FR3085387A1 - Nouveau traitement de la mucite - Google Patents
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Abstract
La présente invention est relative au domaine des probiotiques. Plus particulièrement, la présente invention porte sur une composition comprenant au moins une souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de la mucite chez un sujet, de préférence pour le traitement ou la prévention de l'altération des jonctions serrées du tissu épithélial associée à la mucite.
Description
DESCRIPTION
Titre : NOUVEAU TRAITEMENT DE LA MUCITE
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention se rapporte à la mucite et, notamment, à la prévention ou au traitement de ses deux composantes que sont l’inflammation du tissu épithélial et l’altération des jonctions serrées (zona occludens) au sein de ce tissu épithélial.
ART ANTERIEUR
La mucite est une pathologie définie par la présence de lésions inflammatoires et/ou ulcératives du tractus oral et/ou gastro-intestinal. Si sa survenue peut être la résultante d’une maladie infectieuse, d’une déficience immunitaire ou encore d’une toxicité médicamenteuse, son apparition résulte en général du suivi d’une thérapie anti-cancéreuse. Ainsi, si 20 à 40% des patients suivant une chimiothérapie en sont victime, elle est présente chez plus de 80% des patients suivant une chimiothérapie à haute dose et chez presque tous les patients soufrant d’un cancer tête ou cou suivant une radiothérapie.
Cette apparition de la mucite est étroitement associée à une disfonction et à la mort des cellules épithéliales, avec une implication des cellules endothéliales. Si les mécanismes inducteurs diffèrent entre mucite induite par chimiothérapie ou par radiothérapie, les étapes subséquentes montrent des similarités. La séquence d’évènements implique ainsi consécutivement l’apparition d’espèces réactives de l’oxygène, une mortalité cellulaire dite clonogénique (avec une perte de la capacité proliférative), la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires suivie d’une apoptose des cellules épithéliales et endothéliales, l’altération des jonctions serrées (zona occludens) au sein des tissus épithéliaux et enfin la formation d’ulcères.
Les conséquences d’une mucite peuvent être dramatiques puisque, outre la dénutrition qu’elle peut entrainer chez le patient, sa survenue amène souvent à modifier, voir parfois à interrompre, le protocole de traitement anti-cancéreux du patient, impactant de ce fait les chances de succès de celui-ci.
Les solutions de traitement de la mucite disponibles pour le praticien sont décrites dans LALLA et a/./MASCCMSOO Clinical Practice Guidelines for the Management of Mucositis Secondary to Cancer Therapy», Cancer, vol. 120( 10), p: 1453-1461, 2014) et sont peu nombreuses.
Ainsi, et pour le traitement de la mucosité gastro-intestinale, il est possible d’utiliser a) une administration intraveineuse d’amifostine (cytoprotecteur) pour essayer de prévenir son apparition chez des patients soumis à radiothérapie ou encore b) du lopéramide (Anti-diarrhéique) pour éviter au moins la survenue de diarrhée chez des patients sous chimiothérapie standard ou haute dose.
Maintenant, et du fait d’effets secondaires ou de résultats contradictoires, différents autres agents ne peuvent bénéficier d’aucune recommandation en lien avec le traitement de la mucite parmi lesquels le charbon actif, les anti-inflammatoires tels que le budésonide, le balsalazide ou le célécoxib, des cytoprotecteurs tel que le folinate de sodium, des antibiotiques parmi lesquels la cefixime, la lévofloxacine, le métronidazole ou la néomycine, des facteurs de croissance des cellules épithéliales comme la palifermine.
De toute évidence, il est difficile de traiter la mucite et, plus spécifiquement, ses deux composantes que sont 1) l’inflanmiation du tissu épithélial et 2) l’altération des jonctions serrées du tissu épithélial. Il est d’ailleurs à noter qu’il résulte précisément de cette double composante, l’inefficacité des anti-inflammatoires à traiter la mucite et à permettre le retour à un tissu épithélial normal.
Il existe donc un besoin de disposer d’un nouveau moyen de prévenir et/ou de traiter la mucite, notamment gastro-intestinale, qui soit à même de traiter ses deux composantes, à savoir capables de 1) réduire Γ inflammation et 2) de restaurer les jonctions serrées.
SOMMAIRE DE L’INVENTION
Les inventeurs ont maintenant mis en évidence que différentes souches bactériennes appartenant au genre Propionibcicterium présentaient, outre une action anti-inflammatoire, une action de consolidation des jonctions serrées au sein du tissu épithélial.
Partant de cette observation d’une action potentielle sur les deux composantes de la mucite, les inventeurs ont donc testés l’utilisation de ces souches sur une mucite chimio-induite. Il a résulté de ces expérimentations une très nette amélioration de l’état des sujets traités. L’analyse du mécanisme d’action associé a en outre permis de montrer que la protéine SlpB joue un rôle central dans cette action sur les deux composantes de la mucite.
Certes, l’utilisation de probiotiques en vue de traiter certains symptômes de la mucite avait été suggérée avec l’utilisation d’espèces du genre Lactobacillus pour la prévention des seules diarrhées chez des patients sous radiothérapies et chimiothérapies avec des complications pelviennes (CIORBA et al., Curr Opin Support Palliai Care, vol.9(2), p: 157-162, 2015). Maintenant, cette publication montrait que, même pour ce cadre restreint et bien distinct de l’invention, il existait une très grande variabilité. Ainsi, si des bactéries du genre Lactobacillus s’étaient montrées efficaces, cela n’avait pas été le cas des bactéries du genre Bifidobacterium. De surcroît, cette efficacité avait montré une importante variabilité inter-espèce, voir même inter-souche, la souche Lactobacillus rhamnosus GG s’étant montré particulièrement efficace. Finalement, rien ne laissait présager que, à la différence des composants anti-inflammatoires testés jusqu’alors, des souches bactériennes du genre Propionibacterium pouvaient être utilisées non pas pour la prévention des diarrhées chez des patients sous radiothérapies et chimiothérapies avec des complications pelviennes, mais bien pour prévenir ou traiter avec succès un sujet souffrant de mucite.
En conséquence, un premier objet de l’invention porte sur une composition comprenant au moins une souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de la mucite chez un sujet, de préférence pour le traitement ou la prévention de l’altération des jonctions serrées du tissu épithélial associée à la mucite
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Dans le cadre de l’utilisation selon l’invention, ladite au moins une souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium, est envisagée comme un probiotique.
Par probiotique, on entend, au sens de la présente invention, des microorganismes vivants ou morts qui, administrés en quantité suffisante à un hôte, animal notamment, ont un effet bénéfique sur la santé de l’hôte.
Dans le cadre de l’utilisation selon l’invention, la souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium être administrée à l’homme ou à l’animal sans risque pour sa santé ce qui constitue un avantage indéniable.
Par souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium, on entend une souche bactérienne choisie dans le groupe comprenant P. freudenreichii, P. thoenii, P. jensenii et P. acidipropionici, de préférence la souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium appartient à l’espèce P. freudenreichii.
Cette souche bactérienne exprime avantageusement la protéine SlpB (surface layer protein B), de préférence elle exprime une protéine SlpB de l’espèce P. freudenreichii.
A titre d’exemple de protéine SlpB de l’espèce P. freudenreichii, on peut citer les protéines présentant les numéros d’accession WP_051733954.1 (SEQ id n°l), WP 055345346.1 (SEQ id n°2), CEG94741.1 (SEQ idn°3), SCQ66536.1 (SEQ idn°4), SBT28366.1, WP 097850726.1 (SEQ id n°5), WP_060760754.1 (SEQ id n°6), et WP 060763255.1 (SEQ id n°7).
Par « mucite », on entend une pathologie définie par la présence de lésions inflammatoires et/ou ulcératives du tractus oral et/ou gastro-intestinal. De préférence, la mucite est une mucite gastro-intestinale.
De préférence encore, l’utilisation selon l’invention vise le traitement ou la prévention de l’altération des jonctions serrées du tissu épithélial associée à la mucite.
Par « sujet », on entend, au sens de la présente invention, un animal, de manière préférée un mammifère, et de manière encore préférée un humain. A noter qu’il correspond plus particulièrement à un sujet qui est sous le coup ou va faire l’objet d’un traitement par radiothérapie ou par chimiothérapie.
De manière préférée, la souche de l’invention peut être utilisée en association avec une ou plusieurs autres espèces probiotiques pour la préparation des compositions probiotiques.
Elles peuvent être utilisées sous forme de bactéries entières vivantes ou non, et aussi sous forme de lysat bactérien, ou sous forme de fractions bactériennes.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition de l’invention comprend au moins 106, de préférence au moins 107, et au plus 5x1010 bactéries appartenant au genre Propionibacterium par mL.
Avantageusement, le volume de composition est d’au moins un millitre. Maintenant, l’administration de la composition selon l’invention peut aller jusqu’à 500 mL voir même un litre.
De manière préférée, la composition de l’invention comprend un ou plusieurs excipients acceptables.
Par « excipient » on entend, au sens de la présente invention toute substance, autre que le principe actif de la composition probiotique, destinée à conférer à ladite composition probiotique des caractéristiques physiques, chimiques ou gustatives particulières et n’interagissant pas avec le principe actif. Lesdits excipients peuvent être d’origine naturelle ou d’origine synthétique.
Un homme du métier sera à même, au regard de ses connaissances, d’identifier un excipient acceptable pour une composition probiotique. Des exemples d’excipients acceptables incluent : des sucres tels que le saccharose, le glucose, le fructose, le palatinose, le tréhalose, le lactose et le xylose ; des polyols tels que le sorbitol, le xylitol, l’érythritol, et le lactitol ; des émulsifiants tels que les esters de saccharose d’acides gras, les esters de glycérol d’acides gras et la lécithine ; des épaississants et stabilisants tels que le carraghénane, la gomme de xanthane, la gomme de guar, la pectine et la gomme de caroube ; des acidifiants tels que l’acide citrique, l’acide lactique et l’acide malique ; des jus de fruits tels que le jus de citron, le jus d’orange et des jus de baies ; des vitamines telles que la vitamine A, la vitamine B, la vitamine C, la vitamine D et la vitamine E ; et des minéraux tels que le calcium, le fer le manganèse et le zinc.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la composition de l’invention se présente sous une forme administrable par voie orale.
De telles compositions peuvent prendre la forme de gélules, de comprimés, de poudres, de pastilles, de granules, de capsules molles, de poudres reconstituables, de suspensions, de gels, de compositions surgelées, de préparations liquides orales ou encore de produits alimentaires conventionnels.
De préférence, la composition de l’invention se présente sous la forme d’une gélule.
Les comprimés et les gélules à administration orale peuvent être unidoses et peuvent contenir un ou plusieurs excipients acceptables tels que des liants, des agents de remplissage, des lubrifiants, des agents mouillant ou encore des agents désintégrant. Les comprimés peuvent être enrobés par des méthodes bien connues dans le domaine pharmaceutique.
Les préparations orales liquides peuvent par exemple être sous la forme de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions, d’émulsions, de sirops ou encore d’élixirs sous la forme de produits déshydratés reconstituables avec de l’eau ou tout autre véhicule acceptable. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs communément utilisés tels que des agents de suspension, des émulsifiants, des véhicules non aqueux, des conservateurs et éventuellement des arômes et/ou des colorants.
Alternativement, la composition de l’invention se présente sous la forme d’un produit alimentaire ou un complément alimentaire.
Par « produit alimentaire » et « produit alimentaire conventionnel », on entend, au sens de la présente invention, toute substance ou produit, ayant été transformé, partiellement transformé ou non transformé et destiné à être ingéré par l’homme ou ranimai. Les produits alimentaires peuvent être d’origine animale, végétale ou minérale. Les produits alimentaires apportent à l’organisme l’énergie et les nutriments nécessaires à son fonctionnement. Le produit alimentaire selon l’invention peut être un liquide, donc une boisson, ou solide.
Par « complément alimentaire », on entend, au sens de la présente invention, tout produit contenant des nutriments bénéfiques pour la santé et qui sont ajoutés au régime alimentaire normal des être humains ou des animaux. Les compléments alimentaires contiennent, mais sans s’y limiter, des vitamines, des minéraux, des acides aminés, des enzymes et des probiotiques.
La composition de l’invention peut se présenter sous la forme d’un produit laitier, par exemple à base de lait de vache, de chèvre ou encore de brebis, qui peut être sous forme liquide, solide ou de poudre (lait, lait fermenté, beurre, fromage, crème, etc.).
Par « prévenir » et « prévention » on entend, au sens de la présente invention, éviter l'apparition d'une maladie, d'un trouble ou d'un ou plusieurs signes et/ou symptômes d’une maladie ou d’un trouble.
Par « traiter » et « traitement » on entend, au sens de la présente invention, améliorer ou remédier à une maladie, un trouble ou à un ou plusieurs signes et/ou symptômes d’une maladie ou d’un trouble.
L’invention comprend également une méthode de prévention et/ou de traitement de la mucite, comprenant une étape d’administration à un sujet d’une quantité thérapeutiquement efficace d’au moins une souche bactérienne de Propiombacterium freudenreichii.
Par « quantité thérapeutiquement efficace », on entend, au sens de la présente invention, la quantité minimale nécessaire à l’obtention de l’effet attendu par l’administration d’une telle souche ou d’une telle composition.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition de l’invention comprend au moins 106, de préférence au moins 107, et au plus 5xlO10 bactéries appartenant au genre Propiombacterium par mL.
Maintenant, les différents modes de réalisation préférés de la méthode selon l’invention sont les mêmes que pour l’utilisation selon l’invention.
Les exemples qui suivent sont fournis à titre d’illustration et ne sauraient limiter la portée de la présente invention.
EXEMPLES
1) Action anti-inflammatoire et pro-j onction serrée de la souche sauvage P. freudenreichii
La souche sauvage P. freudenreichii CIRM-BIA 129 (WT) et la souche mutante P. freudenreichii CIRM-BIA 129AslpB (CB129AslpB) (do Carmo et al., 2017b) ont été cultivées à 30°C dans un milieu de culture YEL comprenant un extrait de levure et du lactate. Pour la souche mutante CB129AslpB, le milieu de culture YEL est supplémenté avec du chloramphénicol (10 pg.mL-l). La croissance des souches de P. freudenreichii est alors suivie au spectrophotomètre en suivant la densité optique des cultures à 650 nm (OD650nm) et également en déterminant le nombre d’unités capables de former des colonies (CFUs) en mettant en culture un volume donné de milieu YEL ensemencé.
Dans le but de déterminer leur activité potentielle sur le tissu endothélial, ces deux souches bactériennes ont été mises en contact avec des cellules endothéliales humaines de la lignée HT-29.
Pour se faire, des cellules HT-29 ont été cultivées en flasque T-25 jusqu’à confluence (106 cellules/mL). Le milieu de culture a ensuite été renouvelé avec un milieu de culture sans antibiotique et les cellules (un million de cellules par puits) ont été coincubées ou non pendant 7h avec un milieu comprenant ou non du lipopolysaccharide (LPS) à 100ng/mL et en présence ou non de de bactéries (10 millions de bactéries par puits) de la souche sauvage WT ou de la souche mutante CB129AslpB (du milieu YEL seul a été utilisé à titre de contrôle).
Après une co-culture de 7 heures, les ARN cellulaires ont ensuite été isolés en utilisant le réactif TRIZOL (1NVITROGEN AMBION) en suivant les recommandations du fabricant. Sur la base de ces ARN cellulaires, les ADN complémentaires ont ensuite été synthétisés en utilisant le kit QSCRIPT CDNA SYNTHESIS (QUANTA BIOSCIENCES) en suivant, là encore, les instructions du fabricant. La détermination de l’expression de différents gènes cellulaires a alors été réalisée par PCR en temps réel, à l’aide de sondes gène-spécifiques, sur un système CFX96 (BIO-RAD) et la quantification du niveau d’ARNm des gènes ciblés a été effectuée en utilisant le logiciel CFX Manager™. Pour information, les niveaux d’expression des ARN ont été normalisés par rapport au niveau d’expression de la GAPDH et de 1’actine.
