HRP20000652A2 - Quinolin -4-yl derivatives - Google Patents

Quinolin -4-yl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20000652A2
HRP20000652A2 HR20000652A HRP20000652A HRP20000652A2 HR P20000652 A2 HRP20000652 A2 HR P20000652A2 HR 20000652 A HR20000652 A HR 20000652A HR P20000652 A HRP20000652 A HR P20000652A HR P20000652 A2 HRP20000652 A2 HR P20000652A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
dihydro
compounds
isoquinolin
Prior art date
Application number
HR20000652A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Marie-Paule Heitz Neidhart
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20000652A2 publication Critical patent/HRP20000652A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

Predloženi izum odnosi se na spojeve opće formule
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, amino, nitro, cijano, niži alkil-amino, di-niži alkil-amino ili halogen;
R2 je vodik, niži alkil, amino, pirolidin-3-ol, pirolidin-2-il-metanol ili -NHCH2CHROH;
R3 je vodik ili halogen;
R je vodik, niži alkil ili -CH2OH;
n je 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Spojevi formule I i njihove soli odlikuju se vrijednim terapeutskim svojstvima. Spojevi predloženog izuma su selektivni blokeri podtipa NMDA (N-metil-D-aspartat)-receptora, koji imaju ključnu funkciju u modulaciji djelovanja i plastičnosti neurona, koja im dalje ključnu ulogu u posrednim procesima na kojima se temelji razvoj središnjeg nervnog sistema, kao i učenje i stvaranje pamćenja.
Pod patološkim stanjima akutnih i kroničnih oblika neurodegeneracije, ključni događaj koji uzrokuje smrt neuronske stanice je prekomjerno aktiviranje NMDA receptora. NMDA receptori se sastoje od članova dviju podskupina, naime NR-1 (8 različito povezanih inačica) i NR-2 (A do D) koje potječu od različitih gena. Članovi tih dviju podskupina pokazuju različitu razdiobu u različitim područjima mozga. Heteromerne kombinacije NR-1 članova s različitim NR-2 podskupinama imaju za posljedicu NMDA receptore koji pokazuju različita farmaceutska svojstva. Moguće terapeutske indikacije za specifične blokere podtipa NMDA receptora uključuje akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane npr. udarom kapi i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracija, kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (aminotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneraciju povezanu s bakterijskim ili virusnim infekcijama, i dodatno, kroničnu i akutnu bol.
Predmet izuma su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, pripravljanje spojeva formule I i njihovih soli, lijekovi koji sadrže spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol, proizvodnja takovih lijekova i upotreba spojeva formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za suzbijanje ili prevenciju bolesti, posebno bolesti ili poremećaja gore navedene vrste, i, odnosno, za proizvodnju odgovarajućih lijekova.
Predloženi izum obuhvaća racemične smjese i sve njihove odgovarajuće enantiomere.
Slijedeće definicije općih pojmova, koji se koriste u predloženom opisu, primjenjuju se bez obzira da li se dotični pojam pojavljuje sam ili u kombinaciji.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" označava alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 4 ugljikova atoma, na primjer metil, etil, propil, izopropil, butil i slično.
Pojam "halogen" označava klor, jod, fluor i brom.
Pojam "niži alkoksi" označava skupinu u kojoj je alkilni ostatak definiran kao gore.
Pojam "farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska soli" obuhvaća soli s anorganskim i organskim kiselinama kao što su solna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Prednosni spojevi formule I u svrhu predloženog izuma su oni u kojima n je 2, a R1 i R3 predstavljaju vodik. To su slijedeći spojevi:
(RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol,
(S)-1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol,
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamin i
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin.
Daljnji prednosni spojevi predloženog izuma su oni u kojima n je 1, R1 je vodik, a R3 predstavlja vodik ili halogen, na primjer slijedeći spojevi:
4-(5-klor-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin i
4-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin.
Gore spomenuti spojevi formule I mogu se proizvesti prema izumu
a) reakcijom spoja formule
[image]
s aminom formule
[image]
u spoj formule
[image]
u kojoj R1-R3 i n imaju gore navedena značenja, ili
b) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
HR2 V
u kojoj R1-R3 i n imaju gore navedena značenja, s izuzetkom da R2 nije vodik, niži alkil ili amino, čime se dobije spoj formule I, i
po želji, modifikacijom jednog ili više supstituenata u okviru gore datih definicija, ili
po želji, pretvorbom dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
U nastavku su priprave spojeva formule I opisane s više pojedinosti.
