HRP20020854A2 - Prodrugs of imidazopyridine derivatives - Google Patents

Prodrugs of imidazopyridine derivatives

Info

Publication number
HRP20020854A2
HRP20020854A2 HRP20020854A HRP20020854A2 HR P20020854 A2 HRP20020854 A2 HR P20020854A2 HR P20020854 A HRP20020854 A HR P20020854A HR P20020854 A2 HRP20020854 A2 HR P20020854A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
alkoxy
radical
alk
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
Reinhard Huber
Wolfgang Kromer
Joerg Senn-Bilfinger
Wilm Buhr
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of HRP20020854A2 publication Critical patent/HRP20020854A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Područje primjene izuma
Izum se odnosi na nove spojeve koji se upotrebljavaju u farmaceutskoj industriji kao aktivni spojevi za proizvodnju lijekova.
Poznata tehnička pozadina
U.S. patent 4,468,400 opisuje tricikličke imidazo[1,2-a]piridine s različitim sustavima prstenova povezanih na izvornu strukturu imidazopiridina, koja bi trebala biti prikladna za tretiranje peptičkog ulkusa. - International Patent Application WO 95/27714 prikazuje određenu supstituciju tricikličkih imidazo[1,2-a]piridina koji su imenovani reverzibilnim inhibitorima sekrecije želučane kiseline i korisni su za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih upalnih bolesti. International Patent Application WO 98/42707 prikazuje tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridine koji bi trebali biti prikladni za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti. WO/54188 opisuje spajanje dihidropirana, koji su imenovani da su prikladni za tretiranje smetnji od peptičkog ulkusa. - U German Offenlegungsschrift 43 08 095, su prikazani određeni derivati proljekova farmaceutski aktivnih sredstava s hidroksilnim skupinama.
Opis izuma
Izum se odnosi na spojeve formule 1
[image]
u kojem
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3 je vodik, halogen, trifluorometil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b,
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R4', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
gdje R4' je radikal od kojeg hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima,
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R5', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik),
gdje R5' je radikal od kojeg hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima,
gdje jedan od supstituenata R4a i R4b moraju imati značenje R4' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati
značenje R5',
R6 je vodik, halohen 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluorometil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH, gdje
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gdje
R3a i R3b zajedno, uključuju atom dušika koji povezuje oba, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i njihove soli.
1-4C-alkil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkil radikale koji imaju l do 4 atoma ugljika.
Primjeri koji se mogu spomenuti su butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.
Hidroksi-1-4C-alkil predstavlja gore spomenute 1-4C-alkil radikale koji su supstituirani s hidroksil skupinom. Primjeri koji se mogu spomenuti su hidroksimetil radikal, 2-hidroksietil radikal i 3-hidroksipropil radikal.
Halogen unutar značenja izuma je brom, klor ili fluor.
2-4C-alkenil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butenil radikal, 3-butenil radikal, 1-propenil radikal i 2-propenil radikal (alil radikal).
2-4C-alkinil predstavlja ravni lanac ili razgranate alkinil radikale koji imaju 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butinil radikal, 3-butinil radikal i preferirano 2-propinil radikal (propargil radikal).
1-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kisika, sadržava ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima l do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su butoksi radikal, izobutoksi radikal, sec-butoksi radikal, tert-butoksi radikal, propoksi radikal, izopropoksi radikal i preferirano etoksi radikal i metoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikla koji je supstituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksimetil radikal, metoksietil radikal i butoksietil radikal.
Fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala koji je supstituiran s fluor-1-4C-alkoksi radikalom. Fluor-1-4C-alkoksi u tom slučaju predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-radikala koji je kompletno ili parcijalno supstituiran florom. Primjeri 1-4C-alkoksi kompletno ili parcijalno supstituiranih s fluorom koji se može spomenuti su 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propoksi radikal, 2-trifluormetil-2-propoksi radikal, 1,1,1-trifluor-2-propoksi radikal, perfluor-tert-butoksi radikal, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-1-butoksi radikal, 4,4,4-trifluor-1-butoksi radikal, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi radikal, perfluoretoksi radikal, l,2,2-trifluoretoksi radikal, i osobito 1,1,2,2-tetrafluoretoksi radikal, 2,2,2-trifluoretoksi radikal, trifluormetoksi radikal i preferirano difluormetoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala koji je supstituiran osim toga s 1-4C-alkoksi radikalom. Primjeri koji se mogu spomenuti su radikali 2-(metoksi) etoksi (CH3-O-CH2-CH2-O) i 2-(etoksi) etoksi (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O).
1-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji, uz karbonil skupinu, sadržava jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala. Kao primjer koji se može spomenuti je acetil radikal.
1-4C-alkilkarboniloksi predstavlja 1-4C-alkilkarbonil skupinu koja je vezana na atom kisika. Kao primjer koji se može spomenuti je acetoksi radikal (CH3CO-O-).
Radikal od kojeg je formirana hidroksilna skupina pod fiziološkim uvjetima podrazumjeva značenje radikala -OR', čija skupina R' je hidrolitički odstranjena u tijelu čovjeka ili životinje formiranjem radikala -OH i netoksičnog spoja R'OH. Radikal R' može se isto označiti kao hidroksi protektivna skupina ili kao "proljek" radikal. Takva hidroksi protektivna skupina ili "proljek" radikali su poznati, inter alia, iz aplikacija patenata i patenata DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 i US 5,432,183. Na primjer, mogu se spomenuti radikali R' koji imaju općenitu strukturu -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb ili -S(O)2OR , gdje R, Ra i Rb su svaki odabrani organski radikal ili po izboru vodik. U jednom ostvarenju izuma, R4' i R5' imaju uobičajenu hidroksi protektivnu skupinu, koja može zatim imati, na primjer, jednu od struktura -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- ili -P(O)OR-.
1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu na koju je jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikal vezan. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksikarbonil radikal (CH3O-C(O)-) i etoksikarbonil radikal (CH3CH2O-C(O)-).
1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je supstituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su etoksikarbonilamino radikal i metoksikarbonilamino radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu na koju je vezan jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-(metoksi) etoksikarbonil radikal (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi) etoksikarbonil radikal (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je supstituiran jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-(metoksi)etoksikarbonilamino radikal i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino radikal.
Radikali R' koji se mogu spomenuti u kontekstu izuma su skupine koje ćemo naglasiti putem primjera
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8,
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkilk ili 1-4C-alkil supstituiran halogenom, karboksil, hidroksil, sulfo (-SO3H), sulfamoil (-SO2NH2), karbamoil (-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halohen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi.
1-7C-alkilen predstavlja ravni lanac ili razgranate 1-7C-alkilen radikale, na primjer metilen radikal (-CH2-), etilen radikal (-CH2CH2-), trimetilrn radikal (-CH2CH2CH2-), tetrametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetiletilen radikal [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetiletilen radikal [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetiletilen radikal[-CH2C(CH3)2-], izopropiliden radikal [-CH(CH3)2-], 1-metiletilen radikal [-CH(CH3)-CH2-], pentametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
1-10C alkil u značenju prezentiranog izuma predstavlja ravan-lanac, razgranati ili cikličke alkil radikale koji imaju l do 10 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su metil radikal, neometil radikal, izometil radikal, neoizometil radikal, oktil radikal, izooktil radikal (6-metilheptil radikal), heptil radikal, izoheptil radikal (5-metilheksil radikal) heksil radikal, izoheksil radikal (4-metilfenil radikal), neoheksil radikal (3,3-dimetilbutil radikal) pentil radikal, izopentil radikal (3-metilbutil radikal) neopentil radikal (2,2-dimetilpropil radikal), butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.
