HRP20020665A2 - Composition - Google Patents
Composition Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020665A2 HRP20020665A2 HRP20020665A HRP20020665A2 HR P20020665 A2 HRP20020665 A2 HR P20020665A2 HR P20020665 A HRP20020665 A HR P20020665A HR P20020665 A2 HRP20020665 A2 HR P20020665A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- group
- ring
- sulfamate
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 19
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 76
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 75
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 41
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical group NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 230000009471 action Effects 0.000 description 27
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 24
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 24
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 23
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 23
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 23
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 20
- -1 sulfamate compound Chemical class 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 18
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 16
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 15
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 8
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 7
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 7
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 210000004718 centriole Anatomy 0.000 description 6
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 6
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 5
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 3
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 3
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZMSHIADSSA-N 16beta-hydroxyestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZMSHIADSSA-N 0.000 description 2
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 101710116773 Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 2
- 102100027819 Cytosolic beta-glucosidase Human genes 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 2
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 2
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229950007315 epiestriol Drugs 0.000 description 2
- HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-trien-3-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 2
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 2
- 150000002166 estriols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 2
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N pregnenolone sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000016853 telophase Effects 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILDHNKDVHLEQB-XSSYPUMDSA-N 2-hydroxy-17beta-estradiol Chemical compound OC1=C(O)C=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DILDHNKDVHLEQB-XSSYPUMDSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001513093 Aspergillus awamori Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193744 Bacillus amyloliquefaciens Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014982 Epidermal and dermal conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 101710112457 Exoglucanase Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 101150094690 GAL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028501 Galanin peptides Human genes 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101150069554 HIS4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101100121078 Homo sapiens GAL gene Proteins 0.000 description 1
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000837639 Homo sapiens Thyroxine-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 101150014136 SUC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000009134 Steryl-Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100028709 Thyroxine-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000499912 Trichoderma reesei Species 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000001001 X-linked ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001621 anti-mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001659 chemokinetic effect Effects 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001726 chromosome structure Anatomy 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000001236 detergent effect Effects 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007878 drug screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002854 epidermolysis bullosa simplex superficialis Diseases 0.000 description 1
- 201000010062 epididymo-orchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical class OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003719 estrone group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000577 osteoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026079 recessive X-linked ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002948 striated muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009107 upstream regulation Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Polje izuma
Ovaj se izum odnosi na smjesu.
Osobito, ovaj se izum odnosi na farmaceutsku smjesu koja sadrži spoj u količini da osigura doziranje ne veće od 200μg dnevno. Spoj je ciklički spoj koji sadrži prstenasti sustav i sulfamat grupu. Ovaj se izum također odnosi na upotrebu smjese u terapijskim primjenama.
Pozadina izuma
Estrogeni igraju glavnu ulogu u hormonalnoj kontracepciji, u nadomjesnoj hormonskoj terapiji menopauze (HRT), te za liječenje ginekoloških bolesti (npr. karcinom dojke) i androloških bolesti (npr. karcinom prostate). Za HRT i kontracepciju, estrogeni se uglavnom koriste zajedno s gestagenom, npr. levonorgestrel, desogestrel, noretisteron, ciproteron acetat, klormadinon acetat, dienogest.
Kada se koriste za kontracepciju, estrogeni su potrebni za sigurno potiskivanje sazrijevanja folikula i ovulacije, ali dodatno oni zamjenjuju endogenu ovarijsku sekreciju estradiola koja je potisnuta do najvećeg opsega. Ta zamjena je važna za održavanje umjetnog menstrualnog ciklusa i ostalih genitalnih funkcija, što se ne može izvesti nimalo zadovoljavajuće korištenjem samo gestagena.
Dodatno, endogeni i egzogeni estrogeni ispunjavaju važne funkcije središnjeg živčanog sustava i metabolizma u ženskih organizama: normalne razine estrogena čine odlučujući doprinos ženskoj dobrobiti. Njihova prisutnost u sistemu djeluje protiv razvoja kardiovaskularnih bolesti kroz razne mehanizme: stvaranje "dobrih" lipoproteinskih uzoraka u krvi, inhibiciju odlaganja lipida na stijenke krvnih žila, redukciju krvnog tlaka povoljno utječući na vaskularni tonus, smanjivanje perfuzijskog otpora u esencijalnim vaskularnim sektorima, smanjivanje kontraktilnih podražaja kod vaskularnih mišića. Tunicae intimatae, kada na njih utječu estrogeni, otpuštaju faktore koji djeluju protiv formiranja tromba. Estrogeni su također nezamjenjivi za očuvanje strukture kosti kod žena. Njihova odsutnost može rezultirati razaranjem kostiju (osteoporoza). Ova zadnja "centralno živčana" i "metabolička" djelovanja estrogena su glavni aspekt HRT-a. Može se smatrati da estrogeni imaju analognu funkciju kod muškog organizma, te da njihovo povlačenje rezultira sličnim poremećajima kao i kod žena. Jedna razlika između dva spola je da proizvodnja hormona kod muškaraca prestaje manje pravilno i u većoj starosti nego kod žena.
Ali usprkos svim pozitivnim aspektima estrogenske terapije postoje neriješeni problemi, također, koji ograničavaju terapeutsku upotrebu estrogena ili imaju za nužnu posljedicu neželjene učinke.
Poznati estrogeni pokazuju farmakokinetičke nedostatke. Prirodni estrogeni (estradiol, estron, estron sulfat, esteri estradiola, estriol) postaju biodostupni samo u vrlo malom stupnju kada su uzeti oralno. Taj stupanj može toliko varirati od osobe do osobe da se općenite preporuke za doziranje ne mogu dati. Brza eliminacija tvari iz krvi je drugi problem. Estrogenski nadomjestak u okviru HRT često treba biti podešen za pojedinca.
Isto je sa sintetičkim estrogenima. Najvažniji sintetički preinačen estrogenski steroid je etinil estradiol (EE). Taj estrogen je dominantan u oralnoj hormonalnoj kontracepciji. Pored EE, mestranol se koristi u par slučajeva; to je "preteča" koja se metabolizira do EE u organizmu. Kada se primjenjuje oralno kod ljudi, EE ima puno bolju biodostupnost od prirodnih estrogena spomenutih gore, ali njegova biodostupnost varira u širokom opsegu od pojedinca do pojedinca. Mnogi su autori ukazali na to kao i na činjenicu da je dokazano da su koncentracije u krvi bile vrlo nepravilne nakon oralne primjene te tvari (Goldzieher, J. W. 1989, Goldzieher, J. W. 1990, Humpel, M. 1987, Kuhnz, 1993).
Dodatno, poznati estrogeni pokazuju farmakodinamičke nedostatke. Nakon resorpcije iz intestinalnog lumena, oralno primijenjeni djelatni sastojci ulaze u organizam kroz jetru. Ta je činjenica od specifične važnosti za estrogenska sredstva pošto je jetra ciljni organ za estrogene; oralni unos estrogena rezultira jakim estrogenskim učincima u jetri. Sekrecijsko djelovanje koje je kontrolirano estrogenima u humanoj jetri uključuje sintezu transfer proteina CBG, SHBG, TBG, angiotenzinogena, nekoliko faktora koji su važni za fiziologiju grušanja krvi, te lipoproteina. Ako su prirodni estrogeni uvedeni u ženski organizam zaobilazeći prolaz kroz jetru (npr. transdermalnom primjenom), spomenute funkcije jetre ostaju prividno nepromijenjene. Terapeutski ekvivalentne doze prirodnih estrogena (pogledaj definiciju gore), kada su primijenjene oralno, rezultiraju jasnim odgovorima hepatičkih parametara: povećanje SHBG, CBG, angiotenzinogena, HDL (lipoprotein visoke gustoće). Ti hepatički učinci estrogena su jasno jači kada se, umjesto prirodnih estrogena, koriste formulacije konjskog estrogena (takozvani konjugirani estrogeni)(Campbell, S. et al., 1981). Etinil estradiol i DES imaju još jači hepatički estrogenicitet.
Što se tiče antigonadotropnih značajki, EE je približno četiri do 18 puta više estrogeničan u jetri nego što su oralno primijenjeni prirodni estrogeni (Campbell, S. et al., 1981). To je vrlo nepovoljna raspodjela značajki.
Ti nedostaci su od znatne kliničke važnosti kada se trebaju primjeniti poznati prirodni i sintetski estrogeni.
Poznata komplikacija koja se može dogoditi nakon primjenjivanja visokih doza estrogena muškarcima koji pate od karcinoma prostate je fatalna tromboembolija. Potencijal EE-a da poluči popratne učinke u jetri određuje, iako u donekle oslabljenom obliku, strategiju oralne hormonske kontracepcije. U pogledu željenih kontraceptivnih učinaka i održavanja menstrualnog procesa s jedne strane, te potrebu uzimanja u obzir potencijala znatnih popratnih učinaka s druge, kontroliranje razina EE-a u krvi može se usporediti s hodom po konopcu. Sasvim je moguće da veliki postotak žena ne može primijeniti oralne kontraceptive jer ili nepravilnost menstrualnog krvarenja ili popratni učinci povezani s estrogenom prelaze prag tolerancije.
Dokaz sugerira da su estrogeni glavni mitogeni uključeni u promicanje rasta tumora u endokrino-zavisnim tkivima, kao što su dojke i endometrij. Premda su koncentracije estrogena u plazmi slične kod žena sa ili bez raka dojke, razine estrona i estradiola tumora dojke su značajno više nego u normalnom tkivu dojke ili krvi. Misli se da In situ sinteza estrogena čini važan doprinos visokim razinama estrogena u tumorima te su stoga inhibitori, osobito specifični inhibitori, biosinteze estrogena od potencijalne vrijednosti za tretman endokrino-zavisnih tumora.
Kroz zadnje dvije dekade postojao je znatan interes u razvoju inhibitora aromataza puta - koji prevodi androgeni prekursor androstendion u estron. Ipak, sada postoji dokaz da je estron sulfataza (E1-STS) put, i.e. hidroliza estron sulfata do estrona (E1S do E1), suprotno od aromataza puta, glavni izvor estrogena u tumorima dojke. Ta je teorija podržana umjerenim smanjivanjem koncentracije estrogena u plazmi kod žena u postmenopauzi s rakom dojke tretiranim inhibitorima aromataze, kao što je aminoglutetimid i 4-hidroksiandrostendion, te također činjenicom da koncentracija E1S u plazmi kod tih pacijenata tretiranih inhibitorom aromataze ostaje relativno visoka. Dugi poluvijek E1S u krvi (10-12 sati) u u sporedbi s nekonjugiranim estrogenima (20 minuta) te visoke razine djelovanja steroid sulfataze u jetri i, normalna i maligna tkiva dojke, također pruža podršku ovoj teoriji.
PCT/GB92/01587 poučava nove inhibitore steroid sulfataze i farmaceutske smjese koje ih sadrže za upotrebu u tretmanu estron-zavisnih tumora, posebno raka dojke. Ti inhibitori steroid sulfataze su esteri sulfamata, kao što je N,N-dimetil estron-3-sulfamat i, preferira se, estron-3-sulfamat (drugačije znan kao "EMAT"). Dalji esteri sulfamata su objavljeni u WO 96/05216 i WO 96/05217. Ti esteri sulfamata uključuju estradiol-3-sulfamat (ovdje označen kao J995)
EMAT (estron-3-O-sulfamat) - ima slijedeću strukturu:
[image]
Poznato je da je EMAT snažan inhibitor E1-STS pošto pokazuje 99%-tnu inhibiciju djelovanja E1-STS u intaktnim MCF-7 stanicama pri 0.1 mM. EMAT također inhibira E1-STS enzim na način ovisan o vremenu i koncentraciji, što pokazuje da djeluje kao inaktivator usmjeren na djelatno mjesto. Makar je EMAT izvorno bio namijenjen za inhibiciju E1-STS, on također inhibira dehidroepiandrosteron sulfatazu (DHA-STS), koja je enzim za koji se vjeruje da ima glavnu ulogu u reguliranju biosinteze estrogenskog steroida androstendiola. Također, sada postoji dokaz za sugeriranje da androstendiol može imati čak i veću važnost kao promotor rasta tumora dojke. EMAT je također djelatan in vivo pošto je gotovo potpuna inhibicija djelovanja E1-STS iz štakorove jetre (99%) i DHA-STS (99%) bila rezultat njegovog bilo oralnog bilo subkutanog davanja. Dodatno, EMAT je bio pokazao da ima učinak poboljšanja memorije kod štakora. Studije kod miševa su bile sugerirale povezanost između DHA-STS djelovanja i regulacije dijela imunološkog odgovora. Smatra se da se to može također dogoditi kod ljudi. Premošćujući O atom sulfamatnog dijela u EMAT-u je važan za inhibitorno djelovanje. Stoga, kada je 3-O-atom zamijenjen drugim heteroatomima kao kod estron-3-N-sulfamata i estron-3-S-sulfamata, ti analozi su slabiji o vremenu neovisni inaktivatori.
Premda se optimalna moć inhibicije E1-STS mogla postići EMAT-om, moguće je da se estron može otpustiti za vrijeme inhibicije sulfataze te da EMAT i njegov srodnik estradiol mogu posjedovati estrogensko djelovanje.
Ahmed et al (Biochem Biophys Res Commun 1999 Jan 27;254(3):811-5) izvještavaju o studiji odnosa strukture i djelovanja steroidnih i nesteroidnih inhibitora STS-a.
Stoga je cilj ovog izuma pružiti nove smjese prikladne za oralnu kontracepciju, nadomjesnu hormonsku terapiju, inhibiciju E1-STS-a kao i za druge terapeutske primjene.
Sažeti aspekti ovog izuma
Ovaj je izum baziran na iznenađujućem nalazu da smjese koje pružaju ciklički spoj, a koji ciklički spoj sadrži prstenasti sistem i sulfamat grupu ("sulfamat spoj"), u količini da osigura doziranje ne veće od 200μg dnevno, može pružiti oralnu kontracepciju, nadomjesnu hormonsku terapiju i/ili inhibiciju E1-STS-a. U obliku doze pružene ovim izumom, isporučeni spojevi pokazuju povoljniji odnos između željenih i terapeutski neželjenih učinaka.
Sulfamat spojevi sadrže najmanje jednu prstenastu komponentu. Ta prstenasta komponenta sadrži najmanje četiri atoma u prstenu. Tipično, ta četiri atoma će biti ugljikovi atomi. Stoga će, tipično, ta prstenasta komponenta biti hidrokarbil grupa. Ciklički spoj također uključuje sulfamat grupu kao daljnji (daljnje) supstituent(e) u prstenastom sistemu. Sulfamat grupa je supstituent na prstenastoj komponenti.
Detaljni aspekti ovog izuma
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je farmaceutska smjesa koja sadrži
(i) spoj formule (I)
[image] Formula I
gdje: X je hidrokarbil prsten koji ima najmanje četiri atoma u prstenu; K je hidrokarbil grupa; Rs je sulfamat grupa;
(ii) opcionalno pomiješanu s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, diluentom, ekscipijentom ili adjuvantom,
gdje je spoj prisutan u količini da osigura dozu ne veću od 200 μg dnevno.
U alternativnom aspektu ovaj izum pruža farmaceutsku smjesu koja sadrži spoj, gdje je spoj prisutan u takvoj količini da je spoj opisan gore ili njegov metabolit pružen krvnoj plazmi subjekta koji se tretira u količini ne većoj od 200μg dnevno.
Gornje najveće doze i sve doze na koje se odnosi u ovoj specifikaciji se odnose na doze za subjekt mase 70 kg, osim ako nije drugačije naznačeno. Iskusna stručna osoba bi bila lako sposobna modificirati deklamirane doze za subjekt koji nema masu 70 kg
Dnevna doza je izračunata dijeljenjem doze koja se daje subjektu predviđenim periodom doziranja u danima. Predviđeni period doziranja će tipično biti period do slijedećeg davanja, period kroz koji doza djeluje, ili period kroz koji bi doza trebala imati učinak.
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je smjesa u skladu s ovim izumom za upotrebu u medicini.
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je upotreba smjese u skladu s ovim izumom u proizvodnji medikamenta za upotrebu u oralnoj kontracepciji.
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je upotreba smjese u skladu s ovim izumom u proizvodnji medikamenta za upotrebu u nadomjesnoj hormonskoj terapiji.
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je upotreba smjese u skladu s ovim izumom u proizvodnji medikamenta za upotrebu u terapiji stanja ili bolesti povezanih s STS-om.
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je upotreba spoja u skladu s ovim izumom u proizvodnji medikamenta za upotrebu u terapiji stanja ili bolesti povezanih s štetnim razinama STS-a.