U skladu s gore opisanim inačicama postupka i prema dolje opisanoj shemi 1, spojevi formule I mogu se proizvesti poznatim postupcima, na primjer
- reakcijom 2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-ili 2-klor-4-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolina s primarnim ili sekundarnim aminom, pri 150-160°C, upotrebom čistog amina kao otapala, ili
- reakcijom 4-klor-kinolina s 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinom ili 2,3-dihidro-1H-izoindolom u stehiometrijskom odnosu i pri 140-150°C.
2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolini i 2-klor-4-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolini su proizvedeni poznatim metodama (Curd, F.H.S.; Raison, C.G.: Rose. F.L.; J. Chem. Soc. 1947, 899) reakcijom 2,4-dihidroksi-kinolina s 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinom ili 2,3-dihidro-1H-izoindolom pri 200°C i zatim obradom sa sredstvom za kloriranje kao što je fosforni oksiklorid.
4-klor-kinolini su proizvedeni poznatim metodama reakcijom odgovarajućeg kinolin-4-ona sa sredstvom za kloriranje kao što je fosforni oksiklorid (shema 1)
[image]
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti u skladu s metodama koje su kao takove poznate i bliske svakom stručnjaku. Kiselinske adicijske soli spojeva formule I posebno su prikladne za farmaceutsku upotrebu.
U shemi 1 opisani su postupci za pripravljanje spojeva formule I koji polaze od poznatih spojeva, komercijalnih proizvoda ili od spojeva koji se mogu proizvesti na uobičajeni način.
Pripravljanje spojeva formule I opisano je s više pojedinosti u radnim primjerima 1-18.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski upotrebljive kiselinske adicijske soli imaju vrijedna farmakodinamička svojstva. Oni su selektivni blokeri podtipa NMDA receptora, koji ima ključnu funkciju u modulaciji djelovanja i plastičnosti neurona, koja im daje ključnu ulogu u posrednim procesima na kojima se temelji razvoj CNS-a kao i učenje i stvaranje pamćenja.
Spojevi su istraženi u skladu s ispitivanjima koja su opisana u nastavku.
Metoda ispitivanja
Vezanje 3H-Ro-6981 (Ro 25-6981 je [R-(R*, S*)]-a-(4-hidroksifenil)-b-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidin propanol)
Upotrijebljeni su mužjaci Füllinsdorf albino štakora težine između 150 i 200 grama. Membrane su pripravljane homogenizacijom čitavog mozga umanjenog za cerebelum i medulu oblongatu s Polytronom (10.000 okr./min, 30 sekundi) u 25 volumena hladnog pufera Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenat je centrifugiran 10 minuta pri 4°C i pri 48.000 g. Talog je ponovno suspendiran pomoću Polytrona u istom volumenu pufera i homogenat je inkubiran 10 minuta pri 37°C. Nakon centrifugiranja, talog je homogeniziran u istom puferu i smrznut pri -80°C najmanje 16 sati, ali ne dulje od 10 dana. Za ispitivanje vezanja, homogenat od odmrznut pri 37°C, centrifugiran i talog je ispran tri puta kao gore u hladnom puferu Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Krajnji talog je ponovno suspendiran u istom puferu i upotrijebljen pri krajnjoj koncentraciji od 200 mg proteina/ml.
Pokusi vezanja 3H-Ro 25-6981 provedeni su upotrebom pufera Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Za pokuse premještanja upotrijebljen je 5 nM 3H-Ro 25-6981, a nespecifično vezanje izmjereno je upotrebom 10 mM tetrahidrokinolina i to uobičajeno iznosi 10% od ukupnog. Vrijeme inkubacije bilo je 2 sata pri 4°C i pokus je zaustavljen filtracijom kroz Whatmann GF/B filtere od staklenih vlakana (Unifilter-96, Packard, Zurich, Švicarska). Filteri su isprani 5 puta s hladnim puferom. Radioaktivnost na filteru izračunata je na Packard Top-count scintilacijskom brojaču za mikrotitarske pločice nakon dodatka 40 ml mikroscinta 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Švicarska).
Učinci spojeva izmjereni su upotrebom najmanje 8 koncentracija i s najmanje jednim ponavljanjem. Skupljene normalizirane vrijednosti su analizirane upotrebom računalnog programa za ne-linearnu regresiju koji daje IC50 s njenom relativnom gornjom i donjom granicom pouzdanosti od 90%.
Vrijednost IC50 (µM) prednosnih spojeva formule I, ispitanih u skladu s gore opisanim metodama, je <0,1 µM.
Primjeri nekih vrijednosti IC50 dati su u dolnjoj tablici.
