se osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo traženi spoj u obliku bijele krutine (0,97 g, 81 %).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,50-7,30 (9H, m), 6,95 (1H, s), 5,40 (2H, s), 4,60 (2H, m).

LRMS: m/z [MH+] 336.

Priprava 55

Benzil-4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-il)karbonil]amino}etil)amino]karbonil}amino)metil]benzoat

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Primjeru 1 dobije ga se iz N-(2-aminoetil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2-karboksamida (Priprava 10) i benzil-4-{[(1H-imidazol-1-ilkarbonil)amino]metil}benzoata (Priprava 54). Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CD, OD) δ: 8,35 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,40-7,10 (17H, m), 6,05 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,45-4,20 (6H, m), 3,55-3,40 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 1,00 (3H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 841.

Priprava 56

N-[2-(dibutilamino)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz N1,N1-dibutil-1,2-etandiamina i N,N'karbonildiimidazola. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,75 (1H, br s), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,40-1,20 (8H, m), 0,85 (6H, t).

LRMS: m/z [M – H+] 267.

Priprava 57

N-{2-[benzil(izopropil)amino]etil}-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz N1-benzil-N1-izopropil-1,2-etandiamina i N,N'karbonildiimidazola. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,85 (1H, s), 7,30-7,15 (5H, m), 7,10 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,00 (1H, br s), 3,50 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (2H, m), 1,10 (6H, d).

Priprava 58

N-(1-benzil-4-piperidinil)-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz 1-benzil-4-piperidinilamina i N,N'-karbonildiimidazola. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,40-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,85 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,25-2,00 (4H, m), 1,60 (2H, m).

Priprava 59

N-[(1-benzil-4-piperidinil)metil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz (1-benzil-4-piperidinil)metilamina i N,N'karbonildiimidazola. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, s), 7,30-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,90 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,75-1,60 (3H, m), 1,40-1,30 (2H, m).

Priprava 60

N-{4-[(dietilamino)metil]benzil}-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz N-[4-(aminometil)benzil]-N,N-dietilamina i N,N'karbonildiimidazola. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,15 (1H, s), 7,35-7,05 (6H, m), 4,60 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,50 (4H, q), 1,05 (6H, t).

LRMS: m/z [MH+] 287.

Priprava 61

N-[2-(3,4-dihidro-2(1H)-izokinolinil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamid

[image]

Postupkom sličnom onom opisanom u Pripravi 19 dobije ga se iz 2-(3,4-dihidro-2(1H)-izokinolinil)etilamina i N,N'karbonildiimidazola. Traženi spoj dobije se u obliku bijele krutine.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,15-6,95 (5H, m), 6,65 (1H, br s), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,75 (4H, m).

Priprava 62

Etil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilat

[image]

U suspenziju paladij(II)-acetata (1,50 g, 0,00668 mol) u apsolutnom etanolu (1000 ml) doda se 1,1'bis(difenilfosfino)ferocen (7,00 g, 0,0126 mol), a dobivenu suspenziju 18 sati miješa u atmosferi dušika kako bi se dobilo katalitičku smjesu. U smjesu 2-klor-N-(2,2-difeniletil)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6amina (WO/0023457) (Priprava 2) (700 g, 1,61 mol) i apsolutnog etanola (4500 ml) u autoklavu doda se bezvodni natrij-karbonat (94 g, 0,887 mol) i gore dobivena katalitička smjesa. Autoklav se 2 × propuše plinovitim ugljičnim monoksidom, zatim ponovno stavi pod tlak do 2000 kPa, uz upotrebu plinovitog ugljičnog monoksida. Smjesu se zatim 10 sati grije na 103-107 °C, uz miješanje, a autoklav se zatim odzrači, propuše ugljičnim monoksidom, zatim se ponovno, pomoću plinovitog ugljičnog monoksida, stavi pod tlak do 2000 kPa. Grijanje na 103-107 °C, uz miješanje, nastavi se još 14 sati. Smjesu se ohladi do 60 °C, a zatim filtrira kroz sloj toplog Celite-a (robni žig). Dobiveni filtrat pusti se neka se ohladi do sobne temperature, zbog čega dolazi do kristalizacije, a nakon 7 sati miješanja na toj temperaturi dobivenu suspenziju se filtrira. Filtarski kolač ispere se hladnim apsolutnim etanolom (500 ml), a krutinu 24 sata suši u vakuumu na 55 °C kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine krem-boje (575 g).

Talište 138-140 °C.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+]:472.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,45-7,15 (10H, m), 5,95-5,80 (2H, m), 4,60-4,30 (5H, m), 4,15 (1H, br d), 3,80 (1H, br t), 2,20-1,60 (6H, m), 1,50 (3H, t).

Priprava 63

Etil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

U suspenziju etil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 62) (250 g, 0,530 mol) u apsolutnom etanolu (1250 ml) u atmosferi dušika dodaje se trifluoroctena kiselina (73,5 g, 0,645 mol), a dobivenu smjesu 20 sati grije na 50 °C. Smjesu se ohladi, a krutinu prikupi filtracijom. Filtarski kolač ispere se apsolutnim etanolom (350 ml), a zatim osuši u vakuumu na 50 °C kako bi se dobilo naslovni spoj (206,5 g) u obliku finog praha krem-boje.

