ES2254095T3 - Derivados de quinolin-4-ilo y su empleo como bloqueantes de suptipos receptores del nmda. - Google Patents
Derivados de quinolin-4-ilo y su empleo como bloqueantes de suptipos receptores del nmda.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior-amino, di-alquil-amino inferior o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, pirrolidin-3-ol, pirrolidin-2-il-metanol o -NHCH2CHROH; R3 es hidrógeno o halógeno; R es hidrógeno, alquilo inferior o -CH2OH; n es 1 o 2; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
quinolin-4-ilo y su empleo como
bloqueantes de subtipos receptores del NMDA
El presente invento se refiere a compuestos de la
fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior-amino,di-alquil-amino inferior o halógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo inferior, amino, pirrolidin-3-ol, pirrolidin-2-il-metanol o -NHCH_{2}CHROH;
- R^{3}
- es hidrógeno o halógeno;
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior o -CH_{2}OH;
- n
- es 1 o 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
distinguen por valiosas propiedades terapéuticas. Los compuestos del
presente invento son bloqueadores selectivos de NMDA
(N-metil-D-aspartato)-receptor-subtipo,
que tienen una función clave en la modulación de actividad y
plasticidad neuronal que los hace actores clave en procesos de
inducción que son fundamentales en el desarrollo de CNS incluyendo
el aprendimiento y formación de la memoria.
Los compuestos del presente invento son nuevos.
La WO 97/23458 describe, entre otros, derivados de
tetrahidroisoquinolina con una sustitución muy amplia en posición 1
cuyo compuestos son ligandos receptores subtipo selectivos del
NMDA.
Además, J. Med. Chem 1997, 40,
754-765 describe
quinolin-2-onas 3 y 4 sustituidas
con actividad antagonística y el sitio glicina en el receptor del
NMDA.
Bajo condiciones patológicas de formas agudas y
crónicas de sobreactivación de neurodegeneración de receptoreds de
NMDA es un evento clave para disparar la muerte celular neuronal.
Los receptores de NMDA están constituidos por miembros de dos
familias de subunidades, o sea NR-1 (8 variantes
diferentes de unión) y NR-2 (A a D) que se originan
de genes diferentes. Miembros de las dos familias de subunidades
muestran una distribución distinta en diferentes áreas del cerebro.
Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1
con diferentes subunidades NR-2 resulta en aceptores
de NMDA, exhibiendo diferentes propiedades farmacológicas. Posibles
indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos
receptores de NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración
causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas
de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral
amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones
bacteriales o virales y en adición dolor crónico y agudo.
Objetos del invento son los compuestos de la
fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, la preparación de los compuestos de fórmula I y sus
sales, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable respectiva, la
preparación de estos medicamentos y el empleo de los compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o
prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y
trastornos del tipo antes referido y, respectivamente, para la
preparación de los medicamentos correspondientes.
El presente invento abarca mezclas racémicas y
todos sus enantiómeros correspondientes.
Las definiciones de los términos generales
utilizados en la presente descripción se aplican independientemente
de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o
ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
fluoro y bromo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde el radical de alquilo es como se ha definido
antes.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarcan sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I en el
alcance del presente invento son aquellos en donde n es 2 y R^{1}
y R^{3} son hidrógeno. Estos son los compuestos siguientes:
(RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol,
(S)-1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamino]-propan-2-ol,
4-(3,4-dihidro-2H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamina
y
4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina.
Se prefieren adicionalmente los compuestos del
presente invento, en donde n es 1, R^{1} es hidrógeno y R^{3} es
hidrógeno o halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes:
4-(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina
y
4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina.