U skladu s jednim aspektom ovog izuma, pružena je metoda tretiranja subjekta koja sadrži davanje rečenom subjektu spoja u skladu s ovim izumom u količini ne većoj od 200μg dnevno.
Za olakšavanje reference, ovi i dalji aspekti ovog izuma su sada raspravljeni pod prikladnim naslovima odlomaka. Ipak, poučavanja pod svakim poglavljem nisu nužno ograničena na svako određeno poglavlje.
Preferirani aspekti
Preferira se da je spoj prisutan u smjesi u količini da osigura dozu od 10 do 200 μg dnevno.
Preferira se da je spoj prisutan u smjesi u količini da osigura dozu od 50 do 200 μg dnevno.
Preferira se da je spoj prisutan u smjesi u količini da osigura dozu od 20 do 50 μg dnevno.
U daljem aspektu, spoj je prisutan u smjesi u količini da osigura dozu ne veću ni manju nego 100 μg dnevno.
Smjesa može biti tako formulirana da će dnevno, tjedno, ili mjesečno davanje pružiti željenu dnevnu dozu. Na primjer, ovaj izum može pružiti smjesu koja sadrži sulfamat spoj u količini ne većoj od 200μg po dozi (za dnevne doze), ne većoj od 1.4 mg po dozi (tjedne doze) ili ne većoj od 5 mg po dozi (mjesečna doza). Uvažiti će se da smjesa može također biti formulirana za davanje rjeđe ili češće nego dnevno, tjedno ili mjesečno.
Preferira se da X u kombinaciji s K oponaša steroidnu strukturu.
Preferira se da je K ciklička grupa.
Preferira se da je X šesteročlani prsten.
Preferira se da prsten X ima šest ugljikovih atoma u prstenu.
Preferira se da spoj formule I ima formulu predstavljenu kao formula II gdje svaki Rs, X i K imaju gore spomenuta značenja.
[image] Formula II
Preferira se da će grupa K i prsten X zajedno sadržavati, uključujući sve supstituente, najviše približno 50 ugljikovih atoma, uobičajenije ne više od približno 30 do 40 ugljikovih atoma.
Preferira se da je X u kombinaciji s K prstenasta steroidna struktura.
Preferira se da su grupa K i prsten X prstenasta steroidna struktura ili njihovi supstituirani derivati.
Preferira se da je Rs grupa na poziciji 3 u prstenu X.
Preferira se da je Rs sulfamat grupa.
Preferira se da je spoj ima formulu III
[image] Formula III
gdje su X, K i Rs kao što su definirani gore; te gdje Rh1 je opcionalno halo grupa; Rh2 je opcionalno halo grupa; barem jedan od Rh1 i Rh2 je prisutan
Preferira se da je Rh1 na poziciji 2 prstena X.
Preferira se da je Rh2 na poziciji 4 prstena X.
Za neke primjene, preferira se da spojevi nemaju ili imaju minimalno estrogenski učinak.
Za neke primjene, preferira se da spojevi imaju estrogenski učinak.
U jednom aspektu, smjesa ovog izuma su korisne za liječenje raka dojke.
NEKE PREDNOSTI
Ključne prednosti ovog izuma uključuju poboljšanu farmakokinetiku i farmakodinamiku smjese ovog izuma.
Jedna ključna prednost ovog izuma je ta da pri isporučenoj dozi sulfamat spojevi imaju niski hepatički metabolizam. Vjeruje se da spojevi ovog izuma, kao što je EMAT i J995, imaju visoki afinitet za eritrocite, do 99% spoja u krvi je tako vezan. Prolaz spoja kroz jetru u ovom odjeljku izbjegava ekstrakciju, metabolizam i djelovanje hepatičkog prvog prolaza. Stoga isporučeni sulfamat spojevi imaju visoku biodostupnost.
Daljnja ključna prednost ovog izuma je ta da sulfamat spojevi pokazuju nisko variranje u koncentraciji u plazmi među pojedincima. Smanjenje variranja razina estrogena u krvi među pojedincima osobito omogućuje opskrbljivanje monoproizvoda za histrektomirane kao i za nehistrektomirane subjekte bez potrebe razvijanja odvojenih proizvoda.
Daljnja ključna prednost ovog izuma je ta da sulfamat spojevi pokazuju sporu eliminaciju iz subjekta. Smjesa ovog izuma osigurava stabilne razine estrona (E1) i estradiola (E2) u plazmi.
Jedna ključna prednost ovog izuma je ta da pri isporučenoj dozi sulfamat spojevi imaju nisko hormonsko djelovanje. Stoga je rizik od tromboze dubokih vena smanjen.
Jedna ključna prednost ovog izuma je ta da je pri isporučenoj dozi osigurana zaštita kostiju, usprkos tome što je doza ispod endometrijskog praga proliferacije/stimulacije. Kao što je opisano gore, estrogeni su nezamijenjivi za očuvanje strukture kosti kod žena. Njihovo odsustvo može rezultirati u razaranju kosti (osteoporoza). Ipak, u tipičnoj HRT estron se daje u takvoj dozi da, kao što ima i povoljnih učinaka, endometrij proliferira. Smjesa ovog izuma pruža nadomjesnu hormonsku terapiju za zaštitu kosti bez endometrijske stimulacije.
Stoga u daljem aspektu ovaj izum pruža upotrebu spoja kako je definirana ovdje, preferira se smjese kako je definirana ovdje, u izradi medikamenta za nadomjesnu hormonsku terapiju za zaštitu kosti bez endometrijske stimulacije.
Slijedeća je prednost da smjesa može biti formulirana bez ugrađivanja progestina.
Slijedeća je prednost da smjesa može biti formulirana bez ugrađivanja gestagena.
Slijedeća je prednost da neki spojevi ne mogu biti metabolizirani do spojeva koji pokazuju ili potiču hormonalno djelovanje.
Neki od spojeva ovog izuma su također prednosni po tome što mogu biti oralno djelatni.
Neki od spojeva ovog izuma mogu biti korisni za tretman raka, kao što je rak dojke, kao i (ili alternativno) nemalignih stanja, kao što je prevencija autoimunih bolesti, osobito kada može biti potrebno da se farmaceutici davaju od mlađe dobi.
Stoga se za neke spojeve ovog izuma također vjeruje da imaju druge terapeutske primjene osim za tretman endokrino-zavisnih rakova, kao što je tretman autoimunih bolesti.
NADOMJESNA HORMONSKA TERAPIJA
Smjesa ovog izuma se može formulirati da pruži nadomjesnu hormonsku terapiju. Smjesa će biti formulirana da sadrži sulfamat spoj u takvoj količini da je, zavisno o prepisanoj učestalosti davanja, pružena tražena dnevna doza sulfamat spoja.
U jednom aspektu smjesa će biti formulirana da omogući dnevno doziranje. Ta smjesa može biti formulirana u kombinaciji s progestinima.
U svim aspektima ovog izuma, uključujući dnevno oralno davanje, nadomjesna hormonska terapija je postignuta na prikladniji način nego primjena transdermalnog flastera, što je jedan tipični put davanja HRT-a.
DNEVNO
Kada se pruža dnevni režim, na primjer, davanja 100 μg dnevno, primijećene su osobito slijedeće ključne prednosti
smanjivanje u variranju razina estrogena u krvi subjekta među pojedincima
stabilne razine E1 i E2 u plazmi
Kada se pruža dnevni režim davanja 20 do 50 μg dnevno, primijećene su osobito slijedeće ključne prednosti
nije primijećeno krvarenje iz uterusa
nema utjecaja na mliječnu žlijezdu
TJEDNO
U jednom aspektu će smjesa biti formulirana da omogući tjedno davanje. Tjedna doza od 0.5 do 2 mg tjedno, na primjer 1 mg tjedno se može pružiti.
Tjedna će doza biti prednosna zbog praktičnosti naprema flastera kao i dnevnog davanja smjese ovog izuma.
MJESEČNO
Također je predviđena mjesečna HRT smjesa ovog izuma u kojoj je pružena jedinična mjesečna doza spoja od 2 do 4 mg, ili do 5 mg po dozi.
Nadalje, farmaceutska smjesa koja sadrži spojeve u skladu s izumom može se koristiti za tretman endometrioza te za terapiju estrogen-zavisnih tumora. S obzirom na to, jedna ključna prednost ovog izuma je ta da sulfamat spojevi ovog izuma mogu djelovati kao inhibitori steroid sulfataze.
STEROID SULFATAZA
Steroid sulfataza - na koju se ponekad upućuje kao na steroid sulfatazu ili steril sulfatazu ili, kraće, "STS" - hidrolizira nekolicinu sulfoniranih steroida, kao što je estron sulfat, dehidroepiandrosteron sulfat i kolesterol sulfat. STS-u je bio dodijeljen enzimski broj EC 3.1.6.2.
STS je bio kloniran i ekspresiran. Na primjer pogledaj Stein et al (J. Biol. Chem. 264:13865-13872 (1989)) i Yen et al (Cell 49:443-454(1987)).
STS je enzim koji je bio umješan u brojna oboljenja.
Primjerice, istraživači su pronašli da potpuni manjak STS-a dovodi do ihtioze. U skladu s nekim istraživaćima, manjak STS-a prilično prevladava u Japanu. Isti istraživači (Sakura et al, J Inherit Metab Dis 1997 Nov;20(6):807-10) su također izvijestili da alergijske bolesti - kao što je bronhijalna astma, alergički rinitis ili atopični dermatitis - mogu biti povezane s manjkom steroid sulfataze.
Dodatno oboljenjima do kojih dolazi kroz potpuno odsustvo STS djelovanja, povećana razina STS djelovanja može također dovesti do oboljenja. Primjerice, te kako je naznačeno gore, postoji čvrsti dokaz koji podržava ulogu STS-a u rastu raka dojke i metastazama.
STS je također bio uključen u druga oboljenja. Primjerice, Le Roy et al (Behav Genet 1999 Mar;29(2):131-6) su odredili da može postojati genetička korelacija između koncentracije steroid sulfataze te začinjanja napadačkog ponašanja kod miševa. Autori zaključuju da sulfatacija steroida može biti pokretač kompleksne mreže, uključujući gene za koje je pokazano da su uključeni u agresiju mutagenezom.
INHIBICIJA STS-a
Vjeruje se da neka oboljenja povezana s djelovanjem STS-a nastaju zbog pretvaranja nedjelatnog, sulfatiranog, estrona u djelatni, nesulfatirani estron. Kod oboljenja povezanih s djelovanjem STS-a, bilo bi poželjno inhibirati djelovanje STS-a.
Ovdje pojam "inhibirati" uključuje smanjiti i/ili eliminirati i/ili maskirati i/ili spriječiti štetno djelovanje STS-a.
INHIBITOR STS-a
U skladu s ovim izumom, spoj ovog izuma je sposoban djelovati kao inhibitor STS-a.
Ovdje pojam "inhibitor" kako se ovdje koristi s obzirom na spoj ovog izuma znači spoj koji može inhibirati djelovanje STS-a - kao npr. smanjiti i/ili eliminirati i/ili maskirati i/ili spriječiti štetno djelovanje STS-a. Inhibitor STS-a može djelovati kao antagonist.
Sposobnost spojeva da inhibiraju djelovanje estron sulfataze može se ocijeniti korištenjem ili intaktnih MCF-7 stanica raka dojke ili mikrosoma placente. Dodatno, može se koristiti životinjski model. Detalji o prikladnim analitičkim protokolima su predstavljeni u slijedećim poglavljima. Treba zamijetiti da se druge analize mogu koristiti za određivanje djelovanja STS-a pa stoga i inhibicije STS-a. Na primjer može se uputiti također na poučavanje WO-A-99/50453.
Preferira se, za neke primjene, da je spoj dalje karakteriziran značajkom da ako bi sulfamat grupe bile supstituirane sulfat grupom kako bi se oblikovao derivat sulfata, tada bi derivat sulfata mogao biti hidroliziran enzimom koji ima djelovanje steroid sulfataze (E.C.3.1.6.2) - i.e. kada bi bio inkubiran sa steroid sulfatazom EC 3.1.6.2 pri pH 7.4 i 37°C.
U jednom preferiranom aspektu, ako bi sulfamat grupa spoja bila zamijenjena sulfat grupom da oblikuje sulfat spoj, tada bi taj sulfat spoj mogao biti hidroliziran enzimom koji ima djelovanje steroid sulfataze (E.C.3.1.6.2), te bi prinjeo Km vrijednost manju od 200 mmolarne, preferira se manje od 150 mmolarne, preferira se manje od 100 mmolarne, preferira se manje od 75 mmolarne, preferira se manje od 50 mmolarne, kada bi bio inkubiran sa steroid sulfatazom EC 3.1.6.2 pri pH 7.4 i 37°C.
U preferiranom aspektu, spoj ovog izuma se ne može hidrolizirati enzimom koji ima djelovanje steroid sulfataze (E.C.3.1.6.2).
Za neke primjene, preferira se da spoj ovog izuma ima najmanje približno stostruku selektivnost za željeni cilj (e.g. STS), preferira se najmanje približno stopedeseterostruku selektivnost za željeni cilj, preferira se najmanje približno dvjestostruku selektivnost za željeni cilj, preferira se najmanje približno dvjestopedeseterostruku selektivnost za željeni cilj, preferira se najmanje približno tristostruku selektivnost za željeni cilj, preferira se najmanje približno tristopedeseterostruku selektivnost za željeni cilj.
Treba zamijetiti da spoj ovog izuma može imati druge blagotvorne značajke dodatno ili alternativno svojoj sposobnosti inhibiranja djelovanja STS-a.
GRUPA K
Grupa K ne treba biti ciklička struktura. S obzirom na to, grupa K može biti linearna struktura koja može, in vivo, imati sposobnost konformacije u strukturu nalik prstenu.
U preferiranom aspektu, grupa K je ciklička - takva kao da oblikuje cikličku grupu K.
Ciklička grupa K ne mora nužno biti fuzionirana u prsten X. S obzirom na to, one mogu biti odvojene odgovarajućom grupom poveznikom (spacer)- koja može biti hidrokarbil grupa.
U preferiranom aspektu ciklička grupa K je fuzionirana na prsten X.
Grupa K može biti policiklička grupa, što ne mora biti fuzionirani policikl.
Stoga, u preferiranom aspektu, grupa K i prsten X tvore policiklički spoj. Kao što je naznačeno, ovdje pojam "policiklički" uključuje fuzionirane i nefuzionirane prstenaste strukture uključujući njihove kombinacije.
Najmanje jedna od cikličkih grupa K i X mogu biti heterociklička grupa (heterocikl) ili neheterociklička grupa.
Najmanje jedna od cikličkih grupa K i X mogu biti zasićena prstenasta struktura ili nezasićena prstenasta struktura (kao što je aril grupa).
Preferira se da je najmanje jedna od cikličkih grupa aril prsten.
Ako je ciklička grupa policiklička, neke ili sve komponente prstena spoja mogu biti fuzionirane zajedno ili združene preko jedne ili više prikladnih grupa poveznika.
Policiklički spoj može sadržavati brojne fuzionirane prstene. U tom aspektu fuzionirani prsteni mogu sadržavati bilo koju kombinaciju prstena različitih veličina, kao što je tri šesteročlana prstena (6,6,6), šesteročlani prsten, sedmeročlani prsten i šesteročlani prsten (6,7,6), šesteročlani prsten i dva osmeročlana prsena (6,8,8) itd.
U jednom aspektu ovaj izum se odnosi na spojeve gdje policiklički spojevi nisu (6,6,7) prsteni. U daljem aspektu, ovaj izum se odnosi na spojeve gdje policiklički spojevi sadrže samo prstene koji nemaju sedam članova.
Preferira se da će policiklički spojevi sadržavati uključujući sve supstituente ne više od 50 približno ugljikovih atoma, uobičajenije ne više od približno 30 do 40 ugljikovih atoma.
Policiklički spojevi mogu sadržavati najmanje dvije prstenaste komponente, ili najmanje tri prstenaste komponente, ili najmanje četiri prstenaste komponente.
Preferira se da policiklički spojevi sadrže četiri prstenaste komponente.
Preferirani policiklički spojevi imaju steroidnu prstenastu komponentu, ili njihove bio-izostere.
HIDROKARBIL
Pojam "hidrokarbil grupa" kako se ovdje koristi znači grupu koja sadrži barem C i H te može opcionalno sadržavati jedan ili više drugih prikladnih supstituenata. Primjeri takvih supstituenata mogu uključiti halo, alkoksi, nitro, alkil grupu, cikličku grupu itd. Dodatno mogućnosti supstituenata da budu ciklička grupa, kombinacija supstituenata može oblikovati cikličku grupu. Ako hidrokarbil grupa sadrži više od jednog C, onda ti ugljici ne moraju nužno biti vezani jedan za drugi. Na primjer, najmanje dva ugljika mogu biti vezani preko prikladnog elementa ili grupe. Tako hidrokarbil grupa može sadržavati heteroatome. Priladni heteroatomi će biti očiti iskusnim stručnjacima te uključuju, na primjer, sumpor, dušik i kisik. Neograničavajući primjer hidrokarbil grupe je acil grupa.