Talište > 200 °C.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 388.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,36 (1H, br s), 8,00 (1H, br t), 7,48-7,12 7 (10H, m), 4,80-4,00 (5H, br m), 1,48-1,22 (3H, br m).

Priprava 64

Etil-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

U suspenziju etil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 63) (40,0 g, 0,103 mol) u bezvodnom 1,2-dimetoksietanu (240 ml) u atmosferi dušika doda se 4-metilmorfolin (11,5 g, 12,5 ml, 0,114 mol), a dobivenu smjesu grije do 45 °C, uz miješanje. U ovu smjesu zatim se 10 minuta dodaje trimetilsilil-trifluormetansulfonat (27,5 g, 22,4 mi, 0,124 mol). Dobivenu narančastu otopinu zatim se grije do 55 °C, zatim se 10 minuta dodaje otopina 1,2,3,5-tetra-O-acetil-β-d-ribofuranoze (36,1 g, 0,113 mol) u 1,2-dimetoksietanu (100 ml, te 20 ml radi ispiranja). Reakcijsku smjesu se zatim 2 sata miješa na 57-60 °C, nakon čega se smjesu ohladi do sobne temperature. Reakcijsku smjesu zatim se oprezno doda u smjesu zasićene vodene otopine natrijbikarbonata (400 ml) i etil-acetata (400 ml), uz snažno miješanje. Slojeve se razdvoji, a vodenu otopinu ekstrahira etil-acetatom (400 ml). Zajedno prikupljene organske faze osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a zatim koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt u obliku narančaste pjene (74,9 g), koju se kao takvu može upotrijebiti u slijedećem koraku. Ovaj sirovi produkt može se pročistiti flash-kromatografijom silikagelu, uz eluiranje gradijentom sustava 10 %, volumno, dietil-etera u diklormetanu, uz promjenu do 25 %, volumno, dietil-etera u diklormetanu, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne pjene.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 646.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,98 (1H, br s), 7,40-7,17 (10H, m), 6,27 (1H, d), 6,00-5,78 (3H, m), 4,60-4,30 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,08 (6H, s), 1,45 (3H, t).

Priprava 65

Etil-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

U otopinu sirovog etil-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 64) (74,9 g, pretpostavljeno 0,103 mol) u toplom apsolutnom etanolu (330 ml) 23 sata se dodaje natrij-etoksid (1,2 g, 0,018 mol) u obrocima. Dobivenu smjesu miješa se još 3 sata, a zatim se doda ledena octena kiselina (1,5 ml). Smjesu se koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt u obliku svijetlosmeđe pjene (63,7 g), koju se kao takvu upotrijebi u slijedećem koraku. Sirovi produkt može se pročistiti flash-kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje gradijentom sustava 5 %, volumno, izopropanola u diklormetanu, uz promjenu do 7,5 %, volumno, izopropanola u diklormetanu, uz promjenu do 10 %, volumno, izopropanola u diklormetanu, nakon čega slijedi kristalizacija iz tert-butil-metil-etera kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnih kristala.

Talište 118-120 °C.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 520.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,61 (0,25H, br s), 8,47 (0,75H, br s), 8,17 (1H, br t), 7,45-7,10 (10H, m), 5,92 (1H, br d), 5,41 (1H, br d), 5,10 (1H, br d), 5,00 (1H, t), 4,80-4,45 (3H, m), 4,44-4,10 (2H, m), 4,09-4,03 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,78-3,61 (1H, m), 3,60-3,50 (1H, m), 1,48-1,11 (3H, m).

Priprava 66

Etil-9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

U otopinu sirovog etil-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 65) (62,7g, pretpostavljeno 0,103 mol) u suhom acetonu (314 ml) u atmosferi dušika doda se koncentrirana sumporna kiselina (5,3 ml, 0,103 mol), a dobivenu smjesu 2,5 sati miješa na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 2,2-dimetoksipropan (21,5 g, 25,4 ml, 0,207 mol), a miješanje nastavi još 2,5 sati. Reakcijsku smjesu zatim se doda u zasićenu vodenu otopinu natrij-bikarbonata (300 ml), a dobivenu smjesu 12 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira u vakuumu, a vodenu otopinu ostatka ekstrahira etil-acetatom (400 ml, zatim 200 ml). Organske faze prikupi se zajedno, te ispere zasićenom slanom vodom (300 ml), osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata i koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo žutu pjenu (58,2 g). Otopinu ovog materijala u tert-butil-metil-eteru (250 ml) miješa se na sobnoj temperaturi, u atmosferi dušika, kako bi se dobilo suspenziju, koju se zatim 1 sat hladi u ledu, a krutinu zatim prikupi filtracijom. Filtarski kolač ispere se hladnim tert-butil-metil-eterom (50 ml), a produkt osuši u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne krutine (12,7 g). Matične lugove pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (400 g), uz eluiranje 75 %, volumno, etil-acetatom u heptanu kako bi se dobilo blago onečišćeni produkt (32,9 g) u obliku pjene, koji se kristalizira iz tert-butil-metil-etera (150 ml) kako bi se dobilo još naslovnog spoja (8,3 g). Matične lugove ponovno se koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo pjenu (23,2 g), koju se pročisti flash-kromatografijom, uz eluiranje gradijentom sustava 50 %, volumno, etil-acetata u toluenu, uz promjenu do 90 %, volumno, etil-acetata u toluenu, kako bi se dobilo 2 frakcije (9,7 g i 11,8 g), koje se zasebno kristalizira iz tert-butil-metil-etera (100 ml odnosno 120 ml) kako bi se dobilo još naslovnog spoja (6,6 g odnosno 8,8 g). Ukupni prinos naslovnog spoja zbog toga iznosi 36,4 g, a izdvaja ga se u obliku bezbojne kristalne krutine.