Los compuestos antes citados de la fórmula I
pueden prepararse de conformidad con el invento
a) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula
con una amina de la
fórmula
a un compuesto de la
fórmula
en donde
R^{1}-R^{3} y n tienen el significado antes
indicado, o
bien
b) haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
HR^{2} \
V,
en donde R^{1} a R^{3} y n
tienen el significado antes indicado con la excepción de que R^{2}
no es hidrógeno, alquilo inferior o amino, para dar un compuesto de
la fórmula I,
y
si se desea, modificar uno o mas sustituyentes
dentro de las definiciones antes dadas, o
si se desea, convertir el compuesto de fórmula I
obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe con mayor detalle la
preparación de los compuestos de fórmula I:
De conformidad con las variantes de
procedimiento, antes descritas, y con el esquema 1, descrito a
continuación, pueden prepararse compuestos de la fórmula I con
procedimientos conocidos, por ejemplo los siguientes
- -
- mediante reacción a 150-160ºC de un 2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il) o una 2-cloro-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina con una amina primaria o secundaria utilizando la amina pura como disolvente, o
- -
- mediante reacción a 140-150ºC de una 4-cloro-quinolina con una 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o una 2,3-dihidro-1H-isoindol en una forma estequiométrica.
Las
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolinas
y
2-cloro-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolinas
se prepararon utilizando métodos conocidos (Curd, F. H. S.; Raison,
C. G.; Rose, F.L.; J. Chem. Soc. l947, 899) haciendo reaccionar una
2,4-dihidroxi-quinolina con una
1,2,3,4-tetrahi-droisoquinolina o un
2,3-dihidro-1H-isoindol
a 200ºC seguido de un tratamiento con un agente clorante como
oxicloruro de fósforo.
Se prepararon
4-cloro-quinolinas utilizando
métodos conocidos haciendo reaccionar las
quinolin-4-onas correspendientes con
un agente clorante como oxicloruro de fósforo
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
De conformidad con métodos que son conocidos de
por si y familiares a cualquier experto en el arte pueden prepararse
sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de
compuestos de la fórmula I son especialmente bien apropiadas para
uso farmacéutico.
En el esquema 1 se describen procedimientos para
la preparación de compuestos de fórmula I, a partir de compuestos
conocidos, a partir de productos comerciales o a partir de
compuestos, que pueden prepararse en forma convencional.
La preparación de compuestos de fórmula I se
describe con mayor detalle en los ejemplos operativos
1-18.
Como se ha indicado antes los compuestos de
fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacodinámicas valiosas. Son
bloqueadores selectivos de subtipos receptores del NMDA, que tienen
una función clave en modular actividad y plasticidad neuronal que
los hace actores clave en procesos de inducción que son
fundamentales en el desarrollo de CNS, así como aprendimiento y
formación de la memoria.
Los compuestos se investigaron de conformidad con
la prueba que se ofrece a continuación.
Unión 3H-Ro
25-6981 (Ro 25-6981 es
[R-R*,S*)]-alfa-(4-hidroxi-fenil)-beta-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidin
propanol).
Se utilizaron ratas albino macho Füllinsdorf con
un peso entre 150-200 g. Se prepararon membranas
mediante homogeneización del cerebro en conjunto menos cerebelo y
medula oblongata con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25
volúmenes de 50 mM de Tris-HCl 50 frío, 10 mM
deEDTA, tampón pH 7,1. Se centrifugó el homogenato a 48.000 g
durante 10 minutos a 4ºC. Se resuspendió la pella utilizando el
Polytron en el mismo volumen de tampón y se incubó el homogenato a
37ºC durante 10 minutos. Después de centrifugación se homogeneizó
la pella en el mismo tampón y se congeló a -80ºC durante por lo
menos 16 horas pero no mas de 10 días. Para el ensayo de unión se
descongeló a 37ºC, centrifugó y se lavó la pella tres veces como
antes en un Tris-HCl 5 mM, tampón frío pH 7,4. La
pella final se resuspendió en el mismo tampón y se utilizó a una
concentración final de 200 mg de
proteína/ml.
proteína/ml.
Los experimentos de unión
^{3}H-Ro 25-6981 se llevaron a
cabo utilizando un tampón pH 7,4 Tris-HCl 50 mM.
