FR2982261A1 - Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique - Google Patents

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale : et leur utilisation cosmétique ou pharmaceutique.

Description

Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmétique La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale : R2 O R3 R1 X FIN (R4 HO (I) Et leur utilisation cosmétique ou pharmaceutique. La présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés d'amides, qui soient de puissants modulateurs du récepteur aux androgènes. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules modulant l'activité du récepteur aux androgènes, on peut, par exemple, citer les molécules décrites dans les brevets EP0079191, W02010143803, CN1597662, W02004064747 ou la demande 15 W02005000794. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés amides qui répondent à la formule générale (I) suivante : R2 O R3 R1 X FIN (R4 20 HO (I) dans laquelle : - R1 représente un groupe Cl-6 alkyle, C3-7 cycloalkyle, C1-6 alkyloxy, -S(0)ai-C1-6 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-6 fluoroalkyloxy, C1-6 alkyle-OH, -(CH2)i-C1-6 alkyloxy, - 25 (CH2);-0-C1-6 fluoroalkyle, CORa, CN, NO2, NR5R6, un halogène - R2 représente un groupe C1-6 alkyle, C3-7 cycloalkyle, C1-6 alkyloxy, -S(0)a-C1-6 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-6 fluoroalkyloxy, C1-6 alkyle-OH, -(CH2)k-C1-6 alkyloxy, - (CH2)1-0-C1-6 fluoroalkyle, CORb, CN, NO2, NR5R6,, OH, un halogène, un hydrogène - R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-12 alkyle, C3-9 cycloalkyle, C1-6 fluoroalkyle, -C1_6 alkyle-OH, -(CH2)p-C1-6 alkyloxy, -(CH2)q-C3_9 cycloalkyle, -(CH2)r-C1-6 fluoroalkyle, fluoroalkyle, un groupe phenyle, un groupe heteroaryle, un hétérocycle, -(CH2)t- phenyle, -(CH2)v-heteroaryle. Ces groupes phenyles et heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes R, identiques ou différents. Eventuellement les groupes R3 et R4 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_9 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydrofuranne, tetrahydropyranne, tetrahydrothiopyranne, tetrahydro-1 oxy-thiopyranne ou tetrahydro-1,1 dioxy thiopyranne. - Ra, Rb, Rd sont identiques ou différents et représentent un groupe C1_6 alkyle, C1_6 alkyloxy ou NR7R8, - R, représente un groupe C1_6 alkyle, C3-7 cycloalkyle, C1-6 alkyloxy, -S(0),-C1-6 alkyle, C1_6 fluoroalkyle, C1_6 fluoroalkyloxy, C1_6 alkyle-OH, CORd, CN, NO2, NR9R10, OH ou un halogène, - R5, R5,, R6, R6,, R7, R8, R9 et R10 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe C 1-6 alkyle, C3-7 cycloalkyle ou -(CH2)w-C 3-7 cycloalkyle.
Eventuellement les groupes R5 et R6 peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. Eventuellement les groupes R5, et R6, peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. Eventuellement les groupes R7 et R8 peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. Eventuellement les groupes R9 et R10 peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. - i, j, k, I, p, q, r, s, t et v et w sont différents ou identiques et sont égales à 1, 2 ou 3 - m, n et u sont différents ou identiques et sont égales à 0, 1 ou 2 - X représente un atome de carbone ou d'azote ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères ou rotamères.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Ces acides peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide nitrique. Pour une revue des sels physiologiquement acceptables voir Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (VViley-VCH, 2002). Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification. Dans le cadre de l'invention on entend par : - Cb_c où b et c peuvent prendre des valeurs de 1 à 12, une chaine carbonnée de b à c atomes de carbone, par exemple Cl-6 une chaine carbonnée pouvant avoir 1 à 6 atomes de carbone - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C 1_6 alkyle représente une chaine carbonnée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyl, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle - cycloalkyle, une chaine carbonnée saturée cyclique éventuellement ramifiée, comportant de 3 à 7 atomes de carbone. A titre d'exemple un groupe C3_7 cycloalkyle représente une chaine carbonnée de 3 à 7 atomes de carbone par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle - hétérocycle, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, - heteroaryle, un hétérocycle aromatique, par exemple un groupe pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle, pyrazolyle, isooxazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, imidazolyle - halogène, un atome de fluore, chlore ou brome - alkyloxy, un groupe -0-alkyle - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor Est préféré le groupe (A) des composés de formule (I) ci-dessus définis, dans lesquels : - R1 représente un halogène, un groupe methyle, ethyle, isopropyle, trifluorométhyle, nitrile, nitro, methoxy, ethoxy, isopropoxy, thiométhyle, thioéthyle, thio isopropyle ou methyl sulphone et/ou, - R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe methyle, ethyle, isopropyle, trifluorométhyle, nitrile, nitro, methoxy, ethoxy, isopropoxy, thiométhyle, thioéthyle, ou thio isopropyle et/ou, - R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-12 alkyle, C3_9 cycloalkyle, -(CH2)q-C3_9 cycloalkyle, un groupe phenyle, un groupe heteroaryle, un hétérocycle, -(CH2)t-phenyle, -(CH2),-heteroaryle. Ces groupes phenyles et heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes R, identiques ou différents et plus particulièrement lorsque que : - R1 représente un halogène, un groupe methyle, ethyle, methoxy, ethoxy, thiométhyle, thioéthyle, trifluorométhyle, nitrile ou methyl sulphone et/ou, - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe methyle, ethyle, methoxy, ethoxy, thiométhyle, thioéthyle ou trifluorométhyle et/ou, - R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C1-12 alkyle, C3_9 cycloalkyle, -(CH2)q-C3_9 cycloalkyle, un groupe phenyle, un groupe heteroaryle, un hétérocycle, -(CH2)t-phenyle, -(CH2)v-heteroaryle. Ces groupes phenyles et heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes R, identiques ou différents Les composés ci-dessous, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates et leurs conformères ou rotamères sont particulièrement préférés : 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-isopropyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide 2-Butyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-5-methyl-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-5-methyl-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(4-methoxy-pheny1)-propionamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-butyramide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2,2-dicyclopropy1-2-hydroxy-acetamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-butyramide 2-Hydroxy-2-propyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-cyclohexy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2,2-dicyclopenty1-2-hydroxy-acetamide 2-Hydroxy-2-methyl-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-butyramide 4-(2-Hydroxy-2-methyl-pentanoylamino)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(2-methoxy-pheny1)-propionamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopropy1-2-hydroxy-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2,6-dimethoxy-pyrimidin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-octanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethy1-2,6-dihydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopropy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-3-methyl-butyramide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-butyramide 2-Ethyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-heptanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Cyclopropyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-propionamide 2-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Cyclobutyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide 2-Butyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-4-(4-methoxy-pheny1) -2-methyl-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2,3-dimethyl-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-propionamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methy1-4-phenyl-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1) -2-hydroxy-2-isopropy1-3-methyl-butyramide 2-(4-Fluoro-pheny1)-2-hydroxy-N-(2-methoxy-pyridin-4-y1)-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-4-(2-methoxy-pheny1) -2-methyl-butyramide 2-Hydroxy-2-propyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(tetrahydro-pyran-4-y1) -propionamide 3-(4-Fluoro-pheny1)-2-hydroxy-N-(2-methoxy-pyridin-4-y1) -2-methyl-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2,2-dicyclobuty1-2-hydroxy-acetamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methy1-3-phenyl-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-heptanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(3-methoxy-pheny1)-propionamide 2-Ethyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 1-Hydroxy-cyclopentanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-4-(3-methoxy-pheny1) -2-methyl-butyramide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-propyl-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-octanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-hexanoic acid (2-bromo-6-methyl-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methy1-4-phenyl-butyramide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (6-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclobuty1-2-hydroxy-butyramide 2-Ethyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-cyano-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-(4-fluoro-pheny1)-2-hydroxy-butyramide 2-Ethyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 1-Hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-trifluoromethyl-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-butyramide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I). Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) par une des méthodes décrites dans les Schéma 1 et 2 ci après. Schéma 1 Méthode 1a Méthode 1 c R2 Il R3 N N Toluene II HO R4 + R3 HO R1 X N, R1 X N S, H R4 IC) HO (V) (X) (I) Schéma 2 R4MgZ Z=Br ou Cl R2 ou R4Li THF DCC R2 TEA DMA HO R3 + O R1 X NH2 (III) Méthode 1 b R3 HO HO R3 Chlorure d'oxalyl ou chlorure de thionyl triethylamine THF R3 R1 X N H R4 HO (I) R2 R2 N R1 X NH2 R4 N R3 R1 X N H R4 HO (V) (I) R2 Méthode 1 d R2 TEA R2 0 THF CI/*\°/ + 0 II R1 X NH N 2 N 0 ..-;--.....' _.--....,.____,..O..,....__',..- R1 X N H 0 (VI) R2 N O C) I R1 X N H 0 MeNHOMe NaOH TBTU THF TEA R2 THF N O R1 XNOH H 0 (VIII) I I) R3MgY Y=Br ou CI ou R3Li THF R2 R4MgZ Z=Br ou CI ou R4Li N O THF R3 R1 X N R3 R1 X N H R4 HO o (IX) (I) Les composés amides de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, X sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir d'un intermédiaire de type cétoamide de formule (IV) par réaction avec un dérivé organométallique tels qu'un organomagnésien R4MgY ou un organolithien R4Li dans un solvent tel que par exemple le tetrahydrofuranne, selon la Méthode la illustrée dans le Schéma 1. Les intermédiaires de type cétoamide de formule (IV) peuvent être préparés par réaction de couplage peptidique entre un cétoacide de formule (II) et une amine de formule (III) en présence d'un agent de couplage, tel que par exemple et de façon non limitante, le dicyclohexylcarbodiimide par analogie, par exemple, aux réactions décrites dans Synthesis (1972) 453 - 463. Les amines (III) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Les composés amides de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, X sont tels que définis ci- dessus, peuvent être préparés par réaction entre un acide de formule (V) activé sous la forme d'un chlorure d'acyl au moyen par exemple de chlorure d'oxalyle ou de chlorure de thionyle et une amine de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine et R2 N 0 dans un solvent tel que par exemple le tetrahydrofuranne, selon la Méthode lb illustrée dans le Schéma 1. Schéma 3 0 O R3 O (Il) HO R4MgY Y=Br ou Cl THF ou R4Li Les composés acides de formule (V) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par exemple à partir de cetoacides de formule (II) par réaction avec un dérivé organométallique tels qu'un organomagnésien R4MgY ou un organolithien R4Li dans un solvent tel que par exemple le tetrahydrofuranne, selon le Schéma 3. Les cétoacides de formule (II) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Les composés amides de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, X sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par réaction entre un acide de formule (V) et un composé de type sulfinylamine de formule (X) dans un solvent tel que par exemple le toluene, selon la Méthode lc illustrée dans le Schéma 1 et par analogie par exemple aux réactions décrites dans Tet. Let. (1985) 3821-3824. Les composés de type sulfinylamine de formule (X) sont préparés à partir des amines de formule (III) par réaction par exemple avec le chlorure de thionyle tel que décrit dans Tet. Let. (1985) 3821-3824 ou J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990) 2089.
Les composés amides de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, X sont tels que définis ci-dessus peuvent également être préparés par réaction d'un organométallique tels qu'un organomagnésien R4MgZ ou un organolithien R4Li et un intermédiaire cétoamide de formule (IX) selon la Méthode ld illustrée dans le Schéma 2 et par analogie par exemple aux réactions décrites dans Bioog. Med. Chem. (2003) 4133 - 414. Les dérivés cétoamides de formule (IX) sont préparés par réaction d'un intermédiaire N-Méthoxy N-Méthyl oxalamide de formule (VIII) et d'un organométallique tels qu'un organomagnésien R4MgZ ou un organolithien R4Li dans un solvent tel que par exemple le tetrahydrofuranne (THF). Les intermédiaires N-Méthoxy N-Méthyl oxalamide de formule (VIII) sont préparés par couplage peptidique entre un intermédiaire acide de formule (VII) et la 0,N -Dimethyl-hydroxylamine en présence d'un agent de couplage, tel que par exemple et de façon non limitante, le 0- Benzotriazolyl tetramethylisouronium tetrafluoroborate (TBTU), en présence d'une base telle que par exemple la triéthyle amine (TEA), dans un solvent tel que par exemple le tetrahydrofuranne et par analogie par exemple aux réactions décrites dans Tet. Let. (1989) 1927-1930. Les intermédiaires acides de formule (VII) sont obtenus par hydrolyse de l'intermédiaire de formule (VI), par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. L'intermédiaire de formule (VI) est obtenu par couplage peptidique entre des amines de formule (III) et le chlorure d'oxalate d'ethyl en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine dans un solvent tel que par exemple le tetrahydrofuranne. Les produits objets de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes; on a constaté notamment qu'ils modulaient l'activité du récepteur aux 10 androgènes. Des tests donnés dans la partie expérimentale illustrent cette activité modulatrice du récepteur aux androgènes. Les produits objets de la présente invention présentent des activités d'antagonisme ou d'agonisme partiel ou total. Du fait de cette activité, les produits de l'invention peuvent être utilisés comme médicaments chez l'homme ou l'animal. 15 Ces propriétés rendent les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement des cancers hormonaux dépendant tels que le cancer de la prostate ou le cancer du sein, ainsi que pour lutter contre l'hyperplasie bénigne de la prostate, la puberté précoce, la virilisation, le syndrome des ovaires polykystiques, syndrome de Stein-Leventhal, la perte de libido, l'endométriose. Les 20 composés présentant une activité d'agonisme partiel ou total peuvent en particulier être utilisés pour traiter les afflictions telles que la perte de masse musculaire (sarcopénie), l'atrophie musculaire, l'impuissance et la stérilité masculine, la différentiation masculine anormale (hermaphrodisme), l'hypogonadisme, l'ostéoporose. 25 La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus à titre de médicament. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 30 1) L'hyperpilosité ou l'hirsutisme, 2) Les désordres de la glande sébacée tels que l'hyper-séborrhée, l'acné, la peau grasse ou la dermite séborrhéique, 3) La dermatite atopique, 4) L'alopécie androgénique 35 Les produits de formule (I) peuvent donc être utilisés en dermatologie: ils peuvent être utilisés seuls ou en association. Ils peuvent être associés notamment avec un produit antibiotique tels que les dérivés de l'acide azélaique, fusidique, l'érythromycine ou avec un dérivé des rétinoïdes tel que la tretinoïne, l'adapalene ou le tazarotene pour le traitement de l'acné, ou avec un inhibiteur de la 5 a- réductase tel que le (5alpha,17beta)- N-1,1- diméthyléthyl 3-oxo 4-aza-androst-1-ène 17-carboxamide (ou Finastéride, cf Merck Index, 13ème édition) ou l'acide azélaique ou un agent bloquant des récepteurs androgènes pour le traitement de l'acné, de l'alopécie ou de l'hirsutisme, ou avec un produit stimulant la croissance des cheveux tel que le Minoxidil pour le traitement de l'alopécie.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.35 Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 30% en poids, de préférence entre 0,01% et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique. Par un support physiologiquement acceptable, on entend un support compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses. L'invention a aussi pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, sont donnés ci-après, ainsi que des résultats d'activités biologiques de tels composés.35 MODES OPERATOIRES Exemple 1 : 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yI)-amide Préparation selon le Schéma 1, Méthode la.
Etape 1.1 N-(2-bromo-pyridin-4-yl)-2-oxo-propionamide Dans un ballon monocol de 50m1, on introduit 2.8g (32.2mmol, 2eq) d'acide pyruvique (produit de départ 1), auxquels on ajoute 20m1 de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux pendant 2h. Au bout de 2h on concentre à sec le milieu réactionnel en azéotropant plusieurs fois avec du toluène sec. Puis on ajoute 2.8g (16.1mmol, 1eq) de 2-Bromo-pyridin-4- ylamine (produit de départ 2) dilué dans 5m1 de pyridine, goutte à goutte, à 0°C et on laisse agiter à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est dilué avec 50m1 d'acétate d'éthyle, on lave avec 50m1 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée suivi de trois fois par 50m1 d'eau. La phase organique est concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur silice avec comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle (2/1). N-(2-bromo-pyridin-4-y1)-2-oxo-propionamide est obtenu sous forme d'un solide blanc. Etape 1.2 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yI)-amide.
Dans un ballon tricol de 50m1, on introduit 170mg (0.70mmol, 1eq) de N-(2-bromo-pyridin-4- y1)-2-oxo-propionamide, auxquels on ajoute 5m1 de tetrahydrofuranne et on refroidit à 0°C. Puis on ajoute 1.1m1 (2.10mmol, 3eq) d'une solution de bromure de propyl magnesium (produit de départ 3) 2M dans le tetrahydrofuranne goutte à goutte et on laisse agiter pendant 1h30 à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C et on ajoute 25m1 d'une solution aqueuse d' acide chlorhydrique 1M. Les phases organiques sont extraites avec deux fois 50m1 d'acétate d'éthyle, lavées avec deux fois 50m1 d'eau, sechées sur sulfate de magnesium et concentrées à sec. On obtient une huile jaune qui est chromatographiée sur silice avec comme éluant un mélange heptane / acétate d'éthyle (1/1). 2-hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yI)-amide est obtenu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 102°C. RMN (1H, DMSO): 0,82-0,86 (t; 3H; J=8Hz); 1,14-1,17 (m; 1H); 1,41 (s; 3H)1,41-1,44 (m; 1H); 1,49-156 (m; 1H); 1,67-1,70 (m; 1H) 5,74 (s; 1H); 7,81-7,83 (d; 1H; J=8HZ); 8,13 (s; 1H); 8,21-8,23 (d; 1H; J= 8Hz); 10,15 (s; 1H).35 Exemple 2 à 51 Les exemples 2 à 51 sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés sont synthétisés suivant le mode opératoire ci dessus, en remplaçant les produits de départs 1, 2 et 3 évoqués dans l' exemple 1 par les produits de départs mentionnés dans le tableau 1. Tableau 1 Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion doublet, t=triplet, m=multiplet, (°C) q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 2 2-Ethy1-2-hydroxy -5- acide 2-Bromo- bromure d' huile (DMSO) 0,84-0,78 (m, 9H); 0,9-1,0 (m, methyl-hexinoic acid cétobutyrique pyridin-4- isopentyl 1H); 1,3-1,5 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 2H); 1,7 (2-bromo-pyridin-4-y1). y lamine magne sium 1,8 (m, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,8 (dd, 1H, amide J=1,8Hz); 8,1 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,2 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) 3 - acide 2-Bromo- bromure de 4- 66 (DMSO) 1,68 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 6,9 (in 2H); 7,49 (m, 2H); 7,79 N-(2-Bromo pyridin-4- y1)-2-hydroxy-2-(4- nethoxy-phenybpropionamide ide pyruvique pyridin-4- Methoxyphen (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,09 (d, 1H, y lamine yl magne s ium J=1,7Hz); 8,19 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,3 (s, 1H) 4 2-Hydroxy-2,4- . 2-Bromo- chlorure huile (DMSO) 0,78 (m, 3H); 0,90 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,7-1,8 (rn, 2H); 5,7 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8 Hz); 8,13 (d, 1H, J=1,7 Hz); 8,22 (d, 1H, dimethyl-pentanoic acide pyruvique pyridin-4- disobutyl J=5,6 Hz); 10,2 (s, 1H) .. y lamine magne sium acid (2-bromo-pyndm- 4-y1)-amide 2-Ethy1 -2-hydroxy - acide 2-Bromo-6- nethoxy- pyridin-4- ylamine bromure de n- 101 (DMSO) 0,77-0,85 (m, 6 H), 1,0-1,1 (ni 1 H), 1.20-1,25 (m, 2 H), 1.32-1.57 (ni 3 H), 1.68-1,77 (in 2 H), 3.80 (s, 3 H), 5.46 (s , 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 10.01 (1 H, s) hexinoic acid (2- cétobutyrique butyl b ro mo -6 -methoxy - magne sium pyridin-4-y1)-amide Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion doublet, t=triplet, m=multiplet, (°C) q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 6 2-Hydroxy-2 -propyl- acide 2- 2-Bromo- bromure de huile (DMSO) 0,83 (t, 6H, J=7,2Hz); 1,07- pentanoic acid (2- oNDpentanoic pyridin-4- ProPY1 1,11 (ni 2H); 1,43-1,54 (ni 4H); 1,67- bromo-pyridin-4-y1)- ylamin magne sium 1,71 (m, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, amide J=1,8Hz), 8,13 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,21 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) 7 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide 2-Bromo- bromure de huile (DMSO) 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,0-1,25 (rri, 5H); 1,35-1,45(m, 1H); 1,55-1,85 (ni 7H); 5,3 (s, 1H); 7,8 (d, 1H, J=1,7 Hz); y1)-2-cyclohexy1-2- , pyridin-4- cyclohexyl 8,14 (d, 1H, J=1,7 Hz); 8,21 (d, 1H, hydroxy-butyiamide cétobutyrique ylamine magne sium J=5,6 Hz); 10 (s, 1H) 8 2-Hydroxy-2-nethyl- acide pyruvique 2-Bromo-6- roethoxy- pyridin-4- ylamine chlorure de n- 98 (CHC13) 0.89-092 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1 19-1 45 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.60-1.68 (rn, 1H), 1.93-2.0 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.82 (s, 1H) hexinoic acid (2- butyl bromo-6-nrthoxy- magne sium pyridin-4-y1)-amide 9 N-(2-Bromo-6- acide 2-Bromo-6- roethoxy- pyridin-4- ylamine bromure del non (DMSO) 0,8 (t; 3H; J=8Hz); 1,4-1,6 (rq roethoxy-pyridin-4-y1)- cétobutyrique cYcl"entY1 magne sium déterminé 9H); 1,8 (m; 1H); 2,2 (m; 1H); 3,8 (s; 2-cyclopenty1-2- 3H); 5,3 (s; 1H); 7,3 (d; 1H; J=1,4Hz); hydroxy-butyiamide 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); 10,0 (s; 1H) 10 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide 2-Bromo- bromure de 2- 63 (DMSO) 1,66 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 6,05 y1)-2-hydroxy-2-(2- ide pyruvique pyridin-4- Methoxyphen (s, 1H); 6,96-6,99 (ni 2H); 7,28-7,32 (ni rrethoxy-pheny1)- ylamine yl magne s ium 1H); 7,51 (m, 1H); 7,79 (dd, 1H, propionamide J=1,8Hz); 8,08 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,20 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) 11 2-Hydroxy-2-rrethyl- . 2,6-Dinrthoxy- bromure de 147 (DMSO) 0,9 (t; 3H; J=8Hz); 1,0-1,2 (rg 1H); 1,3 (s; 3H); 1,4-1,5 (m; 1H); 1,5-1,6 (m; 1H); 1,7 (rg 1H); 3,86 (s; 3H); 3,88 (s; 3H); 6,0 (s;1H) 7,1 (s; 1H); 9,4 (s; pentanoic acid (2,6- acide pyruvique pyrimidin-4- propyl 1H) . ylamine magne sium dimethoxy-pyrimidin-4- y»-amide 12 2-Hydroxy-2-rrethyl- . 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine bromure de n- huil e (DMSO) 0,83 (t, 3H, J=7,0 Hz); 1,05- 1,15 (m, 1H); 1,2-1,3 (m, 6H); 1,3 (s, octanoic acid (2- acide pyruvique hexyl 3 ; 1,35-1,45 (ni 1H); 1,5-1,6 (ni 1H); bromo-6-nrthoxy- magne sium H). pyridin-4-y1)-amide 1,65-1,75 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 7,32 (d, 1H, J=1,4Hz); 7,73 (d, 1H, J=1,4 Hz); 10,1 (s, 1H) 13 N-(2-Bromo-6- acide 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine bromure 114 (DMSO) 0.76-0,80 (m, 6H), 0.87-0,88 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.58-1.78 (ni 2H), 1.9- 2,0 (ni 1H), 3.80 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J= roethoxy-pyridin-4-y1)- cétobutyrique disopropyl 1.5 Hz), 9.98 (1 H, s) 2 -ethy1-2-hy dro xy -3- magne sium methyl-butyramide 14 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide pyruvique 2-Bromo- iodure de 150 (CDC13) 1.5 (s; 6H); 2.6 (s; 1H); 7,4 y1)-2-hydroxy-2- pyridin-4- methyl (dd; 1H; J=5.6, 1.8HZ); 7.85 (s; 1H); 8,2 methyl-propionanide ylamine magne sium (d; 1H; J= 5.6Hz) Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 4001V1hz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion doublet, t=triplet, m=multiplet, (°C) q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 15 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide pyruvique 2-Bromo- brom ure magne sium (CDC13) 0,9 (t; 3H; J=8Hz); 1,5 (s; 3H); y1)-2-hydroxy-2- pyridin-4- d'ethyl 108 ; rg roethyl-butyramide ylamine 1,6-1,7 (m 1H); 1,9-2,0 ( 1H); 7,4 (d; 1H; 7,8 (s; 1H); 8,2 (d; 1H; H; J J=4HZ); 8,8 (s; 1H) 16 2-Ethy1-2-hydro xy -4- methyl-pentanoic acid (2-b ro mo -6-nr thoxy - pyridin-4-yl)-amide acide 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine bromure 114 (DMSO) 0.73-0,79 (m, 6H), 0.89-0,91 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.43-1,53 (r4 2H), 1.68- 1,77 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 5.46 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J= 1.5 Hz), 10.08 (1 H, s). cétobutyrique d'isobutyl magne sium 17 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide pyruvique 2-Bromo - brom ure de cyclopentyl huile (DMSO) 1,32 (s, 3H); 1,39-1,53 (m, 8H); y1)-2-cyclopenty1-2- pyridin-4- magne sium 2,2 (m, 1H); 5,76 (s, 1H); 7,82 (q, 1H, hydroxy- y lamine J=1,8 Hz); 8,13 (d, 1H, J=1,7 Hz); 8,22 propionamide (d, 1H, J=5,6 Hz); 10,2 (s, 1H) 18 2-Hydroxy-2-nethyl- heptanoic acid (2- bromo-6-nrthoxy- pyridin-4-y1)-amide acide pyruvique 2-Bromo-6- roethoxy- pyridin-4- ylamine bromure de n- 81 (DMSO) 0,83 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1,17-125 pentyl (m, 5H); 1,31 (s,3H); 1,35-1,45 (m, 1H); magne sium 1,50-1,55 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 5,71 (s, 1H); 7,32 (d, 1H, J=1,4Hz); 7,73 (d, 1H, J=1,4 Hz); 10,1 (s, 1H) 19 2-Ethy1 -2-hydroxy - pentanoic acid (2- bromo-6-methoxy- pyridin-4-y1)-amide acide 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine bromure de 79 (DMSO) 0,62-0,70 (6 H, m), 0,85-1,0 (1 H, m), 1,31- 1,41 (3 H, m), 1,52- 1,60 (2H, m), 3.65 (3 H, s), 5.35 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J= 1.5 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 9.90 (1H, S). cétobutyrique ProPY1 magne sium 20 2-Hydroxy-2,4- acide pyruvique 2-Methoxy- bromure 135 (DMSO) 0,8 (d; 3H; J=8Hz); 0,9 (d; 3H; J=8Hz); 1,3 (s; 3H); 1,5 (m; 1H); 1,7-1,8 (m; 2H); 3,8 (s; 3H); 5,7 (s; 1H); 7,3 (s; dimethyl-pentanoic pyridin-4- disobutyl 1H); 7,4 (d; 1H; J= 6Hz); 8,0 (d; 1H; acid (2-rrethoxy- y lamine magne sium J=6Hz); 9,9 (s; 1H) pyridin-4-y1)-amide 21 N-(2-Bromo-6- acide pyruvique 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine brom ure de , non. , (DMSO) 1,3 (s; 3H); 1,4-1,6 (rg 3H); roethoxy-pyridin-4 -y1)- cyclopentyl determme 2,2 (m; 1H); 3,8 (s; 3H); 5,7 (s; 1H); 7,3 2-cyclopenty1-2- magne sium (d; 1H; J=1,4Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); hydroxy- 10,1 (s; 1H) propionamide 22 N-(2-Bromo-6- acide 2-Bromo-6- roethoxy- pyridin-4- ylamine bromure 123 (DMSO) 0.78-0,81 (t, 6 H, J= 7.4 Hz), 1.52-1,57 (m, 2 H), 1.71-1,76 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 5.44 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 10.02 (1 H, s). roethoxy-pyridin-4 -y1)- cétobutyrique d'ethyl 2 -ethy1-2-hy dro xy - magne sium bu tyiamide 23 2-Buty1-2-hydro xy - oic acid (2- hexanoic acide 2- - de n- brom ure butyl huile (DMSO) 0,82 (t, 6H, J=7,4 Hz); 1,0-1,1 (m, 2H); 1,22 (m, 4H); 1,35-1,4 (m, 2H); 1,5-1,55 (m, 2H); 1,7-1,8 (m, 2H); 5,49 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,13 (d, 1H, J=1,6Hz); 8,21 (d, 1H, J=5,6 Hz); 10,1 (s, 1H) b ro mo -py ridin-4-y1)- amide c éto he mno igue pyridin-4- ylamine magne sium Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion doublet, t=triplet, m=multiplet, (°C) q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 24 N-(2-Bromo -py ridin-4- y1)-2-hydroxy-4-(4- methoxy-phenyl)-2- roethyl-butyramide acide pyruvique 2-Bromo- bromure de 4- huile (DMSO) 1,37 (s, 3H); 1,75-1,85 (rn 1H); 1,95-2,05 (rn 1H); 2,35-2,45 (rn 1H); 2,6- 2,7 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 6,0 (m, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,81 (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,12 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,22 (d, pyridin-4- methoxyphen 1H, J=5,6Hz); 10,2 (s, 1H) ylamine yhnethyl magne sium 25 N-(2-Bromo-6- . 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine bromure 152 (CDC13) 0.92-0,93 (cl, 3 H, J = 6.9 Hz), 0,99-1,00 (d, 3 H, J= 6.9 Hz), 1.48 (s,3 H), 1.93 (s,1 H), 2.15-2.18 (ral H), 3.93 (s,3 H), 7.02 (d, 1 H, J= 1.5 Hz), 7.36 (d, roethoxy-pyridin-4-y1)- acide pyruvique d'iso ropyl 1H, J= 1.5 Hz), 8.78 (s,1 H) 2-hydroxy-2,3- magne sium dimethyl-butyramide 26 N-(2-Bromo-6- . 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine chlorure de huile (CDC13) 1.56 (s, 3H), 1.94,2,0 (m, 1 H), 2.31-2,39 (m, 1 H), 2.62-2,65 (m, 1 H), 2.75-2,79 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 7.02 (d, 1 H, J= 1.5 Hz), 7.18-7,35 (n15 H), 7.36 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 8.80 (1 H, s) roethoxy-pyridin-4-y1)- acide pyruvique phenethyl 2-hydroxy -2-methy1-4- magne sium phenyl-butyramide 27 2-(4-Fluoro-pheny1)-2- hydroxy-N-(2-rrethoxy acide pyruvique 2-Methoxy- bromure de 4- 175 (DMSO) 1,7 (s; 3H); 3,8 (s; 3H); 6,7 (s; pyridin-4-y1)- py ridin-4- fluoro-phenyl 1H); 7,2 (Tr; 2H; J=8Hz); 7,3 (s; 1H); propionamide y lamine magne sium 7,4 (d; 1H; J=8Hz); 7,6 (n1 2H); 8,0 (d; 1H; J=8Hz); 10,1 (s; 1H) 28 N-(2-Bromo -py ridin-4- y1)-2-hydroxy-4-(2- methoxy-phenyl)-2- roethyl-butyramide acide pyruvique 2-Bromo- bromure de 2- huile (DMSO) 1,38 (s, 3H); 1,77-1,78 (rn 1H); pyridin-4- methoxyphen 1,96-1,97 (m, 1H); 2,41-2,42 (ni 1H); 2' 71-2' 72 (rn 1H); 3,73 (s, 3H); 5,88 (s, 1H); 6,8-6,84 (m, 1H); 6,89-6,91 (d, 1H, J=8,1Hz); 7,08 (dd, 1H, J=1,5 Hz); 7,12- ylamine ylethyl 7,16 (m, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8Hz); magne sium 29 2-Hydroxy-2-propyl- pentanoic acid (2- bromo-6-methoxy- pyridin-4-y1)-amide acide 2- 2-Bromo-6- chlorure de . (DMSO) 0,8 (t; 6H;J=8Hz); 1,1 (m; 2H); 1 4-1 5 (m; 2H); 1,7 (m; 2H); 3,8 (s;3H); 5,5 (s; 1H); 7,3 (d; 1H; J=1,4Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); 10 (s; 1H) oNapentanoic rrethyl- ProPY1 huile pyridin-4- magne sium ylamine 30 3-(4-Fluoro-pheny1)-2- hydroxy-N-(2-rrethoxy pyridin-4-y1)-2-methylpropionamide . 2-Methoxy- bromure de 4- 175 (DMSO) 1,3 (s; 3H); 2,8 (d; 1H; J=13,4); 3,0 (d; 1H; J=13,4Hz); 3,8 (s; 3H); 5,9 (s; 1H); 7,1 (t; 2H; J=9Hz); 7,2 (m; 3H); 7,3 (m; 1H); 8,0 (d; 1H; J=6H acide pyruvique pyridin-4- fluoro-phenyl 9,7 (s; 1H) y lamine magne sium 31 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide 2-Bromo- bromure huile (CDC13) 1,0 (t; 6H; J=4Hz); 1,6-1,7 (in y1)-2-ethy1-2-hydro- , pyridin-4- d'éthyl 2H); 2,0-2,1 (in 2H); 7,5 (d; 1H; butyiamide cétobutyrique ylamine magne sium J=6Hz); 7,9 (s; 1H); 8,3 (d; 1H; J= 6Hz); 8,9 (s; 1H) 32 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide pyruvique 2-Bromo- bromure de dét enon rminé (CDC13) 1,9 (s; 3H); 3,0 (s; 1H); 7,3-7,4 y1)-2-hydroxy-2- pyridin-4- phenyl (m 4H); 7,5 (m 2H) 7,8 (s; 1H); 8,1 (d; phenyl-propionamide ylamine magne sium 1H; J=4Hz); 8,8 (s; 1H) Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion doublet, t=triplet, m=multiplet, (°C) q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) N-(2-Bromo -py ridin-4- acidepyruvique 2-Bromo- bromure de huile (DMSO) 1,34 (s, 3H); 2,85 (d, 1H, y1)-2-hydroxy-2- pyridin-4- benzyl J=13,3Hz); 3,03 (d, 1H, J=13,3hz); 6,0 methy1-3-phenyl- y lamine magne sium (m, 1H); 7,16-7,24 (m, 5H); 7,75 (dd, 1H, propionamide J=1,8Hz); 8,05 (d, 1H, J=1,8Hz); 8,19 (d, 1H, J=5,6 Hz); 10,1 (s, 1H) 34 2-Hydroxy-2-methyl- acide pyruvique 2-Bromo- bromure de n- huile (DMSO) 0,83 (t, 3H, J=7Hz); 1,10-1,27 (m, 5H); 1,32 (s, 3H); 1,37-1,43 (m, 1H); heptanoic acid (2- pyridin-4- pentyl 1 49-1 56 (m, 1H); 1 67-1 73 (ni 1H); b ro mo -py ridin-4-y1)- ylamine magne sium " ' " ' amide 5,7(s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,6Hz); 8,12 (d, 1H, J=1,4Hz); 8,22 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,2 (s, 1H) 35 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide 2-Bromo- bromure de 3- huile (DMSO) 1,69 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,63 (s, 1H); 6,83-6,86 (m, 1H); 7,1-7,2 (m, y1)-2-hydroxy-2-(3- ide pyruvique pyridin-4- methoxyphen 2H); 7,26 (m, 1H); 7,8 (dd, 1H, rrethoxy-pheny1)- ylamine yl magne s ium J=1,8Hz); 8,09 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,19 (d, propionamide 1H, J=5,6Hz); 10,4 (s, 1H) 36 2-Ethy1-2-hydro xy - acide 2-Methoxy- bromure de non (DMSO) 0,8-0,9 (m 6H); 1,0-1,2 (m; 1H); 1,5-1,6 (m 3H); 1,7-1,8 (m 2H); 5,4 (s; 1H); 7,3; (s; 1H); 7,4 (d; 1H; J= 6HZ); 8,0 (d; 1H; J=6Hz); 9,8 (s; 1H) pentanoic acid (2- cétobutyrique pyridin-4- Pr°13Y1 déterminé roethoxy-pyridin-4-y1)- ylamine magne sium amide 37 N-(2-Bromo -py ridin-4- y1)-2-hydroxy-4-(3- methoxy-pheny1)-2- roethyl-butyramide acide pyruvique 2-Bromo- bromure de 3- huile (DMSO) 1,38 (s, 3H); 1,8-1,9(m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,7 (ni 1H); 3,7 (s, 3H); 6,0 (s, 1H); 6,72 (t" 3H, J=1' 1 Hz); 7,15 (m, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8 Hz); 8,12 (d, 1H, J=1,7 Hz); 8,22 (d, 1H, J=5,6 Hz); py ridin-4- methoxyphen 10,2(s, 1H) ylamine ethyl magne sium 38 N-(2-Bromo-6- acide pyruvique 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine bromure de 104 (DMSO) 1.33 (s, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 1. Hz), 10,1 (1 H, s) rrethoxy-pyridin-4-y1)- methyl 2-hydroxy-2-nrthyl- magne sium propionamide 39 2-Hydroxy-2-rrethyl- acide pyruvique 2-Methoxy- bromure de 101 (DMSO) 0,9 (t; 3H; J=8Hz); 1,1-1,2 (ni 1H); 1,3 (s; 1H); 1,4-1,5 (m; 1H); 1,5-1,6 (m; 1H); 1,7 (m; 1H); 3,8 (s; 3H); 5,7 (s; 1H); 7,3 (s; 1H); 7,4 (d; 1H; J=6Hz); 8,0 pentanoic acid (2- pyridin-4- ProPY1 (d; 1H; J= 6Hz); 9,9 (s; 1H) rrethoxy-pyridin-4-y1)- ylamine magne sium amide 40 2-Hydroxy-2-nethyl- acide pyruvique 2-Bromo- bromure huile (DMSO) 0,84 (m, 3H, ); 1,11-1,16 (rq 1H); 1,21-1,26 (m, 6H); 1,32 (s, 3H); 1,39-1,40 (m, 1H); 1,50-1,55 (ni 1H); 1,67-1,71 (rq 1H); 5,7 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,12 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,22 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) octanoic acid (2- pyridin-4- d'hexyl b ro mo -py ridin-4-y1)- y lamine magne sium amide 41 2-Hydro xy -2,4- acide pyruvique 2-Bromo-6- roethoxypyridin-4- ylamine chlorure 103 (DMSO) 0,77 (d, 3H, J=6,4Hz); 0,89 (d, 3H, J=6,5Hz); 1,31 (s, 3H); 1,45-1,5 (rq 1H); 1,66-1,71 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J=1,4Hz); 7,74 (d, dimethyl-pentanoic d'isobutyl 1H, J=1,4Hz); 10,1 (s, 1H) acid (2-bromo-6- magne sium rrethoxy-pyridin-4-y1)- amide Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion doublet, t=triplet, m=multiplet, (°C) q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 42 2-Hydroxy-2-nethyl- hexmoic acid (2- bromo-6-nrthyl- pyridin-4-y1)-amide . 2-Bromo-6- de nbutyl . (DMSO) 0,9 (t; 3H; J= 8Hz); 1,1 (n 42 acide pyruvique rrethyl- magne sium huile 1H); 1,2-1,3 (g 2H); 1,32 (s; 3H); 1,33- pyridin-4- 1,41 (m. 1H); 1 5-1 6 (m; 1H); 1,7 (m; ylamine ' " ' 1H); 2,4 (s; 3H); 5,7 (s; 1H); 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); 7,9 (d; 1H; J=1,4Hz)); 10,1 (s; 1H) 43 - acide pyruvique 2-Bromo- chlorure de huile (CDC13) 1,5 (s; 3H); 1,9 (m; 1H); 2,2-2,3 N-(2-Bromo pyridin-4- y1)-2-hydroxy-2- methy1-4-phenylbu tyiamide pyridin-4- phenethyl (m; 1H); 2,6 (m; 1H); 2,7 (m; 1H); 7,1 ylamine magne sium (m; 3H); 7,2 (g 2H); 7,4 (d; 1H; J=8Hz); 7,8 (s; 1H); 8,2 (d; 1H; J=8Hz); 8,8 (s; 1H) 44 N-(2-Bromo-6- . 2-Bromo-6- rrethoxypyridin-4- ylamine bromure de 161 (DMSO) 1.70 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.60 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 4 H), 7.57-7.59 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H, J = 1.5 Hz). nethoxy-pyridin-4-y1)- acide pyruvique phenyl 2-hydroxy -2-phenyl- magne sium propionamide 45 2-Hydroxy-2-nethyl- acide pyruvique ro 2-Bromo - pyridin-4- y lamine chlorure de huile (DMSO) 0,84 (t, 3H, J=7,1Hz); 1,05-1,2 (m, 1H); 1,21-1,27 (m, 2H); 1,32 (s, 3H); hexanoic acid (2- butyl 1, 5 (lia 1H); 1,5-1,55 (m 1H); 1,7- b ro mo -py ridin-4-y1)- magne sium " amide 1,75 (m, 1H); 5,7 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,13 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,22 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,2 (s, 1H) 46 2-Ethy1 -2-hydroxy - acide 2-Bromo- bromure de huile (DMSO) 0,78-0,85 (m, 6H); 1,05-1,15 pentanoic acid (2- cétobutyrique pyridin-4- ProPY1 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 3H); 1,7-1,8 (n brome -py ridin-4-y1)- ylamine magne sium 2H); 5,5 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8Hz); amide 8,13 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,22 (q, 1H, J=5,6Hz); 10,0 (s, 1H) 47 I acide 2-Bromo- bromure de 4 55 (DMSO) 0,79 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,95- 2,05 (m, 1H); 2,2-2,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,17 (t, 2H, J=1,9Hz); 7,60-7,63 (ni 2H); 7,8 (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,1(d, 1H, J=1,7Hz); 8,2 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,4 (s, N-(2-Bromo -py ridin-4- y1)-2-(4-fluoro-pheny1)2-hydroxy -butyramide , pyridin-4- Fluorophenyl 1H) cétobutyrique y lamine magne sium 48 2-Ethy1-2-hydro xy -4- acide 2-B ro mo - b ro mure huile (DMSO) 0,7-0,8 (m, 6H); 0,91 (cl, 3H, methyl-pentanoic acid cétobutyrique pyridin-4- disopropyl J=6,4Hz); 1,45-1,6 (m, 2H); 1,7-1,8 (m, (2-bromo-pyridin-4y1). ylamine magne sium 3H); 5,45 (s, 1H); 7,8 (dd, 1H, J=1,8Hz); amide 8,1 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,2 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) 49 2-Ethy1-2-hydro xy - acide 2-Bromo- chlorure de n- huile (DMSO) 0,80-0,85 (m, 6H); 1,03-1,09 hexmoic acid (2- cétobutyrique pyridin-4- butyl (m, 1H); 1,18-1,26 (m, 2H); 1,39-1,45 b ro mo -py ridin-4-y1)- ylamine magne sium (m, 1H); 1,48-1,58 (m, 2H); 1,69-1,78 (m, amide 2H); 5,48 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,14 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,21 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) 50 2-Hydroxy-2-nethyl- acide pyruvique 2- chlorure de 98 (CHC13) 0,93-0,96 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1,26-1,32 (m, 1 H), 1.48- 1.56 (m, 1H), 1.54 (s, 3 H), 1 62-1 69 (m, 1H), 1.93 2,01 (lia 1 H), 2.55 (s, 1 H), 7.73-7,75 (dd, 1 H, J= 5.5, 2.1 Hz), 7,99 (cl, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.62 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 9.11 pentanoic acid (2- rifl T uorometh ProPY1 trifluoromethyl- yl-pyridin-4- magne sium pyridin-4-y1)-amide ylamine Exemple Nom IUPAC Produit de Produit de Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, d= # départ 1 départ 2 départ 3 fusion (oc) doublet, t=triplet, m=multiplet, q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 51 N-(2-Bromo -py ridin-4- acide 2-Bromo- bromure de huile (DMSO) 0,79 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,42-1,47 y1)-2-cyclopenty1-2- cétobutyrique pyridin-4- cyclopentyl (ni, 9H); 1,75-1,85 (m, 1H); 2,2-2,3 (m, hydroxy-butyramide y lamine magnesium 1H); 5,35 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H, J=1,8Hz); 8,13 (d, 1H, J=1,7Hz); 8,21 (d, 1H, J=5,6Hz); 10,1 (s, 1H) Exemple 52: 2-Ethyl-2,6-dihydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide Préparation selon le Schéma 1, Méthode la Etape 52.1: 6-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-ethy1-2-hydroxy-hexanoic acid (2- bromo-pyridin-4-yl)-amide 9.3 ml (4.65 mmol, 3 eq) d'une solution 0.5M de 4-(tert-butyldimethylsiloxy)butyl magnesium chloride dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution refroidie à 0°C de 400 mg (1.55 mmol, 1 eq) de N-(2-bromo-pyridin-4-yl)-2-oxo-butyramide (préparé selon l'exemple 1) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Aprés 30 min le milieu réactionnel est concentré à sec, le résidu est solubilisé dans 30m1 d'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis avec de l'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élué avec un mélange 1/1 d'heptane/acétate d'éthyle. 6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-ethy1-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide est obtenu sous la forme d'une huile incolore. Etape 52.2: 2-Ethy1-2,6-dihydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridi n-4-yI)-am ide 1 ml (1 mmol, 1.1 eq) de fluorure de tétrabutyl ammonium en solution 1M dans le tétrahydrofuranne est ajouté à une solution de 410 mg (0.92 mmol, 1 eq) de 6-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-2-ethyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide dans 20 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à température ambiante pendant 16h puis concentrée à sec. Le résidu est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle et cette solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice et élué par un mélange 1/1 d'heptane/acétate d'éthyle puis avec 100% d'acétate d'éthyle. 2-ethyl-2,6-di hydroxyhexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 103°C. RMN (1H, DMSO): 0.78-0,82 (t, 3 H,J = 7.4 Hz), 1,03-1,15 (m, 1 H), 1.34-1,37 (m, 2 H), 1.49-1.58 (m, 3 H), 1.73-1.76 (m, 2 H), 3,32- 3,36 (m, 2H), 4.32-4,34 (t, 1 H, J = 5.1 Hz), 5.48 (s, 1 H), 7.81-7.83 (dd, 1 H, J = 5.7, 1.9 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 10.10 (s, 1 H).
Exemple 53: 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-cyano-6-methoxy-pyridin-4-yI)- amide Dans un tube micro onde de 6 ml, 0.2g (0.6mmol, leq) de 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide (exemple 41) sont solubilisés dans 5 ml de dimethylformamide puis on ajoute 0.054g (0.6mmol, leq) de cyanure de cuivre I. Le milieu réactionnel est dégazé sous vide puis 0.035g (0.03mmol, 0.05eq) de Palladium tetrakis triphenylphosphine sont ajoutés. Le tube est scellé et chauffé pendant lh à 170°C au four micro onde. Le mélange réactionnel est alors dilué avec 50 ml d'acétate d'éthyle puis filtré sur célite, le filtrat est lavé trois fois avec 50m1 d'eau puis séché sur sulfate de magnesium et concentré à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange 7/3 d'heptane/acétate d'éthyle. Le produit obtenu est à nouveau purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 99/1 dichlorométhane/méthanol. 2- Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-cyano-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide est obtenu sous la forme d'une huile. RMN (1H, DMSO): 0,67 (m,3H); 0,8 (m, 3H); 1,23 (s, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H); 1,6-1,7 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 5,68 (s, 1H); 7,54 (d, 1H, J=1,6Hz); 7,92 (d, 1H, J=1,6Hz); 10,2 (s,H) Exemple 54: N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-2-hydroxy-propionamide Dans les conditions de préparation de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2- hydroxy-propionamide (exemple 21) décrites selon la méthode la ci-dessus, on obtient 25 également N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-2-hydroxy-propionamide comme produit secondaire de la réaction, sous la forme d'un solide blanc. RMN (1H, DMSO): 1,3 (d; 3H; J=8Hz); 3,8 (s; 3H); 4,1-4,2 (q; 1H; J1=7Hz; J2'=7Hz); 7,3 (d; 1H; J=1,4Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); 10,2 (s; 1H) 30 Exemple 55: N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-2-hydroxy-butyramide Dans les conditions de préparation de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2- hydroxy-butyramide (exemple 9) décrites selon la méthode la ci-dessus, on obtient également N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-2-hydroxy-butyramide comme produit secondaire de la réaction, sous la forme d'un solide blanc. 35 RMN (1H, DMSO): 0,9 (Tr; 3H; J=8Hz); 1,6 (m; 1H); 1,7 (m; 1H); 3,8 (s; 3H); 4,0 (m; 1H); 5,9 (s; 1H); 7,3 (d; 1H; J=1,6Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,6Hz); 10,2 (s; 1H) Exemple 56: N-(2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide 179mg (0.59mmol, 1eq) de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-yl)-oxalamic acid ethyl ester sont solubilisés dans 5m1 de tetrahydrofuranne. 0.59m1 (1.77mmol, 3eq) d'une solution de bromure d'éthyle magnesium 3M dans du tetrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à 0°C. Après 30mn, 5m1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1M et 50m1 d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est lavée avec deux fois 50m1 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnesium et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'heptane/acétate d'éthyle 1/1. N-(2- Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. RMN (1H, DMSO): 0,8 (t; 6H; J=8Hz); 1,6 (m; 2H); 1,7-1,8 (m; 2H); 3,9 (s; 3H); 5,8 (s; 1H); 8,0 (s; 1H); 9,7 (s; 1H) Préparation de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-y1)-oxalamic acid ethyl ester 120mg (0.59mmol, 1eq) de 2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-ylamine sont solubilisés dans 10m1 de dichlorométhane à 0°C. 0.9m1 (0.65mmol, 1.1eq) de triethylamine et 80.3 mg (0.59mmol, 1eq) de chlorure d'éthyle oxalate sont ajoutés. Aprés 30mn à température ambiante, 30m1 de dichlorométhane sont ajoutés. La phase organique est alors lavée par 50m1 d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux saturé puis par deux fois 50m1 d'eau.
La phase organique est alors isolée et séchée sur sulfate de magnesium puis concentrée à sec sous vide. N-(2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-yl)-oxalamic acid ethyl ester est obtenu sous la forme d'une huile jaune pale. Préparation de 2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-ylamine 85m1 (34mmol, 2.2eq) d'une solution d'ammoniaque 0.4M dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés à 5g (0.32mmol, 1eq) de 2,4,6 tribromo pyrimidine dans un ballon de 250m1. Après 2h à température ambiante le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide. On obtient 5.4g d'un solide blanc. 2.5g de ce solide sont alors mélangés à 650mg d'hydroxyde de sodium dans 8m1 de méthanol. Le mélange est chauffé à 100°C au four à micro-onde pendant 2h. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100m1 d'acétate d'éthyle puis lavé avec deux fois 50m1 d'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'heptane/acétate d'éthyle 1/1. 2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-ylamine est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Exemple 57: 1-Hydroxy-cyclopentanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide Préparation selon le Schéma 1, Méthode 1 b. 2.2 ml (25.9 mmol, 9 eq) de chlorure d'oxalyle sont ajoutés, goutte à goutte, à une solution refroidie à 0°C de 1.13 g (8.7 mmol, 3 eq) d'acide 1-hydroxy-cyclopentanecarboxylique dans 20 ml de tétrahydrofuranne. La solution est agitée à 0°C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et est ajouté dans une solution de 500 mg (2.89 mmol, 1 eq) de 5- bromo-pyridin-3-ylamine dans 20 ml de dichlorométhane. 1.2 ml (8.6 mmol, 3 eq) de triéthylamine sont alors, rajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 30 min. Il n'y a plus de produit de départ. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange glacé de soude et de dichlorométhane. La phase organique est extraite dans du dichlorométhane et lavée ensuite à l'eau deux fois puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous vide. Le résidu est précipité dans du dichlorométhane et de l'heptane. 1-hydroxycyclopentanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 153°C. RMN (1H,DMSO): 1.70-1,76 (m, 6 H), 1.95-2,03 (m, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 7.81-7,83 (dd, 1 H, J = 5.7, 1.9 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 10.35 (s, 1H) Exemple 58: 1-Hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-yI)-amide Préparé de la même façon que l'exemple 57 en remplaçant l'acide 1-hydroxycyclopentanecarboxylique par l'acide 1-hydroxy-cyclohexanecarboxylique. 1-Hydroxycyclohexanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 179°C RMN (1H, DMSO) 1.15-1,28 (m, 1 H), 1.50-1,71 (m, 9 H), 5.61 (s, 1 H), 7.79-7,81 (dd, 1 H, J = 5.7, 1.9 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 10.31 (1 H, s) Exemple 59: 4-(2-Hydroxy-2-methyl-pentanoylamino)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester Préparation selon le Schéma 1, Méthode 1c 377 mg (2.3 mmol, 1.4 eq) de 1,2,4-triazole sont ajoutés à une solution de 220 mg (1.66 mmol, 1 eq) de 2-hydroxy-2-methyl-pentanoic acid dans 20 ml de dichlorométhane. Cette solution est agitée 2h à température ambiante. La suspension est refroidie à 0°C et la Nsulfinyl 4-Pyridinamine 2-carboxylique methyl ester est ajoutée. Le milieu est agité 3 h à 0°C puis à température ambiante pendant 16h. Le précipité est filtré et le filtrat est lavé avec de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH =1 puis est lavé à l'eau avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 1/1 d'heptane/acétate d'éthyle. Le résidu obtenu est purifié à nouveau par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 2/3 d'heptane/acétate d'éthyle. 4-(2-hydroxy-2-methyl-pentanoylamino)-pyridine-2- carboxylic acid methyl ester est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 122°C. RMN (1H, DMSO) 0.93-0,97 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.25-1,38 (m, 1 H), 1.45-1,54 (m, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1.62-1,69 (m, 1 H), 1.95-1.98 (m, 1 H), 2.35 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 7.98-8,0 (dd, 1 H, J = 5.5, 2.2 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.66 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 9.06 (s, 1 H) Préparation de N-sulfinyl 4-Pyridinamine 2-carboxylique methyl ester 800 pl (11 mmol, 4.8 eq) de chlorure de thionyle sont ajoutés à une solution refroidie à -10°C de 320 mg (4.7 mmol, 2 eq) d'imidazole dans 30 ml de dichlorométhane. Cette solution est agitée 10 min à température ambiante. Le chlorure d'imidazolium est alors filtré. 800 pl (11 mmol, 4.8 eq) de chlorure de thionyle sont ajoutés au filtrat à -10°C et cette nouvelle solution est agitée pendant 10 min à température ambiante. Cette solution est ajoutée à -40°C à 350 mg (2.3 mmol, 1 eq) de 4-amino-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester dans 20 ml de dichlorométhane. Cette nouvelle solution est agitée à température ambiante pendant 2h. Le précipité est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu huileux est utilisé en l'état.
Préparation de l'acide 2-hydroxy-2-methyl-pentanoique Préparation selon le Schéma 3 Dans un ballon tricol de 50m1, 2g (22.71mmol, 1eq) d'acide pyruvique sont solubilisés dans 10m1 de tetrahydrofuranne et la solution est refroidit à -10°C. 34.1m1 (68.14mmol, 3eq) d'une solution de bromure de propylmagnésium 2M dans le tetrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 2h à -10°C. 50m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M sont alors ajoutés et la phase organique est extraite avec deux fois 50m1 d'acétate d'éthyle puis séchée sur sulfate de magnesium et concentrée à sec sous vide. On obtient I' acide 2-hydroxy-2-methyl-pentanoic sous la forme d'une huile lègérement jaune pâle. Exemple 60: 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)- amide Préparation selon le Schéma 1, Méthode 1c.
Dans un ballon monocol de 50mL, on introduit 500mg (2.46mmoles, 1eq) de 2 bromo-6- methoxy-pyridin -4-ylamine, auquel on ajoute 20m1 de toluène et 586mg (4.92mmoles, 2eq) de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux pendant 3h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide, le résidu est remis en solution dans 20m1 d'acétonitrile. On ajoute alors 325mg (2.46mmoles, 1eq) d'acide 2-hydroxy-2-methyl-pentanoique à température ambiante. Après 16h à température ambiante le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 4h puis à 60°C pendant 3jours et le milieu réactionnel est alors concentré à sec. Le résidu est solubilisé dans 50m1 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée deux fois avec 50m1 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis deux fois avec 50m1 d'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous vide. On obtient une huile marron qui est purifiée par chromatographie sur silice avec comme éluant un mélange 1/1 d'heptane/acétate d'éthyle. On obtient alors un solide marron qui est purifié par chromatographie sur silice greffée C18 avec comme éluant un mélange eau/acétonitrile (gradient 5 à 100% acétonitrile). 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxypyridin-4-y1)-amide est obtenu sous la forme d' un solide blanc. Point de fusion = 122°C. RMN (1H, DMSO): 0,9 (t; 3H; J=4Hz); 1,1-1,3 (m; 1H); 1,4 (s; 3H); 1,4-1,5 (m; 1H); 1,6 (m; 1H); 1,7 (m; 1H); 3,9 (s; 3H); 5,8 (s; 1H); 7,4 (d; 1H; J=1,4Hz); 7,8 (d; 1H; J=1,4Hz); 10,2 (s; 1H) Exemple 61: 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (6-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4- y1)-amide 2 gouttes d'acide bromhydrique à 45% dans l'acide acétique sont ajoutées à une solution de 100 mg (0.31 mmol, 1 eq) de 2-hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxypyridin-4-yl)-amide (exemple 60) dans 5 ml d'acide acétique. Cette solution est chauffée à reflux pendant 6 h. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavée avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est purifié sur gel de silice et élue par un mélange 7/3 d'heptane / acétate d'éthyle. 2-hydroxy-2-methylpentanoic acid (6-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-yl)-amide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 188°C.
RMN (1H, DMSO) 0.82-0,85 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.12-1,15 (m, 1H), 1.30 (s, 3 H), 1.39-1,54 (m, 2H), 1.63-1,66 (m, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H) Exemple 62: N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-2-hydroxy-2-methyl-butyramide Préparation selon le Schéma 1, Méthode 1c. 2-Hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 60 en remplaçant l'acide 2-hydroxy-2-methyl-pentanoic par l'acide 2- Hydroxy-2-methyl-butyrique. N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl- butyramide est obtenu sous la forme d'un solide blanc. RMN (1H, DMSO): 0,8 (t; 3H; J= 8Hz); 1,3 (s; 3H); 1,6 (m; 1H); 1,7 (m; 1H); 3,81 (s; 3H); 5,7 (s; 1H); 7,3 (d; 1H; J=1,5Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); 10,1 (s; 1H) Exemple 63: 2-Hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-amide Préparation selon le Schéma 1, Méthode 1c. 2-Hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 60 en remplaçant l'acide 2-hydroxy-2-methyl-pentanoic par l'acide 2- hydroxy-hexanoique. 2-Hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide est obtenu sous la forme d'une huile incolore. RMN (1H, DMSO): 0,9 (t; 3H; J=8Hz); 1,3 (m; 4H); 1,5-1,6 (m; 1H); 1,6-1,7 (m; 1H); 3,8 (s; 3H); 4,0-4,1 (m; 1H); 5,9 (s; 1H); 7,3 (d; 1H;J=1,4Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,5Hz); 10,2 (s; 1H) Exemple 64 : 2-Hydroxy-2-isopropyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)- amide Préparation selon le Schéma 2, Méthode 1d.
Etape 64.1 N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-oxalamic acid ethyl ester Dans un tricol de 250m1 sous azote et à température ambiante, 10g (49.25 mmol, 1eq) de 2 bromo-6-methoxy-pyridine-4-ylamine (produit de départ 1) sont dissouts partiellement dans 100m1 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C puis on ajoute 7.51 ml (54.18 mmol, 1.1eq) de triethylamine suivi de 5.50 ml (49.25 mmol, 1eq) de chlorure d'oxalate d'éthyle goutte à goutte. Aprés 1h à température ambiante, 250m1 d'eau sont ajoutés suivis de 150m1 de dichlorométhane. La phase organique est alors extraite et lavée deux fois avec 150m1 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 150m1 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et deux fois avec de l'eau. Aprés séchage sur sulfate de magnesium la phase organique est concentrée sous vide et le résidu est trituré dans de l'ether diéthylique. N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-oxalamic acid ethyl ester est isolé sous forme d'un solide blanc rosé. Etape 64.2 N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-oxalamic acid Dans un tricol de 500m1 sous azote et à température ambiante, 6.70 g (22.10 mmol, 1eq) de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-oxalamic acid ethyl ester (22.10 mmol, 1eq) sont solubilisés dans un mélange de 210m1 de tetrahydrofuranne et 23m1 de méthanol. 4.42 g (110.52 mmol, 5 eq) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à -20°C sous agitation. Aprés 1h à -10°C le milieu réactionnel est versé sur 200m1 d'eau et environ 9m1 d'acide chlorhydrique aqueuse 12N sont ajoutés jusqu'à pH=2. La phase organique est extraite avec 250 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnesium et concentrée à sec sous vide. Le résidu solide blanc est trituré dans de l'éther diéthylique. N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4- y1)-oxalamic acid est isolé sous forme d'un solide blanc. Etape 64.3 N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-N'-methoxy-N'-methyl-oxalamide Dans un tricol de 500 ml sous azote et à température ambiante, 11.60 g (42.17 mmol, 1eq) de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-oxalamic acid sont mis en suspension dans 400m1 de tetrahydrofuranne, puis on ajoute 13.54 g (42.17 mmol, 1eq) de tetrafluoroborate de 2-(1H- benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium. Aprés 30 minutes à température ambiante 21.77 ml (126.51 mmol, 3eq) de N,N-diisopropylethylamine et 4.11 g (42.17 mmol, 1 eq) de chlorhydrate de N,O-dimethylhydroxylamine sont ajoutés. Aprés 3h30 d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 400m1 d'acide citrique aqueux à 5%. 400m1 d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est extraite puis lavée avec 300m1 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec 300m1 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Aprés concentration à sec sous vide on isole N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-N'-methoxy-N'-methyl-oxalamide sous forme d'un solide blanc.
Etape 64.4 N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-butyramide Dans un tricol de 100 ml sous azote et à température ambiante, on solubilise 2.5g (7.86 mmol, 1eq) de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)-N'-methoxy-N'-methyl-oxalamide dans 75m1 de tetrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est refroidit à -15°C puis on ajoute rapidement 7.86 ml (23.58 mmol, 3eq) d'une solution de chlorure d'i-propyl magnesium (produit de départ 2) 3M dans le tétrahydrofuranne. Aprés 30 minutes sous agitation à 0°C, le milieu réactionnel est traité avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est extraite avec 200 ml d' acétate d'éthyle, puis lavée deux fois avec 100 ml d' eau, séchée sur sulfate de magnesium et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange 9/1 d' heptane/acétate d'éthyle. N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-3-methy1-2-oxo-butyramide est isolé sous forme d'un solide blanc. Etape 64.5 2-Hydroxy-2-isopropyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yI)- 35 amide Dans un tricol de 50m1 sous azote et à température ambiante, 0.45g (1.49 mmol, 1 eq) de N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-butyramide (1.49 mmol, 1eq) sont dissouts dans 13.5m1 de tetrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est refroidit à -20°C puis on ajoute rapidement 2.24m1 (4.48 mmoles, 3eq) d'une solution de bromure de n-propyl magnesium (produit de départ 3) 2M dans le tétrahydrofuranne. Aprés 10 minutes sous agitation à -10°C le milieu réactionnel est versé sur 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d' ammonium. La phase organique est extraite avec 30 ml d' acétate d'éthyle, lavée avec 30 ml d'eau puis séchée sur sulfate de magnesium. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange 9/1 d' heptane/acétate d'éthyle. On récupère un produit sous forme d'une huile qui est triturée avec de I' éther diisopropylique et de I' heptane. 2-Hydroxy-2-isopropyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide est isolé sous forme d' un solide blanc. Point de fusion = 116°C. RMN (1H,DMSO): 0,78-0,88 (m, 6H); 1,03 (m, 1H); 1,4-1,7 (m, 3H); 1,94 (m; 1H); 3,8 (s, 3H); 5,33 (s, 1H); 7,33 (d, J=1,4Hz, 1H); 7,73 (d, J=1,4Hz, 1H); 9,9 (s, 1H).
Exemple 65 à 70 Les exemples 65 à 70 sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Les composés sont synthétisés suivant le mode opératoire ci dessus, en remplaçant les produits de départs 1, 2 et 3 évoqués dans l' exemple 64 par les produits de départs mentionnés dans le tableau 2. 20 25 30 35 Tableau 2 Exemple Nom IUPAC Produit de départ 1 Produit de départ 2 Produit de Point de RMN 1H - 400Mhz (s= singulet, # départ 3 fusion d= doublet, t=triplet, (oc) m=multiplet, q=quadruplet, J= constante de couplage en Hz) 65 2-Hydroxy-2-isopropyl-pentanoic acid (2- bromo-6-nethoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Bromo-6- nethoxy- pyridin-4- ylamine bromure . bromure de n- 116 (DMSO) 0,78-0,88 (m, 6H); 1,0- 1,1 (m, 1H); 1,4-1,5 (m, 1H); 1,5- 1,6 (m, 1H), 1,6-1,7 (nt1H); 1,9-2,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 5,33 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J=1,4Hz); 7,73 (d, 1H, disopropyl propyl J=1,4Hz); 9,9 (s, 1H) magnesium magnesium 66 2-Buty1-2-hydroxy-hextnoic acid (2-brome-6 nethoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Bromo-6- nethoxy- pyridin-4- ylamine bromure de bromure de n- huile (DMSO) 0,9 (t; 6H; J=8Hz); 1,0- 1,1 (m; 2H); 1,2 (nt 4H); 1,3-1,4 (m; 2H); 1,5-1,6 (nt 2H); 1,7-1,8 (m; 2H); 3,8 (s; 3H); 5,5 (s; 1H); 7,3 (d; 1H; J=1,4Hz); 7,7 (d; 1H; n-butyl butyl J=1,4Hz); 10,0 (s; 1H) magnesium magnesium 67 N-(2-Bromo -6-nethoxy-pyridin-4-y1)-2,2- 2-Bromo-6- net ho xy - pyridm -4- ylamine bromure de bromure de 162 (DMSO) 1,31-1,58 (m, 14H); 1,66- dicyclopenty1-2-hydroxy-acetamide y. c clopentyl cyclopentyl 1,67 (m 2H); 2,24-2,28 (m, 2H); magnesium magnesium 3,8 (s, 3H); 5,32 (s, 1H); 7,31 (d, 1H, J=1,4Hz); 7,72 (d, 1H, J=1,4Hz); 9,9 (s, 1H) 68 N-(2-Bromo -6-nethoxy -pyridin-4-y1)-2- hydroxy-2-isopropy1-3-methyl-butyranide 2-Bromo-6- net ho xy - pyridin-4- ylamine bromure bromure 123 (DMSO) 0,86 (m, 12H); 2,08 (m, di . ro d'isopropyl 2H); 3,8 (s, 1H); 5,21 (s, 1H); 7,33 soppyl magnesium (d, 1H, J=1,4Hz); 7,74 (d,1H, magnesium J=1,4Hz); 9,9 (s, 1H) 69 N-(2-Bro mo -6-nethoxy -pyridin-4-y1)-2- 2-Bromo-6- nethoxy- chlorure de bromure de 140 (DMSO) 1,22-1,1,35 (nt 5H); 1,46- 1,58 (m, 2H); 1,8-1,9 (m 1H); 3,16- hydroxy -2-(tetrahydro-pyran-4-y1)- pyridin-4- tetrahydrop nethyl 3,28 (m, 2H); 3,8-3,84 (m, 3H); propionamide ylamine yran-4-yl magnesium 3,87-3,91 (m 2H); 5,75 (s, 1H); magnesium 7,33 (d, 1H, J=1,3Hz); 7,74 (d, 1H, J=1,4Hz); 10,1 (s, 1H) 70 2-Hydroxy-2-propyl-hextnoic acid (2-brome- 6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Bromo-6- nethoxy- bromure de butyl magnesium nesium bromure de huile (DMSO) 0,8 (m; 6H); 1,0-1,1 (m; 2H); 1,2-1,3 (m; 2H); 1,4-1,6 (m 4H); 1,6-1,8 (m; 2H); 3,8 (s; 3H); 5,5 (s; 1H); 7,3 (d; 1H; J=1,4Hz); 7,7 (d; 1H; J=1,4Hz); 10,0 (s; 1H) pyridin-4- propyl ylamm magnesium Exemple 71 : Tests biologiques Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices des récepteurs de type AR. Cette activité inhibitrice des récepteurs AR est mesurée dans un test de transactivation par les constantes de dissociation KdR (repos), KdA (actif) et Kdapp (apparent). Par inhibiteur des récepteurs de type ARs, on entend selon l'invention tout composé qui présente une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 1 pM, et un rapport KdR / KdA 10, dans un test de transactivation. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieur ou égal à 100 nM.
Le test de transactivation est réalisé dans la lignée cellulaire PALM (PC3 Androgene receptor Luciferase MMTV) qui est un transfectant stable contenant les plasmides PMMTVneo-Luc (gène reporter) et pSG5puro-AR.
Dans cette étude, l'affinité de chaque produit pour les 2 états des récepteurs (KdR et KdA) est déterminée ainsi qu'un Kd apparent (KdApp). Cette constante est une résultante des 2 Kd mais dépend également de l'équilibre initial du récepteur entre l'état actif et l'état repos (L0) et de son taux d'expression. Sa détermination se fait par la formule suivante: 1/KdApp=(L0/(1+L0))x(1/KdR) +(1/(1+L0))x(1/KdA) Pour déterminer ces constantes, des « courbes croisées » du produit à tester contre un agoniste de référence, le methyltrienolone, sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'agoniste de référence à 7 concentrations. A titre illustratif, un Kdapp de 75 nM est obtenu pour le composé (1), un Kdapp de 30 nM est obtenu pour le composé (8), un Kdapp de 15nM est obtenu pour le composé (23), un Kdapp de 300nM est obtenu pour le composé (24),un Kdapp de 100 nM est obtenu pour le composé (32), un Kdapp de 20 nM est obtenu pour le composé (41), un Kdapp de 100 nM est obtenu pour le composé (43), un Kdapp de 6000 nM est obtenu pour le composé (59), Exemple 72 : Test biologie in vivo Modèle animal de réduction de la taille des glandes sébacées Le modèle de la glande sébacée de l'oreille de hamster syrien décrit par Plewig et Luderschmidt dans J. Inv. Derm. (1977) 171-176 est un outil classique d'étude in vivo de la fonction de la glande sébacé. Les faces internes des lobes de l'oreille chez le hamster contiennent, en effet, un nombre élevé de glandes sébacées, décrites pour être similaires à celles des follicules sébacés de l'homme en ce qui concerne certaines caractéristiques dont leur morphologie et la réponse aux androgènes et aux anti-androgènes. En effet, la croissance et la lipogenèse des glandes sébacées de la face interne de l'oreille des hamsters syriens est sous la dépendance des androgènes. L'activité anti-androgénique des composés peut être facilement évaluée en mesurant la taille des glandes sébacées. Aussi, ce modèle a été choisi pour l'évaluation de l'efficacité des antagonistes du récepteur aux androgènes sur la glande sébacée. Les composés ont été évalués selon le protocole suivant : des hamsters mâles de 10 semaines ont été traités quotidiennement pendant 24 jours sur la face interne de l'oreille droite pendant 24 jours avec 30 pl d'une solution du produit à évaluer dans l'éthanol absolu.
En fin d'étude, les oreilles traitées sont prélevées. La peau de la face interne de l'oreille est séparée du cartilage. Sous loupe binoculaire, deux zones de 4 mm2 sont numérisées. La taille des glandes sébacées est mesurée sur les images numériques en détourant manuellement les glandes à l'aide d'un logiciel d'analyse d'image (TINA.20) Pour chaque image une vingtaine de glandes sont mesurées. La surface moyenne des glandes sébacées est calculée pour chaque groupe de traitement. Un test t de Student pour groupes indépendants comparant chaque dose au véhicule est effectué pour comparer la taille moyenne des glandes sébacées en fonction des doses appliquées. Lorsque l'on représente graphiquement l'évolution de l'effet en fonction de la dose administré d'une molécule, la courbe obtenue est une sigmoïde. Dans la partie médiane, cette sigmoïde peut être assimilée à une droite. La dose entraînant 50 % de l'effet maximum correspond graphiquement au point situé au milieu de la partie linéaire définie la dose efficace 50. Cette DE50 caractérise la puissance de la molécule. Les résultats obtenus dans ce test pour certains produits décrits ci-dessus sont décrits dans le tableau 3. Tableau 3 Exemple # Réduction des DE50 en glandes sébacées à 1% 1 0,2 53% CD09029 8 0,1 56% CD09410 23 0,04 51% CD09378 43 0,2 44% CD09264

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : R2 O R3 R1 X FIN (R4 HO (I) dans laquelle : - R1 représente un groupe C1-6 alkyle, C3-7 cycloalkyle, C1-6 alkyloxy, -S(0)ra-C1-6 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-6 fluoroalkyloxy, C1-6 alkyle-OH, -(CH2),-C1-6 alkyloxy, - (CH2),-0-C1-6 fluoroalkyle, CORa, CN, NO2, NR5R6, un halogène - R2 représente un groupe C1-6 alkyle, C3-7 cycloalkyle, C1-6 alkyloxy, -S(0),-C1-6 alkyle, C1-6 fluoroalkyle, C1-6 fluoroalkyloxy, C1-6 alkyle-OH, -(CH2)k-C1-6 alkyloxy, - (CH2)1-0-C1-6 fluoroalkyle, CORb, CN, NO2, NR5R6,, OH, un halogène, un hydrogène - R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C1-12 alkyle, C3-9 cycloalkyle, C1-6 fluoroalkyle, -C1_6 alkyle-OH, -(CH2)p-C1-6 alkyloxy, -(CH2)q-C3_0 cycloalkyle, -(CH2)r-C1-6 fluoroalkyle, -(CH2)s-O-C1-6 fluoroalkyle, un groupe phenyle, un groupe heteroaryle, un hétérocycle, -(CH2)tphenyle, -(CH2)v-heteroaryle. Ces groupes phenyles et heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes R, identiques ou différents. Eventuellement les groupes R3 et R4 peuvent former avec l'atome de carbone qui les porte un groupe C3_9 cycloalkyle ou un hétérocycle tel que tetrahydrofuranne, tetrahydropyranne, tetrahydrothiopyranne, tetrahydro-1 oxy-thiopyranne ou tetrahydro-1,1 dioxy thiopyranne. - Ra, Rb, Rd sont identiques ou différents et représentent un groupe C1_6 alkyle, C1_6 alkyloxy ou NR7R8, - R, représente un groupe C1_6 alkyle, C3-7 cycloalkyle, C1-6 alkyloxy, -S(0),-C1-6 alkyle, C1_6 fluoroalkyle, C1_6 fluoroalkyloxy, C1_6 alkyle-OH, CORd, CN, NO2, NR9R10, OH ou un halogène, - R5, R5,, R6, R6,, R7, R8, R9 et R10 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe C 1-6 alkyle, C3-7 cycloalkyle ou -(CH2)w-C 3-7 cycloalkyle.Eventuellement les groupes R5 et R6 peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. Eventuellement les groupes R5, et R6, peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. Eventuellement les groupes R7 et R8 peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. Eventuellement les groupes R9 et R10 peuvent former avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle tel que : azetidine, pyrolidine, pipéridine, azepane, morpholine ou pipérazine. - i, j, k, I, p, q, r, s, t et v et w sont différents ou identiques et sont égales à 1, 2 ou 3 - m, n et u sont différents ou identiques et sont égales à 0, 1 ou 2 - X représente un atome de carbone ou d'azote ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates et leurs conformères, rotamères et énantiomères.
  2. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R1 représente un halogène, un groupe methyle, ethyle, isopropyle, trifluorométhyle, nitrile, nitro, methoxy, ethoxy, isopropoxy, thiométhyle, thioéthyle, thio isopropyle ou methyl sulphone
  3. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe methyle, ethyle, isopropyle, trifluorométhyle, nitrile, nitro, methoxy, ethoxy, isopropoxy, thiométhyle, thioéthyle, ou thio isopropyle
  4. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C1-12 alkyle, C3_9 cycloalkyle, -(CH2)q-C3_0 cycloalkyle, un groupe phenyle, un groupe heteroaryle, un hétérocycle, -(CH2)t-phenyle, -(CH2)v-heteroaryle. Ces groupes phenyles et heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes R, identiques ou différents
  5. 5. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que : - R1 représente un halogène, un groupe methyle, ethyle, methoxy, ethoxy, thiométhyle, thioéthyle, trifluorométhyle, nitrile ou methyl sulphone
  6. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe methyle, ethyle, methoxy, ethoxy, thiométhyle, thioéthyle ou trifluorométhyle
  7. 7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C1-12 alkyle, C3_9 cycloalkyle, -(CH2)q-C3_9 cycloalkyle, un groupe phenyle, un groupe heteroaryle, un hétérocycle, -(CH2)t-phenyle, -(CH2)v-heteroaryle. Ces groupes phenyles et heteroaryles peuvent être éventuellement substitués par un à trois groupes R, identiques ou différents
  8. 8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi : 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-isopropyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide 2-Butyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-5-methyl-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-5-methyl-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(4-methoxy-pheny1)-propionamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-butyramide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2,2-dicyclopropy1-2-hydroxy-acetamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-2-hydroxy-butyramide 2-Hydroxy-2-propyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-yl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2,2-dicyclopenty1-2-hydroxy-acetamide 2-Hydroxy-2-methyl-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-butyramide 4-(2-Hydroxy-2-methyl-pentanoylamino)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(2-methoxy-pheny1)-propionamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopropy1-2-hydroxy-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2,6-dimethoxy-pyrimidin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-octanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethy1-2,6-dihydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amideN-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1) -2-cyclopropy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-3-methyl-butyramide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-butyramide 2-Ethyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyrimidin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-heptanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Cyclopropy1-2-hydroxy-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclopenty1-2-hydroxy-propionamide 2-Cyclopropy1-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Cyclobutyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide 2-Butyl-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-4-(4-methoxy-pheny1) -2-methyl-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2,3-dimethyl-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-propionamide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methy1-4-phenyl-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1) -2-hydroxy-2-isopropy1-3-methyl-butyramide 2-(4-Fluoro-pheny1)-2-hydroxy-N-(2-methoxy-pyridin-4-y1)-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-4-(2-methoxy-pheny1) -2-methyl-butyramide 2-Hydroxy-2-propyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(tetrahydro-pyran-4-y1) -propionamide 3-(4-Fluoro-pheny1)-2-hydroxy-N-(2-methoxy-pyridin-4-y1) -2-methyl-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-ethy1-2-hydroxy-butyramide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2,2-dicyclobuty1-2-hydroxy-acetamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methy1-3-phenyl-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-heptanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-(3-methoxy-pheny1)-propionamide 2-Ethyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-methoxy-pyridin-4-y1)-amide 1-Hydroxy-cyclopentanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-4-(3-methoxy-pheny1) -2-methyl-butyramide2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-propyl-hexanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-methoxy-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-octanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-hexanoic acid (2-bromo-6-methyl-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-yl)-2-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-butyramide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (6-bromo-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-y1)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-hydroxy-2-phenyl-propionamide 2-Hydroxy-2-methyl-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-6-methoxy-pyridin-4-y1)-2-cyclobuty1-2-hydroxy-butyramide 2-Ethyl-2-hydroxy-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoic acid (2-cyano-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide N-(2-Bromo-pyridin-4-y1)-2-(4-fluoro-pheny1)-2-hydroxy-butyramide 2-Ethyl-2-hydroxy-4-methyl-pentanoic acid (2-bromo-pyridin-4-y1)-amide 2-Ethy1-2-hydroxy-hexanoic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 1-Hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid (2-bromo-pyridin-4-yl)-amide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-trifluoromethyl-pyridin-4-y1)-amide 20 N-(2-Bromo-pyridin-4-yl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-butyramide 2-Hydroxy-2-methyl-pentanoic acid (2-bromo-6-methoxy-pyridin-4-yl)-amide
  9. 9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la 25 fabrication d'une composition pour prévenir et/ou traiter : -L'hyperpilosité ou l'hirsutisme, -Les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperseborrhée, l'acné, la peau grasse ou la dermite seborrhéique, 30 -La dermatite atopique, -L'alopécie androgénique
  10. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que les affections liées à un désordre de la glande sébacée sont choisies parmi l'hyperseborrhée, l'acné, la peau grasse 35 ou la dermite seborrhéique.
  11. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à .8
  12. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 8 est comprise entre 0,001% et 30% en poids par rapport au poids total de la composition.
  13. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 8 est comprise entre 0, 01% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
  14. 14. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 1 à 8 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.15
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