Talište 126-128 °C.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 560.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,60 (0,25H, br s), 8,45 (0,75H, s), 8,19 (1H, br t), 7,42-7,11 (10H, m), 6,19 (1H, br s), 5,40-5,25 (1H, m), 5,12-4,90 (2H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 4,80-4,45 (1H, br s), 4,44-4,02 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,50-1,10 (6H, m).

Priprava 67

(3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(etoksikarbonil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksilna kiselina

[image]

U otopinu etil-9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 66) (15,4 g, 0,0276 mol) u acetonitrilu u atmosferi dušika doda se slobodni radikal 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksi (0,30 g, 0,0019 mol) i vodena otopina natrijdihidrogenfosfata (120 ml 0,67 M otopine). Dobivenu smjesu grije se do 45 °C, uz miješanje. Otopinu natrijklorita (6,5 g, 0,072 mol) u vodi (75 ml) i otopinu natrij-hipoklorita (0,32 ml komercijalne otopine 12 % tež./vol. dostupnog klora, 0,000551 mol) u vodi (38 ml) 1 sat se zasebno i istodobno dodaje u promiješanu smjesu. Dobivenu smjesu zatim se 10 sati miješa na 45-50 °C, te 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu zatim se doda u otopinu natrij-sulfita (18 g, 0,143 mol) u vodi (300 ml), uz miješanje. Nakon 5 minuta miješanja pH se dodatkom 2 M vodene otopine klorovodične kiseline podesi na 3,7, a smjesu ekstrahira etilacetatom (200 ml, zatim 100 ml). Organske faze prikupi se zajedno, osuši preko bezvodnog magnezijsulfata, a zatim koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj (15,1 g) u obliku bezbojne pjene, koju se kao takvu upotrijebi u slijedećem koraku. Po potrebi, ovaj sirovi produkt može se pročistiti standardnim načinom, primjerice flash-kromatografijom na silikagelu.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 574.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 12,80 (1H, br s), 8,52 (0,25H, br s), 8,38 (0,75H, s), 8,13 (1H, br t), 7,457,12 (10H, m), 6,40 (1H, s), 5,81 (1H, d), 5,48 (1H, d), 4,80-4,00 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,45-1,13 (6H, m).

Priprava 68

[image]

U otopinu 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 66) (5,0 g, 0,0089 mol) u diklormetanu (75 ml) doda se slobodni radikal 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oksi (0,020 g, 0,000128 mol), tetrabutilamonij-bromid (0,22 g, 0,000682 mol) i zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (25 ml). U ovu brzo miješanu smjesu zatim se 15 minuta dodaje vodena otopina natrij-hipoklorita (33 ml 0,531 M otopine, 0,0175 mol) na sobnoj temperaturi, a miješanje nastavi još 1,5 sati. U dobivenu smjesu doda se vodena otopina natrij-sulfita (50 ml 10 % tež./vol. otopine), a miješanje nastavi još 10 minuta. Zatim se blago zamućenu organsku fazu odvoji, te u vakuumu koncentrira do suhog kako bi se dobilo žutu pjenu. Ovaj materijal razdijeli se između etil-acetata (50 ml) i vodene otopine klorovodične kiseline (25 ml 2 M otopine). Organsku fazi zatim se ispere vodom, te koncentrira u vakuumu. Ostatak se ponovno otopi u etil-acetatu (50 ml), te ponovno koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj (5,23 g) u obliku blijedožute pjene, koju se kao takvu upotrijebi u slijedećem koraku. Po potrebi, ovaj sirovi produkt može se pročistiti standardnim načinom, primjerice flash-kromatografijom na silikagelu.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 574.

Priprava 69

Etil-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat

[image]

U otopinu (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(etoksikarbonil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (Priprave 67 i 68) (20,0 g, 0,0349 mol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml) u atmosferi dušika doda se 1,1'-karbonildiimidazol (6,80 g, 0,0418 mol), a dobivenu smjesu 1,5 sati miješa na sobnoj temperaturi. U ovu otopinu zatim se doda otopinu etilamina u tetrahidrofuranu (24,4 ml 2 M otopine, 0,0488 mol), uz hlađenje na 15 °C, a dobivenu smjesu zatim 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. U smjesu se doda još otopine etilamina u tetrahidrofuranu (3,5 ml 2 M otopine, 0,0007 mol), a miješanje nastavi još 2 sata, nakon čega se doda deionizirana voda (10 ml). Dobivenu smjesu koncentrira se u vakuumu, a ostatak zatim razdijeli između etil-acetata (200 ml) i vodene otopine limunske kiseline (200 ml 0,5 M otopine). Slojeve se razdvoji, a vodenu otopinu ekstrahira etil-acetatom (50 ml). Organske faze prikupi se zajedno, te uzastopce ispere deioniziranom vodom (200 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (200 ml) i zasićenom slanom vodom (200 ml), a zatim osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata i koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt u obliku pjene krem-boje (20,22 g). Sirovi produkt pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (700 g), uz eluiranje gradijentom sustava od 65 %, volumno, etil-acetata u heptanu, uz promjenu do 80 %, volumno, etil-acetata u heptanu, uz promjenu do etilacetata, kako bi se dobilo naslovni spoj (16,55 g) u obliku bezbojne pjene.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 601.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,53 (0,25H, br s), 8,38 (0,75H, s), 8,15 (1H, br t), 7,42-7,12 (11 H, m), 6,40 (1H, br s), 5,59 (1H, br d), 5,40 (1H, br d), 4,80-4,00 (6H, m), 2,83-2,60 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,45-1,25 (6H, m), 0,52 (3H, br t).