Tipična hidrokarbil grupa je ugljikovodična grupa. Ovdje pojam "ugljikovodik" znači bilo koju alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, a koje grupe mogu biti ravnolančane, razgranate ili cikličke, ili aril grupu. Pojam ugljikovodik također uključuje ove grupe osim gdje su one bile opcionalno supstituirane. Ako je ugljikovodik razgranata struktura koja ima na sebi supstituent(e), tada supstitucija može biti na glavnom ugljikovodičnom lancu kao i na postranom; alternativno supstitucije mogu biti na glavnom ugljikovodičnom lancu i na postranom.
SULFAMAT GRUPA
U jednom aspektu, prsten X ima sulfamat grupu kao supstituent. Pojam "sulfamat" kako se ovdje koristi uključuje ester amidosulfonske kiseline ili ester N-supstituiranog derivata amidosulfonske kiseline, ili njegovu sol.
Ako je Rs sulfamat grupa tada se na spoj ovog izuma upućuje kao na sulfamat spoj.
Tipično, sulfamat grupa ima formulu:
(R1)(R2)N-S(O)(O)-O-
gdje, preferira se, R1 i R2 su nezavisno odabrani među: H, alkil, cikloalkil, alkenil i aril, ili njihova kombinacija, ili zajedno predstavljaju alkilen, gdje ili svaki alkil ili cikloalkil ili alkenil ili opcionalno sadrži jedan ili više heteroatoma ili grupa.
Kada su supstituirani, N-supstituirani spojevi ovog izuma mogu sadržavati jedan ili dva N-alkil, N-alkenil, N-cikloalkil ili N-aril supstituenta, koji, preferira se, sadrže ili svaki sadrži najviše 10 ugljikovih atoma. Kada je R1 i/ili R2 alkil, preferirane vrijednosti su one gdje su R1 i R2 svaki nezavisno odabrani među nižim alkil grupama koje sadrže od jednog do šest ugljikovih atoma, recimo metil, etil, propil itd. R1 i R2 mogu oba biti metil. Kada R1 i/ili R2 je aril, tipične vrijednosti su fenil i tolil (PhCH3; o). Gdje R1 i R2 predstavljaju cikloalkil, tipične vrijednosti su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil itd. Kada su združeni zajedno R1 i R2 tipično predstavljaju alkilen grupu koja pruža lanac od četiri do šest ugljikovih atoma, opcionalno prekinut jednim ili s više heteroatoma ili grupa, npr. da pruži peteročlani heterocikl, npr. morfolino, pirolidino ili piperidino.
Unutar vrijednosti alkil, cikloalkil, alkenil i aril su uključene supstituirane grupe koje u tome sadrže kao supstituente jednu ili više grupa koje ne interferiraju s djelovanjem inhibiranja sulfataze od strane spoja o kojem se radi. Primjeri neinterferirajućih supstituenata uključuju hidroksi, amino, halo, alkoksi, alkil i aril.
U nekim aspektima, sulfamat grupa može oblikovati prstenastu strukturu fuzioniranjem na (ili združivanjem s) jednim ili više atoma u ili na grupi X.
U nekim aspektima može biti više od jedne sulfamat grupe. Primjerice, mogu postojati dva sulfamata (i.e bis-sulfamat spojevi). Ako su ti spojevi bazirani na steroidnoj jezgri, preferira se da je druga (ili barem jedna od dodatnih) sulfamat grupa locirana na poziciji 17 steroidne jezgre. Te grupe ne moraju biti iste.
U nekim preferiranim aspektima, najmanje jedna od R1 i R2 je H.
U nekim dalje preferiranim aspektima, svaka od R1 i R2 je H.
OPONAŠANJE
U jednom aspektu, X i K mogu oponašati steroidnu prstenastu strukturu.
Pojam "oponašanje" kako se ovdje koristi znači posjedovanje slične ili različite strukture ali također posjedovanje sličnog funkcionalnog učinka. Drugim riječima, grupa K i prsten X zajedno mogu biti bio-izoster prstenova steroida, ili njihov djelatni dio.
U preferiranom aspektu, grupa K i prsten X zajedno mogu biti bio-izoster prstenova estrona, ili njegov dio.
STEROIDNA PRSTEN STRUKTURA
U jednom preferiranom aspektu, X i K čine steroidnu prstenastu strukturu - što bi rekli ciklopentanofenantren kostur, ili njegove bio-izostere.
Kao što je dobro poznato u struci, klasična steroidna prstenasta struktura ima generičku formulu:
[image]
U gornjoj formuli, prsteni su označeni na konvencionalni način.
Primjer bio-izostera je kada bilo jedan bilo više prstena A, B, C i D je heterociklički prsten i/ili kada bilo jedan bilo više prstena A, B, C i D je bio supstituiran i/ili kada bilo jedan bilo više prstena A, B, C i D je bio modificiran; osim gdje bio-izoster u odsustvu sulfamat grupe ima steroidne značajke.
S obzirom na to, struktura preferirane policikličke strukture se može presdstaviti kao:
[image]
gdje svaki prsten A', B', C' i D' nezavisno predstavlja heterociklički prsten ili neheterociklički prsten, a koji prsteni mogu biti nezavisno supstituirani ili nesupstituirani, zasićeni ili nezasićeni.
Primjerice, bilo jedan bilo više prstena A', B', C' i D' mogu biti nezavisno supstituirani prikladnim grupama - kao što je alkil grupa, aril grupa, hidroksi grupa, halo grupa, hidrokarbil grupa, oksihidrokarbil grupa itd.
Primjer za D' je je petero- ili šesteročlani neheterociklički prsten koji ima najmanje jedan supstituent.
U jednom preferiranom aspektu, prsten D' je supstituiran etinil grupom.
Ako je bilo koji od prstena A', B', C' i D' heterociklički prsten, tada se preferira da taj heterociklički prsten sadržava kombinaciju C atoma te najmanje jedan N atom i/ili najmanje jedan O atom. Ostali heterociklički atomi mogu biti prisutni u prstenu.
Primjeri prikladnih, preferiranih prstena steroidne jezgre A'-D' spojeva ovog izuma uključuju prstene A-D dehidroepiandrosterona i estrogena uključujući estron. Preferirani estrogeni uključuju prirodne estrogene kao što je estron, estradiol, estratriol, epi-estriol; te konjugirane estrogene (derivati ekvilenina).
U jednom aspektu ovog izuma, preferira se da spoj ovog izuma je preteča prirodnog estrogena, preferira se da je prirodni estrogen odabran među: estron, estradiol, estratriol i epi-estriol.
Preferirani prsteni steroidne jezgre A'-D' spojeva ovog izuma uključuju prstene A-D slijedećih spojeva:
estroni i supstituirani estroni, viz:
estron
4-OH-estron
6α-OH-estron
7α-OH-estron
16α-OH-estron
16β-OH-estron
17-deoksiestron
estron
estradioli i supstituirani estradioli, viz:
4-OH-17β-estradiol
6α-OH-17β-estradiol
7α-OH-17β-estradiol
4-OH-17α-estradiol
6α-OH-17α-estradiol
7α-OH-17α-estradiol
16α-OH-17α-estradiol
16α-OH-17β-estradiol
16β-OH-17α-estradiol
16β-OH-17β-estradiol
17α-estradiol
17β-estradiol
17α-etinil-17β-estradiol
17β-etinil-17α-estradiol
17-deoksiestradiol
estrioli i supstituirani estrioli, viz:
estriol
4-OH-estriol
6α-OH-estriol
7α-OH-estriol
17-deoksiestriol
dehidroepiandrosteroni i supstituirani dehidroepiandrosteroni, viz:
dehidroepiandrosteroni
6α-OH-dehidroepiandrosteron
7α-OH-dehidroepiandrosteron
16α-OH-dehidroepiandrosteron
16β-OH-dehidroepiandrosteron
Općenito, sistem prstena A'B'C'D' može sadržavati razne neinterferirajuće supstituente. Osobito, sistem prstena A'B'C'D' može sadržavati jedan ili više hidroksi, alkil posebno niži (C1-C6) alkil, e.g. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil i ostalih izomera pentila, te n-heksil i ostalih izomera heksila, alkoksi posebno niži (C1-C6) alkoksi, e.g. metoksi, etoksi, propoksi itd., alkinil, e.g. etinil, ili halogen, e.g. fluoro supstituente.
U visoko preferiranom aspektu steroidna prsten struktura je kombinirana s preferiranim supstituentima ovog izuma tako da je spoj ovog izuma odabran među spojevima formula:
[image] [image]
17α etinil 17β estradiol-3-sulfamat 17β estradiol-3-sulfamat
[image] [image]
17α estradiol-3-sulfamat estron-3-sulfamat (EMAT)
[image]
estriol-3-sulfamat
NESTEROIDNE STRUKTURE
U alternativnom aspektu, spoj ovog izuma ne može sadržavati ili biti baziran na steroidnoj jezgri. S obzirom na to, policiklički spoj može sadržavati ili biti baziran na nesteroidnom prstenastom sistemu - kao što je dietilstilboestrol, stilboestrol, kumarini, flavonoidi, kombrestatin i ostali prstenasti sistemi. Ostali prikladni nesteroidni spojevi za upotrebu u ili kao smjesa ovog izuma mogu se naći u US-A-5567831
OSTALI SUPSTITUENTI
Spoj ovog izuma može imati druge supstituente pored Rh1, Rh2 i Rs. Primjerice ti drugi supstituenti mogu biti jedan ili više od: jedna ili više sulfamat grupa, jedna ili više fosfonat grupa, jedna ili više tiofosfonat grupa, jedna ili više sulfonat grupa, jedna ili više sulfonamid grupa, jedna ili više halo grupa, jedna ili više O grupa, jedna ili više hidroksi grupa, jedna ili više amino grupa, jedna ili više grupa koje sadrže sumpor, jedna ili više hidrokarbil grupa - kao što je oksihidrokarbil grupa.
OKSIHIDROKARBIL
Pojam "oksihidrokarbil" grupa kako se ovdje koristi znači grupa koja sadrži barem C, H i O te može opcionalno sadržavati jedan ili više drugih prikladnih supstituenata. Primjeri takvih supstituenata mogu uključiti halo-, alkoksi-, nitro-, alkil grupa, ciklička grupa itd. Dodatno mogućnosti supstituenata da budu ciklička grupa, kombinacija supstituenata može oblikovati cikličku grupu. Ako oksihidrokarbil grupa sadrži više od jednog C tada ti ugljici ne moraju nužno biti vezani jedan za drugoga. Na primjer, barem dva ugljika mogu biti vezani preko prikladnog elementa ili grupe. Tako oksihidrokarbil grupa može sadržavati heteroatome. Prikladni heteroatomi će biti očiti iskusnim stručnjacima te uključuju, na primjer, sumpor i dušik.
U jednom aspektu ovog izuma, oksihidrokarbil grupa je oksiugljikovodična grupa.
Ovdje pojam "oksiugljikovodik" znači bilo koju alkoksi grupu, oksialkenil grupu, aksialkinil grupu, a koje grupe mogu biti ravnolančane, razgranate ili cikličke, ili oksiaril grupu. Pojam oksiugljikovodik također uključuje one grupe osim gdje su bile opcionalno supstituirane. Ako je oksiugljikovodik razgranata struktura koja ima na sebi supstituent(e), tada supstitucija može biti ili na glavnom ugljikovodičnom lancu ili na postranom lancu; alternativno supstitucije mogu biti na glavnom ugljikovodičnom lancu i na postranom lancu.
Tipično, oksihidrokarbil grupa je formule C1-6O (kao što je C1-3O).
ANALIZA ZA ODREĐIVANJE DJELOVANJA STS-A KORIŠTENJEM STANICA RAKA (PROTOKOL 1)
Inhibicija djelovanja steroid sulfataze kod MCF-7 stanica
Djelovanje steroid sulfataze je mjerena in vitro korištenjem intaktnih MCF-7 stanica humanog raka dojke. Ta o hormonu zavisna stanična linija se naveliko koristi za studiju kontrole rasta stanica humanog raka dojke. Posjeduje značajno djelovanje steroid sulfataze (MacIndoe et al. Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988); Purohit & Reed, Int. J. Cancer, 50, 901-905 (1992)) te je dostupna u U.S.A. od American Type Culture Collection (ATCC) te u U.K. (e.g. od The Imperial Cancer Research Fund).
Stanice su održavane u minimalnom esencijalnom mediju (MEM) (Flow Laboratoires, Irvine, Scotland) koji sadrži 20 mM HEPES, 5% fetalnog goveđeg seruma, 2 mM glutamina, neesencijalne aminokiseline te 0.075% natrijevog bikarbonata. Do 30 tikvica za kulturu tkiva od 25cm2 su nacijepljenje s približno 1 x 105 stanica po tikvici korištenjem gornjeg medija. Stanice su uzgajane do 80%-tnog stapanja, a medij je mijenjan svaki treći dan.
Intaktni monoslojevi MCF-7 stanica u po tri tikvice za kulturu tkiva od 25 cm2 su oprani s Earle's Balanced Salt Solution (EBSS od ICN Flow, High Wycombe, U.K.) te su inkubirane tri-četiri sata pri 37°C s 5 pmol (7 x 105 dpm) [6,7-3H]estron-3-sulfata (specifična aktivnost 60 Ci/mmol od New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) u MEM-u bez seruma (2.5 ml) zajedno s estron-3-sulfamatom (11 koncentracija: 0; 1fM; 0.01pM; 1pM; 0.01nM; 0.1nM; 1 nM; 0.01 mM; 0.1mM; 1mM). Nakon inkubacije je svaka tikvica ohlađena, a medij (1 ml) je pipetiran u odvojene cijevi koje sadrže [14C]estron (7 x 103 dpm) (specifična aktivnost 97 Ci/mmol od Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, U.K.). Smjesa je potpuno protresana 30 sekundi s toulenom (5 ml). Eksperimenti su bili pokazali da >90% [14C]estrona i <0.1% [3H]estron-3-sulfata je uklonjeno iz vodene faze tim postupkom. Dio (2 ml) organske faze je uklonjen, evaporiran, a sadržaj 3H i 14C u talogu je određen scintilacijskom spektrometrijom. Masa hidroliziranog estron-3-sulfata je izračunata iz dobivene 3H vrijednosti (ispravljene za volumene medija i organske faze koji su se koristili, te za dodani [14C] estron) i specifične aktivnosti supstrata. Svaka je serija eksperimenata uključivala inkubacije mikrosoma pripravljenih iz humane placente pozitivne na sulfatazu (pozitivna kontrola) i tikvice bez stanica (za procjenu očite neenzimatske hidrolize supstrata). Broj staničnih jezgra po tikvici je određen upotrebom Coulter brojača nakon tretiranja staničnog monosloja Zaponinom. Jedna je tikvica u svakoj seriji korištena za procjenu statusa stanične membrane i viabilnosti upotrebom metode Trypan plavo isključivanja (Phillips, H.J. (1973) u: Tissue culture and applications, [urednici: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.]; pp. 406-408; Academic Press, New York).
Rezultati za djelovanje steroid sulfataze su izraženi kao srednja vrijednost ± 1 S.D. ukupno formiranog proizvoda (estron + estradiol) za vrijeme perioda inkubacije (20 sati) izračunata za 106 stanica i, za vrijednosti koje pokazuju statistički značaj, kao postotak redukcije (inhibicije) nad inkubacijama koje nisu sadržavale estron-3-sulfamat. Nespareni Student's t-test je bio korišten za testiranje statističkog značaja rezultata.