S time u vezi, radikali R' mogu se osobito spomenuti a treba ih naglasiti primjerima su skupine -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 i -CH2OCH(CH3)2, ili (ako R4' i R5' imaju uobičajenu protektivnu hidroksi skupinu) skupine -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- i CH[C(CH3)3]-.
Moguće soli spojeva formule 1-ovisno o supstituciji-posebno su sve soli dodanih kiselina. Osobito se može spomenuti izrada farmakološki prihvatljivih soli anorganskih i organskih kiselina uobičajeno upotrebljavanih u farmaciji. Te prikladne su vodo-topljive i vodo-netopljive soli dodanih kiselina s kiselinama kao klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, citronska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, kada se koriste kiseline u pripremi soli-ovisno o tome da li je mono-ili polibazična kiselina sudjeluje i ovisno o tome koja je sol odabrana - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili jednog različiti od toga.
Farmakološki neprihvatljive soli koje se mogu inicijalno dobiti, na primjer, kao proces s produktom u proizvodnji spojeva u skladu s izumom u industrijskom razmjeru, su pretvorene u farmakološki prihvatljive soli sa postupkom poznatim stručnjacima.
Stručnjacima je poznato da spojevi u skladu s izumom i njihove soli, ako su izolirane, na primjer, u kristalnom obliku, mogu sadržavati razne količine otapala. Radi toga izum isto sadržava sve solvate i napose sve hidrate spojeva formule 1, a isto i sve solvate i napose sve hidrate soli spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 imaju najmanje dva kiralna centra. Izum se odnosi na zamišljive stereoizomere u svakom odabranom omjeru miješanja s jednim drugim, uključujući čiste enantiomere, koje su preferirani cilj izuma.
Jedno ostvarenje (ostvarenje a) izuma su spojevi formule 1 u kojoj R3 je vodik.
Nadalje ostvarenje (ostvarenje b) izuma su spojevi formule 1 u kojima R3 je halogen.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje c) izuma su spojevi formule 1 u kojima R3 je karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Preferirani radikal R1 putem primjera je metil radikal.
Prefreirani radikali R2 putem primjera su hidroksimetil radikal i osobito metil radikal.
R3 u kontekstu prezentiranog izuma je prefrirano vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Osobito vrijedni spomena u kontekstu prezentiranog izuma su spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3 je vodik, halogen, karboksil, -CO-14C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-40alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik,hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik),
kada jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR',
R6 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH,
gdje R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje R3a ili R3b zajedno, uključujući atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran halogen, karboksil, hidroksilom, sulfo (-SO3H), sulfamoilom (-SO2NH2), karbamiolom (-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
Spojevi izuma koje naglašavano su oni formule 1*,
[image]
u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil,
R3 je vodik, klor, flor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR',
ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi hidroksil,
1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), kada jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR'
i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR',
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluorometil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
Spojevi izuma osobito istaknuti su oni formule 1*,
u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi metil ili radikal radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi radikal
-OR',
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil, i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluorometil i
R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
Spojevi formule 1* koje treba osobito naglasiti s time u vezi su primjeri u kojima R' ima značenje -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3) 2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3) C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 ili -CH2OCH (CH3)2.
Preferirani spojevi izuma su oni formule 1*,
u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5a je radikal -OR',
R5b je vodik
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil,
i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8, i
-C(O)-C(O)-OR8
gdje
alk je 1-4C-alkilen,
R8 je vodik, 1-4C-alkil ili mentil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluorometil i R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
U Primjerima dolje navedenim, apsolutna konfiguracija "R" za obje pozicije 8 i 9 će biti označene za preferirane spojeve formule 1* u kojoj R5a je radikal -OR, i 5b je vodik.
Preferirani spojevi ostvarenja a izuma su oni formule 1* u kojoj R3 je vodik.
Preferirani spojevi ostvarenja b izuma su oni formule 1* u kojoj R3 je klor ili fluor.
Preferirani spojevi ostvarenja c izuma su oni formule 1* u kojoj R3 je hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Sljedeće egzemplarni preferirani spojevi u skladu s izumom mogu se spomenuti u aktualnim pojmovima pomoću opće formule 1*, u kojoj R1 je metil, R2 je metil, R5b je vodik, R6 je vodik i R7 je vodik, sa supstituiranim značenjem za R3, R4a, R4b, R5a i X dolje u tablici l (Tab.l) (Ph je fenil):
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] i soli tih spojeva.
Spojevi u skladu s izumom mogu se proizvesti kao što je opisano u svrhu primjera u sljedećim primjerima, ili upotrebom analognih procesa koraka polazeći od odgovarajućih polaznih spojeva (vidi, na primjer, WO 98/42707, WO 98/54188, EP-A-299470 ili Kaminski et al., J.Med.Chem. 1985, 28, 876-892 and Angew.Chem. 1996, 108, 589-591). Polazni spojevi su poznati ili mogu biti pripravljeni na analogan način za poznate spojeve. Spojevi u skladu s izumom mogu se pripremiti, na primjer, u skladu sa sljedećim shemama reakcija.
Shema 1
U sljedećoj shemi, proizvodnja spojeva formule 1 gdje R1 = CH3, R2 = CH3, R4a ili R4b i R5a ili R5b = hidroksil a X = O (kisik) je prikazana s namjerom primjera.
[image]
Gornja shema 1 pokazana je zbog primjera enantioselektivne sinteze 7,8-diola (R4a ili R4b i R5a ili R5b su u svakom slučaju hidroksil) koji mogu potom, ukoliko se traži, dodatno biti eterificirani na prikladni način.
Skupina Y u gore navedenom spoju 3 je prikladna ostatna skupina, na primjer atom halogena, preferirano klor. Acilacija je izvedena na način uobičajen stručnjacima, preferirano koristeći bis(trimetilsilil)natrij amid ili -kalijev amid ako ostatna skupina je atom klora.
Oksidacija koja slijedi acetilaciju se slično izvodi pod uvjetima koji se uobičajeno per se koristi kloranil, atmosferski kisik ili mangan dioksid kao oksidant. Za kasnije odstranjivanje protektivne skupine i cikliziraju, određeni uvjeti su izvedeni u odnosu na pomoćnu kiselinu koja se koristi. Prednost, u skladu s izumom ima korištenje mravlje kiseline kao pomoćne kiseline.
Redukcija na diol je slično izvedena pod standardnim uvjetima (vidi, na primjer WO 98/54188) gdje, natrij borohidrid se koristi kao raduktant, u upotrebi u koja pokazuje 7,8-transdiol može se dobiti u 90% diastereomeričkoj čistoći. Eterifikacija koja slijedi ako je odabrana, koja se slično izvodi na način uobičajen per se, vodi do spojeva formule 1* u kojoj R4a i R4b su vodik.
Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojoj R5a i R5b su vodik, umjesto spoja 3, polazni materijali koji će se koristiti su derivati 3-hidroksi-3-fenilpropionske kiseline (odgovarajuće zaštićeno za hidroksil skupinu) u kojoj Y (analogno s gore navedenom shemom) je prikladna ostatna skupina.