Priprava 70

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilna kiselina

[image]

U otopinu etil-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilata (Priprava 69) (16,47 g, 0,0274 mol) u metanolu (164 ml) doda se vodena otopina natrij-hidroksida (30,2 ml 1 M otopine, 0,0302 mol), a dobivenu smjesu 1,5 sati miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu zatim se koncentrira u vakuumu, a ostatku se doda diklormetan (160 ml) i deionizirana voda (160 ml). pH ove smjese podesi se dodatkom 2 M vodene otopine klorovodične kiseline na pH 4, uz miješanje. Organsku fazu se odvoji, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (75 ml). Zatim se organske faze prikupi zajedno, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata i koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj (15,5 g) u obliku pjene krem-boje, koju se kao takvu upotrijebi u slijedećem koraku. Po potrebi, ovaj sirovi produkt može se pročistiti standardnim načinom, poput flashkromatografije na silikagelu.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 573.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 12,71 (1H, br s) 8,52 (0,25H, br s), 8,36 (0,75H, s), 8,08 (1H, br t), 7,50 (1H, br t), 7,40-7,12 (10H, m), 6,40 (1H, br s), 5,55 (1H, br d), 5,38 (1H, br d), 4,75-4,40 (2,5H, m), 4,25-4,03 (1,5H, m) 2,88-2,63 (2H, m) 1,55 (3H, s), 1,34 (3H, m), 0,52 (3H, br t).

Priprava 71

9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil)amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid

[image]

U otopinu 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilne kiseline (Priprava 70) (14,98 g, 0,0262 mol) u diklormetanu (75 ml) u atmosferi dušika doda se 1,1'-karbonildiimidazol (4,7 g, 0,029 mol), a dobivenu smjesu 1,5 sati miješa na sobnoj temperaturi kako bi se dobilo otopinu derivata acilimidazolida. U otopinu N-(2-aminoetil)-N'[1(2piridinil)-4-piperidinil]urea-dihidroklorida (Priprava 73) (10,1 g, 0,0301 mol) u diklormetanu (75 ml) u atmosferi dušika doda se trietilamin (5,6 g, 7,7 ml, 0,055 mol), a dobivenu suspenziju ohladi do 15 °C. U ovu suspenziju zatim se doda otopina gore dobivenog acilimidazolida, a dobivenu smjesu 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, nakon čega se doda deionizirana voda (5 ml). Smjesu se ispere vodenom otopinom limunske kiseline (150 ml 0,5 M otopine), zasićene natrij-kloridom. Slojeve se razdvoji, a vodenu otopinu ekstrahira diklormetanom (75 ml). Organske faze prikupi se zajedno, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijbikarbonata. Nakon razdvajanja faza vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (75 ml), zatim se organske faze prikupi zajedno, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj (21,28 g) u obliku svijetloplave pjene, koju se kao takvu upotrijebi u slijedećem koraku. Ovaj sirovi produkt može se pročistiti standardnim načinom, poput flash-kromatografije na silikagelu, uz eluiranje sustavom, kojeg čini 95:5:0,5, volumno, diklormetan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka, kako bi se dobilo čist naslovni spoj.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 818.

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,51 (1H, br s), 8,33 (1H, br s), 8,09 (1H, m), 8,01 (1H, br t), 7,58 (1H, br t), 7,48 (1H, t), 7,42-7,10 (10H, m), 6,78 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 6,42 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 5,95 (1H, br d), 5,60 (1H, br d), 5,39 (1H, br d), 4,72-4,55 (2,5H, m), 4,33-4,00 (3,5H, m), 3,75-3,55 (1H, m), 3,44-3,20 (4H, m (djelomice zaslonjen vršnom vrijednosti za vodu)), 2,88 (2H, br t), 2,80-2,62 (2H, m), 1,87-1,70 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,36-1,20 (2H, m), 0,47 (3H, t).