ANALIZA ZA ODREĐIVANJE DJELOVANJA STS-A KORIŠTENJEM PLACENTALNIH MIKROSOMA (PROTOKOL 2)
Inhibicija djelovanja steroid sulfataze kod placentalnih mikrosoma
Humane placente pozitivne na sulfatazu iz trudnoća normalnog trajanja su potpuno usitnjene škarama te oprane jednom hladnim fosfatnim puferom (pH 7.4, 50 mM) tada resuspendirane u hladnom fosfatnom puferu (5 ml/g tkiva). Homogenizacija je postignuta pomoću Ultra-Turrax homogenizatora, tri puta po 10 sekundi s dvominutnim pauzama za hlađenje u ledu. Jezgre i stanični ostaci su uklonjeni centrifugom (4°C) pri 2000g 30 minuta, a dijelovi (2 ml) supernatanta su pohranjeni pri 20°C. Koncentracija proteina u supernatantu je određena metodom Bradford-a (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Inkubacije (1ml) su provedene korištenjem koncentracija proteina od 100mg/ml, koncentracijama supstrata od 20 mM [6,7-3H]estron-3-sulfata (specifična aktivnost 60 Ci/mmol od New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) te inkubacijskog vremena od 20 minuta pri 37°C. Ako je neophodno, uključeno je osam koncentracija spojeva: 0 (i.e. kontrola); 0.05mM; 0.1mM; 0.2mM; 0.4mM; 0.6mM; 0.8mM;1.0mM. Nakon inkubacije svaki je uzorak ohlađen a medij (1 ml) je pipetiran u odvojene cijevi koje sadrže [14C]estron (7 x 103 dpm) (specifična aktivnost 97 Ci/mmol od Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, U.K.). Smjesa je potpuno protresana 30 sekundi s toulenom (5 ml). Eksperimenti su bili pokazali da >90% [14C]estrona i <0.1% [3H]estron-3-sulfata je uklonjeno iz vodene faze tim postupkom. Dio (2 ml) organske faze je uklonjen, evaporiran, a sadržaj 3H i 14C u talogu je određen scintilacijskom spektrometrijom. Masa hidroliziranog estron-3-sulfata je izračunata iz dobivene 3H vrijednosti (ispravljene za volumene medija i organske faze koji su se koristili, te za dodane [14C] estrone) i specifične aktivnosti supstrata.
ANALIZA NA ŽIVOTINJSKOM MODELU ZA ODREĐIVANJE DJELOVANJA STS-A (PROTOKOL 3)
Inhibicija djelovanja estron sulfataze in vivo
Spojevi ovog izuma se mogu proučavati korištenjem životinjskog modela, posebno kod štakora kojima je učinjena ovariektomija. U tom modelu spojevi koji su estrogenski stimuliraju uterini rast.
Spoj (0.1 mg/Kg/danu kroz pet dana) je bio davan oralno štakorima dok je druga grupa životinja primala samo podlogu (propilen glikol). Na kraju proučavanja dobiveni su bili uzorci tkiva jetre, a djelovanje estron sulfataze analizirano korištenjem 3H estron sulfata kao supstrata kako je prethodno opisano (pogledaj PCT/GB95/02638).
ANALIZA NA ŽIVOTINJSKOM MODELU ZA ODREĐIVANJE ESTROGENSKOG DJELOVANJA (PROTOKOL 4)
Nedostatak in vivo estrogeniciteta
Spojevi ovog izuma se mogu proučavati korištenjem životinjskog modela, posebno kod štakora kojima je učinjena ovariektomija. U tom modelu spojevi koji su estrogenski stimuliraju uterini rast.
Spoj (0.1 mg/Kg/danu kroz pet dana) je bio davan oralno štakorima dok je druga grupa životinja primala samo podlogu (propilen glikol). Na kraju proučavanja dobivene su bile maternice te su izvagane, dok su rezultati bili prikazani kao težina maternice/težina cijelog tijela x 100.
Spojevi koji nemaju značajnog učinka na uterini rast nisu estrogenski.
BIOTEHNOLOŠKA ANALIZA ZA ODREĐIVANJE DJELOVANJA STS-A (PROTOKOL 5)
Sposobnost spojeva da inhibiraju djelovanje estron sulfataze također se može ocijeniti koristeći aminokiselinske sekvence ili nukleotidne sekvence koje kodiraju STS, ili djelatne fragmente, derivate, homologe ili njihove varijante u, na primjer, pregledima velikog kapaciteta (high-through put screens, HTS).
Bilo jedan bilo više prikladnih meta - kao što je aminokiselinska sekvenca i/ili nukleotidna sekvenca - može se upotrijebiti za identificiranje sredstva sposobnog da modulira STS u bilo kojoj od širokog raspona tehnika za "screening" lijekova. Meta koja se koristi u takvom testu može biti slobodna u otopini, vezana za kruti nosač, nošena na staničnoj površini, ili smještena intracelularno. Prestanak djelovanja mete ili formiranje veznih kompleksa između mete i sredstva koje se ispituje se može izmjeriti.
Analiza ovog izuma može biti pregled (screen), čime se ispituju brojna sredstva. U jednom aspektu, metoda analize ovog izuma je pregled velikog kapaciteta.
Tehnike za "screening" lijekova mogu biti bazirane na metodi opisanoj u Geysen, European Patent Application 84/03564, objavljenoj 13. rujna 1984. U kratko, veliki broj raznih malih peptidnih test spojeva su sintetizirani na krutom supstratu, kao što su plastične pribadaće ili neke druge površine. Peptidni test spojevi su reagirani s prikladnom metom ili njenim fragmentom i oprani. Vezane jedinice su tada detektirane - npr. prikladno prilagođenim u struci dobro poznatim metodama. Pročišćena meta može također biti presvućena neposredno na posude za upotrebu u tehnikama za "screening" lijekova. Alternativno, neneutralizirajuća antitijela se mogu upotrijebiti za hvatanje peptida i njegovo imobiliziranje na kruti nosač.
Ovaj izum također razmatra korištenje kompetitivnih "screening" analiza za lijekove u kojima se neutralizirajuća antitijela sposobna za vezanje na metu specifično natječu s test spojem za vezanje na metu.
Slijedeća tehnika za "screening" pruža pregled visokog kapaciteta (HTS) sredstava koja imaju prikladne afinitete vezanja na tvari te je bazirana na metodi detaljno opisanoj u WO 84/03564.
Očekuje se da će metode analize ovog izuma biti prikladne za "screening" malih i velikih količina test spojeva kao i za kvantitativne analize.
U jednom preferiranom aspektu, ovaj izum se odnosi na metodu za identificiranje sredstava koja selektivno moduliraju STS, a koji spojevi imaju formulu (Ia).
REPORTERI
Mnogo raznih reportera se može koristiti u metodama analize (kao i pregleda) ovog izuma uz to da preferirani reporteri pružaju pogodne detektabilne signale (e.g. spektroskopijom). Primjerice, gen reporter može kodirati enzim koji katalizira reakciju koja preinačuje značajke apsorpcije svjetla.
Ostali protokoli uključuju enzim-vezanu imunosorbentnu analizu (ELISA), radioimunoanalizu (RIA) te fluorescentno aktivirano sortiranje stanica (FACS). Još se može koristiti na monoklonu bazirana imunoanaliza dva mjesta koja koristi monoklonalna antitijela reaktivna na dva neinterferirajuća epitopa. Ove i druge analize su opisane, među ostalim i u Hampton R et al (1990, Serological Methods, A Laboratory Manual, APS Press, St Paul MN) i Maddox DE et al (1983, J Exp Med 15 8:121 1).
Primjeri reporter molekula uključuju, ali nisu time ograničene (β-galaktozidaza, invertaza, zeleni fluorescentni protein, luciferaza, kloramfenikol, acetiltransferaza, (-glukuronidaza, egzo-glukanaza i glukoamilaza. Alternativno, radiooznačeni ili fluorescentno označeni nukleotidi mogu biti uključeni u nastajuće transkripte koji su tada identificirani kada su vezani na oligonukleotidne sonde.
Daljnjim primjerima, brojne kompanije kao što je Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ), Promega (Madison, WI), te US Biochemical Corp (Cleveland, OH) isporučuju komercijalne komplete i protokole za analitičke postupke. Prikladne reporter molekule ili oznake uključuju one radionuklide, enzime, fluorescente, kemoluminiscente ili kromogena sredstva kao i supstrate, kofaktore, inhibitore, magnetske čestice i slično. Patenti koji poučavaju upotrebu takvih oznaka uključuju US-A-3817837; US-A-3850752; US-A-3939350; US-A-3996345; US-A-4277437; US-A-4275149 i US-A-4366241.
STANICE DOMAĆINI
Pojam "stanice domaćini" - u odnosu na ovaj izum uključuje svaku stanicu koja bi mogla sadržavati metu za sredstvo ovog izuma.
Stoga dalji aspekt ovog izuma pruža stanice domaćine tramsformirane ili trasfektirane polinukleotidom koji je sam meta ovog izuma, ili ekspresira metu ovog izuma. Preferira se da rečeni polinukleotid je nošen vektorom za replikaciju i ekspresiju polinukleotida koji bi bili meta ili bi ekspresionirali metu. Stanice će biti odabrane da budu kompatibilne s rečenim vektorom te mogu, na primjer biti prokariotske (na primjer bakterijske), stanice gljiva, kvasaca ili biljne stanice.
Gram negativna bakterija E. coli se uvelike koristi kao domaćin za heterologne ekspresije gena. Ipak, velike količine heterolognih proteina imaju tendenciju nakupljanja u stanici. Pročišćavanje željenog proteina, koje slijedi, iz gužve intracelularnih proteina E. coli može ponekad biti teško.
Za razliku od E coli, bakterije iz roda Bacillus su vrlo prikladne kao heterologni domaćini zbog njihove sposobnosti da izlučuju proteine u medij kulture. Ostale bakterije prikladne kao domaćini su one roda Streptomyces i Pseudomonas.
Zavisno o prirodi polinukleotida koji kodira polipeptid ovog izuma, i/ili želje za daljnjom preradom ekpresiranog proteina, eukariotski domaćini kao što su kvasci ili druge gljive se mogu preferirati. Općenito, stanice kvasaca se preferiraju nad stanicama gljiva jer se njima lakše manipulira. Ipak, neki se proteini ili slabo izlučuju iz stanice kvasca ili u nekim slučajevima nisu odgovarajuće prerađeni (e.g. hiperglikolizacija kod kvasca). Za te se slučajeve treba odabrati drugi domaćinski organizam gljive.
Primjeri prikladnih domaćina za ekspresiju unutar područja ovog izuma su gljive kao što su vrste roda Aspergillus (kao one opisane u EP-A-0184438 i EP-A-0284603) te vrste roda Trichoderma; bakterije kao što su vrste roda Bacillus (kao one opisane u u EP-A-0134048 i EP-A-0253455), vrste rodova Streptomyes i Pseudomonas; te kvasci kao što su vrste roda Kluyveromyes (kao one opisane u EP-A-0096430 i EP-A-0301670) i vrste roda Saccharomyes. Primjerice, tipični domaćini za ekspresiju mogu biti odabrani među: Aspergillus niger, Aspergillus niger var. tubigenis, Aspergillus niger var. awamori, Aspergillus aculeatis, Aspergillus nidulans, Aspergillus orvzae, Trichoderma reesei, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Bacillus amyloliquefaciens, Kluyveromyces lactis i Saccharomyces cerevisiae.
Korištenje prikladnih stanica domaćina - kao što je kvasac, domaćinska stanica gljive ili biljke - mogu pružiti post-translacijske modifikacije (e.g. miristoilacija, glikozilacija, skračivanje, lapidacija, te tirozin, serin ili treonin fosforilacija) kakve mogu biti potrebne kako bi se dala optimalna biološka djelovanja rekombinantnim proizvodima ekspresije iz ovog izuma.
ORGANIZAM
Pojam "organizam" u odnosu na ovaj izum uključuje svaki organizam koji bi mogao sadržavati metu u skladu s ovim izumom i/ili proizvode dobivene od njih. Primjeri organizama mogu uključivati gljivu, kvasac ili biljku.
Pojam "transgenični organizam" u odnosu na ovaj izum ukjlučuje svaki organizam koji sadržava metu u skladu s ovim izumom i/ili dobivene proizvode.
TRANSFORMACIJA STANICA DOMAĆINA/ORGANIZAMA DOMAĆINA
Kao što je ranije naznačeno, organizam domaćin može biti prokariotski ili eukariotski organizam, Primjeri prikladnih prokariotskih domaćina uključuju E. coli i Bacillus subtilis. Poučavanje o transformaciji prokariotskih domaćina je dobro dokumentirano u struci, na primjer pogledaj Sambrook et al (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press) i Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995), John Wiley & Sons, Inc.
Ako se koristi prokariotski domaćin, tada je moguće potrebno prikladno modificirati nukleotidnu sekvencu prije transformacije - kao npr. uklanjanjem introna.
U drugom aspektu transgenični organizam može biti kvasac. S obzirom na to, kvasac je također bio uvelike korišten kao podloga za ekspresije heterolognih gena. Vrsta Saccharomyces cerevisiae ima dugu povijest industrijske upotrebe, uključujući njegovu upotrebu za ekspresiju heterolognih gena. Prikaz o ekspresiji heterolognih gena kod Saccharomyces cerevisiae dali su Goodey et al (1987, Yeast Biotechnology, D R Berry et al, urednici, pp 401-429, Allen and Unwin, London) te King et al (1989, Molecular and Cell Biology of Yeasts, E F Walton and G T Yarronton, urednici, pp 107-133, Blackie, Glasgow).
Zbog mnogih je razloga Saccharomyces cerevisiae vrlo prikladan za ekspresiju heterolognih gena. Prvo, ljudima je nepatogen te nije sposoban proizvesti određene endotoksine. Drugo, ima dugu povijest sigurne upotrebe koja je slijedila stoljeća komercijalnog iskorištavanja za različite svrhe. To je bilo dovelo do široke javne prihvatljivosti. Treće, raširena komercijalna upotreba i istraživanje posvećeno organizmu rezultirali su obiljem znanja o genetici i fiziologiji kao i opsežnim karakteristikama fermentacije organizma Saccharomyces cerevisiae.
Pregled principa ekspresije heterolognih gena kod Saccharomyces cerevisiae kao i sekrecija proizvoda gena je dan od E Hinchckiffe E Kenny (1983, “Yeast as a vehicle for the expression of heterologous genes”, Yeasts, Vol 5, Anthony H Rose and J Stuart Harrison, urednici, 2nd edition, Academic Press Ltd.).
Nekoliko tipova kvasaca vektora je dostupno, uključujući integrativne vektore, koji zahtijevaju rekombinaciju s genomom domaćina za svoje održavanje, te autonomno replicirajuće plazmid vektore.
S ciljem pripravljanja transgeničnog Saccharomyces, konstrukti ekspresije su pripravljeni insertiranjem nukleotidne sekvence u konstrukt namijenjen za ekspresiju u kvasca. Bili su razvijeni različiti tipovi konstrukata korištenih za heterolognu ekpresiju.
Konstrukti sadrže promotor djelatan kod kvasca fuzioniran na nukleotidnu sekvencu, obično je korišten promotor porijeklom iz kvasca, kao što je GAL1 pomotor. Obično je korištena signalna sekvenca porijeklom iz kvasca, kao što je sekvenca koja kodira SUC2 signalni peptid. Terminator kodon djelatan kod kvasca završava sustav ekspresije.
Za transformaciju kvasca bilo je razvijeno nekoliko transformacijskih protokola. Na primjer, transgenični Saccharomyces u skladu s ovim izumom može biti pripravljen slijedećim poučavanjima od strane Hinnen et al (1978, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 75, 1929); Beggs, J D (1978, Nature, London, 275, 104); te Ito, H et al (1983, J Bacteriology 153, 163-168).
Transformirane stanica kvasca su selekcionirane korištenjem raznih selektivnih markera. Među markerima korištenima za transformaciju su i brojni auksotrofni markeri kao što je LEU2, HIS4 i TRP1, te dominantni markeri rezistencije na antibiotike kao što su aminoglikozid antibiotik markeri, eg G418.
Slijedeći organizam domaćin je biljka. Osnovni princip stvaranja genetički modificiranih biljaka je insertiranje genetičke informacije u biljni genom tako da se postigne stabilno održavanje insertiranog genetičkog materijala. Postoji nekoliko tehnika za insertiranje genetičke informacije, pri čemu su dva glavna principa neposredno uvođenje genetičke informacije te uvođenje genetičke informacije korištenjem vektorskog sustava. Pregled općih tehnika se može naći u člancima od Potrykus (Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol [1991] 42:205-225) te Christou (Agro-Food-Industry Hi-Tech March/April 1994 17-27). Daljnja učenja o biljnoj transformaciji se mogu naći u EP-A-0449375.
Tako ovaj izum također pruža metodu transformiranja stanice domaćina nukleotidnom sekvencom koja bi trebala biti meta ili bi trebala ekpresirati metu. Stanice domaćini transformirani nukleotidnom sekvencom mogu biti postavljeni u kulturu pod uvjetima prikladnim za ekspresiju kodiranog proteina. Protein koji je proizvela rekombinantna stanica može biti izložen na staničnoj površini. Ako je željeno, te kako će biti shvaćeno od strane iskusnih stručnjaka, ekspresijski vektori koji sadrže kodirajuće sekvence mogu biti izvedene sa signalnim sekvencama koje usmjeruju sekreciju kodirajućih sekvenca kroz određenu prokariotsku ili eukariotsku staničnu membranu. Ostale rekombinantne konstrukcije se mogu pridružiti kodirajućoj sekvenci nukleotidne sekvence koja kodira polipeptidnu domenu koja će olakšati pročišćavanje topivih proteina (Kroll DJ et al (1993) DNA Cell Biol 12:441-53).
VARIJANTE/HOMOLOZI/DERIVATI
Dodatno specfičnim aminokiselinskim sekvencama i nukleotidnim sekvencama koje su ovdje spomenute, ovaj izum također obuhvaća korištenje njihovih varijanata, homologa i derivata. Ovdje se pojam “homologija” može izjednačiti s “istovjetnost”.
U ovom kontekstu, homologna sekvenca je uzeta da uključuje aminokiselinsku sekvencu koja može biti barem 75, 85 ili 90% istovjetna, preferira se barem 95 ili 98% istovjetna. Premda se homologija može promatrati u smislu sličnosti (i.e. aminokiselinski ostaci imaju slične kemijske značajke/funkcije), u kontekstu ovog izuma preferira se izražavati homologiju u smislu istovjetnosti sekvenca.
Usporedbe homologija se mogu provesti vizualno, ili uobičajenije, uz pomoć lako dostupnih programa usporedbe sekvence. Ti komercijalno dostupni kompjuterski programi mogu izračunati % homologije između dvije ili više sekvenca.
% homologije može biti izračunat za bliske sekvence, i.e. jedna je sekvenca poravnata s drugom sekvencom te je svaka aminokiselina u jednoj sekvenci neposredno uspoređena s odgovarajućom aminokiselinom u drugoj sekvenci, jedan po jedan ostatak. To se zove poravnanje "bez prekida". Tipično, takva poravnanja bez prekida su izvedena samo za relativno kratak broj ostataka.
Premda je ovo vrlo jednostavna i dosljedna metoda, propušta uzeti u obzir da, na primjer, u inače istovjetnih sekvenca, jedna insercija ili delecija će uzrokovati slijedeće aminokiselinske ostatke da budu izbačeni iz poravnanja, što potencijalno rezultira velikim smanjenjem postotka homologije kada se izvodi globalno poravnanje. Kao posljedica toga, većina metoda usporedbe sekvenca su zamišljene da proizvedu optimalna poravnanja koja uzimaju u obzir moguće insercije i delecije bez da neopravdano smanjuje ukupni rezultat homologije. To se postiže insertiranjem "prekida" u poravnanje sekvenca kako bi se pokušalo maksimalizirati lokalnu homologiju.
Kako god, te kompleksnije metode dodijeljuju "kvantitativne vrijednosti nesparivanja" (gap penalties) za svaki prekid koji se pojavi u poravnanju, tako da će, za isti broj istovjetnih aminokiselina, poravnanje sekvenca sa što je manje moguće prekida - što odražava veći stupanj srodnosti među dvama uspoređenim sekvencama - postignuti bolji rezultat nego kod onog s puno prekida. "Preciznije vrijednosti nesparivanja" su tipično korištene da dodijeljuju relativno visoke vrijednosti za postojanje prekida, te manje vrijednosti za svaki slijedeći ostatak u prekidu. To je najuobičajenije korišteni sustav ocjenjivanja prekida. Visoke vrijednosti nesparivanja će, dakako, proizvesti optimizirana poravnanja s manje prekida. Većina programa za poravnanje omogućuju da se vrijednosti nesparivanja modificiraju. Ipak, preferira se koristiti predviđene ("default") vrijednosti kada se koristi takav software za usporedbe sekvenca. Na primjer kada se koristi GCG Wisconsin Bestfit paket (pogledaj dolje) predviđena kvantitativna vrijednost nesparivanja za aminokiselinske sekvence je -12 za prekid i -4 za svaki nastavak.
Izračunavanje najvećeg % homologije stoga prvo zahtijeva proizvodnju optimalnog poravnanja, uzimajući u obzir kvantitativne vrijednosti nesparivanja. Prikladni kompjuterski program za izvođenje takvog poravnanja je GCG Wisconsin Bestfit paket (University of Wisconsin, U.S.A.; Devereux et al., 1984, Nucleic Acid Research 12:387). Primjeri drugog software-a koji može izvesti usporedbu sekvenca uključuju, ali nisu time ograničeni, BLAST paket (pogledaj Ausubel et al, 1999 ibid - Chapter 18), FASTA (Atschul et al., 1990, J. Mol. Biol., 403-410) te GENEWORKS garnitura alata za usporedbu. I BLAST i FASTA su dostupni za “offline” i “online” istraživanja (pogledaj Ausubel et al., 1999 ibid, str. 7-58 do 7-60). Ipak se preferira koristiti GCG Bestfit program.
Daljnja korisna referenca je nađena u FEMS Microbiol Lett 1999 May 15;174(2):247-50 (a objavljeni popis tiskarskih pogrešaka se pojavljuje u FEMS Microbiol Lett 1999 Aug 1;177(1):187-8).
Premda se konačni % homologije može izmjeriti u smislu istovjetnosti, sami postupak poravnanja se tipično ne zasniva na usporedbi parova po principu “sve ili ništa”. Umjesto toga, općenito se koristi matrica rangiranih rezultata sličnosti koja pripisuje rezultate svakoj usporedbi para koja se osniva na kemijskoj sličnosti ili evolutivnoj udaljenosti. Primjer takve uobičajeno korištene matrice je BLOSUM62 matrica - predviđena matrica za BLAST garnituru programa. GCG Wisconsin programi općenito koriste ili javne predviđene vrijednosti ili uobičajenu tablicu usporedbe simbola ako je priložena (pogledaj priručnik za korisnike za daljnje detalje). Preferira se koristiti javne predviđene vrijednosti za GCG paket, ili u slučaju drugog software-a, predviđenu matricu, kao što je BLOSUM62.
Kada je software jednom proizveo optimalno poravnanje, moguće je izračunati % homologije, preferira se % istovijetnosti sekvenca. Software tipično to radi kao dio usporedbe sekvenca te generira numerički rezultat.
Sekvence mogu također imati delecije, insercije ili supstitucije aminokiselinskih ostataka što proizvodi tihu promjenu te rezultira funkcionalno ekvivalentnom supstancom. Promišljene supstitucije aminokiselina se mogu učiniti na osnovi sličnosti u polarnosti, naboju, topivosti, hidrofobnosti, hidrofilnosti i/ili amfipatske priode ostataka sve dok je sekundarno djelovanje vezanja tvari zadržana. Na primjer, negativno nabijene aminokiseline uključuju asparaginsku kiselinu i glutaminsku kiselinu; pozitivno nabijene aminokiseline uključuju lizin i arginin; a aminokiseline s nenabijenim polarnim grupama koje imaju slične hidrofilne vrijednosti uključuju leucin, izoleucin, valin, glicin, alanin, asparagin, glutamin, serin, treonin, fenilalanin i tirozin.
Konzervativne se supstitucije mogu učiniti, na primjer u skladu s tablicom dolje. Aminokiseline u istom odjeljku u drugom stupcu te preferirano u istom redu u trećem stupcu mogu se supstituirati jedne drugima:
[image]
EKSPRESIJSKI VEKTORI
Nukleotidna sekvenca za upotrebu kao meta ili za ekspresiju mete može biti uključena u rekombinantni vektor koji se može replicirati. Vektor se može upotrijebiti za repliciranje i ekspresiju nukleotidne sekvence u i/ili iz kompatibilne stanice domaćina. Ekspresija se može kontrolirati upotrebom kontrolnih sekvenca koje uključuju promotore/pojačivaće i ostale signale za regulaciju ekspresije. Prokariotski promotori i promotori funkcionalni u eukariotskoj stanici se mogu koristiti. Promotori specifični za tkivo ili specifični za podražaje se mogu koristiti. Također se mogu koristiti kimerni promotori koji sadrže elemente sekvence iz dva ili više gore opisanih promotora.
Protein proizveden od strane rekombinante stanice domaćina ekspresijom nukleotidne sekvence može se izlučiti ili se može zadržati intracelularno ovisno o sekvenci i/ili vektoru koji se koristio. Kodirajuće se sekvence mogu oblikovati sa signalnim sekvencama koje usmjeruju izlučivanje sekvenca koje kodiraju tvar kroz određenu prokariotsku ili eukariotsku staničnu membranu.
FUZIJSKI PROTEINI
Aminokiselinska sekvenca meta može se proizvesti kao fuzijski protein, na primjer da bi pomogao kod ekstrakcije i pročišćavanja. Primjeri uzoraka fuzijskih proteina uključuju glutation-S-transferazu (GST), 6xHis, GAL4 (domene DNA vezanja i pokretanja transkipcije) i (-galaktozidazu. Može također biti zgodno uključiti mjesto za proteolitičko otcjepljivanje između partnera fuzijskog proteina i proteinske sekvence od interesa kako bi se omogučilo uklanjanje sekvenca fuzijskog proteina. Preferira se da fuzijski protein neće spriječiti djelovanje mete.
Fuzijski protein može sadržavati antigen ili determinantu antigena fuzioniranu na tvar ovog izuma. U tom aspektu, fuzijski protein može biti sintetski fuzijski protein koji sadži tvar koja može djelovati kao adjuvant u smislu pružanja poopćene stimulacije imunološkog sustava. Antigen ili determinanta antigena mogu biti vezani ili na amino ili na karboksi kraj tvari.
U drugom aspektu izuma, sekvenca aminokiselina može biti povezana na heterolognu sekvencu da kodira fuzijski protein. Na primjer, za “screening” peptidnih biblioteka za sredstva koja su sposobna utjecati na djelovanje tvari, može biti korisno kodirati kimernu tvar koja ekpresira heterologni epitop koji je prepoznat od komercijalno dostupnih antitijela.
TERAPIJA
Spojevi ovog izuma mogu se koristiti kao terapeutska sredstva - i.e. kod terapijskih primjena.
Pojam “terapija” uključuje ljekovite učinke, učinke poboljšanja i profilaktičke učinke.
Terapija može biti na ljudima ili na životinjama, preferira se na ženkama, a bolje je na ženama.
FARMACEUTSKE SMJESE
Ovaj izum pruža farmaceutsku smjesu, koja sadrži spoj u skladu s ovim izumom te opcionalno farmaceutski prihvatljiv prijenosnik, razrjeđivač ili ekscipijent (uključujući njihove kombinacije).
Farmaceutske smjese mogu biti za upotrebu kod ljudi ili kod životinja u ljudskoj ili veterinarskoj medicini te će tipično sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razrjeđivača, prijenosnika ili ekscipijenata. Prihvatljivi prijenosnici ili razrjeđivači za terapeutsku upotrebu su dobro poznati u farmaceutskoj struci, te su opisani, na primjer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro urednik 1985). Izbor farmaceutskih prijenosnika, ekcipijenata ili razrjeđivača može se učiniti s obzirom na namjeravani način davanja i standardnu farmaceutsku praksu. Farmaceutske smjese mogu sadržavati kao - ili njima dodatno - prijenosnik, ekscipijent ili razrjeđivač bilo koje prikladno vezivo (veziva), lubrikant(e), sredstvo (sredstva) za suspendiranje, sredstvo (sredstva) za presvlačenje, sredstvo (sredstva) za otapanje.
Konzervansi, stabilizatori, bojila pa čak i sredstva za poboljšanje okusa mogu biti pruženi u farmaceutskoj smjesi. Primjeri konzervanasa uključuju natrijev benzoat, sorbinsku kiselinu i estere p-hidroksibenzojeve kiseline. Također se mogu koristiti antioksidanti i sredstva za suspendiranje.
Mogu postojati razni zahtjevi na smjesu/formulaciju ovisni o raznim sustavima isporuke. Primjerice, farmaceutska smjesa ovog izuma se može formulirati da bude isporučena upotrebom mini-pumpe ili putem sluznice, na primjer, kao nazalni sprej ili aerosol za inhalaciju ili probavljiva otopina, ili parenteralno pri čemu je smjesa formulirana injektibilnim oblikom, za isporuku, pomoću, na primjer, intravenoznog, intramuskularnog ili subkutanog puta. Alternativno, formulacija se može kreirati tako da se isporučuje obim putevima.
Gdje će se sredstvo davati preko sluznice kroz gastrointestinalnu sluznicu, trebalo bi biti sposobno ostati stabilno za vrijeme prolaska kroz gastrointestinalni trakt; na primjer, treba biti otporno na proteolitičko razlaganje, stabilno pri kiselom pH te otporno na detergentne učinke žuči.
Gdje je to odgovarajuće, farmaceutske smjese se mogu davati inhalacijom, u obliku supozitorija ili pesara, kao interuterini sustav, lokalno u obliku losiona, otopine, kreme, pomasti ili praška za prašenje, upotrebom kožnog flastera, oralno u obliku tableta koje sadrže ekscipijente kao što je škob ili laktoza, ili u kapsulama ili ovulama, bilo same bilo u primjesi s ekscipijentima, ili u obliku eliksira, otopina ili suspenzija koje sadrže sredstva za poboljšanje okusa ili za bojanje, ili mogu biti injektirani parenteralno, na primjer intravenozno, intramuskularno ili subkutano. Za parenteralno davanje, smjese se mogu najbolje koristiti u obliku sterilne vodene otopine koja može sadržavati druge tvari, na primjer dovoljno soli ili monosaharida da učine otopinu izotoničnom sa krvlju. Za bukalno i sublingvalno davanje smjese se mogu davati u obliku tableta ili pastila koje mogu biti fomulirane na konvencionalni način.
FARMACEUTSKA KOMBINACIJA
Spoj ovog izuma se može koristiti u kombinaciji s jednim ili više drugih djelatnih sredstava, kao što je jedno ili više farmaceutski djelatnih sredstava.
Primjerice, spojevi ovog izuma se mogu koristiti u kombinaciji s ostalim STS inhibitorima i/ili ostalim inhibitoima kao što je inhibitor aromataze (kao što je na primjer, 4hidroksiandrostenedion (4-OHA)) i/ili steroidi - kao što su prirodni neurosteroidi dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) i pregnenolon sulfat (PS) i/ili drugi strukturno slični organski spojevi.
Spojevi u skladu s izumom se mogu koristiti sami ili u kombinaciji s progestinom. Preferira se da spojevi u skladu s izumom se koriste u odsustvu progestina. Tako, u preferiranom aspektu smjesa ovog izuma je u osnovi bez progestina.
Dodatno, ili alternativno, spojevi ovog izuma se mogu koristiti u kombinaciji s modifikatorima biološkog odgovora.
Pojam “modifikator biološkog odgovora” uključuje citokine, imunološke modifikatoe, faktore rasta, faktore regulacije hematopoeze, faktore stimulacije kolonije, kemotaktične, hemolitičke i trombolitičke faktore, površinske stanične receptore, ligande, adhezijske molekule leukocita, monoklonalna antitijela, konzervanse i terapeutska cjepiva, hormone, komponente ekstracelularnog matriksa, fibronektin itd. Za neke primjene, preferira se, modifikator biološkog odgovora je citokin. Primjeri citokina uključuju: interleukine (IL) - kao što su IL-1, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-19, faktor nekroze tumora (TNF) - kao što je TNF-α; interferon alfa, beta i gama, TGF-β. Za neke primjene se preferira da je citokin faktor nekroze tumora (TNF). Za neke primjene, TNF može biti bilo koji tip TNF-a - kao što je TNF-α, TNF-β, uključujući njihove derivate i smjese. Više se preferira da je citokin TNF-α. Učenja o TNF-u se mogu pronaći u struci - kao što je WO-A-98/08870 i WO-A-98/13348.
DAVANJE
Tipično, liječnik će odrediti aktualnu dozu koja će biti najprikladnija za individualni subjekt te će varirati sa starošću, težinom i odgovoru određenog pacijenta. Doljnje doze su primjer prosječnih slučajeva. Mogu, također postojati slučajevi kada vrijede viši ili niži rasponi doza.
Smjese ovog izuma se mogu davati neposrednim injektiranjem. Smjesa može biti formulirana za parenteralno, kroz sluznicu, intrauskularno, intravenozno, subkutano, intraokularno ili transdermalno davanje.
Specifična razina doze i frekvencija doziranja za svakog određeno pacijenta može se varirati te će zavisiti o raznim činiocima uključujući djelovanje određenog spoja koji je uključen, metaboličkoj stabilnosti i trajanju djelovanja tog spoja, starosti, težini tijela, općem stanju zdravlja, spolu, prehrani, načinu i vremenu davanja, brzini izlučivanja, kombinaciji lijekova, ozbiljnosti određenog stanja, te terapiji koja je u tijeku kod domaćina.
