FR3046792A1 - - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) : dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Y sont tels que définis dans la description.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'ammonium, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Leis composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de l'oncologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire.
La mort cellulaire de type apoptcftique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont porter atteinte à des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory et al. Nature Review Cancer 2002, 2,647-656). Une dérégulation de l'apoptose est impliquée dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, dans les maladies auto-immunes, les maladies inflammatoires et les infections virales. Ainsi, l'absence d'apoptose est l’une des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan et al. Cell 2000,100, 57-70).
Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bcl-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tels que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l’ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome, le myélome, la leucémie myéloïde aiguë, le cancer du pancréas, etc. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la insistance à la chimiothérapie et dans le pronostic clinique des patients atteints de cancer. Plus particulièrement, Mcl-1, un membre anti-apoptotique de la famille Bcl-2, est surexprimé dans divers types de cancer (Beroukhim et al. Nature 2010, 899-905).· Il existe donc un besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bcl-2. Récemment, des dérivés de thiénopyrimidine ont été décrits comme de puissants inhibiteurs de Mcl-1 utiles pour le traitement des cancers (WO 2015/097123).
La présente invention apporte de nouveaux dérivés d'ammonium qui ont des propriétés pro-apoptotiques qui rendent leur usage possible dans des pathologies impliquant une déficience dans l'apoptose, telles que, par exemple, dans le traitement du cancer et des maladies immunitaires et auto-immunes. De plus, les composés de la présente invention ont une solubilité élevée, ainsi que des effets pharmacologiques remarquables et inattendus qui pourraient conduire à des candidats très intéressants pour l'oncologie.
La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) :
(I) dans lesquels : ♦ Y représente un groupe -NH- ou un atome d'oxygène, ♦ Ri représente un groupe alkyle en Cj-Cô linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en CrC6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkoxy en Cj-Ce linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en Ci-Ce), un
groupe polyhalogénoalkyle en Ci-Q linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-Cô), un groupe cyano, -NR9R9', -Cyi ou un atome d'Halogène, ♦ R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci-Câ linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-C6), un groupe alkoxy en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en dj-Cô), un groupe cyano, un groupe nitro, -(alkyle en C0-C6)-NR9R9', -0-(alkyle en Ci-C6)-NR9R9', -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9', -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci-C6)-NR9-C(0)-R9', -S02-NR9R9',-S02-(allcyle en Ci-Ce), ♦ R5 représente un atome d'hydrogène, ♦ Rg représente le groupe
ou
J ♦ R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C6 linéaire ou ramifié, ♦ Rg représente un groupe -0-P(0)(0')(0‘), un groupe -0-P(0)(0')(ORio), un groupe -0-P(0)(ORjo)(ORio'), un groupe -0-S02-0', un groupe -O-SO2-ORi0, -Cy2, im groupe -0-C(0)-R9, un groupe -0-C(0)-0R9 ou un groupe -0-C(0)-NR9R9' ; ♦- R9 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié ou un groupe amino(alkyle en Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ♦ Rio et R19Lreprésentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié ou un groupe aryl(alkyle en Ci-Cô), ♦ Cyi et Cy2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe cycloalkyle, un
groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'il est possible pour l'ammonium ainsi défini d'exister sous une forme zwittérionique ou d’avoir un contre-ion anionique monovalent, « étant entendu que : - “aryle” désigne un groupe phényle ou naphtyle, “hétéroaryle” désigne tout groupe mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons de cÿcle, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l’oxygène, le soufre et l'azote, - “cycloalkyle” désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, - “hétérocycloalkyle” désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, lequel peut inclure des systèmes de cycles condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par de 1 à 4 groupes choisis parmi alkyle en Cj-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en Cj-Ce linéaire ou ramifié, (alkyle en C|-C6)-S-, hydroxy, oxo (ou TV-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-0R', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR’R", -(C=NR')-OR", polyhalogénoalkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci -Cô linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner, à titre non limitatif, l’acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. *
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la te/Y-butylamine, etc.
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent avoir une forme zwittérionique qui désigne une molécule neutre ayant une charge électrique positive et négative. Pour les composés selon l'invention, des exemples de forme zwittérionique peuvent être les suivants :
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent contenir un contre-ion anionique monovalent pharmaceutiquement acceptable Mf, qui peut être· choisi parmi le bromure, le chlorure, l'iodure, l'acétate, le benzoate, le mésylate, le tosylate, le triflate, ou analogues. Pour les composés selon Uinvention, un exemple peut être le suivant :
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent contenir un contre-ion cationique monovalent pharmaceutiquement acceptable Mz, qui peut être choisi parmi le sodium, le potassium, le lithium, l'ammonium, un acide aminé ou analogues. Pour les composés selon l'invention, des exemples peuvent être les suivants :
En fonction de leur charge électronique, les composés de formule (I) peuvent contenir un contre-ion cationique divalent pharmaceutiquement acceptable M32+, qui peut être choisi parmi le calcium, le magnésium, l'aluminium, un acide aminé ou analogues, ou deux contre-ions cationiques monovalents pharmaceutiquement acceptables Mî+, identiques ou différents. Pour les composés selon l'invention, un exemple peut être le suivant :
Y représente de préférence un atome d'oxygène.
Avantageusement, au moins l'un des groupes choisis parmi R2, R3 et R4 ne représente pas un atome d’hydrogène.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en
les composés de formule (I-a) :
(I-a) dans lesquels Ri, R2, R3, R4, Rs, R$ et Y sont tels que définis pour la formule (I).
Dans les composés préférés de l'invention, Ri représente un groupe alkyle en Ci-Cg linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. Préférentiellement, Ri représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un atome de chlore ou un atome de brome. Encore plus préférentiellement, Ri représente un groupe éthyle ou un atome de brome. Plus particulièrement, Ri représente un atome de brome. Avantageusement, Ri représente un groupe méthyle.
Les atropisomères sont des stéréoisomères qui apparaissent à cause d'une rotation entravée autour d'une liaison simple, lorsque les différences d'énergie dues à la tension stérique ou à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation qui est suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels (Bringmann et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427). Pour les composés selon l'invention, les atropisomères sont les suivants :
L'atropisomère préféré est (5¾).
Avantageusement, R2 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Ci-Cô linéaire ou ramifié. Préférentiellement, R2 représente un atome de chlore. R3 et R4 représentent de préférence un atome d’hydrogène. Dans un mode de réalisation avantageux, les substituants de la paire (Rj, R4) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R3) sont identiques. Dans les composés préférés de l'invention, les substituants de la paire (Rj, R4) sont identiques et représentent un groupe alkyle en Ci-Ce, de préférence un groupe méthyle, tandis que les substituants de la paire (R2, R3) sont identiques et représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
Avantageusement, Rg représente le groupe
Dans les composés préférés de l'invention, R7 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène. Préférentiellement, R7 représente un atome d'hydrogène.
Avantageusement, Rg représente un groupe -0-P(0)(0")(ORio) dans lequel Rio représente préférentiellement un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe méthyle. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, Rg représente un groupe -O-SO2-O".
De préférence, Rg représente un groupe 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yle ; un groupe ( -0-C(0)-CH3 ; un groupe -0-C(0)-/Bu ; un groupe -0-C(0)-CH2-NH2 ; un groupe -0-C(0)-CH[CH(CH3)2]-NH2 ; un groupe -0-C(0)-0-CH2CH3 ; ou un groupe -0-C(0)-N(CH2CH3)2. Mieux encore, Rg représente un groupe -0-P(0)(0‘)(0H).
Les composés dé l'invention préférés sont : - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(5,S^)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-Éf] pyrimidin-5-yl} -2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-l -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(4- {(5Δ„)-4-[(1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-</] pyiimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1-méthylpipérazin-1-ium-1-yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(4-{(5S’a)-4-[(li?)-l~carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-</]pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} méthyle et de méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {(55^)-4-^ 1 /?)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy- phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/J pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1-yl}méthyle ; . - l'hydrogénophosphate de (4-[2-(3 -bromo-4- {(55Λ)-4-[(1 Λ)-1 -carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle; - le phosphate de benzyle et de {4- [2-(3-bromo-4- { (55^)-4- [( 1 Æ)-l -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-l -méthylpipérazin-1 -ium-1 - yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(3 -bromo-4- {(5.5,,)-4--carboxy-2-(2- {[2-(2-mcthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyl-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-5 -yl} -2-chlorophénoxy)éthyl] -1 -mcthÿlpipérazin-1 -imn.-1 -yl} méthyle et de méthyle ; - laAf-[(5S„)-5-{3-chloro-4-[2-(4-{[(hydroxyphosphinato)oxy]inéthyl}-4-méthyl-pipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-4-yl]-2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalanine ; - l'hydrogénophosphate de (4-[2-(4-{4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-iflpyrimidin-5-yl}-2,6-dichIoro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-iiim-l-yl}méthyIe ; - l'hydrogénophosphate de (4-[2-(4-{4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-rnéthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-iflpyrimidin-5-yl}-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {[2-(4- { (55Λ)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dJ pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyI](diméthyl)ammonio}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1 - {4-[2-(4- {(5£„)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl] méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-z/J pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)étliyl] -1-méthylpipérazîn-1-ium-1- yl}éthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1 - {4-[2-(3-bromo-4- {(5iS,a)-4-[( 1 /?)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -</jpyrimidin-5 -yl} -2-chlorophénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} éthyle ; - l'hydrogénophosphate de (l-[2-(4-{(5.S'i7)-4-[(17?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]métlioxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-if| pyrimiditt-5 -yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl] -4-méthylpipérazin-1 -ium-1 - yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(3-bromo-4-{(55'a)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-<i]pyrimidm-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - le sulfate de (4-[2-(4-{(55^)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4“fluoiOphényl)thiéno[2,3-if|pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl }méthyle ; - le l-[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(4-{(51S'a)-4-[(l-R)-l-carboxy-2"(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thÎéno[2,3-d] pyrimidin-5-yl}-2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4-{(55α)-4-[(1ϋ!)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl) -2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 - {[(éthoxycarbonyljoxyjméthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55a)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-<dpyrimidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl] -1 - {[(diéthylcarbamoyl)oxy]méthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55a)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidm-4-yl]-méthoxy} phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl]-1 - [(glycyloxy)méthylJ-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55„)-4-[(1Λ)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cf]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl] -1 - {1 - [(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4- [2-(4- {(55,4-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/|pyrimidin-5-yl}-2-cliloiO-3-méthylphénoxy)éthyl] -1 -méthyl-1 -[(5-méthyl-2-oxo-1,3 -dioxol-4-yl)méthyl]pipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(4-{(55,)-4-[(1 Æ)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy}phényl)éthnxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i(JpyrimÎdin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthyl-1 -[(L-valyloxy)méthyl)pipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(4-{(55a)-4-[(H?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]-méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophény l)thiéno [2,3 -c/] pyrimidin-5 -yl }-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 - {[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl}-l -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 1 -[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(3-bromo-4-{(557)-4-[(lR)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-i/Jpyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium ; - te 4-[2-(3-bromo-4- {(5iSfl)-4- [(1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-<i]pyrimidin-5-yl}~2-chlorophénoxy)éthyl]~ 1 - {[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(55'(7)-4-[(17?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métboxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-6?]pyrimidin-5-yI}-2-chloiOphénoxy)éthyl]~ I - {[(diéthylcarbamoyl)oxy]méthyl}-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2“(3-bromo-4-{(5iS'<7)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/|pyrimidin-5-yl}-2-chIoiophénoxy)éthyl4i-1 -[(glycyloxy)méthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4- {(5S'„)-4-[(lÆ)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]rnéthoxy}phényl)cthoxy]-6-(4-fluorophényl)tMéno[2,3-if]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 - {l-[(diéthyIcarbamoyl)oxy]éthyl} -1 -méthylpipérazin-1 -ium ; -le 4-[2-(3-bromo-4-{(5&)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy }phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chloiOphénoxy)éthyl]-1 -méthyl-1 -[(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl]pipérazin-1-ium; - le 4-[2-(3-biOmo-4-{(55'„)-4-[(17î)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-c/]pyiïmidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl] -1 -méthyl-1 - [(L-valyl oxy)méthy ljpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2-(3-biOmo-4-{(55n)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyl]-1 - {[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl}-1 -méthylpipérazin-1 -ium.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner : - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {(5£σ)-4-[( 1 Z?)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-5 -yl} -2-chloro-3 -méthylphénoxy)éthyl] -1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(4-{(5,S'<r,)-4-[(17?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy phényl)pyrÎmidin-4-yl]méthoxy } phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -ίή pyrimidin-5-yl} -2-chloio-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(4-{(5&)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-<f]pyrimidin-5-yl}-2-chioro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-îum-l-yl}méthyle et de méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(55,n)-4“[(l/ü)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-i/J pyrimidin-5-yl}-2~chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5^)-4-^ li?)-l-carboxy-2-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3- </]pyrimidin-5-yl}--2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazÎn-l-ium-l-yl}méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(3-bromo-4- {(55Λ)-4-[(ϋ?)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-ifjpyiimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl} méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5£v,)-4-[(l/?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phéiiyl)éthoxy]-6-(4~fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle et de méthyle ; - la Ar-[(5S,a)-5-{3-chloro-4-[2-(4-{[(hydiOxyphosphinato)oxy]méthyl}-4-méthyl-pipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4“fluoiOphényl)thiéno[2,3-ifl pyrimidin-4-yl]-2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D-phénylalanine ; - l’hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {4- [( 1 i?)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-iflpyrimidin-5-yl} -2,6-dichloro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl] méthoxy } phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophény l)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5 -yl}-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yI}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {[2-(4- {(5^)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophény])thiéno[2,3-£/] pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl](diméthyl)ammonio }méthyle ; - l'hydrogénophosphate de l-{4-[2-(4-{(55e)-4-[(17î)-l-caiboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-ftuorophényl)thiéno[2,3-£Î]-pyrimidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthy!pipérazin-l-ium-l-yljéthyle ; - l’hydrogénophosphate de l-{4-[2-(3-bromo-4-{(55,n)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-métKoxyphënyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -i/]pyrimidîn-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} éthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(4-{(5S„)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-iluorophényl)thiéno[2,3-i/3 pyrimidin-5-yl} -2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(3-bromo-4-{(55,„)-4-[(lJÎ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-o]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-1 -ium-1 - yl} méthyle.
Le composé préféré de l'invention est l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(550)-4-[(1Λ)-1-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-iluorophényl)thiéno [2,3-</|pyrimidin-5-yl} -2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin- 1 -ium-1 -yl [méthyle. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de formule (II) : t (II) i dans lequel Ri, R2, R3, R4> Rs et Y sont tels que définis pour la formule (I), et R6' représente un groupe -N(CH3)2 ou un groupe 4-méthyl-pipérazinyle, qui est soumis à une réaction protégeant la fonction acide carboxylique pour produire le composé de formule (III) :
(III) dans lequel Ri, R2, R3, R4, R^1 et Y sont tels que définis ci-avant, et T représente un groupe protecteur pour la fonction acide carboxylique tel que, par exemple, un groupe
para-méthoxybenzyle, qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (IV) :
(IV) dans lequel R7 et Rg sont tels que définis pour la formule (I), ♦ pour produire le composé de formule (V) :
(V) dans lequel Ri, R2, R3, R*, T et Y sont tels que définis ci-dessus, et 1¾ est tel que défini dans la formule (I), qui est ensuite soumis à une réaction déprotégeant la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare optionnellement les isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu’à tout moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus,
certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés selon les besoins de la synthèse. t
Les composés de formules (II) et (IV) sont soit disponibles dans le commerce, soit peuvent être obtenus par l'homme de l'art en utilisant des réactions chimiques classiques décrites dans la littérature.
Une étude pharmacologique des composés de l'invention a montré «qu'ils avaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique chez des cellules cancéreuses est d'un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies immunitaires et auto-immunes.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants.
Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut mentionner, à titre non limitatif, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra mentionner plus particulièrement celles qui conviennent pour une administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou les éventuels traitements associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
En outre, la présente invention concerne également la combinaison d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase et les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison et leur utilisation dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement du cancer.
Avantageusement, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de mTOR/PI3K, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (1) avec un inhibiteur de MEK, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
De préférence, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de HER2, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Avantageusement, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de RAF, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR/HER2, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne la combinaison d'un composé de formule (I) avec un taxane, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne la combinaison d'un ( composé de formule (I) avec un inhibiteur de protéasome, un immunomodulateur ou un agent alkylant, et également des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de Combinaison.
La combinaisoft d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou successivement. La voie d'administration est de préférence la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des ingrédients actifs. Les composés de la combinaison peuvent en outre être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des ingrédients actifs, ou sous la forme d'une composition pharmaceutique unique, dans laquelle les ingrédients actifs sont en mélange.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux ou à des fragments de ceux-ci ou liés à des protéines d'échafaudage qui peuvent être reliées ou non à des anticorps monoclonaux.
Les fragments d'anticoips doivent être compris comme étant des fragments de type Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc ou des diabodies, qui ont généralement la même spécificité de liaison que l'anticorps dont ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des procédés tels que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des ponts disulfure par réduction chimique. De manière différente, les fragments d'anticoips compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues de l'homme de l'art ou bien par synthèse peptidique au moyen, par exemple, de synthétiseurs automatiques de peptides tels que ceux fournis par la société Applied Biosystems, etc.
Par protéines d'échafaudage qui peuvent être reliées ou non à des anticorps monoclonaux, on entend une protéine qui contient ou non un repliement d'immunoglobuline et qui conduit à une capacité de liaison similaire à un anticorps monoclonal. L'homme de l'art sait comment sélectionner l'échafaudage protéique. Plus particulièrement, il est connu que, pour être choisi, un tel échafaudage doit présenter plusieurs des caractéristiques suivantes (Skerra, J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187) : une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une organisation moléculaire tridimensionnelle bien connue (comme, par exemple, par cristallographie ou RMN), une petite taille, pas ou peu de modifications post-traductionnelles, une production, une expression et une purification faciles. Un tel échafaudage protéique peut, à titre non limitatif, être une structure choisie dans le groupe consistant en la fibronectine, et de préférence le dixième domaine fibronectine de type III (FNfhlO), la lipocaline, l'anticaline (Skerra, «7. Biotechnol. 2001, 74, 257-75), le dérivé protéique Z du domaine B de la protéine A staphylococcique, la thiorédoxine A ou toute protéine ayant un domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohl et al. PNAS 2003,100, 1700-1705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition tétratricopeptide". On pourrait également mentionner un échafaudage issu de toxines (telles que, par exemple, les toxines de scorpions, d'insectes, de plantes ou de mollusques) ou des inhibiteurs protéiques de l’oxyde nitrique synthase neuronale (PIN).
Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière.
Modes Opératoires Généraux
Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans autre purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans autre séchage.
La chromatographie éclair a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gpl de silice (RediSep® Rf Gold High Performance).
La chromatographie sur couche mince a été mise en œuvre avec des plaques de 5. x 10 cm enduites de gel de silice de type Merck 60 F254. i
Le chauffage par micro-ondes a été réalisé dans un appareil Anton Parr MonoWave ou CEM Discover©.
Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide Armen Spot avec une colonne Gemini-NX® de 10 μΜ Cl 8, de < 250 mm x 50 mm de d.i., fonctionnant à un débit d'élution de 118 ml min"1 avec une détection UV à barrette de diodes (210-400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. CL-SM analytique : Les composés de la présente invention ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance-spectroscopie de masse (CLHP-SM) sur Agilent HP1200 avec système CL/SM à quadripôle Agilent 6140, fonctionnant en mode d’ionisation électrospray à ions positifs ou négatifs. La gamme de balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été obtenus sous forme d’une solution 1 mM dans l’acétonitrile, ou dans du tétrahydrofurane /H2O (1:1) avec une injection en boucle de 5 μΐ. Les analyses CLSM ont été réalisées sur deux appareils, l’un opérant avec des éluants basiques, et l'autre avec des éluants acides. CLSM basique : colonne Gemini-NX, de 3 pm, Cl 8, de 50 mm x 3,00 mm de d.i. à 23 °C, à un débit d'élution de 1 ml min"1 en utilisant du bicarbonate d’ammonium 5 mM (Solvant A) et de l'acétonitriîe (Solvant B) avec un gradient partant de 100% de Solvant A et finissant à 100% de Solvant B sur des durées de temps variées/fixes. CLSM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, de 1,8 μιη, de 50 mm x 4,6 mm de d.i. à 40 °C, à un débit d'élution de 1 ml min"1 en utilisant 0,02% v/v d'acide formique aqueux (Solvant A) et 0,02% v/v d'acide formique dans de l'acétonitriîe (Solvant B) avec un gradient partant de 100% de Solvant A et finissant à 100% de Solvant B sur des durées de temps variées/fixes.
Des mesures RMN *H ont été réalisées sur spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-dô ou du CDCI3 comme solvant. Les données RMN 'H sont sous la forme de valeurs delta, données en parties par million (ppm), en utilisant le pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour DMSO-dg et 7,26 ppm pour CDCI3) comme standard interne. Les modèles de répartition sont désignés par : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), m (multiplet), br s (singulet large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets).
La combinaison chromatographie gazeuse et spectrométrie de masse basse résolution a été réalisée sur chromatographe gazeux Agilent 6850 et spectromètre de masse Agilent 5975C en utilisant une colonne de 15 m * 0,25 mm avec un revêtement de 0,25 pm de type HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source d'ionisation : IE+, 70 eV, 230°C, quadripôle : 150°C, interface : 300°C.
Les données de SMHR ont été déterminées sur un Shimadzu IT-TOF, température de la source d'ionisation 200°C, LES +/-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10000.
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112.
Exemple 1 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(fvS’„)-4-{(Lff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidm-4-ylJméthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)-tliiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthyIphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle
Etape A : (2'R)-2-{[(5'&g)-5-{3-chloro-2-inélhyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]-phényl}-6-(4-fliiorophényl){hiéno[2,3-à]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propamate de 4-méthoxybenzyle Oïl a dissous dans 20 mL de toluène sec 1,75 g d'acide (2/?)-2-{[(5S„)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin~l-yl)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-nT] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-< propanoïque (2 mmol, I éq. ; synthétisé selon WO 2015/097123), 1,05 g de triphénylphosphine (4 mmol, 2 éq.) et 0,5 mL d'alcool 4-méthoxybenzylique (4 mmol, 2 éq.), puis ajouté 0,92 g d'azodicarboxylate de di-to7-butyle (4 mmol, 2 éq.) en 3 minutes. Le mélange résultant a été agité à 50 °C jusqu'à ce Ton n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne de silice de 120 g préremplie, puis il a été purifié par chomatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle/méthanol (contenant 1,2 % de NH3) comme éluant, pour obtenir un cristal blanc. RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 8,63 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,68 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 5H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,99-6,80 (m, 7H), 6,24 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,25-5,16 (m, 3H), 5,09 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,69 (br s, 4H), 2,56 (dd, 2H), 2,46 (br s, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Etape B : Phosphate de tert-butyk et de [4-[2~[2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4-[(lR)-2-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]-l~[[2-[[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy]-phényl]méthyl]-2-oxo-éthoxy]-(5SJ-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-méthyl-phénoxy]-éthyl]-l-méthyl-pipérazin-I-ium-l-yl]méthyle
On a agité 249 mg de (2/?)-2-{[(55'<,)-5-{3-chloiO-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-c(|pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoate de 4-méthoxybenzyle (0,25 mmol, 1 éq.), 194 mg de phosphate de chlorométhyle et de di-/er/-butyle (0,75 mmol, 3 éq), 112 mg d'iodure de sodium (0,75 mmol, 3 éq.) et 62 mg de NaHC03 (0,75 mmol, 3 éq.) dans 3 mL d'acétone sèche à température ambiante toute une nuit (à l'abri de la lumière). On a ajouté 2 mL d'eau au mélange réactionnel et on l'a injecté directement sur une colonne RP 18 en utilisant de l'acétonitrile / 5 mM de NH4HCO3 comme éluants avec une méthode par gradient. Après lyophilisation, on obtient un solide blanc. RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 8,64 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 5H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,89-6,79 (m, 5H), 6,22 (d, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,20 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H), 3,32 (br s, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,87 (br s, 4H), 1,46 (s, 9H)
H
Etape C : Exemple 1
On a ajouté 0,5 mL d'acide trifluoroacétique (6,6 mmol, 50 éq.) à 150 mg de phosphate de [4-[2-[2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4-[(li?)-2-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]-l-[[2-[[2-(2-méthoxypliényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl]méthyI]-2-oxo-éthoxy]-(55'„)-thiéno [2,3 -d]pyrimidin-5 -yl] -3 -méthyl-phénoxy] éthyl] -1 -méthyl-pipérazin-1 -ium-1 -yljméthyle et de de te/7-butyle (0,13 mmol, 1 éq.) dissous dans 4 mL de dichlorométhane sec, et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à siccité, puis il a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant de l'acétonitrile / 5 mM de NH4HCO3 comme éluants. Après lyophilisation, on obtient l'Exemple 1 sous forme d'un solide blanc. SMHR calculé pour C48H48C1FN6Oî0PS : 984,2485 ; trouvé 471,1189 (M+2H)
Exemple 2 : phosphate de {4-[2-(4-{(5*S'n)-4-[(lff)-l-carboxy-2-(Z-{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyriimdin-5-yl}-2-chloro«3-méthylphénoxy)éthyI]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle et de benzyle
Etape A : phosphate de [4-(2~{2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4-{[(2R)-l-[(4-méthoxy-benzyl)oxy]-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-l-oxopropan-2-yl]oxy}thiéno[2,3-à]pyrimidm-5-yl]-3-méthylphénoxy}éthyl)-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle et de benzyle
On a agité dans 5 mL d’acétonitrile sec à 80 °Ç 995 mg de (2R)-2- {[(55^)-5-{3-chloro-2-méthyI-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/]-pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-propanoate de 4-méthoxybenzyle (1 mmol, 1 éq.) et 392 mg de phosphate de dibenzyle et de chlorométhyle (1,2 mmol, 1,2 éq) jusqu'à ce l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne de silice de 80 g préremplie, puis il a été purifié par chomatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle/méthanol (contenant 1,2 % de NH3) comme éluant. On a obtenu le produit sous forme d'un cristal blanc cassé; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,66 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45 (tm, 1H), 7,34-7,2 (m, 5H), 7,29 (m, 2 H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (111, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,02 (tm, 1H), 6,8§ (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,86 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,26-4,14 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,22 (m, 4H), 3,22-2,54 (m, 2 H), 2,96-2,74 (br s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 1,84 (s, 3H).
Etape B : Exemple 2
On a agité à température ambiante 435 mg de phosphate de [4-(2-{2-chloro-4-[6-(4-fluorophényl)-4- {[(27?)-1 -[(4-méthoxybenzyl)oxy] -3-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-l-oxopropan-2-yl]oxy}thiéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yl]-3-méthyl-phénoxy}éthyl)-l-méthylpipérazin-l-Îum-l-yl]méthyle et de benzyle (0,36 mmol, 1 éq.) et 560 pL d'acide trifluoroacétique (7,28 mmol, 20 éq.) jusqu'à ce l’on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à siccité, puis il a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant de l’acétonitrile / 5 mM de NH4HCO3 comme éluants. Après lyophilisation, on a obtenu l'Exemple 2 sous forme d'un solide blanc. SMHR calculé pour C55H53CIFN6O10PS : 1074,2954 ; trouvé 538,1565 (M+2H).
Dans les Exemples 3 à 32 qui suivent, le mode opératoire est tel que dans l'Exemple 1, en utilisant le dérivé de chlorure de formule (IV) approprié et le composé de thiénopyrimidine de formule (II) approprié.
Exemple 3 : phosphate de {4-[2-(4-{(55'a)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-inéthoxy-phényl)pyrimidin-4-yI]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fIuorophényl)thiéno[2,3-d) pyrimidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazm-l-ium-l-yljméthyle et de méthyle
Exemple 4 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(55'fl)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fïuorophényI)thiéiio- [2,3-rfJpyrimidm-5-yl}-2-chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-l-méthyIpipérazin-l-mm-l-y 1} méthyle »
Exemple 5 : hydrogénophosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5.S'„)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-</Jpyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle »
Exemple $ : phosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(55«)-4-[(LR)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyJ-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-rf|pyi'imidin-5-yl}-2-chIorophénoxy)éthyl]-l-niéthylpipéraziii-l-ium-l-yl} méthyle et de benzyle
Exemple 7 : phosphate de {4-[2-(3-bromo-4-{(5<S’a)-4-[(l/?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yI]inéthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-i/Jpyrimidin-5“yl}-2-chIorophéuoxy)éthyl]-l-méthylpipéraziii-l-ium-l-yl}méthyle et de méthyle
Exemple 8 : iV-[(5(S,a)-5-{3-chloro-4-[2-(4-{[(hydroxyphosphmato)oxy]méthyl}-4- méthyIpipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-4-yl]-2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}-D~phénylalanine
Exemple 9 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(li?)-l-carboxy-2-{2-{[2-(2-méthoxyphénÿl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényI)-thiéno[2,3-rf]pyrÎmidin-S-yl}-2,6-dichloro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthyl-pipérazin-l-ium-l-yl}méthyle
Exemple 10 : hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(ll?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fhiorophényI)-thÎéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yl}+3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yljméthyle
Exemple11 : hydrogénophosphate de {[2-(4-{(5-S,ft)-4-[(lJ/f)-l-carboxy-2-(2-{{2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métttoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl](diméthyl)-ammonio}méthyIe
Exemple 12 : hydrogénophosphate de l-{4-[2-(4-{(51S'„)-4-[(l/î)'l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidm-4-yI]méthoxy}phényI)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno]2,3-d|pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthyIphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}éthyle
Exemple 13 : hydrogénophosphate de l-{4-[2-(3-bromo-4-{(55„)-4-[(l/ü)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yIjméthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoro-phényI)thiénof2,3-</Ipyrimidm-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l~méthylpipérazin-l-ium-l-yl}éthyle
Exemple 14 : hydrogénophosphate de {l-[2-(4-{(55,„)-4-[(lJ?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrîmidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxyJ-6-(4-fluorophényl)thiéno- l2,3-^]pyriinidin-5-yl}-2-chloro-3'-méthylpliénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin“l-ium-l-y 1} méthyle
Exemple 15 : hydrogénophosphate de {l-[2-(3-bromo-4-{(5,S'„)-4-[(lJ?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2“méthoxyphényl)pyrimidtn-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-<flpyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-l-ium-l-yl} méthyle
Exemple 16 : sulfate de {4-[2-(4-{(5^<ï)-4-[(ljff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-inéthoxyphényl)-pynmidin-4-yl)méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4fluorophényl)thiéno|2,3-</]pyrimidin-5-yl}-2-chl<)ro-3-méthyIphénoxy)ethyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-y 1} méthyle
Pour les Exemples 17 à 32 qui suivent, les composés obtenus sont des sels d'ammonium quaternaires dans lesquels des contre-ions peuvent être choisis parmi le bromure, le chlorure, l'iodure, l'acétate, le benzoate, le mésylate, le tosylate, le triflate, ou analogues :
Exemple 17 : l-[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(4-{(5JS'„)-4-f(lJff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno- [2,3-rf]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyIpipérazin-l“ium
Exemple 18 : 4-[2-(4-{(5iS’„)-4-[(17?)-l-carboxjr-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyriinidiii-4-yI]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fIuorophényl)thiéno[2,3-rflpyrimidtn-5-yl}-2-chIoro-3-méthylphénoxy)éthyl|-l-{[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl}-1-méthyIpÎpéraz.iu- 1-ium
Exemple 19:4-[2-(4-{(5.S,,)-4-l(lÆ)-l-carbqxy-2-(2-{[2*(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]métlîOxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-rf|pyrimidin-5-yI}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthylJ-l-{[(diéthylcarbamoyl)oxyJméthyl}-l-méthyl-pipérazin-l-ium
Exemple 20:4-[2-(4-{(55,fl)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-rf]pyriinidin-5-yl}-2-chIoro-3-méthyIphénoxy)éthyl] -X- [(glycyloxy)méthyl] -1-méthylpipérazin^-iam i
Exemple 21: 4-[2-(4-{(5Æ„)-4-[(l/i)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphéiiyl)pyrimidin-4-yX]méihoxy}phéiiy])éthoxy]-6-(4-iluorophéiiy])thïéno{2,3-rf)pyi'iniidiii-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl)-l-{l-[(diéthyIcarbamoyl)oxy]éthyl}-l-méthyl-pipérazin-l-ium
Exemple 22: 4-[2-(4-{(5AT„)-4-[(l/i)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthôxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-rfJpyriimdin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyI-l-[(5-inéthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-méthyl]pipérazin-l-ium
Exemple 23: 4-[2-(4-{(5Sff)-4-[(llï)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2“méihoxyphényl)pyrimidin- 4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényI)thiéno[2,3-rf]pyrimidiii-5-yl}-2- chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyl-l-[(L-valyIoxy)méthyl]pipérazin-l-ium
Exemple 24 : 4-[2-(4-{(5S'„)-4-[(lff)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-niéthôxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidiii-5-yl}“2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyI]-l-{[(2,2-diméthylpropaiioyl)oxy]méthyl}-l-méthyI-pipérazin-l-ium
Exemple 25 : l-[(acétyloxy)méthyI]-4-[2-(3-bromo-4-{(5»S'<,)-4-[(ll?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-rfJpyrîmidin-5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyI]-l-méthylpipérazÎn-l-ium
Exemple 26 :4-[2-(3-bromo-4-{(5Æ,(f)-4-[(lJl?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-inéthoxyphényI)-pyrimÎdÎn-4-yIJmcthoxy}phényI)éthoxyJ-6-(4-fluorophényI)thiéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-{[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl}-l-méthylpipérazln-l-ium
Exemple 27: 4-[2-(3-bromo-4-{(55'„)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophénÿl)thiéno[2,3-d]pyrimidin--5-yI}-2-chlorophénoxy)éthyI]-l-{[(diéthylcarbamoyl)oxy)méthyl}-l-méthylpipérazin-l-ium
Exemple 28 : 4-f2-(3-bromo-4-{(55„)-4-[(lJ/î)-l-carboxy-2-(2“{[2-(2-méthoxyphényI)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fIuorophényl)thiéno[2>3-d]py»'imidin-5- yl}-2“Chlorophénoxy)éthyl]-l-[(glyeyloxy)méthyl]-l-méthylpipérazin-l“ium
Exemple 29 :4-[2-(3-bromo-4-{(5.y„)-4-[(lJÏ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxypIiéiiyl)-pyriniidÎn-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-^]pyrimidin-5-yI}-2-chIorophénoxy)éthyl]-l-{l~[(diéthylcarbamoyl)oxy]éthyl}-l-méthylpipérazin-l-iuin
Exemple 30:4-[2-(3-bromo-4-{(55,e)-4-[(lJR)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrlmidln-4-yl]méthoxy}phcnyl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/|pyrimidm-5-yI}-2-chIorophénoxy)éthyl]-l-mëthyl-l-[(5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxoI-4-yl)méthyl]-pipérazin-l-ium
Exemple 31: 4-[2-(3-bromo-4-{(5.V„)-4“[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)- pyrinudin-4-yJ]méthoxy}phényl)éthoxy|-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/]pyriniidin-5- yl}-2-chlorophénoxy)éthylJ-l-méthyl-l-[(L-valyloxy)méthyl]pipérazin-l-h»m %
Exemple 32 :4-[2-(3-bromo-4-{(55'„)-4-[(I/i)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidlii“4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiério|2,3-rf]pyrimidin-5·' yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-{[(2,2-diméthyIpropanoyI)oxy]méthyi}-l-inéthyl-pipérazîn-l-ium *
En fonction de leur charge électronique et du pH en solution, les Exemples 1,4,5 et 8 à 15 peuvent exister sous quatre formes ioniques (zwittérionique, dianionique, anionique ou cationique) ; les Exemples 2, 3, 6 et 7 peuvent exister sous trois formes (zwittérionique, anionique ou cationique) ; et les Exemples 16 à 32 peuvent exister sous deux formes (zwittérionique ou cationique).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Mcl-1 par la technique de polarisation de fluorescence L'activité relative de liaison de chaque composé a été déterminée par polarisation de fluorescence (PF). Le procédé a utilisé un ligand marqué à la fluorescéine (fluorescéine-β Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQ Y-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mcl-1 (telle que la Mcl-1 correspondant au numéro d'entrée primaire UniProtKB® : Q07820), entraînant une augmentation de l'anisotropie mesurée en unités de milli-polarisation (mP) au moyen d'un lecteur. L'ajout d'un composé qui se lie de manière compétitive au même site que le ligand conduira à une augmentation de la proportion de ligand non lié dans le système, indiquée par une diminution des unités mP.
Une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2 μΐ ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 μΐ de tampon (10 mM d'acide 4-(2-hydroxyéthyI)-l-pipérazineéthanesulfonique [HEPES], 150mM de NaCl, 0,05% de Tween 20, pH7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 1 nM) et la protéine Mcl-1 (concentration finale de 5 nM) ont ensuite été ajoutés.
Les plaques de dosage ont été incubées ~2 heures à température ambiante avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, seuil de coupure 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre des témoins représentant "5 % de DMSO seulement" et "100 % d'inhibition". Les courbes de dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50% de la mP (CI50) ont été déterminées. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mcl-1 et le peptide fluorescent décrit ci-avant. EXEMPLE B : cytotoxicité in vitro
Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple H929.
Les cellules sont réparties sur des fnicroplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Test de Microculture avec Tétrazolium (MTT) (Carmichael et al. Cancer Res. 1987, 47, 936-942).
Les résultats sont exprimés en CI50 (concentration en composé qui inhibe à 50% la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques.
Tableau 1 : Cbn de l'inhibition de Mcl-1 (test de nolarisation de fluorescence! et de la cytotoxicité pour les cellules H929
ND : non déterminé EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo i·
La capacité des composés de 1 invention à induire l'apoptose, par la mesure des taux de PARP clivé, est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 5.106 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 12 à 14 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie intraveineuse avec les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont prélevées et lysées, et la forme clivée de PARP est quantifiée dans les lysats de tumeur.
La quantification est réalisée en utilisant l'essai "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA plalform", qui dose spécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport de la quantité de PARP clivé dans les tumeurs des souris traitées divisée par la quantité de PARP clivé dans les tumeurs des souris témoins.
Les résultats montrent que les composés de l’invention sont capables d'induire l'apoptose dans des cellules tumorales AMO-1 in vivo. EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. lxl O7 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 6 à 8 jours après la greffe, quand la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement
de 5 jours). La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement.
Les résultats obtenus étf utilisant le rapport ΔΤ/C (à savoir, le paramètre de qualification de ,, l'activité d'un produit, qui est défini comme le rapport volume tumoral du groupe traité/volume tumoral du groupe témoin non traité) montrent que les composés de l'invention induisent une régression complète, prolongée et significative, des tumeurs après la période de traitement. * EXEMPLE E : Test de solubilité
Des solutions d’échantillon (environ 16,7 mg/mlj dans du propylène glycol ont été diluées avec de l'eau (30 % de propylène glycol). Ensuite, les échantillons ont été agités pendant 72 heures à température ambiante. Après la période d'agitation, les échantillons ont été centrifugés, puis la phase liquide a été filtrée et analysée en utilisant une CLHP couplée à une détection UV. Pour déterminer la concentration réelle, une courbe d'étalonnage à 5 points a été tracée.
Par exemple, dans ces conditions, la solubilité du composé de l'Exemple 1 était significativement augmentée (> 4907 μΜ), comparée à l'acide (2R)-2~ {[(550)-5- {3-chloro- 2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-</] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-propanoïque (63,3 μΜ) divulgué dans WO 2015/097123. EXEMPLE F ; Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les Exemples 1 à 32.............5 g
Amidon de blé........................................................ .20 g
Amidon de maïs................................................. 20 g
Lactose................. -30 g
Stéarate de magnésium......................................... 2 g
Silice............................................. 1 g
Hydroxypropylcellulose...................................... 2 g
Claims (28)
- REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) :(I) dans lesquels : ♦ Y représente un groupe -NH- ou un atome d'oxygène, ♦ Rj représente un groupe alkyle en Ci-Cg linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkoxy en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en Ci-Ce), un groupe polyhalogénoalkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-Ce), un groupe cyano, -NR9R9, -Cyi ou un atome d'halogène, ♦ R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C<5 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en Ci-C<s linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-Cg), un groupe alkoxy en C]-C<s linéaire ou ramifié, un groupe -S-(alkyle en Ci-C^), un groupe cyano, un groupe nitro, -(alkyle en C0-C6)-NR9R9', -0-(alkyle en CrC6)-NR9R9', -C(0)-0R9, -0-C(0)-R9, -C(0)-NR9R9', -NR9-C(0)-R9’, -NR9-C(0)-0R9', -(alkyle en Ci-C6)-NR9-C(0)-R9',-SO2-NR9R91, -S02-(alkyle en Ci-C6), ♦ R5 représente un atome d'hydrogène, ♦ Rê représente le groupe 1ou » ♦ ♦ R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cô linéaire ou ramifié, ♦ Rg représente un groupe -0-Ρ(0)((Χ)(0"), un groupe -0-P(0)(0")(ORio), un groupe -0-P(0)(ORio)(ORio'), un groupe -O-SO2-O", un groupe -O-SO2-OR10, -Cy2, un groupe -0-C(0)-R9, un groupe -0-C(0)-0R9 ou un groupe -0-C(O)-NRgR9' ; ♦ R9 et Rg' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié ou un groupe aminofalkyle en Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ♦ Rio et Rio' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Co linéaire ou ramifié ou un groupe aryl(alkyle en Ci-Cg), ♦ Cyi et Cy2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu qu'il est possible pour l'ammonium ainsi défini d'exister sous une forme zwittérionique ou d'avoir un contre-ion anionique monovalent, étant entendu que : - “aryle” désigne un groupe phényle ou naphtyle, - “hétéroaryle” désigne tout groupe mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons de cycle, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l’oxygène, le soufre et l'azote, - “cycloalkyle” désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle,- “hétérocycloalkyle” désigne tout groupe carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, lequel peut inclure des systèmes de cycles condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par de 1 à 4 groupes choisis parmi alkyle en Cj-Cô linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-Çe linéaire ou ramifié, un groupe afkynyle en C2-Cô linéaire ou ramifié, alkoxy en Cf-C6 linéaire ou ramifié, (alkyle en Ci-Cf,)-S-, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-0R', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polyhalogénoalkyle en Cj-C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, et étant entendu qu'un ou plusieurs des atomes de carbone des substituants possibles qui précèdent peuvent être deutériés leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Y représente un atome d'oxygène.
- 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel au moins l'un des groupes choisis parmi R2, R3 et R4 ne représente pas un atome d'hydrogène.
- 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Rj représente un groupe alkyle en Ci-Cg linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène.
- 5. Composé de fonnule (I) selon la revendication 1, dans lequel R2 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Q-Cô linéaire ou ramifié.
- 6. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans lequel R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
- 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel les substituants de la paire (Ri, R4) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R3) sont identiques.
- 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R& représente le groupe * , dans lequel R7 et R$ sont tels que définis dans la revendication 1.
- 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R7 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène.
- 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R« représente un groupe -0-P(0)(0‘)(ORio) dans lequel Rio représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe méthyle.
- 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel Re représente un groupe 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yle ; un groupe -0-C(0)-CH3 ; un groupe -0-C(0)-fBu ; un groupe -0-C(0)-CH2-NH2 ; un groupe -0-C(0)-CH[CH(CH3)2]-NH2 ; un groupe -0-C(0)-0-CH2CH3 ; ou un groupe -0-C(0)-N(CH2CH3)2.
- 12. Composés selon la revendication 1, qui sont : - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- ((55^)-4-^1 Æ)-l -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxy-phényl)pynmidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-£/] pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l- yl} méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(4-{(5iSi7)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)-thiéno[2,3-^pyrimidin-5-yl}-2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyI]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}méthyle ; - le phosphate de {4-[2-(4-{(5^)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)- pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[253-d]- ' pyrimidin-5-yi}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthyipipérazin-l-ium-l-yl}méthyle et de méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {(5,^„)-4-[(17?)-1 -carboxy-2-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-i/jpynmidin-5-yl}-2-chloro-3-éthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipcrazin-l-ium-l-yl} méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(3-biOmo-4-{(55'iï)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)-thiéno [2,3-i/Jpyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} méthyle ; - le phosphate de benzyle et de {4-[2-(3-biOmo-4-{(51S'0)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-l-yl}méthyle ; - lé phosphate de méthyle et de {4-[2-(3-bromo-4-{(5S'a)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d)pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-l -méthylpipérazin-1 -ium-l-yl}méthyle ; - la J/V-[(55,i,)-5-{3-chloiO-4-[2-(4-{[(hydroxyphosphinato)oxy]méthyl}-4-méthyI-pipérazin-4-ium-l-yl)éthoxy]-2-méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dI pyrimidin-4-yl]-2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} -D-phényl-alanine ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4- {4-[( li?)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxy-phényI)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-5-yl}-2,6-dichloro-3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-1-méthylpipérazin-1-ium-1-yl} méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2~{[2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2)3-<7] pyrimidm-5-yl} -3,5-diméthylphénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-l -ium-1 -yljméthyle ; - l'hydrogénophosphate de { [2-(4- { (55,,)-4-[( 1Æ)-1 -carboxy-2-(2- { [2-(2-méthoxy-phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-flporophényl)thiéno[2,3-i/] pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl](diméthyl)ammonio}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de 1 - {4-[2-(4- { (55n)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidîn-5-yl}“2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l-yl}éthyle ; , - l'hydrogénophosphate de l-{4-[2-(3-bromo-4-{(550)-4-[(l/?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)pyrimidin-4-ylJméthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3 -d]pyrimidin-5 -yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} éthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l-[2-(4-{(55^)-4-1( l/?)-l -carboxy-2-(2-{ [2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyI]-4-méthyIpipérazm-l-ium-l-yl}méthyle ; - l'hydrogénophosphate de {l -[2-(3-bromo-4-{(55n)-4-[(l.Æ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-4-méthylpipérazin-l-ium-l-yl} méthyle ; - le sulfate de (4-[2-(4-{(550)-4-[(l.Æ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényI)-pyrimidin-4-yl] méthoxy} phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 -d] -pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l -méthylpipérazin-1 -ium-1 -yl} méthyle ; -le l-[(acétyloxy)méthyl]-4-[2-(4-{(55a)-4-[(l/?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-(/]pynmidin-5-yl}-2-chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-méthylpipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(lJ?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fîuoiOphényl)thiéno[2,3-t(]pyrimidin-5-yl}-2- chloiO-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-{[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl}-l-méthyl-pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4~{(5Se)-4-[(l/?)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-^pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 - {[(diéthylcarbamoyl)oxy]méthyl}-1 -méthyl-pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4-{(56’„)-4-[(l/?)-1 -carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidm-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cf|pyrimidÎri-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-l-[(glycyloxy)méthyl]-1-méthylpipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(4-{(5£„)-4-[(li?)-l-carboxy~2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]inéthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i^pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3 -méthylphérLOxy)éthyl] -1 - {1 - [(diéthy lcarbamoyl)oxy] éthyl} -1 -raéthyl-pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4-{(55'fl)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoiOphényl)thiéno[2,3-iflpyiimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 -méthyl-1 -[(5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yI)-méthyl]pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4-{(5jS„)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]mëthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluoropliényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthylJ-l-méthyl-l-[(L-valyloxy)méthyl]pipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(4-{(5Se)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4~fluoiOphényl)thiéno[2,3-d]pymnidin-5-yl}-2-chloro-3-méthylphénoxy)éthyl]-1 - {[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl } -1-méthylpipérazin-l-ium ; - le l-[(acétyloxy)méthyI]-4“[2-(3-biOmo-4-{(55'i,)-4-[(liî)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]inéthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 -méthylpipérazin-1 -ium ; - le 4-[2~(3-bromo-4- {(55^)-4-¾ 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl] méthoxy} phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -î/J-pyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-{[(éthoxycarbonyl)oxy]méthyl}-l-méthylpipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(5&)-4-[(lÆ)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy }phényl)éthoxy] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-<f]-pyrimidin-5-yI} -2-chlorophénoxy)éthyl]-1 - {[(diéthylcarbamoyl)oxy]méthyl} -1 -méthylpipérazin-l-ium ; - le 4-[2-(3 -biomo-4- {(5>Sa)-4-[(l7?)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-^- pyrimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-[(glycyloxy)méthyl]-l-méthylpipérazin- 1-ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(5.S,i,)-4-[(l/?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-^-pyrÎmidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l“{ 1 - [(diéthy lcarbamoyl)oxy] éthyl}-1-méthylpipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(3-biOmo-4-{(5iS,0)--4-[(lÆ)-l-earbüxy-2-(2-{[2“(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]-pyrimidin-5 -yl} -2-chlorophénoxy)éthyl]-l -méthyl-1 - [(5 -méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl]pipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(5<S,<,)-4-[(li?)-l-carboxy-2-(2~{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorpphényl)thiéno[2,3-^-pyrimidin-5 -y 1} -2-chlorophénoxy)étby 1] -1 -méthyl-1 - [(L-valyloxy)méthyl]-pipérazin-1-ium ; - le 4-[2-(3-bromo-4-{(5S0)-4-[(lJ?)-l-carboxy-2-(2-{[2-(2-méthoxyphényl)-pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-</|- pyiimidin-5-yl}-2-chlorophénoxy)éthyl]-l-{[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyl}-1-méthylpipérazin-1-ium.
- 13. Composé selon la revendication 1, qui est l'hydrogénophosphate de {4-[2-(4-{(5<Sa)-4-[( 1 R)-1 -carboxy-2-(2- {[2-(2-méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy }phényl)-éthoxy]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-i/]pyrimidin-5-yI}-2-chloro-3-méthylphénoxy)-éthyl]-l-méthylpipérazin-l-ium-l -yl}méthyle.
- 14. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de formule (II) :(Π) dans lequel Rj, R2, R3, R4, R5 et Y sont tels que définis pour la formule (I), et Rû' représente un groupe -N(CH3)2 ou un groupe 4-méthyl-pipérazinyle, qui est soumis à une réaction protégeant la fonction acide carboxylique pour livrer le composé de formule (III) :(III) dans lequel Rj, R2, R3, R4, Rg' et Y sont tels que définis ci-avant, et T représente ungroupe protecteur pour la fonction acide carboxylique tel que, par exemple, un groupe purra-méthoxybenzyle, qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (IV) : ♦(IV) dans lequel R7 et R* sont tels que définis pour la formule (I), pour produire le composé de formule (V) :(V) dans lequel Ri, R2, R3, R4, T et Y sont tels que définis ci-dessus, et Rê est tel que défini dans la revendication 1, qui est ensuite soumis à une réaction déprotégeant la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare optionnellement les isomères selon une technique de séparation classique,étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés selon les besoins de la synthèse. ,
- 15. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou un sel d’addition de celui-ci à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. »
- 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 pour utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques.
- 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.
- 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17 pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.
- 19. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15 dans la fabrication de médicaments pour utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques.
- 20. Utilisation d’une composition pharmaceutique selon la revendication 15 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire.
- 21. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 15 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des héipopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.
- 22. Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou sel d'addition de celui-ci à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour f utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.
- 23. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou d'un sel d'addition de celui-ci à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules.
- 24. Combinaison d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase et les anticorps.
- 25. Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 24 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
- 26. Combinaison selon la revendication 24 pour utilisation dans le traitement des cancers. t
- 27. Utilisation d’une combinaison selon la revendication 24 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers.
- 28. Composé de formule (I), selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, pour utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.
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