Priprava 72

tert-Butil-2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etilkarbamat

[image]

U ledom ohlađenu otopinu 1-(2-piridinil)-4-piperidinilamin-dihidroklorida (EP-A-0021973) (20,82 g, 0,0832 mol) i 1,1'-karbonildiimidazola (14,85 g, 0,915 mol) u acetonitrilu (140 ml) u atmosferi dušika 20 minuta se dodaje N,Ndiiso-propiletilamin (22,0 g, 29,7 ml, 0,170 mol). Dobivenu svijetlosmeđu otopinu miješa se 20 minuta na sobnoj temperaturi, te se 5 minuta dodaje otopina tert-butil-N-(2-aminoetil)karbamata (14,0 g, 0,0874 mol) u acetonitrilu (10 ml, uz 5 ml radi ispiranja). Dobivenu smjesu zatim se 2,5 sati grije na refluksu. Nakon hlađenja do sobne temperature reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, a ostatak otopi u etil-acetatu (150 ml). Ovu otopinu ispere se uzastopce zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (70 ml) i deioniziranom vodom (20 ml). Vodene otopine ekstrahira se etil-acetatom (2 × 100 ml), zajedno prikupljene organske faze ispere vodom. Organsku fazu osuši se preko bezvodnog magnezij-sulfata, a otopinu u vakuumu koncentrira do volumena od približno 200 ml. Dobivenu otopinu zatim se destilira pod atmosferskim tlakom do volumena od približno 75 ml. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, uz istodobnu pojavu kristalizacije. Dobiven gusti mulj razrijedi se etil-acetatom (60 ml), te ohladi u ledu. Krutinu se prikupi filtracijom, a filtarski kolač ispere hladnim etil-acetatom (2 × 30 ml). Dobivenu krutinu 20 sati se suši u vakuumu na 50 °C kako bi se dobilo sirovi produkt (24,0 g), koji se prekristalizira iz etil-acetata (270 ml) kako bi se dobilo naslovni spoj (20,7 g) u obliku bezbojne krutine.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 364.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,20-8,10 (1H, m), 7,45 (1H, t), 6,65 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 5,42 (1H, br t), 5,25 (1H, br s), 5,04 (1H, d), 4,15 (2H, d), 3,90-3,68 (1H, m), 3,47-3,10 (4H, m), 3,00 (2H, br t), 2,00 (2H, br d), 1,55-1,28 (11H, m).

Priprava 73

N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea-dihidroklorid

[image]

U suspenziju tert-butil-2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etilkarbamata (Priprava 72) (20,6 g, 0,0567 mol) u etil-acetatu (115 ml) u atmosferi dušika doda se zasićena otopina klorovodika u etilacetatu (115 ml), a dobiveni gusti mulj 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Krutinu se prikupi filtracijom, a filtarski kolač ispere etil-acetatom (2 × 50 ml), nakon čega ga se suši u vakuumu na 50 °C kako bi se dobilo naslovni spoj (21,0 g) u obliku higroskopne bezbojne krutine.

Talište 112-120 °C.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 264.

1H-NMR (300 MHz, D2O) δ: 7,92 (1H, t), 7,78 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,86 (1H, t), 4,00 (2H, br d), 3,85-3,70 (1H, m), 3,47-3,24 (4H, m), 3,18-2,95 (2H, m), 2,10-1,92 (2H, m), 1,53 (2H, br q).

Priprava 74

N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea

[image]

U suspenziju 1-(2-piridinil)-4-piperidinilamin-dihidroklorida (EP-A0021973) (1,0 g, 0,0040 mol) u etil-acetatu (10 ml) u atmosferi dušika doda se 1,1'-karbonildiimidazol (0,713 g, 0,0044 mol), a dobivenu smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Nakon toga doda se trietilamin (0,40 g, 0,5 ml, 0,004 mol), a miješanje nastavi još 2 sata, nakon čega se doda još N,N'-karbonildiimidazola (0,145 g, 0,0009 mol). Reakcijsku smjesu miješa se još 2 sata, zatim 15 minuta dodaje u otopinu 1,2-diaminoetana (2,4 g, 2,7 ml, 0,04 mol) u etil-acetatu (3 ml), zajedno s još etil-acetata (17 ml), upotrijebljenog za ispiranje uređaja. Dobivenu smjesu 18 sati se miješa na sobnoj temperaturi i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata. Slojeve se zatim razdvoji, a vodenu otopinu ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Organske slojeve se zatim prikupi zajedno, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt (0,83 g). Ispitivanje ovog sirovog produkta sustavom visoko djelotvorna tekućinska kromatografija-spektroskopija masa, te 1H NMR-om, preko usporedbe s izvornim uzorkom naslovnog spoja (u obliku slobodne baze, dobivenog iz N-(2-aminoetil)-N'[1(2piridinil)-4-piperidinil]urea-dihidroklorida (Priprava 73)), ukazuje da je naslovni spoj prisutan u svojstvu glavnog sastojka, zajedno s popratnim onečišćenjem.

LRMS (pozitivna kemijska ionizacija pod atmosferskim tlakom): m/z [MH+] 264.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,15 (1H, d), 7,44 (1H, t), 6,64 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 5,42-5,30 (2H, m), 4,15 (2H, br d), 3,90-3,70 (1H, m), 3,28-3,08 (2H, m), 3,05-2,88 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,07-1,85 (2H, m), 1,52-1,28 (2H, m).

Farmakološki podaci

Spojevi iz Primjera 1-35 ispitani su na biološku aktivnost postupkom opisanim na stranicama 51 i 52 i za sve je opaženo da im je IC50 < 100 nM.

