OA16228A - New derivatives of (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) -amide, their preparation and their pharmaceutical use as inhibitors of AKT phosphorylation (PKB). - Google Patents

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans laquelle R1 représente aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués; R représente H ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle renfermant éventuellement un ou plusieurs O, S, N, NH et Nalk, étant éventuellement substitué; R2 , R3 représentent indépendamment H, Hal ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs Hal; R4 représente H; R5 représente un H ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB). The invention relates to the new products of formula (I): in which R1 represents optionally substituted aryl or heteroaryl; R represents H or alternatively forms with R 1 a 5 or 6 membered ring fused to an aryl or heteroaryl residue optionally containing one or more O, S, N, NH and Nalk, being optionally substituted; R2, R3 independently represent H, Hal or alkyl optionally substituted by one or more Hal; R4 represents H; R5 represents H or alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms; these products being in all isomeric forms and salts, as medicaments in particular as inhibitors of AKT phosphorylation (PKB).

Description

NOUVEAUX DERIVES DE (6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIMIDIN-2-YL)-AMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB)NEW (6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIMIDIN-2-YL) -AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE AS AKT PHOSPHORYLATION INHIBITORS (PKB)

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (6oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés.The present invention relates to new chemical compounds (6oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -amide), pyrimidinone derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the compositions pharmaceuticals containing them and the new use of such derivatives.

La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d’un médicament destiné au traitement de l'homme.The present invention thus also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament intended for the treatment of humans.

Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le 15 traitement d'affections capables d'être modulées par l’inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR, AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains.More particularly, the invention relates to novel pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical use for the prevention and treatment of conditions capable of being modulated by inhibition of the PI3K / AKT / mTOR pathway, AKT is a key player. in this signaling path. A high level of AKT phosphorylation is the marker for the activation of the pathway that is found in many human cancers.

Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés 20 pour la prévention ou le traitement d’affections capables d’être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR, et en particulier par l’inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'25 phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phospholnositide kinase PI3K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR.The products of the present invention can thus in particular be used for the prevention or treatment of conditions capable of being modulated by the inhibition of AKT phosphorylation (P-AKT). The inhibition of P-AKT can be obtained in particular by inhibiting the PI3K / AKT / mTOR pathway, and in particular by inhibiting kinases belonging to this pathway such as receptors with tyrosine kinase activity such as EGFR, IGFR, ErbB2 , 3'25 phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), phospholnositide kinase PI3K, serine-threonine kinase AKT, mTOR kinase.

L’inhibition et la régulation de la voie PI3K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d’un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.In particular, the inhibition and regulation of the PI3K / AKT / mTOR pathway constitutes a new and powerful mechanism of action for the treatment of a large number of cancerous diseases including solid and liquid tumors.

De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides^Such conditions which the products of the present application can treat are solid or liquid human tumors.

Rôle de la voie PI3K/AKT/mTORRole of the PI3K / AKT / mTOR channel

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse,The PI3K / AKT / mTOR signaling pathway is a complex network that regulates multiple cellular functions, such as cell growth, survival, proliferation and motility, which are key processes in tumorigenesis,

Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sontThis signaling pathway is an important target in the treatment of cancer because most of its effectors are altered in human tumors. The main effectors contributing to the activation of the pathway are

i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC1/2, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184).i) oncogenes such as ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA and AKT activated by mutation, amplification or overexpression; ii) the deficiency of tumor suppressor genes such as PTEN, TSC1 / 2, LKB and PML which are inactivated following mutations or deletions (Jiang LZ & Liu LZ, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784: 150; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2: 489; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6: 184).

L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines, les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-30% des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE, Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin Cane Res. 2005,11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005,109:639). les amplifications, mutations activatrices et surexpress ions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) l'amplification et la suppression activatrice d’AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l’ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001,98:10983 ; Cheng et al,, Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad, Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000,19:2324)4Activation of oncogenes in this signaling pathway is found in many human cancerous diseases, activating mutations of PIK3CA are present in 15-30% of cancers of the colon, breast, endometrium, liver, ovary and prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27: 5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304: 554; KE, Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3: 772; DA Levine et al. Clin Cane Res. 2005,11: 2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005,109: 639). amplifications, activating mutations and overexpressions of RTKs such as EGFR and HER2 in cancers of the brain, breast and lungs (NSCLC) amplification and activating suppression of AKT in cancers of the brain, lung (NSCLC ), breast, kidney, ovary and pancreas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001,98: 10983; Cheng et al ,, Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64: 280; Cheng et al., Proct. Natl. Acad, Sci. USA 1996, 93: 3636; Yuan et al. , Oncogene, 2000,19: 2324) 4

La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines:The deficiency of tumor suppressor genes of this signaling pathway is also found in many human cancerous diseases:

o la délétion de PTEN dans 50% des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l’endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol,, 2002,161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27:5416; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997,15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 50% des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LKB1 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancréas et qui sont retouvées en particulier dans 10-38% des adénocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAtl Cancer Inst. 2004, 96 :269).o the deletion of PTEN in 50% of cancers of the lung (NSCLC), liver, kidney, prostate, breast, brain, pancreas, endometrium and colon (Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998, 58: 2500; Zhou XP et al. Amer. J. Pathol ,, 2002,161: 439; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27: 5416; Li et al. Science, 1997, 275: 1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997,15: 356) o mutations in TSC1 / 2 in more than 50% of tuberous sclerosis o mutations or deletions of LKB1 (or STK11) which predispose to cancer of the gastrointestinal tract and pancreatic cancer and which are found in particular in 10-38% of lung adenocarcinomas (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68: 3562) o modifications of PML notably by translocation in human tumors (Gurrieri C et al, J. NAtl Cancer Inst. 2004, 96: 269).

De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002). Rôle d’AKTIn addition, this signaling pathway is a major factor in resistance to chemotherapy, radiotherapy and targeted therapies such as EGFR and HER2 inhibitors, for example (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002). Role of AKT

AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie PI3K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d’AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT è son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129 :1261). L'activation d’AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation.AKT (protein kinase B; PKB) is a serine-threonine kinase which occupies a central place in one of the major cell signaling pathways, the PI3K / AKT pathway. AKT is particularly involved in the growth, proliferation and survival of tumor cells. AKT activation occurs in two steps (i) by phosphorylation of threonine 308 (P-T308) by PDK1 and (2) by phosphorylation of serine 473 (P-S473) by mTORC2 (or mTOR-Rictor complex ), resulting in full activation. AKT in turn regulates a large number of proteins including mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO or FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129: 1261). Activation of AKT promotes the internalization of nutrients, which triggers a process of anabolic metabolism that supports cell growth and proliferation. In particular, AKT controls initiation.

de la synthèse protéique à travers une cascade d’interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP, AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l’inactivation de GSK3P qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l’inhibition de sa phosphorylation peut induire l’apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer.protein synthesis through a cascade of interactions that proceed through TSC1 / 2 (tuberous sclerosis complex), Rheb, and TOR to result in two critical targets of the signaling pathway, p70S6K and 4EBP, induced AKT also inhibitory phosphorylation of the Forkhead transcription factor and inactivation of GSK3P which lead to inhibition of apoptosis and cell cycle progression (Franke TF, Oncogene, 2008, 27: 6473). AKT is therefore a target for anti-cancer therapy and inhibition of AKT activation by inhibiting its phosphorylation can induce apoptosis of malignant cells and thereby be a treatment for cancer.

Les récepteurs à activité tvrosvne kinase comme IGF1RReceptors with tvrosvne kinase activity such as IGF1R

Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l’enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.Abnormally high levels of protein kinase activity have been implicated in many diseases resulting from abnormal cell functions. This can come either directly or indirectly from a dysfunction in the mechanisms of control of kinase activity, linked for example to a mutation, an overexpression or an inappropriate activation of the enzyme, or by an over- or under -production of cytokines or growth factors, also involved in the transduction of signals upstream or downstream of kinases. In all these cases, a selective inhibition of the action of kinases gives hope for a beneficial effect.

Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l’IGFI mais aussi à l'IGFll et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGFI à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l’autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogénique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.The type 1 insulin-like growth factor receptor (IGF-IR) is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity which binds primarily to IGFI but also to IGFII and insulin with a greater low affinity. Binding of IGFI to its receptor results in receptor oligomerization, activation of tyrosine kinase, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cell substrates (main substrates: IRS1 and Shc). The receptor activated by its ligand induces mitogenic activity in normal cells. However IGF-I-R plays an important role in the so-called abnormal growth.

Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humainsSeveral clinical reports highlight the important role of the IGF-I pathway in the development of human cancers

IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif.IGF-I-R is often found overexpressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma, prostate, multiple myeloma) and its presence is often associated with a more aggressive phenotype.

De fortes concentrations d'IGFI circulant sont fortement corrélées à un risque 5 de cancer de la prostate, poumon et sein.High concentrations of circulating IGFI are strongly correlated with risk of prostate, lung and breast cancer.

De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp, Celk Res., 1999, 253, pages 1-6). L'activité kinase d’IGF-l-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs 10 oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé,In addition, it has been widely documented that IGF-I-R is necessary for the establishment and maintenance of the transformed phenotype in vitro as well as in vivo [Baserga R, Exp, Celk Res., 1999, 253, pages 1-6). IGF-1-R kinase activity is essential for the transformation activity of several oncogenes: EGFR, PDGFR, SV40 virus large T antigen, activated Ras,

Rat, et v-Src. L'expression d’IGF-l-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d’IGF-l-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un 15 protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l’inhibition d’IGF-l-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l’expression d’un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.Rat, and v-Src. Expression of IGF-1-R in normal fibroblasts induces a neoplastic phenotype, which can then lead to tumor formation in vivo. The expression of IGF-1-R plays an important role in substrate independent growth. IGF-I-R has also been shown to be a protector in apoptosis induced by chemotherapy, radiation, and apoptosis induced by cytokines. In addition, inhibition of endogenous IGF-1R by a dominant negative, triple helix formation, or expression of an antisense causes suppression of transformant activity in vitro and decreased tumor growth in the cells. animal models.

PDK1PDK1

La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation PI3K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d’activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle 25 de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou sérum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B, & Alessi DR., Biochem J, 30 2000, 346.561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l’activation d’AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par PI3K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d’activation, une modification essentielle de l’activation d’AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active, PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation PI3K/AKT pour la régulation de processus clés 5 dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 50% des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L’inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la prolifération et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers 10 humains (Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C, & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810),3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) is an essential component of the PI3K-AKT signaling pathway. It is a serine-threonine (Ser / Thr) kinase whose role is to phosphorylate and activate other Ser / Thr kinases of the AGC family involved in the control of growth, proliferation and cell survival. and in the regulation of metabolism. These kinases include protein kinase B (PKB or AKT), SGK (or serum and glucocorticoid regulated kinase), RSK (or p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (or p70 ribosomal S6 kinase) as well as various isoforms of protein kinase C ( PKC) (Vanhaesebroeck B, & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346,561). One of the key roles of PDK1 is therefore the activation of AKT: in the presence of PIP3, the second messenger generated by PI3K, PDK-1 is recruited to the plasma membrane via its PH domain (plekstrin homology) and phosphorylates AKT on threonine 308 located in the activation loop, an essential modification of AKT activation. PDK1 is ubiquitously expressed and is a constitutively active kinase, PDK1 is a key component in the PI3K / AKT signaling pathway for the regulation of key processes in tumorigenesis such as cell proliferation and survival. As this pathway is activated in more than 50% of human cancers, PDK1 represents a target for anticancer therapy. Inhibition of PDK1 is expected to result in an effective inhibition of the proliferation and survival of cancer cells and therefore provide therapeutic benefit for human cancers (Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7: 2978; Peifer C, & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3: 1810),

Les phosDhoinosltides-3 kinases (PI3Ks)PhosDhoinosltides-3 kinases (PI3Ks)

La lipide kinase PI3K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l’oncologie. Les PI3Ks de la classe 1 sont réparties en 15 classe la (ΡΙ3Κα,β,δ) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe 1b (ΡΙ3Κγ) activé par les GPCRs et par p2l-Ras, Les PI3Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110α, β ou δ et une sous unité régulatrice p85 ou 20 p55. La classe lb (p110γ) est monomérique. Les PI3Ks de la classe I sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane, Ces PI3Ks de la classe I phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de l’inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager 25 secondaire clé de cette voie de signalisation, A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d’AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la 30 transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. aîPI3K lipid kinase is an important target in this signaling pathway for oncology. Class 1 PI3Ks are divided into class la (ΡΙ3Κα, β, δ) activated by receptors with tyrosine kinase activity (RTKs), G protein-coupled receptors (GPCRs), GTPases of the Rho family, p21- Ras and in class 1b (ΡΙ3Κγ) activated by GPCRs and by p2l-Ras, PI3Ks of class la are heterodimers which consist of a catalytic subunit p110α, β or δ and a regulatory subunit p85 or 20 p55. Class lb (p110γ) is monomeric. Class I PI3Ks are lipids / protein kinases which are activated by RTKs, GPCRs or Ras after recruitment to the membrane.These class I PI3Ks phosphorylate phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) on position 3 of inositol to donate phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), a key secondary messenger of this signaling pathway, In turn, PIP3 recruits AKT and PDK1 to the membrane where they bind through their homologous domain to pleckstrin (PH domain), leading to activation of AKT by phosphorylation of PDK1 on threonine 308. AKT phosphorylates many substrates, thus playing a key role in many processes leading to cell transformation such as proliferation, growth and cell survival as well as angiogenesis. have

Les PI3Ks de classe I sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour PI3Ka se retrouvent dans 15-35% des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y, Samuels et al, Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de PI3K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486).Class I PI3Ks are involved in human cancers: somatic mutations in the PIK3CA gene which codes for PI3Ka are found in 15-35% of human tumors with in particular two main oncogenic mutations H1047R (in the kinase domain) and E545K / E542K ( in the helical domain) (Y, Samuels et al, Science, 2004, 304: 554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27: 5497). PI3K inhibitors are expected to be effective for the treatment of many human cancers exhibiting genetic alterations leading to activation of the PI3K / AKT / mTOR pathway (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344: 131; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27: 5486).

Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art.Morpholino pyrimidinone kinase inhibitor derivatives are known to those skilled in the art.

L'application W02008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR, Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions.The application WO2008 / 148074 describes products which have an inhibitory activity of mTOR. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4ones which differ from the products of the present invention due to their entirely aromatic character and their substitutions.

L'application W02008/064244 décrit l'application des produits TGX221 et TGX-155 inhibiteurs de ΡΙ3Κβ utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2-Application WO2008 / 064244 describes the application of the products TGX221 and TGX-155 inhibitors of ΡΙ3Κβ useful in the treatment of cancer and in particular in breast cancer. These products are pyrido [1,2-

a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications W02004/016607 et WO2001 /053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions.a] pyrimidin-4-ones previously described in applications WO2004 / 016607 and WO2001 / 053266 which differ from the products of the present invention because of their entirely aromatic character and their substitutions.

Les applications W02006/109081, W02006/109084 etThe applications W02006 / 109081, W02006 / 109084 and

W02006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-WO2006 / 126010 describe DNA-PK inhibitor products useful for the treatment of ATM deficient cancers. These products are pyrido [1,2-

a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutionsa] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their entirely aromatic character and their substitutions

L'application W02003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4'Ones qui diffèrent des produits de la présenteThe application WO2003 / 024949 describes DNAPK inhibitor products useful for the treatment of ATM deficient cancers. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4'Ones which differ from the products of this

invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutionsinvention because of their entirely aromatic character and their substitutions

Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art.Kinase inhibitor morpholino pyrimidine derivatives are also known to those skilled in the art.

Les applications W02009/007748, W02009/007749, W02009/007750 et W02009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de PI3K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituantsThe applications WO2009 / 007748, WO2009 / 007749, WO2009 / 007750 and WO2009 / 007751 describe products which have an inhibitory activity of mTOR and / or of PI3K for the treatment of cancers. These products are pyrimidines substituted at 2, 4 and 6 and the products of the present invention differ due to the presence of the carbonyl group on the pyrimidinone as well as by the different substituents.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I):The present invention relates to the products of formula (I):

dans laquelle :in which :

R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alooxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle;R1 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alooxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, O-cycloalkyl, heterocycloalkyl; aryl and heteroaryl;

ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; hétérocycloalkyle ou hétéroaryle les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d’halogène ;these latter alkoxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NRvRw radicals; heterocycloalkyl or heteroaryl the aryl and heteroaryl radicals further being optionally substituted by one or more alkyl and alkoxy radicals themselves optionally substituted by one or more halogen atoms;

les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo,the heterocycloalkyl and heteroaryl radicals possibly also containing an oxo radical,

R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk ou N(alk)2 ;R represents a hydrogen atom or alternatively forms with R1 a saturated or partially or totally unsaturated 5 or 6-membered ring fused to an aryl or heteroaryl residue and optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N , NH and Nalk, this bicyclic radical being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and CO — NH2, hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals; the latter alkyl radical itself being optionally substituted by a hydroxyl, alkoxy, NH2, NHAlk or N (alk) 2 radical;

R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un atome d’halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ;R2, R3, which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms;

R4 représente un atome d’hydrogène;R4 represents a hydrogen atom;

R5 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène;R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms;

NRvRw étant tel que Rv représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl or CO2alk radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals , NRvRw and heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;

NRvRw étant tel que Rv représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d’hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un 5 ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and heterocycloalkyl radicals ; or Rv and Rw form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this radical cyclic being optionally substituted;

les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d’azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 10 les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2;the cyclic radicals which Rx and Ry or Rv and Rw can form respectively with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, alkyl radicals, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH2;

NHalket N(alk>2 ;NHalkket N (alk> 2;

Rz représente les valeurs de Ry à l’exception de hydrogène ;Rz represents the values of Ry with the exception of hydrogen;

Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCC^Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;Rx, Ry and Rz in the radicals -NRxCORy, -CORy and NRxCC ^ Rz being chosen from the meanings indicated above for Rx, Ry, and Rz;

tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et 20 organiques desdits produits de formule (I),all the above alkyl (alk), alkoxy and alkylthio radicals being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I),

Les produits de formule (I) selon la présente invention sont donc tels que :The products of formula (I) according to the present invention are therefore such as:

- soit R représente H et R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués tels que définis ci-dessus ou ci-après,- either R represents H and R1 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted as defined above or below,

- soit R forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou 25 totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué tel que défini ci-dessus ou ci-après,zf les substituants R2, R3, R4 et R5 desdits produits de formule (I) ayant les définitions indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d’addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).- Either R forms with R1 a 5 or 6-membered saturated or partially or totally unsaturated ring fused to an aryl or heteroaryl residue and optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N, NH and Nalk, this bicyclic radical being optionally substituted as defined above or below, zf the substituents R2, R3, R4 and R5 of said products of formula (I) having the definitions indicated above, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :A subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which:

R1 représene un radical phényle, pyridine, thiényle, benzoxazolyle, benzofuryle, indazolyle, indolyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazlnyle, tetrahydroquinolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ;R1 represents a phenyl, pyridine, thienyl, benzoxazolyl, benzofuryl, indazolyl, indolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazlnyle, tetrahydroquinolyl radical, optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and CN, nitro radicals, -COOH, -COOalk, -NRxRy, alkoxy, alkyl, alkynyl and cycloalkyl;

ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; pipéridyle, pyrrolidinyle ou hétéroaryle;these latter alkoxy, alkyl and alkynyl radicals, themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals; piperidyl, pyrrolidinyl or heteroaryl;

les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;the phenyl and heteroaryl radicals further being optionally substituted by one or more alkyl and alkoxy radicals;

R représente un atome d’hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle benzoxazinyle, dihydroindolyle, tetrahydroisoquinolyle, tetrahydroquinolyle, dihydropyrrolopyridyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk ou N(alk)2 ;R represents a hydrogen atom or else forms with R1 a benzoxazinyl, dihydroindolyl, tetrahydroisoquinolyle, tetrahydroquinolyle, dihydropyrrolopyridyl, these rings being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and CO-NH2 radicals , hydroxyl, alkyl and alkoxy; the latter alkyl radical itself being optionally substituted by a hydroxyl, alkoxy, NH2, NHAlk or N (alk) 2 radical;

R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle;R2, R3, which are identical or different, independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or an alkyl radical;

R4 représente un atome d'hydrogène; ώR4 represents a hydrogen atom; ώ

R5 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle;R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical;

NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l'atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique 5 renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom or an alkyl radical; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical 5 containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;

NRvRw étant tel que Rv représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle;NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom or an alkyl radical;

tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoïsomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et 15 organiques desdits produits de formule (I).all the above alkyl (alk) and alkoxy radicals being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, said products of formula (I) being in all possible racemic isomer, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the salts addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I):The present invention relates to the products of formula (I):

RSRS

R4 dans laquelle :R4 in which:

R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alooxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; X ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ;R1 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alooxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, O-cycloalkyl, heterocycloalkyl; aryl and heteroaryl; X these latter alkoxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals ;

les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d’halogène ;the aryl and heteroaryl radicals being moreover optionally substituted by one or more alkyl and alkoxy radicals themselves optionally substituted by one or more halogen atoms;

les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo,the heterocycloalkyl and heteroaryl radicals possibly also containing an oxo radical,

R représente un atome d’hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou 15 différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy;R represents a hydrogen atom or alternatively forms with R1 a saturated or partially or totally unsaturated 5 or 6-membered ring fused to an aryl or heteroaryl residue and optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N , NH and Nalk, this bicyclic radical being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals;

R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un atome d’halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;R2, R3, which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms;

R4 représente un atome d’hydrogène;R4 represents a hydrogen atom;

R5 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène;R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms;

NRxRy étant tel que Rx représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un 25 radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi las radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substituéNRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the hydroxyl and alkoxy radicals, NRvRw and heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted

NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d’hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and heterocycloalkyl radicals ; either Rv and Rw form with the nitrogen atom to which they are attached a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;

les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ;the cyclic radicals which Rx and Ry or Rv and Rw can form respectively with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, alkyl and hydroxyl radicals , oxo, alkoxy, NH2; NHalk and N (alk) 2;

Rz représente les valeurs de Ry à l’exception de hydrogène ;Rz represents the values of Ry with the exception of hydrogen;

Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCOîRz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;Rx, Ry and Rz in the radicals -NRxCORy, -CORy and NRxCOîRz being chosen from the meanings indicated above for Rx, Ry, and Rz;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les seis d’addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I),said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition seis with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I),

Dans les produits de formule (I) ;In the products of formula (I);

- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;- the term alkyl (or alk) radical denotes the radicals, linear and optionally branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl , nonyl and decyl as well as their linear or branched position isomers: preferred are alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms from the above list;

- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire Kj ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;- the term alkoxy radical denotes the linear radicals and optionally branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, Kj secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy as well as their linear or branched position isomers: preferred are alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms from the above list;

- le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthïo, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;- The term alkylthio radical denotes the linear and where appropriate branched, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, linear, secondary or tertiary butylthio, pentylthio or hexylthio radicals as well as their linear or branched positional isomers: preferred are alkylthio radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;

- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.the term halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.

- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ;the term cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus denotes in particular the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals and most particularly the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals;

- dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ;- In the -O-cycloalkyl radical, cycloalkyl is as defined above;

- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d’azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle,- The term heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical, containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms: one can quote by example morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyropyran or further oxy-dihydanyl, all these being oxy-di-hydroan substituted radicals; mention may in particular be made of morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl or even pyrrolidinyl radicals,

- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant zf éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;- the terms aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated radicals, carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic, respectively, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) link, the heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different ones chosen from O, N, or S with N, where appropriate, optionally substituted;

le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;the term aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a -C (O) link is for example the tetralone radical;

le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle etthe term heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrannyl , pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and

4-pyridyle, pyrazînyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadïazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, thiazolyle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle (benzothiophène) tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, Isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazinyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, dihydroindolyle, azaindolyle, indazolyle, purînyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tetrahydroquinolyle, tetrahydroisoquinolyle tétrahydrocyclopenta pyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, dihydropyrrolopyridyle, · y tétra hydropyrrolopyrazolyl e, oxotétra hyd nopyrrolopyrazolyle, tétra hydropy ranopyrazolyle, tétrahydropyridinopy razoly le ou oxodihydropyridino-pyrazoïyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl such as 3- or 4-isoxazolyl, furazanyl, tetrazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl such as 3- or 4-isoxazolyl, furazanyl, tetrazolyls optionally more free or salified, all of these radicals optionally being more free or salified particularly thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, thiazolyl, furyl such as 2-furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, these radicals being optionally substituted; bicyclic heteroaryl radicals such as, for example, the benzothienyl (benzothiophene) radicals such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, quinolone, tetralone, adamentyl, benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzinazinyloxyphenyloxyphenyloxyphenyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl, benzinazinazinyl benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, azaindolyl, indazolyl, purinyl, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl cyclopenta pyrazolyl, dihydrofuropyrazolyle, dihydropyrrolopyridyle · there tetra hydropyrrolopyrazolyl e, oxotétra hyd nopyrrolopyrazolyle, tetra hydropy ranopyrazolyle, tétrahydropyridinopy razoly it or oxodihydropyridino-pyrazoïyle, all these radicals being optionally substituted;

Comme exemples de radicaux héténoaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.As examples of heteroaryl or bicyclic radicals, mention may be made more particularly of pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl radicals optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :The carboxy radical (s) of the products of formula (1) can be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:

- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamlne, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la Ν,Ν-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la- among the salification compounds, mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, Ν, Ν-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine,

N-méthylglucamine,N-methylglucamine,

- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.- from esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals possibly being substituted by radicals chosen for example from atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les^ acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifiuoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfbnique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l’acide benzènesulfbnique et les acides aryldisulfoniques.The addition salts with inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids. , benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkyl monosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkyl disulfonic acids such as for example methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l’isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cïstrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.It may be recalled that stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same structural formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes, the substituent of which may be in axial or equatorial position, and the various possible rotational conformations of ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of substituents attached, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cystran isomerism. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :The present invention relates to the products of formula (I) as defined above in which:

R1 représente un radical phényie, pyridine, thiényle, benzoxazole-4-yle et indazole-6-yle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux CN, nltro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ; ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ;R1 represents a phenyl, pyridine, thienyl, benzoxazol-4-yl and indazol-6-yl radical, optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and CN, nltro, -COOH, - radicals. COOalk, -NRxRy, alkoxy, alkyl, alkynyl and cycloalkyl; these latter alkoxy, alkyl and alkynyl radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals;

les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;the phenyl and heteroaryl radicals further being optionally substituted by one or more alkyl and alkoxy radicals;

R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycleR represents a hydrogen atom or forms with R1 a ring

1,4-benzoxazin-4-yle ou 2,3-dihydro-indol-1-yle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy;1,4-benzoxazin-4-yl or 2,3-dihydro-indol-1-yl, these rings being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals ;

R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle;R2, R3, which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or an alkyl radical;

R4 représente un atome d’hydrogène;R4 represents a hydrogen atom;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical;

NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l’atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes chois i(s) parmi O, S, N H et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom or an alkyl radical; or either Rx and Ry form with the nitrogen atom to which they are attached a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen i (s) from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted;

NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle;NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom or an alkyl radical;

tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l).KJall the above alkyl (alk) and alkoxy radicals being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I) .KJ

Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle comme défini cidessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux5 mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après.In particular, when NRxRy or NRvRw forms a ring as defined above, such an amino ring can be chosen in particular from the pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl or homopiperazinyl radicals, these radicals themselves being optionally substituted as themselves. indicated above or below.

Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydnoxyle et alcoxy,The NRxRy or NRvRw ring can more particularly be chosen from pyrrolidinyl and morpholinyl radicals optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl, or and CH2-phenyl radical, them- the same optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydnoxyl and alkoxy radicals,

La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :A very particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1₎6-dihydropyrimîdin-2-yl]-N-phénylacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₎ 6-dihydropyrimîdin-2-yl] -N-phenylacetamide

- N-(4-fluorophényl )-2-(4-( morphol in-4-yl)-6Oxo-1,6-dihydropyrim idin-2yljacétamide- N- (4-fluorophenyl) -2- (4- (morphol in-4-yl) -6Oxo-1,6-dihydropyrim idin-2yljacetamide

- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yljacétamide- N- (3-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yljacetamide

- N-[3-(diméthylamino)phényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (dimethylamino) phenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2,4-difluorophényl)-2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2,4-difluorophenyl) -2- [4 ’(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3,4’difluorophényl)-2-[4-(morpholÎn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yljacétamide- N- (3,4'difluorophenyl) -2- [4- (morpholÎn-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophén-3yl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (thiophen-3yl) acetamide

- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétamide- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacetamide

- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2- yljacétamide- N- (2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yljacetamide

- N-(2-méthoxyphényl)-2-(4-(morpholm-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yljacétamide- N- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (morpholm-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacetamide

- N-(2_l3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2 _l 3-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3,5’difluorophényl)-2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3,5'difluorophenyl) -2- [4 ’(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydrapyrimÎdin-2yl]acétamide- N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydrapyrimîdin-2yl] acetamide

- N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide- N- (3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhyl)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

- N’(3-bromophényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydrapyrinnidin-2yljacétamide- N ’(3-bromophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydrapyrinnidin-2yljacetamide

- N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (2-methylpropan-2-yl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 _t6-dihydropynmidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle- 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _t 6-dihydropynmidin-2-yl] acetyl} amino) methyl benzoate

- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl)amino)benzoïque- 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl) amino) benzoic acid

- 2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxO’1₍6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2yl)phényl]acétamide- 2 [4- (morpholin-4-yl) -6-oxO'1 ₍ 6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propan-2yl) phenyl] acetamide

- N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-- N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-

2-yl]acétamide2-yl] acetamide

- N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide Ai- N- (1 H-indazol-6-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide Ai

- N-(3-cyanophényl)-2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ₍6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-cyanophenyl) -2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(5-fluoropyrÎdÎn-2-yl)-2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yl]acétamide- N- (5-fluoropyrîdîn-2-yl) -2- [4 ’(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yl] acetamide

- N-(4-fluoro-3’méthylphényl)-2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3'methylphenyl) -2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-hydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidîn-2-ylJacétamide- N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidîn-2-ylJacetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl]-N-(pyndin'3’- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl] -N- (pyndin'3 ’

JO yl)acétamideJO yl) acetamide

- N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxO“1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxO “1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6’OXO-1,6'dîhydropynmidin-2yl]acétamide- N- (3-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6'OXO-1,6'-hydropynmidin-2yl] acetamide

- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl)acétamide- N- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl) acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimiciin-2-yl]~N-(3,4,5trifluorophényl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimiciin-2-yl] ~ N- (3,4,5trifluorophenyl) acetamide

- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morphûlin-4-yl)-6-Oxo-1,6- dihydropynmîdin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- [4- (morphulin-4-yl) -6-Oxo-1,6- dihydropynmîdin-2-yl] acetamide

- N’(3-cyclopropylephênyl)-2-[4-(morpholin-4“yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrinrudin-- N ’(3-Cyclopropylephenyl) -2- [4- (morpholin-4“ yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrinrudin-

2-yl]acétamide2-yl] acetamide

- N-(2’hydroxyphényl)-2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2'hydroxyphenyl) -2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N’[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6* dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N ’[3- (difluoromethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 * dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fiuoro-3-méthoxyphény()-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrinnÎdin-2-yl]propanannÎde- N- (4-fiuoro-3-methoxypheny () - 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrinnîdin-2-yl] propananid

- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6-dihydropyrimidin-230 yl]acétamide- N- (2,3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6-dihydropyrimidin-230 yl] acetamide

- N-(2-fluoro-3-methylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétamide ρύ- N- (2-fluoro-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide ρύ

- N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimtdin-2yljacétamide- N- (1,3-benzoxazol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimtdin-2yljacetamide

- 2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-(3- (trifluorométhoxy)phényl]acétamide- 2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- (3- (trifluoromethoxy) phenyl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2yloxy)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propan-2yloxy) phenyl] acetamide

- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropynmîdin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmîdin-2-yl] acetamide

- (2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)phényl)éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle- (2- [3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} amino) phenyl) ethyl} carbamate 2-methylpropan-2- yle

- N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-Qxo-1,6-dÎhydropynmÎdîn-2yljacétamide- N- (3-ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-Qxo-1,6-dîhydropynmîdîn-2yljacetamide

- N-[3-(cyclopentyloxyjphényl]-2-(4-( morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrîmidin-2-yl]acétannÎde- N- [3- (cyclopentyloxyjphenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dîhydropyrîmidin-2-yl] acetannîde

- N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimÎdÎn-2-yl]acétannÎde- N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimÎn-2-yl] acetan

- 2-(2-(2,3-dihydro-1H-indo!-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin4(3H)-one- 2- (2- (2,3-dihydro-1H-indo! -1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin4 (3H) -one

- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropyl-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6OXO-1₁6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4- trifl uorophény I )a céta m ide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6OXO-1 ₁ 6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,3,4-trifl uorophény I) a keta medium

- N’[4-fluoro3’(trifluorométhoxy)phényl]-2-(4-( morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide • N-(3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétamÎde- N '[4-fluoro3' (trifluoromethoxy) phenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl] acetamide • N- (3- (2 -hydroxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide

- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimÎdin-2yljacétamide- N- (3-iodophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimîdin-2yljacetamide

- 2-fluoro-5-({[4-(morpho)În-4-yl)-6-oxo-1,6-dïhydropyrimÎdin-2- yl]acétyl}aimino)benzoate de méthyle^- 2-fluoro-5 - ({[4- (morpho) În-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimÎdin-2-yl] acetyl} aimino) benzoate ^

- N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-ethoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(2₍4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2 ₍ 4-difluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4 '(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N(2₁4₁5trifluorophényl)acétamide « N-(3,5-dichlorO’4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N (2 ₁ 4 ₁ 5trifluorophenyl) acetamide "N- (3,5-dichlorO'4- fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2roxoéthyl]-6-(rnorpholin-4- yl)pyrimÎdin-4(3H)’Ona- 2- [2- (2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2roxoethyl] -6- (rnorpholin-4-yl) pyrimîdin-4 (3H) ’Ona

- N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholÎn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2’yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) -2- [4- (morpholÎn-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2'yl] acetamide

- acide 2-fluoro-5-({(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydrapyrimÎdÎn-2“ yl]acétyl}amino)benzoïque- 2-fluoro-5 - ({(4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dIhydrapyrimîdîn-2 "yl] acetyl} amino) benzoic acid

- N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2'bromO'4'fluorophényl)-2’[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2'bromO'4'fluorophenyl) -2 ’[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydnopyrimidin’2-yl]acétamide- N- (4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydnopyrimidin'2-yl] acetamide

- N-(3-chloro-4-fluoraphényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrirïiidin-2-yl]acétamide- N- (3-Chloro-4-fluoraphenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyririidin-2-yl] acetamide

- N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin’4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-bromophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin'4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[ 1 ’éthyl-4-(nr)orpholÎn-4-yl)’6OxO’1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(4fluonophènyl)acétamide- 2- [1 ’ethyl-4- (nr) orpholÎn-4-yl)’ 6OxO’1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (4fluonophenyl) acetamide

- N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6roxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1 H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6roxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin--4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]butanamide- N- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2- [4- (morpholin - 4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl] butanamide

- N-[4-f!uoro3-(mêthoxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-f! Uoro3- (metthoxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluora-3-iodophényl )-2-(4-(morpholin-4-yl )-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin2-yl]ecétamide- N- (4-fluora-3-iodophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3-( 1,1,2,2tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrinnidin-2-yl] -N- [3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy) phenyl] acetamide

- N-[3'(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3 '(difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2,2-difiuoro-N-(4-flLiorophényl)-2-[4-(morphol<n-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrinnidin-2-yl)acétamide- 2,2-difiuoro-N- (4-flLiorophenyl) -2- [4- (morphol <n-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrinnidin-2-yl) acetamide

- N-(3,4-difluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétarnide- N- (3,4-difluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-(2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4yl)pyriimidin-4(3H)-one- 2- (2- (2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4yl) pyriimidin-4 (3H) -one

- N-(3-bromo-4-fluorophényl )-2-(1 -mêthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-(1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-- N- [4-fluoro3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- (1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimÎdin-2-yl]acétannide1,6-dihydropyrimîdin-2-yl] acetanide

- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrÎmidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrÎmidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluorO-3-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluorO-3-methoxyphenyl) -2- (1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-( 1 -benzofuM-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1 -benzofuM-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- 2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-Nphénylacétamide- 2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -Nphenylacetamide

- N-(3-cyclopropyl=4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-y[)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidln-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropyl = 4-fluorophenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-y [) - 6-oxo-1,6dihydnopyrimidln-2-yl] acetamide

- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol·1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrinnidÎn-4(3H)-ona- 2- [2- (4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol · 1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrinnidÎn-4 (3H) -ona

- 2-[2-(4-chlorQ-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(rnorpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one_;<l' i- 2- [2- (4-chlorQ-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one _; <the i

- N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétamid©- N- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamid ©

- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidÎn-4(3H)-one- 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidÎn-4 (3H) -one

- 2-[2-(4,6-difluoro-2_t3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4,6-difluoro-2 _t 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(4-Fluoro-3’iodo-phenyl)-2-(1 -methyl-A-morpholin^-yl-e-oxo-l ,6-dihydropyrimid in-2-yl )-acetam ide- N- (4-Fluoro-3'iodo-phenyl) -2- (1 -methyl-A-morpholin ^ -yl-e-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl) -acetamide

- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(nAorpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-on6- 2- [2- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (nAorpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) - on6

- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-€-oxo1₍6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) - € -oxo1 ₍ 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2'[1-methyl'4-(morpholin-4-yl)-6’Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3₍4,5~ trifl uorophen yl )acetam id e- 2 '[1-methyl'4- (morpholin-4-yl) -6'Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (3 ₍ 4,5 ~ trifl uorophen yl) acetam id e

- N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-- N- (1-methyl-1 H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-

2-yl]acetamide2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-methyl-2|3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethy!]-6'(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-methyl-2 | 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethy!] - 6 '(morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(44luoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2'Oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (44luoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2'Oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(5-Fluoro-2,3-dihydro-Îndol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one- 2- [2- (5-Fluoro-2,3-dihydro-Indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one

- 2-[2-(4-chloro-2₍3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin-- 2- [2- (4-chloro-2 ₍ 3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-

4-yl)pyrimidin-4(3H)-on©4-yl) pyrimidin-4 (3H) -on ©

- N-(1-benzothiophen-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acetamide- N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide

- 2-{2-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2- [2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1 yl)ethoxy]phenyl}acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- {2- [2- (piperidin-1 yl) ethoxy] phenyl} acetamide

- N-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acetamide- N- [2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-h yd roxy-2,3-d ih yd ro-1 H- i ndol· 1 -yl )-2-oxoethyl]-3-methy I-6- (morpholin-4-yl)pyrimïdÎn-4(3H)-one- 2- [2- (4-h yd roxy-2,3-d ih yd ro-1 H- i ndol · 1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methy I-6- (morpholin-4- yl) pyrimidÎn-4 (3H) -one

- 2-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidîn-4(3H)-one- 2- [2- (4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidîn-4 (3H ) -one

- 2-[2-(3_l4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)On6- 2- [2- (3 _l 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) On6

- 2-[4-(morpholtn-4-yl)-6-oxo-1₍6-dihydropyrimîdin-2-yl]-N-{2-[2-(pyiTolidin-1yl)ethoxy]phenyl}acetamide- 2- [4- (morpholtn-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropyrimîdin-2-yl] -N- {2- [2- (pyiTolidin-1yl) ethoxy] phenyl} acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[2-(pyrîdin-3ylmethoxy)phenyl]acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [2- (pyrîdin-3ylmethoxy) phenyl] acetamide

- S-methyl^-CZ-^-methyl-^^-dihydro-l H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin4-yl)pyrîmidin-4(3H)-one- S-methyl ^ -CZ - ^ - methyl - ^^ - dihydro-l H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrîmidin-4 (3H) -one

- 2-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-on©- 2- (2- {3 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl} -2-oxoethyl) -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -on ©

- 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-6-(nnorpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)One- 2- [2- (4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-6- (nnorpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) One

- 2-{2-[(2S)-2-methyl-2₍3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(2S) -2-methyl-2 ₍ 3-dihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) - one

- 2-{2-[(2R)-2-methyl-2,3’dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(2R) -2-methyl-2,3'dihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) - one

- 3-methyl-2-[2-(3-methyl-2_l3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin4-yl)pyrim id in-4{3H )-one- 3-methyl-2- [2- (3-methyl-2 _l 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrim id in-4 {3H ) -one

- 2-{2-[2-(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -y l]-2-oxoeth yl}-6-( morpholin 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2- [2- (methoxymethyl) -2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoeth yl} -6- (morpholin 4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one

- 2-[2-(4-ethoxy-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidÎn-4(3H)-ona4- 2- [2- (4-ethoxy-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidîn-4 (3H) -ona4

- 1-{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-y(]aœtyl)-2,3-dihydro-- 1 - {[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-y (] aœtyl) -2,3-dihydro-

H’indole-2-carboxamideIndole-2-carboxamide

- 3-methyl-2-[2-(2-methyl-2,3-dihydro-1 H4ndol-1-ylh2+)xoethyl]-6-(morpholin-- 3-methyl-2- [2- (2-methyl-2,3-dihydro-1 H4ndol-1-ylh2 +) xoethyl] -6- (morpholin-

4-yl)pyrimidîn-4(3H)-one4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 242-(64luoro42,3<lihydro-1H4nctoM-yl)-2<)roethyl]-3-methyl-6-(rnorpholin-- 242- (64luoro42,3 <lihydro-1H4nctoM-yl) -2 <) roethyl] -3-methyl-6- (rnorpholin-

4-yl)pyrirT)Îdin-4(3H)-one4-yl) pyrirT) Din-4 (3H) -one

- 2-{2-[(3S)-3-methyt-2_l3-dihydro-1 H4ndo]-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(3S) -3-methyt-2 _l 3-dihydro-1 H4ndo] -1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-{2-[(3R)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholm-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(3R) -3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholm-4yl) pyrimidin-4 (3H) - one

- 2-[2-(5_l6-difluorO’2,3-dίhydro-1H4ndol·1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl·6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (5 _l 6-difluorO'2,3-dίhydro-1H4ndol · 1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl · 6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pynmidin-4(3H)-one- 2- [2- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pynmidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(1,3’dihydrO'2H-isoindol-2-yl)’2Oxoethyl]-6-(nfiorpholin-4-yl)pyrimidin4(3H)-one- 2- [2- (1,3'dihydrO'2H-isoindol-2-yl) ’2Oxoethyl] -6- (nfiorpholin-4-yl) pyrimidin4 (3H) -one

- N-(1-benzothiophen-4-yl)-2-[1 -methyl-4-(nnorpholin-4’yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acetamide- N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [1 -methyl-4- (nnorpholin-4'yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(5-chloro-3_t4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (5-chloro-3 _t 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-{2-[4-(hydroxymethyl)'2,3-dihydro-1 H4ndol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pynmidin-4(3H)-one- 2- {2- [4- (hydroxymethyl) '2,3-dihydro-1 H4ndol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pynmidin-4 (3H) -one

- N44-fluoro-2-(pipendm-4-ylmethoxy)phenyl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acetamide • 2-[2-(5-ChloiO-2,3-dihydro4ndol-1-yl)-2Oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimldin-4-one • 2-[2-(40romo-2,3-dihydro-indol-1·yl)’2-oxo-ethyl]-6’moΓpholin-4-yl·3HpyrÎmidiri’4-one- N44-fluoro-2- (pipendm-4-ylmethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide • 2- [2- ( 5-ChloiO-2,3-dihydro4ndol-1-yl) -2Oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimldin-4-one • 2- [2- (40romo-2,3-dihydro-indol- 1 · yl) '2-oxo-ethyl] -6'moΓpholin-4-yl · 3HpyrÎmidiri'4-one

- 2-(2-{(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydiO-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2 - {(3S) -3 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydiO-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) 6- (morpholin-4-yl) pyrimidin- 4 (3H) -one

- 2’(2-{(3R)-3-[(dimethy(amino)nnethyl]-2,3-dÎhydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-- 2 ’(2 - {(3R) -3 - [(dimethy (amino) nnethyl] -2,3-dIhydro-1 H-indol-1 -yl} -2-oxoethyl) -

6-(morphorin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one zi6- (morphorin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one zi

- N-(4-fl uoro-2-(2-methoxyethoxy Jphenyl]-2-(4-( morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acetamide- N- (4-fl uoro-2- (2-methoxyethoxy Jphenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide)

- N-( 1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(rnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrÎmidin2-ylJacetamide- N- (1 H-benzimidazol-4-yl) -2- [4- (rnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrÎmidin2-ylJacetamide

- methyl 2-hydroxy-3-({(4-(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acetyl}amino)benzoate- methyl 2-hydroxy-3 - ({(4- (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoate

- 2-[2-(4-Methoxy'2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin'4-yl-3Hpyrimldin-4-one- 2- [2- (4-Methoxy'2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin'4-yl-3Hpyrimldin-4-one

- N-(3-bromO'2-hydroxyphenyl)'2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrinnîdin'2-yl]acetamïde- N- (3-bromO'2-hydroxyphenyl) '2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrinnîdin'2-yl] acetamide

- N-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acetamide- N- (3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetamide

- methyl 5-fluoro-2-({[4-(morphol)n'4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acetyl}amino)benzoate- methyl 5-fluoro-2 - ({[4- (morphol) n'4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoate

- 2-(2-{3-[(diethylamino)methyl]-2,3-dihydrO’1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrimidln-4(3H)-one- 2- (2- {3 - [(diethylamino) methyl] -2,3-dihydrO'1 H-indol-1 -yl} -2-oxoethyl) -6 (morpholin-4-yl) pyrimidln-4 (3H ) -one

- 2-(2-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo(3,2-b]pyridin-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one • 2-[2-(5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one- 2- (2- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo (3,2-b] pyridin-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one • 2- [2- (5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidiri-2-yl]-N-(1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl)acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidiri-2-yl] -N- (1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl) acetamide

- 2-[2-(8-chloiO-2,3-dÎhydro-4H-1,4-benzoxaztn-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (8-chloiO-2,3-dIhydro-4H-1,4-benzoxaztn-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-hydroxy-3-methylphenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidtn-2-yl]acétamide- N- (2-hydroxy-3-nitrophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidtn-2-yl] acetamide

- N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyano-2-hydroxyphenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-[2-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-E4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamlde^ * 2'[2-(3_l3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).- N- [2-hydroxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-E4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamlde ^ * 2 '[2- (3 _l 3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one as well as addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :A very particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N-phenylacetamide

- N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6Oxo-1,6-dihydropyrimidin’2yljacétamide- N- (4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6Oxo-1,6-dihydropyrimidin’2yljacetamide

- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-[3-(diméthylamlno)phényl]-2-[4-(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (dimethylamlno) phenyl] -2- [4- (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2_l4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_t6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2 _l 4-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _t 6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3,4’difluorophényl)-.2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3,4'difluorophenyl) -. 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- 2-[4-(morpholin-4’yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimîdin-2-yl]-N-(thiophén-3yl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4'yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimîdin-2-yl] -N- (thiophen-3yl) acetamide

- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholîn-4-y|)-6-QXO-1₍6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-y |) -6-QXO-1 ₍ 6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(2’méthylphényl)-2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2'methylphenyl) -2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(2>méthoxyphényl)-2-[4-(morpholÎn-4-yl)-6-oxo-1_t6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2> methoxyphenyl) -2- [4- (morpholÎn-4-yl) -6-oxo-1 _t 6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(2_l3-dÎfluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_t6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2 _l 3-dIfluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _t 6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(3_t5-dlfluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yljacétamide^- N- (3 _t 5-dlfluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yljacetamide ^

- N-(3“fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimÎdin-2yljacétamide- N- (3 “fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimîdin-2yljacetamide

- N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrinnidin-2yljacétamide- N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrinnidin-2yljacetamide

- N'(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6~oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N '(3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6 ~ oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-d ihydropyrim idin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhyl)phényljaçétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-d ihydropyrim idin-2-yl] -N- [3- (trifluoromethyl) phenyljaçetamide

- N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yljacétamide- N- (3-bromophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacetamide

- N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl]acétannide- N- [3- (2-methylpropan-2-yl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl] acetanide

- 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ₍6-dihydropynnnidÎn-2yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle- 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropynnnidÎn-2yl] acetyl} amino) benzoate

- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6’dihydropyrimidin-2yl]acétyl}amino)benzoïque- 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6'dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2yl)phényl]acétamide • N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-220 yljacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propan-2yl) phenyl] acetamide • N- (3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-220 yljacetamide

- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-clihydropyrimlclÎn-- N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-clihydropyrimlclîn-

2-yl]acétamide2-yl] acetamide

- N-(1 Η-ί^3ζοΙ-6^Ι)-2-[4-(ΓηοΓρΕΊθΙίη-4^Ι)-6-οχο-1,6-dihydropyrimidin-2~ yljacétamide- N- (1 Η-ί ^ 3ζοΙ-6 ^ Ι) -2- [4- (ΓηοΓρΕΊθΙίη-4 ^ Ι) -6-οχο-1,6-dihydropyrimidin-2 ~ yljacetamide

- N-(3-cyanophényl)-2’[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-cyanophenyl) -2 ’[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin'4-yl)-6-oxo-1,6’dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (5-fluoropyridin-2-yl) -2- [4- (morpholin'4-yl) -6-oxo-1,6'dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(4-fluoiO-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-ylJacétamide- N- (4-fluoiO-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-ylJacetamide

- N-(3-chlQro-4-fluQrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydrüpyrimidin-2-ylJacétamidej^- N- (3-chlQro-4-fluQrophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydrüpyrimidin-2-ylJacetamidej ^

- 2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxO'1,6-dîhydropynmÎdîn-2-yl]-N-(pyridin-3yl)acétamîde- 2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxO'1,6-dîhydropynmîdîn-2-yl] -N- (pyridin-3yl) acetamide

- N-(4-fluoro-2-méthylphény0-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-methylpheny0-2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-hydraxyphênyl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yljacétamide- N- (3-hydraxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yljacetamide

- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dîhydnopyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dîhydnopyrimidin-2-yl] acetamide

- 2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3_l4,5trifluorophényljacétamide- 2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (3 _l 4,5trifluorophenyljacetamide

- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1₍6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxQ-1,6-dÎhydropyrimidin-- N- (3-cyclopropylephenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxQ-1,6-dIhydropyrimidin-

2-yl]acétamide2-yl] acetamide

- N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-[3-(difluorométhoxy)phényl]’2-[4-(rnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yl]acétamide- N- [3- (difluoromethoxy) phenyl] ’2- [4- (rnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrîmidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluoro-3-méthQxyphényl)-2-[4-(morphoiin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]propanamide- N- (4-fluoro-3-methQxyphenyl) -2- [4- (morphoiin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] propanamide

- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2,3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N'(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmÎdin-2-yl]acétamide- N '(2-fluoro-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmîdin-2-yl] acetamide

- N-( 1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6oxo-1,6'dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (1,3-benzoxazol-4-yl) -2- [4- (nnorpholin-4-yl) -6oxo-1,6'dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ₍6-dihydropyrimidin’2-yl]-N-[3’ (trifluorométhoxy)phényl]acétarTiide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropyrimidin'2-yl] -N- [3 '(trifluoromethoxy) phenyl] acetarTiide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2yloxy)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propan-2yloxy) phenyl] acetamide

- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide /Q- N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide / Q

- {2-[3'({[4-(morphol in-4-yl )-6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle- {2- [3 '({[4- (morphol in-4-yl) -6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yl] acetyl} amino) phenyl] ethyl} carbamate of 2-methylpropan-2 -yle

- N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(4-(morpholÎn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- (4- (morpholÎn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yljacétamide- N- (3-ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yljacetamide

N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamldeN- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamlde

- N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidÎn'2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidîn'2-yl] acetamide

- 2-(2-(2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholÎn-4-yl)pyrimidin4(3H)-one- 2- (2- (2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholÎn-4-yl) pyrimidin4 (3H) -one

- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2’[4-(morpholin-4-yl)-6'Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropyl-4-fluorophenyl) -2 ’[4- (morpholin-4-yl) -6'Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6OXO-1,6’-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4trifluorophényljacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6OXO-1,6'-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,3,4trifluorophenyljacetamide

- N-[4-fluoro3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (trifluoromethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-iodophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl)acétyl}amino)benzoate de méthyle- 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl) acetyl} amino) methyl benzoate

- N-(3-éthoxyphényl ^2-(4-(morpholtn-4-yl )-6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yljacétamide- N- (3-ethoxyphenyl ^ 2- (4- (morpholtn-4-yl) -6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yljacetamide

- N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2,4-difluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4,5trifluorophényl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,4,5trifluorophenyl) acetamide

- N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihydropyrim idin-2-yl]acétamide xf- N- (3,5-dichloro-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- d ihydropyrim idin-2-yl] acetamide xf

- 2-[2-(2,3-dihydrO-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4y1)pyrimidin’4(3H)-one- 2- [2- (2,3-dihydrO-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4y1) pyrimidin'4 (3H) -one

- N- (4-fluoro-3-n itroph ényI >2- [4- (morpholin-4-yl )-6-oxo-1,6-dihydropyrim idin2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-n itroph ényI> 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrim idin2-yl] acetamide

- acide 2-fluorO-5-({[4-(morpholin-4-y|)-6-oxo-1_l6-dihydropynmtdin-2yl]acétyl}amino)benzoïque- 2-fluorO-5 - ({[4- (morpholin-4-y |) -6-oxo-1 _l 6-dihydropynmtdin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid

- N-(5-fluorO’2’hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin’4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrim id in-2-yl] acéta m ide- N- (5-fluorO’2’hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin’4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrim id in-2-yl] acetate medium

- N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-Bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihyd ropyrim id in-2-yl] acéta mid e- N- (4-fluorophenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihyd ropyrim id in-2-yl] aceta mid e

- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydnopyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yi)-6-oxo-1,6- dihydropyrim id in-2-y IJacéta m id e- N- (3-bromophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yi) -6-oxo-1,6- dihydropyrim id in-2-y IJacéta m id e

- 2-[1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl]-N-(4fluorophényljacêtamide- 2- [1 -ethyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl] -N- (4fluorophenyljacetamide

- N-(1H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]butanamide- N- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] butanamide

- N-[4-fluoro3-(méthoxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrim id i n-2 -y I ]ac éta m ide- N- [4-fluoro3- (methoxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrim id i n-2 -y I] acéta m ide

- N'(4’fluoro-3-iodophényl)’2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-- N '(4'fluoro-3-iodophenyl)' 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-

2-yl] acéta m ide2-yl] acetate medium

- 2-(4-( morpholin -4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-[3-(1,1,2,2tétrafluonoéthoxy)phényl]acétamide- 2- (4- (morpholin -4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- [3- (1,1,2,2tetrafluonoethoxy) phenyl] acetamide

- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl]acétamide- N- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl] acetamide

- 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrim id In-2-y IJacéta mid e xf- 2,2-difluoro-N- (4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrim id In-2-y IJacéta mid e xf

- N-(3_l4-dif!uorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3 _l 4-dif! Uorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(2,3-dlhydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(nnorpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (2,3-dlhydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (nnorpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamÎde • N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-- N- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide • N- [4-fluoro3 - (hydroxymethyl) phenyl] -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dthydropyrimidÎn-2-yl]acé tarin ide1,6-dthydropyrimidîn-2-yl] acé tarin ide

- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidÎn-2-yl]acétannide- N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidÎn-2-yl] acetanide

- N-(4-fluoro-3-onéthoxyphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimÎdin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-onethoxyphenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimîdin-2-yl] acetamide

- N-(1-benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1-benzofur-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- 2’[1-méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-Nphénylacétamide- 2 ’[1-methyl-4- (nnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -Nphenylacetamide

- N-(3’Cyclopropyl-4-Îluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6dîhydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3'Cyclopropyl-4-Îluorophényl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6dîhydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl)acétamide- N- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl) acetamide

- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrïmidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-^-éthynyM-fluorophényl^^-imorpholirM-ylJ-e-oxo-l,6dihydnopyrimidin-2-yl]acétamide- N - ^ - ethynyM-fluorophenyl ^^ - imorpholirM-ylJ-e-oxo-l, 6dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-(2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl )-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one^ ainsi que les sels d’addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).- 2- (2- (4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one ^ as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.A subject of the present invention is also any process for preparing the products of formula (I) as defined above.

Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique.The products according to the invention can be prepared using conventional methods of organic chemistry.

Préparation de composés de formule fl)Preparation of compounds of formula fl)

Les produits de formule générale (I) selon la présente invention . peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les SchémasThe products of general formula (I) according to the present invention. can in particular be prepared as indicated in the Schemes

Généraux 1A-1C ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l’invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.Generals 1A-1C below. As such, the methods described can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods for preparing the claimed compounds.

Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous.The preparations of the examples of the present invention illustrate the diagrams below.

De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (l)-d tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous.Such synthetic schemes form part of the present invention: a subject of the present invention is thus also the processes for preparing the products of formula C to (l) -d as defined in General Schemes 1A-1C below.

Schéma Général 1AGeneral Diagram 1A

Dans le Schéma Général 1A :In General Diagram 1A:

Le cétène amtnal B peut être obtenu à partir de l'imino-éther A ou de son tautomère amino-acrylate commercial, par réaction avec la morpholine 5 dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d’ébullition du solvant, selon le procédé décrit par Landwehr J. et coll, dans J. Med. Chem. 2006, 49,4327-4332.Amtnal B ketene can be obtained from imino-ether A or from its commercial amino-acrylate tautomer, by reaction with morpholine 5 in a solvent such as ethanol, at a temperature between 0 ° C and boiling point of the solvent, according to the process described by Landwehr J. et al, in J. Med. Chem. 2006, 49,4327-4332.

L'ester C peut être obtenu par réaction du cétène a minai B avec l’imino-éther A, ou son tautomère amino-acrylate, dans un solvant tel que 10 l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d’ébullition du solvant.Ester C can be obtained by reacting ketene a minai B with iminoether A, or its amino-acrylate tautomer, in a solvent such as ethanol, at a temperature between 20 ° C and the point of the solvent.

Alternativement, l'ester C peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d’imino-éther A (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à I5 une température comprise entre 20°C et le point d’ébullition du solvant^Alternatively, ester C can be obtained by a “one-pot” reaction between morpholine and an excess (for example 3 equivalents) of imino-ether A (or of its amino-acrylate tautomer), in a solvent such as ethanol, at I5 a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent ^

Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l’ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétra hydrofuran ne ou le méthanol, è une température comprise entre 0°C et 30°CCarboxylate D can be obtained by hydrolysis of ester C in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol, at a temperature between 0 ° C and 30 ° C. ° C

Les amides (l)-a peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une amine R1-NH2 en présence d’un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l’EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodilmide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamlno phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de O-(7azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tétra méthyl uranium)] ou un mélangeAmides (l) -a can be obtained from carboxylate D by condensation of an amine R1-NH2 in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (ethyl dimethylaminopropyl carbodilmide), DMT -MM [4- (4,6-dimethoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4methylmorpholinium chloride], BOP [benzotriazol-1-yloxy tris-dimethylamlno phosphonium hexafluorophosphate], PyBOP [hexafluorophosphate benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], PyBROP [bromo tris-pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [O- (7azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra methyl uranium hexafluorophosphate)] or a mixture

HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodtimide], dans un solvant tel que la Ν,Ν-diméthylfbrmamide, la pyridine, l’éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll, dans Tetrahedron 2001,57, 1551-1558,HOBT / EDCI [hydroxybenzotriazole / ethyl dimethylaminopropyl carbodtimide], in a solvent such as Ν, Ν-dimethylfbrmamide, pyridine, ethanol, water or methanol, at a temperature between 20 ° C and 50 ° C, as for example under the conditions described by Kunishima M. et Coll, in Tetrahedron 2001,57, 1551-1558,

Les amides (l)-a peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction d'une amine R1-NH2 en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou la Ν,Ν-diméthylfbrmamide, à une température comprise entre 20°C et 150“C, comme par exemple dans les conditions décrites par Perreux L. et Coll. Dans Tetrahedron 2003 (59) 21852189 et par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.Amides (l) -a can also be obtained from ester C by reacting an amine R1-NH2 in the presence of an agent such as aluminum trimethyl or potassium tert-butoxide, in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran or Ν, Ν-dimethylfbrmamide, at a temperature between 20 ° C and 150 ° C, as for example under the conditions described by Perreux L. et al. In Tetrahedron 2003 (59) 21852189 and by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.

Schéma Général 1B : zGeneral Diagram 1B: z

(i)-b(i) -b

Dans le Schéma Général 1B :In General Diagram 1B:

Les esters E peuvent être obtenus â partir de l'ester C par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle 5 que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l’éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0^eC et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D, D'Angelo et coll, dans J. Med. Chem. 2008, 51,5766-5779.Esters E can be obtained from ester C by reaction with a compound R5-X (X = Cl, Br, I or triflate), in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature between 0 ^e C and 50 ° C, for example according to the process described by Noël D, D'Angelo et al, in J. Med. Chem. 2008, 51.5766-5779.

Les carboxylates F peuvent être obtenus par hydrolyse des esters E, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°CThe carboxylates F can be obtained by hydrolysis of the esters E, in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol, at a temperature between 0 ° C and 30 ° C.

Les amides (l)-b peuvent être obtenus à partir des carboxylates F par condensation d'une amine R1-NH2 en présence d'un agent de couplage 15 peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4_l6-diméthoxy-1,2,3-trîazin-2-yl) 4méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy^ tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP (hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate deAmides (1) -b can be obtained from carboxylates F by condensation of an amine R1-NH2 in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide), DMT-MM [4- (4 _l 6-dimethoxy-1,2,3-trîazin-2-yl) 4methylmorpholinium chloride], BOP [benzotriazol-1-yloxy ^ tris-dimethylamino phosphonium hexafluorophosphate], PyBOP ( benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], PyBROP [bromo tris pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [hexafluorophosphate

O-(75 azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la Ν,Ν-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20’C et 50“C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et 10 Coll, dans Tetrahedron 2001, 57, 1551 -1558.O- (75 azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium)] or a HOBT / EDCI mixture [hydroxybenzotriazole / ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide], in a solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide, pyridine , ethanol, water or methanol, at a temperature between 20 ° C and 50 ° C, as for example under the conditions described by Kunishima M. and Coll., in Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558.

Les amides (l)-b peuvent également être obtenus à partir des esters E par réaction d’une amine R1-NH2, en présence d’un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d’ébullition du solvant, comme par exemple dans les 15 conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.The amides (1) -b can also be obtained from the esters E by reaction of an amine R1-NH2, in the presence of an agent such as trimethyl aluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.

Schéma Général 1C : xTGeneral Diagram 1C: xT

KK

Dans le Schéma Général 1C :In General Diagram 1C:

l'ester G peut être obtenu à partir de l’ester C par réaction avec le (Boc)2O (dicarbonate de tertiobutyle), dans un solvant tel que la N,N5 diméthylformamide, le dioxanne, l’acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d’une base comme par exemple, l’hydrure de sodium, la triéthylamine, la N.N-diisopropyléthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0“C et 60^eC, selon par exemple le procédé décrit par Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933ester G can be obtained from ester C by reaction with (Boc) 2O (tert-butyl dicarbonate), in a solvent such as N, N5 dimethylformamide, dioxane, acetonitrile or dichloromethane, in presence of a base such as, for example, sodium hydride, triethylamine, NN-diisopropylethylamine or pyridine, at a temperature between 0 ° C and 60 ^e C, according for example to the process described by Hioki K. and Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933

Les produits H peuvent être obtenus à partir de l’ester G par réaction avec R2-X puis éventuellement avec R3-X (X = Cl, Br, I ou OTf et R2 et R3 sont des groupes alkyles), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre O’C et 100°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J, Med. Chem, 2008. 51, 5766-5779.The products H can be obtained from the ester G by reaction with R2-X then optionally with R3-X (X = Cl, Br, I or OTf and R2 and R3 are alkyl groups), in the presence of an base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, according for example to the method described by Noël D. D'Angelo et al. in J, Med. Chem, 2008. 51, 5766-5779.

Le produit H où R2 - R3 = F peut être obtenu par réaction du produit G avec la N-fluorobenzènesulfonimide, en présence d’une base telle que le sel de potassium de l’héxaméthyl-disilylazane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78°C et 20’C, selon par exemple le procédé décrit par Christopher S. Burgey et Coll. Dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473.The product H where R2 - R3 = F can be obtained by reacting the product G with N-fluorobenzenesulfonimide, in the presence of a base such as the potassium salt of hexamethyl-disilylazane, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature between -78 ° C and 20 ° C, for example according to the method described by Christopher S. Burgey et al. In J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473.

Les esters J où les groupes R2 et R3 sont des radicaux alkyles peuvent être obtenus à partir de l’ester C de la même façon que les produits H, en présence d’une base telle que le butyllithium, l’hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le Ν,Ν-diméthylformamide ou le dioxanne, à une température comprise entre 0“C et 50°C.The J esters where the R2 and R3 groups are alkyl radicals can be obtained from the C ester in the same way as the H products, in the presence of a base such as butyllithium, sodium hydride, potassium tert-butoxide or cesium carbonate in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, Ν, Ν-dimethylformamide or dioxane, at a temperature between 0 ° C and 50 ° C.

Les amides (l)-c peuvent être obtenus à partir des esters H ou J par réaction d'une amine R1-NH2, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d’ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.Amides (1) -c can be obtained from esters H or J by reaction of an amine R1-NH2, in the presence of an agent such as trimethyl aluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature of between 20 ° C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.

Les amides (l)-d peuvent être obtenus à partir des amides (l)-c par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l’éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D’Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51,5766-5779.The amides (l) -d can be obtained from the amides (l) -c by reaction with a compound R5-X (X = Cl, Br, I or triflate), in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide or cesium carbonate, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature between 0 ° C and 50 ° C, for example according to the process described by Noël D. D ' Angelo et al. in J. Med. Chem. 2008, 51.5766-5779.

Alternativement, les amides (l)-d peuvent être obtenus à partir des esters K par réaction d'une amine R1-NH2, en présence d’un agent tel le triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température/^ comprise entre 20'C et le point d’ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll, dans J. Med, Chem.Alternatively, the amides (1) -d can be obtained from the K esters by reaction of an amine R1-NH2, in the presence of an agent such as trimethylaluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature / ^ between 20 ° C. and the boiling point of the solvent, such as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al, in J. Med, Chem.

2000,43 (2), 190-197,2000.43 (2), 190-197,

Les esters K peuvent être obtenus à partir des esters J par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50’0, selon par exemple le procédé décrit par Noël D, D'Angelo et coll. dans J. Med, Chem. 2008, 51,5766-5779.The K esters can be obtained from the J esters by reaction with a compound R5-X (X = Cl, Br, I or triflate), in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide or carbonate of cesium, in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C., for example according to the process described by Noël D, D'Angelo et al. in J. Med, Chem. 2008, 51.5766-5779.

Parmi les produits de départs de formule A ou B certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.Among the starting products of formula A or B, some are known and can be obtained either commercially or according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from commercial products.

Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l’invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d’introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.It is understood for those skilled in the art that, for the implementation of the methods according to the invention described above, it may be necessary to introduce protective groups for the amino, carboxyl and alcohol functions in order to avoid side reactions.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :The following non-exhaustive list of examples of protection of reactive functions can be cited:

- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,- the hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,

- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,- the amino groups can be protected, for example, by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,

Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides, zfThe acid functions can be protected, for example in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry, zf

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l’homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.A list of various protective groups that can be used can be found in manuals known to those skilled in the art and, for example, in patent BF 2,499,995.

On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l’homme du métier telles que par exemple :It may be noted that one can submit, if desired and if necessary, intermediates or products of formula (I) thus obtained by the processes indicated above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), to one or more transformation reactions known to those skilled in the art such as for example:

a) une réaction d’estérification de fonction acide,a) an esterification reaction of acid function,

b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,b) a reaction of saponification of ester function in acid function,

c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifîé en fonction alcool,c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function to alcohol function,

d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,d) a reaction for converting an alkoxy function into a hydroxyl function, or else a hydroxyl function into an alkoxy function,

e) une réaction d’élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,e) a reaction to eliminate the protective groups that the protected reactive functions may carry,

f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant,f) a salification reaction with an inorganic or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt,

g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.g) a resolution reaction of the racemic forms into resolved products, said products of formula (I) thus obtained being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms.

Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l’homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ciaprès.Reactions a) to g) can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, such as, for example, those indicated below.

a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l’homme du métier,a) The products described above can, if desired, be the subject, on the possible carboxy functions, of esterification reactions which can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art,

b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.b) Any transformations of ester functions into acid functions of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example by sodium hydroxide or sodium hydroxide. potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or alternatively with hydrochloric or sulfuric acid.

La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l’éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.The saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.

c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier ; les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.c) The possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced to alcohol function by methods known to those skilled in the art; the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced to alcohol function by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as for example tetrahydrofuran or else dioxane or ethyl ether.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore,The optional free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced to an alcohol function, in particular with boron hydride,

d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribramure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bnomhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.d) The possible alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribramide in a solvent such as by example methylene chloride, with bnomhydrate or hydrochloride of pyridine or else with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid at reflux.

e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues S de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.e) The elimination of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by an acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid or benzene sulfonic or para-toluene sulfonic, formic or trifluoroacetic or by catalytic hydrogenation.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par ('hydrazine.The phthalimido group can be removed by ('hydrazine.

f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d’acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l’éthanol ou le méthanol.f) The products described above can, if desired, be the subject of salification reactions, for example with an inorganic or organic acid or with an inorganic or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such a salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid, for example, or alternatively tartaric, citric or methanesulphonic acid, in an alcohol such as, for example, ethanol or methanol.

g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.g) The optional optically active forms of the products described above can be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.The products of formula (I) as defined above as well as their addition salts with acids exhibit interesting pharmacological properties in particular by reason of their kinase inhibitory properties as indicated above.

Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs,The products of the present invention are particularly useful for the therapy of tumors,

Les produits de l’invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.The products of the invention can thus also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l’invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I),These properties justify their application in therapy and the subject of the invention is particularly, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I),

L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes ;A very particular subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas;

- 2'[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide- 2 '[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N-phenylacetamide

- N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4'yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4'yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (dimethylamino) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2_l4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2 _l 4-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3,4-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- 2’[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-(thiophén-3yl)acétamide- 2 ’[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- (thiophen-3yl) acetamide

- N-(4-f1uoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin’2’yl]acétamide- N- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin’2’yl] acetamide

- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yljacétamide- N- (2-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yljacetamide

- N’(2-méthylphényl)’244'(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N ’(2-methylphenyl)’ 244 '(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N’(2-méthoxyphényl)’2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yljacétamide- N ’(2-methoxyphenyl)’ 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yljacetamide

- N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2,3-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6'Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3,5-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6'Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N'(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydiOpyrimidin-2yljacétamide ZÎ- N '(3-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydiOpyrimidin-2yljacetamide Zî

- N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3-méthoxyphényl)-2-(4-(morphofin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-methoxyphenyl) -2- (4- (morphofin-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2yljacetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-[3(trifluorométhyl)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- [3 (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

- N-(3-bramophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxO’1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-bramophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxO'1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl)acétamideN- [3- (2-methylpropan-2-yl) phenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-hydropyrimidin-2-yl) acetamide

- 3-({[4-(morphohn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl)amino)benzoate de méthyle- 3 - ({[4- (morphohn-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl) amino) methyl benzoate

- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)'6-oxo-1_l6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl}amino)benzoïque- 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) '6-oxo-1 _l 6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1₍6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2yl)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propan-2yl) phenyl] acetamide

- N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acétamide- N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide

- N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (1 H-indazol-6-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3-cy8nophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydnQpyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-cy8nophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydnQpyrimidin-2yl] acetamide

- N-(5-fluoropyridin-2-yl>244-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (5-fluoropyridin-2-yl> 244- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(rnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- [4- (rnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-chloro-4-fluorophényiy2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-chloro-4-fluorophényiy2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-(4-(morpholln-4yl)6oxo-1,6-clihydropyrimidin-2-yll-N‘(pyriclin-3yl)acétamide λ- 2- (4- (morpholln-4yl) 6oxo-1,6-clihydropyrimidin-2-yll-N ‘(pyriclin-3yl) acetamide λ

- N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholïn-4-yl)-6-oxo-1_l6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide

- 2[4-(morpholin’4’yl)’6-oxO'1_l6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(3,4,5trifluorophényljacétamide- 2 [4- (morpholin'4'yl) '6-oxO'1 _l 6-dihydropyrinnidin-2-yl] -N- (3,4,5trifluorophenyljacetamide

- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropylephenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide

- N-(2-hydroxyphényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-hydroxyphenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJpropanamide- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJpropanamide

- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yl]acétamide- N- (2,3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yl] acetamide

- N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dîhydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-fluoro-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dîhydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(1,3-benzoxazol-4-yl )-2-(4-( morphol in-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrÎmidin-2yljacétamîde- N- (1,3-benzoxazol-4-yl) -2- (4- (morphol in-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrÎmidin-2yljacetamide

- 244-(morpholin-4-yl)-6'Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhoxy)phényl]acétamide- 244- (morpholin-4-yl) -6'Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] acetamide

- 2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(pnopan-2yloxy)phényl]acétamide- 2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (pnopan-2yloxy) phenyl] acetamide

- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamtd6- N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamtd6

- (2-[3-(([4-(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl)amino)phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle- (2- [3 - (([4- (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl) amino) phenyl] ethyl} carbamate 2-methylpropan-2-yl

- N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl]-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-êthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-Ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

- N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4'fluorO'2-hydroxyphényl)-244’(morpholîn-4-yl)-6'OXO-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4'fluorO'2-hydroxyphenyl) -244 ’(morpholin-4-yl) -6'OXO-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(2,3-dihydro*1H-indol-1-yl)'2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimid!n4(3H)-one- 2- [2- (2,3-dihydro * 1H-indol-1-yl) '2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimid! N4 (3H) -one

- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropyl-4-fluorophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxO'1,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(2,3_l4trifluorophényl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxO'1,6-dihydropyrinnidin-2-yl] -N- (2,3 _l 4trifluorophenyl) acetamide

- N44-fluoro3'(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4’(morpholîn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrîmidin-2-yl]acétamide- N44-fluoro3 '(trifluoromethoxy) phenyl] -2- [4 ’(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrîmidin-2-yl] acetamide

- N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4'(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidÎn-2-yl]acétamide- N- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2- [4 '(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidîn-2-yl] acetamide

- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-^)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin*2yl]acétamide- N- (3-iodophenyl) -2- [4- (morpholin-4 - ^) - 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin * 2yl] acetamide

- 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 .e-dihydropyrimidin-Zyl]acétyl}amino)benzoate de méthyle- 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 .e-dihydropyrimidin-Zyl] acetyl} amino) methyl benzoate

- N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholtn-4-yl)-6-oxo-1,6-dthydropyrimidin-2yljacétamîde- N- (3-ethoxyphenyl) -2- [4- (morpholtn-4-yl) -6-oxo-1,6-dthydropyrimidin-2yljacetamide

- N’(2_l4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6raxO’1,6dîhydropyrimidln-2-yllacétamide- N '(2 _l 4-difluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6raxO'1,6-hydropyrimidln-2-yllacetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-(2_l4_t5trifluorophényljacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- (2 _l 4 _t 5trifluorophenyljacetamide

- N-(3,5-dichloro-4’fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidîn-2-yl]acétamide- N- (3,5-dichloro-4'fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidîn-2-yl] acetamide

- 2-[2-(2_t3-dihydro-4H-1₍4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]~6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one xf- 2- [2- (2 _t 3-dihydro-4H-1 ₍ 4-benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] ~ 6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one xf

- N-(4-fluoro-3-nitrophényÎ)-2-[4-(morpholin-4-ylF6-oxo-1,6-dihydropynmidin2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-nitrophényÎ) -2- [4- (morpholin-4-ylF6-oxo-1,6-dihydropynmidin2-yl] acetamide

- acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl}amino)benzoïque- 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid

- N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2-bromo-4rfiuorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl)acétamide- N- (2-bromo-4rfiuorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl) acetamide

- N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpho[in-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétannide- N- (4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpho [in-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetanide

- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétamide- N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide

- N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-bromophenyl) -2- [1-methyl-4 ’(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[1-éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-(4fluorophényl)acétamide- 2- [1-ethyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- (4fluorophenyl) acetamide

- N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(nnorpholÎn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin'2yljacétamide- N- (1 H-indol-4-yl) -2- [4- (nnorpholÎn-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin'2yljacetamide

- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2'[4-(morpholin’4'yl)-6-oxo-1,6dihydPopyrimidin-2-ylJbutanamide- N- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2 '[4- (morpholin'4'yl) -6-oxo-1,6dihydPopyrimidin-2-ylJbutanamide

- N-(4-fluoro3-(méthoxyméthyl Jphényt]-2- [4-(morphol in-4-yl )-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro3- (methoxymethyl Jphenyt] -2- [4- (morphol in-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluoro-3-iodophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrinnidin2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-iodophenyl) -2- [4- (nnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrinnidin2-yl] acetamide

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1,1,2,2tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy) phenyl] acetamide

- N-[3-(difluorométhyl)'4-fluorophényl]’2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (difluoromethyl) '4-fluorophenyl]' 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- 2,2-difluoro-N- (4-fluorophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3,4-difluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide λ- N- (3,4-difluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide λ

- 2-(2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)’One- 2- (2- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) ’One

- N-{3-biOmo-4-fluorophényl )-2-(1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- {3-biOmo-4-fluorophenyl) -2- (1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo1,6 -d ihydropyrim id in -2-yl] acétam ide- N- [4-fluoro3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo1,6 -d ihydropyrim id in -2-yl] acetamide

- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-

ΙΘ dihydropyrimidin-2-yl]acétamideΙΘ dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(1-benzofur-4-yl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (1-Benzofur-4-yl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide

- 2-[1-méthyl-4-(morphQlin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-Nphénylacétamide- 2- [1-methyl-4- (morphQlin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -Nphenylacetamide

- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2’[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropyl-4-fluorophenyl) -2 ’[1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-fluoro-2_l3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoêthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-fluoro-2 _l 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(4₎6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4 ₎ 6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(4-Fluoro-3-iodo-phenyl)-2-(1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro30 pyrimidin-2-yl)-acetamide- N- (4-Fluoro-3-iodo-phenyl) -2- (1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro30 pyrimidin-2-yl) -acetamide

- 2-(2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-(2-( 6-fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -y l)-2-oxoéthy l]-6-(morphol in-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (6-fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -y l) -2-oxoethy l] -6- (morphol in-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo1,6>dlhydropyrimidin-2-ylJacétannide- N- (3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo1,6> dlhydropyrimidin-2-ylJacetanide

- 2’[1-methyl-4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4,5trifluorophenyl)acetamide- 2 ’[1-methyl-4’ (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (3,4,5trifluorophenyl) acetamide

- N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin10 2-yl]acetamide- N- (1-methyl-1 H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin10 2-yl] acetamide

- 2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(3-methyl-2,3-dïhydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(nnorpholÎn-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (3-methyl-2,3-dïhydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (nnorpholÎn-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(4-fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one • 2-(2^(5-F luoro-2,3-d ihydro-indol-1-y l)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one- 2- [2- (4-fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one • 2- (2 ^ (5-F luoro-2,3-d ihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one

- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin20 4’yl)pyrimidin-4(3H)-ona- 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin20 4'yl) pyrimidin-4 (3H) -we have

- N-(1-benzothiophen-4-yl)-2-[4-(morpholïn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acetamide- N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide

- 2-{2-[2-(hydroxymathyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2- [2- (hydroxymathyl) -2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2’[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]’N-{2'[2-(piperidin-1yl)ethoxy]phenyl}acatamide- 2 ’[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]’ N- {2 '[2- (piperidin-1yl) ethoxy] phenyl} acatamide

- N-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d Ihyd ropyrim id ίη-2-y I] acata mide- N- [2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- d Ihyd ropyrim id ίη-2-y I] acata mide

- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrinnidin-4(3H)’Ona- 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrinnidin-4 (3H )'We have

- 2-[2-(4-methoxy-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -ylJ-Z-oxoethylJ-S-methyl-e(morpholin-4-yl)pyrîmidin-4(3H)-one χ- 2- [2- (4-methoxy-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -ylJ-Z-oxoethylJ-S-methyl-e (morpholin-4-yl) pyrîmidin-4 (3H) - one χ

TT

- 2-[2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(rnorpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)’On©- 2- [2- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (rnorpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) ’On ©

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1yl)ethoxy]phenyl}acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- {2- [2- (pyrrolidin-1yl) ethoxy] phenyl} acetamide

- 2-[4-(morphoÎin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[2-(pyridin-3ylmethoxy)phenyl]acetamide- 2- [4- (morphoin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [2- (pyridin-3ylmethoxy) phenyl] acetamide

- 3-methy 1-2-(2-(4-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl)-2Oxoathyl]-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-ona- 3-methy 1-2- (2- (4-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl) -2Oxoathyl] -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) - we have

- 2-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- {3 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one

- 2-(2-(4-bromo-2_t3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (4-bromo-2 _t 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one

- 2-{2-((2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(nnorpholin-4yl)pyrim)din-4(3H)-one- 2- {2 - ((2S) -2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (nnorpholin-4yl) pyrim) din-4 (3H ) -one

- 2-{2-[(2 R )-2-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethy l}-6-(morphol in-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(2 R) -2-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethy l} -6- (morphol in-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- S-methyl^-^S-methyl^S-dihydro-l H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin4-yl)pynmidin-4(3H)-one- S-methyl ^ - ^ S-methyl ^ S-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pynmidin-4 (3H) -one

- 2-{2-[2-(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2- [2- (methoxymethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(4-ethoxy-2,3-dihydro-1H-lndol-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-ethoxy-2,3-dihydro-1H-lndol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one

-1 -{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetyl}-2,3-dihydro1 H-indole-2-carboxamide-1 - {[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} -2,3-dihydro1 H-indole-2-carboxamide

- 3-n»thyl-2-[2-(2-methyl’23-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(rnorpholin-- 3-n "thyl-2- [2- (2-methyl'23-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (rnorpholin-

4-yl)pyrimidin-4(3H)-one4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholÎn-- 2- [2- (6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholÎn-

4-yl)pyrimidin-4(3H)-one4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-{2-[(3S)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(3S) -3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) - one

- 2-{2-[(3R)-3-methyl -2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one Λ- 2- {2 - [(3R) -3-methyl -2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one Λ

- 2-[2-(5,6-d ifluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (5,6-d ifluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-(2-(4,5-difluoro-2_l3-dihydro-1 H-indol-1 -yl )-2-oxoethyl]-3-methyl-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (4,5-difluoro-2 _l 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one

- 2-(2-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimÎdin·- 2- (2- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimîdin ·

4(3H)-one4 (3H) -one

- N-(1-benzothiopherv4-yl)-2-[1-methyl’4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acetamide- N- (1-benzothiopherv4-yl) -2- [1-methyl'4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(5-chloro-3,4-dihydnoquinolin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholÎn-4-- 2- [2- (5-chloro-3,4-dihydnoquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholÎn-4-

I0 yl)pyrimidin-4(3H)-oneI0 yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-{2-[4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-ona- 2- {2- [4- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -ona

- N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6dihydropyrimidin-2-ylJacetamide- N- [4-fluoro-2- (piperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6dihydropyrimidin-2-ylJacetamide

- 2-[2-(5-Chloro-2,3-dîhydro-indol-1-yl)-2-oxo-athyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrinnidin-4-one- 2- [2- (5-Chloro-2,3-dîhydro-indol-1-yl) -2-oxo-athyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrinnidin-4-one

- 2-[2-(4Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2Oxo-©thyl]-6-nnorpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one- 2- [2- (4Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2Oxo- © thyl] -6-nnorpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one

- 2-(2-{(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydno-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-- 2- (2 - {(3S) -3 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydno-1 H-indol-1 -yl} -2-oxoethyl) -

6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- 2-(2-{(3R)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoethyl )-- 2- (2 - {(3R) -3 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -

6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-[4-fluoro-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(morpholÎn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acetamide- N- [4-fluoro-2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholÎn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide

- N-( 1 Η-όθηζίΓΤΐίΰθζοΙ-4^Ι)-2-[4-(ηηοΓρήοΙίη-4-νΙ)-6-οχο-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acetamide- N- (1 Η-όθηζίΓΤΐίΰθζοΙ-4 ^ Ι) -2- [4- (ηηοΓρήοΙίη-4-νΙ) -6-οχο-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide

- methyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl] a cety l}a m i no )benzoate- methyl 2-hydroxy-3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] a cety l} a m i no) benzoate

- 2-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one- 2- [2- (4-Methoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one

- N-(3-bnomo-2-hydroxyphenyl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2'yl]acetamide^[- N- (3-bnomo-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2'yl] acetamide ^ [

- N-(3.4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acetamide- N- (3.4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- methyl 5-fluoro-2-({[4-(morpholln-4-yl)-6-oxo-1 ₍6-dihydropynmidin-2yl]acetyl}amino)benzoate- methyl 5-fluoro-2 - ({[4- (morpholln-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropynmidin-2yl] acetyl} amino) benzoate

- 2-(2-{3-[(diethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- {3 - [(diethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one

- 2-[2-(2,3’dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin’1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrÎmidln-4(3H)-one- 2- [2- (2,3'dihydro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin'1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrîmidln-4 (3H) -one

- 2-[2-(5_l6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-- 2- [2- (5 _l 6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-

I0 pyrimidln-4-oneI0 pyrimidln-4-one

- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-( 1,2,3,4tetrahydroquinoliri’8-yl)acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (1,2,3,4tetrahydroquinoliri’8-yl) acetamide

- 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

- N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-hydroxy-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-hydroxy-3-nitrophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyano-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- N-[2-hydiOxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [2-hydiOxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

- 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).- 2- [2- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one as well that the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce^ produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquerrient acceptable.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, a pharmaceutically acceptable carrier.

L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis cidessus.The invention thus extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the drugs as defined above.

De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d’autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres.Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, where appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, DNA intercalating agents and others.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire,These pharmaceutical compositions can be administered by the buccal route, by the parenteral route or by the local route in topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by the intravenous or intramuscular route,

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.These compositions can be solid or liquid and be in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or sugar-coated tablets, pills, tablets, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods. The active principle can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.The usual dosage, which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 0.05 to 5 g per day in adults, or preferably from 0.1 to 2 g per day.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère,^Such a medicament may in particular be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal, ^

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d’un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d’un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.A particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases linked to uncontrolled proliferation.

La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.A very particular subject of the present invention is thus the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular intended for the treatment. of cancers.

Parmi ces cancers, on s’intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiquesAmong these cancers, we are interested in the treatment of solid or liquid tumors, the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents

Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.The products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, endometrial and lung cancers ( NSCLC and SCLC), glioblastomas, cancers of the thyroid, bladder, breast, in melanoma, in hematopoietic lymphoid or myeloid tumors, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancer of the bones and pancreas, in hamartomas.

La présente invention a aussi pour objet l’utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.A subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.

La présente invention a aussi pour objet l’utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés è la chimiothérapie de cancers.A subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers.A subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of cancers.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides,zfThe present invention relates to the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of solid or liquid tumors, zf

La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.A subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.

La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoïetiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.A subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for the treatment of primary tumors and / or metastases in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian and colon cancers, prostate, endometrium, lung (NSCLC and SCLC), glioblastoma, thyroid, bladder, breast cancer, in melanoma, in lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreatic cancers, in hamartomas.

La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.A subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for cancer chemotherapy.

De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.Such drugs intended for cancer chemotherapy can be used alone or in combination.

La présente invention a donc pour objet les produits de formule (l) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association.A subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above for their use for cancer chemotherapy, alone or in combination.

Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d’autres agents thérapeutiques.The products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or else in combination, for example, with other therapeutic agents.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés,Such therapeutic agents can be commonly used anti-tumor agents,

La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et F tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après βθA further subject of the present invention is, as new industrial products, the synthesis intermediates of formulas C, D, E and F as defined above and recalled below βθ

C.E D, F dans lesquels R5 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2.C.E D, F in which R5 has the definition given in any one of claims 1 to 2.

Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.The following examples which are products of formula (I) illustrate the invention without, however, limiting it.

Partie expérimentaleExperimental part

La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0.The nomenclature of the compounds of this present invention has been carried out with ACDLABS software version 10.0.

Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator™ 2.0,The microwave oven used is a Biotage, Initiator ™ 2.0,

I0 400W max, 2450 MHz,I0 400W max, 2450 MHz,

Les spectres de RMN ¹H à 400 MHz et¹H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX500 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-ds (DMSO-de) référencé à 2,5 ppm à la température de I5 303K.The ¹ H NMR spectra at 400 MHz and ¹ H at 500 MHz were carried out on a BRUKER AVANCE DRX-400 or BRUKER AVANCE DPX500 spectrometer with the chemical shifts (δ in ppm) in the solvent dimethylsulfoxide-ds (DMSO-de) referenced at 2.5 ppm at a temperature of I5303K.

Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B :The mass spectra (MS) were obtained either by method A or by method B:

Méthode A :Method A:

Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H₂O (0,1 % acide formique) B ; CHaCN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2^ min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).WATERS UPLC-SQD device; Ionization: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-); Chromatographic conditions: Column: ACQUITY BEH C18 1.7 µm - 2.1 x 50 mm; Solvents: A: H ₂ O (0.1% formic acid) B; CHaCN (0.1% formic acid); Column temperature: 50 ° C; Flow rate: 1 ml / min; Gradient (2 min): from 5 to 50% B in 0.8 min; 1.2 µmins: 100% B; 1.85 min: 100% B; 1.95: 5% B; Retention time = Tr (min).

Méthode B :Method B:

Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/mîn ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).WATERS ZQ device; Ionization: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-); Chromatographic conditions: Column: XBridge C18 2.5 µm - 3 x 50 mm; Solvents: A: H2O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid); Column temperature: 70 ° C; Flow rate: 0.9 ml / min; Gradient (7 min): from 5 to 100% B in 5.3 min; 5.5 min: 100% B; 6.3 min: 5% B; Retention time = Tr (min).

Exemple 1 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamideExample 1: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N-phenylacetamide

Etape 1 :Step 1 :

A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d’éthanol chauffée à 95 ^qC sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3iminopropanoate d’éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d’éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 25 g of morpholine in 400 mL of ethanol heated to 95 ^q C are added 168.5 mL of ethyl 3-ethoxy-3iminopropanoate hydrochloride, then 155 mL of N, N-diisopropylethylamine in 200 mL of ethanol . The reaction mixture is heated at 95 ° C. for 30 hours and then allowed to return to room temperature. The precipitate formed is filtered through sintered glass and then washed with 100 mL of ethanol, 2 times 500 mL of water and finally 500 mL of ethyl ether. The solid is dried under vacuum to give 35 g of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,11H NMR spectrum (400MHz): 1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H); 3.38 to 3.44 (m, 4H); 3.56 (s, 2H); 3.61 (dd, J = 4.0 & 5.7Hz, 4H); 4.12 (q, J = 7.1

Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) ÿHz, 2H); 5.20 (s, 1H); 11.69 (br s, 1H) ÿ

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,48;Retention time Tr (min) = 0.48;

[M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266[M + H] +: m / z 268; [M-H] -: m / z 266

Etape 2:2nd step:

A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle préparé à l’étape 1 de l'exemple 1dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18,7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l’acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l’éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l’évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 10 g of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 1 in 300 mL of tetrahydrofuran, 18.7 ml of 2M sodium hydroxide are added. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered through sintered glass, washed with ethyl acetate and rinsed several times with ethyl ether. The solid obtained is then dried in a rotary evaporator to give 8.7 g of sodium [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl] acetate in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J~4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t,1H NMR spectrum: 3.08 (s, 2H); 3.38 (t, J ~ 4.6Hz, 4H); 3.61 (t,

J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H)J = 4.6Hz, 4H); 5.08 (s, 1H); 13.16 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.29;Retention time Tr (min) = 0.29;

[M+HJ+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238[M + HJ +: m / z 240; [M-H] -: m / z 238

Etape 2’:2nd step':

OO

A une solution de 2 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle préparé à l’étape 1 de l'exemple 1dans 75 mL de méthanol, est ajouté 7,5 mL d’eau et 197 mg d'hydroxyde de lithium. Après 48 heures d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 50 mL d’eau. La phase aqueuse est alors lavée à l'acétate d'éthyle puis lyophilisée. On obtient 1.73 g de [4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de lithium sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont similaires au produit de l'étape 2. Etape 3 :To a solution of 2 g of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 1 in 75 mL of methanol, 7.5 mL of water and 197 mg of lithium hydroxide are added. After 48 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Add 50 mL of water. The aqueous phase is then washed with ethyl acetate and then lyophilized. 1.73 g of lithium [4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are similar to the product of step 2. Step 3:

A une solution de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1dans 3 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés 370 mg de benzotriazol-l-yloxytrïs(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 113 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 0.140 mL d'aniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l’eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré et séché à l’évaporateur rotatif. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10, on obtient 161 mg du 2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:Has a solution of 200 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of example 1 in 3 mL of Ν, Ν -dimethylformamide are added 370 mg of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 113 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 0.140 mL of aniline. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off and dried on a rotary evaporator. After purification by chromatography on a silica column, eluent: dichloromethane / methanol 90/10, 161 mg of 2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] - are obtained. N-phenylacetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,38 à 3,44 (m, 4 H): 3,56 à 3,63 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.38 to 3.44 (m, 4H): 3.56 to 3.63 (m, 6H);

5,20 (s, 1H); 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,31 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 10,14 (s. 1 H); 11,64 (s large, 1H)5.20 (s, 1H); 7.06 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.31 (t, J = 8.6Hz, 2H); 7.56 (d, J = 8.6Hz, 2H); 10.14 (s, 1H); 11.64 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55;Retention time Tr (min) = 0.55;

[M+H]+ : m/z 315 ; [M-HJ- : m/z 313[M + H] +: m / z 315; [M-HJ-: m / z 313

Exemple 2 : Synthèse du N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 2: Synthesis of N- (4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’étape 3 de l’exemple 1 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exempleThe product is prepared by following the procedure described in step 3 of Example 1 from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate sodium prepared in step 2 of example

1,1,

595 mg de benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 182 mg de 1-hydroxybenzotriazole et 0.235 mL de 4-fluoroaniline au lieu de l’aniline. On obtient 110 mg du N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4’ yl)-6-oxo-1,6-dïhydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:595 mg of benzotriazol-1yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 182 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 0.235 mL of 4-fluoroaniline instead of aniline. 110 mg of N- (4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4 'yl) -6-oxo-1,6-dïhydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are are the following:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,64 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.41 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.55 to 3.64 (m, 6H);

5,20 (s, 1H); 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H); 7,58 (dd, J=5,6 et 9,0 Hz, 2 H);5.20 (s, 1H); 7.15 (t, J = 8.9Hz, 2H); 7.58 (dd, J = 5.6 & 9.0Hz, 2H);

10,20 (s, 1 H); 11,65 (slarge, 1 H)10.20 (s, 1H); 11.65 (slarge, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 2.86;Retention time Tr (min) = 2.86;

[M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331[M + H] +: m / z 333; [M-H] -: m / z 331

Exemple 3 : Synthèse du N-(3-chlorophény 1)-2-(4-( morpholin-4-yl)6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamideExample 3: Synthesis of N- (3-chlorophény 1) -2- (4- (morpholin-4-yl) 6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit è l'étape 3 de l’exemple 1à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de lithium obtenu à étape 2' de l’exemple 1 et 0.235 mL de 3-chlorOroaniline au lieu de l'aniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol/acétonitrile 90/5/5, on obtient 71 mg du N(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidln-2yljacétamide dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in step 3 of Example 1, starting with 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate. lithium obtained in step 2 'of Example 1 and 0.235 mL of 3-chlorOroaniline instead of aniline. After purification by chromatography on a silica column, eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile 90/5/5, 71 mg of N (3-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo are obtained -1,6-dihydropyrimidln-2yljacetamide, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,42 (d. J-5,1 Hz, 4 H); 3,53 à 3,69 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.42 (d. J-5.1Hz, 4H); 3.53 to 3.69 (m, 6H);

5,20 (s,1 H); 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 7,34 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,42 (dt, J=1,3 et 7,8 Hz, 1 H);7,77 (t, J=2,1 Hz, 1 H); 10,34 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)5.20 (s, 1H); 7.12 (d, J = 9.0Hz, 1H); 7.34 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.42 (dt, J = 1.3 & 7.8Hz, 1H); 7.77 (t, J = 2.1Hz, 1H); 10.34 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 0,68;Retention time Tr (min) = 0.68;

[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347[M + H] +: m / z 349; [M-H] -: m / z 347

Exemple 4 : Synthèse du N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide lExample 4: Synthesis of N- [3- (dimethylamino) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide 1

A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 deTo a solution of 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of

S6 l’exemple 1dans 4 mL de N.N-diméthylformamide sont ajoutés 0.160 mL de pyridine, 240 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbod timide chlorhydrate et 400 mg de Ν,Ν-diméthyl-mphénylènediamine. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute de l’eau et de l’acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther éthylique et séché à l’évaporateur rotatif. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en dépôt solide, éluant : dichlorométhane/méthanol 95/05, on obtient un solide que l'on reprend dans un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'éther éthylique. Le solide est filtré et séché. On obtient 30 mg de N-[3-(diméthylamino)phényl]-2’[4(morpholin-4-yl)-6Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:In Example 1, 0.160 mL of pyridine, 240 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -Nethylcarbod timide hydrochloride and 400 mg of Ν, Ν-dimethyl-mphenylenediamine are added to 4 mL of N.N-dimethylformamide. Stirred at room temperature for 1 night, then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered, rinsed with ethyl ether and dried on a rotary evaporator. After purification by chromatography on a column of solid deposition silica, eluent: dichloromethane / methanol 95/05, a solid is obtained which is taken up in a mixture of dichloromethane, methanol and ethyl ether. The solid is filtered off and dried. 30 mg of N- [3- (dimethylamino) phenyl] -2 '[4 (morpholin-4-yl) -6Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a yellow solid, the characteristics of which are the following:

Spectre RMN 1H :2,86 (s, 6 H); 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 (s, 2 H);3,60 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 5,19 (s, 1 H); 6,44 (d, J-9,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H);7,01 (s, 1 H); 7,09(t, J=8,3 Hz, 1 H); 9,98 (s large, 1 H); 11,61 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 2.86 (s, 6H); 3.41 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.57 (s, 2H); 3.60 (t, J = 4.9Hz, 4H); 5.19 (s, 1H); 6.44 (d, J-9.3Hz, 1H); 6.86 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.09 (t, J = 8.3Hz, 1H); 9.98 (br s, 1H); 11.61 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) =0.40;Retention time Tr (min) = 0.40;

[M+H]+ : m/z 358 ; [M-HJ- : m/z 356[M + H] +: m / z 358; [M-HJ-: m / z 356

Exemple 5 : Synthèse du N'(2,4>difluorophényl)-2’[4-(morpholin-4’ yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 5: Synthesis of N '(2,4> difluorophenyl) -2 ’[4- (morpholin-4’ yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

A une solution de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés 2,5 mL de pyridine, 233 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 400 mg de 2,4-difluoroaniline, Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d’éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l’éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 205 mg de N-(2,4difluôrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 2 ml of Ν, Ν-Dimethylformamide are added 2.5 mL of pyridine, 233 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 400 mg of 2,4-difluoroaniline, The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 205 mg of N- (2,4difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide are obtained in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows :

Spectre RMN 1H :3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,66(s, 2 H); 5.20 (s, 1 H); 7,01 à 7,13 (m. 1 H); 7,25 à 7,40 (m, 1 H); 7,83 (q, J=7,1 Hz, 1H): 9,97 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 3.43 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.61 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.66 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.01 to 7.13 (m, 1H); 7.25-7.40 (m, 1H); 7.83 (q, J = 7.1Hz, 1H): 9.97 (br s, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 0.59;Retention time Tr (min) = 0.59;

[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349[M + H] +: m / z 351; [M-H] -: m / z 349

Exemple 6 : Synthèse du N-(3,4*dlfluorophényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2<yl]acétamideExample 6 Synthesis of N- (3,4 * dlfluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2 <yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 400 mg de 3,4difluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 210 mg de N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,616228The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 400 mg 3,4difluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 210 mg of N- (3,4-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,616228 are obtained.

ΙΟ dihydropyrimidin-2-ylJacétarnide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:ΙΟ dihydropyrimidin-2-ylJacetarnide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,27 (d, J=8,8 Hz,1H); 7,39 (dt, J=9,0 et 10,6 Hz. 1 H); 7,64 à 7,79 (m, 1 H);10,38 (s, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.41 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.54 to 3.64 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.39 (dt, J = 9.0 & 10.6Hz. 1H); 7.64-7.79 (m, 1H); 10.38 (s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.64;Retention time Tr (min) = 0.64;

[M+HJ+ ; m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349[M + HJ +; m / z 351; [M-H] -: m / z 349

Exemple 7 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6Oxo-1,6dlhydropyrimidin-2-yl]-N-(thlophèn-3-yl)acétamideExample 7: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6Oxo-1,6dlhydropyrimidin-2-yl] -N- (thlophen-3-yl) acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 400 mg de 3aminothiophène chlorhydrate au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 252 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]-N'(thiophén-3-yl)acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 400 mg of 3 aminothiophene hydrochloride instead of 2,4-difluoroaniline. 252 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] -N '(thiophen-3-yl) acetamide are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are the following:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,51 à 3,64 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.41 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.51 to 3.64 (m, 6H);

5,20 (s, 1H); 7,08 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 7,35 à 7,56 (m, 2 H); 10,55 (s large, 1 H); 11,64 (s large,1 H)5.20 (s, 1H); 7.08 (d, J = 5.6Hz, 1H); 7.35 to 7.56 (m, 2H); 10.55 (br s, 1H); 11.64 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.52;Retention time Tr (min) = 0.52;

[M+H]+ : m/z 321 ; [M-H)- : m/z 319 4[M + H] +: m / z 321; [M-H) -: m / z 319 4

Exemple 8 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 8: Synthesis of N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

I oI o

ΙΟΙΟ

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yi)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 520 mg de 4-fluoro-3méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 262 mg de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yi) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 520 mg of 4-fluoro-3methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 262 mg of N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 à 3,62 (m, 6 H); 3,79 (s. 3H); 5,20 (s, 1 H); 7,02 à 7,09 (m, 1 H); 7,10 à 7,17 (m, 1 H); 7.47 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H); 10,20 (s, 1 H);11,64 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.41 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.56 to 3.62 (m, 6H); 3.79 (s, 3H); 5.20 (s, 1H); 7.02 to 7.09 (m, 1H); 7.10 to 7.17 (m, 1H); 7.47 (dd, J = 2.4 & 8.1Hz, 1H); 10.20 (s, 1H); 11.64 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.60;Retention time Tr (min) = 0.60;

[M+H]+ ; m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361[M + H] +; m / z 363; [M-H] -: m / z 361

Exemple 9 ; Synthèse du N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 9; Synthesis of N- (2-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Dans un tube micro-ondes, on introduit 300 mg de [4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l’exemple 1dans 1 mL de N.Ndiméthylformamide, 623 mg de 2-fluoroaniline et 378 mg de tertbutylate de potassium. On ajoute ensuite 2 mL de N,Ndtméthylformamide. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 150°C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 30 mL d'eau et 10 mL d'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 1H30. Le précipité formé est filtré et rincé avec de l’acétate d’éthyle, de l'éther éthylique puis de l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché à l’évaporateur rotatif et on obtient ainsi 93 mg de N-(2’fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin 2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:300 mg of [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of example are introduced into a microwave tube. 1 in 1 mL of N. Ndimethylformamide, 623 mg of 2-fluoroaniline and 378 mg of potassium tertbutoxide. Then 2 ml of N, Ndtmethylformamide are added. The tube is then heated in a microwave at 150 ° C for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. 30 mL of water and 10 mL of ethyl acetate are added and the mixture is thus stirred for 1 hour 30 minutes. The precipitate formed is filtered off and rinsed with ethyl acetate, ethyl ether and then petroleum ether. The solid obtained is dried in a rotary evaporator and 93 mg of N- (2′fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin 2-yl are thus obtained. ] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,67(s, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 7,12 à 7,20 (m, 2 H); 7,21 à 7,32 (m, 1 H); 7,81 à 7,98 (mj=8,3 et 8,3 Hz, 1 H);10,00 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 3.42 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.61 (t, J = 4.6Hz, 4H); 3.67 (s, 2H); 5.19 (s, 1H); 7.12 to 7.20 (m, 2H); 7.21 to 7.32 (m, 1H); 7.81-7.98 (mj = 8.3 and 8.3Hz, 1H); 10.00 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,56;Retention time Tr (min) = 0.56;

[M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331[M + H] +: m / z 333; [M-H] -: m / z 331

Pureté : 94 %Purity: 94%

Point de fusion (Kofler) : 279°CMelting point (Kofler): 279 ° C

Exemple 10 : Synthèse du N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2'yl]acétamideExample 10: Synthesis of N- (2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2'yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1₍6dihydropyrimidln-2-yl]acétate d’éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 582 mg de 2-méthylaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 76 mg de N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimîdin-2-ylJacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9, starting with 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6dihydropyrimidln-2-yl] acetate prepared at step 1 of example 1 and 582 mg of 2-methylaniline instead of 2-fluoroaniline. 76 mg of N- (2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) - are obtained. 6-oxo-1,6dihydropyrimîdin-2-ylJacetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :2,21 (s, 3 H); 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 à1H NMR spectrum: 2.21 (s, 3H); 3.43 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.55 to

3,67 (m, 6H); 5,18 (s, 1 H); 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,42 (d, J=7,8Hz, 1 H); 9.65 (s large, 1 H); 11,70 (s, 1 H)3.67 (m, 6H); 5.18 (s, 1H); 7.08 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.16 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.21 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.42 (d, J = 7.8Hz, 1H); 9.65 (br s, 1H); 11.70 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 2.81;Retention time Tr (min) = 2.81;

[M+H]+ : m/z 329 ; [M-HJ- : m/z 327[M + H] +: m / z 329; [M-HJ-: m / z 327

Point de fusion (Kofler) : 194’CMelting point (Kofler): 194’C

Exemple 11 : Synthèse du N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 11: Synthesis of N- (2-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1dans 2 mL de N,N-diméthylformamide, 637 mg de 2-mèthoxyaniline au lieu de la 2-fluoroaniline et 300 mg de tert-butylate de potassium. On ajoute 3 mL de Ν,Ν-diméthylformamide et le tube est chauffé sous micro-ondes à 150’C pendant 20 minutes, Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 15 mL d’eau et 5 mL d'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 2 heures. La phase aqueuse est extraite avec 5 mL d’acétate d’éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et 5 concentrées sous pression réduite. Après purification du solide obtenu sur plaque préparative (épaisseur : 2 mm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), on obtient ainsi 7 mg de N-(2-mêthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétamide sous forme de solide rosé dont les 10 caractéristiques sont les suivantes;The product is prepared by following the procedure described in Example 9 from 300 mg of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared from step 1 of Example 1 in 2 mL of N, N-dimethylformamide, 637 mg of 2-methoxyaniline instead of 2-fluoroaniline and 300 mg of potassium tert-butoxide. 3 mL of Ν, Ν-dimethylformamide are added and the tube is heated in a microwave at 150 ° C for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. 15 mL of water and 5 mL of ethyl acetate are added and stirred thus for 2 hours. The aqueous phase is extracted with 5 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After purification of the solid obtained on a preparative plate (thickness: 2 mm), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume), 7 mg of N- (2-methoxyphenyl) -2- [ 4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl-acetamide in the form of a pink solid whose characteristics are as follows;

Spectre RMN 1H :3,43 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,59 à 3,65 (m, 4 H);1H NMR spectrum: 3.43 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.59 to 3.65 (m, 4H);

3,69 (s, 2H); 3,83 (s, 3 H); 5,20 (s, 1 H); 6,90 (ddd, 4=2,2 et 6,5 et 8,2 Hz, 1 H); 6,99 à 7,13 (m,2 H); 7,97 (d, J=8,6Hz, 1 H); 9,44 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)3.69 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 5.20 (s, 1H); 6.90 (ddd, 4 = 2.2 and 6.5 and 8.2 Hz, 1H); 6.99 to 7.13 (m, 2H); 7.97 (d, J = 8.6Hz, 1H); 9.44 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59;Retention time Tr (min) = 0.59;

[M+H]+ : m/z 345 ; [ΜΉ]- : m/z 343[M + H] +: m / z 345; [ΜΉ] -: m / z 343

Exemple 12 : Synthèse du N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 12 Synthesis of N- (2,3-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l’étape 1 de l’exemple 1 et 840 mg de 2,3-difluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On 25 obtient 83 mg de N-(2_>3-difluorophényl)-2-[4-(morpholm-4-yl)-6-oxo16228 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9 from 300 mg of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared from step 1 of Example 1 and 840 mg of 2,3-difluoroaniline instead of 2-fluoroaniline. 83 mg of N- (2 _> 3-difluorophenyl) -2- [4- (morpholm-4-yl) -6-oxo16228, 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3,42 (t, >5,1 Hz, 4H); 3,61 (t, >5.1 Hz, 4 H);1H NMR spectrum: 3.42 (t,> 5.1Hz, 4H); 3.61 (t,> 5.1Hz, 4H);

3,69 (s,2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,18 (t, >7,0 Hz, 2 H); 7,69 (s large, 1 H); 10,24 (s large, 1 H);11,63 (s large, 1 H)3.69 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.18 (t,> 7.0Hz, 2H); 7.69 (br s, 1H); 10.24 (br s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0.61 ;Retention time Tr (min) - 0.61;

[M+HJ+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349[M + HJ +: m / z 351; [M-H] -: m / z 349

Point de fusion (Kofler) : 248°CMelting point (Kofler): 248 ° C

Exemple 13 : Synthèse du N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 13: Synthesis of N- (3,5-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l’étape 1 de l’exemple 1 et 780 mg de 3,5-difluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 133 mg de N-(3,5-diÎluorophényl)-2-[4-(morpholÎn-4-yl)-6-oxO’The product is prepared by following the procedure described in Example 9 from 300 mg of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared from step 1 of Example 1 and 780 mg of 3,5-difluoroaniline instead of 2-fluoroaniline. 133 mg of N- (3,5-diIluorophenyl) -2- [4- (morpholIN-4-yl) -6-oxO 'are obtained.

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, >4,9 Hz, 4 H); 3,56 à 3,65 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.41 (t,> 4.9Hz, 4H); 3.56 to 3.65 (m, 6H);

5,20 (s, 1H); 6,92 (t, >9.3 Hz, 1 H); 7,28 (dd, >2,2 et 9,5 Hz, 2 H); 10,55 (s large, 1 H); 11,66(s large, 1 H)5.20 (s, 1H); 6.92 (t,> 9.3Hz, 1H); 7.28 (dd,> 2.2 & 9.5Hz, 2H); 10.55 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.66;Retention time Tr (min) = 0.66;

[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 xf[M + H] +: m / z 351; [M-H] -: m / z 349 xf

Point de fusion (Kofler) > 260°CMelting point (Kofler)> 260 ° C

Exemple 14 : Synthèse du N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 14: Synthesis of N- (3-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé an suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle préparé à l’étape 1 de l'exemple 1 et 0,90 mL de 3-fluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline, On obtient 160 mg de N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9, starting with 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared from step 1 of example 1 and 0.90 mL of 3-fluoroaniline instead of 2-fluoroaniline, 160 mg of N- (3-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) are obtained ) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,42 (d, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 à1H NMR spectrum (400MHz): 3.42 (d, J = 5.0Hz, 4H); 3.57 to

3,62 (m, 6 H); 5,20 (s,1 H); 6,89 (t, J=9,0 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=7,5 Hz, 13.62 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 6.89 (t, J = 9.0Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1

H); 7,31 è 7,40 (m, 1 H): 7,55 (d, J=12,1 Hz, 1 H); 10,38(s large, 1 H);H); 7.31 to 7.40 (m, 1H): 7.55 (d, J = 12.1Hz, 1H); 10.38 (br s, 1H);

11,66 (s large, 1H)11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 2.93;Retention time Tr (min) = 2.93;

[M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331[M + H] +: m / z 333; [M-H] -: m / z 331

Exemple 15: Synthèse du N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 15: Synthesis of N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,616228 dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 1.193 g de 4-chloroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 140 mg de N-(4-çhlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9 starting with 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,616228 dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared. in step 1 of Example 1 and 1.193 g of 4-chloroaniline instead of 2-fluoroaniline. 140 mg of N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows :

Spectre RMN 1H :3,37 à 3,46 (m, J-4,9 Hz, 4 H); 3,51 à 3,66 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2 H): 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2 H);1H NMR spectrum: 3.37 to 3.46 (m, J-4.9Hz, 4H); 3.51 to 3.66 (m, 6H); 5.21 (s, 1H); 7.38 (d, J = 8.8Hz, 2H): 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H);

10,34 (s large, 1 H); 11,71 (s large, 1 H)10.34 (br s, 1H); 11.71 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) s o,68;Retention time Tr (min) s o, 68;

[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347[M + H] +: m / z 349; [M-H] -: m / z 347

Exemple 16 : Synthèse du N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholîn-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 16: Synthesis of N- (3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l’étape 1 de l’exemple 1 et 1,254 mL de 3-méthoxyanlline au lieu de la 2-fluoroaniline, On obtient 56 mg de N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmîdin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9 from 300 mg of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared from step 1 of example 1 and 1.254 mL of 3-methoxyanlline instead of 2-fluoroaniline, 56 mg of N- (3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) - are obtained 6-oxo-1,6dihydropynmîdin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 à 3,63 (m, 6 H); 3,72 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 6,64 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H); 7,08 (ddd, J-0,9 et 1,0 et 8.1 Hz, 1 H); 7,21 (t, J=8,3 Hz,1 H); 7,27 (s, 1 H); 10,14 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 3.41 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.55 to 3.63 (m, 6H); 3.72 (s, 3H); 5.20 (s, 1H); 6.64 (dd, J = 2.4 & 8.1Hz, 1H); 7.08 (ddd, J-0.9 and 1.0 and 8.1 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.3Hz, 1H); 7.27 (s, 1H); 10.14 (br s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthodeMass spectrometry: method

Temps de rétention Tr (min) » 0.58;Retention time Tr (min) »0.58;

[M+H]+ ; m/z 345 ; [M-HJ- : m/z 343[M + H] +; m / z 345; [M-HJ-: m / z 343

Exemple 17 : Synthèse du 2-[4-(morpholin>4-yl)-6Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(trifluorométhyl)phényl]acétamideExample 17: Synthesis of 2- [4- (morpholin> 4-yl) -6Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l’étape 1 de l’exemple 1 et 0.705 mL de 3-(trifluorOméthyl)aniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 228 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2’yl]-N-[3-(trifluorométhyl)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9 from 300 mg of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetate prepared at step 1 of Example 1 and 0.705 mL of 3- (trifluoroOmethyl) aniline instead of 2-fluoroaniline. 228 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2'yl] -N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3,37 à 3,46 (m, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.37 to 3.46 (m, 4H); 3.54 to 3.66 (m, 6H);

5,21 (slarge, 1 H); 7,42 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7,57 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,75 (d, J-8,3 Hz, 1 H); 8,05 (s large, 1 H); 10,50 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H)5.21 (slarge, 1H); 7.42 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.57 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.75 (d, J-8.3Hz, 1H); 8.05 (br s, 1H); 10.50 (br s, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 3.39;Retention time Tr (min) = 3.39;

[M+H]+ : m/z 383 ; [M-HJ- : m/z 381[M + H] +: m / z 383; [M-HJ-: m / z 381

Exemple 18 : Synthèse du N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 18: Synthesis of N- (3-bromophenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l’étape 1 de l'exemple 1dans et 0.61 mL de 3-bromoanlline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 105 mg de N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 9 from 300 mg of ethyl [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared from step 1 of Example 1 in and 0.61 mL of 3-bromoanlline instead of 2-fluoroaniline. 105 mg of N- (3-bromophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows :

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,37 à 3,46 (m, 4 H); 3,54 è 3,66 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 7,15 à 7,34 (m, 2 H); 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,91 (s large, 1 H); 10,33 (s large, 1 H); 11,66 (slarge, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.37 to 3.46 (m, 4H); 3.54 to 3.66 (m, 6H); 5.20 (slarge, 1H); 7.15 to 7.34 (m, 2H); 7.47 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.91 (br s, 1H); 10.33 (br s, 1H); 11.66 (slarge, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.70;Retention time Tr (min) = 0.70;

[M+H]+ : m/z 395 ; [M-HJ- : m/z 393[M + H] +: m / z 395; [M-HJ-: m / z 393

Exemple 19 : Synthèse du N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dlhydropyrimidln-2-yl] acéta mideExample 19: Synthesis of N- [3- (2-methylpropan-2-yl) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dlhydropyrimidln-2-yl] acetamide

A une solution de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxO1,6'dïhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 224 mg de 3-(tertbutyl)aniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis on ajoute 442 mg chlorure de 4-(4,6diméthoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-méthylmorpholin-4-ium hydrate. On agite ainsi pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 10 mL d’eau et 10 mL d’acétate d'éthyle. On agite ensuite pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré. On obtient ainsi 235 mg de N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxO1,6′hydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 10 ml of methanol are added 224 mg of 3- (tertbutyl) aniline. The reaction mixture is stirred at room temperature for 5 minutes then 442 mg of 4- (4,6dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholin-4-ium hydrate chloride are added. Stirred in this way for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in 10 mL of water and 10 mL of ethyl acetate. Then stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off. 235 mg of N- [3- (2-methylpropan-2-yl) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are thus obtained. in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :1,26 (s, 9 H); 3,42 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,53 à1H NMR spectrum: 1.26 (s, 9H); 3.42 (t, J = 4.8Hz, 4H); 3.53 to

3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 7,10 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,41 (d, J-8,1 Hz, 1 H); 7,58 (s large, 1H); 10,09 (s large, 1 H); 11,65 (s large, 1 H)3.64 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 7.10 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.23 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.41 (d, J-8.1Hz, 1H); 7.58 (br s, 1H); 10.09 (br s, 1H); 11.65 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.83;Retention time Tr (min) = 0.83;

[M+H]+ : m/z 371 ; [M-HJ- : m/z 369[M + H] +: m / z 371; [M-HJ-: m / z 369

Exemple 20 : Synthèse du 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yI]acétyl)amino)benzoate de méthyleExample 20: Synthesis of methyl 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yI] acetyl) amino) benzoate

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 19 à partir de 653 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l’exemple 1 et 567 mg de 3-aminobenzoate de méthyle au lieu de la 3(tert-butyl)anlline. On obtient 400 mg de 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 19, starting with 653 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl] acetate prepared in l 'step 2 of Example 1 and 567 mg of methyl 3-aminobenzoate instead of 3 (tert-butyl) anlline. 400 mg of 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2’yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:Methyl 1,6-dihydropyrimidin-2'yl] acetyl} amino) benzoate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,41 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4 H); 3,53 à 3,68 (m, 6 H);3,85 (s large, 3 H); 5,21 (s large, 1 H); 7,47 (t, J=8,1Hz, 1 H);1H NMR spectrum: 3.41 (dd, J = 4.8 & 5.3Hz, 4H); 3.53 to 3.68 (m, 6H); 3.85 (br s, 3H); 5.21 (br s, 1H); 7.47 (t, J = 8.1Hz, 1H);

7,66 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,24 (s, 1 H); 10,00 à7.66 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.3Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 10.00 to

10,64 (m, 1 H); 11_t67(s large. 1 H)10.64 (m, 1H); 11 _t 67 (broad s. 1 H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.59;Retention time Tr (min) = 0.59;

[M+HJ+ ; m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371[M + HJ +; m / z 373; [M-H] -: m / z 371

Pureté : 95 %Purity: 95%

Exemple 21 : Synthèse du acide 3-({[4-(morpholin-4-yf)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétyl)emino)benzoïqueExample 21: Synthesis of 3 - ({[4- (morpholin-4-yf) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetyl) emino) benzoic acid

ΙΟΙΟ

ΌΗΌΗ

A une solution de 335 mg de 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl}acétyl}amino)benzoate de méthyle dans 25 mL de méthanol, on ajoute 1,8 mL de soude 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 2h30, puis ilest concentré sous pression réduite. Le résidu d’évaporation est repris dans 50 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis acidifiée (pH=6) par ajout d'une solution d’acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré puis lavé avec 20 ml d'eau, 5 mL d'acétate d’éthyle et enfin 20 mL d’éther éthylique. Le solide est séché sous vide et on obtient ainsi 175 mg d'acide 3-({[4-{morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yl]acétyl}amino)benzoïque sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 335 mg of methyl 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl} acetyl} amino) benzoate in 25 mL of methanol is added 1 , 8 mL of 2 M sodium hydroxide. The reaction mixture is heated at 60 ° C. for 2:30, then it is concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in 50 mL of water. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and then acidified (pH = 6) by adding a 1N hydrochloric acid solution. The precipitate formed is filtered off and then washed with 20 ml of water, 5 ml of ethyl acetate and finally 20 ml of ethyl ether. The solid is dried under vacuum and 175 mg of 3 - ({[4- {morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-d ihydropyrim idin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid is thus obtained under form of white solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,52 à1H NMR spectrum (400MHz): 3.42 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.52 to

3,72 (m, 6 H); 5,21 (s, 1H); 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=7,8 Hz,3.72 (m, 6H); 5.21 (s, 1H); 7.43 (t, J = 7.9Hz, 1H); 7.64 (d, J = 7.8Hz,

1H); 7,79 (ddd, J=1,5 et 1,6 et 8,2 Hz, 1 H); 8,19 (s, 1 H);10,36 (s, 1 H); 11,77 (s large, 1 H); 12,94 (s large, 1 H)1H); 7.79 (ddd, J = 1.5 and 1.6 and 8.2 Hz, 1H); 8.19 (s, 1H); 10.36 (s, 1H); 11.77 (br s, 1H); 12.94 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.46;Retention time Tr (min) = 0.46;

[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 Λ[M + H] +: m / z 359; [M-H] -: m / z 357 Λ

Exemple 22 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl]-N-[3-(propan-2-yl)phényl]acétamideExample 22: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl] -N- [3- (propan-2-yl) phenyl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 653 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1en utilisant un mélange de 10 mL d'eau et 2 mL de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 270 mg d’isopropylaniline au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 235 mg de 2-[4-(morpholin-4yl)’6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propar)-2yl)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 19 starting with 653 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 using a mixture of 10 mL of water and 2 mL of tetrahydrofuran instead of methanol and 270 mg of isopropylaniline instead of 3- (tert-butyl) aniline. 235 mg of 2- [4- (morpholin-4yl) '6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propar) -2yl) phenyl] acetamide are obtained in the form of a white solid. whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H :1,18 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,84 (quin, J=6,9 Hz, 1 H);3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H): 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H): 10,09 (s, 1 H); 11,64 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 1.18 (d, J = 6.8Hz, 6H); 2.84 (quin, J = 6.9Hz, 1H); 3.42 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.54 to 3.65 (m, 6H); 5.20 (s, 1H): 6.94 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.22 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.45 (s, 1H): 10.09 (s, 1H); 11.64 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) =0.78;Retention time Tr (min) = 0.78;

[M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355[M + H] +: m / z 357; [M-H] -: m / z 355

Exemple 23 : Synthèse du N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 23: Synthesis of N- (3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

H HH H

YïYï

N ON O

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dlhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exemple 1en utilisant un mélange de 1 mL d'eau et 9 mL d'éthanol au 5 lieu du méthanol et, 214 mg de 3-méthyl-aniline au lieu de la 3-(tertbutyl)aniline. On obtient 196 mg de N-(3-méthylphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in example 19, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dlhydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in l Step 2 of Example 1 using a mixture of 1 mL of water and 9 mL of ethanol instead of methanol and 214 mg of 3-methyl-aniline instead of 3- (tertbutyl) aniline. 196 mg of N- (3-methylphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows. following:

Spectre RMN 1H :2,27 (s, 3 H); 3,38 à 3,45 (m, 4 H); 3,54 â1H NMR spectrum: 2.27 (s, 3H); 3.38 to 3.45 (m, 4H); 3.54 €

I0 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 6,88 (d, >7,8 Hz, 1 H); 7,19 (t, >7,8 Hz, 1I0 3.64 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 6.88 (d,> 7.8Hz, 1H); 7.19 (t,> 7.8 Hz, 1

H); 7,35 (d, >8,8 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H);10,07 (s, 1 H); 11,65 (s large,H); 7.35 (d,> 8.8Hz, 1H); 7.39 (s, 1H); 10.07 (s, 1H); 11.65 (br s,

