KR20140088204A - Ｎ-(피리드-4-일)아미드 및 ｎ-(피리미딘-4-일)아미드 및 이들의 약학적 및 화장적 용도 - Google Patents

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KR20140088204A
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세드릭 푸앙사르
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 일반적으로 의약품 및 화장품 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 안드로겐 수용체의 강력한 조절제 (예, 저해제) 이고, 예를 들어, 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증; 특히 여드름의 요법, 예를 들어 치료에 유용한, 화학식 (1) 의 특정한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물, 화장 조성물); 상기 조성물의 제조 방법; 상기 화합물 및/또는 조성물을 이용한 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법; 및 상기 화합물 및 조성물의 의학적 및/또는 화장적 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(피리드-4-일)아미드 및 Ｎ-(피리미딘-4-일)아미드 및 이들의 약학적 및 화장적 용도 {N-(PYRID-4-YL)AMIDES AND N-(PYRIMIDIN-4-YL)AMIDES AND THEIR PHARMACEUTICAL AND COSMETIC USE}
관련출원
본 출원은 2011 년 11 월 4 일 출원된 미국 특허 출원 번호 61/555,583 및 2011 년 11 월 4 일 출원된 프랑스 특허 출원 번호 1159997 에 관한 것이며, 이들의 내용은 모두 본원에 참고로 포함되는 것이다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 의약품 및 화장품 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 안드로겐 수용체의 강력한 조절제 (예, 저해제) 이고, 예를 들어, 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증; 특히 여드름의 요법, 예를 들어 치료에 유용한, 본원에서 기술한 특정한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물, 화장 조성물); 상기 조성물의 제조 방법; 상기 화합물 및/또는 조성물을 이용한 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법; 및 상기 화합물 및 조성물의 의학적 및/또는 화장적 용도에 관한 것이다.
본 발명을 보다 완전하게 설명하고 나타내며, 본 발명이 속하는 기술의 수준을 위해서, 많은 특허 및 공보가 본원에서 인용된다. 이들 문헌 각각은 각각의 개개의 문헌이 참고로 포함되도록 명확하게 개별적으로 나타나는 것과 같은 정도로 본 명세서에서 전부 참고로 본원에 포함된다.
하기의 특허청구범위를 포함한 본 명세서 전체에서, 문맥에 따라 달리 해석되지 않는 한, 단어 "포함한다 (복수형)", 및 "포함한다 (단수형)" 및 "포함하는" 과 같은 변형어는 명시된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 제외하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수형 부정관사 및 정관사는 문맥에 따라 분명하게 달리 해석되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "약학적 담체" 에 대한 언급은 2 종 이상의 상기 담체의 혼합물 등을 포함한다.
범위는 종종 본원에서 "약" 하나의 특정값, 및/또는 내지 "약" 또다른 특정값으로서 표현된다. 이러한 범위를 표현할 때, 또다른 구현예는 하나의 특정값 및/또는 내지 다른 특정값을 포함한다. 유사하게, 선행사 "약" 을 사용하여 근사치로서 값을 표현할 때, 특정값은 또다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공되는 임의의 정보가 선행기술이거나 현재 청구된 발명에 관련된다는 것, 또는 명확히 또는 암시적으로 언급되는 임의의 공보가 선행 기술이라는 것은 용인되지 않는다.
본 발명은 안드로겐 수용체의 강력한 조절제인 신규 아미드의 제공에 관한 것이다.
안드로겐 수용체의 공지의 조절제를 언급하는 문헌은 EP 0 079 191; WO 2010/143803; CN 1597662; WO 2004/064747; 및 WO 2005/000794 를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태는 본원에서 기술한 특정한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 담체, 희석제 또는 부형제 (예, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 화장용 담체, 희석제 또는 부형제) 를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물; 생리학적으로 허용 가능한 조성물; 화장 조성물) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 담체, 희석제 또는 부형제 (예, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 화장용 담체, 희석제 또는 부형제) 를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물 (예, 약학 조성물; 생리학적으로 허용 가능한 조성물; 화장 조성물) 의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 안드로겐 수용체를 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 또는 생체내에서 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 세포를 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 또는 생체내에서, 세포내의 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드이다.
본 발명의 또다른 양태는 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드이다.
본 발명의 또다른 양태는 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 치료상 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 에 의해서 개선되는 질환 또는 장애의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 안드로겐-의존성 질환 또는 장애의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 여드름의 치료이다.
본 발명의 또다른 양태는 (a) 예를 들어, 바람직하게는 적합한 용기내에 제공되며 및/또는 적합한 포장을 갖는, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 또는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물; 생리학적으로 허용 가능한 조성물; 화장 조성물); 및 (b) 사용 지침, 예를 들어 상기 화합물 또는 조성물의 투여 방법에 대한 서면 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바람직하게는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 형태의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 유효량을 대상의 바디 및/또는 헤어에 적용하는 것을 포함하는, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에 사용하기 위한 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 제조에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 유효량을 대상의 바디 및/또는 헤어에 적용하는 것을 포함하는, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 합성 방법, 또는 본원에서 기술한 합성 방법을 포함하는 방법에 의해서 수득 가능한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 합성 방법, 또는 본원에서 기술한 합성 방법을 포함하는 방법에 의해서 수득되는, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 합성 방법에 사용하는데 적합한, 본원에서 기술한 신규 중간체이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 합성 방법에서의, 본원에서 기술한 이러한 신규 중간체의 용도이다.
당업자에 의해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 하나의 양태의 특징 및 바람직한 구현예는 또한 본 발명의 다른 양태와도 관련이 있다.
화합물
본 발명은 2-히드록시-N-(피리드-4-일)-아세트아미드 및 2-히드록시-N-(피리미딘-4-일)-아세트아미드와 구조적으로 관련이 있는 특정한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다.
Figure pct00001
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 화학식 (1) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
(식 중, X, -R1, -R2, -R3 및 -R4 는 본원에서 정의하는 바와 같다).
하나의 구현예에 있어서:
R1 은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)m-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, -(CH2)i-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)j-O-C1-6 플루오로알킬, CORa, CN, NO2, NR5R6 또는 할로겐 원자이고;
R2 는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)n-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, -(CH2)k-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)l-O-C1-6 플루오로알킬, CORb, CN, NO2, NR5'R6', OH 또는 할로겐 원자이며;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, C1 -6 플루오로알킬, -C1 -6 알킬-OH, -(CH2)p-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)q-C3 -9 시클로알킬, -(CH2)r-C1-6 플루오로알킬, -(CH2)s-O-C1 -6 플루오로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴기, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되고;
및 또한, R3 및 R4 는 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1-옥소-티오피라닐 또는 테트라히드로-1,1-디옥소-티오피라닐과 같은 C3 -9 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
Rc 는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)u-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, CORd, CN, NO2, NR9R10, OH 또는 할로겐 원자이고;
Ra, Rb 및 Rd 는 동일 또는 상이하며, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시 또는 NR7R8 이고;
R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 및 R10 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C1 -6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 -(CH2)w-C3 -7 시클로알킬이고;
및 또한, R5 및 R6 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐과 같은 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
및 또한, R5' 및 R6' 는 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐과 같은 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
및 또한, R7 및 R8 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐과 같은 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
및 또한, R9 및 R10 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐과 같은 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
i, j, k, l, p, q, r, s, t, v 및 w 는 상이 또는 동일하며, 1, 2 또는 3 이고;
m, n 및 u 는 상이 또는 동일하며, 0, 1 또는 2 이고;
X 는 CH 또는 N 이다.
R3 및 R4 의 의미에 따라서, 이들이 부착되는 탄소 원자는 키랄일 수 있으며, 또한 그러한 경우, 독립적으로 (R) 또는 (S) 배치일 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 양 배치를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 하나의 구현예에 있어서, 배치는 (S) 이다. 하나의 구현예에 있어서, 배치는 (R) 이다.
하기의 내용은 본 발명의 문맥에서 이해된다:
- Cb -c (b 및 c 는 1 내지 12 의 값일 수 있다) 는 b 내지 c 개의 탄소 원자의 탄소 사슬이고, 예를 들어 C1 -6 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 사슬이다.
- 알킬은 선형 또는 분지형 포화 지방족기이고, 예를 들어 C1 -6 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이다.
- 시클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭, 가능하게는 분지형, 포화 탄소 사슬이고, C3 -7 시클로알킬기는 3 내지 7 개의 탄소 원자의 탄소 사슬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다.
- 헤테로시클릴은 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 또는 바이시클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 이의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
- 헤테로아릴은 방향족 헤테로시클릴기, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴이다.
- 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
- 알킬옥시는 -O-알킬기이다.
- 플루오로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기, 예를 들어 -CF3 이다.
- 플루오로알킬옥시는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬옥시기, 예를 들어 -OCF3 이다.
일부 바람직한 구현예에 있어서:
R1 은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 티오메틸, 티오에틸, 티오이소프로필 또는 메틸 술폰이고; 및/또는
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 티오메틸, 티오에틸 또는 티오이소프로필이며; 및/또는,
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, -(CH2)q-C3-9 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴기, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
일부 보다 바람직한 구현예에 있어서:
R1 은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 티오에틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메틸 술폰이고; 및/또는,
R2 는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 티오에틸 또는 트리플루오로메틸이며; 및/또는,
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, -(CH2)q-C3-9 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴기, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
기 X
하나의 구현예에 있어서, X 는 CH 또는 N 이다.
하나의 구현예에 있어서, X 는 CH 이다.
하나의 구현예에 있어서, X 는 N 이다.
기 R 1
하나의 구현예에 있어서, R1 은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)m-C1-6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, -(CH2)i-C1-6 알킬옥시, -(CH2)j-O-C1 -6 플루오로알킬, CORa, CN, NO2, NR5R6 또는 할로겐 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 티오메틸, 티오에틸, 티오이소프로필 또는 메틸 술폰이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 티오에틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메틸 술폰이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 브롬 원자 또는 메톡시이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 브롬 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 메톡시이다.
기 R 2
하나의 구현예에 있어서, R2 는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)n-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, -(CH2)k-C1-6 알킬옥시, -(CH2)l-O-C1 -6 플루오로알킬, CORb, CN, NO2, NR5'R6', OH 또는 할로겐 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 티오메틸, 티오에틸 또는 티오이소프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, R2 는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 티오에틸 또는 트리플루오로메틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R2 는 수소 원자, 메틸 또는 메톡시이다.
하나의 구현예에 있어서, R2 는 수소 원자 또는 메톡시이다.
하나의 구현예에 있어서, R2 는 수소 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, R2 는 메톡시이다.
기 R 3 및 R 4
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, C1 -6 플루오로알킬, -C1 -6 알킬-OH, -(CH2)p-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)q-C3-9 시클로알킬, -(CH2)r-C1 -6 플루오로알킬, -(CH2)s-O-C1 -6 플루오로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되고; 및 또한, R3 및 R4 는 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1-옥소-티오피라닐 또는 테트라히드로-1,1-디옥소-티오피라닐과 같은 C3 -9 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, C1 -6 플루오로알킬, -C1 -6 알킬-OH, -(CH2)p-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)q-C3-9 시클로알킬, -(CH2)r-C1 -6 플루오로알킬, -(CH2)s-O-C1 -6 플루오로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되고; 및 또한, R3 및 R4 는 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, C3 -9 시클로알킬기를 형성할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3-9 시클로알킬, -(CH2)q-C3 -9 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴기, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, C3 -9 시클로알킬기를 형성한다.
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 는 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 형성한다.
기 R 3
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, -(CH2)q-C3 -9 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이고, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, -(CH2)q-C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이고, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬 또는 페닐이고, 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐이고, 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐이고, 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 C1 -8 알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 또는 이소헵틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 메틸 또는 에틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 메틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 C3 -7 시클로알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 페닐이다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 페닐이다.
기 R 4
하나의 구현예에 있어서, R4 는 C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, -C1 -6 알킬-OH, -(CH2)p-C1-6 알킬옥시, -(CH2)q-C3 -9 시클로알킬, 페닐 또는 -(CH2)t-페닐이고, 각각의 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, -C1 -6 알킬-OH, -(CH2)p-C1-6 알킬옥시, -(CH2)q-C3 -7 시클로알킬, 페닐 또는 -(CH2)t-페닐이고, 각각의 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, -C1 -6 알킬-OH 또는 -(CH2)t-페닐이고, 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 C1 -8 알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 또는 이소헵틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 C3 -8 알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 또는 이소헵틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 프로필 또는 이소프로필이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 부틸 또는 이소부틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 이소부틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 펜틸 또는 이소펜틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 이소펜틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 C3 -7 시클로알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
하나의 구현예에 있어서, R4 는 페닐이고, 페닐은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환된다.
기 R a , R b 및 R d
기 Ra, Rb 및 Rd 는 기 CORa, CORb 및 CORd 에서 나타난다.
하나의 구현예에 있어서, Ra, Rb 및 Rd 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시 또는 NR7R8 이다.
하나의 구현예에 있어서, Ra 는 존재하는 경우, C1 -6 알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, Ra 는 존재하는 경우, C1 -6 알킬옥시이다.
하나의 구현예에 있어서, Ra 는 존재하는 경우, NR7R8 이다.
하나의 구현예에 있어서, Rb 는 존재하는 경우, C1 -6 알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, Rb 는 존재하는 경우, C1 -6 알킬옥시이다.
하나의 구현예에 있어서, Rb 는 존재하는 경우, NR7R8 이다.
하나의 구현예에 있어서, Rd 는 존재하는 경우, C1 -6 알킬이다.
하나의 구현예에 있어서, Rd 는 존재하는 경우, C1 -6 알킬옥시이다.
하나의 구현예에 있어서, Rd 는 존재하는 경우, NR7R8 이다.
기 R c
기 Rc 는 페닐 및 헤테로아릴에 대한 임의의 치환기로서 나타난다.
하나의 구현예에 있어서, 각각의 Rc 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)u-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, CORd, CN, NO2, NR9R10, OH 또는 할로겐 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, 각각의 Rc 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)u-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, CORd, NR9R10, OH 또는 할로겐 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, 각각의 Rc 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, OH 또는 할로겐 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, 각각의 Rc 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, OH 또는 할로겐 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, 각각의 Rc 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, OH, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
하나의 구현예에 있어서, 각각의 Rc 는 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, OH, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
기 R 5 , R 5' , R 6 , R 6' , R 7 , R 8 , R 9 및 R 10
기 R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 및 R10 은 기 NR5R6, NR5'R6', NR7R8 및 NR9R10 에서 나타난다.
하나의 구현예에 있어서, R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 및 R10 은 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 -(CH2)w-C3 -7 시클로알킬이며;
및 또한, R5 및 R6 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
및 또한, R5' 및 R6' 는 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
및 또한, R7 및 R8 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
및 또한, R9 및 R10 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 및 R10 은 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 -(CH2)w-C3 -7 시클로알킬이며;
및 또한, R5 및 R6 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
및 또한, R5' 및 R6' 는 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있으며;
및 또한, R7 및 R8 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
및 또한, R9 및 R10 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있다.
지수 i, j, k, l, p, q, r, s, t, v 및 w
지수 i, j, k, l, p, q, r, s, t, v 및 w 는 기 -(CH2)i-, -(CH2)j-, -(CH2)k-, -(CH2)l-, -(CH2)p-, -(CH2)q-, -(CH2)r-, -(CH2)s-, -(CH2)t-, -(CH2)v- 및 -(CH2)w- 에서 나타난다.
하나의 구현예에 있어서, i, j, k, l, p, q, r, s, t, v 및 w 는 존재하는 경우, 상이 또는 동일하고, 1, 2 또는 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, i, j, k, l, p, q, r, s, t, v 및 w 는 존재하는 경우, 상이 또는 동일하고, 1 또는 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, i 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, i 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, i 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, j 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, j 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, j 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, k 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, k 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, k 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, l 은 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, l 은 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, l 은 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, p 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, p 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, p 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, q 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, q 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, q 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, r 은 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, r 은 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, r 은 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, s 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, s 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, s 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, t 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, t 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, t 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, v 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, v 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, v 는 존재하는 경우, 3 이다.
하나의 구현예에 있어서, w 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, w 는 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, w 는 존재하는 경우, 3 이다.
지수 m, n 및 u
지수 m, n 및 u 는 기 -S(O)m-, -S(O)n- 및 -S(O)u- 에서 나타난다.
하나의 구현예에 있어서, m 은 존재하는 경우, 0 이다.
하나의 구현예에 있어서, m 은 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, m 은 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, n 은 존재하는 경우, 0 이다.
하나의 구현예에 있어서, n 은 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, n 은 존재하는 경우, 2 이다.
하나의 구현예에 있어서, u 는 존재하는 경우, 0 이다.
하나의 구현예에 있어서, u 는 존재하는 경우, 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, u 는 존재하는 경우, 2 이다.
배치
R3 및 R4 가 상이한 경우, R3 및 R4 가 부착되는 탄소 원자는 키랄이며, (S) 배치 또는 (R) 배치일 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 가 상이한 경우, R3 및 R4 가 부착되는 탄소 원자는 (S) 배치일 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, R3 및 R4 가 상이한 경우, R3 및 R4 가 부착되는 탄소 원자는 (R) 배치일 수 있다.
특정한 화합물
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
주: 화합물 61 은 1H-피리딘-2-온으로서, 즉, 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (6-브로모-2-히드록시-피리딘-4-일)-아미드의 호변이성질체로서 명명하며, 상기에 나타낸다. 하기에서 논의하는 바와 같이, 그리고 달리 명시하지 않는 한, 하나의 호변이성질체에 대한 언급은 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00016
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00017
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00018
조합
명확성을 위해 별개의 구현예의 문맥에서 기술한 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 구현예의 조합으로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기술한 본 발명의 여러가지 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 변수 (예, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd, X, i, j, k, l, m, n, p, q, r, s, t, u, v, w 등) 로 표시되는 화학적 기에 관한 구현예의 모든 조합은 분명히 본 발명에 포함되며, 각각 및 모든 조합을 개별적으로 명확하게 나타낸 것처럼, 이러한 조합이 안정한 화합물인 화합물 (즉, 단리되고, 특징화되며, 생물학적 활성을 시험할 수 있는 화합물) 을 포함하는 정도까지 본원에 나타낸다. 또한, 이러한 변수를 설명하는 구현예에서 나열된 화학적 기의 모든 하위-조합은 또한 분명히 본 발명에 포함되며, 화학적 기의 각각 및 모든 이러한 하위-조합을 개별적으로 명확하게 본원에 나타낸 것처럼, 본원에 나타낸다.
실질적으로 순수한 형태
본 발명의 하나의 양태는 실질적으로 순수한 형태 및/또는 오염물질이 실질적으로 없는 형태의, 본원에서 기술한 특정한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 형태 및/또는 오염물질이 실질적으로 없는 형태이다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 순도가 50 중량% 이상, 예를 들어 60 중량% 이상, 예를 들어 70 중량% 이상, 예를 들어 80 중량% 이상, 예를 들어 90 중량% 이상, 예를 들어 95 중량% 이상, 예를 들어 97 중량% 이상, 예를 들어 98 중량% 이상, 예를 들어 99 중량% 이상인, 실질적으로 순수한 형태이다.
명시하지 않는 한, 실질적으로 순수한 형태는 임의의 입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태의 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 하나의 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 형태는 입체이성질체의 혼합물, 즉, 다른 화합물에 대해 정제된 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 형태는 하나의 입체이성질체, 예를 들어 광학적으로 순수한 입체이성질체를 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 형태는 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 형태는 거울상이성질체의 동몰 혼합물 (즉, 라세미 혼합물, 라세미체) 을 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 형태는 하나의 거울상이성질체, 예를 들어 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 오염물질이 50 중량% 이하, 예를 들어 40 중량% 이하, 예를 들어 30 중량% 이하, 예를 들어 20 중량% 이하, 예를 들어 10 중량% 이하, 예를 들어 5 중량% 이하, 예를 들어 3 중량% 이하, 예를 들어 2 중량% 이하, 예를 들어 1 중량% 이하를 나타내는, 오염물질이 실질적으로 없는 형태이다.
명시하지 않는 한, 오염물질은 다른 화합물, 즉, 입체이성질체 또는 거울상이성질체 이외의 화합물을 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, 오염물질은 다른 화합물 및 다른 입체이성질체를 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, 오염물질은 다른 화합물 및 다른 거울상이성질체를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 화합물은 광학 순도가 60% 이상 (즉, 몰 기준으로, 화합물의 60% 가 원하는 입체이성질체 또는 거울상이성질체이고, 40% 가 원치않는 입체이성질체(들) 또는 거울상이성질체이다), 예를 들어 70% 이상, 예를 들어 80% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 97% 이상, 예를 들어 98% 이상, 예를 들어 99% 이상인, 실질적으로 순수한 형태이다.
이성질체
특정한 화합물은, 비제한적으로, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태; 신- 및 안티-형태; 향사- 및 배사-형태; α- 및 β-형태; 축방향 및 수평방향 형태; 배-, 의자-, 꼬임-, 봉투- 및 반의자-형태; 및 이의 조합을 포함하는, 하나 이상의 특정한 기하학, 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 아트로픽, 입체이성질체, 호변이성질체, 형태이성질체 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 이하에서 "이성질체" (또는 "이성질체 형태") 로 총칭한다.
예를 들어, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
호변이성질체 형태에 대해 하기에서 설명되는 것을 제외하고, 본원에서 사용되는 용어 "이성질체" 에서는, 특히 구조 (또는 조직) 이성질체 (즉, 단지 공간에서의 원자의 위치보다는 원자간 결합이 상이한 이성질체) 는 제외된다는 것에 유의한다. 예를 들어, 메톡시기 -OCH3 에 대한 언급은 이의 구조 이성질체인 히드록시메틸기 -CH2OH 에 대한 언급으로서 해석되지 않는다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 이의 구조 이성질체인 메타-클로로페닐에 대한 언급으로서 해석되지 않는다. 그러나, 구조의 부류에 대한 언급은 그 부류에 속하는 구조 이성질체 형태를 충분히 포함할 수 있다 (예, C1 -8 알킬은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 제외는, 예를 들어 하기의 호변이성질체 쌍: 케토/에놀 (하기에서 설명함), 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같이, 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태와는 관련이 없다.
Figure pct00019
예를 들어, 1H-피리딘-2-온 및 2-히드록시-피리딘은 호변이성질체이다 (하기에 나타냄). 예를 들어, 화합물 61 은 1H-피리딘-2-온으로서, 즉, 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (6-브로모-2-히드록시-피리딘-4-일)-아미드의 호변이성질체로서 상기에서 명명하고 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 하나의 호변이성질체에 대한 언급은 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
Figure pct00020
용어 "이성질체" 에는, 특히 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이 포함되는 것에 유의한다. 예를 들어, H 는 1H, 2H (D) 및 3H (T) 를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C 는 12C, 13C 및 14C 를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O 는 16O 및 18O 를 포함하는 임의의 동위원소 형태 등일 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 이의 혼합물 (예, 라세미 혼합물) 을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태를 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 제조 (예, 비대칭 합성) 및 분리 (예, 분별 결정화 및 크로마토그래피 수단) 방법은 당업계에 충분히 공지되어 있거나, 본원에서 교시한 방법 또는 공지의 방법을 공지의 방식으로 조정함으로써 손쉽게 수득된다.
염
상기 화합물의 상응하는 염, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci ., Vol. 66, pp. 1-19 에 기재되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 작용기 (예, -COOH 는 -COO- 일 수 있다) 를 가지는 경우, 염은 적합한 양이온을 이용하여 형성할 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는, 비제한적으로, Na+ 및 K+ 와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 + 와 같은 알칼리 토금속 양이온 및 Al3 + 와 같은 기타 양이온을 포함한다. 적합한 유기 양이온의 예는, 비제한적으로, 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환 암모늄 이온 (예, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +) 을 포함한다. 몇가지 적합한 치환 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 및 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산에서 유도되는 것이다. 통상적인 4 차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 + 이다.
화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기 (예, -NH2 는 -NH3 + 일 수 있다) 를 가지는 경우, 염은 적합한 음이온을 이용하여 형성할 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는, 비제한적으로, 하기의 무기산: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산에서 유도되는 것을 포함한다. 적합한 유기 음이온의 예는, 비제한적으로, 하기의 유기산: 2-아세틸옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루켑톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 및 발레르산에서 유도되는 것을 포함한다. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예는, 비제한적으로, 하기의 중합체성 산: 타닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스에서 유도되는 것을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 또한 이의 염 형태도 포함한다.
예를 들어, 본원에 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 염기 상태 또는 산과의 부가염 상태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염 형태는 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 염은 유리하게는 약학적으로 허용 가능한 산을 이용하여 제조할 수 있지만, 또한 기타 유용한 산의 염, 예를 들어 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 것도 사용할 수 있으며, 또한 이들은 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 산은, 예를 들어 염산 또는 질산일 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 염에 대한 검토는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002) 를 참조한다.
용매화물 및 수화물
화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물" 은 본원에서 용질 (예, 화합물, 화합물의 염) 과 용매의 복합체를 나타내는 종래의 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들어 반수화물, 1-수화물, 2-수화물, 3-수화물 등으로서 편리하게 나타낼 수 있다.
예를 들어, 용매화물 및/또는 수화물은 합성 공정의 종료시에, 수화물, 예를 들어 1- 또는 반-수화물의 형태로, 또는 반응 용매 및/또는 정제 용매의 용매화물의 형태로 단리되는 목표 화합물과 함께, 직접 수득할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 또한 이의 용매화물 (예, 수화물) 형태도 포함한다.
적합한 수화물 및 용매화물의 전형적인 제조 및 확인 절차는 당업자에게 충분히 공지되어 있다; 예를 들어, pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999 를 참조한다.
수화물 및 용매화물은 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광법, TGA-적외선 분광법, 분말 X-선 회절 (XRPD), 칼 피셔 적정, 고해상도 X-선 회절 등과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해서 단리 및 특징화될 수 있다. 용매화물 및 수화물을 일상적으로 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 여러 상업 기관이 있다.
의심의 소지를 없애기 위해서, 문장 "이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물" 및 문장 "이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물" 은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 (예, 수화물), 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 (예, 수화물) 을 포함하는 것으로 이해된다.
화학적 합성
N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드 (본원에서 기술한 바와 같음) 의 화학적 합성 방법은 본원에 기재되어 있다. 이들 및/또는 기타 충분히 공지된 방법은 또다른 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드 (본원에서 기술한 바와 같음) 의 합성을 용이하게 하기 위해서, 공지의 방식으로 수정 및/또는 변경될 수 있다.
화학식 (1) 의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 1 및 반응식 2 에 기술한 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
하나의 접근 방식에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물은 반응식 1 에서 설명한 방법 1a 에 따라서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서, 유기마그네슘 화합물 (R4MgY) 또는 유기리튬 화합물 (R4Li) 과 같은 유기금속 유도체와의 반응에 의해, 화학식 (IV) 의 케토아미드 유형의 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 (IV) 의 케토아미드 유형의 중간체는, 예를 들어 Bodansky, M., Synthesis (1972), pp. 453-463 에 기재된 반응과 유사하게, 커플링제, 예를 들어, 비제한적으로, 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서 화학식 (II) 의 케토산과 화학식 (III) 의 아민의 펩티드 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (III) 의 아민은 시판되고 있으며 및/또는 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또다른 접근 방식에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물은, 예를 들어 반응식 1 에서 설명한 방법 1b 에 따라서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드에 의해서 아실 클로라이드의 형태로 활성화된 화학식 (V) 의 산과 화학식 (III) 의 아민의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (V) 의 산 화합물은 시판되고 있으며 및/또는 예를 들어, 반응식 3 에 따라서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서, 유기마그네슘 화합물 (R4MgY) 또는 유기리튬 화합물 (R4Li) 과 같은 유기금속 유도체와의 반응에 의해, 화학식 (II) 의 케토산으로부터 제조할 수 있다. 화학식 (II) 의 케토산은 시판되는 화합물이며 및/또는 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00023
또다른 접근 방식에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물은, 예를 들어 반응식 1 에서 설명한 방법 1c 에 따라서, 그리고 예를 들어 Hee Kim Yong et al., Tetrahedron Letters, (1985), pp. 3821-3824 에 기재된 반응과 유사하게, 톨루엔과 같은 용매중에서, 화학식 (V) 의 산과 화학식 (X) 의 술피닐 아민 유형의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 (X) 의 술피닐 아민 유형의 화합물은 Hee Kim Yong et al., Tetrahedron Letters, (1985), pp. 3821-3824 또는 Hanson et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1990), pp. 2089-2097 에 기재된 바와 같이, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해, 화학식 (III) 의 아민으로부터 제조할 수 있다.
또다른 접근 방식에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물은 또한 반응식 2 에서 설명한 방법 1d 에 따라서, 그리고 예를 들어 Grimm et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2003), pp. 4133-4141 에 기재된 반응과 유사하게, 유기마그네슘 화합물 (R4MgZ) 또는 유기리튬 화합물 (R4Li) 과 같은 유기금속 유도체와 화학식 (IV) 의 케토아미드 중간체의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (IX) 의 케토아미드 유도체는, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 용매중에서, 중간체인 화학식 (VIII) 의 N-메톡시 N-메틸 옥살아미드와 유기마그네슘 화합물 (R4MgZ) 또는 유기리튬 화합물 (R4Li) 과 같은 유기금속 유도체의 반응에 의해 제조할 수 있다.
중간체인 화학식 (VIII) 의 N-메톡시 N-메틸 옥살아미드는, 예를 들어 트리에틸 아민 (TEA) 과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서, 그리고 예를 들어 Gillessen, D., Tetrahedron Letters, (1989) pp. 1927-1930 에 기재된 반응과 유사하게, 커플링제, 예를 들어, 비제한적으로, O-벤조트리아졸릴 테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 의 존재하에서, 화학식 (VII) 의 산 중간체와 O,N-디메틸-히드록실아민의 펩티드 커플링에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (VII) 의 산 중간체는, 예를 들어 수성 수산화나트륨에 의해 화학식 (VI) 의 중간체를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 (VI) 의 중간체는, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서, 화학식 (III) 의 아민과 에틸 옥살레이트 클로라이드의 펩티드 커플링에 의해 수득할 수 있다.
조성물
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 담체, 희석제 또는 부형제 (예, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 화장용 담체, 희석제 또는 부형제) 를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물; 생리학적으로 허용 가능한 조성물; 화장 조성물) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 담체, 희석제 또는 부형제 (예, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제; 화장용 담체, 희석제 또는 부형제) 를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물 (예, 약학 조성물; 생리학적으로 허용 가능한 조성물; 화장 조성물) 의 제조 방법에 관한 것이다.
용도
본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는, 예를 들어 본원에서 기술한 안드로겐 수용체의 저해에 의해서 개선되는 장애 및 질환의 치료에 유용하다.
안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법에서의 용도
본 발명의 또다른 양태는 안드로겐 수용체를 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 또는 생체내에서 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 세포를 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 또는 생체내에서, 세포내의 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법에 관한 것이다.
안드로겐 수용체 조절 (예, 저해) 을 측정하기 위한 적합한 분석은 본원에 기재되어 있으며 및/또는 당업계에 공지되어 있다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 방법은 생체외에서 수행된다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 방법은 생체내에서 수행된다.
하나의 구현예에 있어서, N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 형태로 제공된다.
비제한적으로, 피부, 지방, 폐, 위장 (예, 창자, 결장을 포함), 가슴 (유방), 난소, 전립선, 간 (간장), 콩팥 (신장), 방광, 췌장 및 뇌를 포함한, 임의의 유형의 세포를 치료할 수 있다.
당업자는 후보 화합물이 안드로겐 수용체를 조절 (예, 저해) 하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 적합한 분석은 본원에 기재된다.
요법 방법에서의 용도
본 발명의 또다른 양태는 요법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다.
의약의 제조에서의 용도
본 발명의 또다른 양태는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 용도에 관한 것이다.
하나의 구현예에 있어서, 의약은 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함한다.
치료 방법
본 발명의 또다른 양태는 바람직하게는 약학 조성물 형태의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 치료상 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 에 의해서 개선되는 질환 및 장애
안드로겐 수용체, 예를 들어 안드로겐 수용체 작동제 및 안드로겐 수용체 길항제를 조절 (예, 억제) 하는 화합물은, 예를 들어 다양한 호르몬-의존성 질환 및 장애 (예, 안드로겐-의존성 질환 및 장애) 의 치료에 유용하다.
하나의 구현예 (예, 요법 방법에서의 용도, 의약의 제조에서의 용도, 치료 방법) 에 있어서, 치료는 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 에 의해서 개선되는 질환 또는 장애의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 안드로겐-의존성 질환 또는 장애의 치료이다.
피부 질환 및 장애
많은 피부 질환 및 장애는 안드로겐 수용체를 조절 (예, 저해) 하는 화합물로 치료할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 피부 질환 또는 장애의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 피지선(들)의 질환 또는 장애의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 여드름의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 과다지루증의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 지성 피부의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 지루성 피부염의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 과다다모증 또는 다모증의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 아토피성 피부염의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 안드로겐성 탈모증의 치료이다.
추가의 호르몬-의존성 질환 및 장애
하나의 구현예에 있어서, 치료는 전립선암 또는 유방암과 같은 호르몬-의존성 암의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 전립선 비대증, 성조숙증, 남성화, 다낭성 난소 증후군, 스타인-레벤탈 증후군, 성욕 상실 또는 자궁내막증의 치료이다.
하나의 구현예에 있어서, 치료는 근육량 상실 (근육감소증), 근위축증, 발기부전, 남성 불임, 이상 남성 분화 (반음양), 성선기능저하증 또는 골다공증의 치료이다.
치료
장애의 치료의 문맥에서의, 본원에서 사용되는 용어 "치료" 는 일반적으로 사람 또는 동물 (예, 수의과 용도에서) 이든, 일부 원하는 치료 효과, 예를 들어 장애의 진행 저해를 달성하는 치료 및 요법에 관한 것이며, 진행율의 감소, 진행율의 정지, 장애의 증상 완화, 장애의 개선 및 장애의 치유를 포함한다. 또한, 예방 조치 (즉, 예방) 로서의 치료도 포함된다. 예를 들어, 장애가 아직 발병되지 않았지만, 장애의 발병 위험이 있는 환자에의 사용은 상기 용어 "치료" 에 포함된다.
예를 들어, 치료는 여드름의 예방, 여드름 발생의 감소, 여드름 증상의 완화 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료상 유효량" 은 원하는 치료 계획에 따라서 투여하는 경우, 일부 원하는 치료 효과를 산출하는데 유효하며, 합리적인 이득/위험비에 상응하는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 제형의 양에 관한 것이다.
병용 요법
용어 "치료" 는 2 가지 이상의 치료 또는 요법을, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 조합하는 병용 치료 및 요법을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 기술한 화합물은 또한, 예를 들어 다른 작용제와 함께 병용 요법에 사용할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 후술하는 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 4 등) 의 또다른 치료제와 조합하는, 본원에서 기술한 화합물에 관한 것이다.
특정한 조합은 통상의 일반적인 지식 및 당업자에게 공지된 투약 계획을 이용하여 복용량을 선택할 의사의 재량일 것이다.
작용제 (즉, 본원에서 기술한 화합물 및 하나 이상의 다른 작용제) 는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있으며, 개별적으로 다양한 투약 일정으로 상이한 경로를 통해 투여할 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여하는 경우, 작용제는 근접한 간격 (예, 5-10 분의 기간에 걸쳐) 또는 긴 간격 (예, 1, 2, 3, 4 또는 그 이상 시간 떨어져, 또는 필요한 경우 더 긴 기간 떨어져) 으로 투여할 수 있으며, 정확한 투약 계획은 치료제(들)의 특성에 상응한다.
작용제 (즉, 본원에서 기술한 화합물 및 하나 이상의 다른 작용제) 는 함께 단일 제형으로 제제화될 수 있거나, 또는 대안적으로, 개개의 작용제는 별도로 제제화되어, 임의로 이들의 사용 지침을 갖는 키트의 형태로 함께 존재할 수 있다.
예를 들어, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 단독으로, 또는 예를 들어:
에리스로마이신 또는 푸시딘산과 같은 항생물질;
아젤라산 또는 이의 유도체;
여드름의 치료를 위한, 트레티노인, 아다팔렌 또는 타자롤렌과 같은 레티노이드 또는 레티노이드 유도체;
(5α,17β)-N-1,1-디메틸에틸-3-옥소-4-아자-안드로스트-1-엔-17-카르복스아미드와 같은, 5α-환원효소의 저해제 (피나스테리드, 프로스카 및 프로페시아로도 알려짐);
여드름, 탈모증 또는 다모증의 치료를 위한 안드로겐 수용체 차단제;
6-피페리딘-1-일피리미딘-2,4-디아민 3-옥사이드 (미녹시딜로도 알려짐) 와 같은, 헤어의 성장을 자극하는 또는 탈모증을 치료하는 생성물
의 하나 이상과 조합하여 사용할 수 있다.
비치료적 및 화장적 용도
본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 또한 화장품 분야에서, 특히 바디 케어 및 헤어 케어에서, 및 보다 특히 여드름 성향을 갖는 피부의 치료에 유용하다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 (예, 화장용 담체, 희석제 또는 부형제) 를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 허용 가능한" 및 "화장용" 은 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이, 문제의 대상 (예, 사람) 의 조직 (예, 피부, 헤어, 네일, 점막 등) 과 접촉하는 화장적 용도에 적합하며, 합리적인 이득/위험비에 상응하는 화합물, 성분, 물질, 조성물, 제형 등과 관계가 있다. 각각의 생리학적으로 허용 가능한 (예, 화장용) 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제제의 다른 성분과 상용성인 의미에서 "허용 가능" 해야 한다.
생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 은 피부 및, 필요에 따라서, 이의 부속물 (속눈썹, 네일, 헤어) 및/또는 점막과 상용성인 조성물이다.
생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 은, 예를 들어 연고, 크림, 밀크, 포마드, 젤, 현탁액 (예, 마이크로스피어 또는 나노스피어 현탁액), 제어된 방출을 허용하는 지방질 또는 중합체성 블리스터 또는 중합체성 또는 겔화 패치, 분말, 지방질 또는 중합체성 블리스터, 알코올 솜, 합성세제, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 클렌징 베이스 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 중의 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 농도는 바람직하게는 조성물의 총중량에 대해서 0.001 내지 3 중량% 이다.
본 발명의 또다른 양태는, 바람직하게는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 형태의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 유효량을 대상의 바디 및/또는 헤어에 적용하는 것을 포함하는, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에 사용하기 위한 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 제조에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 유효량을 대상의 바디 및/또는 헤어에 적용하는 것을 포함하는, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에서의, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법 (예, 화장 방법) 에 사용하기 위한, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물 (예, 화장 조성물) 에 관한 것이다.
기타 용도
본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 또한 안드로겐 수용체 등을 조절 (예, 저해) 하기 위한 세포 배양 첨가제로서 사용될 수 있다.
본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 또한, 예를 들어 후보 호스트가 상기 화합물에 의한 치료로부터 혜택을 받을 수 있는 지를 결정하기 위한 생체외 분석의 일부로서 사용될 수 있다.
본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 또한, 예를 들어 분석에서, 다른 활성 화합물, 안드로겐 수용체의 다른 조절제 (예, 저해제) 등을 확인하기 위한 표준물질로서 사용될 수 있다.
키트
본 발명의 또다른 양태는 (a) 예를 들어, 바람직하게는 적합한 용기내에 제공되며 및/또는 적합한 포장을 갖는, 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 또는 본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물; 생리학적으로 허용 가능한 조성물; 화장 조성물); 및 (b) 사용 지침, 예를 들어 상기 화합물 또는 조성물의 투여 방법에 대한 서면 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
서면 지침은 또한 활성 성분이 적합한 치료인 표시 목록을 포함할 수 있다.
투여 경로
N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드 또는 상기 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 약학 조성물은 전신적/말초적 또는 국소적 (즉, 원하는 작용 부위에서) 이든, 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에 투여할 수 있다.
투여 경로는, 비제한적으로, 경구 (예, 섭취에 의함); 구강; 설하; 경피 (예, 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함); 경점막 (예, 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함); 비강내 (예, 비강 스프레이에 의함); 눈 (예, 점안액에 의함); 폐 (예, 예를 들어 에어로졸을 이용하는, 예를 들어 입 또는 코를 통한 흡입 또는 통기 요법에 의함); 직장 (예, 좌제 또는 관장약에 의함); 질 (예, 페서리에 의함); 예를 들어 주사에 의한, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수강내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 비경구; 예를 들어, 피하 또는 근육내의 보관소 또는 저장소의 이식을 포함한다.
일부 바람직한 구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 대상/환자의 피부 및/또는 점막에 경피적 및/또는 경점막적으로 투여된다.
이러한 구현예의 경우, 상기 화합물 또는 조성물은 적합하게는 연고, 크림, 밀크, 포마드, 젤, 현탁액 (예, 마이크로스피어 또는 나노스피어 현탁액), 제어된 방출을 허용하는 지방질 또는 중합체성 블리스터 또는 중합체성 또는 겔화 패치, 분말, 지방질 또는 중합체성 블리스터, 알코올 솜, 합성세제, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 클렌징 베이스 또는 샴푸의 형태로 적용될 수 있다.
이러한 구현예의 경우, 상기 화합물은 조성물의 총중량에 대해서, 일반적으로 0.001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량% 범위의 농도로 조성물에 존재한다.
대상/환자
대상/환자는 척색동물, 척추동물, 포유동물, 태반의 포유동물, 유대동물 (예, 캥거루, 웜뱃), 설치류 (예, 기니 피그, 햄스터, 쥐, 생쥐), 쥐류 (예, 생쥐), 토끼류 (예, 토끼), 조류 (예, 새), 견류 (예, 개), 고양이류 (예, 고양이), 말류 (예, 말), 돼지류 (예, 돼지), 양류 (예, 양), 소류 (예, 암소), 영장류, 유인원 (예, 원숭이 또는 꼬리가 짧은 원숭이), 원숭이 (예, 마모셋원숭이, 개코원숭이), 꼬리가 짧은 원숭이 (예, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 사람일 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 대상/환자는 사람이다.
제제
상기 화합물은 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제 (예, 습윤제), 마스킹제, 착색제, 향미제 및 감미제를 비제한적으로 포함하는, 당업자에게 충분히 공지된 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분과 함께, 본원에서 기술한 하나 이상의 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 포함하는 약학 제제 (예, 조성물, 제제, 의약) 로서 존재하는 것이 바람직하다. 제제는 또한 기타 활성제, 예를 들어 기타 치료 또는 예방제를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에서 정의한 약학 조성물, 및 본원에서 기술한 하나 이상의 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 당업자에게 충분히 공지된 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 개별 단위체 (예, 정제 등) 로서 제제화하는 경우, 각 단위체는 소정량 (투여량) 의 화합물을 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한" 은 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이, 문제의 대상 (예, 사람) 의 조직과 접촉시에 사용하는데 적합하며, 합리적인 이득/위험비에 상응하는 화합물, 성분, 물질, 조성물, 제형 등과 관계가 있다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제제의 다른 성분과 상용성인 의미에서 "허용 가능" 해야 한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 의약품 텍스트, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005 에서 확인할 수 있다.
상기 제제는 약학 기술에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 이러한 방법은 상기 화합물을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 상기 화합물을 담체 (예, 액상 담체, 미분 고형 담체 등) 와 균일하고 친밀하게 조합한 후, 필요에 따라서 생성물을 성형함으로써 제조된다.
상기 제제는 빠른 또는 느린 방출; 즉각적인, 지연된, 적당한 또는 지속된 방출; 또는 이의 조합을 제공하도록 제조될 수 있다.
제제는 적합하게는 액제, 용액제 (예, 수성, 비수성), 현탁제 (예, 수성, 비수성) (예를 들어, 마이크로스피어 및 나노스피어 현탁액을 포함), 유제 (예, 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽제, 연약, 구강청결제, 점적제, 정제 (예를 들어, 코팅정을 포함), 과립제, 분말제, 로젠지, 향정, 캡슐 (예를 들어, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함), 카세제, 환제, 앰풀, 볼루스, 좌제, 페서리, 틴크제, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 발포제, 스프레이, 박무제 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
제제는 적합하게는 하나 이상의 화합물, 및 임의로, 예를 들어 침투, 투과 및 흡수 향상제를 포함하는 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분이 함침된 패치, 반창고, 붕대, 드레싱 등으로서 제공될 수 있다. 제제는 또한 적합하게는 보관소 또는 저장소의 형태로 제공될 수 있다.
상기 화합물은 상기 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분에 용해, 현탁 또는 혼합될 수 있다. 상기 화합물은 상기 화합물을 대상으로, 예를 들어 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관을 위해 계획되는 리포솜 또는 다른 미립자에 존재할 수 있다.
경구 투여 (예, 섭취에 의함) 에 적합한 제제는 액제, 용액제 (예, 수성, 비수성), 현탁제 (예, 수성, 비수성), 유제 (예, 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽제, 연약, 정제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 카세제, 환제, 앰풀, 볼루스를 포함한다.
구강 투여에 적합한 제제는 구강청결제, 로젠지, 향정, 및 패치, 반창고, 보관소 및 저장소를 포함한다. 로젠지는 전형적으로 맛 기준의 화합물, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함한다. 향정은 전형적으로 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은, 불활성 기질중의 화합물을 포함한다. 구강청결제는 전형적으로 적합한 액상 담체중의 화합물을 포함한다.
설하 투여에 적합한 제제는 정제, 로젠지, 향정, 캡슐제 및 환제를 포함한다.
경구 경점막 투여에 적합한 제제는 액제, 용액제 (예, 수성, 비수성), 현탁제 (예, 수성, 비수성), 유제 (예, 수중유, 유중수), 구강청결제, 로젠지, 향정, 및 패치, 반창고, 보관소 및 저장소를 포함한다.
비-경구 경점막 투여에 적합한 제제는 액제, 용액제 (예, 수성, 비수성), 현탁제 (예, 수성, 비수성), 유제 (예, 수중유, 유중수), 좌제, 페서리, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 및 패치, 반창고, 보관소 및 저장소를 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션 및 오일, 및 패치, 반창고, 붕대, 드레싱, 보관소 및 저장소를 포함한다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 통상적인 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는, 임의로 하나 이상의 결합제 (예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제 또는 희석제 (예, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘); 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카); 붕괴제 (예, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스); 표면-활성 또는 분산 또는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트); 방부제 (예, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산); 향미제, 향미 향상제 및 감미료와 혼합되는 상기 화합물을 적합한 기계에서, 분말제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태로 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 비활성 액상 희석제로 적신 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 새겨질 수 있으며, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 이용하여 화합물의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 정제에는 임의로, 위 이외의 장의 일부에서 방출을 제공하기 위해서, 예를 들어 방출에 영향을 미치는 코팅, 예를 들어 장용 코팅이 제공될 수 있다.
연고는 전형적으로 상기 화합물 및 파라핀성 또는 물-혼화성 연고 베이스로부터 제조된다.
크림은 전형적으로 상기 화합물 및 수중유 크림 베이스로부터 제조된다. 원하는 경우, 크림 베이스의 수성상은, 예를 들어 약 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물과 같은, 2 개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받은 부위를 통한 화합물의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
유제는 전형적으로 상기 화합물 및 유성상으로부터 제조되며, 이것은 단지 유화제 (다르게는 에멀전트로서 알려짐) 를 임의로 포함할 수 있거나, 또는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제(들)는, 소위 유화 왁스를 형성하며, 상기 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는, 소위 유화 연고 베이스를 형성한다.
적합한 에멀전트 및 유제 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 약학적 유화 제제에 사용될 대부분의 오일중에서의 상기 화합물의 용해도는 매우 낮을 수 있기 때문에, 상기 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장적 특성을 달성하는 것을 기반으로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터의 누출을 방지하기 위한 적합한 경도를 갖는, 기름지지 않고, 얼룩지지 않으며, 세정 가능한 제품이어야 한다. 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP 로서 공지된 분지쇄 에스테르의 배합물과 같은 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르를 사용할 수 있으며, 마지막 3 종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 유동 파라핀 또는 기타 미네랄 오일과 같은 고융점 지질을 사용할 수 있다.
비강내 투여에 적합한 제제는, 담체가 액체인 경우, 예를 들어 비강 스프레이, 점비제를 포함하거나, 또는 분무기에 의한 에어로졸 투여에 의해, 상기 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
비강내 투여에 적합한 제제는, 담체가 고체인 경우, 예를 들어 코로 들이마시는 방식으로, 즉, 코에 가까이 유지시킨 분말 용기로부터 비강 통로를 통한 빠른 흡입에 의해 투여되는, 입자 크기가 예를 들어 약 20 내지 약 500 마이크론의 범위인 조분말로서 제공되는 것을 포함한다.
폐 투여 (예, 흡입 또는 통기 요법에 의함) 에 적합한 제제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 이용하는, 압축 팩으로부터의 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것을 포함한다.
안내 투여에 적합한 제제는, 상기 화합물을 적합한 담체, 특히 이 화합물에 대한 수성 용매에 용해 또는 현탁시킨 점안액을 포함한다.
직장 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액상 또는 액상 폴리올, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 가지는 좌제로서; 또는 관장약에 의한 치료용의 용액제 또는 현탁제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 상기 화합물 외에도, 당업계에서 적절하다고 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여 (예, 주사에 의함) 에 적합한 제제는, 상기 화합물을 용해, 현탁시킨, 또는 다르게는 (예, 리포솜 또는 다른 미립자중에) 제공한 수성 또는 비수성, 등장성, 발열물질-비함유, 살균 액제 (예, 용액제, 현탁제) 를 포함한다. 이러한 액제는 또한 산화방지제, 완충제, 방부제, 안정화제, 정균제, 현탁화제, 증점제, 및 제제가 지정된 수용부위의 혈액 (또는 기타 관련 체액) 과 등장성이도록 하는 용질과 같은, 다른 약학적으로 허용 가능한 성분을 함유할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 상기 제제에 사용하기 위한 적합한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 용액 또는 젖산 링거 주사액을 포함한다. 전형적으로, 상기 액제중의 상기 화합물의 농도는 약 1 ng/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 예를 들어 약 10 ng/mL 내지 약 1 ㎍/mL 이다. 상기 제제는 단일 투약 또는 다중 투약 밀봉 용기, 예를 들어 앰풀 및 바이알내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에, 살균 액상 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로하는 냉동건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액제 및 현탁제는 살균 분말제, 과립제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
투여량
당업자는 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드, 및 상기 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드를 함유하는 조성물의 적절한 투여량이 환자에 따라서 변할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 최적의 투여량의 결정은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대한 치료 효과 수준의 안정을 포함할 것이다. 선택되는 투여량 수준은, 비제한적으로, 특정한 N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 배설율, 치료 기간, 병용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 장애의 심각도, 및 환자의 종류, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전의 병력을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 양 및 투여 경로는 궁극적으로는 의사, 수의사 또는 임상사의 재량일 것이지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 유해한 또는 해로운 부작용을 일으키지 않으면서, 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국소적 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
투여는 치료 과정을 통해 단일 투약, 연속적 또는 간헐적 (예, 적절한 간격으로 분할 투약) 으로 수행할 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량의 결정 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 요법에 사용되는 제제, 요법의 목적, 치료 목표 세포(들) 및 치료 대상에 따라 변할 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 의사, 수의사 또는 임상사에 의해서 선택되는 투약 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, N-(피리드-4-일)아미드 또는 N-(피리미딘-4-일)아미드의 적합한 투약량은 대상의 ㎏ 체중에 대해서 일일 약 10 ㎍ 내지 약 250 ㎎ (보다 전형적으로 약 100 ㎍ 내지 약 25 ㎎) 의 범위이다. 상기 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 등인 경우, 투여량은 모화합물에 기초하여 계산되며, 따라서 사용되는 실제 중량은 비례해서 증가한다.
실시예
하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해서 제공되는 것이며, 본원에서 기술한 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
화학적 합성
합성 1
2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 1)
반응식 1, 방법 1a 에 따른 제조.
단계 1.1
N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-옥소-프로피온아미드
피루브산 (초기 생성물 1) 2.8 g (32.2 mmol, 2 eq) 을 50 mL 단일 칼라 플라스크에 붓고, 이것에 티오닐 20 mL 를 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 건조 톨루엔으로 수회 공비혼합하여 건조 농축시켰다. 이어서, 피리딘 5 mL 에 희석시킨 2-브로모-피리딘-4-일아민 (초기 생성물 2) 2.8 g (16.1 mmol, 1 eq) 을 0 ℃ 에서 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 50 mL, 이어서 물 3 × 50 mL 로 세정하였다. 유기상을 건조 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (2/1 v/v) 을 이용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켰다. N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-옥소-프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 1.2
2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드
N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-옥소-프로피온아미드 170 ㎎ (0.70 mmol, 1 eq) 을 3-칼라 플라스크에 붓고, 테트라히드로푸란 5 mL 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 마그네슘 브로마이드 마그네슘 (초기 생성물 3) 용액 (2 M) 1.1 mL (2.0 mmol, 3 eq) 를 테트라히드로푸란에 한 방울씩 첨가하고, 주위 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 염산 수용액 (1 M) 25 mL 를 첨가하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 2 × 50 mL 로 추출하고, 물 2 × 50 mL 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 농축시켰다. 황색 오일을 수득하고, 이것을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (1/1 v/v) 을 이용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켰다. 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 102 ℃. NMR (1H, DMSO): 0.82-0.86 (t; 3H; J = 8 Hz); 1.14-1.17 (m; 1H); 1.41 (s; 3H); 1.41-1.44 (m; 1H); 1.49-1.56 (m; 1H); 1.67-1.70 (m; 1H); 5.74 (s; 1H); 7.81-7.83 (d; 1H; J = 8 HZ); 8.13 (s; 1H); 8.21-8.23 (d; 1H; J = 8 Hz); 10.15 (s; 1H).
합성 2 내지 51
하기 표 1 에 합성 2 내지 51 을 기술하였다. 이들 화합물은 합성 1 에서 나타낸 초기 생성물 1, 2 및 3 을 표 1 에서 언급한 초기 생성물로 대체하여, 상기 절차에 따라서 합성하였다. 표 1 에 나타낸 1H NMR 데이터의 문맥에서, s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, q = 사중선, J = 헤르츠 (Hz) 단위의 결합 상수이다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
합성 52
2-에틸-2,6-디히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 52)
반응식 1, 방법 1a 에 따른 제조.
단계 52.1:
6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-에틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드
4-(tert-부틸디메틸실록시)부틸 마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 0.5 M 용액 9.3 mL (4.65 mmol, 3 eq) 를, 0 ℃ 로 냉각시킨 N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-옥소-부티르아미드 (합성 1 에 따라서 제조함) 400 ㎎ (1.55 mmol, 1 eq) 의 테트라히드로푸란 20 mL 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 30 분 후, 반응 매질을 건조 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL 에 용해시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액, 및 이어서 물로 세정하였다. 그 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 1/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-에틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드를 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 52.2:
2-에틸-2,6-디히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드
암모늄 테트라부틸 플루오라이드의 테트라히드로푸란 1 M 용액 1 mL (1 mmol, 1.1 eq) 를, 6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-에틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 410 ㎎ (0.92 mmol, 1 eq) 의 테트라히드로푸란 20 mL 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 건조 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 염화암모늄 포화 수용액 및 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 1/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물, 및 이어서 100% 에틸 아세테이트를 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 2-에틸-2,6-디히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 103 ℃. NMR (1H, DMSO): 0.78-0.82 (t, 3H,J = 7.4 Hz), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.34-1.37 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 3H), 1.73-1.76 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 4.32-4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 5.48 (s, 1H), 7.81-7.83 (dd, 1H, J = 5.7, 1.9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 10.10 (s, 1H).
합성 53
2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-시아노-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 53)
6 mL 마이크로웨이브 튜브에서, 2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (합성 41) 0.2 g (0.6 mmol, 1 eq) 을 디메틸포름아미드 5 mL 에 용해시킨 후, 시안화구리 (I) 0.054 g (0.6 mmol, 1 eq) 을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 0.035 g (0.03 mmol, 0.05 eq) 을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 오븐에서 170 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 희석시킨 후, 셀라이트로 여과하고; 여과액을 물 50 mL 로 3 회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 7/3 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수득된 생성물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 다시 정제하였다. 2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-시아노-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 오일의 형태로 수득하였다.
NMR (1H, DMSO): 0.67 (m, 3H); 0.8 (m, 3H); 1.23 (s, 3H), 1.35-1.45 (m, 1H); 1.6-1.7 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 5.68 (s, 1H); 7.54 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 7.92 (d, 1H, J = 1.6 Hz); 10.2 (s,H).
합성 54
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-프로피온아미드 (화합물 54)
상기 방법 1a 에서 기술한 N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-프로피온아미드 (합성 21) 의 제조 조건하에서, 또한 N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-프로피온아미드를 백색 고체 형태의 2 차 반응 생성물로서 수득하였다.
NMR (1H, DMSO): 1.3 (d; 3H; J = 8 Hz); 3.8 (s; 3H); 4.1-4.2 (q; 1H; J1 = 7 Hz; J2' = 7 Hz); 7.3 (d; 1H; J = 1.4 Hz); 7.7 (d; 1H; J = 1.4 Hz); 10.2 (s; 1H).
합성 55
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 55)
상기 방법 1a 에서 기술한 N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-부티르아미드 (합성 9) 의 제조 조건하에서, 또한 N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-부티르아미드를 백색 고체 형태의 2 차 반응 생성물로서 수득하였다.
NMR (1H, DMSO): 0.9 (Tr; 3H; J = 8 Hz); 1.6 (m; 1H); 1.7 (m; 1H); 3.8 (s; 3H); 4.0 (m; 1H); 5.9 (s; 1H); 7.3 (d; 1H; J = 1.6 Hz); 7.7 (d; 1H; J = 1.6 Hz); 10.2 (s; 1H).
합성 56
N-(2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일)-2-에틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 56)
N-(2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일)-옥살람산 에틸 에스테르 179 ㎎ (0.59 mmol, 1 eq) 을 테트라히드로푸란 5 mL 에 용해시켰다. 마그네슘 에틸 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 (3 M) 0.59 mL (1.77 mmol, 3 eq) 를 0 ℃ 에서 한 방울씩 첨가하였다. 30 분 후, 염산 용액 (1 M) 5 mL 및 에틸 아세테이트 50 mL 를 첨가하였다. 유기상을 물 2 × 50 mL 로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 1/1 (v/v) 헵탄/에틸 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. N-(2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일)-2-에틸-2-히드록시-부티르아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
NMR (1H, DMSO): 0.8 (t; 6H; J = 8 Hz); 1.6 (m; 2H); 1.7-1.8 (m; 2H); 3.9 (s; 3H); 5.8 (s; 1H); 8.0 (s; 1H); 9.7 (s; 1H).
N-(2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일)-옥살람산 에틸 에스테르의 제조:
2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일아민 120 ㎎ (0.59 mmol, 1 eq) 을 디클로로메탄 10 mL 에 0 ℃ 에서 용해시켰다. 트리에틸아민 0.9 mL (0.65 mmol, 1.1 eq) 및 에틸 옥살레이트 클로라이드 80.3 ㎎ (0.59 mmol, 1 eq) 을 첨가하였다. 30 분 후, 주위 온도에서 디클로로메탄 30 mL 를 첨가하였다. 그 후, 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 50 mL, 및 이어서 물 2 × 50 mL 로 세정하였다. 그 후, 유기상을 단리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 건조 농축시켰다. N-(2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일)-옥살람산 에틸 에스테르를 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일아민의 제조:
250 mL 플라스크에서, 테트라히드로푸란의 암모니아 용액 (0.4 M) 85 mL (34 mmol, 2.2 eq) 를 2,4,6-트리브로모-피리미딘 5 ㎎ (0.32 mmol, 1 eq) 에 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 건조 농축시켰다. 백색 고체 5.4 g 을 수득하였다. 그 후, 이 고체 2.5 g 을 메탄올 8 mL 중에서 수산화나트륨 650 ㎎ 과 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL 로 희석시킨 후, 물 2 × 50 mL 로 세정하였다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 1/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일아민을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
합성 57
1-히드록시-시클로펜탄카르복실산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 57)
반응식 1, 방법 1b 에 따른 제조:
옥살릴 클로라이드 2.2 mL (25.9 mmol, 9 eq) 를, 0 ℃ 로 냉각시킨 1-히드록시-시클로펜탄카르복실산 1.13 g (8.7 mmol, 3 eq) 의 테트라히드로푸란 20 mL 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 에서 1 시간, 및 이어서 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 5-브로모-피리딘-3-일아민 500 ㎎ (2.80 mmol, 1 eq) 의 디클로로메탄 20 mL 용액에 첨가하였다. 그 후, 트리에틸아민 1.2 mL (8.6 mmol, 3 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분간 교반하였다. 초기 생성물은 잔류하지 않았다. 반응 혼합물을 나트륨과 디클로로메탄의 냉동 혼합물에 부었다. 유기상을 디클로로메탄 중에서 추출한 후, 물 중에서 2 회 세정하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄 중에서 침전시켰다. 1-히드록시-시클로펜탄카르복실산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 153 ℃. NMR (1H, DMSO): 1.70-1.76 (m, 6H), 1.95-2.03 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.81-7.83 (dd, 1H, J = 5.7, 1.9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 10.35 (s, 1H).
합성 58
1-히드록시-시클로헥산카르복실산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 58)
1-히드록시시클로펜탄 카르복실산을 1-히드록시시클로헥산 카르복실산으로 대체하여, 합성 57 과 동일한 방식으로 제조하였다. 1-히드록시-시클로헥산 카르복실산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 179 ℃. NMR (1H, DMSO) 1.15-1.28 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 9H), 5.61 (s, 1H), 7.79-7.81 (dd, 1H, J = 5.7, 1.9 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 10.31 (1H, s).
합성 59
4-(2-히드록시-2-메틸-펜타노일아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 59)
반응식 1, 방법 1c 에 따른 제조:
1,2,4-트리아졸 377 ㎎ (2.3 mmol, 1.4 eq) 을 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 220 ㎎ (1.66 mmol, 1 eq) 의 디클로로메탄 20 mL 용액에 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, N-술피닐 4-피리딘아민 2-카르복실 메틸 에스테르를 첨가하였다. 매질을 0 ℃ 에서 3 시간, 이어서 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 물로 세정하고, 염산으로 pH 1 까지 산성화시킨 후, 물 중에서 물로 세정하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 1/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수득된 잔류물을 2/3 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 다시 정제하였다. 4-(2-히드록시-2-메틸-펜타노일아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 122 ℃. NMR (1H, DMSO) 0.93-0.,97 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.98-8.0 (dd, 1H, J = 5.5, 2.2 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 9.06 (s, 1H).
N-술피닐 4-피리딘아민 2-카르복실 메틸 에스테르의 제조:
티오닐 클로라이드 800 μL (11 mmol, 4.8 eq) 를, -10 ℃ 로 냉각시킨 이미다졸 320 ㎎ (4.7 mmol, 2 eq) 의 디클로로메탄 30 mL 용액에 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 10 분간 교반하였다. 그 후, 이미다졸륨 클로라이드를 여과하였다. 여과액에 티오닐 클로라이드 800 μL (11 mmol, 4.8 eq) 를 -10 ℃ 에서 첨가하고, 이 새로운 용액을 주위 온도에서 10 분간 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄 20 mL 중의 4-아미노-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 350 ㎎ (2.3 mmol, 1 eq) 에 -40 ℃ 에서 첨가하였다. 이 새로운 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 여과액을 건조 증발시켰다. 유성 잔류물을 그대로 사용한다.
2-히드록시-2-메틸-펜탄산의 제조:
반응식 3 에 따른 제조:
50 mL 3-칼라 플라스크에서, 피루브산 2 g (22.71 mmol, 1 eq) 을 테트라히드로푸란 10 mL 에 용해시키고, 용액을 -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 프로필 마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 (2 M) 34.1 mL (68.14 mmol, 3 eq) 를 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하에 2 시간 동안 -10 ℃ 에서 정치시켰다. 테트라히드로푸란 중의 프로필 마그네슘 브로마이드 수용액 (2 M) 50 mL 를 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하에 2 시간 동안 -10 ℃ 에서 정치시켰다. 그 후, 염산 수용액 (1 M) 50 mL 를 첨가하고, 유기상을 에틸 아세테이트 2 × 50 mL 로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 이어서, 2-히드록시-2-메틸-펜탄산을 약간 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
합성 60
2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 60)
반응식 1, 방법 1c 에 따른 제조:
50 mL 단일 칼라 플라스크에서, 2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일아민 500 ㎎ (2.4 mmol, 1 eq) 을 주입한 후, 톨루엔 20 mL 및 티오닐 클로라이드 586 ㎎ (4.92 mmol, 2 eq) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 매질을 진공하에서 건조 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 20 mL 중의 용액으로 되돌렸다. 그 후, 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 325 ㎎ (2.46 mmol, 1 eq) 을 주위 온도에서 첨가하였다. 주위 온도에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 80 ℃ 로 4 시간, 이어서 60 ℃ 로 3 일간 가열한 다음, 반응 혼합물을 건조 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL 에 용해시켰다. 용액을 염화암모늄 포화 수용액 50 mL 로 2 회, 및 이어서 물 50 mL 로 2 회 세정하였다. 그 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 건조 농축시켰다. 갈색 오일을 수득하고, 이것을 용리액으로서 1/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 갈색 고체를 수득한 후, 용리액 (100% 아세토니트릴에서 구배 5) 으로서 물/아세토니트릴 혼합물을 이용하여 그래프트화 C18 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 122 ℃. NMR (1H, DMSO): 0.9 (t; 3H; J = 4 Hz); 1.1-1.3 (m; 1H); 1.4 (s; 3H); 1.4-1.5 (m; 1H); 1.6 (m; 1H); 1.7 (m; 1H); 3.9 (s; 3H); 5.8 (s; 1H); 7.4 (d; 1H; J = 1.4 Hz); 7.8 (d; 1H; J = 1.4 Hz); 10.2 (s; 1H).
합성 61
2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 61)
아세트산 중의 45% 브롬화수소산 2 방울을 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (합성 60) 100 ㎎ (0.31 mmol, 1 eq) 의 아세트산 5 mL 용액에 첨가하였다. 이 용액을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 흡수시키고, 물로 세정하였다. 추출한 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 7/3 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 188 ℃. NMR (1H, DMSO) 0.82-0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.12-1.15 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.39-1.54 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
합성 62
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-부티르아미드 (화합물 62)
반응식 1, 방법 1c 에 따른 제조:
2-히드록시-2-메틸-펜탄산을 2-히드록시-2-메틸-부티르산으로 대체하여, 합성 6 에서 기술한 절차에 따라서 2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 제조하였다. N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-부티르아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
NMR (1H, DMSO): 0.8 (t; 3H; J = 8 Hz); 1.3 (s; 3H); 1.6 (m; 1H); 1.7 (m; 1H); 3.81 (s; 3H); 5.7 (s; 1H); 7.3 (d; 1H; J = 1.5 Hz); 7.7 (d; 1H; J = 1.4 Hz); 10.1 (s; 1H).
합성 63
2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 63)
반응식 1, 방법 1c 에 따른 제조:
2-히드록시-2-메틸-펜탄산을 2-히드록시-헥산산으로 대체하여, 합성 60 에서 기술한 절차에 따라서 2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 제조하였다. 2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 무색 오일의 형태로 수득하였다.
NMR (1H, DMSO): 0.9 (t; 3H; J = 8 Hz); 1.3 (m; 4H); 1.5-1.6 (m; 1H); 1.6-1.7 (m; 1H); 3.8 (s; 3H); 4.0-4.1 (m; 1H); 5.9 (s; 1H); 7.3 (d; 1H; J = 1.4 Hz); 7.7 (d; 1H; J = 1.5 Hz); 10.2 (s; 1H).
합성 64
2-히드록시-2-이소프로필-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 64)
반응식 2, 방법 1d 에 따른 제조:
단계 64.1:
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-옥살람산 에틸 에스테르
250 mL 3-칼라 플라스크에서, 질소하에, 주위 온도에서, 2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일아민 (초기 생성물 1) 10 g (49.25 mmol, 1 eq) 을 디클로로메탄 100 mL 에 부분적으로 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 7.51 mL (54.18 mmol, 1.1 eq), 이어서 에틸 옥살레이트 클로라이드 5.50 mL (49.25 mmol, 1 eq) 를 한 방울씩 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 후, 물 250 mL, 이어서 디클로로메탄 150 mL 를 첨가하였다. 그 후, 유기상을 추출하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 150 mL, 이어서 염화암모늄 포화 수용액 150 mL 로 2 회, 및 이어서 물로 2 회 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기상을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄시켰다. N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-옥살람산 에틸 에스테르를 분홍빛이 도는 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 64.2:
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-옥살람산
500 mL 3-칼라 플라스크에서, 질소하에, 주위 온도에서, N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-옥살람산 에틸 에스테르 6.70 g (22.10 mmol, 1 eq) 을 테트라히드로푸란 210 mL 와 메탄올 23 mL 의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨 4.42 g (110.52 mmol, 5 eq) 을 -20 ℃ 에서 교반하에 첨가하였다. -10 ℃ 에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 물 200 mL 에 붓고, 수성 염산 (12 N) 약 9 mL 를 pH 2 까지 첨가하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 250 mL 로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 백색 고체 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄시켰다. N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-옥살람산을 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 64.3:
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-N'-메톡시-N'-메틸-옥살아미드
500 mL 3-칼라 플라스크에서, 질소하에, 주위 온도에서, N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-옥살람산 11.60 g (42.17 mmol, 1 eq) 을 테트라히드로푸란 400 mL 에 현탁시킨 후, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄의 테트라플루오로보레이트 1354 g (42.17 mmol, 1 eq) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 후, N,N-디이소프로필에틸아민 21.77 mL (126.51 mmol, 3 eq) 및 N,O-디메틸히드록실아민의 클로로수화물 4.11 g (42.17 mmol, 1 eq) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 3 시간 30 분 교반한 후, 반응 혼합물을 5% 수성 시트르산 400 mL 에 부었다. 에틸 아세테이트 400 mL 를 첨가하고, 유기상을 추출한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 300 mL 및 물 300 mL 로 2 회 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에서 건조 농축시킨 후, N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-N'-메톡시-N'-메틸-옥살아미드산을 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 64.4:
N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-부티르아미드
100 mL 3-칼라 플라스크에서, 질소하에, 주위 온도에서, N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-N'-메톡시-N'-메틸-옥살아미드 2.5 g (7.86 mmol, 1 eq) 을 테트라히드로푸란 75 mL 에 용해시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 -15 ℃ 까지 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란에 마그네슘 디프로필 클로라이드 (초기 생성물 2) 용액 (3 M) 7.86 mL (23.58 mmol, 3 eq) 를 첨가하였다. 0 ℃ 에서 교반하에 30 분 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 200 mL 로 처리하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 200 mL 로 추출한 후, 물 100 mL 로 2 회 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 건조 농축시켰다. 수득된 잔류물을 9/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-부티르아미드를 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 64.5:
2-히드록시-2-이소프로필-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드
50 mL 3-칼라 플라스크에서, 질소하에, 주위 온도에서, N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-부티르아미드 0.45 g (1.49 mmol, 1 eq) 을 테트라히드로푸란 13.5 mL 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 까지 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란에 마그네슘 n-프로필 브로마이드 (초기 생성물 3) 용액 (2 M) 2.24 mL (4.48 mmol, 3 eq) 를 신속하게 첨가하였다. -10 ℃ 에서 교반하에 10 분 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 30 mL 에 부었다. 유기상을 에틸 아세테이트 30 mL 로 추출하고, 물 30 mL 로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 잔류물을 9/1 (v/v) 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용리시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 오일의 형태로 회수하고, 디이소프로필 에테르 및 헵탄으로 분쇄시켰다. 2-히드록시-2-이소프로필-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
융점 = 116 ℃. NMR (1H, DMSO): 0.78-0.88 (m, 6H); 1.03 (m, 1H); 1.4-1.7 (m, 3H); 1.94 (m; 1H); 3.8 (s, 3H); 5.33 (s, 1H); 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 9.9 (s, 1H).
합성 65 내지 70
하기 표 2 에 합성 65 내지 70 을 기술하였다.
이들 화합물은 합성 64 에서 언급한 초기 생성물 1, 2 및 3 을 표 2 에서 언급한 초기 생성물로 대체하여, 상기 절차에 따라서 합성하였다. 표 2 에 나타낸 1H NMR 데이터의 문맥에서, s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, q = 사중선, J = 헤르츠 (Hz) 단위의 결합 상수이다.
Figure pct00039
Figure pct00040
합성 71
(R)-2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 71A)
(S)-2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 71B)
합성 41 에서 제조한 라세미 혼합물의 2 개의 거울상이성질체를 키랄 정지상 Chiralpak Ia 형 상에서의 HPLC (고압 액체 크로마토그래피) (Chiral Technologies, 직경 2 ㎝, 길이 25 ㎝, 0.1% (v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 93/7 (v/v) 헵탄/이소프로판올로 용리시킴) 에 의해 분리하였다. 유속은 18 mL/분 이었다. 주입 용량은 1/1 (v/v) 헵탄/이소프로판올 혼합물에 용해시킨 라세미 혼합물 20 ㎎ 용액 1 mL 였다. 2 개의 거울상이성질체의 체류 시간은 8.38 분 및 9.70 분 이었다. 6 회 주입 후, 2 개의 거울상이성질체 40 ㎎ 을 용매 증발 후에 오일로서 수득하였다.
분석 71
키랄 HPLC (Chiralpak Ia 형, Chiral Technologies, 250 × 4.6 ㎜, 0.1% (v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하는 93/7 (v/v) 헵탄/이소프로판올로 유속 1 mL/분에서 20 분간 용리시킴) 를 이용하여 또다른 분석을 실시하였다. 화합물 71A 는 체류 시간이 6.77 분 이었으며, 화합물 71B 는 체류 시간이 8.71 분 이었다.
X-선 회절 (XRD) 을 이용하여 화합물 71B 의 절대 배치를 결정하였으며, (S) 배치인 것으로 확인되었다. 따라서, 화합물 71A 는 (R) 배치인 것으로 결정되었다.
합성 72-80
다수의 라세미 혼합물 (이전의 합성에서 수득됨) 중의 거울상이성질체의 분리는 합성 71 에서 기술한 것과 동일한 방식으로 실시하였다. 분석은 하기의 수정으로, 분석 71 에서 기술한 것과 동일한 방식으로 실시하였다:
Figure pct00041
Figure pct00042
생물학적 연구
연구 1
본원에서 기술한 N-(피리드-4-일)아미드 및 N-(피리미딘-4-일)아미드는 안드로겐 수용체 (AR) 저해 특성을 나타낸다. 이 AR 저해 활성은 전사활성화 시험에서 해리 상수 KdR (휴지), KdA (활동) 및 Kdapp (명목) 로 측정하였다.
화합물은 전사활성화 시험에서 해리 상수 Kdapp 가 1 μM 이하이고, KdR/KdA 비가 10 이하인 경우, AR 저해제라고 할 수 있다.
바람직한 AR 형 수용체 저해제는 500 nM 이하, 보다 바람직하게는 100 nM 이하의 해리 상수를 가진다.
전사활성화 시험은 플라스미드 PMMTV-neo-Luc (정보제공 유전자) 및 pSG5puro-AR 을 함유하는 안정한 감염체인 세포주 PALM (PC3 안드로겐 수용체 루시페라아제 MMTV) 중에서 수행된다.
이 연구에서는, 명목 Kd (KdApp) 와 함께, 수용체 (KdR 및 KdA) 의 2 가지 상태에 대한 각 시험 화합물의 친화성을 결정한다. 이 상수는 2 개의 Kd (KdR 및 KdA) 에 의존하지만, 또한 활동 상태와 휴지 상태 (L0) 사이에서의 수용체의 초기 평형 및 이의 발현율에도 의존한다. 이것은 하기 식에 의해서 결정된다:
1/KdApp = (L0/(1+L0))×(1/KdR)+(1/(1+L0))×(1/KdA)
이들 상수를 결정하기 위해서, 참고 작동제인 메틸 트리에놀론에 대한 시험 화합물의 "교차 곡선" 을 96-웰 플레이트 상에서 수행한다. 시험 화합물은 10 가지 농도로 사용하고, 참고 작동제는 7 가지 농도로 사용한다.
표 3 에 여러 화합물에 대한 Kdapp 값을 나타낸다.
Figure pct00043
하기 화합물은 Kdapp 가 10 μM 이하인 것으로 확인되었다:
화합물 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 59, 60, 64, 66, 68, 69, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A 및 80B.
하기 화합물은 Kdapp 가 1 μM 이하인 것으로 확인되었다:
화합물 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 69, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A 및 80B.
하기 화합물은 Kdapp 가 300 nM 이하인 것으로 확인되었다:
화합물 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A 및 80B.
하기 화합물은 Kdapp 가 100 nM 이하인 것으로 확인되었다:
화합물 1, 8, 9, 13, 19, 23, 25, 32, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B 및 80A.
하기 화합물은 Kdapp 가 30 nM 이하인 것으로 확인되었다:
화합물 8, 9, 13, 19, 23, 25, 41, 51, 64, 68, 71A, 71B, 72A, 73A, 74A, 74B, 76A, 77A, 77B, 79B 및 79A.
연구 2
생체내 연구
피지선의 크기 감소를 갖는 동물 모델
J. Inv. Derm., (1977), pp. 171-176 에서 Plewig 및 Luderschmidt 에 의해 기술된 시리아 햄스터의 귀의 피지선의 모델은 피지선의 기능의 생체내 연구에 대한 고전적인 수단이다. 실제로, 햄스터의 귓불의 내부면은, 이들의 형태 및 안드로겐 및 항-안드로겐에 대한 반응을 포함하는 특정한 특성면에서, 사람 피지 모낭과 유사한 것으로 설명되는 많은 수의 피지선을 함유한다. 실제로, 시리아 햄스터의 귀의 내부면의 피지선의 성장 및 지방생성은 안드로겐에 의존한다. 시험 화합물의 항-안드로겐 활성은 피지선의 크기를 측정함으로써 용이하게 평가할 수 있다. 또한, 이 모델은 피지선에 대한, 안드로겐에 대한 수용체의 길항제의 효능을 평가하기 위해서 선택되고 있다.
시험 화합물을 하기의 프로토콜에 따라서 평가하였다: 10 주령의 수컷 햄스터의 오른쪽 귀의 내부면을, 무수 에탄올 중에서 평가하는 시험 화합물 용액 30 μL 로 24 일간 매일 처리하였다. 각 시험 화합물에 대해서, 그룹을 농도 (예, 0.01 g%/mL 내지 3 g%/mL) 범위의 용액으로 처리하고, 또한 무수 에탄올을 대조로서 사용하였다. (3 g%/mL 의 농도는 0.03 g/mL 의 농도를 의미한다.)
연구 종료시에, 처리한 귀로부터 샘플을 취득하였다. 귀의 내부면의 피부를 연골로부터 분리하였다. 양안 확대경하에서, 4 ㎟ 의 2 개 구역에 번호를 부여하였다. 영상 분석 소프트웨어 (TINA.20) 에 의해, 피지선을 수동으로 정돈하여 수치 영상에서 피지선의 크기를 측정하였다. 각 영상에 대해서, 약 20 개의 피지선을 측정하였다. 각 처리군에 대해서 피지선의 평균 면적을 계산하였다.
매개제의 각 투약량을 비교하는 독립적인 군에 대한 학생 t-시험을 실시하여, 적용된 투약량의 함수로서의 피지선의 평균 크기를 비교하였다. 효과의 전개를 시험 화합물의 투약량의 함수로서 그래프로 나타내는 경우, 수득되는 곡선은 모양이 S 자 형이다. 중간 부분에서, 이 S 자 형은 직선에 비유할 수 있다. 최대 효과의 50% 에 해당하는 투약량은 "유효 투약량 50" 으로서 정의되는 선형 부분의 중심에 위치한 점에 그래프로 대응한다. 이 DE50 은 시험 화합물의 효능을 특징짓는다.
본원에서 기술한 특정한 화합물에 대해 이 시험에서 수득한 결과를 표 4 에 나타낸다. 예를 들어, 화합물 1 의 경우, 최대 효과의 50% 는 0.2 g%/mL 의 농도에서 관찰되었다.
또한, 대조군과 비교한, 시험 화합물 1 g%/mL 용액으로의 처리후에 관찰한 피지선의 크기의 % 감소를 표 4 에 나타낸다. 예를 들어, 화합물 1 의 경우, 1 g%/mL 의 농도는 대조군과 비교해서, 피지선의 크기의 53% 감소를 유도하였다.
Figure pct00044
이상, 본 발명의 조작의 원리, 바람직한 구현예 및 방식에 대해서 기술하였다. 그러나, 본 발명은 상기 기술한 특정한 구현예로 한정되는 것으로 해석해서는 안된다. 그 대신, 상기 기술한 구현예는 제한적이기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서, 당업자에 의해 이들 구현예에 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지해야 한다.

Claims (77)

  1. 화학식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00045

    (식 중:
    R1 은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)m-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, -(CH2)i-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)j-O-C1-6 플루오로알킬, CORa, CN, NO2, NR5R6 또는 할로겐 원자이고;
    R2 는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)n-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, -(CH2)k-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)l-O-C1-6 플루오로알킬, CORb, CN, NO2, NR5'R6', OH 또는 할로겐 원자이며;
    R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, C1 -6 플루오로알킬, -C1 -6 알킬-OH, -(CH2)p-C1 -6 알킬옥시, -(CH2)q-C3 -9 시클로알킬, -(CH2)r-C1-6 플루오로알킬, -(CH2)s-O-C1 -6 플루오로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴기, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되고;
    및 또한, R3 및 R4 는 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1-옥소-티오피라닐 또는 테트라히드로-1,1-디옥소-티오피라닐과 같은 C3 -9 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
    Rc 는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1 -6 알킬옥시, -S(O)u-C1 -6 알킬, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, C1 -6 알킬-OH, CORd, CN, NO2, NR9R10, OH 또는 할로겐 원자이고;
    Ra, Rb 및 Rd 는 동일 또는 상이하며, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시 또는 NR7R8 이고;
    R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 및 R10 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C1 -6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 -(CH2)w-C3 -7 시클로알킬이고;
    및 또한, R5 및 R6 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
    및 또한, R5' 및 R6' 는 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    및 또한, R7 및 R8 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있으며;
    및 또한, R9 및 R10 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    i, j, k, l, p, q, r, s, t, v 및 w 는 상이 또는 동일하며, 1, 2 또는 3 이고;
    m, n 및 u 는 상이 또는 동일하며, 0, 1 또는 2 이고;
    X 는 CH 또는 N 이다).
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 CH 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 가 N 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 티오메틸, 티오에틸, 티오이소프로필 또는 메틸 술폰인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 티오에틸, 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 메틸 술폰인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 니트릴인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 브롬 원자 또는 메톡시인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 브롬 원자인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 메톡시인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 티오메틸, 티오에틸 또는 티오이소프로필인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 티오에틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 메톡시인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, C1 -12 알킬, C3 -9 시클로알킬, -(CH2)q-C3 -9 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -(CH2)t-페닐 또는 -(CH2)v-헤테로아릴이고, 각각의 페닐 및 헤테로아릴이 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐이고, 페닐이 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐이고, 페닐이 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 페닐인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C1 -8 알킬인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 메틸인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C3 -7 시클로알킬인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 페닐인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, -C1 -6 알킬-OH 또는 -(CH2)t-페닐이고, 페닐이 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 C1 -8 알킬인 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 또는 이소헵틸인 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 C3 -8 알킬인 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 또는 이소헵틸인 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 이소부틸인 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 C3 -7 시클로알킬인 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 Rc 기로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 가 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, C3 -9 시클로알킬기를 형성하는 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 가 이들을 가지는 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 형성하는 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rc 가 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, C1 -6 플루오로알킬, C1 -6 플루오로알킬옥시, OH 또는 할로겐 원자인 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rc 가 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥시, OH 또는 할로겐 원자인 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rc 가 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, OH, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자인 화합물.
  42. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rc 가 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, OH, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자인 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 및 R10 이 존재하는 경우, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 -(CH2)w-C3 -7 시클로알킬이며;
    및 또한, R5 및 R6 이 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
    및 또한, R5' 및 R6' 가 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있으며;
    및 또한, R7 및 R8 이 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
    및 또한, R9 및 R10 이 이들을 가지는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있는 화합물.
  44. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물에서 선택되는 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 1);
    2-에틸-2-히드록시-5-메틸-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 2);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-프로피온아미드 (화합물 번호 3);
    2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 4);
    2-에틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 5);
    2-히드록시-2-프로필-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 6);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-시클로헥실-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 7);
    2-히드록시-2-메틸-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 8);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 9);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온아미드 (화합물 번호 10);
    2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 11);
    2-히드록시-2-메틸-옥탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 12);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-에틸-2-히드록시-3-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 13);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 14);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 15);
    2-에틸-2-히드록시-4-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 16);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-프로피온아미드 (화합물 번호 17);
    2-히드록시-2-메틸-헵탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 18);
    2-에틸-2-히드록시-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 19);
    2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 20);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-프로피온아미드 (화합물 번호 21);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-에틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 22);
    2-부틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 23);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 24);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2,3-디메틸-부티르아미드 (화합물 번호 25);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-4-페닐-부티르아미드 (화합물 번호 26);
    2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-N-(2-메톡시-피리딘-4-일)-프로피온아미드 (화합물 번호 27);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 28);
    2-히드록시-2-프로필-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 29);
    3-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-N-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 30);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-에틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 31);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-페닐-프로피온아미드 (화합물 번호 32);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-3-페닐-프로피온아미드 (화합물 번호 33);
    2-히드록시-2-메틸-헵탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 34);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-(3-메톡시-페닐)-프로피온아미드 (화합물 번호 35);
    2-에틸-2-히드록시-펜탄산 (2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 36);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 37);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-프로피온아미드 (화합물 번호 38);
    2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 39);
    2-히드록시-2-메틸-옥탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 40);
    2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 41);
    2-히드록시-2-메틸-헥산산 (2-브로모-6-메틸-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 42);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-4-페닐-부티르아미드 (화합물 번호 43);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-페닐-프로피온아미드 (화합물 번호 44);
    2-히드록시-2-메틸-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 45);
    2-에틸-2-히드록시-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 46);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 47);
    2-에틸-2-히드록시-4-메틸-펜탄산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 48);
    2-에틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 49);
    2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 50);
    N-(2-브로모-피리딘-4-일)-2-시클로펜틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 51);
    2-에틸-2,6-디히드록시-헥산산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 52);
    2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-시아노-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 53);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-프로피온아미드 (화합물 번호 54);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 55);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리미딘-4-일)-2-에틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 56);
    1-히드록시-시클로펜탄카르복실산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 57);
    1-히드록시-시클로헥산카르복실산 (2-브로모-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 58);
    4-(2-히드록시-2-메틸-펜타노일아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 번호 59);
    2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 60);
    2-히드록시-2-메틸-펜탄산 (6-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 61);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 62);
    2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 63);
    2-히드록시-2-이소프로필-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 64);
    2-부틸-2-히드록시-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 66);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세트아미드 (화합물 번호 67);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-이소프로필-3-메틸-부티르아미드 (화합물 번호 68);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-2-(테트라히드로-피란-4-일)-프로피온아미드 (화합물 번호 69);
    2-히드록시-2-프로필-헥산산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 70);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로프로필-2-히드록시-프로피온아미드 (화합물 번호 81);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로프로필-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 82);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2-시클로부틸-2-히드록시-부티르아미드 (화합물 번호 83);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2,2-디시클로프로필-2-히드록시-아세트아미드 (화합물 번호 84);
    N-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-2,2-디시클로부틸-2-히드록시-아세트아미드 (화합물 번호 85);
    2-시클로프로필-2-히드록시-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 86);
    2-시클로프로필-2-히드록시-4-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 87); 및
    2-시클로부틸-2-히드록시-4-메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 88).
  45. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 가 상이한 경우, R3 및 R4 가 부착되는 탄소 원자는 (S) 배치인 화합물.
  46. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 가 상이한 경우, R3 및 R4 가 부착되는 탄소 원자는 (R) 배치인 화합물.
  47. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 41).
  48. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    (R)-2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 71A).
  49. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    (S)-2-히드록시-2,4-디메틸-펜탄산 (2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일)-아미드 (화합물 번호 71B).
  50. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  51. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  52. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  53. 안드로겐 수용체를 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 또는 생체내에서 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법.
  54. 세포를 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 또는 생체내에서, 세포내의 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 에 의해서 개선되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  57. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐-의존성 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 여드름의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  60. 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 에 의해서 개선되는 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  61. 안드로겐-의존성 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  62. 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  63. 여드름의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  64. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체의 조절 (예, 저해) 에 의해서 개선되는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  65. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐-의존성 질환 또는 장애의 치료 방법.
  66. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 질환 또는 장애; 피지선(들)의 질환 또는 장애; 여드름; 과다지루증; 지성 피부; 지루성 피부염; 과다다모증 또는 다모증; 아토피성 피부염; 또는 안드로겐성 탈모증의 치료 방법.
  67. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름의 치료 방법.
  68. (a) 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (b) 사용 지침을 포함하는 키트.
  69. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 화장용 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 화장 조성물.
  70. 제 69 항에 있어서, 연고, 크림, 밀크, 포마드, 젤, 현탁액 (예, 마이크로스피어 또는 나노스피어 현탁액), 제어된 방출을 허용하는 지방질 또는 중합체성 블리스터 또는 중합체성 또는 겔화 패치, 분말, 지방질 또는 중합체성 블리스터, 알코올 솜, 합성세제, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 클렌징 베이스 또는 샴푸의 형태인 화장 조성물.
  71. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 대상의 바디 및/또는 헤어에 적용하는 것을 포함하는, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법.
  72. 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  73. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  74. 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에 사용하기 위한 화장 조성물의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  75. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 화장 조성물의 유효량을 대상의 바디 및/또는 헤어에 적용하는 것을 포함하는, 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법.
  76. 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에서의, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 화장 조성물의 용도.
  77. 바디 케어 및/또는 헤어 케어의 비치료 방법에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 화장 조성물.
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