Claims

1. Spoj formule: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što R1 je H, C1-C6 alkil ili fluorenil, gdje navedeni C1-C6 alkil je izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila i naftila, gdje su navedeni fenil i naftil izborno supstituirani s C1C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano; R2 je H ili C1-C6 alkil, R15 je H ili C1-C6 alkil, a X je bilo (i) nerazgranati C2-C3 alkilen, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom, ili (ii) grupa formule: -(CH2)n-W-(CH2)p- gdje W je C5-C7 cikloalkilen, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, n je 0 ili 1, a p je 0 ili 1, ili R15 je H ili C1-C6 alkil, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, ili R2 je H ili C1-C6 alkil, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom; R3 i R4 su bilo uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, gdje predstavljaju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil ili homopiperazinil, od kojih je svaki, na dušikovom ili ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom i izborno je, na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena, supstituiran s -NR6R7, ili R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, a R4 je azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, benzilom ili het, ili -(C2-C6 alkilen)-R8, -(C1-C6 alkilen)-R13, ili C1-C6 alkil ili C3-C8 cikloalkil; R5 je CH2OH ili CONR14R14; R6 i R7 su bilo svaki neovisno H ili C1-C6 alkil, ili, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, pri čemu navedeni azetidinil, pirolidinil i piperidinil su izborno supstituirani s C1-C6 alkilom; R8 je azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom, i izborno je, na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena, supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, -OR9, cijano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il su, na dušikovom atomu prstena koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili -CONR9R9, ili NR11R12; R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R10 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R11 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil; R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5 alkanoil ili -SO2NR9R9; R13 je (a) fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, -(C1-C3 alkilen)-(C1-C6 alkoksi), halogenom, cijano, -(C1-C3 alkilen)-CN, -CO2H, -(C1-C3 alkilen)-CO2H, -CO2(C1-C6 alkilom), -(C1-C3 alkilen)-CO2(C1-C6 alkilom), -(C1-C3 alkilen)-NR14R14, CONR14R14 ili -(C1-C3 alkilen)-CONR14R14, ili (b) azetidin-2-il, azetidin-3-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-2-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, benzilom ili het; R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom; m je 0, 1 ili 2; Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN); i "het", upotrijebljen u definiciji R4 i R13, je C-vezani, 4-6- čl ani prsten, heterocikl s bilo 1 do 4 dušikova heteroatoma u prstenu, ili s 1 ili 2 dušika kao heteroatomima u prstenu i 1 kisikom ili 1 sumporom kao heteroatomima u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, hidroksi, okso ili halogenom.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je C1-C6 alkil, izborno supstituiran s 1 ili 2 fenila kao supstituentima, gdje navedeni fenil je izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili halogenom.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je difeniletil, bis(3-metilfenil)etil ili bis(3-klorfenil)etil.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R1 je 2,2-difeniletil, 2,2-bis(3-metilfenil)etil ili 2,2bis(3klorfenil)etil.

5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što R1 je 2,2-difeniletil.

6. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 je H.

7. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R15 je H.

8. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X je 1,2-etilen ili 1,3-propilen.

9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time što X je 1,2-etilen.

10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time što R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3propilen ili grupa formule: -(CH2)n-W-(CH2)p- gdje W je C5-C7 cikloalkilen, n je 0 ili 1, a p je 0 ili 1.

11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time što R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3-propilen ili grupa formule: -(CH2)n-W-(CH2)p- gdje W je C5-C7 cikloalkilen, n je 0, a p je 0.

12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time što R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen, 1,3-propilen ili 1,4cikloheksilen.

13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time što R2 je H, R15 je H, a X je 1,2-etilen.

14. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time što R15 je H, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3-pirolidinil, ili 3- ili 4-piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time što R15 je H, a R2 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3-pirolidinil ili 4-piperidinil.

16. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time što R2 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3-pirolidinil, ili 3- ili 4-piperidinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time što R2 je H, a R15 i X, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju 3-pirolidinil ili 4-piperidinil.

18. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je H.

19. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s benzilom, piridin-2-ilom, piridin-3-ilom ili piridin-4-ilom, gdje je svaki od navedenih piridin-2-ila, piridin-3-ila i piridin-4-ila izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, hidroksi, okso ili halogenom.

20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time što R4 je piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki supstituiran s benzilom, piridin-2-ilom, piridin-3-ilom ili piridin-4-ilom.

21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time što R4 je piperidin-4-il, supstituiran s piridin-2-ilom.

22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time što R4 je 1-(piridin-2-il)piperidin-4-il.

23. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, naznačen time što R4 je -(C2-C6 alkilen)-R8.

24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time što R4 je -CH2CH2R8.

25. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, naznačen time što R4 je -(C1-C6 alkilen)-R13.

26. Spoj prema zahtjevu 25, naznačen time što R4 je -CH2R13 ili -CH2CH2R13.

27. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, naznačen time što R4 je C3-C8 cikloalkil.

28. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time što R4 je cikloheksil.

29. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R5 je -CH2OH ili -CONH(C1-C6 alkil).

30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time što R5 je -CONHCH2CH3.

31. Spoj prema zahtjevu 23 ili 24, naznačen time što R8 je (i) azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, gdje navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il su, na dušikovom atomu prstena koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, ili (ii) NR11R12.

32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time što R8 je piperidin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom.

33. Spoj prema zahtjevu 32, naznačen time što R8 je piperidin-1-il, 4-izopropilpiperidin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il.

34. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time što R8 je NR11R12, gdje NR11R12 je N(C1-C6 alkil)2, N(C1-C6 alkil)(C3-C8 cikloalkil) ili N(C1-C6 alkil)(benzil).