Pored tipičnih načina davanja - naznačenih gore - pojam “davan” također uključuje isporuku tehnikama kao što je lipidima posredovana transfekcija, liposomi, imunoliposomi, lipofektin, kationski facijalni amfifili (CFA) i njihove kombinacije. Putevi takvih mehanizama isporuke uključuju, ali nisu time ograničeni, kroz sluznicu, nazalni, oralni, parenteralni, gastointestinalni, lokalni, ili sublingvalni put.
Pojam “davan” uključuje, ali nije time ograničen, isporuku putem kroz sluznicu, na primjer, kao nazalni sprej ili aerosol za inhalaciju ili kao probavljiva otopina; parenteralni put gdje je isporuka injektabilnim oblikom, kao što je, na primjer, intravenozni, intramuskularni ili subkutani put.
Tako, za farmaceutsko davanje, STS inhibitori ovog izuma se mogu formulirati na bilo koji prikladni način koji koristi konvencionalne tehnike farmaceutske formulacije i farmaceutske prijenosnike, adjuvante, ekscipijente, razrijeđivače itd. te obično za parenteralno davanje. Dozirati se može u režimu jedinične doze, režimima podijeljene doze i/ili režimima višetrukih doza koji traju preko nekoliko dana. Za oralno davanje oni mogu biti formulirani u tablete, kapsule, otopine ili suspenzije. Alternativno spojevi će biti formulirani za parenteralno davanje u prikladnom prijenosniku koji se može davati parenteralno te pružajući tempo dnevnih jediničnih doza. Djelotvorne dnevne doze će, ipak, varirati ovisno o svojstvenom djelovanju djelatnog sastojka te o tjelesnoj težini pacijenta, pri čemu su takva variranja unutar iskustva i procjene liječnika.
STANIČNI CIKLUS
Spojevi ovog izuma mogu biti korisni u metodi tretiranja poremećaja staničnog ciklusa.
Kao što je raspravljeno u “Molecular Cell Biology” 3rd Ed. Lodish et. al. stranice 177-181, različite eukariotske stanice mogu rasti i dijeliti se pri prilično različitim brzinama. Stanice kvasca, na primjer, se mogu podijeliti svakih 120 min., a prve diobe oplođenih jaja u embrionskih stanica morskog ježinca i kukaca traju samo 1530 min. jer je jedna velika pred-postoječa stanica podpodijeljena. Ipak, većina rastućih biljnih i životinjskih stanica treba 10-20 sati da im se udvostruči broj, a neke se podvostručuju pri mnogo sporijoj brzini. Mnoge stanice odraslih, kao što su živčane stanice i stanice poprečno prugastih mišića, se uopće ne dijele; druge, kao fibroblasti koji pomažu u liječenju rana, rastu na zahtjev, ali inače su u mirovanju.
Ipak, svaka eukariotska stanica koja se dijeli mora biti spremna da donira jednaki genetički materijal dvama stanicama kćeri. DNA sinteza kod eukariota se ne događa kroz cijeli ciklus stanične diobe nego je ograničena na njegov dio prije stanične diobe.
Odnos između sinteze eukariotske DNA i stanične diobe je bio potpuno analiziran u kulturama stanica sisavaca koje su sva bile sposobne za rast i diobu. Za razliku od bakterija, nađeno je, eukariotske stanice provode samo dio svog vremena u sintezi DNA, te je ona završena satima prije stanične diobe (mitoze). Stoga se pojavljuje pauza nakon sinteze DNA i prije stanične diobe; nađeno je da se druga pauza pojavljuje nakon diobe i prije slijedećeg kruga sinteze DNA. Ta je analiza dovela do zaključka da se eukariotski stanični ciklus sastoji od M (mitotičke) faze, G1 faze (prva pauza), S (sinteza DNA) faze, G2 faze (druga pauza), te ponovno M. Faze između mitoza (G1, S, i G2) su skupno znane kao interfaza.
Mnoge stanice u tkivima koje se dijele (na primjer, svi mirujući fibroblasti) odgađaju ciklus nakon mitoze i prije same DNA sinteze; za takve “mirujuće” stanice se kaže da su izašle iz staničnog ciklusa te da su u G0 stanju.
Moguće je identificirati stanice kada su u jednom od tri stadija interfaze staničnog ciklusa, korištenjem sortera za fluorescentno aktivirane stanice (FACS) za mjerenje njihovog relativnog sadržaja DNA: stanica koja je u G1 (prije sinteze DNA) ima definiranu količinu x DNA; za vrijeme S (replikacija DNA), ima između x i 2x; a kada je u G2 (ili M), ima 2x DNA.
Stadiji mitoze i citokineze u životinjskoj stanici su kako slijedi
(a) interfaza. G2 stadij interfaze neposredno prethodi početku mitoze. Kromosomalna DNA je bila replicirana i vezana za protein za vrijeme S faze, ali kromosomi se još ne vide kao odvojene strukure. Nukleolus je jedina podstruktura jezgre koja je vidljiva pod svjetlosnim mikroskopom. U diploidnoj stanici prije replikacije DNA postoje dva morfološka komosoma svakog tipa, a za stanicu se kaže da je 2n. U G2 nakon replikacije DNA, stanica je 4n. Postoje četiri kopije svake kromosomske DNA. Pošto se sestrinski kromosomi nisu još odijelili jedan od drugoga, zovemo ih sestrinjske kromatide.
(b) Rana profaza. Centrioli, svaki s novostvorenim sestrinskim centriolom, se počinju pomicati prema suprotnim polovima stanice; kromosomi se mogu vidjeti kao duga vlakna. Jezgrina membrana se počinje dezagregirati u male vezikule.
(c) Srednja i kasna profaza. Kondenzacija kromosoma je završena; svaka vidljiva struktura kromosoma je sastavljena od dvije kromatide koje se drže zajedno kod njihovih centromera. Svaka kromatida sadrži jednu od dvije nanovo replicirane molekule DNA kćeri. Mikrotubularno vreteno počinje se zrakasto širiti iz regija neposedno uz centriole, koji se pomiču bliže svojim polovima; većina ide do kromatida i pričvršćuje se kod kinetohora.
(d) Metafaza. Kromosomi se pomiču prema ekvatoru stanice, gdje bivaju poravnati u ekvatorijalnu ravninu. Sestrinske se kromatide nisu još odijelile.
(e) Anafaza. Dvije sestrinske kromatide odvajaju se u nezavisne kromosome. Svaki sadrži centromeru koja je vezana vlaknom vretena za jedan pol prema kojem se pomiče. Tako je jedna kopija svakog kromosoma donirana svakoj stanici kćeri. U isto vrijeme, stanica se produžuje, kao i vretena od pola do pola. Citokineza počinje kada se počne oblikovati diobena brazda.
(f) Telofaza. Nove se membrane oblikuju oko jezgra kćeri; kromosomi se odmataju i postaju manje odvojeni, nukleolus postaje ponovno vidljiv, a jezgrina se ovojnica oblikuje oko svake jezgre kćeri. Citokineza je skoro potpuna, a vreteno nestaje pošto se mikrotubuli i ostala vlakna depolimeriziraju. Kroz cijelu mitozu, centriol “kćer” na svakom polu raste do njegove konačne veličine. U telofazi je duplikacija svakog izvornog centriola završena, a novi centrioli kćeri će biti stvoreni za vrijeme slijedeće interfaze.
(g) Interfaza. Nakon završetka citokineze, stanica ulazi u G1 fazu staničnog ciklusa i nastavlja opet u ciklus.
Smatrati će se vrijednim da je stanični ciklus izuzetno važan stanični proces. Odstupanja od normalnog staničnog ciklusa može rezultirati brojnim medicinskim poremećajima. Pojačani ili neograničeni stanični ciklus može rezultirati rakom. Smanjeni stanični ciklus može rezultirati degenerativnim stanjima. Korištenje spoja ovog izuma može pružiti načine tretiranja takvih poremećaja i stanja.
Stoga, spoj ovog izuma može biti prikladan za upotrebu u tretmanu poremećaja staničnog ciklusa kao što je rak, uključujući rakove ovisne o hormonima i rakove neovisne o hormonima.
Dodatno, spoj ovog izuma može biti prikladan za tretman rakova kao što je rak dojke, rak jajnika, endometrijski rak, sarkomi, melanomi, rak prostate, rak pankreasa itd. i ostalih krutih tumora.
Za neke primjene, stanični je ciklus inhibiran i/ili spriječen i/ili zaustavljen, preferira se gdje je stanični ciklus spriječen i/ili zaustavljen. U jednom aspektu stanični ciklus može biti inhibiran i/ili spriječen i/ili zaustavljen u G2/M fazi. U jednom aspektu stanični ciklus može biti ireverzibilno spriječen i/ili inhibiran i/ili zaustavljen, preferira se gdje je stanični ciklus ireverzibilno spriječen i/ili zaustavljen.
Pojmom “ireverzibilno spriječen i/ili inhibiran i/ili zaustavljen” se misli da nakon primjene spoja ovog izuma, pri uklanjanju spoja, učinci spoja, riječima sprječavanje i/ili inhibicija i/ili zaustavljanje staničnog ciklusa, se još uvijek mogu zamijetiti. Određenije pojmom “ireverzibilno spriječen i/ili inhibiran i/ili zaustavljen” se misli da kada se analizira u skladu s protokolom za analizu staničnog ciklusa koji je ovdje predstavljen, stanice tretirane spojem od interesa pokazuju manji rast nakon stadija 2 protokola I nego kontrolne stanice. Detalji o tom protokolu su predstavljeni dolje.
Stoga, ovaj izum pruža spojeve koji: uzrokuju in vivo inhibiciju rasta i onih stanica raka dojke koje su pozitivne na estrogenski receptor (ER+) i onih koje su ER negativne (ER-) spriječavanjem i/ili inhibiranjem i/ili zaustavljanjem staničnog ciklusa; i/ili uzrokuju regresiju nitrozo-metil urea (NMU)-induciranih tumora sisa u intaktnih životinja (i.e. kojima nije učinjena ovariektomija), i/ili spriječavaju i/ili inhibiraju i/ili zaustavljaju stanični ciklus u stanicama raka; i/ili djeluju in vivo spriječavajući i/ili inhibirajući i/ili zaustavljajući stanični ciklus i/ili djeluju kao agonisti staničnog ciklusa.
ANALIZA STANIČNOG CIKLUSA (PROTOKOL 6)
Postupak
Stadij 1
MCF-7 stanice raka dojke su nacijepljene u posude za kulturu s više bazena u gustoći od 105 stanica po bazenu. Stanice su puštene da se pričvrste i rastu do približno 30%-tnog sjedinjenja kada su tretirane kako slijedi:
Kontrola - bez tretmana
Spoj od interesa (COI) 20μM
Stanice su uzgajane šest dana u mediju za rast koji sadrži COI uz mijenjanje medija/COI svakih tri dana. Na kraju tog perioda brojevi stanica su bili izbrojani pomoću Coulter brojača stanica.
Stadij 2
Nakon tretmana stanica u šestodnevnom periodu s COI stanice su ponovno nacijepljene u gustoći od 104 stanica po bazenu. Nije dodan nikakav dalji tretman. Stanice se puste da nastave rasti slijedećih šest dana u prisustvu medija za rast. Na kraju tog perioda broj stanica je ponovno brojan.
RAK
Kao što je naznačeno, spojevi ovog izuma mogu biti korisni u tretiranju poremećaja staničnog ciklusa. Osobit poremećaj staničnog ciklusa je rak.
Rak ostaje glavni razlog smrtnosti u većini zapadnih zemalja. Do sada razvijene tarapije raka uključivale su blokiranje djelovanja ili sinteze hormona kako bi se inhibirao rast tumora zavisnih o hormonima. Kako god, agresivnija kemoterapija se trenutno koristiti za tretman tumora nezavisnih o hormonima.
Stoga bi razvoj farmaceutika za tretman protiv raka za tumore koji su zavisni o hormonima i/ili za one tumore koji nisu zavisni o hormonima, još k tome koji nema neki ili niti jedan od popratnih učinaka povezanih s kemoterapijom, predstavljao golemu terapeutsku prednost.
Poznato je da estrogeni prolaze brojne reakcije hidroksilacije i konjugacije nakon svoje sinteze. Sve do nedavno, mislilo se da su takve reakcije bile dio metaboličkih procesa koji su učinili estrogene topivima u vodi i poboljšali njihovu eliminaciju uz tijela. Sada je jasno da neki hidroksi metaboliti (e.g. 2-hidroksi i 16alfa-hidroksi) i konjugati (e.g. estron sulfat, E1S) su važni u određivanju nekih od kompleksnih djelovanja koji estrogeni imaju u tijelu.
Istraživaći su ispitali stvaranje 2- i 16-hidroksiliranih estrogena u odnosu na uvjete koji mijenjaju rizik od raka dojke. Sada postoji dokaz da su činioci koji povečavaju djelovanje 2-hidroksilaze povezani sa smanjenim rizikom od raka, dok oni koji povečavaju 16alfa-hidroksilaciju mogu povećati rizik od raka dojke. Daljnji interes za biološku ulogu metabolita estrogena bio je stimuliran rastućim skupom dokaza da je 2-metoksiestradiol endogeni metabolit s antimitotičkim značajkama. 2-metoksiestron-3-O-sulfamat (2-MeOE2) se formira iz 2-hidroksi estradiola (2-OHE2) katehol estrogen metil transferazom, emzimom koji je široko raspoređen po cijelom tijelu.
Istraživaći su pokazali da in vivo 2-MeOE2 inhibira rast tumora koji nastaju od subkutanog injektiranja Meth A sarkoma, B16 melanoma ili MDA-MB-435 stanica raka dojke negativnih na receptor estrogena (ER-). On također inhibira proliferaciju i migraciju endotelnih stanica, i in vitro angiogenezu. Predloženo je da sposobnost 2-MeOE2 da inhibira rast tumora in vivo može biti zbog njegove sposobnosti da inhibira angiogenezu potaknutu tumorom prije nego zbog neposredne inhibicije proliferacije stanica tumora.
Mehanizam kojim 2-MeOE2 vrši svoje močne antimitogene i antiangiogene učinke se još uvijek razjašnjava. Postoji dokaz da pri visokim koncentracijama može inhibirati polimerizaciju mikrotubula te djeluje kao slabi inhibitor vezanja kolhicina za tubulin. Nedavno je, ipak, nađeno da pri koncentracijama koje blokiraju mitozu, tubulinski filamenti u stanicama ne depolimeriziraju nego imaju istovijetnu morfologiju onoj viđenoj nakon tretmana taksolom. Stoga je moguće da, kao taksol, lijek koji se koristi za terapiju raka jajnika i raka dojke jajnika, 2-MeOE2 djeluje stabiliziranjem dinamike mikrotubula.
Dok identifikacija 2-MeOE2 kao nove terapije za rak predstavlja važan napredak, biodostupnost oralno davanih estrogena je slaba. Nadalje, oni mogu proći ekstenzivan metabolizam za vrijeme svog prvog prolaza kroz jetru. Kao dio istraživačkog programa razvijanja inhibitora steroid sulfataze za terapiju raka dojke, identificiran je estron-2-O-sulfamat (EMAT) kao močan inhibitor usmjeren na aktivno mjesto. Neočekivano, EMAT je dokazao da posjeduje močne estrogenske značajke sa svojim oralnim uterotrofnim djelovanjem kod štakora koje je stostruko više nego ono estradiola. Mislilo se da njegov poboljšani estrogenicitet rezultira iz svoje apsorpcije od strane crvenih krvnih zrnaca (rcbs) što ih štiti od inaktivacije za vrijeme svog prolaza kroz jetru, te što djeluje kao rezervoar za svoje polagano otpuštanje kroz produženi period vremena. Brojni analozi modificiranog A-prstena su bili sintetizirani i testirani, uključujući 2-metoksiestron-3-O-sulfamat. Dok je taj spoj bio ekvipotentan EMAT-u kao inhibitor steroid sulfataze, bio je lišen estrogeniciteta.
Vjerujemo da spoj ovog izuma pruža načine za tretman rakova i, posebno, raka dojke.
Dodatno ili alternativno spoj ovog izuma može biti koristan u blokiranju rasta rakova uključujući leukemije i solidnih tumora kao što su tumori dojke, endometrija, prostate, jajnika i pankreasa.
TERAPIJA U POGLEDU ESTROGENA
Vjerujemo da neki od spojeva ovog izuma mogu biti korisni u kontroli razina estrogena u tijelu - osobito kod ženki. Stoga, neki od spojeva mogu biti korisni pružajući načine kontrole plodnosti - kao što je oralna kontraceptivna tableta, pilula, otopina ili pastila. Alternativno, spoj može biti u obliku implantata ili kao flaster.