[image]
Spojevi formule I i njihove soli, kako su ovdje opisani, mogu se ugraditi u standardne farmaceutske oblike doziranja, na primjer za oralnu ili parenteralnu aplikaciju s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim materijalima, na primjer organskim ili anorganskim inertnim nosećim materijalima, kao što je voda, želatina, laktoza, škrob, magnezijev stearat, talk, biljna ulja, gume, polialkilen-glikoli i slično. Farmaceutski pripravci mogu se upotrijebiti u krutom obliku, na primjer kao tablete, čepići, kapsule, ili u tekućem obliku, na primjer kao otopine, suspenzije ili emulzije. Mogu se dodati i farmaceutski pomoćni materijali koji uključuju konzervanse, stabilizatore, sredstva za kvašenje ili emulgiranje, soli za podešavanje osmotskog tlaka ili soli koje djeluju kao puferi. Farmaceutski pripravci mogu također sadržavati i druge terapeutski aktivne tvari.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i podešava se, naravno, prema pojedinačnim zahtjevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja, doza se kreće u području od pribl. 0,1 mg po dozi do pribl. 1000 mg dnevno spoja opće formule I, iako se gornju granicu može prekoračiti ako se to pokaže indikativnim.
Slijedeći primjeri ilustriraju predloženi izum s više pojedinosti. Međutim, oni nisu predviđeni za ograničenje njegove svrhe ni na koji način. Sve temperature su navedene u stupnjevima Celsiusa.
Primjer 1
(RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid
2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin (0,44 g, 1,5 mmola) i (RS)-3-amino-1,2-propandiol (0,82 g, 9,0 mmolova) miješaju se i griju 5 sati pri 150-160°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i doda se vodu (15 ml). Dobivenu krutu tvar se odfiltrira, osuši i kromatografira preko silika gela (CH2Cl2-MeOH, 19:1 i zatim 9:1), čime se dobije bijelu pjenu koju se otopi u MeOH. Doda se HCl-Et2O, čime se dobije (RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol hidroklorid (0,4 g, 69%) kao bijela pjena, MS: m/e = 349 (M+).
Po općoj metodi iz primjera 1 proizvedeni su spojevi iz primjera 2 do primjera 5.
Primjer 2
2-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-etanol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 320,3 (M+H+), proizveden je iz 2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina i etanolamina.
Primjer 3
(S)-1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-2-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 334,3 (M+H+), proizveden je iz 2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina i S(+)-1-amino-2-propanola.
Primjer 4
(R)-1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-il]-pirolidin-3-ol hidroklorid
Naslovni spoj, talište 270-274°C, [α]20D = -34° (c = 0,54, metanol) i MS: m/e = 346,3 (M+H+), proizveden je iz 2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina i (R)-3-hidroksipirolidina.
Primjer 5
(R)-{144-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-il]-pirolidin-2-il}-metanol
Naslovni spoj, talište 74-80°C, [α]20D = +63,2° (c = 0,53, metanol) i MS: m/e = 360,3 (M+H+), proizveden je iz 2-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolina i D-prolinola.
Primjer 6
4-(5-klor-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin hidroklorid
Mješavinu 4-klorkinolina (0,245 g, 1,5 mmola) i 5-klor-2,3-dihdiro-1H-izoindola (0,23 g, 1,5 mmola) grije se 4 sata pri 140-150°C pod argonom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Sirov proizvod se prekristalizira iz metanola, čime se dobije 4-(5-klor-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin hidroklorid (0,115 g, 24%) kao bijela kruta tvar, talište 270-275°C i MS: m/e = 280 (M+).
5-klor-2,3-dihidro-1H-izoindol je poznati spoj i proizveden je po metodi opisanoj u slijedećoj publikaciji: EP 343560.
Po općoj metodi iz primjera 6 proizvedeni su spojevi iz primjera 7 do primjera 18.
Primjer 7
4-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, talište 264-267°C i MS: m/e = 247,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klorkinolina i 2,3-dihidro-1H-izoindola.
Primjer 8
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamin
Naslovni spoj, MS: m/e = 276,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-kinolin-2-ilamina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 9
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, talište 200°C i MS: m/e = 260 (M+), proizveden je iz 4-klor-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 10
Naslovni spoj, talište 218-219°C i MS: m/e = 291,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-6-metoksi-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 11
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-7-metoksi-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e == 291,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-6-metoksi-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 12
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-8-metoksi-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, talište 240°C, MS: m/e = 291,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-8-metoksi-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 13
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-7-metil-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, talište 251-252°C, MS: m/e = 275,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-7-metil-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 14
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-2-metil-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, talište 210-211°C, MS: m/e = 275,3 (M+H+), proizveden je iz 4-klorkinolina i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolina.