35. Spoj prema zahtjevu 34, naznačen time što NR11R12 je N,N-diizopropilamino, N,N-di-n-butilamino, Nciklopentil-N-izopropilamino, N-cikloheksil-N-izopropilamino ili N-benzil-N-izopropilamino.

36. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time što R11 je H ili C1-C6 alkil, a R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil.

37. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time što R11 je C1-C6 alkil, a R12 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil.

38. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time što R11 je izopropil ili n-butil, a R12 je izopropil, n-butil, ciklopentil, cikloheksil ili benzil.

39. Spoj prema zahtjevu 25 ili 26, naznačen time što R13 je bilo fenil, izborno supstituiran s -(C1-C3 alkilen)-NR14R14 ili -CO2H, ili piperidin-2-il, piperidin-3-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s benzilom.

40. Spoj prema zahtjevu 39, naznačen time što R13 je fenil, 4-(N,N-dietilamino)metilfenil, 4-karboksifenil ili 1benzilpiperidin-4-il.

41. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što Y je CO.

42. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što [image] [image] [image] [image]

43. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.

44. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je 4-[({[(2-{[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-9H-purin-2il)karbonil]amino}etil)amino]karbonil}amino)metil]benzojeva kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.

45. Farmaceutski pripravak, naznačen time što se sastoji od spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive sol ili solvata, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom.

46. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao lijek.

47. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao agonist receptora A2a.

48. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao protuupalno sredstvo (antiflogistik).

49. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačen time što je namijenjen upotrebi u liječenju bolesti dišnog sustava.

50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time što bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.

51. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačen time što je namijenjen upotrebi u liječenju septičkog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, čimbenika muške neplodnosti, čimbenika ženske neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, odnosno kod zacjeljivanja rana.

52. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačena time što je taj spoj namijenjen proizvodnji lijeka s agonističkom aktivnošću u odnosu na receptor A2a.

53. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačena time što je taj spoj namijenjen proizvodnji protuupalnog sredstva.

54. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačena time što je taj spoj namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava.

55. Upotreba prema zahtjevu 54, naznačena time što bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.

56. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45, naznačena time što je taj spoj namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje septičkog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, čimbenika muške neplodnosti, čimbenika ženske neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, odnosno kod zacjeljivanja rana.

57. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, agonistom receptora A2a, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45.

58. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, naznačen time što je namijenjen liječenju upalne bolesti, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45.

59. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, naznačen time što je namijenjen liječenju bolest dišnog sustava, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45.

60. Postupak prema zahtjevu 59, naznačen time što bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.

61. Postupak liječenja sisavca, uključujući ljudsko biće, namijenjen liječenju septičkog šoka, poremećaja erekcije kod muškaraca, čimbenika muške neplodnosti, čimbenika ženske neplodnosti, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemične reperfuzijske ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja probavnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekom ili psihotičnog poremećaja, odnosno kod zacjeljivanja rana, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 44 odnosno 45.

62. Postupak dobivanja spoja formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time što se sastoji u (a) dobivanju spoja formule (I), gdje Y je CO, a R1, R2, R3, R4, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1, reakcijom spoja formule: [image] sa spojem formule: R3R4NCOZ1 (III) gdje Z1 je izlazna grupa; ili (b) aminokarbonilacijskoj reakciji spoja formule: [image] gdje Z3 je izlazna grupa, sa spojem formule: R15NH-X-NR2-Y-NR3R4 (XVIII) gdje R1, R, R3, R4, R5, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1, u prisustvu ugljičnog monoksida i kondenzacijskog katalizatora; ili (c) uklanjanju zaštite sa spoja formule: [image] gdje bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, R5A je CH2OH, CH2OR23 ili CONR14R14, R23 je zaštitna grupa, a R1, R2, R3, R4, R14, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1, gdje se jednu ili više zaštitnih grupa uklanja zajedno, zasebno ili u bilo kakvoj kombinaciji; ili (d) dobivanju spoja formule (I), gdje Y je CS, a R1, R2, R3, R4, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1, reakcijom spoja formule: [image] gdje Z5/Z6 je izlazna grupa, s aminom formule: R3R4NH; ili (e) dobivanju spoja formule (I), gdje Y je SO2, a R1, R2, R3, R4, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1, reakcijom spoja formule: R3R4NSO2Z7 (XXVII) gdje Z7 je izlazna grupa, sa spojem formule (II), kao što je definiran u dijelu (a); ili (f) dobivanju spoja formule (I), gdje Y je C=N(CN), a R1, R2, R3, R4, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1, reakcijom spoja formule: [image] gdje Z8/Z9 je izlazna grupa, s aminom formule: R3R4NH; ili (g) reakciji spoja formule: [image] gdje R18 je grupa koja tvori ester, s aminom formule: R15NH-X-NR2-Y-R3R4 (XVIII) gdje R1, R2, R3 R4 R5 R15 X i Y su definirani kao u zahtjevu 1; gdje nakon bilo kojeg od navedenih postupaka izborno slijedi prevođenje spoja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.

63. Spoj formule: [image] naznačen time što R1, R2, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1.

64. Spoj formule: [image] naznačen time što R5 je CONR14R14, R18 je grupa koja tvori ester, a R1 i R14 su definirani kao u zahtjevu 1.

65. Spoj formule: [image] naznačen time što bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, R5A je CH2OH, CH2OR23 ili CONR14R14, R23 je zaštitna grupa, a R1, R2, R3, R4, R14, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1.