Shema 2
U shemi navedenoj dolje, proizvodnja spojeva formule 1 gdje R1 = CH3, R2 = CH3, R4a ili R4b = hidroksil a X = NH polazi od spojeva formule 2 (vidi shemu 1) je prikazana s namjerom primjera:
[image]
Gornja shema 2 pokazana slično, zbog primjera je enantioselektivna sinteza. Skupina Y je ponovo jedna ostana skupina, na primjer metoksi skupina. Skupina G - ovisno o oba spoja gdje R5a i R5b = vodik ili oba spoja R5a ili R5b = hidroksil je odabran - je jednako vodik ili hidroksil skupina (na primjer zaštitna s odgovarajućim silil radikalom).
Redukciji keto skupine s natrij borohidridom slijedi vodeća ciklizacija - u slučaju kada G je hidroksil skupina - u preko 90% diastereomeričkoj čistoći za 7,8-trans diol. Eterifikacija koja slijedi ako je odabrana, koja se izvodi u skladu s poznatim postupcima, vodi do finalnih produkata formule 1* u kojima R4a i R5b su vodik. Odgovarajući 7,8-cis spoj je dobiven kromatografskom purifikacijom iz matične tekućine koja preostaje nakon separacije 7,8-trans spoja.
Uvođenje "proljekova" radikal R' kasnije u izvođenju sinteze u suglasnosti s shemom l ili 2 je izvedeno reakcijom u smislu alkilacije koja polazi od spojeva formule 1 u kojima najmanje jedan od radikala R4a, R4b, R5a i R5b je hidroksil skupina, reakcijom sa spojem formule R'-Z, u kojoj Z je prikladna ostatna skupina, na primjer atom halogena. Reakcija se izvodi na način poznat per se, npr. kao što je opisano u primjerima, preferirano u prisutnosti prikladne pomoćne baze. Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojoj R4a ili R4b su 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule 1 u kojima R4a ili R4b je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a ili R5b je hidroksil koji je reagirao sa spojevima R'-Z. Na primjer spojevi formule 1 u kojima R4a ili R4b je hidroksil a R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule 1 u kojima R4a i R4b zajedno su O (kisik) a R5a ili R5b je hidroksil koji je reagirao sa spojevima R'-Z. Redukcija keto skupine na hidroksilnu skupinu je potom izvedena. Na isti način spojevi formule 1 su dobiveni u kojima "prol jek" radikal je na poziciji-7 a hidroksil ili 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikal na poziciji 8.
Izolacija i purifikacija spojeva u skladu s izumom izvodi se na način poznat per se, na primjer s odvajanjem otapala destilacijom u vakuumu i rekristalizacijom ostataka dobivenih iz prikladnog otapala ili izlaganjem ga jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je kolonska kromatografija na odgovarajućem pomoćnom materijalu.
Soli su dobivene rastapanjem slobodnih spojeva u odgovarajućem otapalu, npr. u kloriranom ugljikovodiku, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatskim alkoholima niske molekulske mase (etanol, izopropanol) koji sadržava odabranu kiselinu, ili u koji je potom dodana odabrana kiselina. Soli se dobiju filtracijom, reprecipitacijom s anionskim otapalom za dodavanje soli ili evaporacijom otapala. Soli dobivene mogu se konvertirati alkalizacijom ili acidifikacijom u slobodne spojeve, iz kojih se soli mogu po redu proizvesti. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se pretvoriti u farmakološki prihvatljive soli.
Čiste enantiomere, napose čiste enantiomere formule 1*, koje su preferirani cilj izuma, može se dobiti na način blizak stručanjacima, na primjer enantioselektivnom sintezom (vidi, na primjer, shemu), kromatografskom separacijom kolonom za kiralnu separaciju, derivacijom s pomoćnim kiralnim reagensima, kasnije diastereomernom separacijom i odstarnjivanjem pomoćne kiralne skupine, formiranjem soli s kiralnim kiselinama, kasnije rezolucijom soli i otpuštanjem odabranog spoja iz soli, ili s(frakcionalnom) kristalizacijom iz prikladnog otapala. Dobiveni trans produkti (npr. spojevi l* gdje R4a i R5b = vodik) mogu se konvertirati - najmanje parcijalno - u odgovarajuće cis produkte (npr. gdje R4a i R5b = vodik) s ostavljanjem da stoji pod kiselim uvjetima (npr. u 2 ekvivalentna kiseline, kao što je sumporna kiselina) u odgovarajućem alkoholu R4a-OH. Slično, cis produkti mogu se konvertirati u odgovarajuće trans produkte. Cis i Trans produkti se odvoje, na primjer kromatografijom ili kristalizacijom.
Polazni spojevi formule 2 moću se pripremiti polazeći od poznatih spojeva iz literature ili s analognom upotrebom postupaka poznatih iz literature (npr. Kaminski et al., J.Med.Chem. 1985, 28,876-892), na primjer sukladno općoj shemi 3 koja je niže navedena:
Shema 3
Shema dolje naglašava s namjerom primjera proizvodnju spoja 2 gdje je R3 = -COOC2H5.
[image]
Reakcija daje spoj 4 koji je izvedene na način koji je poznat stručnjacima. Reakcije 4 do 5 može se izvesti na različite načine, na primjer upotrebom Heck reakcije (s Pd(II), ugljičnim monoksidom i etanolom) ili s metalacijom na poziciji-6 (s litijem ili magnezijem) i kasnije Grignard reakcijom. Metalacija isto nudi mogućnost uvođenja drugih odabranih skupina R3 na poziciju 6, na primjer fluora, klora ili karboksilne skupine. Debenzilacija/redukcija spoja 5 se slično izvodi na način poznat per se, na primjer upotrebom vodik/Pd(O). Ako su odabrani spojevi R3 =-CO-NR5R6, upotrebljena derivatizacija može se izvesti na način poznat per se (konverzija estera u amid) na djelovanje spoja 5 ili nakon debenzilacije/redukcije.
Sljedeći primjeri podastrti za ilustraciju izuma dalje su bez restrikcije. Slično, povrh toga daljnji spojevi formule 1 čija priprema nije eksplicitno opisana mogu se pripremiti na analogan način ili na način blizak stručnjacima upotrebom uobičajenih postupaka tehnike. Skraćenica min stoji za minutu(e), h za sate a ee za enantiomerički višak.
Primjeri
Finalni produkti
1. (7S,8R,9R)-8-acetoksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Smjesa od 1 g(7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridina, 0.1 g natrij acetata (bezvodnog) u 12 ml octenog anhidrida snažno se miješa na sobnoj temperaturi kroz 4 sata, potom prelije po ledenoj vodi, neutralizira s 2 molarnom vodenom otopinom natrij hidroksida i ekstrahira tri puta s 50 ml etil acetata svaki puta, sakupljene organske ekstrakte osuši se iznad kalijevog karbonata, odstrani se otapalo u vakuumu a ostaci se dobro osuše u visokom vakuumu. Dobije se 0.9 g imenovanog spoja.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 1.9 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.45 (d, 1H).
2. (7R,8R,9R)-8-acetoksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 129-31°C (dietil eter) dobiven je analognom reakcijom primjeru 1 od (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s octenim anhidridom.
3. (7R,8R,9R)-8-acetoksi-7-metoksietoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 197-99°C (dietil eter) dobiven je analognom reakcijom primjeru 1 od (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s octenim anhidridom.
4 . (7R, 8R, 9R) -8-acetoksi-7-etoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 182-4°C (dietil eter) dobiven je analognom reakcijom primjeru 1 od (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-etoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s octenim anhidridom.
5. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-8-propioniloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Smjesa od 2 g (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina i 24 ml propionskog anhidrida zagrije se na 60°C kroz 6 sati, prelije preko ledene vode nakon hlađenja, podesi pH na 7.5 upotrebom razrjeđene otopine natrij hidroksida i ekstrahira tri puta, svaki puta s 50 ml etil acetata, sakupljene organske faze osuši se na kalijevom karbonatu a komponente koje naglo hlape se sakupe vakuumom. Preostali uljni ostaci se intenzivno osuše u visokom vakuumu i potom trituriraju s malo cikloheksana. Dobije se 1.2 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali tališta 106-7°C (cikloheksan).
6. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Smjesa od 5 g (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina, 2.1 g benzoil klorida i 1.5 g trietilamina u 60 ml suhog tetrahidrofurana zagrije se na 60°C kroz 4 sata, prelije preko ledene vode nakon hlađenja, i ekstrahira tri, puta svaki puta s 50 ml etil acetata, sakupljene organske faze ispere se s malo vode osuši na kalijevom karbonatu, otapala se sakupe vakuumom. Preostali uljni ostaci se purificiraju na silka gelu (eluent: dietil eter). Dobije se 2.5 g imenovanog spoja kao bezbojna pjena.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.12 (dd, 3H), 3.4-3.58 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 5.7 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.6 (d, 1H), 7.82 (d, 2H).
7. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Analogno kao u Primjeru 6, 1.1 g imenovanog spoja tališta 78-80°C (dietileter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s benzoil kloridom. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 2.3 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.58-3.8 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.89-4.92 (dd, 1H), 5.50-5.55 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.79-6.80 (d, 1H), 7.18-7.50 (m, 5H), 5.58-5.62 (m, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H).
8. (7R,8R,9R)-8-metoksikarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenzija od 5 g (7R, 8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u 30 ml suhog tetrahidrofurana tretira se u malim porcijama s 0.34 g suspenzije natrij hidrida (80 % koncentracija u parafinu) i miješa na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta, potom se doda kap po kap 0.66 g metil kloroformata i smjesa se miješa 3 sata. Prelije se preko ledene vode, neutralizira sa semikoncentriranom vodenom klorovodičnom kiselinom i ekstrahira tri puta s malo etil acetata, a sakupljene organske faze se isperu s malo vode i osuše na kalijevom karbonatu. Komponente koje lako hlape sakupe se vakuumom a kruti ostaci na silika gelu (eluent: dietil eter). Dobije se 1.2 g imenovanog spoja tališta 176-77 °C (dietil eter).
9. (7S,8R,9R)-8-metoksikarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovanog spoj dobije se iz reakcije od (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metil klorformatom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.41 (mp, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.75-4.80 (dd, 1H), 5.19-5.22 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.71-6.78 (dd, 1H), 7.23-7.39 (mp, 5H), 7.42-7.50 (d, 1H).
10. (7R, 8R, 9R) -8-benzoiloksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 82-4°C (etil acetat) dobije se iz reakcije (7R, 8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin s benzoil kloridom analogno primjeru 6.
11. (7S,8R,9R)-8-benzoiloksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 78-80°C (etil acetat) dobije se analogno primjeru 6 iz reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s benzoil kloridom.
12. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 133-4°C (dietil eter) dobije se analogno primjeru 8 iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s p-nitrobenzoil kloridom.
13. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao bezvojna pjena reakcijom iz (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s p-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ=2 . 29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.11 (d, 3H), 3.11(d, 3H), 3.38-3.42(m, 2H), 3.61-3.78(m, 2H), 4.52(d, 1H), 4.9-4.92(dd, 1H), 5.58-5.6 (dd, 1H), 6, 59(d, 1H), 6.79-6.82(d, 1H), 7.22-7.48 (m, 5H), 7.45-7.50(d, 1H), 8.00-8.05(d, 2H), 8.30-8.35(d, 2H).
14. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao bezvojno viskozno ulje reakcijom (7S, 8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ=2.3(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.61-3.80(m, 2H), 4.55-4.59(d, 1H), 4.91-4.99(dd, 1H), 5.55-5.61(dd, 1H), 6.57-6.58(d, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H), 7.25-7.52(m, 5H), 7.69-7.88(m, 1H), 8.15-8.31(d, 1H), 8.42-8.50(m, 2H).
15. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 73-75°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
16. (7S,8R,9R)-7-metoksi-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 120-22°C (aceton) dobije se iz reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
17. (7R,8R,9R)-7-metoksi-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 80-84°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
18. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-metoksi benzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 82-83°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 6 (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s 4-metoksibenzoil kloridom.
19. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-metoksi benzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h] [1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 150-51°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 6 (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s 4-metoksibenzoil kloridom.
20. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(N,N-dimetilaminometilkarboniloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h] [1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 114-5°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 8 (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s N,N-dimetilglicin klorid hidro-kloridom pripremljenim in situ.
21. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(N,N-dimetilaminometilkarboniloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 206-7°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 8 (7S, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s N,N-dimetilglicin klorid hidro-kloridom pripremljenim in situ.
22. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-8-(N,N-dimetilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 50-52°C dobije se iz reakcije analogne primjeru 8 (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft hiridina s N,N-dietilkarbamoil kloridom.
23. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-8-(N,N-dimetilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta pjena reakcijom iz (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s N,N-dimetilkarbamoil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= 0.9 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.08 (m,4H), 3.1 (s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.29-3.50 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.38 (dd, 1H), 6.43(d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.46 (d, 1H).
24. (7R,8R,9R)-8-etilaminokarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta krutina nakon reakcije (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin s etil izocijanatom analogno primjeru 5.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :6= 0.91-1.0(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.02(s, 5H), 3.32-3.45(m,4H), 4.38(d, 1H), 4.8(s, 1H), 5.39 (m, 1H), 6.62-6.70(d, 2H), 7.12-7.32(m, 5H), 7.40-7.45 (d, 1H).
25. (7S,8R,9R)-8-etilaminokarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao svjetlo smeđa krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridina s etil izocijanatom analogno primjeru 5.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= 0.90-0. 99 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.39-3.50(m,4H), 4.31(d, 1H), 4.69-4.76(dd, 1H), 5.2-5.28(dd, 1H), 6.4-6.45 (d, 1H), 6.75-7.90(d, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.26-7.4 (m, 5H), 7.41-7.45(d, 1H).
26. (7R,8R,9R)-8-[(+)mentiloksikarboniloksi]-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 127-9°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metil(+)-klorformatom analogno primjeru 6.
27. (7S,8R,9R)-8-[(+)mentiloksikarboniloksi]-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 63-65°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7S,8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s metil(+)-klorformatom analogno primjeru 6.
28. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilsukcinoiloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 73-4°C (diizopropil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s monometil sukcinil kloridom analogno primjeru 8.
29. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilsukcinoiloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 50-1°C (dietil eter) dobije se reakcijom iz (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s monometil sukcinil kloridom analogno primjeru 8.
30. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilmaloniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 70-1°C (dietil eter/diizopropil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksi etoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h] [1,7]nafthiridina s monometil malonil kloridom analogno primjeru 8.
31. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilmaloniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao amorfna krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s monometil malonil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= 2.1(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.39(d, 1H), 4.70-4.78(dd, 1H), 5.31-5.39(dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.77-6.79 (d, 1H), 7.31(s, 5H), 7.45-7.50 (d, 1H).
32. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-etiloksaloiloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao amorfna krutina nakon reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s monoetil oksalil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= l. 19-1. 22 (m, 3H), 2.3(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.09(s, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.51-3.64(m, 2H), 4.19-4.29(dd, 2H), 4.61(d, 1H), 4.81-4.90(m, 1H), 5.50-5.57 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.69-6.71 (d, 1H), 7.21-7.39(m, 5H), 7.50-7.52(d, 1H).
33. (7S,8R,9R)-7-(0-etiloksaloiloksi]-7-(2-metoksietoksi)-213-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s monoetil oksalil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :6= l.20-1.28(m, 3H), 2.3(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.2(s, 3H), 3 . 41-3.49(m, 2H), 3.60-3.71(m, 2H), 4.19-4.29(dd, 2H), 4.42-4.48(s, 1H), 4.80-4.88(dd, 1H), 5.48-5.51(dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.78-6.80 (d, 1H), 7.35(s, 5H), 7.49-7.51(d, 1H).
34. (7R,8R,9R)-8-formiloksi-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10~tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 156-7°C (tetrahidrofuran/dietil eter) dobije se reakcijom (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksi etoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s fenil formatom analogno primjeru 5.
35. (7S,8R,9R)-8-formiloksi-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao zelenkasto-žuta krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s fenil formatom analogno primjeru 5.
36. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2, 3-c]imidazo[1,2-a] piridin
U otopinu od 0.50 g (1.36 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a] piridina, 1.0 ml (6.80 mmol) trietilamina i 1.60 mg (0.01 mmol) DMAP u diklormetanu (5.0 ml) doda se na 0°C 0.48 ml (4.08 mmol) benzoil klorida. Smjesa se zagrije na 25°C i miješa kroz 2 sata na toj temperaturi. Kasnije se smjesa ohladi dodavanjem zasićene vodene otopine vodikovog karbonata. Nakon separacije organskog sloja vodeni sloj se ekstrahira dvaput s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/trietilamin: 9/1) pa se dobije 0.59 g (1.25 mmol/91%) imenovanog spoja kao bezbojne krutine tališta 130-133°C (dietil eter).
37. (7S,8R,9R)-8-benzoiloksi-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a] piridin
Imenovani spoj tališta 135-6°C (dietil eter) dobije se kao što je opisano u primjeru 36 reakcijom (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina s benzoil kloridom.
38. (7R,8R,9R)-8-[4-(metoksikarbonil)benzoiloksi]-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c] imidazo[1,2-a]piridin
U otopinu od 0.50 g (1.36 mmol)(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano [2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina, 1.0 ml (6.80 mmol) trietilamina i 1.60 mg (0.01 mmol) DMAP u diklormetanu (5.0 ml) doda se na 0°C 0.83 g (4.08 mmol) tereftaloil klorida. Smjesa se zagrije na 25°C i miješa kroz 2 sata na toj temperaturi čemu slijedi dodavanje metanola (5.0 ml) i miješanje kroz 2 sata. Kasnije se smjesa ohladi dodavanjem zasićene vodene otopine natrij vodik karbonata. Nakon separacije organskog sloja vodeni sloj se ekstrahira dvaput s diklormetanom. Kombinirani organski sloj ispere se s slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/trietilamin: 9/1) pa se dobije 0.21 g (0.40 mmol/29%) imenovanog spoja kao bezbojne krutine tališta 156-160°C (dietil eter).
39. (7S,8R,9R)-8-[4-(metoksikarbonil)-benzoiloksi]-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano [2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
Imenovani spoj tališta 71°C (sintering) dobije se analogno primjeru 38 reakcijom (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi) -9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina s monometil tereftaloil klorida.
40. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7-metoksi-8-metoksiaaetiloksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 73-75°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
41. (7R,8R,9R)8-(N,N-dietilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 123-124°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
42. (7S,8R,9R)8-(N,N-dietilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 97-98°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
43. (7R,8R,9R)7-metoksi-8-metoksikarboniloksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 178-179°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
44. (7S,8R,9R)7-metoksi-8-metoksikarboniloksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 90-91°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
45. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-formiloksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 152-153°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
46. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-formiloksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta krutina analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
47. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-2,3-dimetil-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 92-93°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
Polazni spojevi
A. 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Smjesa 31.8 g 2-amino-3,5-dibrompiridina, 22 g 3-brom-2-butanona i 350 ml tetrahidrofurana zagrije se do refluksa kroz 9 dana, a formirani precipitat se odfiltrira i osuši u vakuumu. Potom se suspendira uli vode i podesi pH na 8 upotrebom 6 molarne vodene otopine natrij hidroksida. Ovdje formirani precipitat odfiltrira se i ispere s vodom. Dobije se 28 g imenovanog spoja tališta iznad 90°C (sintering).
B. 8-benziloksi-6-brom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
34.8 benzilnog alkohola doda se kap po kap u ledeno ohlađenu suspenziju 13.5 g natrij hidrida (60 % koncentracija u parafinu) u 510 ml dimetilformamida i smjesa se miješa 1 sat sve do potpunog razvijanja plina. 51.2 g 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazola[1,2-a]piridin se uvodi u malim porcijama i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 40 sati. Zatim se prelije preko 1 l ledene vode i tri puta ekstrahira, svaki puta s 100 ml diklormetana. Spojeni organski ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom amonijeva klorida i dva puta s vodom, koncentrira i osuši u vakuumu a ostaci se miješaju s malo etil acetata. Ovdje dobiveni precipitat se odfiltrira i osuši u vakuumu. Dobije se 43.2 g imenovanog spoja 151-3°C (etil acetat).
C. 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[l,2a] piridin
Smjesa od 4 g 8-benziloksi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 0.4 g paladij(II)acetata, 1.33 g trifenilfosfina, 10 ml trietilamina i 50 ml etanola se zagrije u atmosferi ugljičnog monoksida u autoklavu (5 bar) kroz 16 sati, komponente koje naglo hlape se odstrane u vakuumu, a ostaci se kromatografiraju na silika gelu (eluent: etil acetat). Dobije se 2.4 g imenovanog spoja tališta 140-1°C (dietil eter).
D. 6-etoksikarbonil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [l ,2-a]piridin-8-one
3 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, suspendira se u 50 ml etanola, tretira se s 0.5 g 10 % koncentracije paladij/aktivni ugljen i hidrogenira pod vodenim tlakom od 50 g kroz 20 sati u uljnoj kupelji temperature 75°C. Nakon hlađenja, kristali se odfiltriraju, filtrat se koncentrira na 1/5 volumena u vakuumu formira se bezbojni precipitat koji se odfiltrira. Filtrat od precipitata se koncentrira do suhoga i kromatografira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 100/3). Dobije se 0.32 g 6-etoksikarbonil-8-hidroksi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina. Za konverziju u imenovani spoj, rastopi se u kloroformu, tretira s 1.6 g mangan dioksida a smjesu se miješa na sobnoj temperaturi kroz 20 sati. Krutina se potom odfiltrira, filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu, a dobiveni ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: metilen korid/metanol 13/1). Dobije se 0.2 g imenovanog spoja tališta 138-40°C (dietil eter).
E. 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a] piridina
Otopina od 1.2 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina u 20 ml tetrahidrofurana tretira se u malim obrocima s 0.2 g litij aluminij hidrida na sobnoj temperaturi, miješa se l sat i postepeno tretira s 0.2 ml vode, 0.2 ml 6 molarne otopine natrij hidroksida i 0.6 ml vode. Smjesa se potom dvaput ekstrahira s metilen kloridom (50 ml svaki puta), spojena organska faza se koncentrira do suhoga u vakuumu a ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 13/1). Dobije se 0.4 g imenovanog spoja tališta 213-5 °C (aceton).
F. 6-hidroksimetil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
G. 2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
d) 500 g (2.35 mol) 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (vidi EP-A-299470) i 150 g paladija na aktivnom ugljenu (10 % Pd), suspendira se u 5.0 l 6N klorovodične kiseline, miješa se na 50°C kroz 24 sata pod tlakom vodika od 10 bar. Kristali se odfiltriraju a reakcijska smjesa se koncentrira na 2.0 l u vakuumu. Dobivena otopina se ekstrahira s diklormetanom. Vodena faza se podesi na pH 4.8 - 5.0 upotrebom koncentrirane otopine amonijaka i ponovo ekstrahira s diklormetanom. Postupak se ponovi deset puta. Spojene organske faze osuši se iznad natrij sulfata i koncentriraju. Sirovi produkt se kristalizira iz izopropanola. Dobije se 334.1 imenovanog spoja, u obliku svjetlo smeđih kristala tališta 178.5°C (izopropanol).
Alternativno, imenovani spoj se može dobiti kao što slijedi
e) Smjesa 252 g 8-benziloksi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 84 g natrij hidrogenkarbonata, 27 g paladij/ugljik katalizatora (10 % koncentracija) u 500 ml metanola je inicijalno hidrogeniran s vodikom (5 bara) u autoklavu na 40°C (20 sati). Temperatura se potom reducira na 20°C, a tlak vodika na 2 bara, a hidrogenacija se nastavlja sve do dogotovijenja spore absorbcije vodika (oko 10 sati, TLC provjera). Karalizator se odfiltrira, pogača filtrata se ispere s 200 ml metanola, filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu, ostaci se miješaju s 200 ml kloroforma a netopljivi materijal se odfiltrira. Pogača filtrata se dobro ispere s 150 ml kloroforma a filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu. Dobije se 142 g imenovanog spoja tališta 178-9°C (2-propanol).
H. 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru Ga, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
I. 3-forail-3-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru Ga, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
J. 6-klor-3-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-benziloksi-6-klor-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
K. 6-klor-3-formil-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-benziloksi-6-klor-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
L. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina
Metoda a
20 g (65 mmol) (7R, 8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina (WO 98/42707) rastopi se u 350 ml metanola. Doda se 13.5 g sumporne kiseline i otopina se miješa na 50°C kroz 48 sati. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se prelije preko 250 ml vode. PH se dovede do neutralne vrijednosti dodavanjem zasićenje vodene otopine natrij hidrogenkarbonata. Precipitat se sakupi i purificira na silika gelu (eluent: dietil eter), Dobije se 2.5 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali tališta 164-165°C (2-propanol).
Metoda b
10 g (32.5 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina rastopi se u 200 ml suhog dimetilformamida. Doda se 1.9 g komercijalno dobivenog natrij hidrida u parafinu (80 %) u malim obrocima na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sat, doda se 9.1 g (65 mmol) metil jodida rastopljenog u 4 ml dimetilformamida i smjesa se miješa kroz nekoliko sati. Reakcijska smjesa se prelije preko hladne vode. Doda se 20 ml zasićene vodene otopine amonijeva klorida, a žuti precipitat se sakupi i ostavi. Filtrat se ekstrahira više puta s etilacetatom, spojene organske faze se isperu više puta s vodom, a otapalo se evaporira u vakuumu. Krute rezidue se purificiraju na silika gelu (dietil eter). Dobije se 2 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali tališta 164-165°C (2-propanol).
M. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
6 g imenovanog spoja dobije se kao bezbojni prašak tališta 108-110°C nakon purifikacije na silika gelu u skladu s primjerom L, metoda a, polazeći od (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]naftiridina.
N. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7-etoksi-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
500 mg imenovanog spoja dobije se reakcijom (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metanolom i sumpornom kiselinom u skladu s primjerom L, metoda a, nakon purifikacije na silika gelu (eluent: dietil eter). Talište: 188-190°C.
O. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7-etoksi-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
800 mg imenovanog spoja tališta 143-144°C dobije se kao krutina daljnjom purifikacijom na silika gelu matične tekućine iz primjera N.
P. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
5 g imenovanog spoja tališta 130-131°C dobije se reakcijom 20 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetra hidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 2-metoksietanolom u skladu s primjerom L, metoda a.
Q. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
7.8 mg imenovanog spoja tališta 131-132°C dobije se kao krutina iz matične tekućine primjera P nakon purifikacije na silika gelu (eluent: dietil eter).
R. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
0.51 ml (9.67 mmol) sumporne kiseline doda se kap po kap u suspenziju 1.50 g (4.83 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-hidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a] piridina (WO 98/54188) u 2-metoksietanolu (7.0 ml). Smjesa se kasnije miješa na 120°C kroz 6 sati. Smjesa se potom razrijedi s 100 ml vode, neutralizira sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogenkarbonata i ekstrahira dvaput s diklormetanom. Spojena organska faza se ispere sa slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/trietilamin 1:1) i dobije 0.40 g (1.08 mmol/22%) imenovanog spoja kao bezbojne krutine t.t. 155-157°C (dietil eter).
Komercijalna primjenjivost
Spojevi formule 1 i njihove soli imaju procjenjiva farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno korisnima. Napose, pokazuju izrazitu inhibiciju sekrecije želučane kiseline i izvrsno gastrično i intestinalno protektivno djelovanje u toplokrvnih životinja napose ljudi. S time u vezi, spojevi u skladu s izumom se razlikuju po visokoj selektivnosti tijekom trajanja djelovanja, osobito dobrim enteralnim djelovanjem, odsutnosti značajnih nuspojava i velikom terapijskom širinom.
"Zaštita želuca i crijeva" s ovim u vezi ima značenje prevencije i tretmana gastrointestinalnih bolesti, napose gastrointestinalnih upalnih bolesti i oštećenja, i bolesti povezanih s želučanom kisleinom u sisavaca uključujući čovjeka (svi, na primjer, gastrični ulcer, gastritis, hiperaciditet ili s medikamentima povezana gastropatija, refluks ezofagitis, Zollinger-Ellison svndrom, žgaravica), koja može biti uzrokovana, na primjer, mikroorganizmima (npr. Helicobacter pylori), bakterijskim toksinima, medikamentima (npr. određenim protuupalnim sredstvima i antireumaticima), kemikalijama (npr. etanolom), želučanom kiselinom ili stresnim situacijama.
U njihovim izvrsnim svojstvima, spojevi u skladu s izumom iznenađujuće je dokazano da su značajno superiorni u odnosu na poznate spojeve u struci u različitim modelima kojima su determinirana antiulcerogena i antisekretorna svojstva. Zbog tih svojstava, spojevi formule 1 i njihove farmakološki prihvatljive soli su izrazito prikladne za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se upotrebljavaju, napose, za tretiranje i/ili prevenciju smetnji u želucu ili crijevima.
Izum se dakle dalje odnosi na spojeve u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji gore spomenutih bolesti.
Izum jednako obuhvaća upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju medikamenata koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju gore spomenutih bolesti.
Izum se dalje odnosi na medikamente koji sadržavaju jedan ili više spojeva formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Medikamenti se pripravljaju postupcima od prije poznatim i koji su poznati stručnjacima. Kao medikamenti, farmakološki aktivni spojevi (= aktivni spojevi) u skladu s izumom su oni koji se upotrebljavaju u kombinaciji s prikladnim farmakološki pomoćnim tvarima ili nosačima, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili otopina, aktivni spojevi su pogodni u koncentracijama između 0.1 i 95 % i gdje farmaceutski oblik aplikacije (npr. oblik produženog otpuštanja ili enterični oblik) točno određen za aktivni spoj i/ili odabrano djelovanje i/ili trajanje djelovanja može se dobiti odabirom pomoćnih tvari i nosača.