Para experimentos de desplazamiento se utilizó 5 nM de
3H-RO-6981 y se midió la unión no
especifica utilizando 10 mM de tetrahidroisoquinolina y usualmente
asciende al 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a
4ºC y el ensayo se detuvo por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zürich,
Suiza). Se lavaron los filtros 5 veces con tampón frío. La
radioactividad sobre el filtro se contó sobre un contador de
escintilación de microplaca Packard Top-count
después de la adición de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard
S.A., Zürich, Suiza).
Los efectos de los compuestos se midieron
utilizando un mínimo de 8 concentraciones y se repitió por lo menos
una vez. Los valores normalizados agrupados se analizaron utilizando
un programa de cálculo de regresión no lineal que proporcionó
CI_{50} con sus relativos límites de seguridad superior e inferior
del 95%.
El IC_{50} (\muM) de los compuestos
preferidos de fórmula I, probados de conformidad con los métodos
antes indicados, es <1 \muM.
En la tabla que sigue se ofrecen ejemplos de
algunos valores IC_{50}:
| Ejemplo | IC_{50} (\muM) |
| 2 | 0,058 |
| 4 | 0,17 |
| 5 | 0,29 |
| 13 | 0,19 |
| 15 | 0,32 |
| 16 | 0,65 |
| 18 | 0,89 |
Los compuestos de fórmula I y sus sales, como
aquí se ha descrito, pueden incorporarse en formas de dosificación
farmacéuticas corrientes, por ejemplo, para aplicación oral o
parenteral con los materiales coadyuvantes farmacéuticos usuales,
por ejemplo materiales de vehículos inertes orgánicos o inorgánicos,
tal como, agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden utilizarse en forma sólida, por
ejemplo como comprimidos, supositorios, cápsulas o en forma líquida,
por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden
adicionarse materiales coadyuvantes farmacéuticos e incluyen
conservantes, estabilizantes, humectantes o agentes emulgentes,
sales para modificar la presión osmótica o para actuar como
tampones. Los preparados farmacéuticos pueden contener también otras
sustancias terapéuticamente activas.
Las dosis pueden variar dentro de amplios límites
y se ajustarán, evidentemente, a las exigencias inidividuales en
cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis se
encuentra en la gama de alrededor de 0,1 mg por dosis a alrededor de
1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I, si bien el
límite superior puede también excederse cuando se considere
indicado.
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento con mayor detalle. Sin embargo no tienen por objeto limitar
su alcance en modo alguno. Todas las temperaturas se ofrecen en
grados celsius.
Ejemplo
1
Se mezcló
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
(0,44 g, 1,5 mmol) y
(RS)-3-amino-1,2-propandiol
(0,82 g, 9,0 mmol) y se calentó a 150-160ºC durante
5 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y
se adicionó agua (15 ml). Se filtró el sólido resultante, se secó y
cromatografió sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 19:1) para dar una espuma
blanca que se disolvió en MeOH. Se adicionó
HCl-Et_{2}O, lo que dio clorhidrato de
(RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol
(0,4 g, 69%) en forma de una espuma desteñida, MS: m/e = 349
(M^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 1 se
prepararon los compuestos del ejemplo 2 al ejemplo 5.
Ejemplo
2
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
320,3 (M+H^{+}), a partir de
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
y etanolamina.
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo
3
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
334,3 (M+H^{+}), a partir de
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
y
S(+)-1-amino-2-propanol.
Ejemplo
4
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 270-274ºC, [alfa]^{20}_{D} = -34º
(c = 0,54, metanol y MS: m/e = 346,3 (M+H^{+}), a partir de
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
y (R)-3-hidroxipirrolidina.
Ejemplo
5
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 74-80ºC, [alfa]^{20}_{D} = +63,2º
(c = 0,53, metanol y MS: m/e = 360,3 (M+H^{+}), a partir de
2-cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina
y D-prolinol.