66. Spoj formule: [image] naznačen time što R1, R2, R3, R4, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1.

67. Spoj formule: [image] naznačen time što R24 je zaštitna grupa, a R1, R2, R3, R4, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1.

68. Spoj formule: [image] naznačen time što R24 je zaštitna grupa, a R1, R2, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1.

69. Spoj formule: [image] naznačen time što R18 je grupa koja tvori ester, bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, a R1 je definiran kao u zahtjevu 1.

70. Spoj formule: [image] naznačen time što R18 je grupa koja tvori ester, bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, a R1 i R14 su definirani kao u zahtjevu 1.

71. Spoj formule: [image] naznačen time što bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, a R1 i R14 su definirani kao u zahtjevu 1.

72. Spoj formule: [image] naznačen time što R18 je grupa koja tvori ester, a R1 je definiran kao u zahtjevu 1.

73. Spoj formule: [image] naznačen time što bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, a R1, R2, R3, R4, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1.

74. Spoj formule: [image] naznačen time što bilo koji od R21 i R22 je zaštitna grupa, ili uzeti zajedno tvore zaštitnu grupu, a R1, R2, R3, R4, R15, X i Y su definirani kao u zahtjevu 1.

75. Spoj formule: [image] naznačen time što Z5/Z6 je izlazna grupa, a R1, R2, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1.

76. Spoj formule: [image] naznačen time što Z8/Z9 je izlazna grupa, a R1, R2, R5, R15 i X su definirani kao u zahtjevu 1.

77. Spoj, naznačen time što je etil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat; etil-9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[(acetiloksi)metil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat; etil-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-2-karboksilat; etil-9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il]-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat; (3aS,4S,6R,6aR)-6-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(etoksikarbonil)-9H-purin-9-il]-2,2dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-karboksilna kiselina; etil-9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilat; 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-2-karboksilna kiselina; 9-{(3aR,4R,6S,6aS)-6-[(etilamino)karbonil]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-il}-6[(2,2difeniletil)amino]-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2karboksamid; tert-butil-2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etilkarbamat; N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea-dihidroklorid; ili N-(2-aminoetil)-N'-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]urea.

78. Spoj formule: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što R1 je H, C1-C6 alkil ili fluorenil, gdje navedeni C1-C6 alkil je izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, od kojih se svakog neovisno bira između fenila i naftila, pri čemu navedeni fenil i naftil su izborno supstituirani s C1C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom ili cijano; R2 je H ili C1-C6 alkil; R3 i R4 su bilo uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, gdje predstavljaju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil ili homopiperazinil, od kojih je svaki, na dušikovom ili ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom i izborno je, na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena, supstituiran s -NR6R7, ili R3 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil, a R4 je (a) azetidin-3-il, pirolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, homopiperidin-3-il ili homopiperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, benzilom ili het, ili (b) -(C2-C6 alkilen)-R8, ili (c) -(C1-C6 alkilen)-R13; R5 je CH2OH ili CONR14R14; R6 i R7 su bilo svaki neovisno H ili C1-C6 alkil ili, uzeti zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, predstavljaju azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, pri čemu navedeni azetidinil, pirolidinil i piperidinil su izborno supstituirani s C1-C6 alkilom; R8 je (i) azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homopiperazin-1-il ili tetrahidroizokinolin-1-il, od kojih je svaki, na ugljikovom atomu prstena, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C1-C6)-alkilom, R9R9N-(C1-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, -CONR9R9, -COOR9 ili C2-C5 alkanoilom, i izborno je, na ugljikovom atomu prstena koji nije susjedan dušikovom atomu prstena, supstituiran s fluor-(C1-C6)-alkoksi, halogenom, OR9, cijano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 ili -NR9SO2R10, gdje navedeni piperazin-1-il i homopiperazin-1-il su, na dušikovom atomu prstena koji nije vezan na C2-C6 alkilensku grupu, izborno supstituirani s C1-C6 alkilom, fenilom, C1-C6 alkoksi-(C2-C6)-alkilom, R9R9N-(C2-C6)-alkilom, fluor-(C1-C6)-alkilom, C2-C5 alkanoilom, -COOR10, C3-C8 cikloalkilom, -SO2R10, -SO2NR9R9 ili -CONR9R9, ili (ii) NR11R12; R9 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R10 je C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili fenil; R11 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil ili benzil; R12 je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, fenil, benzil, fluor-(C1-C6)-alkil, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5 alkanoil ili -SO2NR9R9; R13 je fenil, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano; R14 je H ili C1-C6 alkil, izborno supstituiran s ciklopropilom; R15 je H ili C1-C6 alkil; m je 0, 1 ili 2; X je nerazgranati C2-C3 alkilen, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom ili C3-C8 cikloalkilom; Y je CO, CS, SO2 ili C=N(CN); i "het", upotrijebljen u definiciji R4, je C-vezani, 4-6- čl ani prsten, heterocikl s bilo 1 do 4 dušikova heteroatoma u prstenu, ili s 1 ili 2 dušika kao heteroatomima u prstenu i 1 kisikom ili 1 sumporom kao heteroatomima u prstenu, izborno supstituiran s C1-C6 alkilom, C3-C8 cikloalkilom, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, hidroksi, okso ili halogenom.