Stručnjak zna, na bazi njegovog/njezinog znanja koja pomoćna tvar ili nosač je prikladna za odabranu farmaceutsku formulaciju. Napose za otapala, tvari za formiranje gela, baze za supozitorije, pomoćne tvari za tablete i druge nosače aktivnog spoja, moguće je upotrebiti, na primjer, antioksidante, sredstva za dispergiranje, emulgatore, antipjenušavce, korektore mirisa, konzervanse, solubilizatore ili napose promotore prodiranja i kompleksing sredstvo (npr. ciklodekstrini).
Aktivni spojevi mogu se aplicirati oralno, parenteralno ili perkutano.
Općenito, pokazao se povoljnim u humanoj medicini za aplikaciju aktivnog spoja(eva) u slučaju oralne aplikacije u dnevnim dozama od oko 0.01 do aproksimativno 20, preferira se 0.05 do 5, napose 0.1 do 1.5, mg/kg tjelesne mase, ako se prilagođava oblik broju, preferira se l do 4, pojedinačnih aplikacija za se dobije traženi rezultat. U slučaju pareneralne aplikacije, jednako ili (napose u slučaju intravenozne aplikacije aktivnih spojeva), u pravilu, mogu se koristiti niže doze. Svaki stručnjak jednostavno može odrediti na osnovu njegovog/njezinog znanja optimalnu dozu i način aplikacije aktivnog spoja potrebnog u pojedinom slučaju.
Ako se koriste spojevi izuma i/ili njegove soli za tretiranje gore spomenutih bolesti, farmaceutski preparati mogu isto sadržavati jedan ili više farmakoloških konstituenata drugih farmakoloških skupina. Sljedeći primjeri mogu se navesti: trankivilizatori (na primjer iz skupine benzodiazepina, npr. diazepam), spazmolitici (npr. bietamiverin ili kamilofin) antikolinergici (npr. oksifeniciklimin ili fenkarbamid) lokalni anestetici (npr. tetrakain ili prokain) i ako je primjereno, također enzime, vitamine ili amino kiseline.
Treba naglasiti napose s tim u vezi da kombinacija spojeva u skladu s izumom s farmaceutskim tvarima koje inhibiraju sekreciju kiseline, kao H2 blokatori (npr. cimetidin, ranitidin, inhibitori H+/K+ ATPaze (npr. omeprazol, pantoprazol) ili osim toga sa takozvanim perifirnim antikolinergicima (npr. pirenzepin, telenzepin) i s gastričnim antagonistima s ciljem potenciranja glavnog djelovanja u aditivnom ili superaditivnom smislu i/ili eliminacije ili snižavanja nuspojava, ili osim toga kombinacija s antibakterijski aktivnim spojevima (kao cefalosporini, tetraciklini, penicilini, makrolidi, nitroimidazoli ili alternativne soli bizmuta) za kontrolu Helicobacter pylori. Primjeri antibakterijski aktivnih kombinacija obuhvaćaju spojeva koji se mogu navesti su mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (npr. klaritromicin + metronidazol).
Farmakologija
Izvrsni gastrično protektivno djelovanje i inhibicijsko djelovanje na sekreciju želučane kiseline spoja u skladu s izumom može se pokazati istraživanjem na eksperimentalnim modelima životinja. Spojevi u skladu s izumom istraživani su na modelu spomenutom dolje provedenom na broju koji odgovara broju tih spojeva u primjerima.
Ispitivanje inhibicijakog djelovanja na sekreciju želučane kiseline u punom želucu štakora
U tablici A dolje, utjecaj spojeva u skaldu s izumom nakon intravenozne aplikacije je pokazana sekrecija kiseline punog želuca štakora stimulirana s pentagastrinom.
Tablica A
[image]
Metodologija
Otvori se abdomen anestziranih štakora (CD štakori, ženke, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. uretana) nakon traheotomije s medianom gornjom abdominalnom incizijom i PVC kateter fiksira se transoralno u ezofaus i drugim preko pilorusa tako da je kraj u lumenu želuca. Kateter vodi od pilorusa van preko sa strane otvora na desnoj abdominalnoj stjenci.
Nakon temeljitog ispiranja (oko 50-100 ml) kontinuiranim protokom tople fiziološke otopine NaCl (0.5 ml/mim, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I) kontinuirano prolazi kroz želudac na 37°C. U svakom uzorku sakupljenom, tekućine koja ističe u intervalima od 15 min, određen je pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; o=5 mm, Methrom) i izlučena HCl određena je titracijom sa svježe pripremljenom otopinom 0.01N NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm).
Želučana sekrecija je stimulirana kontinuiranom infuzijom l μg/kg (= 1.65 ml/h) i.v. pentagastrina (lijeva femoralna vena) oko 30 min nakon završetka operacije (tj. nakon determinacije 2 preliminarne frakcije). Spojevi koji su testirani aplicirani su intravenozno u l ml/kg tekućeg volumena 60 min. nakon starta pentagastrina kontinuiranom infuzijom.
Tjelesna temperatura životinja držana je konstantno 37.8-38°C s infracrvenim svjetlom i grijanom podlogom (automatski, preko rektalnog senzora temperature).

Claims (10)

1. Spojevi formule 1 [image] naznačeni time, da R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil R2 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil, R3 je vodik, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R4', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik), gdje R4' je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima, jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C- alkilkarboniloksi ili radikal R5', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), gdje R5r je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima, gdje jedan od supstituenata R4a i R4b moraju imati značenje R4' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje R5', R6 je vodik, halohen 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil, R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i X je O (kisik) ili NH, Gdje R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3b je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gdje R3a i R3b zajedno, uključuju atom dušika koji oba povezuje, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i njihove soli.
2. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da R1 je l-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil, R3 je vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluoro-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), kada jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR', R6 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil, R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili gdje R3a ili R3b zajedno, uključujući atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O) (OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-R8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-R8, -C(O)-C(O)-OR8 i -CH2-OR8, gdje alk je 1-7C-alkilen, R8 je vodik, l-10Oalkil ili 1-4C-alkil supstituiran halogenom, karboksilom, hidroksilom, sulfo (-SO3H), sulfamoil (-SO2NH2), karbamiol (-CONH2), 1-4C-alkoksi karbonil, R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
3. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu l, a ima formulu 1*, [image] naznačen time, da R1 je 1-4C-alkil, R2 je 1-4C-alkil, R3 je vodik, klor, flor, hidroksimetil, difluormetil ili radikal -CO-NR3aR3b jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), gdje jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR', R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3b je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O) (OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8 i -CH2-OR8, gdje alk je 1-7C-alkilen, R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H), R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluorometil i R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
4. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil, R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik, a drugi radikal -OR', R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i R3b je vodik, metil ili etil, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O) (OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8 i -CH2-OR8, gdje alk je l-7Oalkilen, R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H), R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluormetil i R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
5. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 4, naznačen time, da R' ima značenje -C(O)-N(CH3) 2, -C(O)-N(C2H5) 2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 ili -CH2OCH(CH3)2.
6. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil, R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal radikal -CO-NR3aR3b jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, R5a je radikal OR', R5b je vodik R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i R3b je vodik, metil ili etil, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, i -C(O)-C(O)-OR8 gdje alk je 1-4C-alkilen, R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran s 1-4Calkoksi, R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluormetil i R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
7. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1 u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil, R3 je vodik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4Calkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, R5a je radikal OR', R5b je vodik R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H310R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, i -C(O)-C(O)-OR8 gdje alk je 1-4C-alkilen, R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran s 1-4C-alkoksi, R9 je vodik ili l-4C-alkil, R10 je vodik, nitro, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil i R11 je vodik, ili njegove soli.
8. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 7, naznačen time, da R' ima značenje -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-metil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C (O) -OCH3 ili -C(O)-C(O)-OC2H5.
9. Medikament naznačen time, da obuhvaća spoj zahtjevan u zahtjevu 1 i/ili njegove farmakološki prihvatljive soli zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili nosačima.
10. Upotreba spojeva koji se zahtijevaju u zahtjevu 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli naznačena time, da se koriste za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti.
HRP20020854 2000-03-29 2002-10-28 Prodrugs of imidazopyridine derivatives HRP20020854A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00106695 2000-03-29
PCT/EP2001/003514 WO2001072756A1 (en) 2000-03-29 2001-03-28 Prodrugs of imidazopyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020854A2 true HRP20020854A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=8168271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020854 HRP20020854A2 (en) 2000-03-29 2002-10-28 Prodrugs of imidazopyridine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20030125327A1 (hr)
EP (1) EP1313740B1 (hr)
JP (1) JP2003528878A (hr)
KR (1) KR100860627B1 (hr)
CN (1) CN1214030C (hr)
AT (1) ATE311389T1 (hr)
AU (1) AU783633B2 (hr)
BR (1) BR0109483A (hr)
CA (1) CA2404474A1 (hr)
CZ (1) CZ20023194A3 (hr)
DE (1) DE60115466T2 (hr)
DK (1) DK1313740T3 (hr)
EA (1) EA005597B1 (hr)
ES (1) ES2253376T3 (hr)
HK (1) HK1056175A1 (hr)
HR (1) HRP20020854A2 (hr)
HU (1) HUP0302331A2 (hr)
IL (2) IL151200A0 (hr)
MX (1) MXPA02009551A (hr)
NO (1) NO20024662D0 (hr)
NZ (1) NZ520837A (hr)
PL (1) PL365116A1 (hr)
SI (1) SI1313740T1 (hr)
SK (1) SK286850B6 (hr)
WO (1) WO2001072756A1 (hr)
ZA (1) ZA200207637B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001072754A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Altana Pharma Ag Alkylated imidazopyridine derivatives
JP2004512338A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン
EP1453493A2 (en) * 2001-11-19 2004-09-08 ALTANA Pharma AG Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders
US7314935B2 (en) 2002-02-15 2008-01-01 Altana Pharma Ag Tricyclic n-acyl compounds
TWI295575B (en) * 2002-04-24 2008-04-11 Altana Pharma Ag Nitrosated imidazopyridines
EP1506016A2 (en) * 2002-05-07 2005-02-16 ALTANA Pharma AG New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
CA2506027A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Altana Pharma Ag 8-substituted imidazopyridines
RS20050449A (en) * 2002-12-20 2007-11-15 Altana Pharma Ag., 8-trialkysyloxy-2-methyl-9-phenyl- 7oxo-7,8,9,10- tetrahydroimidazo/1,2- h//1,7/naphthyridines
CA2515676A1 (en) * 2003-02-17 2004-08-26 Altana Pharma Ag Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders
AR044129A1 (es) 2003-05-06 2005-08-24 Altana Pharma Ag Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion.
SA04250092B1 (ar) * 2003-05-14 2008-05-04 التانا فاروا ايه جي مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً
EP1644043A1 (en) * 2003-05-27 2006-04-12 ALTANA Pharma AG Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
KR20060099524A (ko) 2003-11-03 2006-09-19 아스트라제네카 아베 무증상 위식도 역류의 치료를 위한 이미다조[1,2-ａ]피리딘유도체
AR046893A1 (es) * 2003-12-16 2005-12-28 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
WO2005058894A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
CA2574625A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Thijs Kuilman Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester
EP1797089A1 (en) * 2004-10-01 2007-06-20 Altana Pharma AG Substituted tricyclic benzimidazoles
BRPI1013288A2 (pt) 2009-07-09 2016-03-29 Raqualia Pharma Inc uso de um composto, método de composição farmacêutica para o tratamento de doenças em que a motilidade gastrointestinal anormal está envolvida, kit e embalagem comercial que compreende uma composição farmacêutica contendo o composto

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
JPH06502659A (ja) 1991-05-31 1994-03-24 ファイザー　インク 免疫抑制剤としてのラパマイシンプロドラッグの使用
DE4308095A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
US6073004A (en) 1996-12-17 2000-06-06 Ericsson Inc. Emergency call initiator
CA2284747A1 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds
EP0971922B1 (en) * 1997-03-24 2004-04-28 ALTANA Pharma AG Tetrahydropyrido compounds
WO1998054188A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
ES2191464T3 (es) * 1998-09-23 2003-09-01 Altana Pharma Ag Tetrahidropiridoeteres.
EP1127059B1 (en) * 1998-11-03 2008-02-20 Nycomed GmbH Imidazonaphthyridines
WO2001072754A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Altana Pharma Ag Alkylated imidazopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109483A (pt) 2003-06-10
EA200200875A1 (ru) 2003-04-24
ES2253376T3 (es) 2006-06-01
DK1313740T3 (da) 2006-04-03
SI1313740T1 (sl) 2006-04-30
ZA200207637B (en) 2004-04-08
CN1426414A (zh) 2003-06-25
IL151200A0 (en) 2003-04-10
HUP0302331A2 (hu) 2003-12-29
AU6016601A (en) 2001-10-08
SK286850B6 (sk) 2009-06-05
EP1313740A1 (en) 2003-05-28
CN1214030C (zh) 2005-08-10
NO20024662L (no) 2002-09-27
EA005597B1 (ru) 2005-04-28
CA2404474A1 (en) 2001-10-04
WO2001072756A1 (en) 2001-10-04
DE60115466D1 (de) 2006-01-05
NZ520837A (en) 2005-01-28
US20030125327A1 (en) 2003-07-03
KR100860627B1 (ko) 2008-09-29
IL151200A (en) 2009-11-18
US20040198764A1 (en) 2004-10-07
HK1056175A1 (en) 2004-02-06
CZ20023194A3 (cs) 2003-01-15
ATE311389T1 (de) 2005-12-15
DE60115466T2 (de) 2006-07-20
MXPA02009551A (es) 2004-05-14
US7189736B2 (en) 2007-03-13
AU783633B2 (en) 2005-11-17
NO20024662D0 (no) 2002-09-27
SK13852002A3 (sk) 2003-02-04
EP1313740B1 (en) 2005-11-30
KR20020084262A (ko) 2002-11-04
JP2003528878A (ja) 2003-09-30
PL365116A1 (en) 2004-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1313740B1 (en) Prodrugs of imidazopyridine derivatives
HRP20020853A2 (en) Alkylated imidazopyridine derivatives
EP1173439B1 (en) Haloalkoxy imidazonaphthyridines
EP1303519B1 (en) Tricyclic imidazopyridines
US7326718B2 (en) 8-Substituted imidazopyridines
HRP980147A2 (en) Tetrahydropyrido compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090309

Year of fee payment: 9

ODBC Application rejected