Ejemplo
6
Se calentó a 140-150ºC durante 4
horas bajo Argón una mezcla de 4-cloroquinolina
(0,245 g, 1,5 mmol) y
5-cloro-2,3-dihidro-1H-isoindol
(0,23 g, 1,5 mmol) y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se
recristalizó el producto bruto con metanol, lo que dio clorhidrato
de
4-(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina
(0,115 g, 24%) en forma de un sólido blanco, punto de fusión
270-275ºC y MS: m/e = 280 (M^{+}).
El
5-cloro-2,3-dihidro-1H-isoindol
es un compuesto conocido y se prepara como se describe en la
referencia siguiente: PE 343560.
Siguiendo el método general del ejemplo 6 se
prepararon los compuestos del ejemplo 7 al ejemplo 18.
Ejemplo
7
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 264-267ºC y MS: m/e = 247,3 (M+H^{+}), a
partir de 4-cloroquinolina y
2,3-dihidro-1H-isoindol.
Ejemplo
8
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
276,3 (M+H^{+}), a partir de
4-cloroquinolin-2-ilamina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
9
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 200ºC y MS: m/e = 260 (M^{+}), a partir de
4-cloro-quinolina y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
10
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 218-219ºC y MS: m/e = 291,2 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-6-metoxi-quinolina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
11
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
291,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-7-metoxi-quinolina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
12
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 240ºC MS: m:e = 291,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-8-metoxi-quinolina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
13
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 251-252ºC y MS: m/e = 275,3 (M+H^{+}), a
partir de
4-cloro-7-metil-quinolina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
14
Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de
fusión 210-211ºC y MS: m/e = 275,3 (M+H^{+}), a
partir de 4-cloro-quinaldina y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
15
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
295,3 (M+H^{+}), a partir de 4, 7-dicloroquinolina
y
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
Ejemplo
16
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
279,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-8-fluoroquinolina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
17
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
277,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-quinolin-6-ol
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
18
Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e =
279,2 (M+H^{+}), a partir de
4-cloro-6-fluoroquinolina
y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo
A
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. | Celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Total | 167 | 167 | 167 | 831 |
\newpage
1. Se mezcla los productos 1, 2, 3 y 4 y se
granula con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado a través de equipo de
molturación apropiado.
4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime con una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
| Producto | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa hidra | 159 | 123 | 148 | - - - |
| 3. | Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | Talco | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | Estearato de magnesio | 1 | 2 | 2 | 5 |
| Total | 200 | 200 | 300 | 600 |
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla
durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula apropiada.
4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.
Claims (9)
1. Compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior-amino, di-alquil-amino inferior o halógeno;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo inferior, amino, pirrolidin-3-ol, pirrolidin-2-il-metanol o -NHCH_{2}CHROH;
- R^{3}
- es hidrógeno o halógeno;
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior o -CH_{2}OH;
- n
- es 1 o 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde n es 2 y R^{1} y R^{3} son
hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la
reivindicación 2, que son
- (RS)-3-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamino]-propan-1,2-diol,
- (S)-1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamino]-propan-2-ol,
- 4-(3,4-dihidro-2H-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamina y
- 4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinolina.
4. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde n es 1 y R^{1} es hidrógeno y R^{3}
es hidrógeno o halógeno.
5. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la
reivindicación 4, que son
- 4-(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina y
- 4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolina.
6. Un medicamento que contiene uno o mas
compuestos de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5
o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un vehículo
inerte para el tratamiento de enfermedades.
7. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades basadas en
indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos
receptores de NMDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración
causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas
de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral
amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones
bacteriales o virales, y dolor crónico o agudo.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{3} y n tienen el significado antes
indicado, o
bien
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
HR^{2}
V,
en donde R^{1} a R^{3} y n
tienen el significado antes indicado con la excepción de que
R^{2} no es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o amino,
para dar un compuesto de la fórmula I,
y
si se desea, modificar uno o mas sustituyentes
dentro de las definiciones antes dadas, o
si se desea, convertir el compuesto de fórmula I
obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
9. El empleo de un compuesto de la fórmula I, de
conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades basadas en
indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos
receptores de NMDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración
causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas
de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral
amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones
bacteriales o virales y dolor crónico o agudo.
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