GR1010059B - Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων - Google Patents
Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010059B GR1010059B GR20200100469A GR20200100469A GR1010059B GR 1010059 B GR1010059 B GR 1010059B GR 20200100469 A GR20200100469 A GR 20200100469A GR 20200100469 A GR20200100469 A GR 20200100469A GR 1010059 B GR1010059 B GR 1010059B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- chamber
- inner diameter
- carrier
- diameter
- manifold
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- -1 carrier Substances 0.000 claims description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 11
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 abstract description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 21
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 18
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
- A61J1/2089—Containers or vials which are to be joined to each other in order to mix their contents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά μέθοδο για την παρασκευή παχύρευστων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων καθώς και τη συσκευή για την εφαρμογή της μεθόδου. Υλικό που μετατρέπεται σε γέλη εισάγεται στον έναν θάλαμο, ένας φορέας εισάγεται στον άλλο θάλαμο και με άσκηση δύναμης εναλλάξ σε κάθε θάλαμο πραγματοποιείται η ανάμειξη και ομογενοποίηση. Η εσωτερική διάμετρος του εξοπλισμού σύνδεσης των δύο θαλάμων είναι ίση με την εσωτερική διάμετρο του στομίου των θαλάμων. Κάθε θάλαμος επιλέγεται να έχει διαφορετική διάμετρο, με τον πρώτο θάλαμο να είναι μεγαλύτερος από τον δεύτερο θάλαμο, ώστε η διαδικασία να εκτελείται με εύκολο και εύχρηστο τρόπο.
Description
ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΚΑΙ ΣΥΣΚΕΥΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΠΑΧΥΡΕΥΣΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΩΝ ΜΟΡΦΩΝ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με τη μέθοδο παρασκευής παχύρευστων φαρμακοτεχνικών μορφών καθώς και συσκευή για την υλοποίηση της παραπάνω μεθόδου. Πιο συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει την παρασκευή παχύρευστων φαρμακοτεχνικών μορφών, όπως οι υδρογέλες, με χρήση μιας συσκευής με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά σχεδιασμού.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Οι φαρμακοτεχνικές μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής θεραπείας ενισχύοντας τη θεραπευτική απόδοση του φαρμάκου και μειώνοντας τη συχνότητα χορήγησης, ενώ παράλληλα εμφανίζεται μικρότερη συμπτωματική έκθεση μέσω των μικρότερων επιπέδων συγκέντρωσης του φαρμάκου ελεγχόμενης αποδέσμευσης στο πλάσμα, γεγονός το οποίο μειώνει την ένταση των παρενεργειών. Όταν οι παραπάνω φαρμακοτεχνικές μορφές χορηγούνται ενέσιμα καλούνται ενέσιμες φαρμακοτεχνικές μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
Ευρέως γνωστή κατηγορία ενέσιμης φ αρμακοτεχνικής μορφής ελεγχόμενης αποδέσμευσης αποτελούν τα σκευάσματα αποθήκευσης. Για ορισμένα φάρμακα τα οποία i) έχουν ευρύ θεραπευτικό φάσμα, ii) απαιτούν λήψη μικρής δόσης σε καθημερινή βάση και iii) προορίζονται για μακροχρόνια χρήση για την αντιμετώπιση κάποιας νόσου, τα ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενέσιμα σκευάσματα που δημιουργούν αποθήκες , όπως τα μικροσωματίδια, τα εναιωρήματα και τα ημιστερεά σκευάσματα, δύναται να παρέχουν εναλλακτική μέθοδο χορήγησης παρέχοντας εν δυνάμει δυνατότητα χορήγησης κάποιου φαρμάκου, το οποίο υπό άλλες συνθήκες δεν δύναται να χορηγηθεί. Τα σκευάσματα αποθήκευσης εμφανίζουν δυνάμει πλεονεκτήματα, όπως η προστασία των πεπτιδίων, πρωτεϊνών και άλλων βιολογικά δραστικών ουσιών, μέσω της σταθεροποίησης αυτών από τη γρήγορη απενεργοποίησή τους και συνεπώς καθιστούν εφικτή τη διατήρηση της φαρμακολογικής απόδοσης και τη χορήγηση σε μικρές δόσεις. Στα πρόσθετα πλεονεκτήματα των σκευασμάτων αποθήκευσης συγκαταλέγονται η μείωση των ανεπιθύμητων παρενεργειών χάρη στην ικανότητά τους να παρέχουν μικρότερες δόσεις, η μείωση του συνολικού αριθμού των χορηγούμενων δόσεων καθώς και η δυνατότητα ελεγχόμενης και στοχευμένης αποδέσμευσης των δραστικών ουσιών.
Μια από τις πιο ενδιαφέρουσες συσκευές αποθήκευσης αποτελούν οι γέλες, ιδίως δε οι υδρογέλες. Τα σκευάσματα υδρογέλης παρέχουν αρκετά πλεονεκτήματα που σχετίζονται με τη μικρότερη συχνότητα παροχής δόσεων, την παρατεταμένη αποδέσμευση του φαρμάκου και τις λιγότερες παρενέργειες. Η μέθοδος της παρούσας εφεύρεσης παρέχει φαρμακευτικά σκευάσματα, τα οποία σχηματίζουν συσκευές αποθήκευσης παρατεταμένης αποδέσμευσης μέσα στον ασθενή χωρίς να απαιτείται επιτόπια διάλυση ή προεργασία πριν τη χορήγηση του σκευάσματος. Σημαντικό στοιχείο ποιότητας των φαρμακοτεχνικών μορφών υδρογέλης είναι η ομοιογένεια τους. Οι υδρογέλες αναφέρονται στη βιβλιογραφία και ως ημιστερεές μορφές.
Οι υδρογέλες, οι οποίες εκτός των άλλων είναι και βιοδιασπώμενες, παρέχουν πληθώρα πλεονεκτούντων σκευασμάτων, δεδομένου ότι η χρήση βιοδιασπώμενων συστημάτων εξαλείφει την ανάγκη αφαίρεσης του συστήματος «φαντάσματος» για την αποδέσμευση του φαρμάκου μετά την πλήρη αποδέσμευση όλου του φαρμάκου. Τα βιοδιασπώμενα συστήματα υδρογέλης παρέχουν μοναδικά πλεονεκτήματα στην αποδέσμευση φαρμάκων, όπως βελτιωμένη βιοσυμβατότητα και μεγαλύτερη ευελιξία στον έλεγχο της σταθερότητας και τις ιδιότητες διάχυσης των πρωτεϊνικών φαρμάκων. Επιπλέον, η χρήση βιοδιασπώμενων συστημάτων υδρογέλης καθιστά εφικτή τη στόχευση του φαρμάκου σε συγκεκριμένη περιοχή του σώματος.
Υπάρχουν τέσσερις διαφορετικές κατηγορίες σκευασμάτων υδρογελών: (i) αυτά που έχουν καλά οργανωμένες φυλλιδωτές δομές, στα οποία συγκαταλέγονται οι λυοτροπικές υγροκρυσταλλικές φάσεις: (ii) αυτά που έχουν διασταυρούμενα πολυμερικά δίκτυα διογκωμένα με φορέα (διάλυμα), στις φάσεις αυτές οι πολυμερικές αλυσίδες είναι μη οργανωμένες, (iii) αυτά που διαθέτουν πολυμερικά δίκτυα, στα οποία οι αλληλεπιδράσεις αλυσίδας με αλυσίδα είναι σωματικές, οι αλυσίδες ενδέχεται να εμφανίζουν κατά κύριο λόγο αταξία, ενδέχεται ωστόσο να υπάρχουν και περιοχές που να είναι τοπικά οργανωμένες (ειδικά εκεί όπου υπάρχουν αλληλεπιδράσεις εντός της αλυσίδας), και (iν) αυτά που έχουν σωματιδιακές μη οργανωμένες δομές, στα οποία συγκαταλέγονται υλικά των οποίων τα δίκτυα γέλης αποτελούνται από ινίδια.
Τα σκευάσματα υδρογέλης αποτελούν παράδειγμα παρασκευής παχύρευστων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων που εμφανίζουν τιμές ιξώδους όπως αυτές που αναγράφονται παρακάτω.
Σε γενικές γραμμές στην παρασκευή σκευασμάτων γέλης και υδρογέλης η στρωματική ροή φαίνεται να κυριαρχεί της τυρβώδους ροής, όπου η στρωματική ροή αναφέρεται σε έναν τύπο ροής ρευστού (αερίου ή υγρού), στον οποίο το ρευστό διέρχεται ομοιόμορφα ή σε καθορισμένα μονοπάτια, σε αντίθεση με την τυρβώδη ροή, στην οποία το ρευστό υφίσταται άτακτες διακυμάνσεις και αναμείξεις. Για την επιτυχή ανάμειξη παχύρευστων υγρών απαιτείται ειδικού σχεδιασμού εξοπλισμός ανάμειξης. Εν συντομία, στο παρελθόν έχουν χρησιμοποιηθεί συσκευές πτερυγίων, φτερωτές αγκύρωσης, λεπίδες κοχλία, και ανάμεικτες μάλαξης ώστε να βελτιωθεί η ανάμειξη και να δημιουργηθεί ομοιογενές τελικό σκεύασμα. Δύο ειδικές φτερωτές, που είναι γνωστές ως λεπίδες Ζ ή λεπίδες σίγμα, χρησιμοποιούνται για να βελτιώσουν την ανάμειξη στην περιοχή που είναι πιο κοντά στα τοιχώματα δεξαμενής ανάδευσης μαζί με ένα στενό διάκενο μεταξύ των λεπίδων της φτερωτής και του τοιχώματος δεξαμενής ανάδευσης ώστε να επιτευχθεί μέγιστη απόδοση ανάμειξης.
Παρά τις όποιες τροποποιήσεις έγιναν για τη βελτίωση της ανάμειξης των παχύρευστων υγρών, αρκετά προβλήματα συνεχίζουν να υφίστανται, όπως: (i) αυξημένη θερμοκρασία λόγω της μηχανικής ανάδευσης, (ii) δυσκολία στη συλλογή του τελικού προϊόντος και στην υποβολή αυτού σε διαδικασία πλήρωσης μίας δόσης (παρέμβαση ανθρώπου), (iii) κατανάλωση ηλεκτρικού ρεύματος λόγω της μεγάλης ισχύος που απαιτείται για την επαρκή ανάμειξη των ημιστερεών σκευασμάτων, (iν) δυσκολίες που προκύπτουν από τη φύση των λυοφιλοποιημένων κόνεων που χρησιμοποιούνται συχνά στην παρασκευή ημιστερεών σκευασμάτων, και (ν) προβλήματα που σχετίζονται με την επαρκή ομοιογένεια του παχύρευστου μείγματος, τα οποία επηρεάζουν τη συνοχή από παρτίδα σε παρτίδα, μια ιδιότητα που είναι ιδιαιτέρως κρίσιμη για την ελεγχόμενη αποδέσμευση των φαρμακευτικών προϊόντων.
Πέραν των παραπάνω προκλήσεων, ο εξοπλισμός ανάμειξης για την παρασκευή παχύρευστων φαρμακοτεχνικών μορφών πρέπει να αποτελείται από συστήματα που σφραγίζουν ερμητικά με ελάχιστο κενό στο επάνω μέρος ώστε να ελαχιστοποιηθεί η όποια απώλεια ύδατος ή/και μάζας προϊόντος που στεγνώνει κατά την παρασκευή.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Όπως προαναφέρθηκε, παρά τις όποιες τροποποιήσεις που πραγματοποιήθηκαν για τη βελτίωση της ανάμειξης των παχύρευστων υγρών, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη για μια βελτιωμένη και άμεση μέθοδο παρασκευής παχύρευστων φαρμακοτεχνικών μορφών με βελτιωμένη ομοιογένεια και συνοχή, η οποία θα επιλύει κάποια ή/και όλα τα προβλήματα που προαναφέρθηκαν.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια αξιόπιστη, επαναλήψιμη και άμεση μέθοδο παρασκευής παχύρευστων φαρμακοτεχνικών μορφών και σκευασμάτων που αποτελούνται από συνδυασμό ενός υλικού που μπορεί να μετατραπεί σε γέλη και ενός φορέα με χρήση συσκευής δύο θαλάμων, όπου ο ένας θάλαμος περιέχει το υλικό που μπορεί να μετατραπεί σε γέλη και ο άλλος θάλαμος περιέχει τον φορέα, και η οποία συσκευή μετακινεί διαρκώς το περιεχόμενο του ενός θαλάμου προς τον άλλο θάλαμο, ενώ οι θάλαμοι έχουν συγκεκριμένη αναλογία εσωτερικών διαμέτρων. Το υλικό που μπορεί να μετατραπεί σε γέλη μπορεί να είναι μη δραστική ουσία ή δραστική ουσία με ιδιότητες αυτοσχηματισμού και εγγενείς ιδιότητες δημιουργίας γέλης.
Πιο συγκεκριμένα, η συσκευή αποτελείται από διασυνδεδεμένο σύστημα δύο θαλάμων εξοπλισμένο με τα μέσα που απαιτούνται για την άσκηση δύναμης σε οποιονδήποτε εκ των δύο θαλάμων. Η άσκηση δύναμης σε κάθε θάλαμο εναλλάξ προκαλεί παλινδρομική κίνηση που επιφέρει μετακίνηση του περιεχομένου του ενός θαλάμου στον άλλο. Το μέσο για την άσκηση της δύναμης στο περιεχόμενο των θαλάμων μπορεί να είναι πνευματικό μέσο με χρήση πεπιεσμένου αερίου, όπως ο πεπιεσμένος αέρας, που επιδρά απευθείας στο περιεχόμενο του θαλάμου, ή η άσκηση πίεσης μπορεί να επιτευχθεί μέσω κινητού πιστονιού τοποθετημένου εντός του θαλάμου με κάποιο μέσο για την άσκηση πίεσης στο πιστόνι ώστε αυτό να κινηθεί κατά μήκος του θαλάμου και κατά αυτόν τον τρόπο να μετακινήσει το περιεχόμενο του ενός θαλάμου μέσα στον άλλο θάλαμο.
Το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη, π.χ. κάποια δραστική ουσία με ιδιότητες ζελοποίησης, εισάγεται στον έναν θάλαμο, ένας φορέας εισάγεται στον άλλο θάλαμο και με άσκηση δύναμης εναλλάξ σε κάθε θάλαμο πραγματοποιείται η ανάμειξη και ομογενοποίηση. Η εσωτερική διάμετρος του εξοπλισμού σύνδεσης των δύο θαλάμων είναι ίση με την εσωτερική διάμετρο του στομίου των θαλάμων. Επιλέγεται κάθε θάλαμος να έχει διαφορετική διάμετρο, με τον πρώτο θάλαμο να είναι μεγαλύτερος από τον δεύτερο, ώστε να μπορεί η διαδικασία να πραγματοποιηθεί με απλό και πιο εύχρηστο τρόπο, ξεπερνώντας έτσι την ανάγκη υψηλής κατανάλωσης ισχύος και άσκησης υπερβολικής μηχανικής δύναμης.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ομοιογενή παχύρευστη φαρμακοτεχνική μορφή μέσω μιας μεθόδου που έχει ένα ή/και περισσότερα εκ των κάτωθι πλεονεκτημάτων: (i) μικρός αριθμός σταδίων επεξεργασίας, (ii) απουσία στάσιμων περιοχών εντός του διασυνδεδεμένου συστήματος των δύο θαλάμων, (iii) λειτουργία εξοικονόμησης ενέργειας κατά την ομογενοποίηση, (iν) διευκόλυνση της συλλογής του τελικού παχύρευστου φαρμακευτικού σκευάσματος άνευ ανθρώπινης παρέμβασης, (ν) μικρότερος χρόνος παρασκευής, και (νi) συνοχή από παρτίδα σε παρτίδα.
ΟΡΙΣΜΟΙ
Για τους σκοπούς της παρούσας αίτησης και των αξιώσεων, οι κάτωθι όροι θα έχουν τη σημασία που τους προσδίδεται παρακάτω. Πρέπει να καταστεί κατανοητό ότι όταν γίνεται αναφορά στο παρόν σε κάποιον γενικό όρο, όπως σκεύασμα, έκδοχο κ.λπ., οι γνώστες του αντικειμένου δύνανται να κάνουν συγκεκριμένες επιλογές βάσει των κάτωθι ορισμών ή βάσει των βιβλιογραφικών αναφορών του κλάδου που αποτελούν κοινή γενική γνώση.
Ο όρος «ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενέσιμη μορφή ή σκεύασμα αποθήκευσης» αναφέρεται σε προϊόν για ενέσιμη χορήγηση υποδορίως ή ενδομυικώς, το οποίο περιέχει μια δραστική ουσία και αποδεσμεύει τη δραστική αυτή σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα.
Ο όρος «φαρμακοτεχνική μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης» αναφέρεται σε ευρύ φάσμα τεχνολογιών, οι οποίες τροποποιούν το φαρμακοκινητικό προφίλ του φαρμάκου αποφεύγοντας την άμεση απελευθέρωση της δραστικής ουσίας αυτού.
Ο όρος «φορέας» ή «φαρμακευτικός φορέας» αναφέρεται σε κάποιον φορέα ή μη δραστική ουσία που χρησιμοποιείται, εντός της οποίας σχηματίζεται ή χορηγείται η δραστική ουσία, όπως κάποιος διαλύτης (ή αραιωτικό μέσο).
Ο όρος «υλικό που μπορεί να μετατραπεί σε γέλη» αναφέρεται σε ουσία, δραστική ή μη, η οποία όταν προστεθεί σε κατάλληλο φορέα παράγει σκεύασμα γέλης ή παχύρευστο φαρμακευτικό σκεύασμα.
Ο όρος «σκεύασμα γέλης» αναφέρεται σε φαρμακευτικό σκεύασμα που προκύπτει από τη διόγκωση μιας ουσίας (δραστικής ή εκδόχου) παρουσία κάποιου υγρού μέσου. Όταν η διόγκωση λάβει χώρα παρουσία ύδατος τότε η γέλη καλείται υδρογέλη.
Επιπρόσθετα, πρέπει να καταστεί κατανοητό στις μεθόδους παρασκευής και τις αξιώσεις του παρόντος ότι τα αόριστα άρθρα «ένας, μία, ένα», όπου αυτά χρησιμοποιούνται για να δηλώσουν αντιδραστήριο, όπως «μια βάση», «ένας διαλύτης» κ.ο.κ. πρέπει να εκλαμβάνονται ως «τουλάχιστον ένα» και συνεπώς περιλαμβάνουν, όπου απαιτείται, τόσο μεμονωμένα αντιδραστήρια όσο και μείγματα αντιδραστηρίων.
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΣΧΕΔΙΩΝ
Το Σχέδιο 1 απεικονίζει ένα παράδειγμα συσκευής δύο θαλάμων βάσει της εφεύρεσης.
Το Σχέδιο 2 απεικονίζει την προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης, με σωλήνα επέκτασης.
Το Σχέδιο 3 απεικονίζει μια ακόμα προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης, στην οποία ο σωλήνας επέκτασης αποτελείται εν μέρει από γυαλί.
Το Σχέδιο 4 απεικονίζει μια άλλη προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης, στην οποία το μέσο άσκησης πίεσης είναι πιστόνια.
Το Σχέδιο 5 απεικονίζει έτερη προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης, στην οποία το μέσο άσκησης πίεσης έχει κωνικό σχήμα.
Το Σχέδιο 6 απεικονίζει μια ακόμα προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης, στην οποία το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης είναι μέσο σύνδεσης τριών θέσεων.
Το Σχέδιο 7 απεικονίζει μια άλλη προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης με διαφορετικές διαστάσεις από το Σχέδιο 1.
Το Σχέδιο 8 απεικονίζει έτερη προτιμώμενη προσέγγιση της εφεύρεσης, στην οποία οι θάλαμοι είναι σύριγγες.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στην παρασκευή φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων κατάλληλων για χρήση ως φαρμακοτεχνικές μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Τα προτιμώ μένα παχύρευστα σκευάσματα είναι γέλες, ακόμη καλύτερα υδρογέλες, ιδανικότερα δε βιοδιασπώμενες υδρογέλες.
Η μέθοδος για την παρασκευή παχύρευστης φαρμακοτεχνικής μορφής λαμβάνει χώρα σε συσκευή δύο θαλάμων, στην οποία ο πρώτος (1), (21), (31) και ο δεύτερος θάλαμος (2), (22), (32) συνδέονται μέσω ενός στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
α) πλήρωση του πρώτου θαλάμου με υλικό που μετατρέπεται σε γέλη (1), (21), (31),
β) πλήρωση ενός φορέα στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32),
γ) μεταφορά του φορέα από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31),
δ) παραμονή του συνδυασμένου περιεχομένου στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα,
ε) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32)
στ) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31),
ζ) επανάληψη των σταδίων ε) και στ) έως ότου επιτευχθεί ομοιογένεια,
όπου η αναλογία της εσωτερικής διαμέτρου του θαλάμου CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) προς την εσωτερική διάμετρο του θαλάμου CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (22), (32) είναι μεγαλύτερη από 1.
Πιο συγκεκριμένα, η μέθοδος για την παρασκευή παχύρευστης φαρμακοτεχνικής μορφής λαμβάνει χώρα σε συσκευή δύο θαλάμων, στην οποία ο πρώτος (1), (21), (31) και ο δεύτερος θάλαμος (2), (22), (32) συνδέονται μέσω ενός στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
α) πλήρωση ενός υλικού που μετατρέπεται σε γέλη στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) με εσωτερική διάμετρο CD1 (6), (26), (36) και εσωτερική διάμετρο στομίου OD1 (9), (29), (39),
β) πλήρωση ενός φορέα στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) με εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37) και εσωτερική διάμετρο στομίου OD2 (10), (30), (40),
γ) μεταφορά του φορέα από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) μέσω στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) με εσωτερική διάμετρο MDC (8), (28), (38), το οποίο συνδέει τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) με τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32),
δ) παραμονή του συνδυασμένου περιεχομένου στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα,
ε) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32)
στ) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31),
ζ) επανάληψη των σταδίων ε έως στ έως ότου επιτευχθεί ομογενοποίηση,
όπου
η εσωτερική διάμετρος CD1 (6), (26), (36) είναι πάντα μεγαλύτερη από την εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37),
η εσωτερική διάμετρος του στομίου OD1 (9), (29), (39) και η εσωτερική διάμετρος του στομίου OD2 (10), (30), (40) είναι και οι δύο ίσες με την εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35), η αναλογία R1 της εσωτερικής διαμέτρου MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς την εσωτερική διάμετρο θαλάμου CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) κυμαίνεται μεταξύ 0,10 και 0,35,
η αναλογία R2 της εσωτερικής διαμέτρου MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς την εσωτερική διάμετρο θαλάμου CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (22), (32) κυμαίνεται μεταξύ 0,15 και 0,50,
και η R1 δεν είναι ποτέ ίση με την R2.
Η συσκευή μπορεί προαιρετικά να διαθέτει και άλλα στοιχεία, όπως βαλβίδες, εξαρτήματα και αισθητήρες που παρέχονται για την αυτοματοποίηση της διαδικασίας. Άλλα προαιρετικά στοιχεία μπορεί να είναι πίνακας ασφαλειών, χειριστήριο (ΗΜΙ), μία ή περισσότερες αντλίες καθώς και υψηλής ακρίβειας ζυγός.
Το υλικό που μπορεί να μετατραπεί σε γέλη που χρησιμοποιείται στην παρούσα μέθοδο μπορεί να είναι μη δραστική ουσία, όπως ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά έκδοχα με ιδιότητες ζελοποίησης, ή μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες (API) με ιδιότητες ζελοποίησης, ή μείγμα των παραπάνω. Σε μια εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη αποτελείται από ένα ή περισσότερα έκδοχα με ιδιότητες ζελοποίησης. Σε μια άλλη εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη αποτελείται από μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες με ιδιότητες ζελοποίησης.
Οι γέλες αποτελούνται από δύο συστήματα ενδοδιείσδυσης που περιέχουν κολλοειδή σωματίδια που ονομάζονται μέσα ή παράγοντες ζελοποίησης, τα οποία είναι ομοιόμορφα κατανεμημένα εντός του μέσου διασποράς ή του διαλύματος και σχηματίζουν μια τρισδιάστατη μήτρα γνωστή ως γέλη. Οι γέλες παρασκευάζονται μέσω προσθήκης ενός παράγοντα ζελοποίησης, ο οποίος μπορεί να είναι φυσικό, συνθετικό ή ημισυνθετικό πολυμερές ή μικρού μοριακού βάρους μικρά σωματίδια, σε κάποιο υγρό, όπως οργανικός, ανόργανος ή υδατικός διαλύτης ή μείγμα συστημάτων διαλύτη. Όπου υπάρχει ύδωρ στο υγρό, τότε η γέλη ονομάζεται υδρογέλη.
Παραδείγματα φαρμακευτικών συστατικών με ιδιότητες ζελοποίησης είναι το άγαρ, το κόμμι καραγενάνης και ξανθάνου, το κόμμι γκουάρ (πολυμερισμένος δισακχαρίτης μαννόζης και γαλακτόζης), ο τραγάκανθος, η πηκτίνη, το άμυλο, τα καρβομερή, το αλγινικό νάτριο, η ζελατίνη, τα παράγωγα κυτταρίνης, οι άργιλοι πολυβινυλικής αλκοόλης, οι αλγινικές ενώσεις, η καραγενάνη, η καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, το πηκτινικό νάτριο. Επιπρόσθετα, για τα ενέσιμα in situ σκευάσματα χρησιμοποιούνται κυρίως τα κάτωθι πολυμερή: αλειφατικοί πολυεστέρες, όπως πολυ(γαλακτικό οξύ), πολυ(γλυκολικό οξύ), πολυ(γαλακτικόγλυκολικό οξύ), πολυ(δεκαλακτόνη) και πολυ(ε-καπρολακτόνη). Χρησιμοποιούνται επίσης και διάφορα άλλα πολυμερή, όπως μεθυλαλκοόλη και υδροξυπροπυλομεθυλαλκοόλη καθώς και συστήματα τρισυσταδικών πολυμερών που αποτελούνται από πολυ(D,L-γαλακτική)-συστάδα-πολυ(αιθυλενογλυκολική)-συστάδα-πολυ(DL-γαλακτικού οξέος) καθώς και μείγματα μικρού μοριακού βάρους πολυ(D,L-γαλακτικού) και πολυ(ε-καπρολακτόνης). Μείγματα πολυ(αιθυλαινογλυκόλης) (PEG) και πολυ(μεθακρυλικού οξέος) (ΡΜΑ) καθώς και πολυμερή που βασίζονται σε πολυ(ακρυλικό οξύ) (ΡΑΑ) (καρβομερή, Carbopol) ή στα παράγωγα αυτού έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί ως σύστημα ευαίσθητο ως προς το pH για να επιτευχθεί ζελοποίηση. (Sanjana Ν Κ. et al. / Asian Journal of Research in Biological and Pharmaceutical Sciences. 4(4), 2016, 133 - 142.)
Η οξική Λανρεοτίδη αποτελεί παράδειγμα δραστικής με εγγενείς ιδιότητες ζελοποίησης. Η οξική Λανρεοτίδη είναι συνθετικό κυκλικό οκταπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής ορμόνης σωματοστατίνης, το οποίο είναι γνωστό ως κυκλο[S-S]-3-(2-ναφθυλο)-D-αλανυλο-L-κυστεϊνυλο-L-τυροσυλο-D-τρυπτοφυλο-L-λυσυλο-L-βαλυλο-L-κυστεϊνυλο-L θρεονιναμίδιο, οξικό άλας. Η χημική δομή της οξικής Λανρεοτίδης παρουσιάζεται παρακάτω:
Η Λανρεοτίδη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της ακρομεγαλίας, ως ανακουφιστική θεραπεία για ορισμένους τύπους καρκίνου καθώς και για το καρκινοειδές σύνδρομο στους ενήλικες. Το προϊόν χορηγείται κάθε 4 εβδομάδες υπό μορφή ημιστερεού προϊόντος, η εμφάνιση του οποίου είναι σαν γέλη.
Στην περίπτωση της Λανρεοτίδης το σκεύασμα υδρογέλης βασίζεται στην ιδιότητά της να αυτοσχη ματίζεται εντός ύδατος σε νανοσωλήνες (Valery et al, Biophysical Journal 2004, 86, 2484), σχηματίζοντας υδρογέλη με ιδιότητες ελεγχόμενης αποδέσμευσης που μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως στους ασθενείς. Ένας ενδεχόμενος μηχανισμός καταδεικνύει ότι το σκεύασμα σχηματίζει σκεύασμα αποθήκευσης φαρμάκου στο σημείο της ένεσης λόγω της αλληλεπίδρασης του σκευάσματος με τα σωματικά υγρά. Η αποδέσμευση του φαρμάκου μπορεί να επιτευχθεί με διάφορους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της διάχυσης, της διάλυσης, της παθητικής διάχυσης του φαρμάκου από το σκεύασμα αποθήκευσης προς τους περιβάλλοντες ιστούς, που ακολουθείται από την απορρόφηση από το κυκλοφορικό σύστημα. Ο μηχανισμός δράσης της Λανρεοτίδης θεωρείται ότι είναι παρεμφερής με εκείνον της φυσικής σωματοστατίνης.
Η μέθοδος της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρασκευή παχύρευστων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων και σε συνδυασμό με άλλες δραστικές, οι οποίες εμφανίζουν ιδιότητες ζελοποίησης, όπως αυτές περιγράφονται παραπάνω. Η δραστική είναι κατά προτίμηση πεπτίδιο, περεταίρω προτιμάται ανάλογο σωματοστατίνης, ακόμη περισσότερο προτιμάται η Λανρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. Το οξικό άλας είναι πλέον προτιμητέο.
Η μέθοδος της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για την παρασκευή παχύρευστων φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων σε συνδυασμό με δραστικές, οι οποίες δεν εμφανίζουν ιδιότητες ζελοποίησης. Στην περίπτωση αυτή το φαρμακευτικό έκδοχο με ιδιότητες ζελοποίησης μπορεί να περιλαμβάνεται στο υλικό που μετατρέπεται σε γέλη μαζί με μια δραστική που δεν μετατρέπεται σε γέλη ή εναλλακτικά η δραστική που δεν μετατρέπεται σε γέλη μπορεί να περιλαμβάνεται στον φορέα.
Το ιξώδες είναι η φυσική ιδιότητα που επηρεάζει πολλές άλλες ιδιότητες, για παράδειγμα στην περίπτωση των φαρμακευτικών προϊόντων, την ενεσιμότητα. Το σκεύασμα με υψηλό ιξώδες έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των τιμών ενεσιμότητας, όπερ έστι η δύναμη της ένεσης αυξάνεται όσο αυξάνεται το ιξώδες. Ο ρυθμός αποδέσμευσης μπορεί να μετρηθεί μέσω δοκιμών αποδέσμευσης in vitro ώστε να καθοριστεί το ποσοστό της δραστικής ουσίας που αποδεσμεύεται με την πάροδο του χρόνου. Η αύξηση του pH οδηγεί σε μείωση του προφίλ αποδέσμευσης (ρυθμός διάλυσης) του σκευάσματος. Στο σκεύασμα Λανρεοτίδης το pH είναι άμεσα ανάλογο της συγκέντρωσης του οξικού οξέος και η βέλτιστη συγκέντρωση οξικού οξέος ορίζεται και υπολογίζεται από το βέλτιστο φάσμα του pH, όπως περιγράφεται στην ευρεσιτεχνία ΕΡ2523653.
Η ενεσιμότητα είναι σημαντική παράμετρος για την απόδοση του προϊόντος για οποιαδήποτε παρεντερική φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα ενέσιμα γαλακτώματα, εναιωρήματα, λιποσώματα, μικρογαλακτώματα, γέλες και μικροσφαιρίδια και σχετίζεται με την ευκολία με την οποία μια ενέσιμη θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί με σύριγγα. Θεωρείται σημαντική ιδιότητα για την απόδοση, την ασφάλεια και την αποδοχή εκ μέρους του ασθενούς, π.χ. ευκολία χρήσης και συμμόρφωση ασθενούς. Επιπλέον, αντιπροσωπεύει το ιξώδες ενός προϊόντος. Η ενεσιμότητα επιτρέπει να εξάγονται συμπεράσματα ως προς την ομοιομορφία της ροής και την απουσία φραγής της σύριγγας. Σε γενικές γραμμές, επηρεάζει την απόδοση του συστήματος χορήγησης.
Η ενεσιμότητα καθορίζεται μέσω μέτρησης της πίεσης ή δύναμης που απαιτείται για την ένεση.
Η μέθοδος και η διαδικασία περιγράφονται αναλυτικά με αναφορά στα αντίστοιχα σχήματα.
Οι δύο θάλαμοι (1), (2), (21), (31), (22), (32) αποτελούνται από ένα κύριο σώμα, στο οποίο μετρώνται οι εσωτερικοί διάμετροι των θαλάμων (6) (26), (36), (7), (27), (37) και ένα μέρος του στομίου του θαλάμου στο οποίο μετρώνται οι εσωτερικοί διάμετροι του στομίου (9), (29), (39), (10), (30), (40).
Σε μία εκ των προσεγγίσεων οι θάλαμοι δύνανται να διαθέτουν κάποιο μέσο για την άσκηση πίεσης (3), (4), (16), (17), (18), (19), (23), (24), (33), (34). Το μέσο για την άσκηση πίεσης έχει σχήμα συμπληρωματικό προς το εσωτερικό σχήμα του εξαρτήματος του στομίου του θαλάμου και ρυθμίζεται για να εξωθεί όλο το υλικό όταν το μέσο για την άσκηση της πίεσης κινείται προς το εξάρτημα του στομίου του θαλάμου. Έτσι ελαχιστοποιείται η απώλεια περιεχομένου. Το παραπάνω μέσο άσκησης πίεσης μπορεί να είναι στρογγυλά εξαρτήματα (3), (4) στην περίπτωση κυλινδρικών θαλάμων, εντός των οποίων ασκείται δύναμη (11), (12) (Σχ. 1, 2, 3, 6, 7) ή πιστόνια (16), (17) (Σχ. 4), κωνικά εξαρτήματα (18), (19) (Σχ. 5) ή έμβολα (33), (34) (Σχ. 8).
Οι δύο θάλαμοι συνδέονται μέσω ενός στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) κατά μήκος του διαμήκη άξονά τους. Ασκείται πίεση υπό μορφή εξωτερικής δύναμης (11), (12) ώστε να μεταφερθεί το περιεχόμενο του ενός θαλάμου στον άλλο θάλαμο μέσω παλινδρομικής κίνησης. Αυτό μπορεί να γίνει για παράδειγμα μέσω ενός πνευματικού συστήματος με χρήση πεπιεσμένου αέρα. Άλλοι τρόποι πρόκλησης παλινδρομικής κίνησης είναι μέσω χρήσης υδραυλικής ή ηλεκτρικής αντλίας συνδεδεμένης με ένα πιστόνι. Χρησιμοποιείται επίσης και αντλία κενού ως βοηθητικός εξοπλισμός για να υποβοηθήσει τη συμπίεση του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη ώστε να αφαιρεθεί ο παγιδευμένος αέρας ή άλλο αέριο και να επιτευχθεί ο επιθυμητός όγκος, όπου αυτό απαιτείται. Η αντλία κενού, η οποία δεν απεικονίζεται στα Σχήματα, μπορεί να είναι συνδεδεμένη με τη συσκευή μέσω του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35).
Η παραπάνω βασική διάταξη της συσκευής αναλύεται και στη Διεθνή Έκδοση Ευρεσιτεχνιών (International Patent Publication) WO 96/07398.
Ο θάλαμος μπορεί να είναι οποιουδήποτε είδους δοχείο συμβατό με το περιεχόμενο που πρόκειται να εισέλθει σε αυτό και πρέπει να αντέχει τις δυνάμεις που αναπτύσσονται κατά τη διαδικασία που εκτελείται σε αυτόν. Συνεπώς, μπορεί για παράδειγμα να είναι κάποιο δοχείο, όπως αυτό που απεικονίζεται στα Σχ. 1-7 ή να είναι σύριγγα, όπως απεικονίζεται στο Σχ. 8. Σε μια εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων ο ένας εκ των δύο θαλάμων είναι κυλινδρικός. Σε μια άλλη εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων οι θάλαμοι κατασκευάζονται από μέταλλο και ιδανικότερα από ανοξείδωτο ατσάλι. Κάθε θάλαμος χαρακτηρίζεται από εσωτερική διάμετρο θαλάμου (6), (7), (26), (27), (36), (37) και εσωτερική διάμετρο στομίου (9), (10), (29), (30), (39), (40). Οι εσωτερικοί διάμετροι των θαλάμων ενδέχεται να διαφέρουν για κάθε θάλαμο. Οι εσωτερικοί διάμετροι του στομίου του κάθε θαλάμου είναι ίσες.
Οι θάλαμοι έχουν σχεδιαστεί και εξοπλιστεί με τρόπο τέτοιο που να επιτρέπει την πλήρωσή τους με συστατικά, π.χ. με το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη και τον φορέα (δεν απεικονίζονται στα Σχήματα).
Το μέγεθος του θαλάμου δεν αποτελεί κρίσιμη παράμετρο. Όταν χρησιμοποιούνται σύριγγες ως θάλαμοι, τότε το μήκος μπορεί να είναι τόσο μικρό όσο το μήκος μιας σύριγγας. Σε διαφορετική περίπτωση το μέγεθος του θαλάμου μπορεί να προσαρμοστεί στο μέγεθος της παρτίδας του μείγματος που πρέπει να παραχθεί. Μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ λίγων εκατοστών (5 cm) και να φτάνει σε μήκος έως το ένα μέτρο. Λαμβάνοντας υπόψιν την αναλογία της εσωτερικής διαμέτρου του θαλάμου και το αντίστοιχο μήκος ο θάλαμος δεν πρέπει να είναι ούτε πολύ στενός ούτε πολύ φαρδύς. Η αναλογία του μήκους προς την αντίστοιχη εσωτερική διάμετρο του θαλάμου μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 1 και 10, ακόμα καλύτερα μεταξύ 2 και 10 και ιδανικά μεταξύ 4 και 8.
Το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) ελέγχει το πέρασμα του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη ή/και του υγρού ή/και αέρα από το στόμιο του πρώτου ή δεύτερου θαλάμου. Το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) μπορεί για παράδειγμα να είναι βαλβίδα, προτιμάται να είναι η βαλβίδα τριπλής παροχής, η οποία παρέχει το πρόσθετο πλεονέκτημα ότι λειτουργεί ως στόμιο για την εξαγωγή του μείγματος μετά την ομογενοποίησή του. Οι διαστάσεις του, ιδίως δε η εσωτερική του διάμετρος MCD (8), (28), (38) προσαρμόζονται ώστε να ταιριάζουν στις εσωτερικές διαμέτρους του στομίου του πρώτου (9), (29), (39) και δεύτερου θαλάμου (10), (30), (40) και συνεπώς καθορίζονται ρητά από αυτές. Το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) μπορεί να απομονώσει τους θαλάμους με τις αντίστοιχες προσαρμογές. Στην περίπτωση βαλβίδας, για παράδειγμα, αυτό γίνεται γυρνώντας την στην πλάγια θέση της.
Η όλη κατασκευή πρέπει να μπορεί να παρέχει σύστημα το οποίο σφραγίζει ερμητικά και έχει ελάχιστο κενό στο επάνω μέρος ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι απώλειες και να μπορεί να χρησιμοποιηθεί κενό αέρος, εφόσον απαιτηθεί.
Επιπλέον, ο τρόπος με τον οποίο τα εξαρτήματα της κατασκευής κινούνται δεν είναι σημαντικός για την πρόκληση της παλινδρομικής κίνησης του μέσου άσκησης πίεσης (3), (4), (16), (17), (18), (19), (23), (24), (33), (34). Αναφορικά με το εξωτερικό σύστημα, ενδέχεται είτε το μέσο άσκησης πίεσης (3), (4), (16), (17), (18), (19), (23), (24), (33), (34) να είναι κινητό ή η υπόλοιπη συσκευή να είναι κινητή. Σε κάθε περίπτωση, η σχετική κίνηση του μέσου άσκησης πίεσης (3), (4), (16), (17), (18), (19), (23), (24), (33), (34) προς την υπόλοιπη συσκευή είναι τέτοια ώστε να δημιουργεί παλινδρομική κίνηση, με την οποία μεταφέρεται το περιεχόμενο του ενός θαλάμου στον άλλο θάλαμο.
Σε μία εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων, η συσκευή διαθέτει επίσης και σωλήνα επέκτασης (14), όπως απεικονίζεται στα Σχ. 2 και 3. Ο σωλήνας επέκτασης είναι κατάλληλος για την μεταφορά του περιεχομένου των θαλάμων από τον πρώτο (1), (21), (31) προς τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) και αντίστροφα. Μπορεί να αποτελείται από στατικό αναδευτήρα στο εσωτερικό του μέρος. Σε μία προσέγγιση της εφεύρεσης που προτιμάται περισσότερο ο σωλήνας επέκτασης (14) αποτελείται τουλάχιστον εν μέρει από γυαλί (15) όπως φαίνεται στο Σχ. 3, γεγονός το οποίο δίνει τη δυνατότητα ελέγχου της ομογενοποίησης κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Ο σωλήνας επέκτασης έχει εσωτερική διάμετρο (13) ίση με την εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και τις εσωτερικές διαμέτρους του στομίου του θαλάμου OD1 (9), (29), (39) και OD2 (10), (30), (40) του πρώτου (1), (21), (31) και δεύτερου θαλάμου (2), (22), (32). Ο σωλήνας επέκτασης μπορεί να είναι συνδεδεμένος είτε με τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) και το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) ή με το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32).
Το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη παρέχεται υπό μορφή κόνεως και μεταφέρεται μέσα στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) της συσκευής. Η άλλη άκρη του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) συνδέεται με το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35).
Σε κάποια σκευάσματα ο τελικός όγκος του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη στον θάλαμο αποτελεί κρίσιμη παράμετρο που ενδέχεται να επηρεάσει τα επόμενα στάδια της παρασκευής. Για παράδειγμα, στην περίπτωση της Λανρεοτίδης έχει αποδειχθεί ότι, μετά τη συσκευασία, η δραστική ουσία που αποτελεί τη μάζα του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη πρέπει να έχει τον τελικό της όγκο στον θάλαμο πριν προστεθεί ο φορέας, ο οποίος όγκος είναι ίσος ή περίπου ίσος με την ποσότητα του φορέα που πρέπει να προστεθεί. Έτσι καθίσταται δυνατό να προστεθεί ο φορέας στο σύνολο της μάζας του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη έχοντας ως αποτέλεσμα τον αρχικό σχηματισμό ενός ημιστερεού υλικού το οποίο μπορεί να υποβληθεί σε ομογενοποίηση.
Σε μία εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων μόλις το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη εισαχθεί και απομονωθεί στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) η χωρητικότητα του θαλάμου προσαρμόζεται μέσω άσκησης πίεσης (3), (16), (18), (23), (33) σε όγκο που είναι παρεμφερής ή ίσος με τον όγκο που καταλαμβάνει ο φορέας που πρέπει να προστεθεί. Η απομόνωση του πρώτου θαλάμου εμποδίζει την είσοδο του αέρα στο σύστημα. Σε μια πιο προτιμητέα προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί κενό αέρος ώστε να βοηθήσει στην προσαρμογή του όγκου αφαιρώντας τον αέρα ή τυχόν αέριο έχει παγιδευτεί, ανάλογα με τη μαζική πυκνότητα του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη. Για μικρότερες τιμές φαινόμενης πυκνότητας, οι οποίες προκαλούνται από μεγαλύτερες ειδικές επιφάνειες, ενδέχεται να απαιτείται πρόσθετη βοήθεια μέσω κενού αέρος για τη σωστή συσκευασία του υλικού. Επιπλέον, στο στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) μπορούν να συνδεθούν και ένα κόσκινο διήθησης καθώς και μια επέκταση με μετρητή πίεσης που συνδέονται στη βαλβίδα κενού αέρος. Έτσι αποφεύγεται η αναρρόφηση του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη από την αντλία κενού αέρος.
Στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) προστίθεται κατάλληλη ποσότητα ενός φορέα. Ο φορέας μπορεί να είναι ύδωρ, συμπεριλαμβανομένου ύδατος κατάλληλου προς έγχυση ή άλλου υδατικού μέσου, οργανικός διαλύτης με ή άνευ ύδατος, άνυδρο υγρό ή ενέσιμο έλαιο. Παραδείγματα ουσιών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φορείς στην παρούσα εφεύρεση, ή πιο συγκεκριμένα ως διαλύτες, εμπεριέχονται στην ευρεσιτεχνία ΕΡ2823808, η οποία ενσωματώνεται στην παρούσα δια αναφοράς. Ο φορέας μπορεί επίσης να περιέχει ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά έκδοχα, τα οποία λειτουργούν ως συστατικά του τελικού σκευάσματος.
Ο πρώτος (1), (21), (31) και δεύτερος θάλαμος (2), (22), (32) συνδέονται μέσω ρύθμισης του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) σε μία θέση όπου ο φορέας μπορεί να μεταφερθεί από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) μέσω του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35). Αυτή η μεταφορά από τον έναν θάλαμο στον άλλον προτιμάται να πραγματοποιείται μέσω παλινδρομικής κίνησης του μέσου άσκησης πίεσης (3), (4), (16), (17), (18), (19), (23), (24), (33), (34).
'Οταν ολοκληρωθεί η μεταφορά ο πρώτος θάλαμος απομονώνεται και πάλι μέσω ρύθμισης του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) στην αντίστοιχη θέση και παρέχεται επαρκές χρονικό διάστημα παραμονής του συνδυασμένου περιεχομένου στον πρώτο θάλαμο.
Σε μία εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων παρέχεται επαρκής χρόνος ώστε ο φορέας και το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη να αλληλεπιδράσουν. Σε μία ακόμα πιο προτιμητέα προσέγγιση παρέχεται επαρκής χρόνος ώστε ο φορέας να ενυδατώσει το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη. Επαρκής χρόνος σημαίνει διάστημα που κυμαίνεται μεταξύ μερικών λεπτών και αρκετών ωρών, κατά προτίμηση μεταξύ 10 λεπτών και 3 ωρών, ακόμα καλύτερα μεταξύ 15 λεπτών και 2 ωρών και ιδανικότερα μεταξύ 30 και 60 λεπτών.
Στο επόμενο στάδιο ο πρώτος θάλαμος (1), (21), (31) συνδέεται ξανά με τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) και ξεκινά η διαδικασία ομογενοποίησης. Το συνδυασμένο περιεχόμενο μεταφέρεται από τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) και κατόπιν το ενυδατωμένο μείγμα μεταφέρεται από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31). Το συνδυασμένο περιεχόμενο συνεχίζει να μεταφέρεται από τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) και αντίστροφα μέσω του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) έως ότου το μείγμα ομογενοποιηθεί.
Σε μια εκ των προσεγγίσεων η μεταφορά του περιεχομένου του πρώτου θαλάμου στον δεύτερο θάλαμο και αντίστροφα πραγματοποιείται μέσω παλινδρομικής κίνησης του μέσου άσκησης πίεσης (3), (4), (16), (17), (23), (24), (33), (34).
Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ομογενοποίησης μετρούνται οι Fmax και Faverage. Η μέγιστη δύναμη (Fmax) είναι η μεγαλύτερη δύναμη που μετράται από το σημείο όπου το προφίλ της δύναμης που απαιτείται για την ένεση αρχίζει να φτάνει ένα σταθερό επίπεδο (plateau) (μετατόπιση σε σχέση με τη δύναμη) και έως ότου το έμβολο ολοκληρώσει τη διαδρομή του στο μπροστινό άκρο της σύριγγας ή του περιέκτη (πριν την αύξηση της απότομης δύναμης που προκαλείται από τη συμπίεση του εμβόλου στο άκρο της σύριγγας). Η Δύναμη Δυναμικής Ολίσθησης (DGF ή Faverage) υπολογίζεται ως μέσος όρος στην περιοχή του σταθερού επιπέδου των δεδομένων που αντιστοιχούν στα εύρη μετατόπισης των διαφόρων συριγγών.
Η συνήθης δοκιμή ενεσιμότητας μετρά τη δύναμη που απαιτείται για τη μετατόπιση του εμβόλου της σύριγγας ώστε το περιεχόμενο της σύριγγας να εξέλθει από τη βελόνα. Το προφίλ εμφανίζει μια αρχική έντονη αύξηση στη δύναμη που απαιτείται στα πρώτα χιλιοστόμετρα μετατόπισης και κατόπιν μια περιοχή σταθεροποίησης (περιοχή σταθερού επιπέδου). Το σταθερό επίπεδο παρατηρείται έως την τελική απότομη αύξηση της δύναμης που ασκείται, η οποία αντιστοιχεί στο σημείο όπου το έμβολο ολοκληρώνει τη διαδρομή του στο μπροστινό άκρο της σύριγγας (π.χ. μετά την ολοκλήρωση της εξώθησης του περιεχομένου της σύριγγας). Για να αξιολογηθεί μια φαρμακευτική συσκευή και κατόπιν ένα φαρμακευτικό σκεύασμα μέσω των μετρήσεων ενεσιμότητας εξετάζονται τρεις παράμετροι. Η Δύναμη Απελευθέρωσης (BLF), η Μέγιστη Δύναμη (Fmax) και η Δύναμη Δυναμικής Ολίσθησης (DGF).
Σχήμα 1: Συνήθης μέτρηση ενεσιμότητας που συνδυάζει την περιοχή με τις κόκκινες τελείες που δηλώνει τη Δύναμη Απελευθέρωσης (BLF), την περιοχή με διακεκομμένες τελείες και παύλες όπου παρατηρείται η Μέγιστη Δύναμη (Fmax) και την περιοχή με τις διακεκομμένες παύλες που δηλώνει την περιοχή της Δύναμης Δυναμικής Ολίσθησης (DGF).
Η πρώτη παράμετρος είναι η Δύναμη Απελευθέρωσης (BLF) και παρατηρείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εκατοστόμετρων μετατόπισης του εμβόλου. Η BLF αντιστοιχεί στη μέγιστη δύναμη που απαιτείται για να παρακαμφθούν οι δυνάμεις πρόσφυσης που αναπτύσσονται μεταξύ του εσωτερικού βαρελιού της σύριγγας και του ελαστικού πώματος. Η μελέτη της BLF είναι χρήσιμη για λόγους σταθερότητας όπου οι αλληλεπιδράσεις του ελαστικού πώματος με το φαρμακευτικό σκεύασμα δύνανται να μεταβάλλουν το επίπεδο της αρχικής δύναμης που απαιτείται για την έναρξη της χορήγησης.
Ο πιο σημαντικός παράγοντας είναι η Δύναμη Δυναμικής Ολίσθησης (DGF), η οποία ορίζεται ως μέση δύναμη που υπολογίζεται στην περιοχή του σταθερού επιπέδου. Αυτή αντιστοιχεί στη δύναμη που απαιτείται για να διατηρηθεί η αδιάκοπη μεταφορά του περιεχομένου σε σταθερό ρυθμό μετατόπισης. Αυτή είναι η πιο κρίσιμη μέτρηση για την αξιολόγηση της συσκευής, κυρίως επειδή σχετίζεται με την ευκολία χορήγησης στον ασθενή. Μέσω σύγκρισης της DGF μεταξύ διαφορετικών σκευασμάτων μπορούν να εξαχθούν πληροφορίες αναφορικά με το ιξώδες, τη συγκέντρωση και άλλα χαρακτηριστικά. Τέλος, η Μέγιστη Δύναμη (Fmax) ορίζεται ως μέγιστη δύναμη που παρατηρείται στο σταθερό επίπεδο κατά τη μέτρηση της ενεσιμότητας. Ο παραπάνω παράγοντας μπορεί να παρέχει πληροφορίες για την ομοιογένεια του μείγματος, πιθανή απόφραξη κ.λπ. όταν συνδυάζεται με τη Δύναμη Δυναμικής Ολίσθησης (DGF).
Οι εφευρέτες ανακάλυψαν ανέλπιστα ότι η ομοιογένεια του παχύρευστου φαρμακευτικού σκευάσματος δύναται να επηρεαστεί από τις συγκεκριμένες διαστάσεις των θαλάμων. Πιο συγκεκριμένα, οι εσωτερικοί διάμετροι των θαλάμων CD1 (6), (26), (36) και CD2 (7), (27), (37), οι διάμετροι των στομίων OD1 (9), (29), (39) και OD2 (10), (30), (40) και οι αντίστοιχες αναλογίες διαπιστώθηκε ότι παίζουν σημαντικό ρόλο για τη διαδικασία ομογενοποίησης. Δεδομένου ότι η εσωτερική διάμετρος του στομίου OD1 (9), (29), (39) και η εσωτερική διάμετρος του στομίου OD2 (10), (30), (40) είναι και οι δύο ίσες με την εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) είναι πιο εύκολο να γίνει γενική αναφορά στην εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38).
Για τον καθορισμό των βέλτιστων διαστάσεων, η μαζική ποσότητα γέλης που παρασκευάζεται από τη μέθοδο της παρούσας εφεύρεσης υποβλήθηκε σε δοκιμές ενεσιμότητας και ιξώδους μέσω λήψης δειγμάτων από διαφορετικά σημεία αυτής. Επαρκής ομοιογένεια θεωρείται ότι έχει επιτευχθεί όταν η απόκλιση μεταξύ των αναλυτικών αποτελεσμάτων των διαφορετικών δειγμάτων δεν είναι σημαντική (βλ. Πίνακα 1).
Τα βέλτιστα αποτελέσματα λαμβάνονται όταν η αναλογία R1 της MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς τη CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) κυμαίνεται μεταξύ 0,10 και 0,35 και η αναλογία R2 της MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς το CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (19) κυμαίνεται μεταξύ 0,15 και 0,50. Επιπρόσθετα, η εσωτερική διάμετρος CD1 (6), (26), (36) είναι πάντα μεγαλύτερη από την εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37) και η R1 δεν πρέπει ποτέ να είναι ίση με την R2.
Οι εφευρέτες θεωρούν ότι οι παραπάνω παράμετροι είναι κρίσιμες και καθορίζουν τα φυσικά χαρακτηριστικά του τελικού σκευάσματος γέλης που με τη σειρά τους επηρεάζουν τον ρυθμό αποδόμησης και συνεπώς τα χαρακτηριστικά αποδέσμευσης του σκευάσματος που παρασκευάστηκε. Οι προτεινόμενες αναλογίες διαμέτρου επιτρέπουν την ολοκλήρωση της διαδικασίας σε περίπου 2-3 ώρες, κατά τη διάρκεια των οποίων πραγματοποιούνται περίπου 60 κύκλοι μεταφοράς από τον πρώτο στον δεύτερο θάλαμο και αντίστροφα. Παρόλα αυτά υπάρχουν περιπτώσεις κατά τις οποίες μπορεί ο χρόνος παρασκευής να φτάσει έως και τις 15 ώρες για να επιτευχθεί ικανοποιητική ομογενοποίηση.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
66,8 g δραστικής Λανρεοτίδης με περιεκτικότητα πεπτιδίων 92,0% και περιεκτικότητα οξέος 5,5% εισάγονται στον πρώτο θάλαμο (1) και συσκευάζονται με χρήση αντλίας κενού έως ότου επιτευχθεί όγκος 174,31 mL. 216,08 g ύδατος κατάλληλου προς έγχυση αναμειγνύονται με 3,69 g οξικού οξέος έως ότου επιτευχθεί διαυγές, άχρωμο διάλυμα. 193,02 g του παραπάνω διαλύματος πληρώνονται στον δεύτερο θάλαμο. Μετά τη συσκευασία της δραστικής 193,02 g του υδατικού διαλύματος οξικού οξέος μεταφέρονται στον πρώτο θάλαμο. Παρέχεται επαρκές χρονικό διάστημα για τη σωστή ενυδάτωση της δραστικής (δηλαδή 60 λεπτά). Μόλις επιτευχθεί το παραπάνω οι δύο θάλαμοι συνδέονται και αρχίζει η διαδικασία ομογενοποίησης μεταφέροντας το ενυδατωμένο μείγμα από τον πρώτο στον δεύτερο θάλαμο και αντιστρόφως. Η διαδικασία ομογενοποίησης συνεχίζεται έως ότου το μείγμα θεωρείται πλήρως ομογενοποιημένο.
Η ομογενοποίηση του μαζική ποσότητα προϊόντος αξιολογείται βάσει του ποσοστού της σχετικής τυπικής απόκλισης (RSD) που υπολογίζεται αναφορικά με την ενεσιμότητα από τρία διαφορετικά σημεία του μαζική ποσότητα προϊόντος. Το μικρό ποσοστό της RSD δηλώνει ότι το προϊόν είναι ομοιογενές.
Ενεσιμότητα
Το προϊόν γέλης πληρώνεται σε σύριγγες και τα στοιχεία της δύναμης σε σχέση με τη μετατόπιση καθώς και το γράφημα εξάγονται από τη μέτρηση με χρήση αναλυτή υφής τροφίμων Shimadzu EZ-SX.
Ιξώδες
Ο ρεολογικός χαρακτηρισμός του δείγματος πραγματοποιείται μέσω μετρήσεων των δυναμικών ταλαντώσεων ως συνάρτηση της τάσης και της κυκλικής συχνότητας (δηλαδή της τάσης και της δοκιμής σάρωσης συχνότητας) με χρήση ρεόμετρου ελεγχόμενης τάσης AR-G2 της εταιρείας ΤΑ Instalments.
Πίνακας 1
• Παραδείγματα 1 και 2: Όταν η R1 είναι ίση με την R2 η διαδικασία διαρκεί υπερβολικά πολλές ώρες έως ότου επιτευχθεί ομογενοποίηση και τα αποτελέσματα που λαμβάνονται δεν είναι αποδεκτά.
• Παραδείγματα 3 και 4: Όταν μία ή και οι δύο αναλογίες R1, R2 έχουν τιμές μικρότερες από 0,10 και 0,15 αντίστοιχα, τότε το αποτέλεσμα είναι μη ικανοποιητική ομογενοποίηση των δειγμάτων και πολλές ώρες παρασκευής.
• Παραδείγματα 5, 6 και 7: Όταν και κυμαίνονται μεταξύ 0,10 - 0,35 και 0,15 παρασκευάζεται γέλη με καλή ομοιογένεια.
• Παράδειγμα 8: Όταν οι αναλογίες R αντίστοιχα, τότε αυτό έχει ως αποτέλεσμ ομοιογενές.
οι δύο αναλογίες R1, R2 έχουν τιμές που - 0,50 αντίστοιχα τότε εντός 2 — 3 ωρών
1, R2 έχουν τιμές άνω των 0,35 και 0,05 α το προϊόν που παράγεται να μην είναι
Claims (28)
1. Μια μέθοδος για την παρασκευή παχύρευστης φαρμακοτεχνικής μορφής που λαμβάνει χώρα σε συσκευή δύο θαλάμων, στην οποία ο πρώτος (1), (21), (31) και ο δεύτερος θάλαμος (2), (22), (32) συνδέονται μέσω ενός στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
α) πλήρωση του πρώτου θαλάμου με υλικό που μετατρέπεται σε γέλη (1), (21), (31),
β) πλήρωση ενός φορέα στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32),
γ) μεταφορά του φορέα από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31),
δ) παραμονή του συνδυασμένου περιεχομένου στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα,
ε) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32)
στ) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31),
ζ) επανάληψη των σταδίων ε) και στ) έως ότου επιτευχθεί ομοιογένεια,
όπου η αναλογία της εσωτερικής διαμέτρου του θαλάμου CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) προς την εσωτερική διάμετρο του θαλάμου CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (22), (32) είναι μεγαλύτερη από 1.
2. Μια μέθοδος για την παρασκευή παχύρευστης φαρμακοτεχνικής μορφής που λαμβάνει χώρα σε συσκευή δύο θαλάμων, στην οποία ο πρώτος (1), (21), (31) και ο δεύτερος θάλαμος (2), (22), (32) συνδέονται μέσω ενός στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
α) πλήρωση ενός υλικού που μετατρέπεται σε γέλη στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) με εσωτερική διάμετρο CD1 (6), (26), (36) και εσωτερική διάμετρο στομίου OD1 (9), (29), (39),
β) πλήρωση ενός φορέα στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) με εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37) και εσωτερική διάμετρο στομίου OD2 (10), (30), (40),
γ) μεταφορά του φορέα από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) μέσω του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) με εσωτερική διάμετρο MDC (8), (28), (38),
δ) παραμονή του συνδυασμένου περιεχομένου στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα,
ε) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32),
στ) μεταφορά του συνδυασμένου περιεχομένου από τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31),
ζ) επανάληψη των σταδίων ε) και στ) έως ότου επιτευχθεί ομοιογένεια,
όπου
η εσωτερική διάμετρος CD1 (6), (26), (36) είναι πάντα μεγαλύτερη από την εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37),
η εσωτερική διάμετρος του στομίου OD1 (9), (29), (39) και η εσωτερική διάμετρος του στομίου OD2 (10), (30), (40) είναι και οι δύο ίσες με την εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35),
η αναλογία R1 της εσωτερικής διαμέτρου MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς την εσωτερική διάμετρο θαλάμου CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) κυμαίνεται μεταξύ 0,10 και 0,35,
η αναλογία R2 της εσωτερικής διαμέτρου MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς την εσωτερική διάμετρο θαλάμου CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (22), (32) κυμαίνεται μεταξύ 0,15 και 0,50,
και η R1 δεν είναι ποτέ ίση με την R2.
3. Μια μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου στο στάδιο δ) παρέχεται επαρκές χρονικό διάστημα ώστε να αλληλεπιδράσει ο φορέας με το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη.
4. Μια μέθοδος σύμφωνα με τις αξιώσεις 1-3, όπου ο πρώτος θάλαμος περιλαμβάνει ένα μέσο άσκησης πίεσης (3), (16), (18), (23), (33) και ο δεύτερος θάλαμος περιλαμβάνει επίσης ένα μέσο άσκησης πίεσης (4), (17), (19), (24), (34) και η μεταφορά του περιεχομένου από τον πρώτο στον δεύτερο θάλαμο και αντίστροφα πραγματοποιείται μέσω παλινδρομικής κίνησης του μέσου άσκησης πίεσης.
5. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου μετά το στάδιο β) και πριν το στάδιο γ) η χωρητικότητα του πρώτου θαλάμου ρυθμίζεται σε όγκο που πλησιάζει ή είναι ίσος με τον όγκο που καταλαμβάνει ο φορέας μέσω πίεσης που ασκεί το πρώτο μέσο άσκησης πίεσης (3), (16), (18), (23), (33).
6. Μια μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου η ρύθμιση της χωρητικότητας του πρώτου θαλάμου υποβοηθάται από τη χρήση κενού αέρος.
7. Μια μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 6, όπου το κενό αέρος δημιουργείται με κόσκινο διήθησης.
8. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου ο ένας ή και οι δύο θάλαμοι (1), (21), (31), (2), (22), (32) είναι κυλινδρικοί.
9. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) είναι βαλβίδα.
10. Μια μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου η βαλβίδα είναι βαλβίδα τριπλής παροχής(20).
1 1. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου ο σωλήνας επέκτασης (14) μπορεί να είναι συνδεδεμένος στο στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και στον πρώτο θάλαμο 1), (21), (31) ή στο στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32).
12. Μια μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 11, όπου ο σωλήνας επέκτασης (14) είναι εν μέρει κατασκευασμένος από γυαλί (15).
13. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το μέσο άσκησης πίεσης είναι πιστόνι ή έμβολο (16), (17), (33), (34).
14. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη περιέχει δραστική ουσία με ιδιότητες ζελοποίησης ή φαρμακευτικό έκδοχο με ιδιότητες ζελοποίησης ή μείγμα αυτών.
15. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου ο φορέας αποτελείται από φαρμακευτικό έκδοχο ή/και δραστική ουσία χωρίς ιδιότητες ζελοποίησης.
16. Μια μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη είναι Λανρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ιδανικά οξικό άλας.
17. Μια συσκευή δύο θαλάμων για την υλοποίηση της μεθόδου των αξιώσεων 1-16, η οποία περιλαμβάνει τα εξής:
α) έναν πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) για το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη,
β) έναν δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) για τον φορέα,
γ) ένα στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) για τον έλεγχο της διαδρομής του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη, του φορέα, του αέρα ή του όποιου μείγματος αυτών από το στόμιο του πρώτου ή δεύτερου θαλάμου που συνδέει τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) με τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32);
όπου η αναλογία της εσωτερικής διαμέτρου του θαλάμου CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) προς την εσωτερική διάμετρο του θαλάμου CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (22), (32) είναι μεγαλύτερη από 1.
18. Μια συσκευή δύο θαλάμων για την υλοποίηση της μεθόδου των αξιώσεων 1-16, η οποία περιλαμβάνει τα εξής:
α) έναν πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) με εσωτερική διάμετρο CD1 (6), (26), (36) και εσωτερική διάμετρο στομίου OD1 (9), (29), (39) για το υλικό που μετατρέπεται σε γέλη,
β) έναν δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32) με εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37) και εσωτερική διάμετρο στομίου OD2 (10), (30), (40) για τον φορέα,
γ) ένα στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) με εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38) για τον έλεγχο της διαδρομής του υλικού που μετατρέπεται σε γέλη, του φορέα, του αέρα ή του όποιου μείγματος αυτών από το στόμιο του πρώτου ή δεύτερου θαλάμου που συνδέει τον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) με τον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32),
όπου
η εσωτερική διάμετρος CD1 (6), (26), (36) είναι πάντα μεγαλύτερη από την εσωτερική διάμετρο CD2 (7), (27), (37),
η αναλογία R1 της εσωτερικής διαμέτρου MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς την εσωτερική διάμετρο θαλάμου CD1 (6), (26), (36) του πρώτου θαλάμου (1), (21), (31) κυμαίνεται μεταξύ 0,10 και 0,35,
και
η αναλογία R2 της εσωτερικής διαμέτρου MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) προς την εσωτερική διάμετρο θαλάμου CD2 (7), (27), (37) του δευτέρου θαλάμου (2), (22), (32) κυμαίνεται μεταξύ 0,15 και 0,50,
και η R1 δεν είναι ποτέ ίση με την R2.
19. Μια συσκευή σύμφωνα με τις αξιώσεις 17-18, όπου ο πρώτος θάλαμος περιλαμβάνει μέσο άσκησης πίεσης (3), (16), (18), (23), (33) και ο δεύτερος θάλαμος περιλαμβάνει μέσο άσκησης πίεσης (4), (17), (19), (24), (34).
20. Μια συσκευή σύμφωνα με τις αξιώσεις 17-19, όπου ο ένας ή και οι δύο θάλαμοι είναι κυλινδρικοί.
21. Μια συσκευή σύμφωνα με τις αξιώσεις 17-20, όπου το στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) είναι βαλβίδα.
22. Μια συσκευή σύμφωνα με την αξίωση 21, όπου η βαλβίδα είναι βαλβίδα τριπλής παροχής (20).
23. Μια συσκευή σύμφωνα με τις αξιώσεις 17-22, η οποία περιλαμβάνει μεταξύ άλλων σωλήνα επέκτασης (14) με εσωτερική διάμετρο TD (13) ίση με την εσωτερική διάμετρο MCD (8), (28), (38) του στοιχείου πολλαπλής σύνδεσης που συνδέεται στο στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και στον πρώτο θάλαμο (1), (21), (31) ή στο στοιχείο πολλαπλής σύνδεσης (5), (20), (25), (35) και στον δεύτερο θάλαμο (2), (22), (32).
24. Μια συσκευή σύμφωνα με την αξίωση 23, όπου ο σωλήνας επέκτασης (14) είναι εν μέρει κατασκευασμένος από γυαλί (15).
25. Μια συσκευή σύμφωνα με τις αξιώσεις 19-25, όπου το μέσο άσκησης πίεσης είναι πιστόνι ή έμβολο (16), (17), (33), (34).
26. Μια συσκευή σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, η οποία περιλαμβάνει μεταξύ άλλων μέσο άσκησης πίεσης στον πρώτο θάλαμο.
27. Μια συσκευή σύμφωνα με την αξίωση 26, η οποία περιλαμβάνει επίσης κόσκινο διήθησης.
28. Ένα προϊόν που λαμβάνεται από την εφαρμογή της μεθόδου των αξιώσεων 1-16.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100469A GR1010059B (el) | 2020-08-10 | 2020-08-10 | Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων |
| EP21769056.9A EP4192427A1 (en) | 2020-08-07 | 2021-08-06 | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations |
| PCT/EP2021/025304 WO2022028739A1 (en) | 2020-08-07 | 2021-08-06 | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations |
| US18/040,664 US20230277417A1 (en) | 2020-08-07 | 2021-08-06 | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100469A GR1010059B (el) | 2020-08-10 | 2020-08-10 | Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20200100469A GR20200100469A (el) | 2021-07-30 |
| GR1010059B true GR1010059B (el) | 2021-08-13 |
Family
ID=77515534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100469A GR1010059B (el) | 2020-08-07 | 2020-08-10 | Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010059B (el) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3451393A (en) * | 1966-02-07 | 1969-06-24 | Stanley J Sarnoff | Automatic infusion device |
| EP1475114A2 (en) * | 1994-09-02 | 2004-11-10 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Injection system suitable for the administration of semisolid, sustained-release pharmaceutical compositions of gelable peptide salts |
| EP2823808A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| EP2523653B1 (en) * | 2010-01-13 | 2018-04-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs |
-
2020
- 2020-08-10 GR GR20200100469A patent/GR1010059B/el active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3451393A (en) * | 1966-02-07 | 1969-06-24 | Stanley J Sarnoff | Automatic infusion device |
| EP1475114A2 (en) * | 1994-09-02 | 2004-11-10 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Injection system suitable for the administration of semisolid, sustained-release pharmaceutical compositions of gelable peptide salts |
| EP2523653B1 (en) * | 2010-01-13 | 2018-04-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs |
| EP2823808A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR20200100469A (el) | 2021-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ricci et al. | Sustained release of lidocaine from Poloxamer 407 gels | |
| RU2342118C2 (ru) | Стабильные неводные однофазные гели и композиции на их основе для доставки из имплантируемого устройства | |
| Xuan et al. | Rheological characterization and in vivo evaluation of thermosensitive poloxamer-based hydrogel for intramuscular injection of piroxicam | |
| EP1750679B1 (en) | Gel composition comprising charged polymers | |
| Schwendeman et al. | Injectable controlled release depots for large molecules | |
| KR100297168B1 (ko) | 약제조성물의펩티드지속방출 | |
| AU742250B2 (en) | Sustained release medicinal compositions | |
| JP6982495B2 (ja) | ペーストの皮内および／または皮下注射のためのシリンジ、キット、および方法 | |
| JP4960259B2 (ja) | 密閉容器送出システム | |
| US20070207211A1 (en) | Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof | |
| CN101309713A (zh) | 用无针注射递送粘稠制剂 | |
| JP2006522133A (ja) | 非水性単一相の媒体、及び、そのような媒体を利用するフォーミュレーション | |
| EA031645B1 (ru) | Химический двигатель | |
| JP2014533740A (ja) | 疎水性薬物送達材料、その製造方法および薬物送達組成物の送達方法 | |
| JP2017530832A (ja) | ウェアラブル自動注射システムおよび器具 | |
| CN109316440B (zh) | 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用 | |
| Breitsamer et al. | Vesicular phospholipid gels as drug delivery systems for small molecular weight drugs, peptides and proteins: State of the art review | |
| CN104105480A (zh) | 聚合药物递送材料、其制造方法及递送药物递送组合物的方法 | |
| CN109414258A (zh) | 用于产生可注射泡沫的方法和装置 | |
| JPWO2007083763A1 (ja) | 生理活性ペプチドのエマルション製剤の調製方法、および当該製剤を調製するためのキット | |
| GR1010059B (el) | Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων | |
| LU101974B1 (en) | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations | |
| US20230277417A1 (en) | Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations | |
| KR102067490B1 (ko) | 서방성 약물전달용 온도상전이 나노 입자/하이드로젤 복합체 | |
| CN109125251A (zh) | 一种包载蛋白类药物的温敏性液晶凝胶制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20210813 |