Tako, spojevi ovog izuma mogu biti korisni kod tretiranja hormonalnih stanja povezanih s manjkom estrogena.
Dodatno ili alternativno spoj ovog izuma može biti koristan u tretiranju hormonalnih stanja dodatno onima povezanima s estrogenom. Stoga spoj ovog izuma može također biti sposoban utjecati na djelovanje hormona te također može biti sposoban utjecati na imunološki odgovor.
NEURODEGENERATIVNA OBOLJENJA
Vjerujemo da neki od spojeva ovog izuma mogu biti korisni u tretmanu neurodegenerativnih oboljenja, i sličnih stanja.
Primjerice, vjeruje se da inhibitori STS-a mogu biti korisni u poboljšanju memorijskih funkcija kod pacijenata koji pate od bolesti ka što su amnezija, ozljede glave, Alzheimerova bolest, epileptička demencija, predsenilna demencija, posttraumatska demencija, senilna demencija, vaskularna demencija, i demencija nakon udara ili individua koje inače traže poboljšanje memorije.
TH1
Vjerujemo da neki od spojeva ovog izuma mogu biti korisni kod TH1 primjena.
Primjerice, vjeruje se da prisustvo inhibitora STS-a unutar makrofaga ili drugih stanica koje prezentiraju antigen može dovesti do smanjene sposobnosti senzibiliziranih T stanica da poluče (visoki IL-2, IFNy niski IL-4) odgovor. Normalni regulatorni utjecaj ostalih steroida kao što su glukokortikoidi će stoga prevladavati.
UPALNA STANJA
Vjerujemo da neki od spojeva ovog izuma mogu biti korisni u tretiranju upalnih stanja - kao što su stanja povezana s jednim ili više od slijedećeg: autimunitet, uključujući na primjer, reumatoidni artritis, diabetes tipa I i II, sistemski eritematozni lupus, multipla skleroza, miastenia gravis, tiroiditis, vaskulitis, ulcerozni kolitis i Kronova bolest, kožni poremećaji, e.g. psorijaza i kontaktni dermatits; bolest presadka protiv primatelja; ekcem; astma i odbacivanje organa nakon transplantacije.
Primjerice, vjeruje se da inhibitori STS-a mobu spriječiti normalni fiziološki učinak DHEA ili srodnih steroida na imunološke i/ili upalne odgovore.
Spojevi ovog izuma mogu biti korisni u izradi medikamenta za izazivanje endogenog učinka sličnog onom glukokortikoida.
OSTALE TERAPIJE
Također je za shvatiti da spoj/smjesa ovog izuma može imati druge važne medicinske primjene.
Na primjer, spoj ili smjesa ovog izuma može biti korisna u tretmanu poremećaja popisanih u WO-A-99/52890 - viz:
Dodatno, ili alternativno, spoj ili smjesa ovog izuma može biti korisna u tretmanu poremećaja popisanih u WO-A-98/05635. Zbog olakšavanja reference, dio tog popisa je pružen sada: rak, upala ili upalna bolest, dermatološki poremećaji, vručica, kardiovaskularni učinci, hemoragija, koagulacijski i odgovor akutne faze, kaheksija, anoreksija, akutna infekcija, HIV infekcija, šok stanja, reakcije presadka protiv primatelja, autoimunološka bolest, reperfuzijske ozljede, meningitis, migrena i o aspirinu ovisna antitromboza; rast tumora, invazija i širenje, angiogeneza, metastaze, maligni, ascitesi i maligni pleuralni izljev, cerebralna ishemija, ishemična bolest srca, osteoartritis, reumatoidni artritis, osteoporoza, astma, multipla skleroza, neurodegeneracija, Alzheimerova bolest, ateroskleroza, udar, vaskulitis, Kronova bolest i ulcerozni kolitis; peridontitis, gingivitis; psorijaza, atopični dermatitis, kronični čirevi, epidermioliza buloza; ulceracija rožnice, retinopatija i zacijeljenje kirurških rana; rinitis, alergični konjuktivitis, ekcem, anafilaksa; restenoza, kongestivno zatajenje srca, endometrioza, ateroskleroza ili endoskleroza.
Dodatno, ili alternativno, spoj ili smjesa ovog izuma može biti korisna u tretmanu poremećaja popisanih u WO-A-98/07859. Zbog olakšavanja reference, dio tog popisa je pružen sada: djelovanje citokina ili stanične proliferacije/diferencijacije; imunusupresirajuća i imunostimulirajuća djelovanja (e.g. za tretiranje imune deficijencije, uključujući infekcije virusom humane imunodeficijencije; regulacija rasta limfocita; tretiranje raka i mnogih autoimunih bolesti, te za spriječavanje odbacivanja transplantata ili induciranje tumorskog imuniteta); regulacija hematopoeze, e.g. tretiranje mijeloidnih ili limfoidnih bolesti; pospješivanje rasta tkiva kosti, hrskavice, tetiva, ligamenta i živčanog tkiva, e.g. za zacjeljivanje rana, tretman opeklina, čireva, peridontalne bolesti i neurodegeneracije; inhibicija ili aktivacija folikul stimulirajućeg hormona (prilagođavanje plodnosti); kemotaktična/kemokinetička djelovanja (e.g. za mobiliziranje specifičnih tipova stanica na mjesta ozljede ili infekcije); hemostatička ili trombolitička djelovanja (e.g. za tretiranje hemofilije i udara); antiinflamatorna djelovanja (za tretiranje e.g. septičkog šoka ili Kronove bolesti); kao antimikrobna sredstva; modulatori e.g. metabolizma ili ponašanja; kao analgetici, tretiranje specifčnih poremećaja deficijencije; kod tretmana e.g. psorijaze, u humanoj i veterinarskoj medicini.
Dodatno, ili alternativno, smjesa ovog izuma može biti korisna u tretmanu poremećaja popisanih u WO-A-98/09985. Zbog olakšavanja reference, dio tog popisa je pružen sada: inhibitorno djelovanje makrofaga i/ili T stanica i stoga, antiinflamatorno djelovanje; antiimuno djelovanje, i.e. inhibitorna djelovanja protiv staničnog i/ili humoralnog imunološkog odgovora, uključujući odgovor koji nije povezan s upalom; inhibira sposobnost makrofaga i T stanica da se vežu za komponente ekstracelularnog matriksa i fibronektin, kao i uzvodno reguliranje ekspresije fas receptora kod T stanica; inhibira neželjenu imunološku reakciju i upalu uključujući artritis, upalu povezanu s hipersenzitivnošću, alergijske reakcije, astmu, lupus, bolesti kolagena i druge autoimune bolesti, upalu povezanu s aterosklerozom, arteriosklerozom, aterosklerotičnu srčanu bolest, reperfuzijske ozljede, srčani zastoj, infarkt miokarda, vaskularne upalne poremećaje, respiratorni stres sindrom ili druge kardiopulmonarne bolesti, upalu povezanu s čirom na želucu, ulcerozni kolitis i druge bolesti gastroinetstinalnog trakta, hepatičku fibrozu, cirozu jetre ili druge hepatičke bolesti, tiroiditis ili druge žljezdane bolesti, glomerulonefritis ili druge bubrežne i urološke bolesti, otitis ili druge otorinolaringološke bolesti, dermatitis ili druge kožne bolesti, peridontalne bolesti ili druge zubne bolesti, orhitis ili epididimo-orhitis, neplodnost, orhidna trauma ili druge imunološki povezane testikularne bolesti, placetalna disfunkcija, placentalna insuficijencija, habitualni abortus, eklampsija, preeklampsija i ostale imunološke i/ili upali srodne ginekološke bolesti, posteriorni uveitis, intermedijarni uveitis, anteriorni uveitis, konjuktivitis, korioretinitis, uveoretinitis, optički neuritis, intraokularna upala, e.g. retinitis ili cistoidni makularni edem, simpatetička oftalmija, skleritis, retinitis pigmentoza, imunološke i upalne komponente bolesti degenerativnog fundusa, upalne komponente okularne traume, okularna upala uzrokovana infekcijom, proliferativne vitreo-retinopatije, akutna ishemična optička neuropatija, povečano strašenje, e.g. nakon operacije filtriranja glaukoma, imunološke i/ili upalne reakcije protiv okularnih implantata i druge imunološke i upalama srodne oftalmičke bolesti, upala povezana s autoimunim bolestima ili stanjima ili poremećajima gdje, i u centralnom živčanom sustavu (CNS) ili u nekom drugom organu, će supresija imunološkog sustava i/ili upalne biti dobrotvorna, Parkinsonova bolest, s AIDS-om povezana demencija kompleks s HIV-om povezana encefalopatija, Devikova bolest, Sydenhamova koreja (chorea), Alzheimerova bolest i druge degenerativne bolesti, stanja ili poremećaji CNS-a, upalne komponente (moždanog) udara (op.prev.: u engl. tekstu ovdje stoji "stokes" što je vjerojatno greška umjesto "strokes"), post-polio sindrom, imunološke i upalne komponente psihijatrijskih poremećaja, mijelitis, encefalitis, subakutni sklerozirajući pan-encefalitis, encefalomijelitis, akutna neuropatija, subakutna neuropatija, kronična neuropatija, Guillai-Barre sindrom, Sydenhamova koreja, miastenija gravis, pseudo-tumor mozga, Downov sindrom, Huntingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, upalne komponente pritiska na CNS ili traume CNS-a ili infekcija CNS-a, upalne komponente mišićnih atrofija i distrofija, i imunološko i upalno srodnih bolesti, stanja ili poremećaji centralnog i perifernog živčanog sustava, posttraumatska upala, septički šok, infekcijske bolesti, upalne komplikacije ili popratne pojave kirurgije, komplikacije i popratne pojave kod transplantacije koštane srži ili drugih transplantacija, upalne i/ili imunološke komplikacije i popratne pojave genske terapije, e.g. zbog infekcije virusnim prijenosnikom, ili upala povezana s AIDS-om, supresirati ili inhibirati humoralni i/ili stanični imunološki odgovor, tretirati ili poboljšati proliferativne bolesti monocita ili leukocita, e.g. leukemija, smanjivanjem količine monocita ili limfocita, za sprječavanje i/ili tretman odbacivanja presadka u slučajevima transplantacije prirodnih ili umjetnih stanica, tkiva i organa kao što je rožnica, koštana srž, organi, leće, pacemaker-i, prirodno ili umjetno kožno tkivo.
PRIPRAVLJANJE SPOJA
Spojevi ovog izuma mogu biti pripravljeni reagiranjem odgovarajućeg alkohola s prikladnim kloridom. Primjerice, sulfamat spojevi ovog izuma mogu biti pripravljeni reagiranjem odgovarajućeg alkohola s prikladnim sulfamoil kloridom, formule R1R2NSO2Cl.
Tipični uvjeti za izvođenje reakcije su kako slijedi.
Natrijev hidrid i sulfamoil klorid su dodani u miješanu otopinu alkohola u bezvodnom dimetil formamidu pri 0°C. Nakon toga, reakcija je puštena da se zagrije do sobne temperature nakon čega je miješanje nastavljeno daljih 24 sata. Reakcijska smjesa je prelivena na hladnu zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata a rezultirajuća vodena faza je ekstrahirana diklormetanom. Kombinirani organski ekstrakti su sušeni nad bezvodnim MgSO4. Filtracija nakon koje je slijedila evaporacija otapala u vakuumu i ponovna evaporacija s toulenom dala je sirovi talog koji je dalje počišćen flash kromatografijom.
Preferira se da je alkohol deriviran, kao što je prikladno, prije reakcije sa sulfamoil kloridom. Gdje je to neophodno, funkcionalne grupe u alkoholu mogu biti zaštićene na poznati način, a zaštitna grupa ili grupe uklonjene na kraju reakcije.
Preferira se da su sulfamat spojevi pripravljeni u skladu s učenjima od Page et al (1990 Tetrahedron 46;2059-2068). Alternativno, sulfamat spojevi mogu biti pripravljeni u skladu s WO 96/05216 ili WO 96/05217.
Sažetak
U sažetku, ovaj izum pruža nove smjese prikladne za oralnu kontracepciju, hormonsku nadomjesnu terapiju, inhibiciju E1-STS kao i druge terapeutske primjene.
PRIMJERI
Ovaj izuma će sada biti opisan samo pomoću primjera u odnosu na pripadajuće slikovne prikaze u kojima:
Slika 1 predstavlja dijagram toka;
Slika 2 predstavlja grafikon;
Slika 3 predstavlja grafikon;
Slika 4 predstavlja grafikon;
Slika 5 predstavlja grafikon;
Slika 6 predstavlja grafikon;
Slika 7 predstavlja grafikone;
Slika 8 predstavlja grafikone;
Slika 9 predstavlja grafikon;
Slika 10 predstavlja grafikon;
Slika 11 predstavlja grafikone;
Slijedeći spoj(evi) u skladu s ovim izumom su bili pripravljeni
Pripravljanje estron-3-sulfamata
Natrijev hidrid (60% disperzija; 2 eq) i sulfamoil klorid (2 eq) su bili dodani u miješanu otopinu estrona (1 eq) u bezvodnom dimetil formamidu pri 0°C. Nakon toga, reakcija je puštena da se zagrije do sobne temperature nakon čega je miješanje nastavljeno daljih 24 sata.
Reakcijska smjesa je prelivena na hladnu zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata a rezultirajuća vodena faza je ekstrahirana diklormetanom. Kombinirani organski ekstrakti su sušeni nad bezvodnim MgSO4. Filtracija nakon koje je slijedila evaporacija otapala u vakuumu i ponovna evaporacija s toulenom dala je sirovi talog koji je dalje pročišćen flash kromatografijom.
Analiza je pokazala slijedeće podatke:
δ1H(270MHz; CD3OD): 0.91 (s, 3H, C18-Me), 1.40-2.55(serije m, 13H), 2.90-2.92 (m, 2H), 7.04 (šir. d, 2H, J=10.44Hz), 7.33 (šir. d, 1H, J=8.42Hz).
δ13C (67.8MHz; CD3OD): 14.53 (q, C18-Me), 22.8 (t), 27.24 (t), 27.73 (t), 30.68 (t), 33.05 (t), 37.01 (t), 39.76 (d), 45.73 (s, C18), 51.86 (d), 120.76 (d), 123.54 (d), 127.89 (d), 139.83 (s), 150.27 (s), 223.87 (s, C=0).
m/z (%): 349(9)(m+), 270 (100), 213 (26), 185(43), 172(31), 159(21), 146(36), 91(33), 69(37), 57(73), 43(56), 29(24).
Mikroanaliza:
C H N
Očekivano: 61.87% 6.63% 4.01%
Nađeno: 61.90% 6.58% 3.95%
Studije s estradiol sulfamatom (J995)
Tehnologija
Estradiol Sulfamat (J995) je bio istraživan s obzirom na njegove hormonalne značajke in vivo i in vitro. In vitro studije uključile su procjenjivanje njegovog specifičnog vezanja za estrogenske receptore korištenjem citosolnih pripravaka uterinog tkiva štakora i miševa i MCF-7 tumorske stanice. In vivo studije su bile izvedene na nekoliko vrsta životinja uključujući intaktne štakore i one kojima je učinjena ovariektomija, te cynomolgus majmune. Te vrste su služile za detaljne farmakodinamičke i farmakokinetičke studije kod parenteralnog i oralnog davanja spoja.
Studije su kod ljudi bile izvedene s oralnim davanjem spoja kod žena u postmenopauzi. Različite su doze procjenjivane pri jednostrukim i višestrukim davanjima. In vitro studije su bile izvedene s otopinama u uljnim prijenosnicima za parenteralno davanje. Oralni tretman je bio izveden sa suspenzijama kristalnog J995 u vodenim prijenosnicima. Kliničke studije su bile izvedene s amorfnom ljekovitom tvari galenički formuliranom sa smjesom konvencionalnih sastojaka kao kapsule ili tablete.
In vitro studije su otkrile da J995 per se nema afinitet za estrogenski receptor. Nije bilo specifičnog vezanja radioaktivno označenog J995 na estrogenski receptor miševa, štakora i ljudi. Veliki suvišak J995 nije mogao ukloniti specifični vezani radioaktivno označeni estradiol. Oba nalaza su jaki dokaz da J995 pokazuje estrogenske učinke nakon transformacije od hormonski nedjelatne u hormonski djelatnu molekulu. Preteča J995, ili njegov glavni metabolit estron sulfamat (EMAT), je hidroliziran do amidosulfonske kiseline i prirodnih estrogenskih hormona estradiola odnosno estrona (slika 1).