Primjer 15
7-klor-4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 295,3 (M+H+), proizveden je iz 4,7-diklorkinolina i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolina.
Primjer 16
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-8-fluor-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 279,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-8-fluor-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer 17
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-6-ol hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 277,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-kinolin-6-ola i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolina.
Primjer 18
4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-6-fluor-kinolin hidroklorid
Naslovni spoj, MS: m/e = 279,2 (M+H+), proizveden je iz 4-klor-6-fluor-kinolina i 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina.
Primjer A
Formulacija tableta (mokro granuliranje)
[image]
Proizvodni postupak
1. Miješanje sastojaka 1, 2, 3 i 4 i granuliranje s pročišćenom vodom.
2. Sušenje granulata pri 50°C.
3. Propuštanje granulata kroz prikladni mlin.
4. Dodavanje sastojka 5 i miješanje 5 minuta; prešanje na prikladnoj preši.
Primjer B
Formulacija za kapsule
[image]
Proizvodni postupak
1. Miješanje sastojaka 1, 2 i 3 u prikladnoj miješalici 30 minuta.
2. Dodavanje sastojaka 4 i 5 i miješanje 3 minuta.
3. Punjenje prikladnih kapsula.
4. Dodavanje sastojka 5 i miješanje 5 minuta; prešanje na prikladnoj preši.

Claims (12)

1. Spojevi formule [image] naznačeni time, da R1 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, amino, nitro, cijano, niži alkil-amino, di-niži alkil-amino ili halogen; R2 je vodik, niži alkil, amino, pirolidin-3-ol, pirolidin-2-il-metanol ili -NHCH2CHROH; R3 je vodik ili halogen; R je vodik, niži alkil ili -CH2OH; n je 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da n je 2, a R1 i R3 predstavljaju vodik.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da su to (RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol, (S)-1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamino]-propan-2-ol, 4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin-2-ilamin i 4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-kinolin.
4. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da n je 1, R1 je vodik, a R3 predstavlja vodik ili halogen.
5. Spojevi formule I prema zahtjevu 4, naznačeni time, da su to 4-(5-klor-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin i 4-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-kinolin.
6. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva formule I prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i inertan nosač, za liječenje bolesti.
7. Lijek prema zahtjevu 6, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje bolesti koje se temelje na terapeutskim indikacijama za specifične blokere podtipa NMDA receptora, a koje uključuju akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane, npr. udarom kapi i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracije, kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana s bakterijskim ili virusnim infekcijama, i kronična ili akutna bol.
8. Postupak za proizvodnju spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje a) reakciju spoja formule [image] s aminom formule [image] u spoj formule [image] u kojoj R1 do R3 i n imaju značenja navedena u zahtjevu 1, ili b) reakciju spoja formule [image] sa spojem formule HR2 V u kojoj R1 do R3 i n imaju značenja navedena u zahtjevu 1, s izuzetkom da R2 nije vodik, niži alkil ili amino, čime se dobije spoj formule I, i po želji, modifikaciju jednog ili više supstituenata u okviru gore datih definicija, ili po želji, pretvorbu dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
9. Spoj formule I prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačen time, da je proizveden postupkom prema zahtjevu 8 ili ekvivalentnom metodom.
10. Upotreba spoja spoj formule I prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 5, naznačena time, da se on koristi za liječenje bolesti.
11. Upotreba spoja spoj formule I prema zahtjevu 10, naznačena time, da se on koristi za liječenje bolesti koje se temelje na terapeutskim indikacijama za specifične blokere podtipa NMDA receptora, a koje uključuju akutne oblike neurodegeneracije uzrokovane, npr. udarom kapi i traumom mozga, i kronične oblike neurodegeneracije, kao što je Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana s bakterijskim ili virusnim infekcijama, te akutni ili kronični bol, ili za proizvodnju lijeka koji sadrži takav spoj.
12. Izum, naznačen time, da je u skladu s gornjim opisom.
HR20000652A 1999-10-08 2000-10-03 Quinolin -4-yl derivatives HRP20000652A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99120131 1999-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000652A2 true HRP20000652A2 (en) 2001-12-31

Family

ID=8239160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000652A HRP20000652A2 (en) 1999-10-08 2000-10-03 Quinolin -4-yl derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6339093B1 (hr)
EP (1) EP1090917B1 (hr)
JP (1) JP3385318B2 (hr)
KR (1) KR100398562B1 (hr)
CN (1) CN1162424C (hr)
AR (1) AR032601A1 (hr)
AT (1) ATE313538T1 (hr)
AU (1) AU777881B2 (hr)
BR (1) BR0004709A (hr)
CA (1) CA2322309C (hr)
DE (1) DE60024947T2 (hr)
DK (1) DK1090917T3 (hr)
EG (1) EG23872A (hr)
ES (1) ES2254095T3 (hr)
HR (1) HRP20000652A2 (hr)
HU (1) HUP0003938A2 (hr)
ID (1) ID27526A (hr)
IL (1) IL138916A0 (hr)
MA (1) MA26753A1 (hr)
MX (1) MXPA00009771A (hr)
NO (1) NO20005031L (hr)
NZ (1) NZ507303A (hr)
PE (1) PE20010660A1 (hr)
PL (1) PL343057A1 (hr)
TR (1) TR200002893A3 (hr)
ZA (1) ZA200005447B (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
PT2167469E (pt) * 2007-06-18 2012-11-20 Richter Gedeon Nyrt Derivados de sulfonil-quinoleína
US8420680B2 (en) * 2007-06-29 2013-04-16 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection
CA2700841A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP6969800B2 (ja) * 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EP3558318B1 (en) 2016-12-22 2023-12-20 Novartis AG Nmda receptor modulators and uses thereof
IL280474B2 (en) 2018-08-03 2023-09-01 Cadent Therapeutics Inc Heteroaromatic nmda receptor modulators and their uses

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8409745D0 (en) * 1984-04-14 1984-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
US4560692A (en) * 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
GB8716972D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Treatment of cardiac arrhythmias
JPH0262875A (ja) 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
GB9203798D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9305644D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1162424C (zh) 2004-08-18
EP1090917A1 (en) 2001-04-11
EP1090917B1 (en) 2005-12-21
ID27526A (id) 2001-04-12
CA2322309C (en) 2008-05-20
ATE313538T1 (de) 2006-01-15
TR200002893A2 (tr) 2001-04-20
AU777881B2 (en) 2004-11-04
ES2254095T3 (es) 2006-06-16
BR0004709A (pt) 2001-06-12
US6339093B1 (en) 2002-01-15
NO20005031D0 (no) 2000-10-06
CA2322309A1 (en) 2001-04-08
PL343057A1 (en) 2001-04-09
CN1304936A (zh) 2001-07-25
PE20010660A1 (es) 2001-06-26
EG23872A (en) 2007-11-27
HUP0003938A2 (hu) 2002-11-28
ZA200005447B (en) 2001-04-09
KR100398562B1 (ko) 2003-09-19
KR20010050915A (ko) 2001-06-25
DK1090917T3 (da) 2006-04-24
IL138916A0 (en) 2001-11-25
DE60024947T2 (de) 2006-09-21
NZ507303A (en) 2002-09-27
HU0003938D0 (en) 2000-12-28
AU6410000A (en) 2001-04-12
MA26753A1 (fr) 2004-12-20
DE60024947D1 (de) 2006-01-26
MXPA00009771A (es) 2002-10-23
NO20005031L (no) 2001-04-09
JP3385318B2 (ja) 2003-03-10
TR200002893A3 (tr) 2001-04-20
AR032601A1 (es) 2003-11-19
JP2001114777A (ja) 2001-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60225274T2 (de) Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor
DE60218037T2 (de) Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
CA2704000C (en) Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
DE60114227T2 (de) 2,4-substituierte pyridinderivate
HRP20000652A2 (en) Quinolin -4-yl derivatives
AU2001239331A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
DE69824025T2 (de) 6,7-asymmetrisch disubstituierte chinoxalincarbonsäurederivate, additionssalze davon und verfahren zur herstellung von beiden
KR20100020465A (ko) 야누스 키나제의 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 퀴녹살린 유도체
US5776935A (en) Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
DE60129154T2 (de) Neuartige verbindungen
DE60100621T2 (de) 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo 3.2.2.]nonane, ihre herstellung und ihre therapeutische anwendung
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
TW530055B (en) Atropisomers 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones
CN108349947A (zh) 四氢吲唑及其医药用途
TW202342037A (zh) 治療腦腫瘤和神經母細胞瘤之方法
CN104903300A (zh) Comt抑制剂
WO2010038803A1 (ja) ２－インドールアクリルアミド類縁体
TW200800913A (en) Azinyl-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
HRP20000639A2 (en) Quinolin-4yl derivatives i
AU2014229401B2 (en) Pyrazolylbenzo[d]imidazole derivatives
HUE028972T2 (en) 7- (Heteroarylamino) -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] indole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
CN104592233A (zh) 用于治疗神经变性和神经精神紊乱的桥头胺环稠合吲哚和二氢吲哚
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn