EA031645B1 - Химический двигатель - Google Patents

Химический двигатель Download PDF

Info

Publication number
EA031645B1
EA031645B1 EA201590573A EA201590573A EA031645B1 EA 031645 B1 EA031645 B1 EA 031645B1 EA 201590573 A EA201590573 A EA 201590573A EA 201590573 A EA201590573 A EA 201590573A EA 031645 B1 EA031645 B1 EA 031645B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bicarbonate
chamber
chemical
acid
reaction
Prior art date
Application number
EA201590573A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590573A1 (ru
EA201590573A8 (ru
Inventor
Эми М. Хайнц
Корри Беннисон
Кристофер Х. Мюнцер
Тимоти М. Блум
Кристофер П. Маккензи
Стивен М. Мэдленд
Джеффри Л. Эллис
Брайан Кейсман
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201590573A1 publication Critical patent/EA201590573A1/ru
Publication of EA201590573A8 publication Critical patent/EA201590573A8/ru
Publication of EA031645B1 publication Critical patent/EA031645B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
    • A61M5/2046—Media being expelled from injector by gas generation, e.g. explosive charge
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/19—Syringes having more than one chamber, e.g. including a manifold coupling two parallelly aligned syringes through separate channels to a common discharge assembly
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
    • A61M5/2066—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06D—MEANS FOR GENERATING SMOKE OR MIST; GAS-ATTACK COMPOSITIONS; GENERATION OF GAS FOR BLASTING OR PROPULSION (CHEMICAL PART)
    • C06D5/00—Generation of pressure gas, e.g. for blasting cartridges, starting cartridges, rockets
    • C06D5/10—Generation of pressure gas, e.g. for blasting cartridges, starting cartridges, rockets by reaction of solids with liquids
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01B—MACHINES OR ENGINES, IN GENERAL OR OF POSITIVE-DISPLACEMENT TYPE, e.g. STEAM ENGINES
    • F01B1/00—Reciprocating-piston machines or engines characterised by number or relative disposition of cylinders or by being built-up from separate cylinder-crankcase elements
    • F01B1/01—Reciprocating-piston machines or engines characterised by number or relative disposition of cylinders or by being built-up from separate cylinder-crankcase elements with one single cylinder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M2005/14204—Pressure infusion, e.g. using pumps with gas-producing electrochemical cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/145—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
    • A61M5/148—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons flexible, e.g. independent bags
    • A61M5/1483—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons flexible, e.g. independent bags using flexible bags externally pressurised by fluid pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A61M5/281—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle using emptying means to expel or eject media, e.g. pistons, deformation of the ampoule, or telescoping of the ampoule
    • A61M5/282—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle using emptying means to expel or eject media, e.g. pistons, deformation of the ampoule, or telescoping of the ampoule by compression of deformable ampoule or carpule wall

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)

Abstract

В изобретении представлены химические двигатели и способы их использования и выполнения. Химические двигатели могут обеспечивать мощные и компактные устройства, в частности автоинжекторы для быстрого управляемого введения вязких медицинских препаратов. Описаны новые препараты и конструкции химических двигателей, а также технологии введения с использованием химических двигателей.

Description

Настоящее изобретение относится к технологиям, в которых газ вырабатывается посредством химической реакции. Силы, создающие вырабатываемый газ, могут быть использованы для поддержки полезных процессов. Эти химические реакции не представляют собой сгорание и позволяют избежать многих затруднений, связанных со сгоранием. Вместо этого эти химические реакции обычно включают выработку CO2 из бикарбоната (HCO3). В целом эту технологию называют технологией химического двигателя или просто ChemEngine® в качестве известной технологии, разработанной компанией Batelle Memorial Institute. Настоящее изобретение особенно полезно для введения белковых терапевтических средств.
Белковые терапевтические средства представляют собой новый класс лекарственной терапии, который способен лечить широкий диапазон заболеваний. Вследствие их большого размера и ограниченной устойчивости при хранении белки должны быть введены посредством способов парентерального введения, таких как инъекция или инфузия. Для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, требующими регулярного принятия лекарственных средств, имеет место тенденция самостоятельного выполнения подкожных инъекций, например при введении инсулина диабетиками. Типичная подкожная инъекция представляет собой введение 1 мл препарата, но иногда вплоть до 3 мл, в течение меньше 20 с. Подкожная инъекция может быть выполнена посредством множества устройств, включая шприцы, автоинжекторы и инжекторы типа шприц-ручки.
Для терапевтических белковых препаратов переход от внутривенного введения к инъекционным устройствам типа шприцов требует решения проблем, связанных с введением высоких концентраций молекул с высоким молекулярным весом способом, который легок, надежен и причиняет минимальную боль пациенту. В этой связи необходимо отметить, что хотя внутривенные резервуары обычно имеют объем в 1 л, обычный объем шприца составляет от 0,3 до 25 мл. Таким образом, в зависимости от лекарственного средства для введения то же самого количества терапевтических белков концентрация должна быть увеличена в 40 раз или больше. Кроме того, инъекционная терапия движется к меньшим диаметрам иглы и меньшим временам введения для целей комфорта пациента и соблюдения им предписанного режима терапии.
Введение терапевтических белковых средств также проблематично вследствие высокой вязкости, связанной с такими терапевтическими препаратами, и больших сил, необходимых для проталкивания таких препаратов через парентеральное устройство. Препараты с величиной абсолютной вязкости выше 20 сП и особенно выше 40-60 сП по многим причинам весьма затруднительно вводить посредством обычных автоинжекторов, управляемых пружиной. С точки зрения структуры опорная поверхность пружины, обеспечивающей подаваемое давление, относительно велика и привязана к определенным формам, что уменьшает гибкость при конструировании устройств введения. Кроме того, автоинжекторы обычно выполнены из пластмассовых частей. Однако в пружине должно быть запасено большое количество энергии для надежного введения текучих сред с высокой вязкостью. Это может привести к разрушению пластмассовых частей вследствие ползучести, которая представляет собой тенденцию непрерывной деформации пластмассовых деталей под напряжением. Автоинжектор обычно работает при использовании пружины для толкания содержащего иглу внутреннего компонента к внешнему концу корпуса шприца. Существует риск поломки шприца при ударе внутреннего компонента о корпус вследствие большой приложенной силы, необходимой для введения текучей среды с высокой вязкостью. Кроме того, звук, связанный с этим ударом, может вызвать беспокойство пациента, что ухудшает предписанный режим терапии в будущем. Профиль зависимости выработанного давления от времени для такого управляемого пружиной автоинжектора не может быть легко изменен, что препятствует тонкой настройке давления пользователями для удовлетворения их потребностей при введении.
Сила, необходимая для введения данного препарата, зависит от нескольких параметров, включая диаметр иглы (d), длину иглы (L), вязкость препарата (μ) и объемный расход потока (Q). В самой простой аппроксимации - той, где не учитывают силы трения между плунжером и цилиндром шприца - сила связана с перепадом давления (AP), умноженным на площадь (А) поперечного сечения плунжера. Перепад давления (AP) текучей среды в ламинарном потоке через иглу может быть описан уравнением Хагена-Пуазейля
В шприце силу задает пользователь. Как полагают, приемлемая сила пальца составляет меньше 1520 Н для здоровых пациентов и несколько меньше для пациентов с ограниченными физическими возможностями, например для пожилых пациентов или пациентов, страдающих ревматоидным артритом или рассеянным склерозом. В типичных автоинжекторах силу задает пружина. Обеспечиваемая пружиной сила падает линейно со смещением, причем пружина должна быть выбрана так, чтобы имела место
- 1 031645 достаточная сила для поддержания инъекции. Текучие среды с вязкостью выше 20 сП затруднительно ввести за соответствующее время посредством обычного управляемого пружиной автоинжектора вследствие:
поломки пластмассовых деталей, удерживающих сжатую пружину; большая запасенная энергия приводит к ползучести, поломки шприца (большая начальная сила), неполного введения дозы вследствие застопоривания (недостаточная заключительная сила), негибкости конструкций устройства, включая большую опорную поверхность пружины.
Для автоинжекторов были рассмотрены другие источники энергии. Один из них представляет собой использование реакции с бурным выделением газа, создающей давление по требованию. Исследование, финансируемое Офисом Военно-морского резерва (SoRI-EAS-85-746), названное Разработка типичной системы введения лекарственных средств по требованию, 1985 г., описывает использование бикарбонатов, смешанных с кислотами, для выработки CO2, которое может управлять медленным введением текучей среды лекарственного средства. Эти устройства были нацелены на медленное длительное введение в течение более 24 ч. Bottger и Bobst описывают использование шприца, использующего химическую реакцию для введения текучей среды (US 2011/0092906). Good и др. в статье Микронасос, использующий реакцию с бурным выделением газа, для мобильных микрожидкостных систем, Lab Chip, 2006 г., 659666 описали препараты, предназначенные для микронасосов, использующих различные концентрации винной кислоты и бикарбоната натрия и различные размеры частиц бикарбоната натрия. Однако их изобретение обеспечивает введение способом, при котором сила инъекции возрастает по экспоненте со временем. Современные химические двигатели не обеспечивают адекватного введения, особенно в условиях, при которых воздействие увеличивающегося объема в поршне нельзя считать незначительным, например при минимизации объема реактива для минимизации опорной поверхности двигателя и его перегрузки; без учета увеличения объема химические двигатели могут застопориваться во время введения таким же образом, как застопориваются пружины.
Настоящее изобретение предлагает устранение вышеуказанных затруднений, используя улучшения технологии химических двигателей. В качестве особенно предпочтительных особенностей изобретения описаны способы и устройства, в которых может быть использован химический двигатель для удобного и быстрого самостоятельного введения текучей среды с высокой вязкостью посредством относительно малого инжектора. Эти способы и устройства могут быть использованы для введения белков высокой концентрации или других фармацевтических препаратов с высокой вязкостью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает химические двигатели.
В качестве первой особенности настоящего изобретения предложен химический двигатель, содержащий закрытую емкость (410, 1310), содержащую по меньшей мере два реактива (482, 484), воду и плунжер (470, 1370), где по меньшей мере два реактива включают кислоту и бикарбонат; устройство (450, 470, 1395, 1370), выполненное с возможностью соединения кислоты, воды и бикарбоната для получения газа посредством химической реакции в закрытой емкости, и дополнительно характеризующийся тем, что закрытая емкость содержит агент конвекции в виде твердых частиц для смешивания с кислотой, водой и бикарбонатом.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения мольное соотношение бикарбоната к кислоте составляет от 2:1 до 4:1.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения плотность мощности в закрытой емкости составляет величину в диапазоне от 100000 до 1х 106 Вт/м3.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения массовое соотношение бикарбоната к агенту конвекции в виде твердых частиц находится в диапазоне от 42:1 до 90:1.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 50 вес.% бикарбоната является твердым.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения бикарбонат содержит по меньшей мере 50 вес.% бикарбоната калия.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения агент конвекции в виде твердых частиц содержит кизельгур.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения общий объем кислоты и воды составляет 1,5 мл или меньше.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения полный внутренний объем закрытой емкости до соединения кислоты и бикарбоната составляет 2 мл или меньше.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения бикарбонат содержит твердую смесь по меньшей мере двух типов морфологии частиц.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения кислота присутствует в закрытой емкости в виде водного раствора, причем водный раствор отделен от бикарбоната до соединения водного раствора и бикарбоната устройством. При этом химический двигатель согласно изобретению может дополнительно содержать поршень (460, 1360) и камеру (440, 1340) с жидким медикаментом, где
- 2 031645 водный раствор и бикарбонат в закрытой емкости определяет латентную плотность мощности; причем поршень расположен между закрытой емкостью и камерой с жидким медикаментом; причем после соединения водного раствора и бикарбоната внутри закрытой емкости водный раствор и бикарбонат реагируют с образованием СО2, приводящим в движение поршень, который, в свою очередь, выталкивает жидкий медикамент из камеры с жидким медикаментом.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения кислота и бикарбонат присутствуют в виде твердых веществ, а вода отделена от кислоты и бикарбоната до соединения кислоты и бикарбоната устройством.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения растворимость бикарбоната в воде по меньшей мере в 10 раз выше, чем растворимость агента конвекции в воде.
В качестве второй особенности настоящего изобретения предложен химический двигатель, содержащий закрытую емкость (410, 1310), содержащую раствор кислоты (482, 484 в воде (480) и твердый бикарбонат (482, 484), причем раствор кислоты отделен от твердого бикарбоната до инициирования химического двигателя, плунжер (470, 1370) и трубопровод (3700), содержащий входное отверстие и множество апертур (3705), при этом трубопровод размещен внутри закрытой емкости и выполнен таким образом, что после инициирования химического двигателя по меньшей мере часть раствора кислоты принудительно проходит во входное отверстие и через по меньшей мере часть апертур.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения бикарбонат присутствует в виде твердых частиц, причем трубопровод содержит трубу, имеющую один конец, размещенный в твердом бикарбонате таким образом, что после принудительного прохождения раствора кислоты через апертуры раствор кислоты входит в контакт с твердыми частицами бикарбоната.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере часть бикарбоната присутствует в твердой форме, размещенной в трубопроводе.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения химический двигатель содержит активируемый пружиной плунжер, который выполнен с возможностью обеспечения принудительного прохождения раствора кислоты через трубопровод и апертуры.
В качестве третьей особенности настоящего изобретения предложен химический двигатель, содержащий закрытую емкость (410, 1310), содержащую раствор кислоты (482, 484) в воде (480) и бикарбонат калия (482, 484), причем раствор кислоты отделен от бикарбоната калия, плунжер (470, 1370); и устройство (450, 470, 1395, 1370), выполненное с возможностью соединения раствора кислоты и бикарбоната калия для получения газа посредством химической реакции, причем закрытая емкость содержит кизельгур, содержащий твердые частицы.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения бикарбонат калия смешан с бикарбонатом натрия.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения массовое соотношение бикарбоната калия к кизельгуру находится в диапазоне от 42:1 до 90:1
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения закрытая емкость содержит первую камеру (420, 1320), содержащую раствор кислоты, и вторую камеру (430, 1330), содержащую бикарбонат калия и кизельгур, причем устройство отделяет первую камеру и вторую камеру.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения бикарбонат калия получен по меньшей мере из двух различных источников, включая первый источник и второй источник, причем первый источник отличается от второго источника по меньшей мере на 20% в отношении одной или больше из следующих характеристик: средний по массе размер частиц, площадь поверхности на единицу массы, растворимость в воде при температуре 20°С, измеренная к моменту полного растворения с получением раствора в 1 моль при равномерном размешивании растворов.
Краткое описание чертежей
Ниже приведено краткое описание чертежей, которые представлены для целей иллюстрации описанных здесь и приведенных в качестве примеров вариантов реализации изобретения, а не для целей ограничения изобретения.
На фиг. 1 показано схематическое представление химической реакции, вырабатывающей газ для перемещения поршня внутри камеры.
На фиг. 2 показано схематическое представление первого варианта реализации устройства для доставки текучей среды посредством химической реакции. Химическая реакция здесь проходит при растворении двух сухих химических реактивов в растворителе и реакции между ними. Этот чертеж показывает устройство в состоянии хранения, в котором сухие реактивы отделены от растворителя.
На фиг. 3 показано схематическое представление, показывающее устройство, представленное на фиг. 2, после соединения сухих реактивов с растворителем.
На фиг. 4 показано схематическое представление, показывающее устройство, представленное на фиг. 2, с поршнем, толкаемым давлением газа для доставки текучей среды.
На фиг. 5 показано схематическое представление, показывающее другой приведенный в качестве примера вариант реализации устройства для доставки текучей среды посредством химической реакции двух реактивов в растворителе. Это устройство выполнено в виде четырех отдельных частей, объединен
- 3 031645 ных вместе с образованием комбинированного устройства, подобного показанному на фиг. 2.
На фиг. 6 показано схематическое представление первого варианта реализации устройства для доставки текучей среды посредством химической реакции. Химическая реакция здесь образуется при воздействии теплоты на химический реактив. Устройство содержит тепловой источник.
На фиг. 7 показан боковой поперечный вид первого варианта реализации инъекционного устройства. Этот пример реализации использует одноходовой клапан для выполнения двух отдельных камер.
На фиг. 8 показан поперечный перспективный вид двигателя в приведенном в качестве примера варианте реализации, показанном на фиг. 7.
На фиг. 9 показан боковой поперечный вид второго варианта реализации инъекционного устройства. Этот пример реализации изобретения использует уплотнение для выполнения двух отдельных камер и кольцо зубцов для разрушения уплотнения.
На фиг. 10 показан поперечный перспективный вид двигателя в приведенном в качестве примера втором варианте реализации изобретения, показанном на фиг. 9.
На фиг. 11 показан боковой поперечный вид третьего варианта реализации инъекционного устройства. В этом варианте реализации при выталкивании ручки вверх (т.е. в сторону от цилиндра устройства) происходит разрушение уплотнения между двумя отдельными камерами. Этот чертеж показывает устройство до выталкивания ручки вверх.
На фиг. 12 показан поперечный перспективный вид двигателя в третьем варианте реализации изобретения, показанном на фиг. 11, до выталкивания ручки вверх.
На фиг. 13 показан поперечный перспективный вид двигателя в третьем варианте реализации изобретения, показанном на фиг. 11, после выталкивания ручки вверх.
На фиг. 14 показан боковой поперечный вид приведенного в качестве примера варианта реализации, показывающего двигатель, использующий инкапсулированный реактив. Этот чертеж показывает устройство в состоянии хранения.
На фиг. 15 показан боковой поперечный вид приведенного в качестве примера варианта реализации, показывающего двигатель, использующий инкапсулированный реактив. Этот чертеж показывает устройство в состоянии использования.
На фиг. 16 показан перспективный прозрачный вид приведенного в качестве примера первого варианта реализации насоса в виде пластыря, который использует химическую реакцию для инъекции текучей среды. Здесь двигатель и камера для текучей среды размещены бок о бок и оба имеют твердые боковые стенки.
На фиг. 17 показан перспективный прозрачный вид приведенного в качестве примера второго варианта реализации насоса в виде пластыря, который использует химическую реакцию для инъекции текучей среды. Здесь двигатель размещен сверху камеры для текучей среды и у обоих есть гибкая стенка. Двигатель растягивает и сжимает камеру для текучей среды. Эта фигура показывает насос в виде пластыря при пустой камере для текучей среды и до использования.
На фиг. 18 показан перспективный прозрачный вид насоса в виде пластыря, показанного на фиг. 17, при заполненной камере для текучей среды.
На фиг. 19 показан боковой поперечный вид приведенного в качестве примера другого варианта реализации шприца, который использует вырабатывающую газ химическую реакцию. Здесь стопор смещен компрессионной пружиной для выполнения перемещения через камеру для реактивов и обеспечения того, что ее содержимое будет высвобождено в реакционную камеру.
На фиг. 20 показан вид снизу, показывающий внутреннюю часть элемента в виде нажимной кнопки в шприце, показанном на фиг. 19.
На фиг. 21 показан вид сверху стопора, используемого в шприце, показанном на фиг. 19.
На фиг. 22 показан график, демонстрирующий профиль зависимости давления от времени при введении силиконового масла при инъекции различного количества воды в реакционную камеру. По оси у отложено манометрическое давление (Па), а по оси х отложено время (с). График показывает результаты при использовании трех различных значений количества воды: 0,1, 0,25 и 0,5 мл.
На фиг. 23 показан график, демонстрирующий профиль зависимости объема от времени при введении силиконового масла с вязкостью 73 сП и при добавлении агента выпуска (NaCl) в реакционную камеру. По оси х отложен объем (мл), а по оси у отложено время (с).
На фиг. 24 показан график зависимости объема от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, на котором отражено использование модифицированной или смешанной морфологии бикарбоната: реакционная камера содержит бикарбонат в соотношении, или 100% необработанный, или 100% высушенный сублимацией, или 75% необработанный/25% высушенный сублимацией, или 50% необработанный/50% высушенный сублимацией.
На фиг. 25 показан график зависимости давления от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, на котором отражено использование модифицированной или смешанной морфологии бикарбоната: реакционная камера содержит бикарбонат в соотношении, или 100% необработанный, или 100% высушенный сублимацией, или 75% необработанный/25% высушенный сублимацией, или 50% необработанный/50% высушенный сублимацией.
- 4 031645
На фиг. 26 показан график зависимости нормированного давления от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП во время начального интервала времени. Показано использование модифицированной или смешанной морфологии бикарбоната: реакционная камера содержит бикарбонат в соотношении, или 100% необработанный, или 100% высушенный сублимацией, или 75% необработанный/25% высушенный сублимацией, или 50% необработанный/50% высушенный сублимацией.
На фиг. 27 показан график зависимости нормированного давления от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП во время второго периода времени. Реакционная камера содержала бикарбонаты с различной морфологией или смешанной морфологией, или 100% необработанный, или 100% высушенный сублимацией, или 75% необработанный/25% высушенный сублимацией, или 50% необработанный/50% высушенный сублимацией.
На фиг. 28 показан график зависимости объема от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, на котором отражено использование реактивов с различными скоростью растворения или структурой. Двигатель содержал, или 100% необработанных порошков пищевой соды и лимонной кислоты, или 100% таблеток Alka Seltzer, модифицированных для получения подобного стехиометрического отношения, или 75% необработанных порошков/25% таблеток Alka Seltzer, или 50%, 25% необработанных порошков/75% таблеток Alka Seltzer.
На фиг. 29 показан график зависимости объема от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, на котором отражено использование реактивов с различной скоростью растворения или структурой. Двигатель содержал 100% необработанных порошков пищевой соды и лимонной кислоты, или 100% таблеток Alka Seltzer, отрегулированных для получения подобного стехиометрического отношения, или 75% необработанных порошков/25% таблеток Alka Seltzer, или 50, 25% необработанных порошков/75% таблеток Alka Seltzer.
На фиг. 30 показан график зависимости давления от времени при введении водной текучей среды с вязкостью 1 сП, на котором отражено использование реактивов с различной скоростью растворения или структурой. Двигатель содержал 100% необработанных порошков пищевой соды и лимонной кислоты, или 100% таблеток Alka Seltzer, отрегулированных для получения подобного стехиометрического отношения, или 75% необработанных порошков/25% таблеток Alka Seltzer, или 50, 25% необработанных порошков/75% таблеток Alka Seltzer.
На фиг. 31 показан график зависимости нормированного давления от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, на котором отражено использование реактивов с различной скоростью растворения или структурой. Двигатель содержал 100% необработанных порошков пищевой соды и лимонной кислоты, или 100% таблеток Alka Seltzer, отрегулированных для получения подобного стехиометрического отношения, или 75% необработанных порошков/25% таблеток Alka Seltzer, или 50, 25% необработанных порошков/75% таблеток Alka Seltzer. Давление нормировано посредством нормировки кривых на фиг. 29 к их максимальному давлению.
На фиг. 32 показан график зависимости нормированного давления от времени, растягивающий первые 3 с на фиг. 31.
На фиг. 33 показан график зависимости объема от времени при введении силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, причем реакционная камера содержала или бикарбонат натрия, или бикарбонат калия (BS), или смесь 50/50.
На фиг. 34 показан график зависимости давления от времени для третьего набора испытаний; введение силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, причем реакционная камера содержала или бикарбонат натрия (BS), или бикарбонат калия, или смесь 50/50.
На фиг. 35 показан график зависимости скорости реакции для третьего набора испытаний; введение силиконовой текучей среды с вязкостью 73 сП, причем реакционная камера содержала или бикарбонат натрия (BS, или бикарбонат калия, или смесь 50/50.
На фиг. 36 показан график зависимости объема от времени для четвертого набора испытаний при использовании силиконового масла.
На фиг. 37 показан трубопровод с апертурами, которые могут быть использованы для введения раствора в реакционную камеру.
На фиг. 38 показан измеренный профиль зависимости давления от времени для химического двигателя, использующего смешанный бикарбонат натрия и калия и подающего силиконовое масло через тонкостенную иглу длиной 19 мм и калибром 27.
На фиг. 39 показана зависимость объема от продолжительности введения для контрольного образцы (без NaCl) и системы, использующей твердый NaCl в качестве зародышеобразователя (NaCl).
На фиг. 40 показан профиль зависимости силы от времени для двух различных химических двигателей, подающих 1 мл текучей среды с вязкостью 50 сП через тонкостенную иглу (длиной 1,9 см) калибра 27.
На фиг. 41 показан профиль зависимости силы от времени для двух различных химических двигателей (препараты 3 и 4), подающих 3 мл текучей среды с вязкостью 50 сП через тонкостенную иглу (длиной 1,9 см) калибра 27.
- 5 031645
На фиг. 42 показан профиль зависимости силы от времени для химического двигателя (препарат 5), подающего 3 мл текучей среды с вязкостью 50 сП через тонкостенную иглу (длиной 1,9 см) калибра 27.
На фиг. 43 показаны профили давления при постоянном для составов, описанных на правой стороне чертежа. Происходило увеличение наблюдаемых значений давления в следующем порядке (контрольный образец<поверхность образования зародышей<<частицы Expancel<щавелевая кислота<кизельгур<щавелево-кислый кальций).
На фиг. 44 показана аналогичность эффекта вибрации и добавления кизельгура для увеличения выработки газа.
На фиг. 45 показано вытеснение вязкой жидкости, приводимой в движение химическим двигателем, содержащим бикарбонат калия, лимонную кислоту и 5, 10 или 50 мг кизельгура, действующего как агент конвекции.
На фиг. 46 схематично показано устройство для измерения плотности мощности химического двигателя.
Глоссарий.
Химический двигатель представляет собой химический двигатель, вырабатывающий газ посредством химической реакции, причем вырабатываемый газ использован для снабжения энергией другого процесса. Как правило, реакция не представляет собой горение, и во многих предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения химический двигатель приводится в действие выработкой CO2 посредством реакции карбоната (обычно карбоната натрия или предпочтительно карбоната калия) с кислотой, предпочтительно с лимонной кислотой.
В контексте химического двигателя закрытая емкость предотвращает утечку газа в атмосферу таким образом, что сила выработанного газа может быть приложена к плунжеру. В собранном устройстве (обычно инжекторе) происходит перемещение плунжера выработанным газом и выталкивание текучей среды из отсека текучей среды. Во многих вариантах реализации настоящего изобретения емкость закрыта с одного конца одноходовым клапаном, окруженным стенками камеры в направлениях, перпендикулярных центральной оси, и закрыта с другого конца подвижным плунжером.
Вязкость может быть определена двумя способами: кинематическая вязкость или абсолютная вязкость. Кинематическая вязкость представляет собой меру резистивного потока текучей среды под воздействием приложенной силы. Единица кинематической вязкости в системе СИ имеет размерность мм2/с и названа 1 сантистоксом (сСт). Абсолютная вязкость, иногда называемая динамической или просто вязкостью, представляет собой произведение плотности текучей среды и кинематической вязкости. Единица абсолютной вязкости в системе СИ имеет размерность (мПа-с) и названа сантипуазом, т.е. 1 сП=1 мПа-с. Если не указано иначе, то термин вязкость всегда означает абсолютную вязкость. Абсолютная вязкость может быть измерена капиллярным реометром, коническим реометром или любым другим известным способом.
Текучие среды могут быть или ньютоновскими, или неньютоновскими. Неньютоновские текучие среды должны быть характеризованы при различных скоростях сдвига, включая ту, что аналогична скорости сдвига при инъекции. В этом случае вязкость текучей среды может быть аппроксимирована посредством уравнения Хагена-Пуазейля, в котором использована известная сила для инъекции через иглу с известными диаметром и длиной при известной объемной скорости текучей среды. Настоящее изобретение подходит и для ньютоновских, и для неньютоновских текучих сред.
Плунжер (также называемый плунжером расширения) представляет собой любой компонент, который выполняет перемещение или претерпевает деформацию в ответ на СО2, вырабатываемый в химическом двигателе и который способен передавать силу или непосредственно, или косвенно к жидкости в отсеке, который примыкает к химическому двигателю или косвенно соединен с ним. Например, плунжер способен подталкивать поршень, который, в свою очередь, подталкивает жидкость в шприце. Существуют многочисленные типы плунжеров, описанных в данной заявке и в известном уровне техники, и патентоспособные препараты и конструкции обычно применимы ко множеству типов плунжера.
Плунжер инициирования представляет собой подвижную часть, используемую для инициации реакции, обычно непосредственно или косвенно вызванной соединением кислоты, карбоната и воды. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения плунжер инициирования заблокирован на месте, чтобы предотвращать любое падение давления и, таким образом, направлять все выработанное давление к текучей среде, подлежащей извлечению из камеры для текучей среды.
Термин парентеральные относится к средствам введения, которые вводят препараты не через желудочно-кишечный тракт, а посредством инъекции или инфузии.
Профиль зависимости давления от времени может содержать всплеск, который описан как второе увеличение давления во время профиля введения.
Способы раскрытия настоящего изобретения могут быть использованы и с ручными шприцами, и с автоинжекторами и не ограничены цилиндрическими геометриями. Термин шприц использован взаимозаменяемо для указания на ручные шприцы и автоинжекторы любого размера или формы. Термин инъекционное устройство использован для указания на любое устройство, выполненное с возможно
- 6 031645 стью использования для инъекции текучей среды в тело пациента, включая, например, шприцы и насосы в виде пластыря. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения любой из описанных здесь химических двигателей может быть частью инжектора, и настоящее изобретение содержит эти инжекторы.
Подробное описание изобретения
В настоящем документе описан химический двигатель, содержащий закрытую емкость, содержащую кислоту, бикарбонат, воду и плунжер; устройство, предназначенное для соединения кислоты, воды и бикарбоната, и кроме того, характеризуемый плотностью мощности, составляющей по меньшей мере 50000 Вт/м3, измеренной при постоянном номинальном противодавлении в 40 Н, или отношением плотности мощности, составляющим по меньшей мере 1,4 по сравнению с контрольным образцом, содержащим бикарбонат натрий и лимонную кислоту в мольном отношении, равном 3:1, и имеющим концентрацию лимонной кислоты в 403 мг на 1 г H2O.
Характеризация химического двигателя посредством плотности мощности необходима потому, что вследствие разнообразия описываемых здесь факторов нет возможности определения полного объема изобретения другими средствами. Установленные уровни плотности мощности не были получены в предшествующих устройствах, а заявленные здесь уровни плотности мощности не были ранее идентифицированы как желательные или достижимые. Эта особенность объединяет многочисленные технические преимущества, такие как обеспечение легкости удержания питаемого энергией шприца, который подает вязкий раствор с большим удобством и меньшим риском разрушения по сравнению с обычными приводимыми в действие пружиной автоинжекторами или ранее описанными приводимыми в действие газом инжекторами. Указанная характеристика обладает дополнительными преимуществами легкости измерений и большей точности измеренных значений.
Как было отмечено выше, в некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере 50 вес.% бикарбоната представляют собой твердое тело. С удивлением было обнаружено, что бикарбонат калия обеспечивает более быструю реакцию и образует больше CO2, чем бикарбонат натрия при в остальном идентичных условиях. Таким образом, в предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения химический двигатель содержит по меньшей мере 50 вес.% бикарбоната калия. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения кислота представляет собой лимонную кислоту, и в некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения лимонная кислота растворена в воде; конфигурация с твердым бикарбонатом калия и лимонной кислотой в растворе может обеспечить увеличенную плотность мощности. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения закрытая емкость содержит 1,5 мл или меньше жидкости. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения полный внутренний объем закрытой емкости до соединения кислоты и карбоната составляет 2 мл или меньше. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кислота и бикарбонат присутствуют в виде твердых частиц, а вода отделена от кислоты и бикарбоната.
Препараты для химических двигателей могут быть улучшены посредством добавки агента конвекции. Улучшенные профили давления могут также быть обеспечены при выполнении бикарбоната в виде твердой смеси по меньшей мере двух типов морфологии частиц.
Величину плотности мощности обычно используют для описания латентной характеристики химического двигателя; хотя реже она может быть использована для описания системы, претерпевающей химическую реакцию. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения смещение плунжера или гибкой стенки в химическом двигателе начинается через 2 с, предпочтительнее в пределах 1 с от момента соединения кислоты, карбоната и растворителя (воды); этот момент представляет собой момент инициации химического двигателя.
В настоящем документе также описан химический двигатель, содержащий закрытую емкость, содержащую раствор кислоты, представляющий собой кислоту, растворенную в воде, и бикарбонат, причем раствор кислоты отделен от твердого бикарбоната, и плунжер; трубопровод, содержащий апертуры, размещенные внутри закрытой емкости и адаптированные таким образом, что после инициирования по меньшей мере часть раствора кислоты проходит через по меньшей мере часть апертур. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат присутствует в виде частиц, а трубопровод представляет собой трубу, имеющую один конец, размещенный в твердом бикарбонате таким образом, что при принудительном выходе раствора через апертуры он входит в контакт с твердыми частицами бикарбоната. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере часть бикарбоната присутствует в твердой форме, размещенной в трубопроводе.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пружина адаптирована для принудительного прохождения раствора кислоты через трубопровод.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации любой особенности настоящего изобретения химический двигатель обладает внутренним объемом 2 мл или меньше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения 1,5 мл или меньше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения 1,0 мл или меньше и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазонах от 0,3 до 2 мл, от 0,3 до 1,5 мл, от 0,5 до 1,5 мл или от 0,7 до 1,4 мл.
- 7 031645
В настоящем документе также описан химический двигатель, содержащий закрытую емкость, содержащую раствор кислоты, представляющий собой кислоту, растворенную в воде, и бикарбонат калия, причем раствор кислоты отделен от бикарбоната калия, и плунжер; и устройство, предназначенное для соединения раствора кислоты и бикарбоната калия. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат калия смешан с бикарбонатом натрия. Мольное отношение (калий: натрий) в бикарбонате составляет 100:0, или по меньшей мере 9, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 1; а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере 0,1, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазоне от 0,1 до 9; в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазоне от 0,5 до 2.
Кроме того, в настоящем документе описан химический двигатель, содержащий закрытую емкость, содержащую раствор кислоты, представляющий собой кислоту, растворенную в воде, твердые частицы бикарбоната, и агенты конвекции в виде твердых частиц, причем раствор кислоты отделен от твердого бикарбоната, и плунжер; и устройство, предназначенное для соединения раствора кислоты и твердого бикарбоната. Агенты конвекции в виде твердых частиц присутствуют в диапазоне меньше чем 50 мг на миллилитр объединенного раствора и на уровне, выбранном таким образом, что все другие переменные удержаны постоянными, выработка CO2 идет быстрее в течение первые 5 с, в ходе которых происходит соединение раствора кислоты и твердого бикарбоната, чем выработка CO2 в присутствии 50 мг на миллилитр агентов конвекции в виде частиц; или при концентрации объединенного раствора от 5 до 25 мг на миллилитр и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения от 5 до 15 мг или от 5 до 10 мг на миллилитр объединенного раствора.
Термин объединенный раствор означает объем жидкости после смешивания раствора кислоты и твердого бикарбоната. Термин твердый бикарбонат означает, что имеет место по меньшей мере определенное количество твердого бикарбоната, хотя вместе с бикарбонатом может также присутствовать определенная жидкая фаза (обычно водная фаза). В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат в количестве по меньшей мере 10% размещен в виде твердого тела, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения размещен в количестве по меньшей мере 50%, по меньшей мере 90% или, по существу, в количестве 100% в виде твердого тела в химическом двигателе до соединения с раствором кислоты.
Термин твердые агенты конвекции относится к твердым частицам, имеющим меньшую растворимость, чем твердый бикарбонат, предпочтительно растворяясь по меньшей мере в два раза медленнее, чем твердый бикарбонат, более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз медленнее растворяясь, чем твердый бикарбонат при условиях, существующих в химическом двигателе (или в случае непрореагировавшего химического двигателя определенных при нормальных температуре и давлении); в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере в 100 раз медленнее. Твердые агенты конвекции предпочтительно имеют плотность, измеренную способом ртутной порометрии при давлении окружающей среды, которая по меньшей мере на 5%, более предпочтительно по меньшей мере на 10% отлична от плотности воды или раствора, в котором диспергированы агенты конвекции. Твердые агенты конвекции предпочтительно имеют плотность, которая по меньшей мере составляет 1,05 г/мл; более предпочтительно по меньшей мере 1,1 г/мл; в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере 1,2 г/мл и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазоне от 1,1 до 1,5 г/мл. В качестве альтернативы твердые агенты конвекции могут иметь плотность, меньшую плотности воды, например 0,95 г/мл или меньше, 0,9 г/мл или меньше и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения от 0,8 до 0,97 мг/мл. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения агенты конвекции использованы в непересыщенной системе; это обычно имеет место в системах с краткосрочным действием, таких как автоинжектор, работающий более 1 мин или меньше, предпочтительно 30 с или меньше, более предпочтительно 20 с или меньше и еще более предпочтительно 10 или 5 с или еще меньше. Таким образом, препараты кизельгура согласно настоящему изобретению отличны от системы Лефевра в патенте США № 4785972, который использует большие количества кизельгура для действия в качестве зародышеобразователя в пересыщенном растворе в течение большого отрезка времени. Настоящее изобретение содержит способы работы химического двигателя в течение короткого периода времени при использовании агента конвекции, при котором происходит преобразование более чем 50% бикарбоната (более предпочтительно по меньшей мере 70% или по меньшей мере 90%) в газообразную двуокись углерода в пределах короткого промежутка времени порядка минуты или меньше. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения кизельгур или другой агент конвекции размещен на уровне, который по меньшей мере на 50 мас.% меньше, чем обычно используют для оптимизации выведения CO2 из пересыщенной системы, которая разработана для выпуска газообразного CO2 в течение более 30 мин для CO2, образованного в растворе.
В настоящем документе также описан химический двигатель, содержащий закрытую емкость, содержащую раствор кислоты, представляющий собой кислоту, растворенную в воде, и твердые частицы бикарбоната, причем раствор кислоты отделен от твердого бикарбоната, и плунжер; устройство, предназначенное для соединения раствора кислоты и твердого бикарбоната, причем твердые частицы бикарбоната представляют собой смесь частиц с различной морфологией. В некоторых вариантах реализации
- 8 031645 настоящего изобретения твердые частицы бикарбоната получены по меньшей мере из двух различных источников, первого источника и второго источника, причем первый источник отличен от второго источника по меньшей мере на 20% в отношении одной или больше из следующих характеристик: средний по массе размер частиц, площадь поверхности на единицу массы и/или растворимость в воде при температуре 20°С, измеренная к моменту полного растворения с получением раствора в 1 моль при равномерном размешивании растворов с использованием растворителя в химическом двигателе (обычно воды).
Описан также способ выталкивания жидкого медикамента из шприца, включающий выполнение закрытой емкости, содержащей раствор кислоты, представляющий собой кислоту, растворенную в воде, и бикарбонат, причем раствор кислоты отделен от бикарбоната, и плунжер, причем раствор кислоты и бикарбоната в емкости определяет латентную плотность мощности; причем плунжер отделяет закрытую емкость от камеры медикамента; соединение раствора кислоты и бикарбоната внутри закрытой емкости, причем раствор кислоты и бикарбонат реагируют с образованием CO2, приводящим в движение плунжер, который, в свою очередь, выталкивает жидкий медикамент из шприца, причем давление внутри емкости достигает максимума по прошествии 10 с после инициирования, по прошествии 5 мин латентная плотность мощности составляет 20% или меньше от начальной латентной плотности мощности и по прошествии 10 мин давление внутри закрытой емкости не превышает 50% от максимального давления. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения закрытая емкость дополнительно содержит агент для удаления CO2, который удаляет CO2 со скоростью, которая по меньшей мере в 10 раз меньше максимальной скорости, с которой СО2 выработан в реакции.
Описано также устройство для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащее камеру для реактивов, содержащую плунжер на верхнем конце и одноходовый клапан на нижнем конце, причем одноходовый клапан обеспечивает возможность выхода из камеры для реактивов; реакционную камеру, содержащую одноходовой клапан на верхнем конце и поршень на нижнем конце; и камеру для текучей среды, содержащую поршень на своем верхнем конце, причем поршень выполняет перемещение в ответ на давление, образованное в реакционной камере, таким образом, что происходит увеличение объема реакционной камеры и уменьшение объема камеры для текучей среды.
Устройства или способы могут быть охарактеризованы в отношении любой из патентоспособных особенностей посредством одной или больше из следующих характеристик. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения объем реакционной камеры составляет самое большее 1,5 см3, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения самое большее 1,0 см3. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения камера для текучей среды содержит текучую среду с высокой вязкостью, имеющую абсолютную вязкость от примерно 5 сП до примерно 1000 сП, или вязкость по меньшей мере 20 сП, предпочтительно по меньшей мере 40 сП и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазоне от 1 до 20-100 сП. Камера для реактивов может содержать растворитель, и/или бикарбонат, или кислоту, растворенную в растворителе. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой воду. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения реакционная камера может содержать сухой порошок кислоты и агент выпуска. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения порошок кислоты представляет собой цитрат, а агент выпуска представляет собой хлористый натрий. В качестве альтернативы реакционная камера может содержать по меньшей мере один или по меньшей мере два химических реактива, которые реагируют друг с другом с выработкой газа. Реакционная камера может дополнительно содержать агент выпуска.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения верхняя камера может содержать растворитель. Нижняя камера может содержать по меньшей мере два химических реактива, реагирующих друг с другом с выработкой газа. Нижняя камера может, например, содержать порошок бикарбоната и порошок кислоты.
Устройства могут содержать поршень, содержащий поверхность проталкивания на нижнем конце реакционной камеры, стопор на верхнем конце камеры для текучей среды и стержень, соединяющий поверхность проталкивания и стопор. Поршень представляет собой одну разновидность плунжера; однако плунжер часто не содержит стержень, соединяющий поверхность проталкивания и стопор.
Плунжер может содержать упор для большого пальца, а также замок с использованием давления, который взаимодействует с верхней камерой, блокируя плунжер на месте после нажатия. Замок с использованием давления может быть размещен рядом с упором для большого пальца и взаимодействовать с верхней поверхностью верхней камеры. Плунжер, содержащий упор для большого пальца, можно назвать плунжером инициирования, поскольку его часто используют для начала операции смешивания, в ходе которой кислота и карбонат соединены в растворе.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения химический двигатель может содержать нижнюю камеру, определенную одноходовым клапаном, непрерывной боковой стенкой и поршнем, причем одноходовой клапан и боковая стенка закреплены друг относительно друга таким образом, что изменение объема нижней камеры происходит только посредством перемещения поршня.
В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения верхняя камера, нижняя каме
- 9 031645 ра и камера для текучей среды выполнены цилиндрическими и коаксиальными. Верхняя камера, нижняя камера и камера для текучей среды могут быть выполнены в виде отдельных частей, которые объединены вместе для выполнения устройства. Одноходовой клапан может питать баллон в нижней камере, а баллон толкает поршень. Иногда или верхняя камера, или нижняя камера содержат заключенный в капсулу реактив.
Кроме того, в различных вариантах реализации настоящего изобретения описано устройство для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащее верхнюю камеру, содержащую уплотнение на нижнем конце; нижнюю камеру, содержащую проход на верхнем конце, кольцо зубцов на верхнем конце, содержащее зубцы, направленные к уплотнению верхней камеры, и поршень на нижнем конце; и камеру для текучей среды, содержащую поршень на верхнем конце; причем верхняя камера выполняет аксиальное перемещение относительно нижней камеры; и поршень выполняет перемещение в ответ на давление, выработанное в нижней камере, таким образом, что происходит увеличение объема реакционной камеры и уменьшение объема камеры для текучей среды.
Поршень может содержать головку и баллон, который связан с проходом. Кольцо зубцов может окружать проход. Верхняя камера может выполнять перемещение внутри корпуса устройства. Иногда верхняя камера представляет собой нижний конец плунжера. Плунжер может содержать замок с использованием давления, взаимодействующий с верхним краем устройства для блокировки верхней камеры на месте после нажатия. В качестве альтернативы верхний край устройства может содержать замок с использованием давления, взаимодействующий с верхней поверхностью верхней камеры для блокировки верхней камеры на месте после достаточного перемещения к нижней камере.
Камера для текучей среды может содержать текучую среду с высокой вязкостью, имеющую вязкость, составляющую по меньшей мере 5, или по меньшей мере 20, или по меньшей мере 40 сП. Верхняя камера может содержать растворитель. Нижняя камера может содержать по меньшей мере два химических реактива, реагирующих друг с другом для выработки газа. Иногда верхняя камера, нижняя камера и камера для текучей среды выполнены в виде отдельных частей, объединенных для выполнения устройства. Во всех других вариантах реализации настоящего изобретения или верхняя камера, или нижняя камера содержат инкапсулированный реактив.
Также здесь описано устройство для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащее верхнюю камеру; нижнюю камеру, содержащую поршень на нижнем конце; камеру для текучей среды, содержащую поршень на верхнем конце; и плунжер, содержащий вал, проходящий через верхнюю камеру, стопор на нижнем конце вала и упор для большого пальца на верхнем конце вала, причем стопор взаимодействует с опорной поверхностью для разделения верхней камеры и нижней камеры; причем вытягивание плунжера заставляет стопор отделиться от опорной поверхности и создать связь по текучей среде между верхней камерой и нижней камерой; и поршень выполняет перемещение в ответ на давление, выработанное в нижней камере, таким образом, что происходит увеличение объема реакционной камеры и уменьшение объема камеры для текучей среды.
Настоящее раскрытие существа изобретения также относится к устройствам для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащим реакционную камеру, разделенную барьером на первый отсек и второй отсек, причем первый отсек содержит по меньшей мере два сухих химических реактива, способных реагировать друг с другом с выработкой газа, а второй отсек содержит растворитель; и камеру для текучей среды, содержащую выпускное отверстие; причем текучая среда в камере для текучей среды выходит через выпускное отверстие в ответ на давление, выработанное в реакционной камере.
Давление, выработанное в реакционной камере, может воздействовать на поршень или плунжер на одном конце камеры для текучей среды, заставляя текучую среду выходить через выпускное отверстие камеры для текучей среды.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения реакционная камера содержит гибкую стенку рядом с камерой для текучей среды; причем камера для текучей среды выполнена из гибкой боковой стенки таким образом, что давление, выработанное в реакционной камере, заставляет гибкую стенку растягивать и сжимать гибкую боковую стенку камеры для текучей среды, вызывая выход текучей среды через выпускное отверстие.
Реакционная камера и камера для текучей среды могут быть окружены корпусом. Иногда реакционная камера и камера для текучей среды размещены бок о бок в корпусе. В других вариантах реализации настоящего изобретения игла проходит от дна корпуса и по текучей среде соединена с выпускным отверстием камеры для текучей среды; а реакционная камера размещена поверх камеры для текучей среды.
Реакционная камера может быть определена одноходовым клапаном, боковой стенкой и плунжером, причем одноходовой клапан и боковая стенка закреплены друг относительно друга таким образом, что изменение объема реакционной камеры происходит только вследствие перемещения плунжера.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения также описано устройство для выдачи текучей среды посредством химической реакции, содержащее реакционную камеру, содержащую первый и второй концы; плунжер на первом конце реакционной камеры, причем плунжер работает с перемеще
- 10 031645 нием внутри устройства в ответ на давление, выработанное в реакционной камере; и одноходовой клапан на втором конце реакционной камеры, разрешающий вход в реакционную камеру.
Устройство может содержать камеру для реактивов с противоположной стороны одноходового клапана. Камера для реактивов может содержать растворитель и порошок бикарбоната, растворенный в растворителе. Растворитель может представлять собой воду. Устройство может дополнительно содержать плунжер в конце камеры для реактивов напротив одноходового клапана. Плунжер может взаимодействовать с камерой для реактивов, чтобы блокировать плунжер инициирования на месте после нажатия.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения также описано устройство для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащее цилиндр, разделенный на камеру для реактивов, реакционную камеру и камеру для текучей среды одноходовым клапаном и поршнем (или другим типом плунжера); и плунжер инициирования на одном конце камеры для реактивов; причем одноходовой клапан размещен между камерой для реактивов и реакционной камерой; и поршень отделяет реакционную камеру от камеры для текучей среды, причем поршень (или другой тип плунжера) подвижен для изменения объемного отношения между реакционной камерой и камерой для текучей среды.
Настоящее раскрытие изобретения также относится к устройству для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащему цилиндр, содержащий реакционную камеру и камеру для текучей среды, которые разделены подвижным поршнем; и тепловой источник для нагрева реакционной камеры. Реакционная камера может содержать по меньшей мере один химический реактив, вырабатывающий газ при воздействии тепла. Этот по меньшей мере один химический реактив может быть 2,2'азо-бисизобутиронитрилом. Вырабатываемый газ может быть азотом.
Настоящее раскрытие изобретения также описывает устройство для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащее цилиндр, содержащий реакционную камеру и камеру для текучей среды, которые разделены подвижным поршнем; и источник света, освещающий реакционную камеру. Реакционная камера может содержать по меньшей мере один химический реактив, вырабатывающий газ при воздействии света. Этот по меньшей мере один химический реактив может представлять собой хлорид серебра.
Инициирование реакции выработки газа в химическом двигателе может быть выполнено посредством растворения по меньшей мере двух различных химических реактивов в растворителе. Эти по меньшей мере два химических реактива могут представлять собой химическое соединение с первой скоростью растворения и то же самое химическое соединение со второй, отличной от первой, скоростью растворения. Скорости растворения могут быть различными посредством изменения площади поверхности химического соединения или нанесения покрытия на химическое соединение для получения другой скорости растворения.
Получаемый при выработке газа профиль зависимости давления от времени может включать резкий подъем, при котором происходит более быстрое увеличение скорости выработки газа, чем при начальной выработке газа.
Реакционная камера может содержать сухой кислотный реактив с растворителем, содержащим предварительно растворенный бикарбонат (или предварительно растворенную кислоту), добавляемый к реакционной камере из камеры для реактивов на противоположной стороне одноходового клапана, чтобы инициировать реакцию. Реакционная камера может дополнительно содержать агент выпуска, например хлористый натрий. Растворитель может представлять собой воду. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения сухой кислотный реактив представляет собой порошок лимонной кислоты или порошок уксусной кислоты. Вырабатываемый газ предпочтительно представляет собой двуокись углерода.
Здесь также описано устройство для введения текучей среды посредством химической реакции, содержащее цилиндр, содержащий камеру для реактивов, реакционную камеру и камеру для текучей среды; причем камера для реактивов размещена внутри элемента в виде нажимной кнопки на верхнем конце цилиндра; плунжер, отделяющий камеру для реактивов от реакционной камеры; пружину, смещенную для проталкивания плунжера инициирования в камеру для реактивов при нажатии элемента в виде нажимной кнопки; и поршень, отделяющий реакционную камеру от камеры для текучей среды, причем происходит перемещение поршня в ответ на давление, выработанное в реакционной камере. Элемент в виде нажимной кнопки может содержать боковую стенку, закрытую на внешнем конце посредством контактной поверхности, выступ, выходящий за пределы внутреннего конца боковой стенки, и элемент уплотнения рядом с центральной частью внешней поверхности боковой стенки. Цилиндр может содержать внутреннюю упорную поверхность, входящую в зацепление с выступом элемента в виде нажимной кнопки.
Плунжер инициирования может содержать центральное тело, содержащее лапки, вытянутые из него в радиальном направлении, и элемент уплотнения на внутреннем конце, входящий в зацепление с боковой стенкой реакционной камеры. Внутренняя поверхность элемента в виде нажимной кнопки может содержать каналы для лапок.
Реакционная камера может быть разделена на камеру смешения и рукав посредством внутренней радиальной поверхности, причем внутренняя радиальная поверхность содержит отверстие и поршень,
- 11 031645 размещенный на конце рукава.
В качестве общей особенности реакционная камера иногда содержит газопроницаемый фильтр, покрывающий отверстие, что обеспечивает возможность выхода газа после выполнения плунжером перемещения, предназначенного для удаления текучей среды из камеры для текучей среды. Эта особенность обеспечивает выпуск избыточного газа.
Цилиндр может быть сформирован из первой части и второй части, причем первая часть содержит камеру для реактивов и реакционную камеру, а вторая часть содержит камеру для текучей среды. Настоящее изобретение содержит способы выполнения инжекторов, содержащих сборку первой и второй частей в инжектор или компонент инжектора.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения также описано инъекционное устройство для введения пациенту фармацевтической текучей среды посредством давления, выработанного внутренней химической реакцией, содержащее камеру для реактивов, содержащую активатор на верхнем конце и одноходовый клапан на нижнем конце, причем одноходовый клапан обеспечивает возможность выхода реактива из камеры для реактивов в реакционную камеру после активации; реакционную камеру, функционально присоединенную к камере для реактивов и обладающую средствами для размещения одноходового клапана на верхнем конце и поршня на нижнем конце; и камеру для текучей среды, функционально присоединенную к реакционной камере и обладающую средствами для размещения поршня на верхнем конце, причем перемещение поршня происходит в ответ на давление, выработанное в реакционной камере, таким образом, что происходит увеличение объема реакционной камеры и уменьшение объема камеры для текучей среды.
Совершенно понятно, что в различных вариантах реализации настоящее изобретение содержит все комбинации и перестановки различных описанных здесь особенностей. Например, описанные здесь препараты могут быть использованы в любом из устройств, как это ясно специалисту в данной области техники, читающему эти описания. Аналогично, для каждого описанного здесь устройства имеет место соответствующий способ использования устройства для введения вязкой жидкости, обычно медицинского препарата. Изобретение также содержит способы выполнения устройств, содержащих сборку компонентов. Изобретение дополнительно содержит отдельные компоненты и комплекты химического двигателя, включая химический двигатель и другие компоненты, собранные в инжектор. Изобретение может быть дополнительно охарактеризовано описанными здесь измерениями; например характеристикой плотности мощности или любыми другими измеренными характеристиками, описанными на чертежах, в примерах или в другом месте. Например, оно может быть охарактеризовано верхним или нижним пределом или диапазоном, установленными описанными здесь измеренными значениями.
Различные особенности изобретения описаны посредством английского термина comprising (содержащий), однако в более узких вариантах реализации настоящего изобретения изобретение может в качестве альтернативы быть описано посредством терминов состоящий, по существу, из или еще уже состоящий из.
В любом из химических двигателей может иметь место плунжер инициирования, который обычно прямо или косвенно активизируют для инициации выработки газа в химическом двигателе; например, при соединении кислоты и бикарбоната в растворе и их реакции с выработкой СО2. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения химический двигатель содержит особенность (например, лапки), которые блокируют плунжер инициирования на месте таким образом, чтобы реакционная камера оставалась закрытой для атмосферы и не теряла давления, за исключением случая перемещения плунжера с целью удаления текучей среды из камеры для текучей среды.
В отношении различных особенностей изобретение может быть определено как препарат, инжектор, способ выполнения препарата или инжектора (обычно содержащего тело инжектора, отсек расширения, плунжер (например, поршень) и компонент вязкой жидкости, который предпочтительно представляет собой медицинский препарат). Конечно, как правило, игла присоединена к отсеку для медикаментов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения отсек для расширения может быть прикреплен с возможностью снятия таким образом, что часть отсека расширения (также называемая реакционной камерой) может быть отсоединена от отсека для медикаментов. В отношении определенных особенностей изобретение может быть определено как способ проталкивания раствора через шприц, или способ применения медикамента, или система, содержащая устройство плюс препарат(-ы) и/или выпущенный газ (обычно CO2). Медикаменты могут быть обычными лекарственными средствами или в предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения биопрепаратом(-ами), например белковыми препаратами. Любая из патентоспособных особенностей может быть охарактеризована одной характеристикой или любой комбинацией характеристик, которые описаны где-либо в этом описании.
Предпочтительные особенности настоящего изобретения создают химический двигатель, который может обеспечить введение вязких жидкостей (например, с вязкостью больше 20 сП) с объемной скоростью потока 0,06 мл/с или больше, подачу энергии по требованию для устранения необходимости хранения энергии, минимальные силы запуска для предотвращения поломок шприца,
- 12 031645 относительно постоянное давление на выходе в ходе события инъекции для предотвращения застревания, регулируемое давление или профиль давления в зависимости от вязкости текучей среды или требований пользователя.
Настоящее изобретение обеспечивает выполнение вырабатывающей газ химической реакции для создания давления по требованию, которое может быть использовано для введения фармацевтических препаратов парентеральным образом. Давление может быть образовано посредством соединения двух реагирующих материалов, вырабатывающих газ. Преимущество нашей реакции выработки газа по сравнению с существующим уровнем техники состоит в том, что она может быть выполнена способом, допускающим быстрое введение (меньше чем за 20 с) текучих сред с вязкостью, превышающей 20 сП, при минимальном необходимом пространстве для размещения и поддержании, по существу, плоского профиля зависимости давления от времени, как показано в примерах. Еще одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что профиль зависимости давления от времени может быть модифицирован для различных текучих сред, неньютоновских текучих сред в зависимости от потребностей пациента или для различных устройств.
Фиг. 1 иллюстрирует выработку давления посредством химической реакции для использования при введении фармацевтического препарата посредством инъекции или инфузии. На левой стороне чертежа показано, как один или более химических реактивов 100 заключены внутри реакционной камеры 110. Одна сторона камеры способна выполнять перемещение относительно других сторон камеры и действовать в качестве поршня 120. Камера 110 содержит первый объем до химической реакции.
Затем внутри камеры инициирована химическая реакция, как указано стрелкой RXN. Газообразный продукт 130 реакции выработан с некоторой интенсивностью n (t), где n означает количество молей выработанного газа, a t означает время. Давление пропорционально количеству газообразного продукта 130 реакции, выработанного посредством химической реакции, как отмечено в уравнении (1)
P{t) - [ n{t) · Т] IV (ι)
В уравнении (1) Т представляет собой температуру, а V представляет объем камеры 110.
Объем камеры 110 останется фиксированным до тех пор, пока дополнительная сила, образованная давлением газа на поршень 120, не превысит силу, которая необходима для проталкивания текучей среды через иглу шприца. Необходимая сила зависит от механических компонентов, присутствующих в системе, например от силы трения и механических преимуществ, обеспечиваемых конструкцией коннектора, от диаметра иглы шприца и от вязкости текучей среды.
При превышении минимального давления, необходимого для перемещения поршня 120, объем реакционной камеры 110 начинает возрастать. Перемещение поршня 120 вызывает начало введения текучей среды внутрь шприца. Давление в камере 110 зависит и от скорости реакции, и от скорости объемного расширения, как показано в уравнении (1). В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения произведено достаточно газа для обеспечения объемного расширения без создания слишком большого избыточного давления. Это может быть достигнуто посредством управления скоростями реакции и выпуска газа в камере 110.
Подъем давления вследствие химической реакции, выработавшей газообразный продукт 130 реакции, может быть использован для проталкивания текучей среды через шприц непосредственно рядом с поршнем 120. Подъем давления может также проталкивать текучую среду косвенным способом, например посредством установления механического контакта между поршнем 120 и текучей средой, например посредством стержня или вала, присоединяющего поршень 120 к стопору предварительно заполненного шприца, содержащего текучую среду.
Один или больше химических реактивов 100 были выбраны так, чтобы в результате реакции был выработан газообразный продукт 130 реакции. Подходящие химические реактивы 100 включают реактивы, реагирующие с образованием газообразного продукта 130 реакции. Например, лимонная кислота (C6H5O7) или уксусная кислота (С2Н4О2) реагирует с бикарбонатом натрия (NaHCO3) с выработкой двуокиси углерода CO2, причем реакция может быть инициирована посредством растворения этих двух реактивов в общем растворителе, например в воде. В качестве альтернативы один реактив может вырабатывать газ при воздействии на него инициатора, например света и теплоты, или при растворении. Например, один реактив 2,2'-азо-бисизобутиронитрил (AIBN) может быть подвергнут разложению с выработкой газообразного азота (N2) при температуре 50-65°С. Химический реактив(-ы) выбирают с возможностью легкого управления химической реакцией.
Одна особенность настоящего изобретения состоит в соединении различных компонентов, что приводит к (i) возникновению достаточной силы для введения вязкой текучей среды за небольшой период времени, например менее чем за 20 с, и (ii) к выполнению небольшого узла, согласованного с намеченным использованием, например с управлением шприцом. Параметры времени, размера и силы должны быть сведены вместе для достижения желательной инъекции. Размер узла для химического двигателя определен объемом реактивов, включая растворители; он измерен при стандартных условиях (25°С, 1 атм) после смешения всех компонент и выпуска CO2.
- 13 031645
Молярная концентрация CO2 относительно H2CO3 задана показателем рН. Показатель pKa для H2CO3 составляет 4,45. Для показателя рН значительно ниже этого значения процент отношения СО2 к H2CO3 составляет почти 100%. Для показателя рН, близкого к показателю pKa (например, от 4,5 до 6,5), значение упадет от 90 до 30%. Для показателя рН, превышающего 7, система будет содержать главным образом H2CO3 и никакого CO2. Подходящие кислоты должны, таким образом, обеспечить буферизацию системы для поддержания показателя рН ниже 4,5 по всей продолжительности события инъекции.
Нет необходимости проведения химической реакции до 100%-го преобразования в течение события инъекции (например, в течение 5 с, или в течение 10 с, или в течение 20 с) во временном интервале случая инъекции, но обычно для минимизации выработки избыточного давления преобразование должно быть доведено по меньшей мере до 30-50%; причем преобразование определено как молярный процент прореагировавшей кислоты, и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составляет 3080%, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения составляет 30-50%. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения преобразование реактива CO2 (например, бикарбоната натрия или бикарбоната калия) составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 70%, или в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения меньше чем 95%.
Подходят кислоты, которые при комнатной температуре представляют собой жидкости, например ледяную уксусную кислоту (pKal=4,76) и масляную кислоту (pKa=4,82). Предпочтительны органические кислоты, твердые при комнатной температуре; эти кислоты имеют небольшой запах и не реагируют с устройством. Кроме того, они могут быть упакованы как порошки с различной морфологией или структурой для обеспечения средства контроля скорости растворения. Предпочтительные кислоты включают лимонную кислоту (показатель рН: от 2,1 до 7,2; pKa: 3,1; 4,8; 6,4), щавелевую кислоту (показатель рН: от 0,3 до 5,3; pKa: 1.3; 4.4), винно-каменную кислоту (показатель рН: 2-4; pKal=2.95; pKa2=4.25) и фталевую кислоту (показатель рН: 1,9-6,4; pKa: 2.9; 5.4). В опытах с добавленным HCl с удивлением было обнаружено, что уменьшение показателя рН до 3 не ускоряло выпуск CO2.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения лимонная кислота использована в системах, где событие инъекции имеет место при коэффициенте преобразования реакции между 15 и 50%. Может быть желательным получить выгоду от быстрой скорости повышения концентрации CO2 и, таким образом, давления, что имеет место при низком коэффициенте преобразования. Вследствие буферного действия этой кислоты процент CO2 к H2CO3, созданному во время реакции, уменьшен при высоком коэффициенте преобразовании, поскольку показатель рН увеличен выше 5,5. Эта система будет иметь меньшее возрастание давления в конце реакции после завершения инъекции. При других обстоятельствах может быть желательным получить выгоду от полного цикла реакции и модифицировать реакцию таким образом, чтобы она была близка к завершению в конце события инъекции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения винно-каменная кислота и щавелевые кислоты представляют собой предпочтительный выбор вследствие их пониженного значения pKa.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат добавлен в виде насыщенного раствора в отсек расширения, содержащий твердую кислоту или твердую кислоту, смешанную с другими компонентами, такими как соли, бикарбонат или другие добавки. В других вариантах реализации настоящего изобретения вода добавлена к поршню, содержащему твердую кислоту, смешанную с бикарбонатами и другими компонентами. В некоторых других предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения раствор водного бикарбоната добавлен к твердому составу, содержащему твердый бикарбонат для обеспечения дополнительной выработки СО2 в конце инъекции. В других вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат может присутствовать как смоченное или лишь частично растворенное твердое тело. Любая форма выполнения бикарбоната может также реагировать с растворенной кислотой. Например, в некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат соединен с раствором лимонной кислоты.
При ограничении химической реакции малым объемом реакции, т.е. относительно большое количество реактива ограничено небольшим объемом жидкости (насыщенные растворы) в герметичной системе, процесс выработки CO2 (газ) становится значительно более сложным. В зависимости от обстоятельств теперь важными становятся операции ограничения следующих скоростей:
скорость растворения твердых реактивов, доступность и скорость диффузии ионов бикарбоната, скорость десорбции CO2 от поверхности бикарбоната, выпуск СО2 (газ) из раствора.
В зависимости от потребностей системы параметры могут быть настроены независимо или согласованно для минимизации выбросов и поддержания плоской кривой профиля давления, где воздействие объемного расширения камеры химической реакции не вызывает падения давление и застревания при введении.
Для достижения быстрого введения вязких жидкостей важным фактором может быть наличие ионов бикарбоната. В растворе соли бикарбоната находятся в равновесии с ионами бикарбоната, которые представляет собой активные молекулы в реакции. Ионы бикарбоната могут быть свободными или силь
- 14 031645 но ассоциированными молекулами. Концентрацией бикарбоната можно управлять, изменяя полярность растворителя, например, посредством добавления этилового спирта для уменьшения скорости реакции или добавления Н-метилформамида или Н-метилацетамида для увеличения скорости реакции, воспользовавшись эффектами общих ионов, используя относительно высокое содержания бикарбоната выше предела насыщения. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бикарбонат имеет растворимость в воде выше 9 г в 100 мл и еще более предпочтительно 25 г в 100 мл. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения насыщенные растворы бикарбоната калия добавлены к поршню, содержащему кислоты. В других вариантах реализации настоящего изобретения вода добавлена к поршню, содержащему твердые кислоты и бикарбонат калия.
Профиль давления во время введения может быть изменен посредством модификации скорости растворения. Например, добавление насыщенного раствора бикарбоната калия к поршню, содержащему твердую лимонную кислоту и твердый бикарбонат, обеспечивает сначала быстрый всплеск CO2, поскольку растворенный бикарбонат реагирует с кислотой, и второй вторичный длительный уровень выработки CO2 при растворении твердого бикарбоната и увеличения его доступности. Скорости растворения могут быть изменены посредством изменения размера частиц или площади поверхности порошка при использовании различных разновидностей бикарбоната или кислоты, капсулирования со вторым компонентом или изменения качества растворителя. При соединении порошков с различными скоростями растворения профиль зависимости давления от времени может быть изменен, что обеспечивает возможность постоянного давления со временем или всплеск давления со временем. Введение катализатора может привести к тому же самому эффекту.
Давление в поршне (реакционная камера) определено концентрацией CO2, который выпущен из раствора. Выпуск может быть облегчен посредством использования способов перемешивания или введения очагов реакции, которые уменьшают растворимость CO2 или усовершенствуют его зародышеобразование, рост и диффузию. Способы перемешивания могут включать введение твердых сфер, суспендированных в поршне. Подходящие сферы включают полые полимерные микросферы, такие как Expancel, микросферы из пенопласта или микросферы из полипропилена. После введения воды или насыщенного бикарбоната в поршень внешний поток вызывает силы и вращающие моменты, воздействующие на сферы, что приводит к их поворотам со скоростью w, a также они начинают перемещение, вызванное выталкивающей силой. Поле потока, произведенное поворотом сфер, улучшает диффузию газа к поверхности и облегчает десорбцию СО2 из жидкости. Поверхность свободно вращающихся сфер может также быть изменена посредством активного слоя, например, в виде покрытия из бикарбоната. Такие сферы первоначально тяжелы и не затронуты выталкивающей силой. Однако по мере растворения покрытия или его реакции с кислотой плавучесть начнет заставлять сферы выполнять перемещение к поверхности жидкости. Во время вышеупомянутого перемещения нескомпенсированные силы, воздействующие на частицу, содействуют повороту, уменьшая ограничения на перенос газа и увеличивая десорбцию CO2 из жидкости.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соль, добавка или другой зародышеобразователь добавлены для облегчения выпуска растворенного газа в пустой объем. Примеры указанных зародышеобразователей включают кристаллический хлористый натрий, тартарат кальция, щавелевокислый кальций и сахар. Выпуск может быть облегчен посредством добавления компонента, уменьшающего растворимость газа. Это может также быть облегчено посредством добавления зародышеобразователя, облегчающего зародышеобразование, рост и выпуск газовых пузырьков посредством гетерогенного зародышеобразования.
В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения профиль зависимости объемной скорости потока от времени поддержан, по существу, постоянным, так что скорость сдвига текучей среды аналогична. Для ньютоновских текучих сред скорость сдвига пропорциональна объемной скорости потока и обратно пропорциональна r3, где r представляет собой радиус иглы. Изменение скорости сдвига может быть определено после инициации потока после первых 2 или 3 с выполнения соотношения [(максимальная объемная скорость потока-минимальная объемная скорость потока)/(минимальная объемная скорость потока)]>100 для устройств, где диаметр иглы не изменяется. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения изменение скорости сдвига составляет меньше 50%, еще предпочтительнее меньше 25%. Текучие среды могут быть ньютоновскими или неньютоновскими. При объемных скоростях потока, типичных для подкожного введения через иглы с диаметрами в диапазоне от калибра 27 до калибра 31, скорости сдвига составляют величину порядка 1 х 104 с-1, и неньютоновские эффекты могут стать важными, в частности, для белковых препаратов.
В некоторых описанных ниже примерах инъекционное устройство, использующее вырабатывающую газ химическую реакцию, было использовано для вытеснения текучей среды с вязкостью, превышающей 70 сП, через тонкостенную иглу калибра 27 меньше чем за 10 с. Тонкостенная игла калибра 27 обладает номинальным наружным диаметром 0,016±0,0005 дюйма, номинальным внутренним диаметром 0,010±0,001 дюйма и толщиной стенки в 0,003 дюйма. Такие результаты, как ожидают, также будут получены для игл, имеющих большие номинальные внутренние диаметры.
- 15 031645
Выбор химического реактива(-ов) может быть основан на различных факторах. Один фактор представляет собой скорость растворения реактива, т.е. скорость, с которой происходит растворение сухой порошкообразной формы выполнения реактива в растворителе, например в воде. Скорость растворения может быть изменена посредством изменения размера частиц или площади поверхности порошка, нанесения покрытия на частицы порошка, которое растворяется первым, или изменений качества растворителя. Другой фактор представляет собой желательный профиль зависимости давления от времени. Профилем зависимости давления от времени можно управлять посредством изменения кинетики реакции. В самом простом случае кинетика данной реакции будет зависеть от таких факторов, как концентрация реактивов, в зависимости от порядка химической реакции и температуры. Для многих реактивов 100, включая те, в которых должны быть смешаны два сухих реактива, кинетика будет зависеть от скорости растворения. Например, посредством соединения порошков, имеющих две различные скорости растворения, может быть изменен профиль зависимости давления от времени, что обеспечивает возможность постоянной зависимости давления от времени или профилю содержать всплеск значения давления в определенный момент времени. Введение катализатора может быть использовано для возникновения того же самого эффекта. В качестве альтернативы профиль зависимости введенного объема от времени может иметь постоянный наклон. Термин постоянный относится к заданному профилю, имеющему линейный восходящий наклон по интервалу времени, составляющему по меньшей мере 2 с, с приемлемым отклонением ±15% в значении наклона.
Эта способность настройки химической реакции обеспечивает возможность устройствам согласно настоящему изобретению приспосабливаться к различным текучим средам (с изменяющимися объемами и/или значениями вязкости), потребностям пациента или к конструкциям устройства введения. Кроме того, хотя химическая реакция идет независимо от геометрии реакционной камеры, форма реакционной камеры может воздействовать на то, как накопленное давление действует на поршень.
Целевой уровень давления для обеспечения введения лекарственных средств может быть определен механической конструкцией шприца, вязкостью текучей среды, диаметром иглы и желательной продолжительностью введения. Целевой уровень давления достигают посредством выбора соответствующего количества и стехиометрического отношения реактива, который определяет n (молей газа), вместе с соответствующим объемом реакционной камеры. Следует также учитывать растворимость газа в любой имеющей место в реакционной камере жидкости, которая не дает вклад в давление.
При необходимости агент выпуска может присутствовать в реакционной камере для увеличения скорости введения текучей среды. При использовании растворителя, например воды, для облегчения диффузии и реакции между молекулами выработанный газ будут обладать некоторой растворимостью или стабильностью в растворителе. Агент выпуска облегчает выпуск любого растворенного газа в свободное пространство камеры. Агент выпуска уменьшает растворимость газа в растворителе. Взятые в качестве примера агенты выпуска включают зародышеобразователь, облегчающий зародышеобразование, рост и выпуск газовых пузырьков посредством гетерогенного зародышеобразования. Приведенный в качестве примера агент выпуска представляет собой хлористый натрий (NaCl). Присутствие агента выпуска может увеличить суммарную скорость многих химических реакций посредством увеличения скорости растворения, которая часто представляет собой фактор ограничения скорости при генерации давления для сухих (порошковых) реактивов. Агент выпуска может, как полагают, представлять собой катализатор.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения объем реакционной камеры составляет от 1 до 1,4 см3 или меньше, в некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения 1 см3 или меньше, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения попадает в диапазон от 0,5 до 1 или 1,4 см3. Другие компоненты устройства могут иметь размеры, соответствующие объему реакционной камеры. Реакционная камера с объемом не больше чем от 1 до 1,4 см3 обеспечивает возможность введения текучей среды с высокой вязкостью посредством химической реакции при ограниченном пространстве или опорной поверхности инъекции.
На фиг. 2 показан приведенный в качестве примера вариант реализации устройства (здесь, шприца), который может быть использован для введения текучей среды с высокой вязкостью при использовании химической реакции между реактивами для выработки газа. Шприц 400 изображен здесь в состоянии хранения или в ненажатом состоянии, в котором еще не была инициирована химическая реакция. Игла не включена в эту иллюстрацию. Шприц 400 содержит цилиндр 410, выполненный из боковой стенки 412, а внутреннее пространство разделено на три отдельных камеры. Начиная с верхнего конца 402 цилиндра шприц содержит камеру 420 для реактивов, реакционную камеру 430 и камеру 440 для текучей среды. Плунжер 470 вставлен в верхний конец 422 камеры для реактивов. Одноходовой клапан 450 размещен на нижнем конце 424 камеры для реактивов, формируя радиальную поверхность. Одноходовой клапан 450 также размещен на верхнем конце 432 реакционной камеры. Одноходовой клапан 450 направлен так, чтобы разрешить материалу выходить из камеры 420 для реактивов и входить в реакционную камеру 430. Нижний конец 434 реакционной камеры сформирован поршнем 460. Наконец, поршень 460 размещен на верхнем конце 442 камеры для текучей среды. Отверстие 416 цилиндра размещено на нижнем конце 444 камеры для текучей среды и на заднем конце 404 шприца. Следует отметить, что од
- 16 031645 ноходовой клапан 450 закреплен на месте и не способен выполнять перемещение внутри цилиндра 410. Напротив, поршень 460 способен выполнять перемещение внутри цилиндра в ответ на давление. Другими словами, реакционная камера 430 определена одноходовым клапаном 450, боковой стенкой 412 цилиндра и поршнем 460.
Реакционная камера 430 может также быть описана как содержащая первый конец и второй конец. Подвижный поршень 460 размещен на первом конце 434 реакционной камеры, а одноходовый клапан 450 размещен на втором конце 432 реакционной камеры. На этом чертеже реакционная камера 430 размещена непосредственно с одной стороны поршня 460, а камера 440 для текучей среды размещена непосредственно с противоположной стороны поршня.
Камера 420 для реактивов содержит по меньшей мере один химический реактив, растворитель и/или агент выпуска. Реакционная камера 430 содержит по меньшей мере один химический реактив, растворитель и/или агент выпуска. Камера 440 для текучей среды содержит текучую среду, подлежащую введению. Как показано здесь, камера 420 для реактивов содержит растворитель 480, реакционная камера 430 содержит два различных химических реактива 482, 484 в сухой порошкообразной форме выполнения, и камера 440 для текучей среды содержит текучую среду 486 с высокой вязкостью. Снова, следует отметить, что этот чертеж не приведен с соблюдением масштаба. Химические реактивы, как показано здесь, не заполняют весь объем реакционной камеры. Вместо этого свободное пространство 436 имеет место внутри реакционной камеры.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения камера для реактивов содержит бикарбонат, который был предварительно растворен в растворителе, а реакционная камера содержит сухой порошок кислоты. Было обнаружено, что пассивное смешивание реактивов в растворителе представляет собой проблему, уменьшающую скорость реакции. Бикарбонат был предварительно растворен, иначе он был бы слишком медленным при растворении и участии в реакции выработки газа. В других определенных вариантах реализации изобретения был использован бикарбонат калия. Было обнаружено, что бикарбонат натрия не реагирует столь же быстро. Цитрат был использован в качестве порошка сухой кислоты, поскольку он быстро растворим и быстро вступает в реакцию. Хлористый натрий (NaCl) был использован как агент сухого выпуска с цитратом. Хлористый натрий создает центры зародышеобразования для обеспечения возможности более быстрого выхода газа из раствора.
Каждая камера имеет объем, который на показанной иллюстрации пропорционален высоте камеры. Камера 420 для реактивов имеет высоту 425, реакционная камера 430 имеет высоту 435, а камера 440 для текучей среды имеет высоту 445. В этом ненажатом состоянии объем реакционной камеры достаточен для содержания растворителя и двух химических реактивов.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения объем реакционной камеры составляет 1 см3 или меньше. Другие компоненты устройства могут иметь размер, соответствующий объему реакционной камеры. Реакционная камера с объемом, не превышающим 1 см3, обеспечивает возможность введения текучей среды с высокой вязкостью посредством химической реакции с ограниченными инъекционным пространством или опорной поверхностью.
На фиг. 3 плунжер 470 был нажат, т.е. шприц показан в нажатом состоянии. Это действие заставляет одноходовой клапан 450 быть открытым, а растворитель 480 попадает в реакционную камеру 430 и растворяет два химических реактива (показанных теперь как пузырьки в растворителе). После нажатия на плунжер 470 и при отсутствии дополнительного давления на одноходовой клапан происходит закрытие одноходового клапана 450 (этот чертеж показывает клапан в открытом состоянии). В определенных вариантах реализации настоящего изобретения боковая стенка 412 цилиндра на нижнем конце 424 камеры для реактивов может содержать канавки 414 или быть иначе сформированной для блокирования плунжера 470. Другими словами, плунжер 470 взаимодействует с нижним концом 424 камеры 420 для реактивов для блокирования плунжера на месте после его нажатия.
На фиг. 4 растворение двух химических реактивов в растворителе привело к выработке газа 488 в качестве продукта химической реакции. По мере увеличения количества газа происходит увеличение оказываемого на поршень 460 давления до тех пор, пока после достижения порогового значения поршень 460 не переместится вниз к заднему концу 404 шприца (как указано стрелкой). Это приводит к увеличению объема реакционной камеры 430 и к уменьшению объема камеры 440 для текучей среды. Это заставляет размещенную в камере для текучей среды текучую среду 486 с высокой вязкостью быть выпущенной через отверстие. Другими словами, совокупный объем реакционной камеры 430 и камеры для текучей среды остается постоянным, но по мере выработки газа в реакционной камере происходит увеличение отношения объема реакционной камеры к объему камеры 440 для текучей среды. Отметим, что одноходовой клапан 450 не обеспечивает возможность выхода газа 488 из реакционной камеры в камеру для реактивов.
Шприц может обеспечить подходящую силу при контроле должным образом над следующими элементами: (i) размер частиц сухого порошкового реактива; (ii) растворимость реактивов; (iii) масса реактивов и количество агента выпуска и (iv) конфигурация формы этих камер для подходящего заполнения и упаковки.
На фиг. 5 показан другой вариант устройства 700, использующего химическую реакцию между ре
- 17 031645 активами для выработки газа. Этот чертеж показан в состоянии хранения. Хотя цилиндр согласно фиг. 2 показан как выполненный из единой боковой стенки, цилиндр в устройстве согласно фиг. 5 выполнен из нескольких более коротких частей. Эта конструкция может упростить производство и заполнение различных камер устройства как целого. Другое значительное отличие этого варианта состоит в том, что поршень 760 выполнен из трех различных частей: поверхности 762 проталкивания, стержня 764 и стопора 766, как объяснено ниже.
Начнем с верхней части фиг. 5. Камера 720 для реактивов выполнена из первой части 726, которая содержит первую боковую стенку 728 для определения сторон камеры для реактивов. Плунжер 770 вставлен в верхний конец 722 части для уплотнения этого конца. Первая часть 720 может затем быть перевернута вверх дном для заполнения камеры 720 для реактивов растворителем 780.
Вторая часть 756, содержащая одноходовой клапан 750, может затем быть соединена с нижним концом 724 первой части для уплотнения камеры 720 для реактивов. Вторая боковая стенка 758 окружает одноходовой клапан. Нижний конец 724 первой части и верхний конец 752 второй части могут быть соединены при помощи известных средств, таких, например, как винтовые нарезки (например, замок типа Люэр). Как показано здесь, нижний конец первой части должен иметь внутреннюю резьбу, а верхний конец второй части должен иметь наружную резьбу.
Третья часть 736 использована для образования реакционной камеры 730, а также сформирована из третьей боковой стенки 738. Поверхность 762 проталкивания поршня размещена внутри третьей боковой стенки 738. После размещения химических реактивов, растворителя и/или агента выпуска на поверхности проталкивания нижний конец 754 второй части и верхний конец 732 третьей части соединены вместе. Здесь изображены два реактива 782, 784. Стержень 764 поршня проходит вниз от поверхности 762 проталкивания.
Наконец, четвертая часть 746 использована для формирования камеры 740 для текучей среды. Эта четвертая часть сформирована из четвертой боковой стенки 748 и конической стенки 749, которая сходится по конусу с образованием отверстия 716, из которого будет удалена текучая среда. Отверстие размещено на нижнем конце 744 камеры для текучей среды. Камера для текучей среды может быть заполнена текучей средой, подлежащей введению, и стопор 766 может затем быть помещен в камеру для текучей среды. Как видно здесь, стопор 766 может содержать вентиляционное отверстие 767, предназначенное для удаления воздуха из камеры для текучей среды при проталкивании стопора к поверхности текучей среды 786 для препятствования блокирования воздуха в камере для текучей среды. Крышка 768, прикрепленная к нижнему концу штока 764 поршня, может быть использована для закрытия вентиляционного отверстия 767. В качестве альтернативы нижний конец штока поршня может быть вставлен в вентиляционное отверстие. Нижний конец 734 третьей части и верхний конец 742 четвертой части затем объединены вместе.
Как было ранее отмечено, в этом варианте поршень 760 сформирован из поверхности 762 проталкивания, стержня 764 и стопора 766, соединенных вместе. Пустой объем 790, таким образом, размещен между реакционной камерой 730 и камерой 740 для текучей среды. Размер этого пустого объема может быть изменен по желанию. Например, может быть полезным выполнить все устройство длиннее для удобства его блокирования пользователем. В противном случае этот вариант работает тем же самым способом, как описано выше в связи с фиг. 2-4. Часть поршня с поверхностью проталкивания работает в реакционной камере, и часть поршня - со стопором в камере для текучей среды. Следует также отметить, что поверхность проталкивания, стержень, стопор и дополнительная крышка могут быть выполнены в виде одной интегральной части или могут быть отдельными частями.
На фиг. 6 показан приведенный в качестве примера вариант реализации устройства (снова шприц), которое может быть использовано для введения текучей среды с высокой вязкостью при использовании инициированной теплотой химической реакции для выработки газа. И снова шприц 800 показан здесь в состоянии хранения.
Цилиндр 810 выполнен из боковой стенки 812, а внутреннее пространство разделено на две отдельных камеры, реакционную камеру 830 и камеру 840 для текучей среды. Реакционная камера 830 размещена на верхнем конце 802 шприца. Верхний конец 832 реакционной камеры сформирован радиальной стенкой 838. Внутри реакционной камеры размещен тепловой источник 850, который может быть использован для нагрева. Тепловой источник 850 может быть размещен на радиальной стенке 838 или, как изображено здесь, на боковой стенке 812 цилиндра.
Нижний конец 834 реакционной камеры выполнен посредством поршня 860. Реакционная камера 830 определена радиальной стенкой 838, боковой стенкой 812 цилиндра и поршнем 860. Поршень 860 также размещен на верхнем конце 842 камеры для текучей среды. Отверстие 816 цилиндра размещено на нижнем конце 844 камеры для текучей среды, т.е. на нижнем конце 804 шприца. Снова, только поршневая часть 860 реакционной камеры способна выполнять перемещение внутри цилиндра 810 в ответ на давление. Радиальная стенка 838 закреплена на месте и выполнена твердой, так что газ не может пройти через нее. Реакционная камера содержит химический реактив 882. Например, химический реактив может быть 2,2'-азобисизобутиронитрилом. Свободное пространство 836 может присутствовать в реакционной камере. Камера 840 для текучей среды содержит текучую среду 886.
- 18 031645
Триггер 852 активации размещен на шприце, который может быть размещен, например, на вершине рядом с фланцем 815 пальца или на внешней поверхности 816 боковой стенки цилиндра. После активизации тепловой источник 850 вырабатывает тепло. Тепловой источник может быть, например, инфракрасным светоиспускающим диодом. Химический реактив 882 чувствителен к теплоте и вырабатывает газ (здесь, N2). Давление, выработанное газом, приводит к перемещению поршня 860, удаляющего текучую среду 886 с высокой вязкостью в камере для текучей среды 840.
Снова совершенно понятно, что в качестве альтернативы поршень может быть вариантом, содержащим поверхность проталкивания, стержень и стопор, описанные на фиг. 5. Этот вариант может также быть здесь подходящим.
В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения предложено устройство, которое может быть использовано для введения текучей среды с высокой вязкостью при использовании химической реакции, инициированной светом для выработки газа. Этот вариант реализации настоящего изобретения почти идентичен варианту, показанному на фиг. 6, за исключением того, что тепловой источник теперь заменен источником света 850, который может освещать реакционную камеру 830. Здесь химический реактив 884 чувствителен к свету и вырабатывает газ при воздействии света. Например, химический реактив может быть хлоридом серебра (AgCl). Давление, выработанное газом, заставляет поршень выполнять перемещение, удаляя текучую среду с высокой вязкостью из камеры для текучей среды. Здесь при желании может также быть использован поршневой вариант согласно фиг. 5.
Любые подходящие химический реактив или реактивы могут быть использованы для выработки газа. Например, бикарбонат будет реагировать с кислотой с образованием двуокиси углерода. Бикарбонаты натрия, калия и аммония представляют собой примеры подходящих бикарбонатов. Подходящие кислоты могут включать уксусную кислоту, лимонную кислоту, битартарат калия, двунатриевый пирофосфат или дигидрофосфат кальция. Любой газ, например двуокись углерода, газообразный азот, газообразный кислород, газообразный хлор и т.д., может быть выработан химической реакцией. При желании вырабатываемый газ инертный и невоспламеняющийся. Карбонаты металлов, например карбонат меди или углекислый кальций, могут быть разложены термически для выработки СО2 и соответствующей окиси металла. В качестве другого примера 2,2'-азобисисобутиронитрил может быть нагрет для выработки газообразного азота. В качестве еще одного примера реакция определенных ферментов (например, дрожжей) с сахаром вырабатывает CO2. Некоторые субстанции легко подвержены возгонке, переходя из твердого состояния в газ. Такие субстанции включают, не ограничиваясь этим, нафталин и йод. Перекись водорода может быть разложена посредством катализаторов, таких как ферменты (например, каталаза) или двуокись марганца с выработкой газообразного кислорода.
Совершенно понятно, что текучая среда с высокой вязкостью, которая будет распределена с использованием устройства согласно настоящему изобретению, может быть выполнена в виде раствора, дисперсии, суспензии, эмульсии и т.д. Высоковязкий препарат может содержать белок, например моноклональное антитело, или некоторый другой терапевтически полезный белок. Белок может иметь концентрацию от примерно 150 мг/мл до примерно 500 мг/мл. Текучая среда с высокой вязкостью может обладать значением абсолютной вязкости от примерно 5 сП до примерно 1000 сП. В других вариантах реализации настоящего изобретения текучая среда с высокой вязкостью обладает значением абсолютной вязкости, составляющим по меньшей мере 40 сП или по меньшей мере 60 сП. Текучая среда с высокой вязкостью может дополнительно содержать растворитель или нерастворитель, например воду, перфторалкановый растворитель, сафлоровое масло или бензилбензоат.
На фиг. 7 и 8 показаны другие виды первого взятого в качестве примера варианта реализации инъекционного устройства (здесь, шприца), которое может быть использовано для введения текучей среды с высокой вязкостью при использовании химической реакции между реактивами для выработки газа. Шприц 300 изображен здесь в состоянии хранения или ненажатом состоянии, в котором еще не была инициирована химическая реакция. На фиг. 7 показан боковой поперечный вид, на фиг. 8 - перспективный вид двигателя шприца.
Шприц 300 содержит цилиндр 310, внутреннее пространство которого разделено на три отдельных камеры.
Начиная с верхнего конца 302 цилиндра, шприц содержит верхнюю камеру 320, нижнюю камеру 330 и камеру 340 для текучей среды. Эти три камеры коаксиальны и изображены здесь как имеющие цилиндрическую форму. Нижнюю камеру можно также рассматривать как реакционную камеру.
Плунжер 370 вставлен в верхний конец 322 верхней камеры, а стопор 372 плунжера выполняет перемещение только через верхнюю камеру. Одноходовой клапан 350 размещен на нижнем конце 324 верхней камеры, образуя радиальную поверхность. Одноходовой клапан 350 также размещен на верхнем конце 332 нижней камеры. Одноходовой клапан 350 предназначен для разрешения материалу выходить из верхней камеры 320 и входить в нижнюю камеру 330. Поршень 360 размещен на нижнем конце 334 нижней камеры. Поршень 360 также размещен на верхнем конце 342 камеры для текучей среды. Как показано здесь, поршень выполнен по меньшей мере из двух частей: поверхности 362 проталкивания, размещенной на нижнем конце нижней камеры, и головки 366 - на верхнем конце камеры для текучей среды. Игла 305 размещена на нижнем конце 344 камеры для текучей среды и на нижнем конце 304 шприца.
- 19 031645
Следует отметить, что одноходовой клапан 350 закреплен на месте и не способен выполнять перемещение внутри цилиндра 310 или, другими словами, выполнен неподвижным относительно цилиндра. Напротив, поршень 360 способен выполнять перемещение внутри цилиндра в ответ на давление. Другими словами, нижняя камера 330 определена одноходовым клапаном 350, непрерывной боковой стенкой 312 цилиндра и поршнем 360.
Нижняя камера 330 может также быть описана как содержащая первый конец и второй конец. Подвижный поршень 360 размещен на первом конце 334 нижней камеры, а одноходовой клапан 350 размещен на втором конце 332 нижней камеры. На этом чертеже нижняя камера 330 размещена непосредственно на одной стороне поршня 360, а камера 340 для текучей среды размещена непосредственно на противоположной стороне поршня.
Как было ранее отмечено, поршень 360 выполнен, по меньшей мере, из поверхности 362 проталкивания и головки 366. Эти две части могут физически быть соединены вместе, например, посредством стержня (не показан), который содержит поверхность проталкивания и головку на противоположных концах. В качестве альтернативы также рассмотрено, что несжимаемый газ может быть размещен между поверхностью проталкивания и головкой. Пустой объем 307 таким образом размещен между нижней камерой 330 и камерой 340 для текучей среды. Размер этого пустого объема мог быть изменен по желанию. Например, может быть полезным выполнить все устройство длиннее для удобства его блокирования пользователем. В качестве альтернативы, как показано здесь дальше в другом варианте реализации изобретения на фиг. 9 и 10, поршень может использовать баллон, действующий в качестве поверхности проталкивания и действующий на головку 366. В качестве еще одного варианта поршень может быть выполнен в виде одной части с поверхностью проталкивания, размещенной на одной стороне одной части, и головки, размещенной на другой стороне одной части.
Верхняя камера 320 содержит по меньшей мере один химический реактив или растворитель. Нижняя камера 330 содержит по меньшей мере один химический реактив или растворитель. Камера 340 для текучей среды содержит текучую среду, подлежащую введению. Обычно предполагают, что сухие реактивы размещены в нижней камере, а влажный реактив (т.е. растворитель) размещен в верхней камере. Как показано здесь, верхняя камера 320 содержит растворитель, нижняя камера 330 содержит два различных химических реактива в сухой порошкообразной форме, а камера 340 для текучей среды содержит текучую среду с высокой вязкостью. Реактив(-ы) в каждой камере могут быть выполнены в капсулах для более легкого обращения во время производства. Каждая камера имеет объем, который на изображенной иллюстрации пропорционален высоте камеры. В этом ненажатом состоянии объем нижней камеры достаточен для размещения растворителя и двух химических реактивов.
При нажатии плунжера в шприце согласно фиг. 7 и 8 дополнительное давление заставляет одноходовой клапан 350 открыться, и растворитель из верхней камеры 320 поступает в нижнюю камеру 330 и растворяет два химических реактива. После достаточного нажатия на плунжер 370 и при отсутствии воздействия дополнительного давления на одноходовой клапан происходит закрытие одноходового клапана 350. Как показано здесь, на валу 374 плунжер содержит упор 376 для большого пальца и замок 778 с использованием давления, который размещен рядом с упором для большого пальца. Замок с использованием давления взаимодействует с верхней поверхностью 326 верхней камеры для блокирования плунжера на месте. Два химических реактива могут реагировать друг с другом в растворителе для выработки газа в нижней камере. При увеличении количества газа увеличение давления, воздействующего на поверхность 362 проталкивания поршня 360, происходит до тех пор, пока после достижения порогового значения поршень 360 не достигнет заднего конца 304 шприца. Это приводит к увеличению объема нижней камеры 330 и уменьшению объема камеры 340 для текучей среды. Это приводит к распределению текучей среды с высокой вязкостью через отверстие (головку 366), размещенной в камере для текучей среды. Другими словами, объединенный объем нижней камеры 330 и камеры для текучей среды остается постоянным, но происходит увеличение отношения объема нижней камеры к объему камеры 340 для текучей среды по мере выработки газа в реакционной камере. Отметим, что одноходовой клапан 350 не обеспечивает возможность протекания газа из нижней камеры в верхнюю камеру. Кроме того, замок 378 с использованием давления на плунжере обеспечивает стопору 372 возможность действовать в качестве вторичной резервной замены одноходового клапана 350, а также препятствует проталкиванию плунжера вверх и из верхней камеры.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения верхняя камера содержит бикарбонат, предварительно растворенный в растворителе, а нижняя камера содержит сухой порошок кислоты. Пассивное смешивание реактивов в растворителе, т.е. объединение сухих порошков в реакционной камере, и добавление воды уменьшают скорость реакции. Один реактив может быть предварительно растворен. Например, бикарбонат может быть предварительно растворен. В более конкретных вариантах реализации изобретения рекомендован бикарбонат калия. Бикарбонат натрия не реагирует столь же быстро; следовательно, выработка CO2 и скорости инъекции меньше. Лимонная кислота предпочтительно представляет собой сухой порошок кислоты, поскольку она хорошо растворима и быстро реагирует, а также безопасна. Вместе с лимонной кислотой в качестве сухого агента выпуска используют хлористый натрий (NaCl). Хлористый натрий обеспечивает наличие мест зародышеобразования и изменяет ионную силу
- 20 031645 для обеспечения возможности более быстрого выхода газа из раствора.
Следует отметить, что верхняя камера 320, нижняя камера 330 и камера 340 для текучей среды изображены здесь выполненными из отдельных частей, объединенных вместе с образованием шприца 300. Части могут быть объединены посредством способов, известных в этой области техники. Например, верхняя камера изображена здесь выполненной из боковой стенки 325, содержащей закрытый верхний конец 322 с отверстием 327 для плунжера. Стопор 372 плунжера присоединен к валу 374. Одноходовой клапан 350 представляет собой отдельную часть, вставленную в открытый нижний конец 324 верхней камеры. Нижняя камера изображена здесь выполненной из боковой стенки 335, содержащей открытый верхний конец 332 и открытый нижний конец 334. Верхний конец нижней камеры и нижний конец верхней камеры взаимодействуют для взаимного блокирования и закрепления одноходового клапана на месте. Здесь устройство для блокирования представляет собой защелкивающееся устройство с верхним концом нижней камеры, содержащим консольный захват 380, который содержит угловую поверхность и упорную поверхность. Нижний конец верхней камеры содержит защелку 382, которая зацепляет консольный захват. Точно так же нижняя камера и камера для текучей среды соединены вместе посредством кольцевого уплотнения.
На фиг. 9 и 10 показаны другие виды взятого в качестве примера варианта реализации инъекционного устройства согласно настоящему изобретению. Шприц 500 изображен здесь в состоянии хранения или в ненажатом состоянии, в котором еще не была инициирована химическая реакция. На фиг. 9 показан боковой поперечный вид, а на фиг. 10 - перспективный вид двигателя шприца.
Снова шприц содержит цилиндр 510, внутреннее пространство которого разделено на три отдельных камеры. Начиная с верхнего края 502 цилиндра шприц содержит верхнюю камеру 520, нижнюю камеру 530 и камеру 540 для текучей среды. Эти три камеры коаксиальны и изображены здесь как имеющие цилиндрическую форму. Нижнюю камеру 530 можно также считать реакционной камерой.
В этом варианте реализации настоящего изобретения верхняя камера 520 представляет собой отдельную часть, размещенную внутри цилиндра 510. Цилиндр показан здесь как внешняя боковая стенка 512, окружающая верхнюю камеру. Верхняя камера 520 показана здесь с внутренней боковой стенкой 525 и верхней стенкой 527. Вал 574 и кнопка 576 в виде упора для большого пальца вытянуты от главной стенки 527 верхней камеры в направлении удаления от цилиндра. Таким образом, верхнюю камеру 520 можно также рассматривать как формирующую нижний конец плунжера 570. Нижний конец 524 верхней камеры закрыт уплотнением 528, т.е. мембраной или барьером, таким образом, что верхняя камера обладает замкнутым объемом. Следует отметить, что внутренняя боковая стенка 525 верхней камеры выполняет свободное перемещение внутри внешней боковой стенки 512 цилиндра. Верхняя камера выполняет осевое перемещение относительно нижней камеры.
Нижняя камера 530 содержит отверстие 537 на своем верхнем конце 532. Кольцо 580 зубцов также размещено на верхнем конце 532. Здесь зубцы окружают отверстие. Каждый зубец 582 показан здесь как имеющий треугольную форму с верхушкой, направленной к уплотнению 528 верхней камеры, а каждый зубец наклонен под углом внутрь к оси шприца. Термин зубец обычно используют здесь в отношении к любой форме, которая может пробивать уплотнение верхней камеры.
Поршень 560 размещен на нижнем конце 534 нижней камеры 530. Поршень 560 также размещен на верхнем конце 542 камеры 540 для текучей среды. Здесь поршень 560 содержит головку 566 и баллон 568 внутри нижней камеры, которая связана с отверстием 537 на верхнем конце. Другими словами, баллон действует как поверхность проталкивания для перемещения головки. Головка 566 может быть описана как размещенная ниже или вниз по потоку от баллона 568, или в качестве альтернативы баллон 568 может быть описан как размещенный между головкой 566 и отверстием 537. Игла 505 размещена на нижнем конце 544 камеры для текучей среды и на нижнем конце 504 шприца. Баллон выполнен из подходящего инертного материала.
Верхний конец 502 цилиндра (т.е. боковая стенка) содержит замок 518 с использованием давления, который взаимодействует с верхней поверхностью 526 верхней камеры для блокирования верхней камеры 520 на месте при достаточном перемещении к нижней камере 530. Верхняя камера 520 показана здесь как вытянутая из внешней боковой стенки 512. Верхний конец 526 внешней боковой стенки имеет форму, предназначенную для действия в качестве консольного блокирования, а верхняя поверхность 526 верхней камеры действует в качестве защелки.
В качестве альтернативы верхний конец устройства может быть выполнен в форме, показанной на фиг. 8, причем замок с использованием давления на валу размещен рядом с упором для большого пальца и взаимодействует с верхним концом устройства.
Как ранее описано, обычно полагают, что сухие реактивы будут помещены в нижнюю камеру 530, а влажный реактив (т.е. растворитель) будет помещен в верхнюю камеру 520. Снова, реактив(-ы) в любой камере могут быть заключены в капсулу для более легкого обращения с ними во время производства. В частности, совершенно понятно, что реактивы в нижней камере могут быть размещены внутри баллона 568.
Во время работы шприца согласно фиг. 9 и 10 нажатие кнопки 576 вниз заставляет верхнюю камеру 520 выполнять перемещение в цилиндр к кольцу 580 зубцов. Давление верхней камеры на кольцо зубцов
- 21 031645 приводит к разрушению уплотнения 528, выпуская содержимое верхней камеры в нижнюю камеру 530. Здесь совершенно понятно, что вырабатывающая газ реакция происходит внутри баллона 568. Увеличенное давление газа раздувает баллон (т.е. удлиняет его). Это подталкивает головку 566 к заднему концу 504 шприца (отметьте, что верхняя камера не будет вытолкнута из цилиндра вследствие наличия замка давления). Это снова приводит к увеличению объема нижней камеры 530 и уменьшению объема камеры 540 для текучей среды, т.е. к увеличению отношения объема нижней камеры к объему камеры для текучей среды.
Пустой объем 507 имеет место между баллоном 568 и головкой 566. Несжимаемый газ мог быть размещен в этом пустом объеме. Размер этого пустого объема может быть изменен по желанию, например, для увеличения длины всего устройства.
И снова, верхняя камера 520, нижняя камера 530 и камера 540 для текучей среды могут быть выполнены из отдельных частей, объединенных вместе для образования шприца. Следует отметить, что устройство на фиг. 10 выполнено из пяти частей (590, 592, 594, 596 и 598), причем дополнительные части возникают вследствие добавления баллона в нижней камере и вследствие того, что верхняя камера выполнена отдельной от внешней боковой стенки. Однако этот вариант реализации настоящего изобретения может все же быть выполнен из меньшего количества частей, как на фиг. 8. Например, баллон может быть размещен рядом с кольцом зубцов.
На фиг. 11, 12 и 13 показаны различные виды третьего взятого в качестве примера варианта реализации инъекционного устройства согласно настоящему изобретению. В этом варианте реализации изобретения смешивание химических реактивов инициируют посредством вытягивания ручки плунжера из цилиндра, а не по направлению к цилиндру, как это имеет место в вариантах реализации изобретения согласно фиг. 7-10. На фиг. 11 показано боковое сечение шприца в состоянии хранения. На фиг. 12 показан перспективный вид двигателя шприца в состоянии хранения. На фиг. 13 показан перспективный вид двигателя шприца в его рабочем состоянии, т.е. после вытягивания ручки вверх из цилиндра шприца.
Шприц 700' содержит цилиндр 710', внутреннее пространство которого разделено на три отдельных камеры. Начиная с верхнего конца 702' цилиндра, шприц содержит верхнюю камеру 720', нижнюю камеру 730' и камеру 740' для текучей среды. Эти три камеры коаксиальны и изображены здесь как имеющие цилиндрическую форму. Нижнюю камеру можно также считать реакционной камерой.
В этом варианте реализации настоящего изобретения плунжер 770' вставлен в верхний конец 722' верхней камеры. В состоянии хранения вал 774' проходит через верхнюю камеру от нижнего конца 724' к верхнему концу 722' и через верхнюю поверхность 726' верхней камеры. Уплотнение 728' размещено на верхнем конце, где вал выходит из верхней камеры. Упор 776' для большого пальца на верхнем конце вала размещен за пределами верхней камеры. Стопор 772' на нижнем конце вала взаимодействует с опорной поверхностью 716' внутри цилиндра таким образом, что верхняя камера имеет замкнутый объем. Например, верхняя поверхность стопора может иметь больший диаметр, чем нижняя поверхность стопора. Опорную поверхность 716' можно рассматривать как размещенную на нижнем конце 724' верхней камеры, а также на верхнем конце 732' нижней камеры.
Поршень 760' размещен на нижнем конце 734' нижней камеры. Поршень 760' также размещен на верхнем конце 742' камеры для текучей среды 740'. Как показано здесь, поршень 760' выполнен по меньшей мере из двух частей, поверхности 762' проталкивания и головки 766'. Может иметь место пустой объем 707'. Другие особенности этого поршня подобны поршню, описанному на фиг. 8. И снова, поршень способен выполнять перемещение внутри цилиндра в ответ на давление. Нижняя камера 730' может также быть описана как определяемая опорной поверхностью 716, непрерывной боковой стенкой 712' цилиндра и поршнем 760'. Игла 705' размещена на нижнем конце 744' камеры для текучей среды и на заднем конце 704' шприца.
Во время работы шприца согласно фиг. 11-13 обычно полагают, что сухие реактивы будут помещены в нижнюю камеру 730', а влажный реактив (т.е. растворитель) будет помещен в верхнюю камеру 720', как ранее описано. Обратившись теперь к фиг. 11, можно видеть, что вытягивание плунжера 770' вверх (т.е. с удалением от цилиндра) заставляет стопор 772' отделиться от опорной поверхности 716'. Это вызывает появление связи по текучей среде между верхней камерой 720' и нижней камерой 730'. Реактив в верхней камере выполняет перемещение вокруг стопора в нижнюю камеру (позиционное обозначение 717'). Реакция выработки газа затем происходит в нижней камере 730'. Давление газа подталкивает поршень 760' к заднему концу 704' шприца. Другими словами, происходит увеличение объема нижней камеры и уменьшение объема камеры для текучей среды, т.е. увеличение отношения объема нижней камеры к объему камеры для текучей среды. Одно дополнительное преимущество этого варианта реализации изобретения состоит в том, что как только реактивы начинают вырабатывать газ, выработанное давление продолжит далее выталкивать плунжер 710' из верхней камеры, помогая проталкивать больше реактива из верхней камеры 720' в нижнюю камеру 730', дополнительно содействуя выработке газа.
Обратимся к фиг. 12. Цилиндр 710' изображен как выполненный из трех различных частей 790', 792', 794'. Уплотнение 738' также размещено между частями, составляющими нижнюю камеру и камеру для текучей среды.
На фиг. 14 и 15 показаны поперечные виды в связи с одной особенностью другого варианта реали
- 22 031645 зации инъекционного устройства согласно настоящему изобретению. В этом варианте реализации настоящего изобретения жидкий реактив (т.е. растворитель) заключен в капсулу, разрушаемую при нажатии кнопки. На фиг. 14 показан этот двигатель перед нажатием кнопки. На фиг. 15 показан этот двигатель после нажатия кнопки.
Обратимся сначала к фиг. 14, на котором показан верхний конец 1002 шприца 1000. Реакционная камера 1030 содержит капсулу 1038 и сухой реактив(-ы) 1039. Здесь капсула оперта на выступ 1031 выше сухого реактива(-ов). Поверхность проталкивания 1062 поршня 1060 размещена на нижнем конце реакционной камеры. Также видна головка 1066 поршня, размещенная на верхнем конце 1042 камеры 1040 для текучей среды. Кнопка/плунжер 1070 размещена выше капсулы. Уплотнение 1026 может быть размещено между кнопкой 1070 и капсулой 1038. Цилиндр содержит защелку 1019 безопасности, препятствующую выпадению кнопки из конца цилиндра.
При желании часть реакционной камеры, содержащую капсулу, можно рассматривать как верхнюю камеру, а часть реакционной камеры, содержащую сухой реактив-(ы), можно рассматривать как нижнюю камеру.
Обратимся теперь к фиг. 15. При нажатии кнопки 1070 происходит разрушение капсулы 1038, приводя к смешиванию растворителя и сухого реактива(-ов). Это вырабатывает газ, толкающий поршень 1060 вниз и извлекающий текучую среду из камеры 1040 для текучей среды. Нажатие на кнопку затем приводит к взаимодействию с замком 1018 давления, что препятствует подталкиванию кнопки вверх давлением газа.
Описанные выше варианты реализации настоящего изобретения были иллюстрированы как автоинжекторы. Пользователи обычно держат автоинжекторы в руке, они имеют цилиндрический формфактор и обладают относительно быстрым временем инъекции от 1 до 30 с. Следует отметить, что концепции, отображенные на вышеописанных чертежах, могут также быть применены к другим типам инъекционных устройств, таким как насосы в виде пластыря. Обычно насос в виде пластыря имеет более плоскую форму по сравнению со шприцем, а также обладает продолжительностью введения, обычно превышающей 30 с. Преимущества использования химической производящей газ реакции в насосе в виде пластыря включают небольшой требуемый объем, гибкость выполнения/формы и способность управлять скоростью введения.
На фиг. 16 показан обычный инжектор 1200 болюса. Инжектор болюса содержит реакционную камеру 1230 и камеру 1240 для текучей среды, размещенные внутри корпуса 1280. Как показано здесь, реакционная камера и камера для текучей среды размещены бок о бок, хотя при желании это может быть изменено. Реакционная камера 1230 выполнена из боковой стенки 1235. Камера 1240 для текучей среды также выполнена из боковой стенки 1245. Реакционная камера и камера для текучей среды соединены связью по текучей среде проходом 1208 на первом конце 1202 устройства. Камера 1240 для текучей среды содержит выпускное отверстие 1246, соединенное с иглой 1205, размещенной на противоположном втором конце 1204 корпуса. Игла 1205 вытянута от основания 1206 корпуса.
Реакционная камера разделена на первую камеру и вторую камеру барьером (не видим). В этом отношении первая камера аналогична нижней камере, а вторая камера аналогична ранее описанной верхней камере.
Реакционную камеру можно рассматривать как двигатель, приводящий к инъекции текучей среды из камеры для текучей среды. В этой связи совершенно понятно, что вырабатывающая газ химическая реакция может быть инициирована посредством разрушения уплотнения между первой камерой и второй камерой. Цилиндр может быть разрушен, например, посредством сгибания или отламывания корпуса насоса в виде пластыря или посредством подталкивания в обозначенном месте на корпусе. Это приводит к смешиванию реактивов. Поскольку желательная продолжительность введения более длительна, скорость смешивания не играет большой роли. Давление растет и может воздействовать на поршень (не видим) в камере для текучей среды, заставляя текучую среду выходить через выпускное отверстие. Совершенно понятно, что в этом варианте реализации изобретения не происходит значительного изменения объемов реакционной камеры и камеры для текучей среды.
На фиг. 17 и 18 показаны перспективные прозрачные виды для другого варианта реализации насоса в виде пластыря. В этом варианте реализации изобретения реакционная камера/двигатель 1230 размещен сверху камеры 1240 для текучей среды. Игла 1205 вытянута от основания 1206 корпуса 1280. В этом варианте реализации изобретения реакционная камера 1230 содержит гибкую стенку 1235. Камера 1240 для текучей среды также содержит гибкую боковую стенку 1245. Гибкая стенка реакционной камеры размещена рядом с гибкой боковой стенкой камеры для текучей среды. В этом варианте реализации настоящего изобретения реакционная камера и камера для текучей среды не соединены по текучей среде друг с другом. Вместо этого совершенно понятно, что по мере выработки газа в реакционной камере будет происходить увеличение объема реакционной камеры. Гибкая стенка 1235 реакционной камеры будет сжимать гибкую боковую стенку 1245 камеры для текучей среды, вызывая выход текучей среды из камеры для текучей среды через выпускное отверстие 1246. Другими словами, происходит увеличение со временем отношения объема реакционной камеры к объему камеры для текучей среды, поскольку реакционная камера разбухает, а камера для текучей среды выдает текучую среду. Следует отметить, что в
- 23 031645 этом варианте реализации настоящего изобретения необходим относительно постоянный объем, так что увеличение объема реакционной камеры вызывает сжатие камеры для текучей среды. Это может быть выполнено, например, посредством использования жесткой поддержки на противоположной от гибкой стенки стороне реакционной камеры или посредством выполнения корпуса из относительно жесткого материала.
На фиг. 19 показан другой приведенный в качестве примера вариант реализации устройства (здесь, шприц), который может быть использован для введения текучей среды с высокой вязкостью при использовании химической реакции между реактивами для выработки газа. Шприц 1300 изображен здесь в состоянии хранения или в ненажатом состоянии, в котором еще не была инициирована химическая реакция. Игла не включена в эту иллюстрацию.
Шприц 1300 содержит цилиндр 1310, внутреннее пространство которого разделено на три отдельных камеры. Начиная с верхнего конца 1302 цилиндра, шприц содержит камеру 1320 для реактивов, реакционную камеру 1330 и камеру 1340 для текучей среды. Эти три камеры коаксиальны и изображены здесь как имеющие цилиндрическую форму. В этом варианте реализации изобретения цилиндр шприца выполнен из двух различных частей. Первая часть 1380 содержит боковую стенку 1312, которая образует реакционную камеру и создает пространство 1313 для камеры для реактивов. Боковая стенка открыта на верхнем конце 1302 для описанной здесь далее нажимной кнопки. Камера для текучей среды выполнена из второй части 1390, которая может быть присоединена к первой части.
Боковая стенка 1312 первой части содержит внутреннюю радиальную поверхность 1314, которая разделяет первую часть на верхнее пространство 1313 и реакционную камеру 1330. Реакционная камера обладает меньшим внутренним диаметром 1325 по сравнению с внутренним диаметром 1315 верхнего пространства.
Камера для реактивов размещена в отдельном элементе 1350 нажимной кнопки, который размещен внутри верхнего пространства 1313 первой части и проходит через верхний конец 1302 цилиндра. Как показано здесь, элемент в виде нажимной кнопки выполнен из боковой стенки 1352, которая закрыта на внешнем конце 1351 контактной поверхностью 1354 и образует внутренний объем, в который помещен реактив (т.е. камеру для реактивов). Элемент 1356 уплотнения (показанный здесь как О-образное кольцо) размещен рядом с центральной частью на внешней поверхности 1355 боковой стенки и входит в зацепление с боковой стенкой 1312 на верхнем пространстве. Внутренний конец 1353 боковой стенки содержит выступ 1358, вытянутый во внешнем направлении от боковой стенки. Выступ входит в зацепление с внутренней упорной поверхностью 1316 на цилиндре. Камера для реактивов показана как содержащая растворитель 1306, в котором растворен бикарбонат.
Плунжер 1370 размещен между камерой 1320 для реактивов и реакционной камерой 1330. Плунжер 1370 размещен на внутреннем конце 1324 камеры для реактивов. Плунжер содержит центральное тело 1372, содержащее лапки 1374, вытянутые от него в радиальном направлении (здесь показано четыре лапки, хотя их количество может другим). Лапки также входят в зацепление с выступом 1358 элемента в виде нажимной кнопки при положении шприца в состоянии хранения. Лапки сформированы с угловой поверхностью 1376, так что плунжер 1370 выполняет поворот при нажатии элемента 1350 в виде нажимной кнопки. Внутренний конец 1373 центрального тела содержит элемент 1378 уплотнения (показанный здесь в виде О-кольца), который входит в зацепление с боковой стенкой в реакционной камере.
Реакционная камера 1330 содержит верхний конец 1332 и задний конец 1334. Другая внутренняя радиальная поверхность 1336 размещена в центральном положении в реакционной камере, разделяя реакционную камеру на камеру 1335 смешения и рукав/фитинг 1333, причем камера смешения 1335 размещена рядом с камерой для реактивов 1320 или с верхним концом 1332. Отверстие 1331 внутри внутренней радиальной поверхности ведет к рукаву/фитингу 1333, который входит во взаимодействие со второй частью 1390, содержащей камеру 1340 для текучей среды. Поршень 1360 размещен на заднем конце реакционной камеры, т.е. в конце рукава 1333. Внутри реакционной камеры размещен сухой реактив 1308. Здесь сухой реактив представляет собой цитрат, выполненный в виде таблетки. Сухой реактив изображен здесь как размещенный на внутренней радиальной поверхности, т.е. в камере смешения. Газопроницаемый и непроницаемый для жидкостей и твердых тел фильтр 1337 может присутствовать при переходе через отверстие. Этот фильтр сохраняет любой сухой твердый реактив и жидкость внутри камеры смешения для улучшения смешивания.
Кроме того, компрессионная пружина 1395 размещена внутри камеры смешения, вытянута от внутренней радиальной поверхности 1336 к внутреннему концу 1373 плунжера. Компрессионная пружина сохраняет энергию при сжатии (т.е. она длиннее при отсутствии приложения к ней нагрузки). Поскольку элемент 1350 в виде нажимной кнопки и плунжер 1370 закреплены на месте, в состоянии хранения компрессионная пружина 1395 сжата. Следует отметить, что здесь пружина окружает сухой реактив. Следует иметь в виду, что в альтернативных вариантах реализации настоящего изобретения сухой реактив присоединен к внутреннему концу 1373 плунжера.
Наконец, поршень 1360 также размещен на верхнем конце 1342 камеры для текучей среды. Снова, поршень 1360 способен выполнять перемещение внутри цилиндра в ответ на давление, выработанное в реакционной камере. Поршень может также быть описан как имеющий поверхность проталкивания 1362
- 24 031645 и стопор 1364.
Элемент 1378 уплотнения плунжера отделяет жидкий реактив в камере 1320 для реактивов от сухого реактива в реакционной камере 1330. Хотя жидкость 1306 показана присутствующей в элементе нажимной кнопки, также возможно размещение жидкости в цилиндре на верхнем пространстве 1313 вокруг плунжера.
При нажатии элемента 1350 в виде нажимной кнопки (вниз к внутренней радиальной поверхности 1316) плунжер 1370 выполняет поворот. Это заставляет лапки 1374 плунжера отделиться от выступа 1358 элемента в виде нажимной кнопки. Кроме того, совершенно понятно, что нажатый элемент в виде нажимной кнопки не может быть вытянут из цилиндра. Это может быть выполнено, например, посредством использования упорной поверхности около внешнего конца цилиндра (не показана).
Когда элемент в виде нажимной кнопки больше не удерживает плунжер 1370 на месте, происходит удлинение компрессионной пружины и она проталкивает плунжер 1370 в элемент 1350 в виде нажимной кнопки. Совершенно понятно, что компрессионная пружина имеет такой размер, что плунжер полностью проходит через элемент в виде нажимной кнопки, но не будет протолкнут через контактную поверхность 1354 элемента в виде нажимной кнопки. Жидкость 1306, находящаяся в камере для реактивов, падает в реакционную камеру и контактирует с сухим реактивом 1308. Перемещение плунжера в элемент в виде нажимной кнопки предназначено для полного освобождения от содержимого камеры для реактивов в реакционную камеру. Эта схема действия способна также обеспечить интенсивное смешивание влажного реактива с сухим реактивом, или вызванное воздействием пружины начальным химическим действием, или обоими.
В некоторых альтернативных вариантах реализации настоящего изобретения пружина также проталкивает по меньшей мере часть сухого реактива в камеру для реактивов (т.е. во внутренний объем элемента в виде нажимной кнопки). Например, сухой реактив мог быть присоединен к внутреннему концу 1373 плунжера и выполнять перемещение вверх под действием пружины.
На фиг. 20 показан вид снизу, иллюстрирующий внутренность элемента в виде нажимной кнопки. Как видно здесь, внутренняя поверхность 1357 боковой стенки, образующей элемент в виде нажимной кнопки, содержит четыре канала 1359, через которые могут пройти лапки плунжера. На фиг. 21 показан вид сверху плунжера 1370, показывающий центральное тело 1372 и лапки 1374, которые могут выполнять перемещение в каналах элемента в виде нажимной кнопки. При сопоставлении этих двух чертежей видно, что внешний круг на фиг. 20 представляет собой выступ 1358 элемента в виде нажимной кнопки и имеет наружный диаметр 1361. Внутренний диаметр 1363 элемента в виде нажимной кнопки прерван этими четырьмя каналами. Пунктирный круг указывает на наружный диаметр 1365 внешней поверхности 1355 боковой стенки. Центральное тело плунжера имеет диаметр 1375, меньший внутреннего диаметра 1363 элемента в виде нажимной кнопки, с лапками, вписывающимися в каналы. Это обеспечивает плунжеру возможность выталкивать жидкость из элемента нажимной кнопки и вокруг центрального тела. Следует отметить, что нет необходимости выполнять каналы прямыми, как показано здесь. Например, каналы могут быть наклонены под углом к одной стороне, т.е. быть закрученными по спирали. Может быть желательным добавление турбулентности к жидкому реактиву и улучшение смешивания.
Соединение растворителя с бикарбонатом и цитратом в реакционной камере 1330 вызывает выработку газа 1309. Следует отметить, что вследствие перемещения плунжера камера для реактивов теперь может быть рассмотрена как часть реакционной камеры. Кроме того, следует отметить, что сухой реактив 1308 на фиг. 19 может быть рассмотрен как ограничивающий доступ к отверстию 1331. После растворения отверстие свободно, и газ может войти в задний конец 1334 реакционной камеры.
После достижения порогового давления поршень 1360 выполняет перемещение через камеру 1340 для текучей среды, извлекая текучую среду из шприца. Игла 1305 шприца видима на этом чертеже.
В некоторых альтернативных предполагаемых вариантах реализации настоящего изобретения диаметр плунжера, включая лапки, меньше внутреннего диаметра 1363 элемента в виде нажимной кнопки. Другими словами, каналы не нужны на внутренней боковой стенке элемента в виде нажимной кнопки. В таких вариантах реализации настоящего изобретения боковая стенка цилиндра создает поверхность, удерживающую плунжер на месте до тех пор, пока нажимная кнопка не будет нажата для поворота плунжера. Форма и перемещение плунжера будут затем вызывать турбулентность в жидкости при протекании влажного реактива мимо лапок в реакционную камеру. Также можно предполагать, что стержень может быть присоединен к плунжеру, вытянутому в камеру для реактивов, или другими словами, стержень присоединен к внешнему концу плунжера. Стержень может иметь форму, вызывающую турбулентность и улучшающую смешивание.
Для ускорения выработки газа в химическом двигателе может быть использован трубопровод, содержащий апертуры типа тех, что показаны на фиг. 37. В трубопроводе 3700 поток 3703 направлен в трубопровод на входном отверстии и затем вытекает через множественные апертуры 3705 (предпочтительно 5 апертур или больше) в реакционную камеру. Конфигурация трубопровода с апертурами особенно выгодна, когда реакционная камера содержит порошок и поток из апертур непосредственно контактирует с порошком. Например, раствор кислоты (предпочтительно раствор лимонной кислоты) течет через трубопровод и из апертур, где он контактирует с твердыми частицами бикарбоната и перемешивает
- 25 031645 их. В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения плунжер (например, активируемый пружиной плунжер) заставляет жидкий раствор проходить через трубопровод. В некоторых случаях трубопровод содержит твердые частицы (предпочтительно твердый бикарбонат), которые, по меньшей мере, частично растворяются при протекании раствора через трубопровод; это может обеспечивать двойное преимущество как усиленного растворения, так и создания газовых пузырьков в трубопроводе, что улучшает смешивание при их прохождении через апертуры и в реакционную камеру. Любое из устройств, описанных здесь для добавления раствора в реакционную камеру, может быть использовано для направления текучей среды по этому трубопроводу.
Также можно предполагать регулировку скорости инъекции пользователем. Один способ выполнения этого состоит в управлении скоростью, с которой происходит смешивание сухого реактива и влажного реактива. Это регулировало бы скорость вырабатывающей газ химической реакции и, следовательно, скорость, с которой происходит выработка силы, толкающей поршень. Это может, например, быть выполнено посредством регулировки размера отверстия между камерой для реактивов и реакционной камерой. Например, регулируемая апертура может быть размещена ниже плунжера. Апертура должна иметь минимальный размер (чтобы вместить пружину), но может быть регулируема иным образом. Другой способ регулировки скорости инъекции состоял бы в управлении размером реакционной камеры. Это регулировало бы давление, вырабатываемое химической реакцией (поскольку давление равно силе в расчете на единицу площади). Например, боковая стенка реакционной камеры могла бы выполнять перемещение во внешнем и внутреннем направлениях для изменения объема реакционной камеры. В качестве альтернативы внутренняя радиальная поверхность 1336 может включать регулируемую апертуру для изменения размера отверстия 1331 и скорости, с которой газ может входить в нижний конец 1334 реакционной камеры и толкать поршень 1360. Оба этих способа могут быть управляемы шкалой на шприце, которая может механически регулировать скорость инъекции по желанию пользователя. Это позволило бы проводить динамическое регулирование скорости инъекции. Как и другие описанные здесь особенности, эта особенность управляемой пользователем регулируемой скорости представляет собой общую особенность, которая может быть применена к любому описанному здесь устройству.
Также можно предполагать, что может присутствовать газопроницаемый и непроницаемый для жидкостей и твердых частиц фильтр, отделяющий поршень от нижней камеры в описанных здесь инъекционных устройствах. В этой связи в некоторых ситуациях было обнаружено, что сухой порошок прилипает к сторонам камеры. При перемещении поршня остающийся растворитель падает ниже уровня порошка, так что дальнейшая химическая реакция не имеет места. Следует отметить, что фильтр должен удерживать любой сухой твердый реактив и жидкость внутри нижней камеры для улучшения смешивания.
В данной области техники известны материалы, подходящие для инъекционных устройств согласно настоящему изобретению, а также способы выполнения инъекционных устройств. Вырабатывающая газ химическая реакция использовалась для выработки силы по требованию в противоположность пружинам, которые лишь хранят энергию в сжатом состоянии. Большинство автоинжекторов удерживает пружину в сжатом состоянии во время хранения на полке, что приводит к усталости частей и к их деформации со временем. Другая альтернатива к сжатию пружины при производстве состоит в использовании устройства для взведения, которое сжимает пружину перед использованием. Это добавляет еще одну операцию к процессу использования управляемого пружиной устройства. Кроме того, пользователи с ограниченными физическими возможностями могут испытывать неудобства при выполнении операции взведения. Например, многие потребители белковых препаратов страдают артритом или имеют другие болезни, ограничивающие их физические возможности. Сила, необходимая для активизации вырабатывающей газ химической реакции, может быть гораздо меньше, чем сила, необходимая для активизации управляемого пружиной устройства или для взвода пружины в управляемом пружиной устройстве. Кроме того, пружины имеют линейный профиль энергии. Сила, создаваемая вырабатывающей газ химической реакцией, может быть нелинейной и нелогарифмической. Скоростью химической реакции можно управлять посредством: (i) регулировки размера частиц сухого реактива; (ii) изменения формы частицы сухого реактива; (iii) регулировки упаковки сухого реактива; (iv) использования устройств содействия смешиванию и/или (v) изменения формы реакционной камеры, где происходит смешивание реактивов.
Следует отметить, что силиконовое масло часто добавляют к цилиндру шприца для уменьшения силы выпуска (вследствие статического трения), необходимой для перемещения поршня внутри цилиндра. На белковые препараты и другие лекарственные средства препараты может отрицательно воздействовать контакт с силиконовым маслом. Силиконизация также связана с агрегацией белков. Силы, выработанные химической реакцией, устраняют необходимость введения силиконового масла в цилиндр шприца. Другими словами, никакое силиконовое масло не размещено внутри цилиндра шприца.
При использовании растворителя для образования среды для проведения химической реакции между химическими реактивами может быть выбран любой подходящий растворитель. Взятые в качестве примера, растворители включают водные растворители, такие как вода или солевой раствор; спирты, такие как этиловый спирт или изопропанол; кетоны, такие как метилэтилкетон или ацетон; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; или смеси этих растворителей. Поверхностно-активный материал
- 26 031645 может быть добавлен к растворителю для уменьшения поверхностного натяжения. Это может помочь улучшению смешивания и последующей химической реакции.
Следующие примеры приведены для целей дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения. Примеры лишь иллюстративны и не предназначены для ограничения способов или устройств, выполненных в соответствии с раскрытием настоящего изобретения, относительно указанных здесь материалов, условий или параметров процесса.
Примеры
Испытательная установка 1000 для выполнения опытов показана на фиг. 14. Стандартный предварительно заполняемый шприц 1040 был заполнен текучей средой объемом 1 мл. Начиная с левой части чертежа, предварительно заполненный шприц 1040 был оснащен тонкостенной иглой 1006 длиной 19 мм и калибра 27 и остановлен стандартным стопором 1066. Этот шприц 1040 действует в качестве камеры для текучей среды. К предварительно заполненному шприцу был присоединен шприц 1030 реакционной камеры. Шток 1064 поршня и поверхность 1062 проталкивания были использованы для приложения силы от химической реакции к стопору 1066. Одноходовой нагнетательный клапан 1050 был использован для обеспечения возможности инъекции растворителя из второго инжекторного шприца 1020, который действовал в качестве камеры для реактивов. Устройство было зажато в испытательное крепление 1010. Градуированная пипетка (не показана) была использована для измерения в зависимости от времени вводимого объема.
Пример 1.
Испытания были проверены для двух текучих сред: воды (1 сП) и силиконового масла (73 сП). Вода была взята в качестве маловязкой текучей среды, а силиконовое масло - в качестве текучей среды с высокой вязкостью. Одна из этих двух текучих сред была добавлена к предварительно заполненному шприцу 1040 в зависимости от опыта. К шприцу 1030 реакционной камеры было добавлено 400 мг NaHCO3 и 300 мг лимонной кислоты в виде сухих порошков. Шприц 1020 инжектора был заполнен водой в объеме 0,1, 0,25 или 0,5 мл. Вода была введена в шприц реакции 1030 (объем шприца реакции был отрегулирован на основании объема, подлежащего введению шприцем инжектора). Были измерены вводимый объем в зависимости от времени и полная продолжительность введения. Давление было вычислено посредством использования уравнения Хагена-Пуазейля и здесь было предположена составляющая 0,6 фунта сила трения между стоппером 1066 и предварительно заполненным шприцем 1040. В качестве альтернативы была определена сила, действующая на предварительно заполненный шприц 1040, посредством размещения динамометрического датчика на выходе. Результаты показаны в табл. 1 и были основаны на минимальных значениях по меньшей мере для трех испытаний.
Шприц с химической реакцией обеспечивает введение 1 мл воды за 5 с или меньше. Продолжительность введения для более вязкой текучей среды зависит от объема вводимой воды. Удивительно, но продолжительность введения меньше при большем объеме воды. Это удивительно, поскольку вода, не участвующая в реакции, предназначена для растворения реактивов. Кинетика реакции и выработка CO2 падают при уменьшении концентрации реактивов. Результаты указывают на важность кинетики растворения. Растворение идет быстрее при большем объеме воды. При использовании 0,5 мл воды текучая среда с высокой вязкостью может быть введена за 9 с. Таким образом, в некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение предусматривает введение, по существу, всего раствора (по меньшей мере 0,5 мл, или от 0,5 до 3.0 мл, или 1 мл), обладающего вязкостью по меньшей мере в 20 сП, предпочтительно по меньшей мере 40 сП и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ниже примерно 70 сП, в течение 20 с, или в течение 15 с, или в течение 10 с с химическим двигателем, содержащим стартовый объем (до расширения) меньше чем 1,0 мл, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазоне от 0,3 до 1.0 мл; причем в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения отношение объема воды в химическом двигателе к объему медикамента меньше чем 2:1, предпочтительно меньше чем 1:1, меньше чем 0,5:1 и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения в диапазоне от 1:1 до 0,3:1. Повсюду в этом описании вязкость измерена (или определена) как вязкость при 25°С и при условиях введения.
Таблица 1
Инжекционный шприц (мл воды) Время введения 1 мл воды Время введения 1 мл силиконового масла
0,1 5 24 ± 9,0
0,25 4,5 ± 0,5 16,38 ±4,62
0,5 4± 1,0 9,5± 0,5
1,0 2,21± 0,89 8,89 ±0,19
2,0 1,25 ± 0,77 6,5 ± 0,79
з,о 1,35 ±0,28 5,58 ±0,12
4,0 1,10 ±0,14 6,54 ±0,05
На фиг. 22 показан график профиля зависимости давления от времени при введении силиконового масла, когда 0,1 мл (треугольники), 0,25 мл (квадратики) и 0,5 мл (алмазы) воды были введены в реакционную камеру. Этот график показывает, что почти постоянный или убывающий профиль зависимости давления от времени мог быть получен после периода возрастания, хотя воздействие объемного расши
- 27 031645 рения доминирует при больших значениях времени. Эти профили зависимости давления от времени не были экспоненциальными. Постоянный профиль зависимости давления от времени может обеспечить возможность даже более медленного введения высоковязкого лекарственного средства в противоположность внезапному экспоненциальному всплеску рядом с концом цикла введения.
Пример 2.
Хлористый натрий (NaCl) был использован для усиления выпуска газообразного CO2 от реакционного раствора в реакционной камере при ускорении возрастания давления. В контрольных опытах лимонная кислота и NaHCO3 были помещены в шприц реакции. Раствор 1,15 моль NaHCO3 в воде был введен в шприц реакции из шприца инжектора. Пустой объем в шприце реакции был сохранен постоянным в ходе всех опытов. В опытах, демонстрирующих изобретение, NaCl был добавлен к шприцу реакции. Химическая реакция была использована для введения 1 мл воды или силиконового масла из предварительно заполненного шприца. Были измерены вводимый объем в зависимости от времени и полная продолжительность введения. Давление было вычислено посредством использования уравнения ХагенаПуазейля, и здесь была предположена составляющая 0,6 фунта сила трения между заранее заполненным плунжером и шприцем. Отметим, что бикарбонат присутствовал в воде, введенной на шприц реакции, так что газ мог быть выработан, даже если твердый бикарбонат не присутствовал непосредственно в шприце реакции. Результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2
Реактивы в шприце реакции (мг) Шприц инъекции (мл) Время введения 1 мл воды (сек) Время введения 1 мл силиконового масла(сек)
№ Твердое NaHCO3 Лимонная кислота NaCl 1,15 моля жидкой NaHCCh
1 350 304 0 0,5 1,38 ±0,05 8,3 ± 0,8
2 350 304 121 0.5 1.69 ±0.03 7± 1
3 50 76 0 0,5 4 13
4 50 76 121 0.5 4.9±0.6 и
5 0 38 0 0.5 24 ± 1 41 ±7
6 0 38 121 0.5 9±2 20.5 ± 0.5
Соль служила для значительного увеличения скорости введения, особенно для систем, использующих меньшее количество реактива. Текучая среда с высокой вязкостью могла быть введена за 6-8 с при использовании химической реакции. Это значительно быстрее, чем может быть достигнуто с обычными автоинжекторами, использующими механические пружины.
На фиг. 23 показан профиль зависимости введенного объема от времени для опытов № 5 и 6 из табл. 2. Текучая среда с высокой вязкостью была введена за 20 с при использовании системы, имеющей размер меньше 1 см3. Скорость введения (т.е. наклон) была также относительно постоянной. Малый размер обеспечивает возможность использования множества полезных устройств.
Пример 3.
Несколько различных реактивов были проверены для демонстрации влияния морфологии и структуры порошка на профиль давления. Морфология в этом случае относится к площади поверхности, форме молекул и их упаковке в порошке. Испытания были проведены для одного и того же бикарбоната (бикарбоната натрия). Были созданы три различные морфологии: одна необработанная, одна высушенная сублимацией, которая была получена посредством сублимационной сушки раствора 1,15 моль, а также была исследована морфология, получаемая при упаковке бикарбоната в таблетку с послойным нанесением реактивов в реакционной камере, где понятие послойности относится к преимущественному размещению реактивов внутри цилиндра реакции. В другом примере использовалась таблетка Alka Selzter, содержащая лимонную кислоту и бикарбонат натрия в матрице.
Были использованы следующие реактивы: необработанная пищевая сода (NaHCO3), лимонная кислота, высушенная сублимацией пищевая сода, таблетки Alka Seltzer или необработанный бикарбонат калия (KHCO3). Необработанная пищевая сода была также проверена в виде порошка или в виде таблеток. При использовании таблеток имела место уменьшенная площадь поверхности.
Высушенная сублимацией пищевая сода была выполнена в виде препарата посредством подготовки 125 мл насыщенного водного раствора пищевой соды (1,1 SM). Раствор был вылит в кювету кристаллизации на 250 мл и покрыт салфеткой Kimwipe. Раствор был помещен в сублимационную сушилку замораживания, охлажден до -40°С и выдержан в течение 2 ч. Температура оставалась равной -40°С и пониженное давление (150 миллиторр) было приложено в течение 48 ч. Таблетки Alka Seltzer (шипучий антацид и утоление боли компании Kroger) были размолоты посредством ступки и пестика в грубый порошок.
Таблетки пищевой соды были подготовлены посредством засыпания 400 мг необработанного порошка пищевой соды в матрицу для производства таблетки диаметром 1 см. Матрицу вращали для перемещения порошка с образованием равномерной глубины на протяжении 1 см. Матрица была помещена в пресс и выдерживала давление 13 т в течение 1 мин. Таблетки, весящие 40 и 100 мг, были отломаны от таблетки на 400 мг.
- 28 031645
Устройство и план.
Была использована ранее описанная испытательная установка. Шприц для инъекции на 3 мл был заполнен 0,5 мл деионизированной воды. Шприц реакции на 10 мл был присоединен к шприцу для инъекции наконечником Люэра и клапаном, и затем жестко закреплен в устройстве. Динамометрический датчик был присоединен к стержню плунжера, так что плунжер шприца реакции давил на него во время испытаний. Он записывал величину силы, приложенной от реакции, при вытеснении текучей среды в предварительно заполненном шприце.
Текучая среда из предварительно заполненного шприца была вытеснена в градуированный шприц, что было подвергнуто видеорегистрации. Наблюдалось изменение объема текучей среды со временем. Текучие среды представляли собой воду (1 сП) или силиконовое масло (73 сП), которые были вытеснены через тонкостенный предварительно заполненный шприц калибра 27 и имели объем в 1 мл.
Два измерения были выполнены в течение каждого испытания: измерение силы, действующей на предварительно заполненный шприц, посредством динамометрического датчика и измерение изменения объема предварительно заполненного шприца посредством измерения выпущенного объема со временем. Кривая зависимости среднего объема от времени была изображена для того, чтобы показать, как каждая реакция изменят объем в предварительно заполненном шприце. Кривая зависимости давления от времени, использующая уравнение Хагена-Пуазейля, была получена посредством вычисления объемной скорости потока на основании кривой зависимости объема от времени. Для учета трения в предварительно заполненном шприце было добавлено давление в 94219 Па (что эквивалентно 0,6 фунтов). Это вычисляет давление в предварительно заполненном шприце (радиусом 3 мм) посредством использования гидравлического уравнения (P1A1=P2A2) для вычисления давления в шприце реакции (диаметром 6,75 мм). Это было использовано для проверки измерения, выполненного динамометрическим датчиком.
Другая кривая зависимости давления от времени была получена при использовании значения силы, измеренного динамометрическим датчиком, и делении его на площадь плунжера реакции. Мы обнаружили, что это дает более воспроизводимые данные, чем вычисление по формуле Хагена-Пуазейля.
Для определения изменения давления с объемом были получены кривые зависимости давления от объема. Используемые давления были давлениями, вычисленными посредством измерений динамометрическим датчиком. Объем реакции был вычислен посредством использования изменения объема в предварительно заполненном шприце. Объем шприца реакции (VR) может быть определен из величины распределенного объема в предварительно заполненном шприце (Yp) в момент времени t.
Наконец, скорость реакции при распределении текучей среды была найдена при использовании уравнения состояния идеального газа, где PR представляет собой давление, рассчитанное из показаний динамометрического датчика, VR представляет собой объем шприца реакции, R представляет собой универсальную газовую постоянную (8,314 Дж моль-1 K-1), Т представляет собой температуру, 298 K.
Испытания.
Базовый препарат представлял собой 400 мг пищевой соды, 304 мг лимонной кислоты и 0,5 мл деионизированной воды, как описано в примере 1. Этот препарат вырабатывает 4,76х10-3 молей CO2 в предположении 100%-го выхода. Ингредиенты всех испытаний были сформулированы так, чтобы вырабатывать те же самые 4,76 х 10-3 молей CO2 в предположении 100%-го выхода. Были выполнены четыре серии испытаний.
Первая серия испытаний использовала необработанную пищевую соду (BSAR) и высушенную сублимацией пищевую соду (BSFD). Их относительное количество изменялось с шагом 25%. В каждый препарат была также включено 304 мг лимонной кислоты. В табл. 3A показаны целевые массы пищевой соды для этих испытаний.
Таблица 3A
Целевая масса [мг]
Испытание необработанная пищевая сода высушенная сублимацией пищевая сода
100% необработанная пищевая сода 400 0
75% необработанная пищевая сода 300 100
50% необработанная пищевая сода 200 200
25% необработанная пищевая сода 100 300
100% высушенная сублимацией пищевая сода 0 400
Вторая серия испытаний использовала необработанную пищевую соду и таблетки Alka Seltzer. Количество необработанной пищевой соды изменялось с шагом 25%. Было добавлено стехиометрическое количество лимонной кислоты. Таблетки Alka Seltzer содержат только примерно 90% состава пищевая сода/лимонная кислота. Следовательно, полная масса добавленных таблеток Alka Seltzer была отрегулирована для получения необходимой массы состава пищевая сода/лимонная кислота. Табл. 3B показывает целевые массы каждого ингредиента для этих испытаний.
- 29 031645 _________Таблица3B
Целевой вес [мг]
Испытание Пищевая сода Лимонная кислота Alka-Seltzer
100% пищевая сода / лимонная кислота 400 304 0
75% пищевая сода / лимонная кислота 300 228 196
50% пищевая сода / лимонная кислота 200 152 392
25% пищевая сода / лимонная кислота 100 76 586
100% Alka-Seltzer 0 0 777
Третья серия испытаний использовала необработанную пищевую соду и необработанный бикарбонат калия. В течение испытаний масса лимонной кислоты была поддержана равной 304 мг. Вследствие большой молярной массы бикарбоната калия (100,1 г/моль в противоположность 84,0 г/моль для пищевой соды) больше массы было необходимо для выработки того же самого количества молей CO2. В табл. 3С показаны целевые массы (в мг) каждого ингредиента для этих испытаний.
Таблица 3С
Испытание Пищевая сода Бикарбонат калия
100%> пищевая сода 400 0
50% пищевая сода 200 239
ЮО%КНСОз 0 477
Четвертая серия испытаний использовала таблетки пищевой соды. Использовалось стехиометрическое количество лимонной кислоты. Никакие другие реактивы не были добавлены. В табл. 3D показаны целевые массы (в мг) каждого ингредиента для этих испытаний.
Таблица 3D
Испытание Таблетки пищевой соды Лимонная кислота
400BS-304CA 400 304
100BS-76CA 100 76
40BS-30CA 40 30
Результаты испытаний.
Первая серия: необработанная пищевая сода и высушенная сублимацией пищевая сода.
Высушенный сублимацией порошок пищевой соды выглядит грубым по сравнению с необработанным порошком пищевой соды. Он также менее плотный; 400 мг высушенного сублимацией порошка заняли 2 мл в шприце реакции, тогда как необработанный порошок занял только 0,5 мл. Вследствие объема материалов меньший объем воды (0,5 мл) был недостаточен для полного контакта со всей высушенной сублимацией пищевой содой. Таким образом, в опытах, обозначенных 100%, 75% и 50%, бикарбонат не был полностью смочен, растворен или участвовал в реакции. Таким образом, было проведено испытание для пятого препарата, в котором высушенный сублимацией образец был введен первым. За ним последовала лимонная кислота и затем необработанный порошок. Этот препарат был маркирован как 50% необработанной пищевой соды, второй. Этот препарат обеспечивает инжектируемой воде возможность сначала входить в контакт с высушенным сублимацией порошком, затем входить в контакт и растворять лимонную кислоту и необработанный порошок. Время, необходимое для вытеснения 1 мл силиконового масла, перечислено в табл. 3E.
Таблица 3E
Препарат Время (сек)
100% необработанная пищевая сода 10
75% необработанная пищевая сода 13
50% необработанная пищевая сода И
50% необработанная пищевая сода, второй 22
100% высушенная сублимацией пищевая сода 14
График зависимости объема от времени показан на фиг. 24. Видно, что препарат 100% высушенный сублимацией порошок был первоначально быстрее препарата 100% необработанный порошок, но со временем произошло замедление. Необработанный порошок требует 10 с для вытеснения 1 мл, а высушенный сублимацией порошок требует 14 с. Как и ожидалось, было обнаружено, что испытания с промежуточными количествами дают значения времени между этими двумя крайними значениями.
График зависимости давления от времени приведен на фиг. 25. Препараты 100% необработанная пищевая сода показали максимальные давления почти на 100000 Па большие, чем давления для препаратов 100% высушенная сублимацией пищевая сода. При сопоставлении использование препарата 75% необработанная пищевая сода дало более быстрое увеличение давления и более медленное спадание. Для простоты сравнения давления были нормализованы и изображены на фиг. 26 и 27 (два различных интервала времени).
Препарат 100% необработанная пищевая сода имел начальную медленную скорость реакции по
- 30 031645 сравнению с препаратами 75% необработанная пищевая сода и 50% необработанная пищевая сода. Это дает возможность предположить, что высушенная сублимацией пищевая сода растворяется и реагирует быстрее, и это заметно на фиг. 22. Однако фиг. 21 показывает, что по мере увеличения содержания высушенной сублимацией пищевой соды происходит уменьшение максимального давления реакции. Вследствие низкой плотности высушенного сублимацией порошка 200 мг высушенной сублимацией пищевой соды занимают 1 мл пространства, так что 0,5 мл деионизированной воды не могут войти в контакт со всем материалом прежде, чем вырабатываемый газ не переместит плунжер, что оставляет сухой порошок позади застревания на стороне камеры; не вся высушенная сублимацией пищевая сода прореагировала, и меньше СО2 было произведено. По оценке в испытании с препаратом 100% высушенная сублимацией пищевая сода только четверть реактива было растворено. Это явление может быть уменьшено посредством модификации устройств камер, например, в случае выполнения вырабатывающей газ химической реакции в жесткой камере, где выработанный СО2 диффундирует через фильтр для проталкивания плунжера.
В испытании, обозначенном как препарат 50% необработанная пищевая сода, второй, где сначала была добавлена высушенная сублимацией пищевая сода, что сопровождалось добавлением лимонной кислоты и необработанной пищевой соды, большая часть порошка оставалась твердой, что приводило к пониженному давлению. Низкая начальная скорость реакции была, наиболее вероятно, вызвана 0,5 мл воды, диффундирующей через 1 мл высушенного сублимацией порошка пищевой соды прежде, чем достигнуть и растворить лимонную кислоту. Это испытание было самым подходящим из испытаний в этом наборе для обеспечения профиля постоянного давления.
Максимальное давление было получено при объеме CO2, примерно составляющем 0,8 мл для препаратов 50% необработанная пищевая сода и 75% необработанная пищевая сода. Эти препараты также имели самую большую скорость на графиках зависимости давления от времени (см. фиг. 26). Остальные препараты имели максимальные давления при объеме CO2, примерно составляющем 1,2 мл.
При рассмотрении фиг. 23 и 24 интересно отметить, что препарат 50% необработанная пищевая сода, второй показал особый профиль зависимости давления от времени (в единицах (Па от с) на фиг. 23), но имел примерно то же самый профиль зависимости давление от объема, как препарат 100% высушенная сублимацией пищевая сода на фиг. 24. Вернувшись к табл. 3E, можно видеть, что для препарата 50% необработанная пищевая сода, второй необходимо примерно на 8 с больше для вытеснения 1 мл силиконового масла, так что его кривая давления вытянута относительно препарата 100% высушенная сублимацией пищевая сода и он обладает другой объемной скоростью потока. Результаты показывают, что возможно уменьшить перепад давления, сопровождающий перемещение поршня (и объемное расширение реакционной камеры), посредством использования бикарбонатов с двумя различными показателями растворения, причем различные показатели растворения связаны с их морфологией и/или положением в реакционной камере.
Табл. 3F показывает скорости реакции при выработке СО2 в зависимости от времени с аппроксимирующей функцией y=ax2+bx.
Таблица 3F
Препарат Первый член (а) Второй член (Ь)
100% необработанная пищевая сода 0 5 х 10'5
75% необработанная пищевая сода 0 4 х 10'5
50% необработанная пищевая сода 0 4 х 10'5
50% необработанная пищевая сода, второй - 5 х 10'7 2 х 10'5
100% высушенная сублимацией пищевая сода -1 х 10'6 2 х 10'5
Кривые для препаратов 100% необработанная пищевая сода, 75% необработанная пищевая сода и 50% необработанная пищевая сода имеют примерно одинаковую линейную скорость реакции. Препарат 50% необработанная пищевая сода, второй образует полином второй степени. Препарат 100% высушенная сублимацией пищевая сода представляется параметрическим; он обладает той же самой линейной скоростью, как препарат 100% необработанная пищевая сода и два других препарата, а затем после 5 с происходит внезапное уменьшение наклона и схождение кривой с кривой для препарата 50% необработанная пищевая сода, второй.
Вторая серия: необработанная пищевая сода и таблетки Alka Seltzer.
График зависимости объема от времени показан на фиг. 28 для силиконового масла и на фиг. 29 для воды, рассматриваемых соответственно как вводимые текучие среды. Время, необходимое для вытеснения 1 мл каждой текучей среды, перечислено в табл. 3G. По оценке ошибка в измерении времени составляет полсекунды.
- 31 031645
Таблица 3G
Время (с)
[Препарат Силиконовое масло Вода
100% пищевая сода/лимонная кислота 11±0,95 3
75% пищевая сода /лимонная кислота 14,78±1,35 3,2
50% пищевая сода /лимонная кислота 12,5±2,12 2,27±0,47
25% пищевая сода /лимонная кислота 10,11=1=1,02 3
100% таблеток Alka Seltzer И 2
Времена, необходимые для вытеснения воды, трудно сравнивать, поскольку все они размещены на протяжении одной секунды друг от друга. Профили объема для препаратов 100% пищевая сода/лимонная кислота, 25% пищевая сода/лимонная кислота и 100% таблеток Alka Seltzer имели самые быстрые времена для вытеснения 1 мл силиконового масла. Препарат 100% пищевая сода/лимонная кислота имел медленное начало с последующим ускорением. Было обнаружено, что препараты 50% пищевая сода/лимонная кислота и 75% пищевая сода/лимонная кислота имели самые медленные времена. Они замедлялись по мере продолжения вытеснения.
График зависимости давления от времени приведен на фиг. 30 для силиконового масла и на фиг. 31 для воды, рассматриваемых как введенные текучие среды соответственно. Препарат 100% пищевая сода/лимонная кислота имел самое низкое возрастание начального давления. Это ожидалось, поскольку таблетки Alka Seltzer были выполнены с возможностью быстрой диффузии воды в таблетку. Препараты 75% пищевая сода/лимонная кислота и 50% пищевая сода/лимонная кислота имели соответственно второе и третье по величине значения давления для силиконового масла. Однако эти два препарата имели самое большое время, необходимое для вытеснения 1 мл силиконового масла. Их значения давлений также обладали самым медленным затуханием. Наиболее вероятно, что это происходит вследствие увеличенного трения в шприце.
Кривые на фиг. 31 для воды размещены в пределах приемлемой ошибки друг от друга. Однако они были больше значений давления, оцененных по формуле Хагена-Пуазейля, которая для препарата 100% таблеток Alka Seltzer дает значение максимального давления, равное 51000 Па. Высокое трение не наблюдалось во время испытаний.
Графики зависимости нормированного давления от времени для силиконового масла показаны на фиг. 32. Скорость спада давления для силиконового масла показана в табл. 3H.
Таблица 3H
Препарат Скорость спада (Па/сек)
100% пищевая сода / лимонная кислота 6,854
75% пищевая сода / лимонная кислота 4373
50% пищевая сода / лимонная кислота 3,963
25% пищевая сода / лимонная кислота 9,380
100% таблетки Alka-Seltzer 10,695
Для силиконового масла препараты 100% пищевая сода/лимонная кислота и 75% пищевая сода/лимонная кислота имели одинаковое увеличение нормированного давления, но различные затухания. Как объяснено выше, препарат 75% пищевая сода/лимонная кислота, возможно, выдерживал большее трение, приводящее к замедлению изменения объема и к более продолжительному удержанию давления. То же самое имело место для препарата 50% пищевая сода/лимонная кислота, который обладал тем же затуханием, что препарат 75% пищевая сода/лимонная кислота. Удивительно, но увеличение давления для препарата 50% пищевая сода/лимонная кислота попадает как раз между значениями для препаратов 100% пищевая сода/лимонная кислота и 100% таблеток Alka Seltzer. Это может указывать на то, что трение не воздействует на увеличение давления. Препараты 100% таблеток Alka Seltzer и 25% пищевая сода/лимонная кислота имели одинаковые профили давления с самым быстрым увеличением давления и самым быстрым затуханием. Препарат 100% пищевая сода/лимонная кислота также, повидимому, имел ту же величину затухания, как эти два препарата.
Для воды было обнаружено, что более высокие отношения препарата таблетки Alka Seltzer к препарату пищевая сода/лимонная кислота приводили к относительно меньшему спаду давления. Препарат 100% таблеток Alka Seltzen обладал быстрым увеличением давления, но имело место быстрое затухание вместе с препаратами 100% пищевая сода/лимонная кислота и 75% пищевая сода/лимонная кислота. Однако у препаратов 25% пищевая сода/лимонная кислота и 50% пищевая сода/лимонная кислота имело место быстрое увеличение давления и меньший спад давления, чем для других препаратов.
Для силиконового масла препараты 100% таблеток Alka Seltzer, 50% пищевая сода/лимонная кислота и 75% пищевая сода/лимонная кислота имеют максимум примерно при 1,2 мл объема CO2. Препарат 25% пищевая сода/лимонная кислота дает максимум примерно при 0,8 мл. Препарат 100% пищевая сода/лимонная кислота не достигал максимального давления до примерно до 1,6 мл. Это немного отличалось от поведения препарата 100% необработанная пищевая сода в первой серии испытаний, которая использовала тот же самый препарат, но достигала его максимального давления при объеме СО2,
- 32 031645 составляющем 1,2 мл.
В табл. 3I приведены скорости реакции при выработке СО2 во время инъекции силиконового масла, аппроксимированные формулой у=ах2
Таблица 3I
Препараты Первый член (а) Второй член (Ь)
100% пищевая сода / лимонная кислота 0 4 х 10'5
75% пищевая сода / лимонная кислота 0 3 х 10'5
50% пищевая сода / лимонная кислота 0 3 х Ю'5
25% пищевая сода / лимонная кислота 0 4 х 10'5
100% таблетки Alka-Seltzer -2 х Ю'6 6 х 10'5
Все препараты, кроме препарата 100% таблетки Alka Seltzer, давали линейные скорости реакции для силиконового масла. Высокое трение в предварительно заполненном шприце, используемом для испытаний препаратов 75% пищевая сода/лимонная кислота и 50% пищевая сода/лимонная кислота, вызывало высокое давление, которое, возможно, уменьшило скорость реакции до 3х10-5 моль/с. Препараты 100% пищевая сода/лимонная кислота и 25% пищевая сода/лимонная кислота имели одинаковую скорость реакции, равную 4х10-5 моль/с. Препарат 100% таблетки Alka Seltzer приводил к полиному второй степени. Он первоначально имел ту же скорость реакции, что и другие препараты, но наклон уменьшился за последние несколько секунд. По окончании реакции раствор был намного более густым, чем другие препараты.
Препарат 100% пищевая сода/лимонная кислота был немного медленнее, чем предыдущий опыт с высушенной сублимацией пищевой содой, препарат 100% необработанная пищевая сода (см. табл. 3F), на 1 х 10-5 моль/с. Это, возможно, привело к большему времени, необходимому для вытеснения силиконового масла и, возможно, к максимальному давлению при большем объеме CO2, составляющем 1,6 мл.
Третья серия: необработанная пищевая сода и необработанный бикарбонат калия.
График зависимости объема от времени приведен на фиг. 34 для силиконового масла. Время, необходимое для вытеснения 1 мл каждой текучей среды, перечислено в табл. 3J.
Таблица 3J
Препарат Время (сек)
100% пищевая сода 8,00
50% пищевая сода 8,00
ЮО%КНСОЗ 6,33
Препарат 100% KHCO3 был самым быстрым при вытеснении 1 мл силиконового масла (6,33 с). Препараты 100% пищевая сода и 50% пищевая сода вытесняли тот же самый объем за 8 с. График зависимости давления от времени приведен на фиг. 35. Скорость спада давления для силиконового масла приведена в табл. 3K.
Таблица 3K
Препарат Скорость спада давления (Па/сек)
100% пищевая сода 6 017
50% пищевая сода 7 657
ЮО%КНСОЗ И 004
Препарат 100% пищевая сода достиг максимального давления, примерно составляющего лишь 250000 Па, в то время как у других двух препаратов максимальное давление составляло примерно 300000 Па. Препараты 100% KHCO3 и 50% пищевая сода (каждый содержит бикарбонат калия) продолжали показывать увеличение давления в течение нескольких секунд после того, как препарат 100% пищевая сода достиг своего максимума. Препарат 50% пищевая сода первоначально, как ожидалось, имел меньшее давление, но по прошествии 6 с был способен поддерживать более высокое давление по сравнению с препаратом 100% KHCO3. Результаты показали, что использование смеси бикарбонатов натрия и калия может приводить к более высоким давлениям и медленному затуханию.
Препарат 100% пищевая сода обладает пиковым давлением где-то между 0,6 и 1,8 мл СО2. Кривые для препаратов 50% пищевая сода и 100% KHCO3 отличались от приведенных ранее графиков зависимости давления от объема. Вместо достижения максимума при объеме CO2 в 1,2 мл с последующим затуханием они продолжали увеличивать давление при больших значениях объема CO2. Препараты 50% пищевая сода и 100% KHCO3 дают пик при объеме CO2, примерно составляющем 2,0 и 3,2 мл соответственно. Табл. 3L показывает скорости реакции, аппроксимированные выражением y=bx.
Таблица 3L
Препарат Скорость реакции (мол/сек)
100% пищевая сода 5 х 10'5
50% пищевая сода 9 х 10'5
ЮО%КНСОЗ 1 х 10'4
Они, по-видимому, представляют собой линейные скорости реакции, причем препарат 100% пи- 33 031645 щевая сода дает значение 5х10-5 моль/с (т.е. ту же самую скорость, что в опытах выше). У препарата 100% бикарбоната калия скорость в два раза больше, чем у пищевой соды.
Четвертая серия: таблетки пищевой соды.
График зависимости объема от времени для силиконового масла показан на фиг. 43. Время, необходимое для вытеснения 1 мл каждой текучей среды, перечислено в табл. 3M.
Таблица 3M
Время (с)
Таблетки пищевой соды (мг) Силиконовое масло Вода
400 42 25,67
100 104 78
40 247 296
И для силиконового масла, и для воды использование таблеток пищевой соды на 100 мг и на 400 мг и стехиометрической лимонной кислоты привело к почти прямым линиям. Упаковка пищевой соды в плотные таблетки значительно уменьшило скорости реакции и, таким образом, увеличило времена инъекции относительно других опытов с пищевой содой. В табл. 3N показаны скорости реакции, аппроксимированные выражением y=ax2+bx.
Таблица 3N
Силиконовое масло Вода
Препараты Первый член (а) Второй член (Ь) Первый член (а) Второй член (Ь)
400 мг пищевой соды 0 4 х 10'6 3 х 10'8 2 х 10'7
100 мг пищевой соды 0 7 х 10'7 нет нет
40 мг пищевой соды - 4 х Ю'10 2 х 10'7 нет нет
Для силиконового масла таблетка пищевой соды на 400 мг показала линейную зависимость скорости реакции с коэффициентом 4х10-6 моль/с. Таблетка пищевой соды на 100 мг давала линейную зависимость почти в течение 87 с, пока она внезапно не прекратила вырабатывать газообразный CO2. Скорость реакции для таблетки на 40 мг была аппроксимирована полиномом второй степени и была очень медленной. Она достигла в общей сложности значения 2х10-5 моль CO2 и оставалась устойчивой с некоторыми флуктуациями, возможно вызванными перемещением CO2 в раствор и из него. Вследствие малой скорости реакции в воде была использована только таблетка на 400 мг.
Результаты примера 3 показали способность создания различных профилей зависимости давления от времени при модификации кинетики растворения.
Пример 4.
Испытательная установка была использована для испытания силиконового масла и тонкостенной иглы калибра 27. Стехиометрическая реакция и результаты показаны в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Реактивы в шприце реакции (мг) Шприц для Время для инъекции (мл) введения 1 мл силиконового масла (сек)
Лимонная кислота NaCl Насыщенный КНСОз
140 200 0,5 8
Пример 5.
Устройство для испытания опытного образца, показанное на фиг. 19, было испытано при использовании силиконового масла. Предварительно заполненный шприц действовал как камера для текучей среды, из которой была извлечена текучая среда. Затем соединительный элемент был использован для соединения предварительно заполненного шприца с реакционной камерой. Реакционная камера включала смешивание. Кусок фильтровальной бумаги был размещен в реакционной камере для покрытия отверстия рукава. Пружина была затем размещена в камере смешения. Затем плунжер был использован для отделения сухого реактива в реакционной камере от влажной жидкости. Следующая часть представляла собой нажимную кнопку, содержащую внутренний объем для жидкого реактива. Нажимная кнопка содержала отверстие (не видимо), которое было использовано для заполнения объема жидким реактивом. Винт был использован для заполнения отверстия в нажимной кнопке. Крышка была прикреплена поверх нажимной кнопки для обеспечения структурной поддержки, она также окружает часть реакционной камеры. Наконец, элемент для надавливания большим пальцем был размещен поверх крышки для облегчения нажатия. И камера для реактивов, и реакционная камера были полностью заполнены жидким раствором и сухим порошком соответственно.
Шприц был испытан и в вертикальном положении (камера для реактивов размещена выше реакционной камеры), и в горизонтальном положении (эти две камеры размещены бок о бок). Реактивы и результаты показаны в табл. 5 ниже.
- 34 031645
Таблица 5
Реактивы в реакционной камере (мг) Реакционная камера (мл ) Время для введения 1 мл силиконового масла (сек)
Ориентация Лимонная кислота NaCl Насыщенный КНСОз
Вертикальная 250 200 0,75 8,5
Г оризонтальная 250 200 0,75 17
В предположении адекватного смешивания бикарбонат калий представляет собой ключевой компонент реакции при излишке лимонной кислотой в 89 мг. Было обнаружено, что это предположение неверно, поскольку при разборке жидкость была найдена в главной камере, а порошок был найден в нижней камере. При нахождении шприца в горизонтальном положении и полном заполнении камер вытеснение силиконового масла произошло за 17 с. Это показывает, что устройство может работать при любой ориентации. Это полезно для разрешения пациентам проводить инъекцию в их брюшную полость, бедро или руку, которые представляют собой наиболее распространенные места для самоинъекции.
Пример 6. Смешанные бикарбонаты.
Испытательное устройство согласно примеру 1 было модифицировано для содержания молярной смеси 50:50 бикарбонатов натрия и калия. Введение силиконового масла было приспособлено к более быстрому времени (немного меньшему 8 с), а зависимость давления от времени была плоской. Поток возрос и затем достиг плато слегка меньше чем за 2 с. Использование смешанных бикарбонатов обеспечивает возможность системе, обладающей различными кинетиками реакции, управлять профилем давления.
Пример 7. Использование зародышеобразователя для увеличения выпуска СО2.
Хлористый натрий (NaCl) был использован для увеличения выпуска газообразного СО2 из реакционного раствора в реакционную камеру, что ускоряет увеличение давления. В контрольных опытах лимонная кислота и NaHCO3 были помещены в шприц реакции. Раствор 1,15 моль NaHCO3 в воде был введен в шприц реакции. Пустой объем в шприце реакции был минимизирован во всех опытах и был продиктован плотностью порошка. В опытах, демонстрирующих существо изобретения, NaCl был добавлен к шприцу реакции. Химическая реакция была использована для введения 1 мл силиконового масла или воды. Были измерены зависимость вводимого объема от времени и полная продолжительность введения. Давление было вычислено по уравнению Хагена-Пуазейля при рассмотрении области плунжеров и в предположении, что имеет место сила трения в 0,6 фунтов между предварительно заполненным плунжером шприца и самим шприцем.
Соль служит для значительного увеличения скорости введения, в частности, для систем, использующих меньшее количество реактива. Текучая среда с высокой вязкостью может быть введена, например, за 6-8 с при использовании химической реакции. Это значительно быстрее, чем может быть достигнуто стандартными автоинжекторами, использующими механические пружины. Зависимость введенного объема от времени показана для самой маленькой химической реакции. Текучая среда с высокой вязкостью была введена за 20 с при использовании системы, имеющей размер меньше 0,5 см3. Малый размер обеспечивает возможность выполнения множества полезных , устройств.____________
Реактивы в реакционном шприце (мг) Шприц для инъекции (мл) Время для введения 1 мл воды Время для введения 1 мл силиконового масла
Твердый NaHCO3 Лимонная кислота NaCl 1,15 моля жидкой NaHCO3
350 304 0 0,5 1,38±0,05 8,3 ± 0,8
350 304 121 0,5 1,69±0,03 7±1
50 76 0 0,5 4 13
50 76 121 0,5 4,9±0,6 И
0 38 0 0,5 24± 1 41±7
0 38 121 0,5 9±2 20,5±0,5
Пример 8. Использование реактивов с двумя показателями растворения для модификации профиля зависимости давления от времени.
Реактивы с двумя различными показателями растворения были созданы посредством соединения NaHCO3 с двумя различными морфологиями (предпочтительно с различными площадями поверхности). Например, смеси могут быть подготовлены при использовании бикарбонатов, полученных из различных источников, или посредством обработки части бикарбоната до объединения с необработанной частью. Например, часть может быть высушена сублимацией для увеличения площади поверхности. Большая площадь поверхности NaHCO3 была выполнена посредством сушки сублимацией раствора на 1,15 моль. Реактивы с двумя различными показателями растворения были также выполнены посредством объединения препаратов необработанный цитрат натрия/№НСО3 и цитрат натрия/№НСО3 (таблетки Alka Seltzer). Результаты показывают способность выполнения различных профилей зависимости давления от времени при модификации кинетики растворения.
Пример 9. Минимизация уменьшения давления при расширении поршня.
Химические двигатели были выполнены для введения текучих сред с вязкостью от 1 до 75 сП и
- 35 031645 объемами от 1 до 3 мл менее чем за 12 с через иглу калибра 27. В опытах этого примера сухой химикат был заранее смешан в сосуде и затем добавлен в шприц реакции (В). Шприц реакции представлял собой шприц на 20 мл или на 10 мл. Плунжер был полностью прижат к порошку, так что не имел место никакой дополнительный пустой объем. Раствор был добавлен к шприцу реакции; по мере выработки СО2 стержень плунжера был прижат к плунжеру предварительно заполненного шприца и вводил текучую среду. Как показано в таблице, было рассмотрено шесть препаратов двигателя.______
Препарат Раствор, добавленный в реакционную камеру Сухие химикалии в реакционной камере Количество введенной текучей среды Время (сек) для введения текучей среды с вязкостью 20 сантипуазов Время (сек) для введения текучей среды с вязкостью 50 сантипуазов
1 0,5 мл насыщенного кнсоз 107 мг лимонной кислоты 200 MrNaCl 1 мл 4 7
2 0,75 мл насыщенного КНСОЗ 160 мг лимонной кислоты 100 MrNaCl 1 мл 2,5 5
3 1,0 мл насыщенного КНСОЗ 800 мг КНСОЗ (твер) 610 мг лимонной кислоты 3 мл нет 9,5
4 1,0 мл воды ИЗО мгКНСОЗ(твер) 610 мг лимонной кислоты 3 мл нет И
5 2,5 мл воды 2530 мг КНСОЗ (твер) 1500 мг лимонной кислоты 3 мл нет 6,5
Профили зависимости силы от времени для различных химических двигателей показаны на фиг. 4042. Препараты 1 и 2 были использованы для введения 1 мл текучей среды через тонкостенную иглу калибра 27; т.е. стандартный предварительно заполненный шприц. Были исследованы текучие среды с вязкостью 25 и 50 сП. Более быстрое введение было достигнуто при увеличении количества реактива. Применение бикарбоната калия обеспечивает возможность использования, по существу, меньше реактива, чем было бы использовано в случае бикарбоната натрия.
Препараты 3, 4, и 5 были использованы для введения 3 мл текучей среды с вязкостью 50 сП через тонкостенную иглу калибра 27. Целевые объемные скорости потока были выше по сравнению с препаратами 1 и 2. В этом случае простое масштабирование реакции на большее количество (препарат 3) приводит к существенному начальному проскакиванию в величине силы вследствие быстрой реакции. Проскакивание было уменьшено посредством использования 100%-ных твердых реактивов (смесь лимонной кислоты и бикарбоната калия в реакционной камере) и воды во время инъекции. Этот способ обеспечивает неподвижную подачу CO2 по мере того, как вода растворяет бикарбонат калия и делает ионы бикарбоната доступными. Препарат 5 показал плоский профиль введения и ввел 3 мл текучей среды с вязкостью 50 сП за 6,5 с.
Пример 10. Добавление агентов конвекции.
Было обнаружено, что добавление небольшого количества (например, меньше 10 мг для двигателя на 1 мл) медленно растворимых или нерастворимых частиц оказалось эффективным для существенного увеличения скорости выработки газообразного CO2 и выработки максимального количества газообразного CO2, что существенно увеличивает плотность мощности двигателя. Удивительно, но мы обнаружили, что поверхностная энергия и поверхностная топология частиц имели только незначительный эффект при работе разнообразных медленно растворимых или нерастворимых частиц, включая кизельгур, Expancel™ (полые микросферы из полиакрилонитрила), щавелево-кислый кальций и кристаллическую щавелевую кислоту. В этом случае медленное растворение означает, что частица медленна относительно реактивов в двигателе. Наличие этих частиц может быть определено на опыте посредством растворения твердых реактивов и поиска присутствия частиц или посредством определения отличительных признаков существующих материалов и сравнение их характеристик растворимости. Плотность может быть выше или ниже плотности воды.
Мы полагаем, что эти агенты действуют сами по себе или совместно с газообразным CO2, оставляя текучую среду, для установления областей смешивания, аналогичной тем, которые могут быть найдены в псевдоожиженных слоях. Области смешивания увеличивают столкновения между реактивами и между агентами конвекции и реактивами. Это увеличенное количество столкновений предназначено для кинетического освобождения захваченного CO2, который может присутствовать на поверхностях и в щелях, таких как на поверхности емкости или на поверхности бикарбоната.
Наши результаты показывают, что эти реактивы не служат прежде всего как зародышеобразователи, хотя это может быть незначительным фактором. Реактивы эффективны при фиксации постоянного объема реакционной камеры или возможности ее расширения. При постоянном объеме не происходит уменьшения давления, и раствор никогда не бывает пересыщен, как это можно отметить для находящегося под давлением газированного напитка, открытого атмосфере. Кроме того, добавление образующих зародыши поверхностей, например пористого алюминия, неэффективно. Реактивы должны присутство
- 36 031645 вать в двигателе в виде частиц.
Опыты были проведены в одном из двух устройств.
Постоянный объем: установка с постоянным объемом была использована для сравнения различных времен химической реакции. Реактивы были помещены в реакционную камеру на 2 мл; жидкие реактивы были добавлены в камеру при использовании шприца и инъекции в реакционную камеру в течение желательного времени инъекции, и клапан был закрыт. Давление было измерено датчиком давления, а температура - термопарой. По мере выполнения реакции давление от камеры было направлено в пневмоцилиндр через маленькую трубку. Пневмоцилиндр был использован в качестве эквивалента поршню/плунжеру в реальной инъекционной системе. Для установки с постоянным объемом пневмоцилиндр был первоначально перемещен на 1,5 дюйма к концу инъекционного положения для шприца на 2 мл и сохранен в этом местоположении в течение испытания. Это дало суммарный объем реакционной камеры и пневмоцилиндра, равный 9,9 мл. Динамометрический датчик был использован для измерения силы как резервной величины относительно давления, но она может быть вычислена из значений давления и площади поршня в цилиндре. Преимущество использования установки с постоянным объемом для наблюдения за начальным выбором химических реактивов состояло в том, что она обеспечивает возможность хорошего сравнения профилей зависимости давления от времени, без необходимости принимать во внимание различия в объемах, которое будет иметь реальная система.
Условия проведения испытаний.
Следующие химикаты были проверены без обработки: бикарбонат натрия, бикарбонат калия, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, щавелево-кислый кальций, кизельгур и Expancel™ Анодированная окись алюминия была подготовлена посредством анодирования алюминия в щавелевой кислоте для получения пористой поверхностной структуры и высокой поверхностной энергии.
Реактивы были загружены или в реактор, или в качестве раствора в шприц. Обычно реактор содержал кислоту в виде твердого тела или раствора, с добавками или без них. Шприц содержал раствор бикарбоната. Реактивы (бикарбонат и кислота) были отмерены как порошки на аналитических весах в стехиометрических отношениях. Массы реактивов показаны в следующей таблице.
Массы реактивов, использованных для испытаний
Реакция 1 Реакция 2
КНСОз (мг) 630,0 NaHCO3 (мг) 528,6
Ο,ΗχΟ- (безводный) (мг) 403,0 СбНхСЪ (безводный) (мг) 403,0
мл воды был использован для растворения бикарбонатов и введения их в среду, где реакция могла проходить внутри реакционной камеры ChemEngine.
Было использовано 4 различных типов агентов конвекции, добавленных к химическому препарату, поверхность зародышеобразования была добавлена в реакционную камеру, и в отдельных опытах к реакционной камере также была приложена внешняя вибрация.
1. Нерастворимый в воде, большая плотность - кизельгур.
2. Нерастворимые в воде, низкая плотность - полые микросферы из полиакрилонитрила.
3. Малорастворимый в воде - щавелево-кислый кальций.
4. Хорошо растворимые в воде - хлористый натрий и щавелевая кислота.
5. Поверхность зародышеобразования - анодированная окись алюминия.
6. Механическая вибрация.
Все агенты конвекции (1-4) были добавлены в виде сухих частиц при загрузке между 5 и 50 мг к химическому препарату. Поверхность зародышеобразования (анодированная окись алюминия) была добавлена в реакционную камеру.
Как показано на фиг. 43, все агенты конвекции увеличивали скорость нарастания давления по сравнению с базовым препаратом. В этом случае базовый препарат представляет собой то же самое количество бикарбоната калия, лимонной кислоты и воды, но без наличия других химикатов. Механическая вибрация также увеличивала скорость нарастания давления по сравнению с базовым препаратом. Поверхность зародышеобразования имела очень малое воздействие на скорость нарастания давления. Данные на фиг. 43 приведены для демонстрации того, как агенты конвекции работали для увеличения скорости столкновений между реактивами и между реактивом и продуктами с целью увеличения скорости выпуска CO2 в газовую фазу. Эти данные показывают, что добавление агентов конвекции работало посредством дифференцированного механизма и увеличивало давление в реакционной камере быстрее, чем добавление агента зародышеобразования. Данные на фиг. 44 показывают, что механическая вибрация (с частотой 70 Гц от контроллера модели Vibra-Flight™) и агенты конвекции имеют похожее воздействие на скорость, с которой система вытесняет плунжер с постоянной силой.
На рис. 45 показан удивительный результат, состоящий в том, что сравнительно небольшие количества агентов конвекции приводили к большей выработке CO2. Эксперименты показали, что наличие примерно 10 мг кизельгура приводило к значительно большей выработке СО2, чем наличие 5 или 50 мг на миллилитр. Таким образом, некоторые предпочтительные составы содержат от 7 до 15 мг агента или агентов конвекции.
- 37 031645
Пример 11. Плотность мощности.
Плотность мощности для ряда химических двигателей была измерена или при постоянной силе, или при постоянном объеме.
Установка с постоянной силой.
Постоянная сила: при постоянной силе была использована установка, аналогичная установке при постоянном объеме (описана выше), но столик, к которому был присоединен динамометрический датчик, был способен к перемещению. Пневмоцилиндр был первоначально закрыт, так что начальный объем камеры реактива и соединительных элементов составлял 2,3 мл. Пневмоцилиндру была обеспечена возможность перемещения на 1,4 дюйма (3,56). Это расстояние было выбрано, поскольку оно совпадало с расстоянием, на которое должен быть перемещен поршень для освобождения стандартного шприца на 2 мл. Столик был сначала подвержен воздействию силы 18 фунтов, что соответствовало инъекции 2 мл текучей среды с вязкостью 50 сП посредством стандартного шприца на 2 мл с тонкостенной иглой калибра 27 за 8 с. Дополнительные измерения были проведены при противодавлении с силой 9 фунтов. Это соответствует инъекции 1 мл текучей среды с вязкостью 50 сП посредством стандартного шприца на 2 мл с тонкостенной иглой калибра 27 за 8 с. Порошковые реактивы были помещены в камеру реактива, а жидкие реактивы были размещены в шприце. Жидкие реактивы были введены в камеру, и клапан был закрыт. Измерения давления, силы и температуры проводились до тех пор, пока пневмоцилиндр не достигал своей длины перемещения, которая была определена посредством линейно регулируемого дифференциального трансформатора, который был присоединен к столику. Устройство показано на фиг. 46.
Вода, показанная в качестве содержимого шприца на фиг. 46, в качестве альтернативы могла быть заменена водным раствором, содержащим или кислоту, или бикарбонат.
Это испытательное устройство применимо для проверки почти любого химического двигателя. Химические двигатели, представляющие собой интегрированные устройства, могут быть проверены посредством помещения устройства как целого в испытательное устройство. При проверке интегральной системы, содержащей камеру для текучей среды, средняя сила может быть измерена непосредственно или вычислена по уравнению Хагена-Пуазейля. Химические двигатели, которые выполнены съемными с камеры для текучей среды, сначала отсоединяют до испытаний.
В таблице ниже вода была добавлена к смешанному порошку лимонной кислоты и бикарбоната в молярном отношении 1:3.
Отношение плотности мощности.
Плотность мощности была вычислена при различных противодавлениях и начальных объемах. Время измерялось от момента инициации реакции, т.е. от момента соединения кислоты и карбоната с растворителем.
В нашем случае (Плотность мощности)=(Средняя сила) -(Расстояние до конца перемещения)/(Время для введения) -(Объем начальных реактивов).
Используемое значение объема было равно объему реактивов при растворении всех реактивов и после выхода СО2. Для наших вычислений не принималось во внимание открытое пространство внутри реакционной камеры, которое не было занято реактивами или растворителем.
Отсек 1 Отсек 2 Объем реактивов (мл) Средняя сила(Н) Время для вытеснения 3,56 см (секунды) Плотность мощности (Вт/м3) Отношение плотности мощности
1 мл воды 630 мг бикарбоната калия, 403 мг лимонной кислоты 1,4 99,3 22,59 111 ,820 3,4
1 мл воды 630 мг бикарбоната калия, 403 мг лимонной кислоты, 10 мг кизельгура 1,4 89,4 8,46 268,765 8,1
1 мл воды 630 мг бикарбоната калия, 403 мг лимонной кислоты, 10 мг полых сфер из полиакрилонитрила 1,4 96,1 8,17 299,075 9,0
1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты 630 мг бикарбоната калия 1,4 85,9 4,4 496,195 15,0
1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты 630 мг бикарбоната калия, 10 мг кизельгура 1,4 81,8 2,95 704,809 21,3
1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты 630 мг бикарбоната калия. 10 мг кизельгура, смешивание 1,4 81,4 2,66 778,247 23,5
1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты 529 мг бикарбоната натрия 1,4 91,1 60* 33,056 Контроль
1 мл воды 630 мг бикарбоната калия, 403 мг лимонной кислоты 1,4 40,9 3,94 264,143 1,4
1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты 630 мг бикарбоната калия. 10 мг кизельгура 1,4 40,5 1,2 857,843 4,4
- 38 031645
1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты 529 бикарбоната натрия 1,4 42,5 5,52 195,472 Контроль
0,5 мл воды 315 мг бикарбоната калия, 202 мг лимонной кислоты 0,7 45,8 16,8 138,709 6,0
0,5 мл воды, 202 мг лимонной кислоты 315 мг бикарбоната калия, 10 мг кизельгура, смешивание 0,7 45,7 5,1 455,594 198
0,5 мл воды, 202 мг лимонной кислоты 264 мг бикарбоната натрия 0,7 +1,5 60** 23,000 Контроль
* - не достигнуто полное вытеснение, так что использовано значение вытеснения 3,05 см за 60 с; ** - не достигнуто полное вытеснение, так что использовано значение вытеснения 2,17 см за 60 с. Пример (строка 1).
Плотность мощности=(Средняя сила) - Смещение/Время/(Объем Реактивов) 111778 Вт/м3=99,3 Н-3,56 см-(0,01 м/см)/22,59 с/1,4 мл-(0.000001 м3/мл).
(Нет точного согласования цифр с таблицей, поскольку они были округлены для этого примера.)
В каждом из вышеупомянутых опытов мольное отношение бикарбоната к лимонной кислоте составляет 3:1 (в целом, для всех описанных в данной заявке систем предпочтительные препараты имеют мольное отношение бикарбоната к лимонной кислоте в диапазоне от 2 до 4, предпочтительнее от 2,5 до 3,5). Настоящее изобретение может быть охарактеризовано значением плотности мощности при комнатной температуре, измеренным и вычисленным, как описано выше и при номинальном противодавлении в 9 фунтов (40 Н). В этих условиях изобретение предпочтительно имеет плотность мощности по меньшей мере, равную 50000 Вт/м3, предпочтительнее по меньшей мере равную 100000 Вт/м3, еще предпочтительнее по меньшей мере равную 50000 Вт/м3, еще предпочтительнее по меньшей мере равную 400000 Вт/м3 и в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения верхний предел составляет 1000000 Вт/м3 или примерно 1900000 Вт/м3. В качестве альтернативы изобретение может быть определено с точки зрения плотности мощности по сравнению с контрольным образцом при тех же условиях. Контрольный образец содержит 1 мл воды, 403 мг лимонной кислоты и 529 мг бикарбоната натрия. Этот контрольный образец соответствует объемам реакционной камеры примерно в 2 мл; плотность мощности для контрольных химических двигателей, которые больше или меньше по размеру чем 2 мл, должна быть испытана с контрольным образцом, который отрегулирован по объему, но поддерживает эту пропорцию воды, бикарбоната натрия и лимонной кислоты. И снова, как измерено при номинальном противодавлении в 9 фунтов (40 Н) и при постоянной силе, химический двигатель согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет отношение плотности мощности, по меньшей мере составляющее 1,4, предпочтительнее составляющее по меньшей мере 3 при сопоставлении с контрольным двигателем, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения максимальное отношение плотности мощности составляет 10, или максимум примерно 5, или максимум примерно 4,4. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения смещение начинается по прошествии 2 с, предпочтительнее по прошествии 1 с после момента соединения кислоты, карбоната и растворителя (воды). Следует отметить, что термин контроль не подразумевает обычный препарат, поскольку обычные препараты для химических двигателей разбавлены в гораздо большей степени. Испытание контрольного образца обычно проводят до полного вытеснения, однако в случаях где полное вытеснение не достигнуто в течение 30 с, контрольный результат определен как смещение в течение первых 30 с.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Химический двигатель, содержащий закрытую емкость (410, 1310), содержащую по меньшей мере два реактива (482, 484), воду и плунжер (470, 1370), где по меньшей мере два реактива включают кислоту и бикарбонат;
    устройство (450, 470, 1395, 1370), выполненное с возможностью соединения кислоты, воды и бикарбоната для получения газа посредством химической реакции в закрытой емкости, и дополнительно характеризующийся тем, что закрытая емкость содержит агент конвекции в виде твердых частиц для смешивания с кислотой, водой и бикарбонатом.
  2. 2. Химический двигатель по п.1, в котором мольное соотношение бикарбоната к кислоте составляет от 2:1 до 4:1.
  3. 3. Химический двигатель по п.1, в котором плотность мощности в закрытой емкости составляет величину в диапазоне от 1 х 105 до 1 х 106 Вт/м3.
  4. 4. Химический двигатель по п.1, в котором массовое соотношение бикарбоната к агенту конвекции в виде твердых частиц находится в диапазоне от 42:1 до 90:1.
  5. 5. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором по меньшей мере 50 вес.% бикарбоната является твердым.
  6. 6. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором бикарбонат содержит по меньшей мере 50 вес.% бикарбоната калия.
  7. 7. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором агент конвекции в виде твердых частиц содержит кизельгур.
  8. 8. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором общий объем кислоты
    - 39 031645 и воды составляет 1,5 мл или меньше.
  9. 9. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором полный внутренний объем закрытой емкости до соединения кислоты и бикарбоната составляет 2 мл или меньше.
  10. 10. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором бикарбонат содержит твердую смесь по меньшей мере двух типов морфологии частиц.
  11. 11. Химический двигатель по любому из предшествующих пунктов, в котором кислота присутствует в закрытой емкости в виде водного раствора, причем водный раствор отделен от бикарбоната до соединения водного раствора и бикарбоната устройством.
  12. 12. Химический двигатель по пп.1-10, в котором кислота и бикарбонат присутствуют в виде твердых веществ, а вода отделена от кислоты и бикарбоната до соединения кислоты и бикарбоната устройством.
  13. 13. Химический двигатель, содержащий закрытую емкость (410, 1310), содержащую раствор кислоты (482, 484) в воде (480) и твердый бикарбонат (482, 484), причем раствор кислоты отделен от твердого бикарбоната до инициирования химического двигателя, плунжер (470, 1370) и трубопровод (3700), содержащий входное отверстие и множество апертур (3705), при этом трубопровод размещен внутри закрытой емкости и выполнен таким образом, что после инициирования химического двигателя по меньшей мере часть раствора кислоты принудительно проходит во входное отверстие и по меньшей мере через часть апертур.
  14. 14. Химический двигатель по п.13, в котором бикарбонат присутствует в виде твердых частиц, причем трубопровод содержит трубу, имеющую один конец, размещенный в твердом бикарбонате таким образом, что после принудительного прохождения раствора кислоты через апертуры раствор кислоты входит в контакт с твердыми частицами бикарбоната.
  15. 15. Химический двигатель по п.13, в котором по меньшей мере часть бикарбоната присутствует в твердой форме, размещенной в трубопроводе.
  16. 16. Химический двигатель по любому из пп.13-15, в котором химический двигатель содержит активируемый пружиной плунжер, который выполнен с возможностью обеспечения принудительного прохождения раствора кислоты через трубопровод и апертуры.
  17. 17. Химический двигатель, содержащий закрытую емкость (410, 1310), содержащую раствор кислоты (482, 484) в воде (480) и бикарбонат калия (482, 484), причем раствор кислоты отделен от бикарбоната калия, плунжер (470, 1370) и устройство (450, 470, 1395, 1370), выполненное с возможностью соединения раствора кислоты и бикарбоната калия для получения газа посредством химической реакции, причем закрытая емкость содержит кизельгур, содержащий твердые частицы.
  18. 18. Химический двигатель по п. 17, в котором бикарбонат калия смешан с бикарбонатом натрия.
  19. 19. Химический двигатель по п.17, где массовое соотношение бикарбоната калия к кизельгуру находится в диапазоне от 42:1 до 90:1
  20. 20. Химический двигатель по п.17, где закрытая емкость содержит первую камеру (420, 1320), содержащую раствор кислоты, и вторую камеру (430, 1330), содержащую бикарбонат калия и кизельгур, причем устройство отделяет первую камеру и вторую камеру.
  21. 21. Химический двигатель по п.17, в котором бикарбонат калия получен по меньшей мере из двух различных источников, включая первый источник и второй источник, причем первый источник отличается от второго источника по меньшей мере на 20% в отношении одной или больше из следующих характеристик: средний по массе размер частиц, площадь поверхности на единицу массы, растворимость в воде при температуре 20°С, измеренная к моменту полного растворения с получением раствора в 1 моль при равномерном размешивании растворов.
  22. 22. Химический двигатель по п.11, дополнительно содержащий поршень (460, 1360) и камеру (440, 1340) с жидким медикаментом, где водный раствор и бикарбонат в закрытой емкости определяют латентную плотность мощности; причем поршень расположен между закрытой емкостью и камерой с жидким медикаментом; причем после соединения водного раствора и бикарбоната внутри закрытой емкости водный раствор и бикарбонат реагируют с образованием CO2, приводящим в движение поршень, который, в свою очередь, выталкивает жидкий медикамент из камеры с жидким медикаментом.
  23. 23. Химический двигатель по п.1, в котором растворимость бикарбоната в воде по меньшей мере в 10 раз выше, чем растворимость агента конвекции в воде.
    - 40 031645
EA201590573A 2012-10-12 2013-10-15 Химический двигатель EA031645B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713236P 2012-10-12 2012-10-12
US201261713250P 2012-10-12 2012-10-12
US201361817312P 2013-04-29 2013-04-29
PCT/US2013/065136 WO2014059444A2 (en) 2012-10-12 2013-10-15 Chemical engines and methods for their use, especially in the injection of highly viscous fluids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201590573A1 EA201590573A1 (ru) 2016-01-29
EA201590573A8 EA201590573A8 (ru) 2018-09-28
EA031645B1 true EA031645B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=49725329

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590573A EA031645B1 (ru) 2012-10-12 2013-10-15 Химический двигатель
EA201892121A EA201892121A1 (ru) 2012-10-12 2013-10-15 Химические двигатели и способы их использования, особенно при введении сильно вязких текучих сред

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892121A EA201892121A1 (ru) 2012-10-12 2013-10-15 Химические двигатели и способы их использования, особенно при введении сильно вязких текучих сред

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9795740B2 (ru)
EP (2) EP2906273B1 (ru)
JP (3) JP6484175B2 (ru)
KR (2) KR101723319B1 (ru)
CN (2) CN108498904B (ru)
AU (2) AU2013328883B2 (ru)
BR (1) BR112015007659A8 (ru)
CA (2) CA2887296C (ru)
EA (2) EA031645B1 (ru)
ES (1) ES2959157T3 (ru)
HK (1) HK1207595A1 (ru)
MX (1) MX2015004636A (ru)
UA (1) UA118179C2 (ru)
WO (1) WO2014059444A2 (ru)
ZA (1) ZA201501828B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4917538B2 (ja) 2004-09-03 2012-04-18 エル・オー・エム・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド 格納可能な針を備えた使い捨て空気圧式安全注射器
WO2014059444A2 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Eli Lilly And Company Chemical engines and methods for their use, especially in the injection of highly viscous fluids
US9321581B2 (en) 2012-10-12 2016-04-26 Eli Lilly And Company Process and device for delivery of fluid by chemical reaction
US11246842B2 (en) * 2014-12-18 2022-02-15 Windgap Medical, Inc. Method and compositions for dissolving or solubilizing therapeutic agents
CA2977060C (en) 2015-02-20 2023-09-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Syringe systems, piston seal systems, stopper systems, and methods of use and assembly
EP3380138A1 (en) * 2015-11-27 2018-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH An injection device with an expandable cavity
CN105597188A (zh) * 2016-01-29 2016-05-25 江苏义倍医疗科技股份有限公司 医用输液装置
CA3014672C (en) * 2016-03-16 2020-07-21 Eli Lilly And Company Trigger assembly for automatic medication injection device
GB2556632A (en) * 2016-11-18 2018-06-06 Owen Mumford Ltd Medicament delivery device
EP3345637B1 (en) 2017-01-09 2020-03-18 Verily Life Sciences LLC Systems and methods for wearable emergency drug injection devices
JP6841937B2 (ja) * 2017-02-17 2021-03-10 イーライ リリー アンド カンパニー 化学反応による流体の送達のためのプロセスおよびデバイス
MX2019015792A (es) * 2017-06-29 2020-02-07 Regeneron Pharma Dispositivos y metodos para el sobrellenado de recipientes de farmacos.
CA3071249C (en) 2017-07-27 2023-01-03 Eli Lilly And Company Chemically driven auto-injector with retraction
WO2019050791A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Eli Lilly And Company SYSTEM FOR CONTROLLING GENERATION OF GAS IN A DRUG DELIVERY DEVICE
US10753780B2 (en) * 2018-03-12 2020-08-25 David Allan Brammer Liquid disperser
US11224537B2 (en) * 2018-10-19 2022-01-18 Alcon Inc. Intraocular gas injector
EP4414008A2 (en) 2018-12-19 2024-08-14 Eli Lilly and Company Devices and processes for delivery of therapeutic fluids
EP3897780A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Eli Lilly and Company Devices for delivery of therapeutic fluids
WO2020214633A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 Eli Lilly And Company Infusion head with controlled release of secondary drug
JP2020182722A (ja) * 2019-05-09 2020-11-12 株式会社三洋物産 遊技機
EP4034196A2 (en) * 2019-09-23 2022-08-03 Battelle Memorial Institute Apparatus and methods of chemically-powered fluid flow systems
JP2023507164A (ja) * 2019-12-19 2023-02-21 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 可撓性薬剤リザーバを有する液体薬剤ポンプ
CN116113460A (zh) 2020-09-11 2023-05-12 伊莱利利公司 用于递送治疗流体的装置和方法
US20240009403A1 (en) 2020-09-11 2024-01-11 Eli Lilly And Company Devices and processes for delivery of therapeutic fluids
WO2022055760A1 (en) 2020-09-11 2022-03-17 Eli Lilly And Company Devices and processes for delivery of therapeutic fluids
US11585042B2 (en) 2020-09-30 2023-02-21 Haier Us Appliance Solutions, Inc. Dryer appliance with additive dispenser
TWI806182B (zh) * 2020-11-18 2023-06-21 潔霺生醫科技股份有限公司 多段式氣體致動供藥裝置及方法
US11766520B2 (en) 2021-03-22 2023-09-26 Nypro Inc. Reagent-catalyst driven single use hydraulic drive and single use large volume injector
KR20240026510A (ko) 2021-07-28 2024-02-28 에스에이치엘 메디컬 아게 모니터링 및 사용자 피드백을 포함하는 의약품 투여 장치
KR20240026297A (ko) 2021-07-28 2024-02-27 에스에이치엘 메디컬 아게 대용적 약물 투여를 위한 장치
CN116143743A (zh) * 2023-01-08 2023-05-23 太仓市茜泾化工有限公司 一种3-异丁基戊二酸酐的制备工艺及其制备装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5398850A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Gas delivery apparatus for infusion
US5540665A (en) * 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
US20030168480A1 (en) * 2000-07-22 2003-09-11 Yong-Nyun Kim Liquid supply apparatus

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390246A (en) 1940-10-18 1945-12-04 Marvin L Folkman Syringe
US2446429A (en) * 1944-10-20 1948-08-03 Gen Electric Cellular phenolic resin
US2923243A (en) 1958-03-24 1960-02-02 Palmer Chemical & Equipment Co Projectile for liquid drug delivery to animals
US3380831A (en) * 1964-05-26 1968-04-30 Du Pont Photopolymerizable compositions and elements
US3467526A (en) 1965-02-19 1969-09-16 Gen Foods Corp Process for producing a supersaturated solution of carbon dioxide
JPS501700B1 (ru) * 1969-06-21 1975-01-21
US3773111A (en) * 1971-04-05 1973-11-20 B Dunn Fire extinguishing apparatus
US3802430A (en) * 1972-06-30 1974-04-09 L Arnold Disposable pyrotechnically powered injector
US3968796A (en) * 1974-09-23 1976-07-13 Thomas G. Lutes Dental syringe
US4031889A (en) 1975-03-25 1977-06-28 William Floyd Pike Power operated aspirating hypodermic syringe
US3977402A (en) * 1975-03-25 1976-08-31 William Floyd Pike Injection apparatus and method with automatic aspiration feature
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
US4744786A (en) * 1986-06-17 1988-05-17 Cordis Corporation Infusion pump
US4785972A (en) 1987-07-14 1988-11-22 Adolph Coors Company Pressure generating system for a disposable container
DE3809482A1 (de) 1988-03-22 1989-10-19 Igor Groza Injektionsinstrument
US5062834A (en) 1989-02-24 1991-11-05 Product Development (S.G.Z.) Ltd Device for dispensing a liquid particularly useful for delivering medicaments at a predetermined rate
US5034114A (en) * 1989-07-28 1991-07-23 Ira Kukin Acid neutralizing combustion additive with detergent builder
US5151093A (en) 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
DE69226770T2 (de) 1991-04-24 1999-04-15 Orlitzky, Anton, Delta, British Columbia Gasgenerator
US5167641A (en) 1991-05-29 1992-12-01 Arnis, Inc. Auto-retracting needle injector system
US5304128A (en) 1992-09-22 1994-04-19 Habley Medical Technology Corporation Gas powered self contained syringe
DK39293D0 (da) 1993-04-01 1993-04-01 Novo Nordisk As Dispenser sikret mod genbrug
WO1995001198A1 (en) 1993-07-02 1995-01-12 Ji Hoon Park Syringe
WO1996041159A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Ceramatec, Inc. Gas amplifier
US5700245A (en) 1995-07-13 1997-12-23 Winfield Medical Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery
AU7093096A (en) 1995-09-05 1997-03-27 Elan Medical Technologies Limited Chemically driven liquid delivery pumping device
US5645824A (en) 1995-10-02 1997-07-08 Lim; Min H. Color changing reagent composition for coating on needles used in medical applications
US5858001A (en) 1995-12-11 1999-01-12 Elan Medical Technologies Limited Cartridge-based drug delivery device
GB9602605D0 (en) 1996-02-09 1996-04-10 Weston Medical Ltd Injection aid
US5992700A (en) * 1997-05-28 1999-11-30 Apex Medical Technologies, Inc. Controlled gas generation for gas-driven infusion devices
US6500150B1 (en) 1997-06-16 2002-12-31 Elan Pharma International Limited Pre-filled drug-delivery device and method of manufacture and assembly of same
US5971722A (en) 1997-09-05 1999-10-26 Baxter International Inc Electrochemical syringe pump having a sealed storage reservoir for a charge transfer medium
US5941857A (en) 1997-09-12 1999-08-24 Becton Dickinson And Company Disposable pen needle
IE970782A1 (en) * 1997-10-22 1999-05-05 Elan Corp An improved automatic syringe
EP1082151A1 (en) 1998-06-04 2001-03-14 ELAN CORPORATION, Plc Gas driven drug delivery device
SE9803662D0 (sv) 1998-10-26 1998-10-26 Pharmacia & Upjohn Ab Autoinjector
US6406455B1 (en) 1998-12-18 2002-06-18 Biovalve Technologies, Inc. Injection devices
US6086569A (en) 1999-05-04 2000-07-11 Schweizer; Kenneth M. Hypodermic syringe
US20010027293A1 (en) 1999-06-29 2001-10-04 Ashok V. Joshi Storage stable fluid injection device and associated process
US6601584B2 (en) 1999-09-17 2003-08-05 Pi Medical, Inc. Contracting snoring treatment implant
US6086568A (en) 1999-10-15 2000-07-11 Becton Dickinson And Company Syringe plunger rod for retracting needle syringe
FR2802103B1 (fr) 1999-12-08 2003-10-03 Poudres & Explosifs Ste Nale Seringue sans aiguille fonctionnant avec entrainement du principe actif par effet tube a choc
US6431468B1 (en) 2000-11-06 2002-08-13 Flexible Products Company Safety mechanism for dispensing apparatus
US6575961B2 (en) 2001-02-20 2003-06-10 Microlin, L.C. Fluid delivery device and associated method
HU226575B1 (hu) 2001-11-09 2009-04-28 Alza Corp Pneumatikus automata befecskendezõkészülék
KR100456273B1 (ko) 2001-11-16 2004-11-10 김용년 산과 반응하여 일정 속도로 이산화탄소를 발생시킬 수있는 고상 제제 및 그의 제조 방법
KR100507593B1 (ko) * 2002-02-08 2005-08-10 주식회사 이화양행 액체공급장치
US6939556B2 (en) * 2002-06-26 2005-09-06 Alza Corporation Minimally compliant, volume efficient piston for osmotic drug delivery systems
EP3610909A1 (en) * 2002-07-02 2020-02-19 PHC Holdings Corporation Automatic administration instrument for medical use
US8707959B2 (en) 2002-09-06 2014-04-29 Koninklijke Philips N.V. Implantable devices, systems, and methods for maintaining desired orientations in targeted tissue regions
US7618606B2 (en) * 2003-02-06 2009-11-17 The Ohio State University Separation of carbon dioxide (CO2) from gas mixtures
US20050027255A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Sid Technologies, Llc Automatic injector
AT413649B (de) 2003-08-04 2006-04-15 Pro Med Medizinische Produktio Vorrichtung zur dosierten abgabe einer flüssigkeit
US7632245B1 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Medrad, Inc. Devices, systems and methods for delivery of a fluid into a patient during a magnetic resonance procedure
GB2410188B (en) 2004-01-23 2006-01-25 Medical House Plc Injection device
US7211065B2 (en) 2004-02-19 2007-05-01 Miller Stuart H Enveloping needle stick protection device
BRPI0514335B8 (pt) 2004-08-13 2021-06-22 Becton Dickinson Co conjunto de seringa e agulha retrátil
JP4224442B2 (ja) * 2004-08-16 2009-02-12 大研医器株式会社 薬液注入装置
US8298172B2 (en) 2005-04-13 2012-10-30 Novo Nordisk A/S Medical skin mountable device and system
US7337781B2 (en) 2005-04-15 2008-03-04 Restore Medical, Inc. Implant for tongue
JP2009519798A (ja) 2005-12-20 2009-05-21 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 医療用ジェット式注射ユニットのための皮膚保持装置
JP5137854B2 (ja) 2006-02-09 2013-02-06 デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ 流体送達システムおよび方法
US8361019B2 (en) 2006-05-15 2013-01-29 Hillios Christopher H Injection aid and stability disk for syringe or insulin pen
EP2131900B1 (en) 2007-03-19 2018-05-30 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device
US8113390B2 (en) * 2007-04-18 2012-02-14 Microlin, Llc Gas generation dispenser apparatus and method for on-demand fluid delivery
MX2009011191A (es) 2007-04-20 2010-01-20 Jennifer Barbour Jeringa ergonomica.
KR100819468B1 (ko) 2007-05-31 2008-04-08 (주)엠큐어 멀티 인젝션이 가능한 멀티홀 시술 장치
IL190335A0 (en) 2008-03-20 2009-09-22 Gaia Med Ltd Miniature disposable or partially reusable dosing pumps
US20090259176A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Los Gatos Research, Inc. Transdermal patch system
JP4856733B2 (ja) 2008-04-28 2012-01-18 積水化学工業株式会社 マイクロポンプ装置
ES2787230T3 (es) 2008-05-29 2020-10-15 Hoffmann La Roche Dispositivo modular de infusión médica con medios para identificación/autenticación entre sus componentes
DE102008030270A1 (de) * 2008-06-19 2009-12-24 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg Vorrichtung mit mindestens einer Kammer zur Aufnahme eines Medikaments oder eines Probenvolumens
GB0821492D0 (en) 2008-11-25 2008-12-31 Team Holdings Uk Ltd Integrated auto-injector cartridge system
US9375529B2 (en) 2009-09-02 2016-06-28 Becton, Dickinson And Company Extended use medical device
RU2524487C2 (ru) * 2009-04-29 2014-07-27 Эббви Байотекнолоджи Лтд Автоматическое инъекционное устройство
DE102009025375A1 (de) * 2009-06-18 2010-12-23 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg Kolben für einen medizinischen Hohlkörper und medizinischer Hohlkörper
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
WO2011092536A1 (en) * 2010-01-26 2011-08-04 Becton Dickinson France Drug cartrigde different inner surface conditions
US8475738B2 (en) 2010-05-04 2013-07-02 Electronics And Telecommunications Research Institute Photocatalytic apparatus and method for injecting microfluidic volumes
US8915879B2 (en) 2010-09-24 2014-12-23 Perqflo, Llc Infusion pumps
EP2489387A1 (en) 2011-02-18 2012-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Auto-injector
US9321581B2 (en) * 2012-10-12 2016-04-26 Eli Lilly And Company Process and device for delivery of fluid by chemical reaction
WO2014059444A2 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Eli Lilly And Company Chemical engines and methods for their use, especially in the injection of highly viscous fluids
CA2911342A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Stichting Wetsus Centre Of Excellence For Sustainable Water Technology Method for generating energy from a gas flow, and system and plant for energy generation from a flue gas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5398850A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Gas delivery apparatus for infusion
US5540665A (en) * 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
US20030168480A1 (en) * 2000-07-22 2003-09-11 Yong-Nyun Kim Liquid supply apparatus

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013328883A1 (en) 2015-03-26
EA201590573A1 (ru) 2016-01-29
CN104717994B (zh) 2018-03-23
ZA201501828B (en) 2019-11-27
WO2014059444A3 (en) 2014-08-21
CA2991909C (en) 2020-12-29
KR20150054932A (ko) 2015-05-20
JP7084454B2 (ja) 2022-06-14
JP2015531311A (ja) 2015-11-02
EP4252801A2 (en) 2023-10-04
EA201892121A1 (ru) 2019-02-28
AU2013328883B2 (en) 2018-08-02
CN104717994A (zh) 2015-06-17
WO2014059444A2 (en) 2014-04-17
AU2018205095A1 (en) 2018-07-26
ES2959157T3 (es) 2024-02-21
MX2015004636A (es) 2015-10-22
JP2020203105A (ja) 2020-12-24
EP2906273B1 (en) 2023-08-30
CA2887296A1 (en) 2014-04-17
BR112015007659A8 (pt) 2019-08-20
US9795740B2 (en) 2017-10-24
EA201590573A8 (ru) 2018-09-28
CA2887296C (en) 2018-12-04
BR112015007659A2 (pt) 2017-07-04
AU2018205095B2 (en) 2019-04-18
JP6484175B2 (ja) 2019-03-13
KR101723319B1 (ko) 2017-04-04
UA118179C2 (uk) 2018-12-10
KR101907809B1 (ko) 2018-10-12
JP2019088893A (ja) 2019-06-13
CA2991909A1 (en) 2014-04-17
EP4252801A3 (en) 2023-11-15
KR20170038115A (ko) 2017-04-05
EP2906273A2 (en) 2015-08-19
HK1207595A1 (en) 2016-02-05
CN108498904A (zh) 2018-09-07
US20150314070A1 (en) 2015-11-05
CN108498904B (zh) 2021-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7084454B2 (ja) 特に高度に粘性の流体の注射における、化学機関およびそれらの使用の方法
US10046116B2 (en) Process and device for delivery of fluid by chemical reaction
US9662449B2 (en) Needle-free injectors and design parameters thereof that optimize injection performance
GB2379390A (en) A needle-less drug delivery device
CN102014625A (zh) 用于治疗偏头痛的新制剂
CN109414258B (zh) 用于产生可注射泡沫的方法和装置
JP2020513997A (ja) 化学反応による流体の送達のためのプロセスおよびデバイス
WO2014145959A1 (en) Portable detachable drug mixing and delivery system and method
GR1010059B (el) Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU