JP5526320B2 - 腸管保護剤 - Google Patents
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Description
(試験サンプルの調製)
ラクトバチラス・ブレビスSBC8803菌株の菌体をオートクレーブ処理(105℃、30分)で殺菌した後、凍結乾燥し、凍結乾燥菌体をRPMI培地に懸濁して菌体懸濁液[0.1%(w/v)、1%(w/v)]を得た。また、菌体を含有しないRPMI培地をコントロールとして用意した。
雄性、6〜10週齢のC57BL/6Jマウス(日本チャールス・リバー)から小腸を取り出し、腸管内をPBSで洗浄した後、腸管を3等分した。得られた3つの腸管の各々について、一端を外科用糸で縛り、菌体懸濁液[0.1%(w/v)、1%(w/v)]又はRPMI培地(コントロ−ル)を注入した後、他端を外科用糸で縛った。3つの腸管をRPMI培地に浸して、CO2インキュベーター中、37℃で2時間インキュベートし、Mammalian Cell Extraction Kit(BioVision)を用いて腸管上皮からタンパク質を抽出した。
抽出したタンパク質について、次のようにウェスタンブロッティングを行った。まず、抽出したタンパク質30μgをSDS−PAGEにより分離し、セミドライブロッティング装置を用いてPVDF膜に転写した。次いで、PVDF膜を、0.1%Tween20を含有する5%スキムミルク中で1時間振とうして、ブロッキングを行った。そして、PVDF膜を1次抗体[抗Hsp25抗体、抗Hsp70抗体又は抗Hsc70抗体]と反応させた。更に、0.1%Tween20を含有するPBSにてPVDF膜を十分に洗浄した後、2次抗体[HRP結合抗ウサギ抗体又はHRP結合抗マウス抗体]と反応させた。最後に、PVDF膜を、0.1%Tween20を含有するPBDにて十分に洗浄した後、化学発光法により抗原タンパク質を検出した。
結果を図1及び表1に示す。図1は、抽出したタンパク質のウェスタンブロットである。表1は、図1のウェスタンブロット上のバンドの強度を示す表である。図1及び表1において、濃度[%(w/v)]は菌体懸濁液中の菌体濃度を示す。
(試験サンプルの調製)
実施例1と同様にして試験サンプルを調製した。また、菌体を含有しないRPMI培地をコントロールとして用意した。
雄性、6〜10週齢のC57BL/6Jマウス(日本チャールス・リバー)から小腸を取り出し、腸管内をPBSで洗浄した後、腸管を3等分した。得られた3つの腸管の各々について、一端を外科用糸で縛り、菌体懸濁液[0.1%(w/v)、1%(w/v)]又はRPMI培地(コントロ−ル)を注入した後、他端を外科用糸で縛った。3つの腸管をRPMI培地に浸して、CO2インキュベーター中、37℃で2時間インキュベートした。
次いで、各腸管から内容物を排出し、腸管を更に2等分した後、一方の腸管には、モノクロラミン(NH2Cl)を添加したトリチウム標識マンニトール水溶液(1μCi [3H]mannitol/mL)を、他方の腸管には、モノクロラミンを添加していないトリチウム標識マンニトール水溶液(1μCi [3H]mannitol/mL)を注入し、腸管をRPMI培地に浸して静置した。5分、20分、35分後に培地をサンプリングし、シンチレーションカウンターにてトリチウム量を測定した。「20分後のトリチウム量−5分後のトリチウム量」、「35分後のトリチウム量−5分後のトリチウム量」を算出し、それぞれ15分、30分のマンニトールフラックスとした。
結果を図2に示す。図2は、モノクロラミンで刺激した腸管のマンニトールフラックス(15分、30分)を示すグラフである。図2において、濃度[%(w/v)]は菌体懸濁液中の菌体濃度を示す。
(培養上清の調製)
MRS培地中、10%(w/v)のラクトバチラス・ブレビスSBC8803菌株の菌体を、インキュベーター中、37℃で12時間、36時間及び60時間培養して培養上清を得た。また、培養上清を含有しないMRS培地をコントロールとして用意した。
得られた培養上清中、Caco−2細胞(ヒト大腸癌由来腸管上皮細胞)を37℃で24時間インキュベートし、Mammalian Cell Extraction Kit(BioVision)を用いてCaco−2細胞からタンパク質を抽出した。
1次抗体として抗Hsp27抗体又は抗Hsc70抗体を使用したこと以外は実施例1と同様にして、抽出したタンパク質についてウェスタンブロッティングを行った。
結果を図3及び表2に示す。図3は、抽出したタンパク質のウェスタンブロットである。表2は、図3のウェスタンブロット上のバンドの強度を示す表である。図3及び表2において、時間は菌体の培養時間を示す。
(培養上清の調製)
培養時間を24時間としたこと以外は実施例3と同様にして、ラクトバチラス・ブレビスSBC8803菌株の培養上清を得た。また、培養上清を含有しないMRS培地をコントロールとして用意した。
得られた培養上清を遠心分離(3000rpm、10分)し、上清をシリンジフィルター(0.45μm)で濾過した。濾液を65%飽和硫安で分画し、沈殿物を蒸留水で透析して沈殿画分を得た。
得られた沈殿画分中、Caco−2細胞(ヒト大腸癌由来腸管上皮細胞)を37℃で24時間インキュベートし、Mammalian Cell Extraction Kit(BioVision)を用いてCaco−2細胞からタンパク質を抽出した。
抽出したタンパク質について、実施例3と同様にしてウェスタンブロッティングを行った。
結果を図4に示す。図4は、抽出したタンパク質のウェスタンブロットである。図4において、「×100」、「×10」、「×1」はそれぞれ、沈殿画分の希釈倍率が100倍、10倍、1倍であることを表す。
実施例4と同様にして、培養上清の調製及び硫安分画を行った。得られた培養上清及び沈殿画分についてSDS−Pageを行い、銀染色によりタンパク質を検出した。
(試験サンプルの調製)
ラクトバチラス・ブレビスSBC8803菌株の菌体をオートクレーブ処理(105℃、30分)で殺菌した後、凍結乾燥し、凍結乾燥菌体を蒸留水に懸濁して0.1%(w/v)菌体懸濁液を得た。
試験サンプルの投与:
C57BL/6マウス(雄性、体重18〜25g)(日本チャールス・リバー)8匹を菌体投与群(3匹)と菌体非投与群(5匹)とに分けた後、10日間、毎日、菌体投与群のマウスには菌体懸濁液1mLを、菌体非投与群のマウスには蒸留水1mLを経口投与した。この期間中、いずれの群のマウスにも通常食を自由摂取させた。10日目に各マウスの体重を測定したところ、体重(平均±標準偏差)は下記の通りであった。
菌体投与群:21.7±2.2
菌体非投与群:22.2±1.1
次に、14日間、各群のマウスに2%(w/v)デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)水溶液を自由飲水させた。この期間中、菌体投与群のマウスには、菌体懸濁液1mLを1日置きに経口投与した。また、上記期間中、いずれの群のマウスにも通常食を自由摂取させた。なお、DSSは、組織学的、免疫学的に潰瘍性大腸炎類似の腸管炎症を誘発することが知られている。
菌体投与群:17.3±4.8
菌体非投与群:18.8±1.9
腸管長(cm):
菌体投与群:6.2±1.9
菌体非投与群:6.2±0.5
腸管から更に遠位大腸(直腸近傍)の組織を採取し、ホルマリン固定、パラフィン包埋を行った。そして、4μm厚に薄切し、組織切片(2切片/匹)にヘマトキシリン・エオジン染色を行って、組織標本(2標本/匹)を得た。各標本を光学顕微鏡で観察し、炎症の程度を下記基準(Berg DJら,J clin invest,1998参照)で組織学的に評価した。
スコア0: 炎症細胞浸潤は認められない。
スコア1: 1〜数個の単核球が粘膜上皮内に浸潤している。杯細胞からのムチン産生の低下は認められない。
スコア2: 粘膜上皮内に軽度の炎症細胞浸潤が認められる。炎症細胞浸潤は単核球優位だが、好中球浸潤も見られる。
スコア3: ムチン産生の低下が認められる。しばしば粘膜下層への炎症細胞浸潤が見られる。
スコア4: 炎症細胞浸潤が筋層に及び、ムチン産生はほぼ消失している。陰窩膿瘍又は潰瘍が認められる。
評価結果(炎症スコア)は下記及び図6の通りであった。図6は、各群のマウスの炎症スコアの分布を示す箱ひげ図である。図6において、上ひげ及び下ひげの先端は、それぞれ炎症スコアの最大値及び最小値の位置を示す。また、箱の上端及び下端は、それぞれ25%点及び75%点の位置を示し、箱の中心点は中央値の位置を示す。なお、菌体投与群及び菌体非投与群のいずれにおいても、下ひげは箱の下端と重なっている。
菌体投与群:1、1、2、2、2、3
菌体非投与群:2、2、2、3、3、3、3、3、4、4
Claims (4)
- ラクトバチラス・ブレビス(Lactobacillus brevis)SBC8803(受託番号:FERM BP−10632)菌株の菌体又はその処理物を有効成分として含有する、腸管バリアー機能の低下を抑制するための腸管保護剤であって、
前記腸管保護は、腸管バリアー機能の低下を抑制することを介してなされ、
前記処理物は、菌体を100℃以上で加熱して得られる処理物、菌体に対して凍結乾燥若しくは噴霧乾燥を行って得られる処理物、又は菌体を超音波若しくはフレンチプレスで物理的に破壊して得られる処理物である、
腸管保護剤。 - ラクトバチラス・ブレビス(Lactobacillus brevis)SBC8803(受託番号:FERM BP−10632)菌株の培養上清又はその処理物を有効成分として含有する、腸管バリアー機能の低下を抑制するための腸管保護剤であって、
前記腸管保護は、腸管バリアー機能の低下を抑制することを介してなされ、
前記処理物は、遠心分離により培養上清を固液分離して得られる処理物、凍結乾燥により培養上清から水分を除去して得られる処理物、エバポレーターを用いて培養上清を減圧濃縮して得られる処理物、限外濾過膜を用いて培養上清を濃縮して得られる処理物、又はフィルターを用いて培養上清を固液分離して得られる処理物、或いは、培養上清を遠心分離した後、上清をシリンジフィルターで濾過し、濾液を硫安で分画し、沈殿物を蒸留水で透析して得られる沈殿画分である、
腸管保護剤。 - 前記腸管保護は、さらに、腸管における炎症性物質の産生を抑制することを介してなされる、請求項1又は2に記載の腸管保護剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸管保護剤を含有する、腸管バリアー機能の低下を抑制するための医薬品。
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