Les résultats ont mis en évidence une forte induction de l’expression de l’interleukine-10 dans les cellules HT-29 en réponse à la co-incubation avec P. freudenreichü CIRM-BIA 129 (WT) et en l’absence de LPS, laquelle cytokine a une forte activité immunomodulatrice. A noter que cette induction est absente en présence de la souche mutante CB129AslpB. La protéine SlpB est donc critique pour cette induction. De même, les résultats mettent en évidence une forte induction de cytokines pro-inflammatoires IL-8, IFN-α et TNF-a en présence de LPS ou de LPS avec la souche mutante CB129AslpB. En parallèle, le niveau d’expression de ces cytokines dans des cellules HT-29 en présence de LPS est quasi-normale en présence de la souche sauvage de P. freudenreichü. A noter que les résultats ont montré également et de façon inattendue que l’expression de la Claudine-1, laquelle protéine est critique en ce qui concerne la structuration des jonctions serrées, est augmentée pour les cellules cultivées en présence de la souche sauvage.
En conséquence, les résultats montrent une action immunosuppressive de la souche sauvage de P. freudenreichii en conditions normales de culture et une action anti-inflammatoire de celle-ci en conditions inflammatoires. A noter que ces actions sont médiées de toute évidence par la protéine SlpB, puisqu’elles sont absentes de la souche mutante CB129AslpB. Enfin, les inventeurs ont mis en évidence que, de façon inattendue, la souche sauvage de P. freudenreichii induisait l’expression de la Claudine-1 et contribuerait vraisemblablement à renforcer les jonctions serrées du tissu épithélial. Dès lors, et au regard des deux composantes de la mucite que sont 1) l’inflammation du tissu épithélial et 2) l’altération des jonctions serrées au sein de ce même tissu épithélial, cette découverte place la souche sauvage de P. freudenreichii comme un candidat idéal pour le traitement et/ou la prévention de la mucite.
2) Action anti-inflammatoire et pro-jonction serrée de la souche sauvage P. freudenreichii
Pour tester cette hypothèse, les inventeurs ont utilisé des souris femelles BALB/c présentant un âge compris entre 6 et 8 semaines, qui ont été maintenues dans une atmosphère à température contrôlée et avec un accès normal à l’eau et à la nourriture.
Pour le traitement, les souris ont eu accès en continu et pendant 10 jours à une nourriture comprenant soit du milieu de culture YEL, soit une culture de propionibactéries sur le même milieu de culture YEL, contenant soit 109 CFU/mL de bactéries de la souche sauvage P. freudenreichii , soit de la souche mutante P. freudenreichii CB129AslpB. Pour ensuite induire une mucite, les souris ont ensuite reçu une injection intrapéritonéale unique de 5-FU (300 mg/kg) au jour 11 avant d’être finalement euthanasiées au jour 14. A titre de contrôle, un groupe de souris a reçu une injection de solution saline (NaCl 0,9%).
Pour déterminer l’expression des cytokines par ELISA, les iléons ont été collectés, pesées et homogénéisés dans une solution de PBS comprenant 0,05% de TWEEN-20, 0,1 mM de chlorure de benzéthonium, 0,1 mM de fluorure de phénylméthylsulfonyl, 10 mM d’EDTA et 20 U d’aprotinine. Après homogénéisation du matériel, les échantillons ont été centrifugés à 3 000g pendant 10 minutes et le surnageant a alors été collecté pour effectuer les mesures de cytokines par méthode ELISA. Ces surnageants ont été additionnés à des plaques de microtitration préalablement enduites d’anticorps dirigés contre l’IL-10, l’IL-12 ou Ι’Π-Ιβ. Après incubation sur la nuit, la fixation de cytokines a été révélée avec des anticorps monoclonaux biotinylés dirigés contre ces cytokines spécifiques selon l’es instructions du fabricant.
Les résultats ont montré que, hors du traitement 5-FU, la consommation de la souche sauvage P. freudenreichii augmente la production d’IL-10 comme observé en culture sur les cellules HT-29, ce que ne permet pas la souche mutante P. freudenreichii CB129AslpB. Suite au traitement 5-FU des animaux, lequel traitement induit normalement une mucite, la consommation de la souche sauvage P. freudenreichii prévient l’induction de l’expression des cytokines pro-inflammatoires IL-12 et IL-1 β.
Pour déterminer l’expression de différents gènes dans l’iléon, de petits fragments (1 cm) de ceux-ci ont également été collectés et stockés dans du RNALATER (AMBION) à -80°C avant extraction de l’ARN. L’ARN total a ensuite été extrait avec un kit RNEASY (QIAGEN) et l’ADN génomique résiduel a été digéré et éliminé en utilisant la DNase L Les ADN complémentaires correspondants ont ensuite été synthétisés en utilisant le kit HIGH CAPACITY CDNA REVERSE TRANSCRIPTION KIT (APPLIED BIOSYSTEMS) selon les recommandations du fabricant. Enfin, une PCR quantitative a été réalisée en utilisant le mélange ITAQ UNIVERSAL SYBR GREEN (BIORAD) et des amorces spécifiques des gènes à analyser sur un système ABI PRISM 7900 HT (APPLIED BIOSYSTEM) selon les recommandations du fabricant une fois encore.
Comme pour les cellules HT-29, les résultats ont confirmé, là encore, l’augmentation significative du niveau d’expression de la Claudine-1 uniquement chez les souris injectées par du 5-FU et ayant consommées de la souche sauvage P. freudenreichii, laquelle augmentation suggère un renforcement des jonctions serrées du tissu épithélial chez ces souris.
Pour analyser cette fois la morphologie de l’iléon dans les différents groupes de souris, la portion distale de l’iléon a été prélevée pour chaque groupe et lavée avec une solution de PBS avant fixation dans une solution de 4% de paraformaldéhyde. Le matériel est alors incorporé dans de la paraffine. Enfin, des coupes de 4μιη sont réalisées pour analyse histologique.
Les résultats montrent que, dans le groupe témoin, on observe des changements clairs de la structure morphologique de l’iléon avec une augmentation de la sousmuqueuse et de la couche musculaire, une augmentation du nombre de cellules inflammatoires et la diminution des villosités. La consommation de la souche sauvage P. freudenreichii réduit elle tout à la fois les infiltrations de cellules inflammatoires et les altérations de la muqueuse intestinale (notamment en prévenant partiellement la diminution des villosités), ce que ne fait pas la souche mutante P. freudenreichii CB129AsipB.
En conséquence, les résultats établissent que la souche sauvage P. freudenreichii est capable d’agir sur les deux composantes de la mucite, laquelle action est médiée de toute évidence par la protéine SlpB.
Finalement, cette activité est confirmée par le suivi du poids des souris qui montre que la consommation de la souche sauvage P. freudenreichii permet de diminuer significativement la perte de poids des animaux injectés avec du 5-FU, alors que le mutant n’a pas cet effet protecteur.
En conclusion, les résultats démontrent la possible utilisation d’une souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium pour le traitement ou la prévention de la mucite chez un sujet humain.
Claims (10)
- REVENDICATIONS1. Une composition comprenant au moins une souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de la mucite chez un sujet.
- 2. La composition pour une utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’elle vise le traitement ou la prévention de l’altération des jonctions serrées du tissu épithélial associée à la mucite.
- 3. La composition pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium, est choisie dans le groupe comprenant P. freudenreichii, P. thoenii, P. jensenii et P. acidipropionici.
- 4. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium exprime la protéine SlpB (surface layer protein B), de préférence une protéine SlpB de l’espèce P. freudenreichii.
- 5. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium, appartient à l’espèce Propionibacterium. freudenreichii.
- 6. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la mucite est une mucite gastro-intestinale.
- 7. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le sujet est un mammifère, de préférence un humain.
- 8. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ledit sujet est sous le coup ou va faire l’objet d’un traitement par radiothérapie ou par chimiothérapie.5
- 9. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite au moins une souche bactérienne appartenant au genre Propionibacterium est vivante ou non.
- 10. La composition pour une utilisation selon l’une quelconque des10 revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins 106, de préférence au moins 107, et au plus 5xlO10 bactéries appartenant au genre Propionibacterium par mL.
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Patent Citations (1)
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