Zbog preferencijalnog transporta u eritrocitima, preteča i J995 imaju osobite farmakokinetičke značajke. J995 ne cirkulira u plazmatskoj frakciji krvi kao konvencionalni estrogeni, ali udio od 98-99% J995 cirkulira u odjeljku eritrocita. Taj transport eritrocitima dovodi do vrlo reduciranog djelovanja hepatičkog hormona i ekstrakcije pri prvom prolazu kroz jetru te do dugotrajnog otpuštanja J995 iz eritrocita koji funkcioniraju kao depo.
Prednosti J995 s obzirom na oralnu terapiju estrogenom
Smanjenje individualnih varijacija razina u krvi (slika 2 i 3):
Zlatni standard oralne terapije estrogenom je etinil estradiol. Taj spoj ne dovodi do dobro definiranih razina u krvi (slika 4). Nedostatak te individualne varijacije je nužnost davanja većih doza nego je neophodno kod većine individua s ciljem postizanja prihvatljive brzine uspješnih tretmana.
Smanjenje doze estrogena i količine aktivnih metabolita za koje se sumnja da potpomažu rast nekih tumora zavisnih o hormonima:
Konvencionalna oralna hormonalna nadomjesna terapija s takozvanim konjugiranim estrogenima, estradiolom, estradiol valeratom ili estron sulfatom vodi do velikog pool-a estron sulfata u cirkulaciji. Hidroliza nekih od tih metabolita dovodi do terapeutski relevantnih razina estrona i estradiola u krvi. Ipak, estron sulfat ima nedostatak da je osobito djelatno hidroliziran sulfatazom u tkivu tumora dojke što može stvoriti estrogene koji potencijalno potpomažu rast. J995, s obzirom na svoju dozu, vodi do viših i puno dugotrajnijih razina estradiola nego estradiol valerat u istoj dozi (slika 6, 7). Metabolit estron sulfat koji nastaje nizvodno ostaje barem za faktor 10 niže nego pod tretmanom estradiol valeratom (slika 5).
Smanjenje hepatičkih estrogenskih djelovanja:
Visoka doza estrogena je esencijalna za konvencionalnu oralnu estrogensku terapiju s ciljem da se bori s u osnovi hepatičkim gubitkom hormona. Nedostatak te visoke doze je nepovoljni učinak na hepatičke funkcije regulirane estrogenom. Ove uključuju učinak na činioce hemostatičkog sustava i srodne tromboemboličke poremećaje, povišenje angiotenzinogena u cirkulaciji i slijedeće učinke na adrenalne, renalne i vaskularne funkcije, promjene kod izlučivanja žući, i metabolizam lipida. Mehanizam prolaska kroz jetru djelovanja J995 te strategija ultraniske doze u skladu s ovim izumom izbjegava odgovarajuće neželjene učinke klimakteričnog estrogenskog tretmana. Oralno davan J995 postiže eritrocitni pool do skoro 100%. Daleko više od 50% ove preteče se pojavljuje kao estron i estradiol u cirkulaciji (slika 11). To dozvoljava uvelike smanjenu dozu u usporedbi s konvencionalno oralnom estrogenskom terapijom po jedinici vremena.
Postizanje konstantnih razina u krvi:
Razine estrogena u krvi fluktuiraju iz dana u dan pod konvencionalnim dnevnim oralnim estrogenskim tretmanom (slike 5, 6, 7) gdje J995 dovodi do vrlo konstantnih, dugotrajnih razina u krvi (slike 5, 6, 7, 8, 9, 10). Slika 9 prikazuje skoro konstantne razine estron sulfata koje odražuju uzvodno stvaranje estradiola i estrona nakon 14 dana tretmana s J995 s vrlo niskom dozom od 100μg dnevno u fazi ispiranja kroz 144 sata.
Učinci estradiol sulfamata u kostima s manjkom estrogena
Konstantne i dobro definirane razine u krvi kako su ovdje opisane ne mogu se postići s ustanovljenom oralnom estrogenskom terapijom. J995 omogućuje precizni osteoprotektivni tretman ispod samog praga koji vodi do endometrijskog rasta. Neprisustvo endometrijskih učinaka dopušta, u preferiranom aspektu, korištenje J995 bez istovremenog davanja progestina.
Poboljšanja koja se mogu postići sa samo estrogen pripravkom za estrogensku nadomjesnu terapiju baziranu na J995
Terapija bez krvarenja:
Osnovni princip kombiniranog estrogen/progestin tretmana je kontrola endometrijske proliferacije koja pedstavlja rizik razvoja raka endometrija. Cijena za taj zaštitni esencijalni učinak je prilično stvarna. I ciklički i kontinuirani kombinirani tretman dovode do uterinih krvarenja koja su vjerovatno najvažniji razlog prekida estrogenske nadomjesne terapije.
Učinci na blagostanje:
Slijedeći ustanovljeni negativni aspekt ovog tretmana je umanjenje pozitivnih učinaka koje estrogen pokazuje na blagostanje klimakteričnih žena.
Dojke:
Pitanje je postavljeno proliferativnim učincima progestina u dojkama analogno učincima progesterona u trudnoći. Zabrinutost o tim učincima je povezana s njihovom potencijalnom ulogom u razvoju raka dojke.
Metaboličke popratne pojave:
Progestini, kao sam progesteron, imaju važne učinke na široki spektar metaboličkih funkcija. Ove uključuju izlučivanje inzulina i otpornost inzulina, koji je smanjen, i učinke na metabolizam lipida. Odgovarajući učinci predstavljaju neželjene učinke u kontekstu estrogenske nadomjesne terapije.
Značaj estrogenske nadomjesne terapije:
Žene imaju stalni gubitak koštane mase nakon prestanka izlučivanja ovarijskog estrogena nakon menopauze. Zbog činjenice da je očekivano trajanje života kod žena vrlo dugo te da i dalje raste, nalaže se sprječavanje gubitka kosti i rezultirajuće skeletne krhkosti. To je daleko najvažniji činioc rizika nesposobnosti i također boležljivosti, i smrtnosti kod starih osoba.
Sve publikacije i patenti spomenuti u gornjem opisu patenta su ovdje uključeni referencom.
Razne modifikacije i varijacije ovog izuma biti će očite iskusnim stručnjacima bez da napuštaju područje i duh izuma. Premda je izum bio opisan u vezi sa specifičnim preferiranim aspektima, treba shvatiti da izum kako je zahtjevan ne bi trebao biti neopravdano ograničen na takve specifične aspekte. Zaista, namjera je da su razne modifikacije opisanih načina za izvođenje izuma, koje su očite onima koji imaju iskusva u kemiji, biologiji ili srodnim poljima, unutar područja slijedećih zahtjeva.
Claims (26)
1. Farmaceutska smjesa koja je naznačena time da sadrži
(i) spoj formule (I)
[image]
Formula I
gdje: X je hidrokarbil prsten koji ima najmanje 4 atoma u prstenu; K je hidrokarbil grupa; Rs je sulfamat grupa;
(ii) opcionalno pomiješanu s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, razrijeđivačem, ekscipijentom ili adjuvantom,
gdje je spoj prisutan u količini da pruži dozu ne veću od 200μg dnevno.
2. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 1, a koja je naznačena time da je spoj prisutan u količini da pruži dozu od 10 do 200μg dnevno.
3. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 1 ili 2, a koja je naznačena time da je spoj prisutan u količini da pruži dozu od 50 do 200μg dnevno.
4. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 1 ili 2, a koja je naznačena time da je spoj prisutan u količini da pruži dozu od 20 do 50μg dnevno.
5. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 1, a koja je naznačena time da je spoj prisutan u količini ne većoj od 200μg po dozi.
6. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 1, a koja je naznačena time da je spoj prisutan u količini ne većoj od 1 mg po dozi.
7. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 1, a koja je naznačena time da je spoj prisutan u količini ne većoj od 4 mg po dozi.
8. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da X u kombinaciji s K oponaša steroidnu strukturu.
9. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da K je ciklička grupa.
10. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da X je šesteročlani prsten.
11. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da prsten X ima šest ugljikovih atoma u prstenu.
12. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a naznačena je time da spoj ima formulu II
[image]
Formula II
gdje svaki Rs, X i K su kao što su definirani u zahtjevu 1.
13. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da X u kombinaciji s K je steroidna prstenasta struktura.
14. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da grupa K i prsten X su steroidna prstenasta struktura ili njeni supstituirani derivati.
15. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 14, a koja je naznačena time da je Rs grupa na poziciji 3 prstena X.
16. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da Rs je sulfamat grupa.
17. Farmaceutska smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, koja je naznačena time da spoj ima formulu III
[image]
Formula III
a gdje su X, K i Rs kao što su definirani u zahtjevu 1; Rh1 je opcionalno halo grupa; Rh2 je opcionalno halo grupa; barem jedna od Rh1 i Rh2 je prisutna
18. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 17, a koja je naznačena time da je Rh1 na poziciji 2 prstena X.
19. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 17 ili 18, a koja je naznačena time da je Rh2 na poziciji 4 prstena X.
20. Farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevom 1, a koja je naznačena time da je spoj formule I odabran među spojevima
[image]
[image]
17α etinil 17β estradiol-3-sulfamat 17β estradiol-3-sulfamat
[image]
[image]
17α estradiol-3-sulfamat estron-3-sulfamat (EMAT)
[image]
estriol-3-sulfamat
21. Smjesa u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, a koja je naznačena time da je za upotrebu u medicini.
22. Upotreba smjese u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, a koja je naznačena time da služi proizvodnji medikamenta za upotrebu u oralnoj kontracepciji.
23. Upotreba smjese u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, a koja je naznačena time da služi proizvodnji medikamenta za upotrebu u hormonskoj nadomjesnoj terapiji.
24. Upotreba smjese u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, a koja je naznačena time da služi proizvodnji medikamenta za upotrebu u hormonskoj nadomjesnoj terapiji za zaštitu kosti bez endometrijske stimulacije.
25. Upotreba smjese u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, a koja je naznačena time da služi proizvodnji medikamenta za upotrebu u terapiji stanja ili bolesti povezanih s STS-om.
26. Upotreba smjese u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, a koja je naznačena time da služi proizvodnji medikamenta za upotrebu u stanja ili bolesti povezanih sa štetnim razinama STS-a.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0000792A GB0000792D0 (en) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Composition |
GB0002115A GB0002115D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-01-28 | Composition |
US21873000P | 2000-07-17 | 2000-07-17 | |
PCT/GB2001/000094 WO2001051055A2 (en) | 2000-01-14 | 2001-01-11 | Pharmaceutical compositions containing steroidal structures and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020665A2 true HRP20020665A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=27255470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20020665 HRP20020665A2 (en) | 2000-01-14 | 2002-08-13 | Composition |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1248626B1 (hr) |
JP (1) | JP2003519658A (hr) |
KR (1) | KR20020087930A (hr) |
CN (1) | CN1404394A (hr) |
AR (1) | AR028196A1 (hr) |
AT (1) | ATE332140T1 (hr) |
AU (1) | AU2533101A (hr) |
BG (1) | BG106914A (hr) |
BR (1) | BR0107630A (hr) |
CA (1) | CA2396098A1 (hr) |
CO (1) | CO5280199A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20022282A3 (hr) |
DE (1) | DE60121293T2 (hr) |
EE (1) | EE200200391A (hr) |
ES (1) | ES2267707T3 (hr) |
HR (1) | HRP20020665A2 (hr) |
HU (1) | HUP0300887A2 (hr) |
IL (1) | IL150471A0 (hr) |
MX (1) | MXPA01000464A (hr) |
NO (1) | NO20023392L (hr) |
PE (1) | PE20011121A1 (hr) |
PL (1) | PL357020A1 (hr) |
SK (1) | SK10022002A3 (hr) |
TR (1) | TR200100070A3 (hr) |
UY (1) | UY26530A1 (hr) |
WO (1) | WO2001051055A2 (hr) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB0020498D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
GB0025788D0 (en) * | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Sterix Ltd | Use |
EP1358882A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Use of estriol sulfamate prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
KR200449618Y1 (ko) * | 2008-01-16 | 2010-07-23 | 주식회사 코비스 스포츠 | 그린보수기 |
GB201302368D0 (en) * | 2013-02-11 | 2013-03-27 | Univ Bath | Compound |
CN110809473A (zh) * | 2017-06-01 | 2020-02-18 | 延世大学校产学协力团 | 用于预防或治疗骨相关疾病的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
US5891868A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
-
2001
- 2001-01-11 AR ARP010100121A patent/AR028196A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 DE DE60121293T patent/DE60121293T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 EP EP01900503A patent/EP1248626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 WO PCT/GB2001/000094 patent/WO2001051055A2/en active Search and Examination
- 2001-01-11 CA CA002396098A patent/CA2396098A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-11 IL IL15047101A patent/IL150471A0/xx unknown
- 2001-01-11 TR TR2001/00070A patent/TR200100070A3/tr unknown
- 2001-01-11 CZ CZ20022282A patent/CZ20022282A3/cs unknown
- 2001-01-11 EE EEP200200391A patent/EE200200391A/xx unknown
- 2001-01-11 AU AU25331/01A patent/AU2533101A/en not_active Abandoned
- 2001-01-11 PL PL01357020A patent/PL357020A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 AT AT01900503T patent/ATE332140T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 BR BR0107630-2A patent/BR0107630A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 KR KR1020027009068A patent/KR20020087930A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 JP JP2001551479A patent/JP2003519658A/ja active Pending
- 2001-01-11 HU HU0300887A patent/HUP0300887A2/hu unknown
- 2001-01-11 CN CN01803642A patent/CN1404394A/zh active Pending
- 2001-01-11 SK SK1002-2002A patent/SK10022002A3/sk unknown
- 2001-01-11 ES ES01900503T patent/ES2267707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 PE PE2001000030A patent/PE20011121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-12 MX MXPA01000464A patent/MXPA01000464A/es unknown
- 2001-01-12 UY UY26530A patent/UY26530A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-12 CO CO01002039A patent/CO5280199A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-11 BG BG106914A patent/BG106914A/xx unknown
- 2002-07-12 NO NO20023392A patent/NO20023392L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-13 HR HRP20020665 patent/HRP20020665A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001051055A3 (en) | 2002-03-21 |
CO5280199A1 (es) | 2003-05-30 |
NO20023392D0 (no) | 2002-07-12 |
AU2533101A (en) | 2001-07-24 |
AR028196A1 (es) | 2003-04-30 |
EP1248626B1 (en) | 2006-07-05 |
TR200100070A2 (tr) | 2001-08-21 |
DE60121293D1 (de) | 2006-08-17 |
EP1248626A2 (en) | 2002-10-16 |
UY26530A1 (es) | 2001-07-31 |
JP2003519658A (ja) | 2003-06-24 |
NO20023392L (no) | 2002-09-16 |
MXPA01000464A (es) | 2003-07-21 |
DE60121293T2 (de) | 2007-06-28 |
BG106914A (en) | 2003-01-31 |
ES2267707T3 (es) | 2007-03-16 |
IL150471A0 (en) | 2002-12-01 |
PE20011121A1 (es) | 2001-11-05 |
CA2396098A1 (en) | 2001-07-19 |
CN1404394A (zh) | 2003-03-19 |
WO2001051055A2 (en) | 2001-07-19 |
ATE332140T1 (de) | 2006-07-15 |
HUP0300887A2 (hu) | 2003-07-28 |
SK10022002A3 (sk) | 2002-12-03 |
BR0107630A (pt) | 2002-10-08 |
TR200100070A3 (tr) | 2001-08-21 |
KR20020087930A (ko) | 2002-11-23 |
CZ20022282A3 (cs) | 2002-11-13 |
EE200200391A (et) | 2003-12-15 |
PL357020A1 (en) | 2004-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7893284B2 (en) | Oestrogen derivatives as inhibitors of steroid sulphatase | |
US6653298B2 (en) | Composition | |
US7335650B2 (en) | Composition | |
JP5074655B2 (ja) | ステロイドスルファターゼの阻害剤としての17−アリール−リンカー誘導体化エストロゲン3−スルファメート | |
US7342004B2 (en) | Thioether sulphamate steroids as steroid inhibitors and anti-cancer compounds | |
HRP20020665A2 (en) | Composition | |
JP4931312B2 (ja) | ステロイドスルファターゼのインヒビターとしてのハロゲン化スルファメート−、ホスホネート−、チオホスホネート−、スルホネート−、およびスルホンアミド−化合物 | |
JP4553586B2 (ja) | ステロイドスルファターゼを阻害するための、ステロイド化合物 | |
EP1769799A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing steroidal structures and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |