HRP20020940A2

HRP20020940A2 - 2-acyl-indol derivatives and their use as anti-tumour agents

Info

Publication number: HRP20020940A2
Application number: HR20020940A
Authority: HR
Inventors: Beckers Thomas; Baasner Silke; Klenner Thomas; Mahboobi Siavosh; Pongratz Herwig; Frieser Markus; Hufsky Harald; Hockemeyer J�rg; Fiebig Heinz-Herbert; Burger Angelika; B�hmer Frank-D.
Original assignee: Baxter Healthcare S.A.
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2005-02-28
Also published as: NZ522246A; BR0110414A; HK1054549A1; ATE348805T1; DE50111690D1; EP1276720A2; HK1054549B; EP1276720B1; CN1431997A; NO20025150L; CZ20023544A3; EE200200607A; MXPA02010627A; NO20025150D0; US20030158216A1; PL358877A1; GEP20063751B; AR029915A1; HUP0300480A2; KR20030024661A

Description

Predmetni izum se odnosi na nove derivate indola i heteroindola prema Formuli I,

[image]

na njihove tautomere, stereoizomere, smjese i soli, na njihove pripravke, te uporabu derivata indola prema Formuli I kao sredstava protiv tumora.

Predmetni izum ima za cilj omogućiti nove aktivne spojeve za liječenje tumora kod sisavaca.

Njemačka objava patenta No. DE 2 501 468 opisuje 1-alkil-3-piridilkarbonil supstituirane spojeve indola, njihovu pripravu i uporabu kao fibrinolitika ili trombolitika. Antitumorsko djelavanje nije opisano niti predočeno.

U belgijskom patentu Nr. BE 637365, 2-benzoil-supstituirani spojevi indola kao intermedijeri u Grignardovoj reakciji pretvaraju se u analogne 1-aminoalkil-1-hidroksi derivate (fenilindolil-alkanolamini). Biološko djelovanje intermedijera niti opisano niti predočeno prosječnom poznavatelju struke.

Njemačka objava patenta Br. DE 2 037 998 opisuje postupak priprave 2-benzoil-, 2-acetil, 2-propionil i 2-p-touloilindola, klasu 2-acilindola koje se samtra “relativno nedostupnim”. Navodi se uporaba 2-acilindola kao intermedijera u pripravi fenilindolilalkanolaminskih sedativa prema gore spomenutom belgijskom patentu No. 637 355. Bez navođenja dodatnih podrobnosti, uporaba 2-acilindola u pripravi boja, alkaloida, biljnih hormona i bjelančevina je tek ovlaš spomenuta. Uporaba 2-acilindola kao lijekova nije opisani niti spomenuta.

U objavljenom radu naslovljenom “Nucleophilic Substitufion of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" autora John A. Joulea u Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK1, 7200.6-11, str. 45-65, na strani 50 je opisana priprava hidroksi-2-indolil-(2-hidroksimetil)-fenilmetana, na strani 54 priprava 2-benzoilindola, te priprava 2-cyclopropikarbonilindola na strani 55. Medicinska uporaba navedenih spojeva nije opisana niti spomenuta.

Publikacija autora Davida St. C. Blacka et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, str. 425-426 opisuje pripravu 2-(p-klorofenilkarbonil-)-3-metil-4,6-dimetoksi-indola i njegovu uporabu kao intermedijera u sintezi makrocikala koji sadrže indol.

SAD Patent Br. 3,660,430, priznat 2. svibnja 1972, prijavitelja Meier E. Freeda i dr., opisuje spojeve 2-benzoilindola supstituirane 3-fenilom, njihovu pripravu te njihovu uporanbu kao CNS sedativa (CNS = Central nervous system, središnji živčani sustav, op. prev.).

SAD Patent Br. 3,838,167 Charlesa D. Jones, priznatom 25. rujna 1974, opisuje postupak za pripravu spojeva 2-acilindola. Jedini primjer naveden za 2-benzoilindol koji je nesupstituiran na poziciji 3- jest 2-(3-bromobenzoil)-7-trifluoromethilindol. Glede uporabe rečenog spoja kao CNS sedativa, navodi se gore spomenuti SAD Patent br. 3,660,430.

Rad autora Michaela D. Varneya i dr., J. Med. Chem. 1994, 37, stranice 2274-2284 opisuje spojeve 2-benzoil-(metapozicija: H, trifluorometil ili metil) i 2-cikloheksilkarbonil-indola kao intermedijere u pripravi inhibitora HIV proteaze. Biološko djelovanje rečenih intermedijera nije opisano niti naznačeno.

Rad autora Gordona W. Gribblea i dr. J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 opisuje derivate 2-(2-karboksi)-benzoila i 2-(5-karboksipiridin-4-il)indola, a potonji je na poziciji 5- supstituiran vodikom ili metoksi, kao intermedijere u sintezi benzo[b]karbazola, odnosno 6H-pirido[4,3-b]karbazola. Biološko djelovanje rečenih intermedijera nije opisano niti naznačeno.

Rad autora S. Ceninija, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41, opisuje paladij- ili rutenij-kataliziranu sintezu 2-benzoilindola, koji su nesupstituirani na indolskom prstenu, a fenilni prsten je supstituiran na pozicijama 3-, 4- ili 5- supstituiranim vodikom, halogenom, metilom ili metoksi.

Biološko djelovanje pripravljenih 2-acilindola nije opisano.

Rad autorā Davida St. C. Blacka i L. C.H. Wonga, J.C. S. Comm. 1980, str. 200, opisuje sintezu 2-acil koja je na pozicijama 4 do 7 indola supstituiranog klorom, metilom ili metoksi. Biološko djelovanje pripravljenih 2-acilindola nije opisano niti naznačeno.

Rad autora Davida St. C. Blacka i dr., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, stranice 1587-1590,1991 opisuje reakciju 3-metil-4,7-dimetoksi-2-benzoilindola s metil jodom uz nastajanje analognog spoja karbinola. Biološko djelovanje početnog materijala nije opisano niti naznačeno.

Rad autora Tetsujia Kametanija i dr., Yakugaku-zasshi, 91(9)1033-1036 (1971) opisuje postupak priprave spoja 2-benzoil-5,6-metilendioksi-indola iz β-(benzoil)-4,5-metilendioksi-2-nitro-stirena.

Rad autorā Charlesa D. Jonesa i Tulia Suareza, J. Org. Chem., Vol. 37, No.23, 1972, strane 3622-3623 opisuje proces priprave 2-acilindolā. Biološko djelovanje početnog materijala nije opisano niti naznačeno.

Rad autora V. I. Gorgosa i dr., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No.11, pp.1490-1492 (engesli prijevod u UDC 547.756'757.07; str. 1179-1182) opisuje postupak priprave 2-benzoil-indolā koji su na pozicijama 5 - ili 7 - supstituirani bromom ili metoksi. Biološko djelovanje pripravljenih spojeva nije opisano. Isto vrijedi i za SSSR patent Br. 696016, koji navodi autora gore spomenutog rada kao izumitelja.

Začudo, nedavno je otkriveno kako spojevi prema Formuli I

[image]

(I)

kod kojih je

R1 vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, poželjno je acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, di-(C1-C6)-aIkilamino-(C1-C4)-alkil, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, te (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkiI ili (C6-C14)-ariI-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil;

R2 atom vodika, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkil-karboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-N,N-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-aIkiI, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil;

A, B, C, D su, neovisno jedan od drugog, atom dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 predstavljaju slobodan par elektrona na atomu dušika) ili su atom dušika supstituiran jednim od radikala R3 – R6;

R3, R4, R5 i R6 su, neovisno jedan od drugog, kada su spojeni na dušik, slobodan par elektrona, a kada su spojeni na ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C4)-alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala mogu zajedno tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksil, a dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;

Y je nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, poželjno je fenilom ili 1- ili 2- naftilo, ili je nesupstituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a u svakom slučaju sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituiran (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a identični ili različiti supstituenti su odabrani, neovisno jedan od drugog, iz skupine koju čine: halogen, poželjno je fluor, klor, brom ili jod; cijano; cijano-(C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem; hidroksil; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više hidroksilnih supstituenata; karboksil; (C1-C6)-alkil karboksilat, karboksamid; N-(C1-C6)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil s ravnim ili razgrananim lancem, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, tio (-SH), (C1-C6)-alkiltio s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržavati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino s ravnim ili razgrananim lancem, mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkoksikarbonil-amino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, formilamino, formil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;

X je atom kisika ili sumpora, NH ili pak geminalno (na istom C atomu) supstituiran hidroksil i vodik (- CH(OH) -);

njihovi stereoizomeri, tautomeri, njihove smjese, te njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za pripravu lijekova za liječenje onkoze kod sisavaca.

Posebno utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema patentom zahtjevu 1, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D, X i Y definirani kao u patentnom zahtjevu 1, uz uvjet da barem jedan od radikala R3 - R6 je (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metil; (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi; (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, hidroksil; (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema patentom zahtjevu 1, a gdje su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y definirani istovjetno gore opisanom, a radikal R4 je (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metil; (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem (gdje drugi atom kisika može po izboru biti zamijenjen radikalom R4 ili R6), poželjno je metilendioksi, hidroksil;

(C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, koji može biti supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz gore navedene Formule I, a gdje su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y definirani istovjetno gore opisanom, a radikal R4 je (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz gore navedene Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y definirani istovjetno prethodnom utjelovljenju, a radikal R4 je metoksi.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D i X definirani na gore opisani način, a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži barem jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D i X definirani istovjetno gore opisanom, a radikal Y je (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži barem jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena, nesupstituiran je ili supstituiran barem jednim od radikala odabranih iz skupine koju čine: vodik, amino, halogen, nitro, cijano, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metil; hidroksil; (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi; (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D i X definirani istovjetno gore opisanom, a radikal Y je 1-fenil radikal, koji je supstituiran ili nesupstituiran vodikom, 3,4-dikloro, 2- ili 3-metoksi, 2,4-dimetoksi, 3-nitro 3-trifluorometil, 2,3,4-trimetoksi, 3,4,5-trimetoksi.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja za pripravu lijeka koji ima antimitotičko djelovanje kod sisavaca.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja za pripravu lijeka za izravnu i/ili neizravnu inhibiciju polimerizacije tubulina u stanicama sisavaca.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja za pripravu lijeka za oralno, parenteralno ili lokalno liječenje kancerogenih oboljenja kod sisavaca, a naročito kod ljudi.

Prema sljedećem aspektu predmetnog izuma, omogućeni su spojevi prema Formuli I

[image]

kod kojih je

R1 vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, poželjno je acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, di-(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkil, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više članova NH, N-(C1-C)-alkil, O ili S, te (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkiI ili (C6-C14)-ariI-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil;

R2 atom vodika, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C)-alkoksi, (C1-C)-alkoksikarboniloksi, (C1-C)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, amino, mono-(C1-C)-alkilamino, di-(C1-C)-alkil-amino, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C4)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-aIkiI, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil;

A, B, C, D su, neovisno jedan od drugog,

atom dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 predstavljaju slobodan par elektrona na atomu dušika) ili su atom dušika supstituiran jednim od radikala R3 - R6;

R3, R4, R5 i R6 su, neovisno jedan od drugog, kada su spojeni na dušik, slobodan par elektrona, a kada su spojeni na ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C6)-alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-(C1-C6)-alkil)amino, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala mogu zajedno tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C4)-alkil, O ili S, aril, ariloksi, aril-(C1-C4)-alkil, aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)- alkoksikarbonil, hidroksil, a dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;

Y je nesupstituirani (C10-C14)-aril ili (C10-C14)-aril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, poželjno je 1- ili 2- naftilom, ili je nesupstituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a u svakom slučaju sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituirani (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a identični ili različiti supstituenti su odabrani, neovisno jedan od drugog, iz skupine koju čine: halogen, poželjno je fluor, klor, brom ili jod; cijano; cijano-(C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem; hidroksil; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednom ili više hidroksilnih skupina; karboksil; (C1-C6)-alkil karboksilat; karboksamid; N-(C1-C6)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil s ravnim ili razgrananim lancem, (C2-C6)-alkinil s ravnim ili razgrananim lancem, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, tio (-SH), (C1-C6)-alkiltio s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržavati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino s ravnim ili razgrananim lancem, mono-N- i N,N-di-(C1-C6)-alkoksikarbonilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, formilamino, formil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;

njihovi stereoizomeri, tautomeri, njihove smjese, te njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim recemskih spojeva prem Formuli I gdje R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, a X je kisik, ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, i spojeva 2-ciklopropilkarbonilindol i 2-cikloheksil-karbonilindol.

Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava spojeve prema Formuli I

[image]

a gdje su A, B, C, D, X i Y i R1 do R6 definirani kao u patentnom zahtjevu 13, uključujući spojeve formule I gdje su R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, X = kisik ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, a spojevi 2-ciklopropilkarbonilindola i 2-cikloheksilkarbonilindola za uporabu kao lijekova, posebice kao sredstava protiv tumora.

Sljedeće utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane po tome što su R1-R6, A, B, C, D, X, i Y kako je definirano u zahtjevu 11, pod uvjetom da najmanje jedan od radikala R3-R6 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkoksi supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluormetoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.

Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1, R2, R5, R6, A, B, C, D, X i Y gore definirani, a radikal R4 je ravni ili ragranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi (gdje drugi atom kisika može biti ili radikal R4 ili radikal R6), prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.

Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1, R2, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi.

Slijedeće utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1, R2, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je metoksi.

Daljnje utjelovljenje izum omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, i/ili S kao člana prstena.

Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane tiime što su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, NH, O i/ili S kao člana prstena i koji je nesupstituiran ili supstituiran najmanje jednim radikalom odabranim od skupine koja se sastoji od vodika, amino, halogena, nitro, cijano, ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila, prvenstveno metila; hidroksila; (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.

Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I u skladu s izumom za uporabu kao lijekova.

Slijedeći aspekt ovog izuma omogućava postupak priprave spojeva formule I u skladu s izumom, karakteriziranog slijedećim koracima:

a) litiacija odgovarajućeg 1-N-zaštićenog derivata indola ili heteroindola i reakcija s Z-CO-Y, pri čemu je Z pogodna odlazeća skupina, poput halogena, ili H-CO-Y, dajući odgovarajući derivat metanona ili odgovarajućeg tercijarnog alkohola koji, ako je potrebito, oksidira u derivat metanona,

b) ako je potrebito uklanjanje zaštitne skupine i

c) ako je potrebito, daljnja reakcija radikala koji reagiriraju primjenom poznatih procesa.

Daljnji aspekt ovog izuma omogućava lijekove, koji sadrže najmanje jedan spoj formule I u skladu s izumom, ako je potrebito s pomoćnim farmaceutskim sredstvima i/ili ekscipijensima.

Daljnji aspekt ovog izuma omogućava sredstva protiv tumora, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I u skladu s izumom, ako je potrebito zajedno s pomoćnim farmaceutskim sredstvima i/ili ekscipijensima, preobraćenim u pomoćni farmaceutski prezentativni oblik.

Daljnji aspekt ovog izuma omogućava postupak priprave sredstava protiv tumora u skladu s izumom, karkatriziranom po tome što učinkovita količina najmanje jednog spoja formule I u skladu s izumom je, ako je potrebito s pomoćnim farmaceutskim sredtvima i/ili ekscipijensima preobraćen u pomoćni farmaceutski prezentativni oblik.

Daljnji aspekt izuma omogućava lijekove u skladu s izumom, karakteriziranog po tome što se može davati oralno, peroralno ili lokalno na sisavca.

Daljnji aspekt izuma omogućava sredstva protiv tumora u skladu s izumom, karakteriziranog po tome što se može davati oralno, peroralno ili lokalno na sisavca.

Spojevi u skladu s izumom formule I mogu se pripraviti poznatim procesima, na primjer, putem slijedećih procesa:

a) Litiacija derivata indola i konverzija u odgovarajuće metanone:

[image]

b) Uklanjanje fenilsulfonil zaštitne skupine:

[image]

c) Daljnja reakcija metanona za R1 = 5-benziloksi:

[image]

Spojevi iz gornje formule I u kojoj je R1 vodik ili radikal fenilsulfonila, korisni su intermedijeri za pripravu drugih spojeva formule I.

Spojevi korišteni kao početni materijali, od kojih su neki komercijalno dostupni ili poznati iz literature, dobiveni su postupcima koji su poznati iz literature; nadalje, njihova priprava je opisana u primjerima. Postupci koji su poznati iz literature i opisani, na primjer, u L. i M. Fieser, Organische Chemie [Organska Kemija], drugo iizdanje, 1979, stranice 1417 do 1483 i u literaturi koja je tamo navedena na stranicama 1481-1483, u Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie [Metode Organske Kemije) i u Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Ullmann-ova enciklopedija tehničke Kemije].

Nadalje, dobiveni spojevi formule I mogu se razdvojiti u svoje enantiomere i/ili diastereomere. Stoga, na primjer, dobiveni spojevi formule I koji se pojavljuju kao recemati, mogu se razdvojiti u svoje optičke antipode postupkom koji poznat per se, a spojevi formule I koji imaju najmanje dva asimetrično supstituirana ugljikova atoma, mogu se razdvojiti zahvaljujući njihovim fizikalno-kemijskim različitostima postupkom koji poznat per se, na primjer, kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, u njihove diastereomere koji, ako se dobiju u recemskom obliku, mogu biti razdvojeni u enantiomere kako je gore spomenuto.

Razdvajanje enantiomera se prvenstveno izvodi kromatografijom na stupcu na kiralnim fazama ili rekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivno tvari koja tvori soli ili derivate, poput, na primjer, estera ili amida, s recemskim spojem.

Nadalje, dobiveni spojevi formule I, mogu se konvertirati u svoje soli s anorganskim ili organskim kiselinama, posebice, za farmaceutsku uporabu, u svoje farmakološki i fiziološki prihvatljive soli. Kiseline koje su pogodne za ovu svrhu su, na primjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina, tartarna kiselina ili maleinska kiselina.

Pored toga, ako oni sadrže kiselu skupinu, poput karboksilne skupine, spojevi formule I mogu biti, ako je poželjno, konvertirani u svoje soli s anorganskim ili organskim bazama, posebice, za farmaceutsku uporabu, u svoje fiziološki prihvatljive soli. Baze koje su pogodne za ovu svrhu su, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.

Kako je spomenuto, novi spojevi formule I i njihove soli imaju korisna svojstva. Stoga, spojevi formule I u skladu sizumom imaju, na primjer, korisna farmakološka svojstva. Posebice, spojevi formule I se mogu koristiti kao sredstva protiv tumora i za kemoterapiju kod pacijenta s tumorom. Spojevi formule I inhibiraju staničnu diobu (djelovanje protu-mitoze) i stoga i rast tumora. Osim toga, spojevi u skladu s izumom inhibiraju polimerizaciju tubulina izravno ili neizravno. Inhibicija stanične diobe može biti izazvana zaustavljanjem staničnog ciklusa stanica tumora, rezultirajući smrću stanica (apoptoza). Spojevi formule I su nadalje prikladni za prevenciju ili smanjenje nastajanja i proliferacije metastaza u tijelu. Povrh toga, oni imaju anti-angiogenski potencijal i stoga mogu biti prikladni za uporabu kao sredstva protiv tumora, inhibiranjem vaskularizacije tumora.

Primjeri koji su dolje dati prikazuju izum bez da ga ograničavaju.

Opći postupak za pripravu 1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanola sukladno izumu

Na –78ºC, u kapljicama je dodano 9,9 ml (15,9 mmol) n-butillitija u 2,23 ml (15,9 mmol) abs. Diizopropilamina u 15 ml abs. THF. Smjesa je miješana na ovoj temperaturi 10 minuta, a onda zagrijavala do 0ºC i miješala slijedećih 30 minuta. Otopina pogodnog 1-fenilsulfonilindola (komponenta A) (14,0 mmol) u 22 ml abs. THF je dodan tijekom 10 miuta. Reakcijska smjesa je 30 minuta miješana na 0ºC a onda hladila do -78ºC. Pogodni aldehid (komponenta B) (15,4 mmol) je otopljen u 15 ml abs. THF-u i dodan u kapljicama. Nakon zagrijavanja do sobne temperature (preko noći), smjesa je izlivena u 100 ml 1% HCl. Organska faza je razdvojena a vodena faza je ekstrahirana tri puta, u svakom slučaju 50 ml etil acetatu. Kombinirane organske faze su oprane s 10% otopinom natrij bikarbonata i vodom, te sušene preko natrij sulfata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom a sirovi proizvod je tada pročišćen kromatografijom na stupcu ili rekristalizacijom iz etanola.

Primjer 1:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: benzaldehid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanol

Tt.: 51-52ºC

Primjer 2:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metoksi-benzaldehid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanol

Tt.: 75-76ºC

Primjer 3:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzaldehid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanol

Tt.: 121-122ºC

Primjer 4:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-metoksi-benzaldehid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanol

Tt.: 78-79ºC

Primjer 5:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzaldehid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanol

Tt.: 119-120ºC

Primjer 6:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-piridinil-karbaldehid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-piridinil-1-metanol)

Tt.: 146ºC

Primjer 7:

Komponenta A: 4-hidroksi (1-fenilsulfonil-1H-2-indol)

Komponenta B: 4-cijanobenzaldehid

4-hidroksi (-fenilsulfonil-1H-2-indolil)metil-1-benzenkarbonitril

Tt.: 150ºC

Primjer 8:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-izokinolinil-karbaldehid

4-izokinolinil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanol

Tt.: 138-139ºC

Primjer 9:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 1-izokinolinilkarbaldehid

1-izokinolinil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanol

Tt.: 167-168ºC

Opći postupak za pripravu 1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanona u skladu s izumom

17,8 ml (28,6 mmol) n-butillitija u kapljicama je dodano u 4,01 ml (28,6 mmol) abs. Diizopropilamina u 30 ml abs THF-u. Smjesa je miješana na ovoj temperaturi 10 minuta, a onda zagrijavala do 0ºC. Otopina od pogodnog 1-fenilsulfonilindola (komponenta A) (26,0 mmol) u 35 ml abs. THF-a, dodaj je tijekom perioda od 10 minuta. Reakcijska smjesa je miješana na 0ºC 60 minuta, a onda ohladila do -78ºC.

Ova smjesa je dodana u otopinu, prethodno ohlađena do -78ºC, pogodnog karbonil klorida (komponenta B) (30 mmol) u 40 ml abs. THF-a.Smjesa je miješana na ovoj temperaturi 60 minuta, a onda izlivena u 200 ml 5% otopini natrij bikarbonata i ektrahirana s etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrij sulfata a otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom. Talog je otopljen u eteru i miješan s petrolej eterom dok ne započne kristalizacija. Proizvod je isfiltriran, opran s petrolej eterom i sušen.

Primjer 10:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 142-143ºC

Primjer 11:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 141-143ºC

Primjer 12:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-metanon

Tt. : 101-103ºC

Primjer 13:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 66-68ºC

Primjer 14:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 152-153ºC

Primjer 15:

omponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 167-169ºC

Primjer 16:

Komponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

3-metil-1-fenisulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 113ºC

Primjer 17:

Komponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 155-157ºC

Primjer 18:

Komponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 19:

Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 20:

Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 124-127ºC

Primjer 21:

Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 22:

Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 23:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 148ºC

Primjer 24:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 179ºC

Primjer 25:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 181ºC

Primjer 26:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 129-130ºC

Primjer 27:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 62-64ºC

Primjer 27A:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4-dimetoksibenzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 75ºC (Dekomp.)

Primjer 27B:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,5-dimetoksibenzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,5-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 122-123ºC

Primjer 28:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-piridil-karbonil klorid

1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-piridinil)-1-metanon

Tt.: 124-125ºC

Primjer 29:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-piridinil-karbonil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-piridinil)-1-metanon

Tt.: 207ºC

Primjer 30:

Komponenta A: 4-(1-fenilsulfonil-1H-2-indol)

Komponenta B: 4-cijano-benzoil klorid

4-(1-fenilsulfonil-1H-2-indolilkarbonil)-1-benzolkarbonitril

Tt.: 175-177ºC

Primjer 31:

Komponenta A: 2-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol)

Komponenta B: 2-fluoro-benzoil klorid

2-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 199-205ºC

Primjer 32:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,6-difluoro-benzoil klorid

2,6-difluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 124ºC

Primjer 33:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metilfenil)-1-metanon

Tt.: 149-153ºC

Primjer 34:

Komponenta A: 5-metoksi-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-trifluorometilfenil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-trifluorometilfenil)-1-metanon

Tt.: 175-177ºC

Primjer 35:

Komponenta A: 4-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol)

Komponenta B: 4-fluoro-benzoil klorid

4-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 123-128ºC

Primjer 36:

Komponenta A: 5-metoksi-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4-dikloro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4-diklorofenil)-1-metanon

Tt.: 141-144ºC

Primjer 37:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-kloro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon

Tt.: 146-148ºC

Primjer 38:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-bromo-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-bromofenil)-1-metanon

Tt.: 145-148ºC

Primjer 39:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 118-120ºC

Primjer 40:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-pentiloksi-karbonil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (1-pentiloksifenil)-1-metanon

Tt.: 118-120ºC

Primjer 41:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-naftil-karbonil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (1-naftalenil)-1-metanon

Tt.: 225-228ºC

Primjer 42:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-terc-buti-benzoil klorid

4-terc-butilfenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil-1-metanon)

Tt.: 161-163ºC

Primjer 43:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,3-dimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,3-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 128ºC

Primjer 44:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,3,4-trimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,3,4-trietoksifenil)-1-metanon

Tt.: 57-59ºC

Primjer 45:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-metil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metilfenil)-1-metanon

Tt.: 126-127ºC

Primjer 46:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-etil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-etilfenil)-1-metanon

Tt.: 107-108ºC

Primjer 47:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-propil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-propilfenil)-1-metanon

Tt.: 112-114ºC

Primjer 48:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-kloro-6-fluoro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-kloro-6-fluorofenil)-1-metanon

Tt.: 130ºC

Primjer 49:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2,5-dimetil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,5-dimetilfenil)-1-metanon

Tt.: 164ºC

Primjer 50:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-nitro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 190-191ºC

Primjer 51:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-amino-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-aminofenil)-1-metanon

Primjer 52:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-nitro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 228-230ºC

Primjer 53:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-amino-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-aminofenil)-1-metanon

Tt.: 188-189ºC

Primjer 54:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-nitro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 161-162ºC

Primjer 55:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-amino-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-aminofenil)-1-metanon

Primjer 56:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-2-nitro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksi-2-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 180ºC

Primjer 57:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-amino-3-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-amino-3-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 58:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metil-3-nitro-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metil-3-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 210-211ºC

Primjer 59:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-amino-2-metil-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-amino-2-metilfenil)-1-metanon

Tt.: 206-207ºC

Primjer 60:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: ciklopropilkarbonil klorid

Ciklopropil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 118-120ºC

Primjer 61:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: ciklobutilkarbonil klorid

Ciklobutilkarbonil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 146-147ºC

Primjer 62:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 205-207ºC

Primjer 63:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-kloro-benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-klorofenil)-1-metanon

Tt.: 150-152ºC

Primjer 64:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-kloro-benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon

Tt.: 63-65ºC

Primjer 65:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-metoksi- benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 70-72ºC

Primjer 66:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 150-152ºC

Primjer 67:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 115-116ºC

Primjer 68:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 129-131ºC

Primjer 69:

Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 4-izokinolil-karbonil klorid

4-izokinolil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 189-190ºC

Primjer 70:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol

Komponenta B: 1-izokinolil-karbonil klorid

1-izokinolil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 200ºC

Primjer 71:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 124-125ºC

Primjer 72:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 139-140ºC

Primjer 73:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 180-181ºC

Primjer 74:

Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 190-195ºC

Primjer 75:

Komponenta A: 1-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 76:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 77:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 78:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 79:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-ilfenil)-1-metanon

Primjer 80:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 81:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-c]piridin

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-c)piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 82:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-c]piridin

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-c)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 83:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-c]piridin

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-c)piridin-2-il (3,4,5-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 84:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin

Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanoni

Tt.: 197-198ºC

Primjer 85:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin

Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid

Tt.: 147-149ºC

Primjer 86:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin

Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanoni

Tt.: 132ºC

Primjer 87:

Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin

Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanoni

Tt.: 190-191ºC

Opći postupak za pripravu 1H-2-indolilfenil-1-metanona u skladu s predmetnim izumom

Postupak A: Odgovarajući derivat N-zaštićenog metanona (početna komponenta) (1,8 mmol) je u smjesi od 10% natrij hidroksida (20 ml) i etanolu (40 ml), zagrijavana na refluksu 20 do 15 sati (TLC). Otopina je ohlađena do sobne temperature a onda izlivena u 100 ml vode i ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrijevog sulfata a otapalo se uklanja. Sirovi proizvod se ponovno kristalizira iz etil acetata.

Postupak B: Smjesa od odgovarajućeg derivata N-zaštićenog metanona (početna komponenta) (1,8 mmol) i 0,79 g (2,5 mmol) tetrabutilamonijevog fluorid trihidrata u 20 ml THF/metanolu 1:1 zagrijavana je na refluksu. Po završetku reakcije (30 min - 4 sati, TLC), smjesa je ohlađena i izlivena u 100 ml vode. Smjesa je ekstrahirana s etil acetatom a organska faza se sušila preko natrijevog sulfata. Otapalo se polagano koncentriralo dok se proizvod ponovno ne iskristalizira.

Primjer 88:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 10

Postupak A ili B

1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 145-147ºC

Primjer 89:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 11

Postupak A ili B

1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 129-130ºC

Primjer 90:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 12

Postupak A ili B

1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 124-126ºC

Primjer 91:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 13

Postupak A ili B

1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 134-135ºC

Primjer 92:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 14

Postupak A ili B

1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 148-150ºC

Primjer 93:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 15

Postupak A ili B

3-metil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 152-153ºC

Primjer 94:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 16

Postupak A ili B

3-metil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 131ºC

Primjer 95:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 17

Postupak A ili B

3-metil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 124-126ºC

Primjer 96:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 18

Postupak A ili B

3-metil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 138-144ºC

Primjer 97:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 19

Postupak A ili B

5-metil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 165-167ºC

Primjer 98:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 20

Postupak A ili B

5-metil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 192-202ºC

Primjer 99:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 21

Postupak A ili B

5-metil-1H-2-indolil (2,4-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 99A:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom XX

Postupak A ili B

5-metil-1H-2-indolil (3,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 187ºC

Primjer 99B:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom YY

Postupak A ili B

5-metil-1H-2-indolil (3,5-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 141-142ºC

Primjer 100:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 22

Postupak A ili B

5-metil-1H-2-indolil (3,4,5-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 202-203ºC

Primjer 101:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 23

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 162ºC

Primjer 102:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 24

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 127ºC

Primjer 103:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 25

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 147-148ºC

Primjer 104:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 26

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 165ºC

Primjer 105:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 27

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 160-161ºC

Primjer 106:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 29

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-piridinil)-1-metanon

Tt.: 201ºC

Primjer 107:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 30 (?)

Postupak A ili B

4-(1H-2-indolilkarbonil)-1-benzenkarboksilna kiselina

Tt.: >220ºC

Primjer 108:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 31

Postupak A ili B

2-fluorofenil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 145ºC

Primjer 109:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom (?)

Postupak A ili B

5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-trifluorometilfenil)-1-metanon

Tt.: 165ºC

Primjer 110:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 33

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-metilfenil)-1-metanon

Tt.: 120ºC

Primjer 111:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 34

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3-trifluorometilfenil)-1-metanon

Tt.: 193-195ºC

Primjer 112:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 35

Postupak A ili B

4-fluorofenil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 168ºC

Primjer 113:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 36

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3,4-diklorofenil)-1-metanon

Tt.: 190-192ºC

Primjer 114:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 37

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon

Tt.: 191-193ºC

Primjer 115:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 38

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-bromofenil)-1-metanon

Tt.: 188-190ºC

Primjer 116:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 39

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 139-141ºC

Primjer 117:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 40

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-pentiloksifenil)-1-metanon

Tt.: 174-175ºC

Primjer 118:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 41

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (1-naftalenil)-1-metanon

Tt.: 174-175ºC

Primjer 119:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 42

Postupak A ili B

4-terc-butilfenil (5-metoksi-1H-2-indolil-1-metanon)

Tt.: 204-207ºC

Primjer 120:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 43

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2,3-dimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 121:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 44

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2,3,4-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 156ºC

Primjer 122:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 45

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-metilfenil)-1-metanon

Tt.: 200ºC

Primjer 123:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 46

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-etilfenil)-1-metanon

Tt.: 154-155ºC

Primjer 124:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 47

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-prolpilfenil)-1-metanon

Tt.: 145-146ºC

Primjer 125:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 48

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-kloro-6-fluorofenil)-1-metanon

Tt.: 168-170ºC

Primjer 126:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 49

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2,5-dimetilfenil)-1-metanon

Tt.: 152-153ºC

Primjer 127:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 50

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 185-187ºC

Primjer 128:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 51

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-aminofenil)-1-metanon

Tt.: 144-145ºC

Primjer 129:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 52

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 221-222ºC

Primjer 130:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 53

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3-aminofenil)-1-metanon

Primjer 131:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 54

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-nitrofenil)-1-metanon

Primjer 132:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 55

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (4-aminofenil)-1-metanon

Primjer 133:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 56

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3-metoksi-2-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 212ºC

Primjer 134:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 57

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-amino-3-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 135:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 58

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (2-metil-nitrofenil)-1-metanon

Tt.: 199-200ºC

Primjer 136:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 59

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-2-indolil (3-amino-2-metilfenil)-1-metanon

Tt.: 163-165ºC

Primjer 137:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 60

Postupak A ili B

ciklopropil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 205-207ºC

Primjer 138:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 61

Postupak A ili B

ciklobutil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 175-179ºC

Primjer 139:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 62

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 187-188ºC

Primjer 140:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 63

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolil (3-klorofenil)-1-metanon

Tt.: 163-165ºC

Primjer 141:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 64

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon

Tt.: 188-190ºC

Primjer 142:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 65

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 155-157ºC

Primjer 143:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 66

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 165-167ºC

Primjer 144:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 67

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 150-151ºC

Primjer 145:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 68

Postupak A ili B

5-benziloksi-1H-2-indolil-(3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 153-154ºC

Primjer 146:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 69

Postupak A ili B

4-izokinolinil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 228-230ºC

Primjer 147:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 70

Postupak A ili B

1-izokinolinil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

Tt.: 175ºC

Primjer 148:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 71

Postupak A ili B

1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 211-213ºC

Primjer 149:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 72

Postupak A ili B

1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 166-168ºC

Primjer 150:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 73

Postupak A ili B

1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 205-206ºC

Primjer 151:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 74

Postupak A ili B

1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 208-210ºC

Primjer 152:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 75

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 153:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 76

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 154:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 77

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 155:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 78

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 156:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 79

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-ilfenil-1-metanon

Primjer 157:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 80

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (2-

metoksifenil)-1-metanon

Primjer 158:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 81

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon

Primjer 159:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 82

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 160:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 83

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Primjer 161:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 84

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon

Tt.: 190ºC

Primjer 162:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 85

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (3-metoksifenil-1-metanon

Tt.: 150ºC

Primjer 163:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 86

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 100ºC (dekoTt.)

Primjer 164:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 87

Postupak A ili B

5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon

Tt.: 233ºC

Alternativno, spojevi u skladu s izumom također se može pripraviti reakcijom N-zaštićenog supstituiranog derivata indola s pogodnim spojem nitrila sukladno dolje navedenom exemplary postupku.

Primjer 147 (pripravljen alternativnim procesom):

Spoj: 1-izokinolinil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon

N-Butillitij (5,5 mmol, 1,6 M u heksanu, iz Aldrich-a) u kapljicama je dodan u otopinu, ohlađenu do -78ºC, 1-(terc-butiloksikarbonil)-5-metoksiindola (5 mmol) u 10 ml suhog THF-a. Nakon 30 minuta na -78ºC, polagano je u kapljicama dodavana otopina od 1-cijanoizokinolina (7,5 mmol) otopljena u 2 ml THF-a. Smjesa se zagrijavala polagano do sobne temperature preko noći (16 sati). Tamno-smeđa otopina se ponovo miješa s 50 ml smjese trifluoroctene kiseline:diklormetana = 4:1, miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta i ektrahira s 30 ml diklormetana, organska faza se oprala s vodom, otopinom zasićenog kalijevog karbonata i ponovo s vodom (20 ml svaki), a otapalo se uklanja pod smanjenim tlakom. Nastalo smeđe ulje suspendira se u 10 ml etanola i izliva u 300 ml ledene vode. Zelenkasto-smeđi talog se izolira filtracijom i pročišćava kromatografijom na stupcu pod atmosferskim tlakom na silika gelu 60 (mobilna faza dietil eter:heksan = 1:1).

Prinos: 160 mg (10%) žute iglice

Opći postupak za pripravu N-oksida azaindola i njihove derivatizacije

Priprava N-oksida

Na 0ºC, 1,00 mmol derivata piridina u 20 ml diklorometana su ponovo umiješana s 2 mmola metakloroperbenzojeve kiseline. Smjesa se zagrijava do s.t. i miješa na toj temperaturi 24 sata. Dodano je 10 mil konc. NaHCO3, organska faza je podijeljena, a vodena faza je ekstrahirana 10 puta s 25 ml diklorometana svaki. Kombinirane organske faze se suše preko MgSO4 a otapalo je uklonjeno. Ostatak koji ostaje u primjesi s malo dietil etera, daje proizvod u vidu praškastog taloga (prinos: 65%).

Primjer 164:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 150

1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon N-oksid

Tt.: 90-92ºC

Reakcija N-oksida s octenim anhidridom:

0,5 mmola N-oksida miješano je s 15 ml octenog anhidrida. Dodana je kapljica vode, a smjesa je tada refluksirana 12 sati. Nakon što su svi početni materijali reagirali sukladno TLC, otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom a ostatak je apsorbiran u malo diklorometana i opran s NaHCO3 otopinom.

Otapalo je uklonjeno a ostatak je ponovo miješan s dietil eterom, dajući proizvod u vidu praškastog taloga (60%).

Primjer 165:

Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom XXX

6-[2-(3,4,5-trimetoksibenzoil)-1-acetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin]etanoat

Tt.: 151-152ºC

Opći postupak za pripravu N-supstituiranog 1H-2-indolilfenil-1-metanona sukladno ovom izumu

Smjesa od odgovarajućeg 1H-2-indolilfenil-1-metanona (početni materijal) (5,0 mol), klorovodika odgovarajućeg aminoalkil klorida (15,0 mmol) i 40,0 mmol kalijevog karbonata u 50 ml abs. Acetona, zagrijavano je na refluksu 14 sati. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se izliva u 250 ml vode i ekstrahira s diklorometanom. Organska faza je sušena preko natrijevog sulfata. Otapalo je uklonjeno a ostatak je tada pročišćen kromatografijom na stupcu.

Primjer 166:

Početni materijal u skladu s Primjerom 101

5-metoksi-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 38-40ºC

Primjer 167:

Početni materijal u skladu s Primjerom 101

5-metoksi-1-(3-dimetilaminpropil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 51-52ºC

Primjer 168:

Početni materijal u skladu s Primjerom 101

5-metoksi-1-(2-pirolidinoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 68-71ºC

Primjer 169:

Početni materijal u skladu s Primjerom 101

5-metoksi-1-(2-piperodonoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 55-57ºC

Primjer 170:

Početni materijal u skladu s Primjerom 101

5-metoksi-1-(2-morfolinoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 66-68ºC

Primjer 171:

Početni materijal u skladu s Primjerom 101

5-metoksi-1-(2-fenilmetiloksietil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon

Tt.: 95-97ºC

Slijedeći primjeri su:

Primjer 172:

3-etoksi-5-metoksi-1H-2-indolil (2-nitrofenil)-1-metanon

Primjer 173:

5-metoksi-1H-2-indolil (2-tienil)-1-metanon

Primjer 174:

5-metoksi-1H-2-indolil (3-trifluorometoksifenil)-1-metanon

Primjer 175:

5-metoksi-1H-2-indolil (3-trifluorometoksifenil)-1-metanon

Primjer 176:

5-metoksi-1H-2-indolil (3-difluorometiltiofenil)-1-metanon

Primjer 177:

5-metoksi-1H-2-indolil (3-hidroksifenil)-1-metanon

Primjer 178:

5-metoksi-1H-2-indolil (3-butanoiloksifenil)-1-metanon

Rezultati farmakoloških testova

In vitro testovi u odabranim modelima tumora otrkili su farmakološka djelovanja kako je dolje prikazano.

Primjer 1: Djelovanje protiv tumora

Tvari D-64131 (pr. 101), D-68143 (pr. 102), D-68144 (Pr. 103), D-68150 (Pr. 116) i D-68172 (pr. 105) testirani su za antiproliferacijsko djelovanje u proliferacijskom testu na utvrđenim tipovim stanica tumora. U tom korištenom testu, određeno je djelovanje stanične dehidrogenaze kao mjera vitalnosti stanice, i, indirektno, broja stanica. Tipovi stanica koji su korišteni su ljudske stanice glioma A-172 (ATCC CRL-1620), U118 (ATCC HTB-15) i U373 (ATCC HTB-17), tip C6 stanica glioma u štakora (ATCC CCL107) i tip cervikalnih stanica tumora u ljudi KB/HeLa (ATCC CCL17). Ovu su bile vrlo dobro karakterizirani utvrđeni tipovi stanica koje su dobiveni iz ATCC i zasijanih kultura.

Rezultati su sažeti u Tab. 1 i Sl. 1 koje pokazuju visoku potenciju spomenutih tvari u djelovanja protiv tumora. Treba naglasiti kako je djelovanje ovisno o koncentraciji, što dovodi do usporedive maksimalne inhibicije. Bilo je moguće odrediti definirana djelovanja: D-68144 > D-68150 ≥ D-64131 + D-68143 > D-68172 (povećanje potencije protiv tumora od D-68172 do D-68144). Ovaj poredak u djelovanju promatran je kod svih ispitanih tipova stanica i treba se tretirai kao indikacija za definirani molekularni mehanizam djelovanja.

Tablica 1.

Potencija različitih derivata protiv tumora u XTT testu citotoksičnosti s glioma tipovima stanica C6, A-172, U118, U373 i tipovima cervikalnih stanica tumora HeLa/KB. Ono što je navedeno, jeste IC50 iz pokusa koncentracije/djelovanja u nM.

Ukoliko su pokusi izvođeni više od jednog puta, broj neovisnih pokusa prikazan je u zagradama.

[image]

Sl. 1

Grafički prikaz o koncentraciji ovisnom djelovanju protiv tumora različitih derivata u XTT testu citotoksičnosti s KB/HeLa tipovima cervikalnih stanica tumora.

[image]

Primjer 2: Analiza staničnog ciklusa primjenom sortiranja stanica fluorescentnim pokretanjem

Tvari D-64131 (Pr. 101), D-68144 (Pr. 103) i D-68150 (Pr. 116) su dalje ispitane sortiranjem stanica fluorescentnim pokretanjem (FACS) korištenjem ljudskih tipova stanica glioblastoma U373. Odabrani postupak dopušta praćenje djelovanja specifičnog staničnog ciklusa tvari. Ovime je, proporcija stanica u fazama G1, S, G2 i M staničnog ciklusa bila, određena mjerenjem sadržaja DNK. Rezultat ovih analiza sažet je u Sl. 2. Ono što je prikazano je proporcija stanica u metafazi u mitotičkoj diobi stanica (M-faza staničnog ciklusa; 2N kromosoma).

Za sve ove testirane tvari, o koncentraciji ovisno sprječavanje razvoja stanica u mitozi, koje koreliraju s antiproliferacijskim djelovanjem prikazanim u Tablici 1 i Sl. 1, jasno je primjećen. Stoga, sprječavanje razvoja tvari stanične diobe naknadno rezultira smrću stanica tumora (apoptoza).

Sl. 2

Analiza staničnog ciklusa tretiranih tvari U373 stanica glioma putem FACS-a. Ono što je prikazano je postotak stanica koje sadrže 2N kromosoma, tj. stanica u metafazi mitotičke diobe stanica, kao funkcija koncetracije tvari.

[image]

Poredba biološkog djelovanja spoja D-68144 (Primjer 103) u skaldu s predmetniim izumom sa spojevima 1d/4d u skladu sa objavljenim dokumentom autora Medarde i sur.

Objavljeni dokumenta M, Medarde i sur. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, str. 71-77 opisuje analoge kombretastatina koji imaju djelovanje protiv tumora u proliferacijskom testu s tipovima stanica tumora P388 (leukemija, mišja), A549 (rak pluća, u ljudi), HT29 (rak debelog crijeva, u ljudi) i Mel28 (melanom, u ljudi). Sustav testiranja koji se koristio je usporediv s sustavom testiranja koji je gore opisan. Stanice tumora koje su spomenute, tretirane su s tvarima 72 sata, a zbrajanje stanica se određuje izravno (P388) ili neizravno putem Crystal Violet-a (Mel28, A549, HT29). U ovom testu, poznati spoj 1-metil-2-(3,4,5-trimetoksifenil)karbonil-metilindol (spoj 4d) pokazuje inhibicijsko djelovanje IC50 = 0,3 do 0,6 μM i poznati spoj 1-metil-3-(3-hidroksi-4-metoksifenil)karbonilmetilindol (spoj 1d) pokazuje inhibicijsko djelovanje IC50 = 3,6 do 8,9 μM. Suprotno tome, spoj D-68144 u skladu s predmetnim izumom pokazuje inhibicijsko djelovanje kod različitih tipova glioma IC50 = 0,005 do 0,015 μM. Iznenađujuće je, kako spoj D-68144 u skladu s predmetnim izumom, čimbennikom 40-60, je još aktivniji od spoja 4d opisanog u objavljenom dokumentu atuora Medarde i sur.

Opis korištenih postupaka

XTT test za djelovanje stanične dehidrogenaze

Neprekidan porast ipova stanica tumora C6, A-172, U118, U373 i HeLa/KB zasijane su pod standardnim uvjetima u inkubatoru s plinskom cijevi na 37 ̊C, 5% CO2 i 95% atmosferske vlage. Prvog dana testiranja, stanice su razdvojene uporabom tripsin/EDTA i peletirane centrifugiranjem. Stanični pelet se tada ponovo suspendira u odgovarajućoj kulturi prikladnog zbroja stanica i premješta na mikrotitarne pločice od 96-jamica. Pločice se onda kultiviraju preko noći u inkubatoru s plinskom cijevi. Tvari za testiranje su izrađene kao 10 mM pričuvne otopine u DMSO i, na drugi dan testiranja, razrijeđene sa zasijanom kulturom do željene koncentracije. Tvari iz kulture se tada dodaju u stanice i inkubiraju u inkubatoru s plinskom cijevi 45 sati. Stanice koje nisu bile tretirane s tvarima za testiranje služe za kontrolu. Za analizu XTT-a, 1 mg/ml XTT (natrijev 3'-[1-(fenilaminokarbonil)-3,4-tetrazolij]-bis(4-metoksi-6-nitro)benzensulfonska kiselina) otopljena je je u RPMI-1640 mediju bez Fenol. Red. Dodatno, prirpavljeno je 0,383 mg/ml otopine PMS-a (N-metildibenzopirazin metil sulfat) u fosfat-puferiranoj slanoj fiziološkoj otopini (PBS). Na čtervti dan testiranja, 75 μL/jamici XTT-PMS smjese je pipetirano u stanične pločice, koje su prethodno bile inkubirane s tvarima za testiranje 45 sati. K tome, otopina XTT je miješana s otopinom PMS u omjeru od 50:1 (v/v) kratko prije uporabe. Stanične pločice su onda inkubirane u inkubatoru s plinskom cijevi daljnja 3 sata, a optička gustoća (OD490nm) je određena u fotometru.

Analiza staničnog ciklusa putem FACS-a

U373 stanice glioma u prianjajućoj subkonfluentnoj kulturi tretirane su s tvarima 24 sata, a onda se razdvoje i 1x operu s PBS-om. Ukupno od 5x106 točki stanica/podataka pričvršćeno je u 1 ml 80% metanola (-20 ̊C), zadržano na ledu 30 minuta i pohranjeno na 4 ̊C. Za analizu FACS-om, stanice su inkubirane u PBS-u s 0,1% saponina, 20 μg/ml propidijevog joda i 1 mg/ml RNK-ze A na 37 ̊C 30 minuta. Stanice su oprane u PBS/saponin puferu a onda analizirane u Celibur protočnom citometru (Becton Dickinson).

In vitro testovi na odabranim stanicama tumora pokazuju

slijedeća farmakološka djelovanja:

Primjer 3: Tubulin-inhibicijsko i citotoksično djelovanje odabranih spojeva

Odabrani spojevi testirani su u in vitro testovima za inhibiciju polimerizacije goveđeg mozga. U ovom testu, korišten je polimerizacijom i ciklusom depolimerizacije pročišćeni tubulin, a polimeriziran je dodavanjem GTP-a i zagrijavanjem. Vrijednosti IC50 inhibicije polimerizacije tubulina navedeni su u tablici 1. U referentne tvari uključeni su poznati inhibitori tubulina vinkristin i kolhicin. Visoko potentni inhibitori koji su ovjde spomenuti, na primjer, D-70316 i D-81187 s IC50 vrijednostima 0,81 i 0,39 μM.

Tablica 1 nadalje navodi sitotoksične ili rast inhibicijskog djelovanja spojeva koji su testirani uporabom ljudskih tipova stanica cervikalnog tumora HeLa/KB. Ovdje su nađeni neki od spojeva sa visokim citotoksičnim djelovanjem. D-64131, D-68144, D-70316 i D-81187 mogu biti spomenuti kao primjeri.

Tablica 1

Sprječavanje polimerizacije tubulina i citotoksično djelovanje u HeLa/KB tipovima cervikalnih stanica tumora za odabrane spojeve. Citotoksičnost ili rast inihibicije navedeno je kao IC50 u koncentraciji μg/ml ili nM.

[image]

Primjer 4: Specifično djelovanje staničnog ciklusa u RKOp21 modelu

RKOp21 stanični sustav (M. Schmidt i sur. Oncogene 19 (20): 2423-9, 2000) korišten je kao model za ispitivanje specifičnog djelovanja staničnog ciklusa. RKO je tip tumora debelog crijeva kod ljudi u kojem eksprimirani inhibitor staničnog ciklusa p21waf1 , izazvan sustavom za eksprimiranje Ecdyson, dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa posebice u G1 i G2. Jedna nespecifična aktivna tvar sprječava proliferaciju neovisno od toga da li je ili nije RKO stanica zarobljena u G1 ili G2. Nasuprot tome, specifične tvari staničnog ciklusa, poput, na primjer, inhibitora tubulina, su samo citotoksične ako stanice nisu arrested a stanični ciklus je u napredovanju. Tablica 2 pokazuje citotoksičnost i djelovanje inhibicije u porastu odabranih spojeva sa/bez eksprimiranja p21waf1. Kada je izazvan p21waf1, svi testirani spojevi pokazuju nisku citotoksično djelovanje, ako ih uopće ima. To potvrđuje činjenicu, što je već uočeno u FACS analizama, kako je stanični ciklus arrested u G2/M a da djelovanje ispitanih spojeva je specifični stanični ciklus.

Tablica 2

Citotoksično djelovanje odabranih spojeva u RKO p21waf1 staničnom sustavu.

[image]

n.i. IC50 se ne može izračunati

Primjer 5: Djelovanje D-64131 u ksenografskim pokusima ljudskog tumora na golim miševima

Potkožno transplantirani fragmenti tumora ljudskog melanoma MEXF 989 ili rabdomiosarkoma SXF 463 korišteni su za in vivo pokuse na golim miševima. D-64131 je davan oralno u dozama od 100 i 200 mg/kg (vehikul 10% DMSO u PBS/Tween 80 0,05%) dva tjedna (5 davanja po tjednu; od Ponedjeljka do Petka). U pokusima sa dva tumora, za D-64131 je pronađeno kako je visoko aktivan. U modelu MEXF989, bilo je moguće dobiti porast inhibicije od 81% (200 mg/kg/na dan) ili 66% (100 mg/kg/na dan). U modelu SXF463, pronađena je veća doza od 200 mg/kg kako bi se prouzročilo 83% rast inhibicije koja ovisi o kontroli. Ovi rezultati osim oralne biodostupnosti pokazuju i vrlo dobru tolerancu, potentno djelovanje protiv tumora u dva ksenograft modela ljudskih tumora.

Opis korištenih postupaka

Analiza polimerizacije goveđeg tubulina

Tubulin koji se koristi za analizu izoliran je iz goveđeg mozga ciklusima polimerizacije i depolimerizacije. 85 μl mješavine koja sadrži 80 μl Pem pufera pH 6,6 (0,1M cjevčice, 1mM EGTA, 1 mM MgSO4 p.H 6,6) i 5 μl 20 mM GTP pričuvne otopine koja je u početku punjena po jamici u MultiScreen-tip filter pločica (0,22 μM hidrofilnog, nisko proteina vezujućeg-Durapore Opne, od Millipore). Odgovarajuća količina tvari za testiranje, otopljene u 100% DMSO, dodana je uz pomoć pipete. Ovo je praćeno dodavanjem 10 μl pročišćenog goveđeg tubulina (50-60 μg tubulina po jamici). Na sobnoj temperaturi, filtar pločica je mućkana 20 minuta pri 400 okretaja u minuti, a 50 μl/jamici mutne otopine (45% MeOH, 10% octene kiseline, 0,1% Naftol Plavi Crni/Sigma) tada je dodan uz pomoć pipete. Nakon vremena inkubacije od 2 minute, mutna otopina je aspirirana (Eppendorf Event 4160), a jamica se onda dva puta pere s otopinom 90% metanola/2% octene kiseline. 200 μl/jamica bezbojne otopine (25 mM NaOH, 50% etanola, 0,05 mM EDTA) tada se doda s pipetom. U sllijedeće dvije minute, inkubacija na sobnoj temperaturi na shaker-u (400 rpm), uzorci se mjere u fotometru pri absorpciji od 600 nM. Ono što je izračunato jeste inhibicija u postotcima, temeljeno na 100% vrijednosti pozitivne kontrole (bez tvari za testiranje), ili , ako je nacrtana krivulja koncentracije djelovanja, vrijednost IC50.

XTT test za djelovanje stanične dehidrogenaze

Osim stanica tumora tip HeLa/KB (vidi tablicu 1), moguće je koristiti tipove stanica C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, adenokarcinom jajnika), SF268 (NCI 503138, ljudski glioma), NCI460 (NCI 503473; ljudski karcinom pluća krupnih stanica), MCF-7 (ATCC HTB22; adenokarcinom dojke) i RKO (ljudski adenokarcinom debelog crijeva) za priliferacijske pokuse.

Analiza staničnog ciklusa korištenjem modela RKOp21

Analiza se izvodi u pločicama od 96 jamica. Izazivanjem eksprimiranja p21waf1, rast stanica je u potpunosti sprječeno, ali stanice ne umiru. Poredbom učinaka na izazvanim ili neizazvanim stanicama, moguće je doći do zaključka kako u odnosu na mehanizam djelovanja (specifičnost staničnog ciklusa) terapeutskih sredstava. Neizazvane stanice su zasijane na zbrojenim stanicama čiji je zbroj oko četiri puta veći, budući u odnosu na neizazvane stanice, nema daljnje diobe tijekom analize (2 x 104 izazvanih stanica/jamici oko neizazvanih 0,6 x 104 stanica/jamici). Kontrolesu netretirane stanice (+/- indukcija). Indukcija se izvodi uporabom 3 μM murinosterona A. Prvog dana, stanice su u stavljene ne pločice (+/- indukcija) i inkubirane na 37 ̊C 24 sata. Drugog dana, tvar za testiranje dodana je (kontrola DMSO) i inkubacija je nastavljena na 37 ̊C daljnjih 48 sati, što je dalje praćeno standardnom XTT analizom.

Oralna biodostupnost D-64131:

U početku, D-64131 je ispitan in vitro u odnosu na svoje djelovanje protiv tumora uporabom 12 trajnih tipova stanica tumora. Tipovi stanica uključuju crijevne (2), želučane (1), plućne (3), dojke (2), melanoma (2), jajnika (1), bubrežne (1) i materične (1) tipove stanica. Prosječni IC50 D-64131 za sve tipove stanica koje su ispitane uporabom citotoksičnom analize temeljene na propidij-jodu bio je 0,34 μM. Ovdje se, D-64131 ponaša kao specifični aktivni spoj staničnog ciklusa interakcijom s tubulinom. D-64131 sprječava polimerizaciju tubulina telećeg mozga s IC50 od 2,2 μM. Maksimalna dopuštena doza za intraperitonealno uštrcavanje (i.p.) u gole miševe bila je 400 mg/kg za tjednu primjenu. Za peroralnu primjenu (p.o.), 100 i 200 mg/kg D-64131 davan je pri «Qdx5» dozi (1x na dan 5 dana uzastopno) u trajanju od dva tjedna. Obja p.o. doze su bile dobro tolerirane, te nije bilo nikakvih indikacija toksičnosti ili gubljenja tjelesne težine. Posljednji protokol doziranja korišten kako bi se testiralo djelovanje D-64131 u ksanograft modelu ljudskog melanoma MEXF 989. Oralni tretman s D-64131 rezultira 81% inhibicijom rasta, u poredbi s kontrolom, na 200 mg/kg/d i 66% inhibiciji rasta na 100 mg/kg/d. U rabdomiosarkoma ksenograft modelu SXF463, inhibicija rasta na 200 mg/kg/d bila je 83%. Rezultati potvrđuju kako spojevi indola u skladu s predmetnim izumom su potentni citotoksično aktivni spojevi koji djeluju u specifičnom staničnom ciklusu na način da dolazi u vezu s mitotičkim aparatom majke. Ono što također treba naglasiti je oralna biodostupnost spojeva indola u skladu s predmetnim izumom.

Temeljeno na djelovanju i kompatibilnosti koje je nađeno za oralne biodostupne inhibitore D-64131 tubulina niske molekulske mase, ovaj spoj je kandidat za slijedeće faze I i II kliničkih slučajeva.

Primjer I

Tableta koja sadrži 50 mg aktivnog spoja

Pripravak:

(1) Aktivni spoj 50,0 mg

(2) Laktoza 98,0 mg

(3) Kukuruzni škrob 50,0 mg

(4) Polivinilpirolidon 15,0 mg

(5) Magnezijev stearat 2,0 mg

Ukupno 215,0 mg

Priprava:

(1), (2), i (3) miješani su i granulirani s vodenom otopinom od (4). Suha zrnca su ponovo miješana s (5). Ova je tabletirana.

Primjer II

Kapsule koje sadrže 50 mg aktivnog spoja

Pripravak:

(1) Aktivni spoj 50,0 mg

(2) Kukuruzni škrob, sušeni 58,0 mg

(3) Laktoza u prašku 50,0 mg

(4) Magnezijev stearat 2,0 mg

Ukupno 160,0 mg

Priprava:

(19 je baza s (3). Ovaj početni materijal dodan je uz jako miješanje u smjesu od (2) i (4). Ova praškasta smjesa je, na stroju za punjenje kapsule, napunjena u krutu želatinsku kapsulu veličine 3.

Claims

1. Uporaba najmanje jednog spoja formule I [image] naznačena time, da je R1 vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, prvenstveno acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C6)-alkil, di-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, pri čemu dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil ili (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil; R2 je vodikov atom, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-N,N-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil; A, B, C i D neovisno jedan od drugog su atomi dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 zajedno predstavljaju slobodni par elektrona na dušikovom atomu) ili su ugljikov atom supstituiran jednim od radikala R3-R6. R3, R4, R5 i R6 neovisno jedan od drugog su, kada su vezani za dušik, slobodni par elektrona, ili , kada su vezani za ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6-alkoksi) koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C6)-alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva C1-C6-alkilova radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezana jedan za drugi; Y je nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, prvenstveno fenilom ili 1- ili 2-naftilom, ili je nesupstituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima i u oba slučaja ima najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituirani (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, gdje su istovjetni ili različiti supstituenti neovisno odabrani jedan od drugog od skupine koju čine halogen, prvenstveno fluor, klor, brom ili jod; cijano; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više hidroksilnih skupina; karboksil; (C1-C6)-alkil karboksilat; karboksamid; N-(C1-C6)-alkil karboksamid; N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, nitro, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilomom, ravni ili razgranani lancem (C2-C6)-alkenila; (C3-C8)-cikloalkila, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, tio (-SH), ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilsulfinila, (C1-C6)-alkilsulfonila, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkila, amino, ravni ili razgranani lanac mono-(C1-C6)-alkilamino, ravni ili razgranani lanac N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, ravni ili razgranani lanac mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino, ravni ili razgranani lanac N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, ravni ili razgranani lanac N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, formilamino, formil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezana jedan za drugi; X je atom kisika ili atom sumpora, je NH, ili je geminalno (na istom C atomu) supstituirani hidroksil i vodik (-CH(OH)-); njihovi stereomeri, tautomeri, njihove smjese i farmaceutski prihvatljive soli, za pripravu lijekova za liječenje onkoze u sisavaca.

2. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačna time da su R1-R6, A, B, C, D, X i Y kako su definirani u zahtjevu 1, pod uvjetom da najmanje jedan od radikala R3-R6 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi; prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilom.

3. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time da R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako su gore opisani i radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi (gdje drugi atom kisika po izboru moe biti radikal R4 ili R6), prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil koji je suptituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno, trifluorometilom.

4. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 3, naznačena time da su R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako su gore definirani a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.

5. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačena time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal R4 je metoksi.

6. Uporaba najmanje jedog spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačena time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.

7. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačena time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal Y je (C6-C14)-aril ili (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, NH, O i/ili S kao članove prstena, koji je nesupstituiran ili supstituiran najmanje jednim N, NH, O i/ili S kao članovima prstena, koji je nesupstituiran ili supstituiran najmanje jednim radikalom odabranim od skupine koja se sastoji od vodika, amino, halogena, nitro, cijano, ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila, prvenstveno metila; hidroksila; (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilom.

8. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 7, naznačena time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal Y je 1-fenil radikal koji je nesupstituiran ili supstituiran vodikom, 3,4-dikloro, 2- ili 3-metoksi, 2,4-dimetoksi, 3-nitro, 3-trifluorometilom, 2,3,4-trimetoksi, 3,4,5-trimetoksi.

9. Spojevi formule I [image] u kojoj R1 je vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, prvenstveno acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, di(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkil, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C)-alkil, O ili S članova, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil ili (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil; R2 je atom vodika, halogen, nitro, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil; (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C)-alkoksi, (C1-C)-alkoksikarboniloksi, (C1-C)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, amino, mono-(C1-C)-alkilamino, di-(C1-C)-alkil)-amino, gdje dva C1-C4-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C4)alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil; A, B, C i D neovisno jedan od drugog su atom dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 predstavljaju slobodni par elektrona na atomu dušika) ili su atom ugljika supstituiranog jednim od radikala R3-R6. R3, R4, R5 i R6 su neovisno jedan od drugog, kada su vezani za dušik, slobodan par elektrona, ili, kada su vezani za ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstvenom trifluorometil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno, trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C6)alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-(C1-C6)alkil)-amino, gdje dva C1-C4 alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C4)-alkil, O ili S, aril, ariloksi, aril-(C1-C4)-alkil, aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezana jedan za drugi; Y je nesupstituirani (C10-C14)-aril ili (C10-C14)-aril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, prvenstveno 1- ili 2-naftilom, ili je nesusptituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima i ima u svakom pojedinom slučaju najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituirani (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, gdje su istovjetni ili različiti supstituenti neovisno odabrani jedan od drugog od skupine koja se sastoji od halogena, prvenstveno fluora, klora, broma ili joda, cijano; ravnog ili razgrananog lanca cijano-(C1-C6)-alkila; hidroksila; ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više supstituenata; karboksila; (C1-C6)-alkila karboksilata; karboksamida; N-(C1-C6)-alkil karboksilata; karboksamida, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamida, nitro, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkila, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilom, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkoksi koji je suptituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi, ravnog ili razgrananog (C2-C6)-alkenila, ravnog ili razgrananog (C2-C6)-alkinila, (C3-C8)-cikloalkila, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi, ravnog ili razgrananog (C1-C6)alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, tio (-SH), ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkiltio, (C1-C6)-alkilsulfinila, (C1-C6)-alkilsulfonila, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkila, amino, ravnog ili razgrananog mono-(C1-C6)-alkilamino, ravnog ili razgrananog N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkila, O i/ili S, (C6-C14)-arila, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkila, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkila, (C1-C6)-alkilkarbonila, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonila, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonila, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, ravnog ili razgrananog mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino, ravnog ili razgrananog mono-N i N,N-di-(C1-C6)-alkoksikarbonilamino, ravnog ili razgrananog N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, ravnog ili razgrananog N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, formilamino, formila, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezani jedan za drugi; X je atom kisika ili atom sumpora, NH, ili je geminalno (na istom C atomu) supstituirani hidroksil i vodik (-CH(OH)-); njihovi stereoizomeri, njihovi tautomeri, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim za recemske spojeve u skladu s formulom I gdje R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, X = kisik ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, a spojevi 2-ciklopropilkarbonilindol i 2-cikloheksilkarboindol.

10. Spojevi formule I u skaldu sa zahtjevo 9, naznačeni time da R1-R6, A, B, C, D, X i Y su kako je definirano u zahtjevu 9, pod uvjetom da najmanje jedan od radikala R3-R6 jeste ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.

11. Spojevi u skladu sa zathjevom 9 ili 10, naznačeni time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi (gdje drugi atom kisika može biti ili radikal R4 ili R6), prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi susptituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani (C1-C6)-alkil supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.

12. Spojevi u skladu sa zahtjevima 9 do 11, naznačeni time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi.

13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 12, naznačeni time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je metoksi.

14. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 13, naznačeni time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je nesupstituirani (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan od četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.

15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 14, naznačeni time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je (C6-C14) aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, NH, O i/ili S kao članove prstena i koji je neusptituiran ili supstituiran najmanje jednim radikalom odabranim od skupine koja se sastoji od vodika, amino, halogena, nitro, cijano, ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila, prvenstveno metila; hidroksila; (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi supstituiranog jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila suptituiranog jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.

16. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 15, naznačeni time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore defeinirano, a radikal Y je 1-fenilov radikal koji je nesupstituiran ili supstituiran vodikom, 3,4-dikloro, 2- ili 3-metoksi, 2,4-dimetoksi, 3-nitro 3-trifluorometil, 2,3,4-trimetoksi, 3,4,5-trimetoksi.

17. Spojevi formule I [image] u kojima su A, B, C, D, X, Y i R1 do R6 definirani u zahtjevu 9, uključujući spojeve formule I gdje R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, X = kisik ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, i spojevi 2-ciklopropilkarbonilindola i 2-cikloheksilkarbonilindola, naznačeni time da se koriste kao lijekovi, posebice kao sredstva protiv tumora.

18. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 10 do 16 , naznačeni time da se koriste kao lijekovi, posebice kao sredstva protiv tumora.

19. Uporaba spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16 za pripravu lijeka, naznačena time da ima antimitotičko djelovanje u sisavaca.

20. Uporaba spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16 za pripravu lijeka, naznačena time, da je za izravnu i/ili neizravnu inhibiciju polimerizacije tubulina u stanicama sisavaca.

21. Uporaba spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, naznačena time da je namjenjena za pripravu lijeka za oralno, parenteralno ili lokalno liječenje poremećaja tumora u sisavaca, posebice u čovjeka.

22. Proces za pripravu spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, naznačnen time da se sastoji od slijedećih koraka: d) Litiacije odgovarajućeg derivata 1-N-zaštićenog indola ili derivata heteroindola i reakcije sa Z-CO-Y, pri čemu je Z pogodna odlazeća skupina, poput halogena, ili H-CO-Y, dajući odgovarajući derivat metanona ili odgovarajućeg tercijarnog alkohola koji, ako je potrebito, može oksidirati u derivat metanona, e) ako je potrebito uklanjanje zaštitne skupine i f) ako je potrebita daljnja reakcija reagirajućih radikala postupcima koji su poznati per se.

23. Lijek, naznačen time da sadrži najmanje jedan spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, ako je potrebito, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima.

24. Sredstvo protiv tumora koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, naznačeno time što ako je potrebito, se koristi zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima.

25. Proces za pripravu lijeka u skladu sa zahtjevom 23, naznačen time da najmanje jedan spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, ako je potrebito zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima, je preobraćen u uobičajenim farmaceutski presentativni oblik.

26. Proces za pripravu sredstava protiv tumora u skladu sa zahtjevom 24, naznačen time da učinkovita količina najmanje jednog spoja u skladu s bilo kojim od zahjteva 9 do 16, ako jepotrebito zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima zajedno s ekscipijensima, je preobraćen u uobičajenim farmaceutskei prezentativni oblik.

27. Lijek u skladu sa zahtjevom 23, naznačen time da može biti primjenjen na sisavca oralno, peroralno ili lokalno.

28. Sredstvo protiv tumora u skladu s zahtjevom 24, naznačen time da može biti primjenjen oralno, peranteralno ili lokalno na sisavca.