H)H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,63;Retention time Tr (min) = 0.63;

I5 [M+H]+ : m/z 329 ; [M-HJ- : m/z 327I5 [M + H] +: m / z 329; [M-HJ-: m / z 327

Exemple 24 : Synthèse du N-(3-cyano-4-fluorophény 1)-2-(4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 24: Synthesis of N- (3-cyano-4-fluorophény 1) -2- (4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxO'1,6dihydropyrimidln-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1 et 163 mg de 5-amino-2-fluorobenzonitrile au lieu de la 3(tert-butyl)aniline. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de l'éluant CH2CI2/MeOH : 90/10 dans le dichlorométhane de 0% à 100%. On obtient 81 mg de N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6- ^' oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide ambré dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 19, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxO'1,6dihydropyrimidln-2-yl] acetate prepared in l 'step 2 of Example 1 and 163 mg of 5-amino-2-fluorobenzonitrile instead of 3 (tert-butyl) aniline. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is then purified by chromatography on a silica column, eluting with a gradient of the eluent CH2Cl2 / MeOH: 90/10 in dichloromethane from 0% to 100%. 81 mg of N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6- ^ 'oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of amber solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H :3,34 à 3,47 (m, 4 H); 3,53 à 3,67 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.34 to 3.47 (m, 4H); 3.53 to 3.67 (m, 6H);

5,21 (s, 1 H); 7,51 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,73 à 7,89 (m, 1 H); 8,07(dd,5.21 (s, 1H); 7.51 (t, J = 9.2Hz, 1H); 7.73 to 7.89 (m, 1H); 8.07 (dd,

J=2,8 et 5,7 Hz, 1 H): 10,53 (s, 1 H); 11,68 (s large, 1 H)J = 2.8 & 5.7Hz, 1H): 10.53 (s, 1H); 11.68 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.60;Retention time Tr (min) = 0.60;

[M+HJ+ : m/z 358 ; [M-H]- : m/z 356[M + HJ +: m / z 358; [M-H] -: m / z 356

Pureté : 95 %Purity: 95%

Exemple 25 : Synthèse du N-(1H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 25: Synthesis of N- (1H-indazol-6-yl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6I5 dihydropyrimidin-2-ylJacêtate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exemple 1 et 280 mg de 1-Boc-6-amino-indazole au lieu de la 3-(tertbutyl)aniline. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et repris dans 13 mL de 1,4-dioxanne et 3 mL d’acide chlorhydrique 1N, puis il est chauffé sous micro-ondes pendant 10 20 minutes à 100^aC. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et repris dans 30 mL d'eau puis on ajoute une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium afin d'obtenir un pH proche de 8. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l’eau, de l’acétate d’éthyle et de l'éther 25 éthylique. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de l'éluant CH2CI2/MeOH : 70/30 dans le dichlorométhane de 0% à 100%, on obtient 20 mg de N-(1H-indazol-6yl)-2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-y[]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 19 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6I5 dihydropyrimidin-2-ylJacetate prepared in. step 2 of Example 1 and 280 mg of 1-Boc-6-amino-indazole instead of 3- (tertbutyl) aniline. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and taken up in 13 mL of 1,4-dioxane and 3 mL of 1N hydrochloric acid, then it is heated in a microwave for 10 20 minutes at 100 ^a C. After cooling to room temperature , the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and taken up in 30 ml of water then a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is added in order to obtain a pH close to 8. The precipitate formed is filtered and washed with water. , ethyl acetate and ethyl ether. After purification by chromatography on a silica column, eluting with a gradient of the eluent CH2Cl2 / MeOH: 70/30 in dichloromethane from 0% to 100%, 20 mg of N- (1H-indazol-6yl) -2 are obtained. - [4 '(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-y [] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,0 et 5,71H NMR spectrum: 3.42 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.60 (dd, J = 4.0 and 5.7

Hz, 4H); 3,64 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H): 7,08 (dd, J=1,8 et 8,6 Hz,1 H);Hz, 4H); 3.64 (s, 2H); 5.20 (s, 1H): 7.08 (dd, J = 1.8 & 8.6Hz, 1H);

7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 10,32 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H); 12,88 (s large, 1 H)7.67 (d, J = 8.6Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 10.32 (br s, 1H); 11.67 (br s, 1H); 12.88 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,45;Retention time Tr (min) = 0.45;

[M+HJ+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353[M + HJ +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353

Exemple 26 : Synthèse du N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 26: Synthesis of N- (3-cyanophenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6· dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1en utilisant un mélange de 6 mL d’eau et 1 mL d’acétate d'éthyle au lieu du méthanol et, 118 mg de 3-aminobenzonitrile au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 120 mg de N-(3-cyanophényl)-2[4-(rnorpholin-4'yl)-6-oxo-1,6’dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 19 from 261 mg of prepared sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 · dihydropyrimidin-2-yl] acetate. in step 2 of Example 1 using a mixture of 6 mL of water and 1 mL of ethyl acetate instead of methanol and 118 mg of 3-aminobenzonitrile instead of 3- (tert-butyl )aniline. 120 mg of N- (3-cyanophenyl) -2 [4- (rnorpholin-4′yl) -6-oxo-1,6′dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are the following:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4H); 3,63 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,49 à 7,59 (m, 2 H); 7,78 (dt, J=2,3 et 6,8 Hz, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 10,51 (s large, 1 H); 11,69 (s large,1H NMR spectrum: 3.41 (t, J = 4.8Hz, 4H); 3.60 (dd, J = 4.8 & 5.3Hz, 4H); 3.63 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.49 to 7.59 (m, 2H); 7.78 (dt, J = 2.3 & 6.8Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 10.51 (br s, 1H); 11.69 (br s,

H)H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55;Retention time Tr (min) = 0.55;

[M+H]+ : m/z 340 ; [ΜΉ]- : m/z 338[M + H] +: m / z 340; [ΜΉ] -: m / z 338

Exemple 27 : Synthèse du N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 27: Synthesis of N- (5-fluoropyridin-2-yl) -2- [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 è partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrirrudln-2-ylJacétate de sodium préparé à l'étape 2 de l’exemple 1en utilisant un mélange de 7 mL d’eau et 1.5 mL de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 134 mg de 2-amino-5fluoropyridine au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline, Après 1H30 d’agitation à température ambiante, un précipité se forme. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté. Le solide obtenu est lavé avec de l’eau, de l'acétate d'éthyle et de l’éther éthylique. On obtient 130 mg de N-(5fluoiOpyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in example 19 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrirrudln-2-ylJacetate prepared in step 2 of Example 1 using a mixture of 7 mL of water and 1.5 mL of tetrahydrofuran instead of methanol and 134 mg of 2-amino-5fluoropyridine instead of 3- (tert-butyl) aniline, After 1 hour 30 minutes stirring at room temperature, a precipitate forms. The reaction mixture is filtered through sintered glass. The solid obtained is washed with water, ethyl acetate and ethyl ether. 130 mg of N- (5fluoiOpyridin-2-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows. following:

Spectre RMN 1H :3,36 à 3,46 (m, 4 H); 3,60 (t, J=5,0 Hz, 4 H);1H NMR spectrum: 3.36 to 3.46 (m, 4H); 3.60 (t, J = 5.0Hz, 4H);

3,67 (s, 2H); 5,20 (s, 1 H); 7,75 (td, J=2.7 et 6,1 Hz, 1 H); 8,07 (dd, J=9,4 et 4 Hz, 1 H); 8,33 (d, J= 2,7 Hz, 1 H);10,80 (s, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)3.67 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.75 (td, J = 2.7 & 6.1Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 9.4 & 4Hz, 1H); 8.33 (d, J = 2.7Hz, 1H); 10.80 (s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 2.67;Retention time Tr (min) = 2.67;

[M+H]+ : m/z 334 ; [M-H]- : m/z 332 λ[M + H] +: m / z 334; [M-H] -: m / z 332 λ

Exemple 28 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-{4(morpholin-4-yl)’6-oxo-1,6-dihydropyrimidin<2’yl]acétamideExample 28: Synthesis of N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- {4 (morpholin-4-yl) ’6-oxo-1,6-dihydropyrimidin <2’yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo*1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 240 mg de 4-fluoro-3méthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 204 mg de N(4-fluorO'3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6’OxO'1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes;The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo * 1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 240 mg of 4-fluoro-3methylaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 204 mg of N (4-fluorO'3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6'OxO'1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following;

Spectre RMN 1H :2,20 (d, 3=1,2 Hz, 3 H); 3,41 (t, J=4,9 Hz, 41H NMR spectrum: 2.20 (d, 3 = 1.2Hz, 3H); 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 4

H); 3,55 â3,63 (m, 6 H); 5.20 (s, 1 H); 7,07 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,33 àH); 3.55 to 3.63 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 7.07 (t, J = 9.2Hz, 1H); 7.33 to

7,41 (m, 1 H); 7,46 (dd, J=2,7 et 6,8 Hz, 1 H);10,13 (s, 1 H); 11,63 (s large, 1 H)7.41 (m, 1H); 7.46 (dd, J = 2.7 & 6.8Hz, 1H); 10.13 (s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.66;Retention time Tr (min) = 0.66;

[M+HJ+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345[M + HJ +: m / z 347; [M-H] -: m / z 345

Exemple 29 : Synthèse du N -(3-chlorQ-4«fluorophényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo*1,6-dihydropyrimldin*2-yl]acétamideExample 29: Synthesis of N - (3-chlorQ-4 "fluorophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo * 1,6-dihydropyrimldin * 2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 è partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin’2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 3-chloro-4 fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 218 mg de N(3-chlorO’4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin’4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl] acetate and 278 mg of 3-chloro-4 fluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 218 mg of N (3-chlorO'4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin'4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 à 3,63 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.41 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.56 to 3.63 (m, 6H);

5,20 (s, 1H); 7,38 (t, J“8,8 Hz, 1 H); 7,41 à 7,50 (m, 1 H); 7,88 (dd,5.20 (s, 1H); 7.38 (t, J 8.8Hz, 1H); 7.41 to 7.50 (m, 1H); 7.88 (dd,

J=2,7 et 6,8 Hz, 1 H);10,38 (s, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)J = 2.7 & 6.8Hz, 1H); 10.38 (s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.70;Retention time Tr (min) = 0.70;

[M+HJ+ : m/z 367 ; [M-H]- : m/z 365[M + HJ +: m / z 367; [M-H] -: m / z 365

Exemple 30 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6 dihydropyrimidin-2-yl]-N‘(pyridin-3-yl)acétamideExample 30: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 dihydropyrimidin-2-yl] -N ‘(pyridin-3-yl) acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 427 mg de 3-aminopyridine au lieu de la 2.4-difluoroaniline. On obtient 168 mg de 2-{4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 427 mg 3-aminopyridine instead of 2.4-difluoroaniline. 168 mg of 2- {4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (pyridin-3-yl) acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3.39 à 3,46 (m, 4 H); 3,56 à 3,66 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.39 to 3.46 (m, 4H); 3.56 to 3.66 (m, 6H);

5,20 (slarge, 1 H); 7,35 (s large. 1 H); 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,28 (s large, 1 H); 8,71 (s large, 1 H); 10,37 (slarge, 1 H); 11,67 (s large, 1 H)5.20 (slarge, 1H); 7.35 (br s, 1H); 8.00 (d, J = 8.6Hz, 1H); 8.28 (br s, 1H); 8.71 (br s, 1H); 10.37 (slarge, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) =0.25;Retention time Tr (min) = 0.25;

[M+HJ+ : m/z 316 ; [M-H]- : m/z 314 zi[M + HJ +: m / z 316; [M-H] -: m / z 314 zi

Exemple 31 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4· (morpholin-4’yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 31: Synthesis of N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- [4 · (morpholin-4’yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 â partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrim idin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exemple 1 et 278 mg de 4-fluoro-2-méthylaniline au lieu de la 2,4difluoroaniline. On obtient 92 mg de N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 200 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrim idin-2-yl] acetate prepared at step 2 of Example 1 and 278 mg of 4-fluoro-2-methylaniline instead of 2,4difluoroaniline. 92 mg of N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a pink solid including the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H :2,21 (s, 3 H); 3,44 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,57 à1H NMR spectrum: 2.21 (s, 3H); 3.44 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.57 to

3,66 (m, 6H); 5,19 (s, 1 H); 6,99 (td, J=3.2 et 8,6 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J=3»1 et 9,7 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J=5,6 et 8,6 Hz,1 H); 9,56 (s large, 1 H); 11,67 (slarge, 1 H)3.66 (m, 6H); 5.19 (s, 1H); 6.99 (td, J = 3.2 & 8.6Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 3.1 & 9.7Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 5.6 & 8.6Hz, 1H); 9.56 (br s, 1H); 11.67 (slarge, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.59;Retention time Tr (min) = 0.59;

[M+HJ+ : m/z 347 ; [M-HJ- : m/z 345[M + HJ +: m / z 347; [M-HJ-: m / z 345

Exemple 32 ; Synthèse du N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide •OHExample 32; Synthesis of N- (3-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide • OH

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dlhydropynmidin-2-yl]acétate de sodium et 418 mg de 3-aminophenolThe product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dlhydropynmidin-2-yl] acetate and 418 mg 3-aminophenol

au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 210 mg de N-(3hydroxyphényl)’2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:instead of 2,4-difluoroaniline. 210 mg of N- (3hydroxyphenyl) ’2- [4’ (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide are obtained in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,37 à 3,47 (m, 4 H); 3,51 à 3,63 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.37 to 3.47 (m, 4H); 3.51 to 3.63 (m, 6H);

5,20 (s, 1H); 6,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 6,93 (d. J=8,6 Hz, 1 H): 7,07 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,12 (s large, 1 H); 9,36 (s large, 1 H): 10,00 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H)5.20 (s, 1H); 6.45 (d, J = 8.6Hz, 1H); 6.93 (d. J = 8.6Hz, 1H): 7.07 (t, J = 8.6Hz, 1H); 7.12 (br s, 1H); 9.36 (bs, 1H): 10.00 (bs, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.43;Retention time Tr (min) = 0.43;

[M+H]+ : m/z 331 ; [M-H]- : m/z 329[M + H] +: m / z 331; [M-H] -: m / z 329

Exemple 33 ; Synthèse de N-(3-bromo-4-f1uorophényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 33; Synthesis of N- (3-Bromo-4-Fluorophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

BrBr

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exemple 1en utilisant un mélange de 7 mL d'eau et 1.5 mL de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 190 mg de 3-bromo-4fluoroaniline au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 266 mg de N(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2*yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in example 19, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in l 'step 2 of Example 1 using a mixture of 7 mL of water and 1.5 mL of tetrahydrofuran instead of methanol and 190 mg of 3-bromo-4fluoroaniline instead of 3- (tert-butyl) aniline. 266 mg of N (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2 * yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,65 (m. 6 H);1H NMR spectrum: 3.41 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.55 to 3.65 (m. 6H);

5,20 (s, 1H); 7,34 (t, J =8,8 Hz, 1 H); 7,44 à 7,53 (m, 1 H); 8,00 (dd, J-2,2 et 6,1 Hz, 1 H); 10,35 (s large, 1 H); 11,67 (s large, 1 H)5.20 (s, 1H); 7.34 (t, J = 8.8Hz, 1H); 7.44 to 7.53 (m, 1H); 8.00 (dd, J-2.2 & 6.1Hz, 1H); 10.35 (br s, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 3,30 [M+HJ+ : m/z 411 ; [M-H]- : m/z 409Retention time Tr (min) = 3.30 [M + HJ +: m / z 411; [M-H] -: m / z 409

Exemple 34: Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4,5-trifluorophényl)acétamideExample 34: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N- (3,4,5-trifluorophenyl) acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 113 mg de 3,4,5trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 33 mg de 2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4,5trifluorophényl)acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 200 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 113 mg 3,4,5trifluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 33 mg of 2 [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (3,4,5trifluorophenyl) acetamide are obtained, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,41 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4 H): 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H): 7,46 (dd, J=6,5 et 10,1 Hz, 2 H); 10,55 (s, 1 H);1H NMR spectrum: 3.41 (dd, J = 4.8 and 5.3Hz, 4H): 3.54 to 3.66 (m, 6H); 5.20 (s, 1H): 7.46 (dd, J = 6.5 & 10.1Hz, 2H); 10.55 (s, 1H);

11,64 (s, 1 H)11.64 (s, 1H)

Exemple 35 ; Synthèse du N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]2-[4-(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 35; Synthesis of N- [4-fluoro-3- (hydroxymethyl) phenyl] 2- [4- (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 525 mg de (5-amin0’2fluorophényl)méthanol au lieu de la 2,4-difluoroaniline, On obtient 218 mg de N-E4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl )-6 oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 525 mg of (5-amin0'2fluorophenyl) methanol instead of 2,4-difluoroaniline, 218 mg of N-E4-fluoro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) are obtained -6 oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,42 (d, J=4₍9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,64 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.42 (d, J = 4 ₍ 9Hz, 4H); 3.55 to 3.64 (m, 6H);

4,51 (d,J=6,1 Hz. 2 H); 5,20 (s large, 1 H); 5,27 (t, J^6,0 Hz, 1 H); 7,08 (t, J=9,4 Hz, 1 H); 7,46 à 7,54 (m, 1 H);7,63 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 10,18 (s large, 1 H); 11,64 (s large, 1 H)4.51 (d, J = 6.1Hz. 2H); 5.20 (br s, 1H); 5.27 (t, J ^ 6.0Hz, 1H); 7.08 (t, J = 9.4Hz, 1H); 7.46-7.54 (m, 1H); 7.63 (d, J = 7.3Hz, 1H); 10.18 (br s, 1H); 11.64 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.46 [M+H]+ : m/z 363 : [M-H]- : m/z 361Retention time Tr (min) = 0.46 [M + H] +: m / z 363: [M-H] -: m / z 361

Point de fusion (Kofler) > 260^eCMelting point (Kofler)> 260 ^e C

Exemple 36 : Synthèse du N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 36: Synthesis of N- (3-cyclopropylephenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 395 mg de 3-cyclopropyleaniline (préparée selon Wallace et al. dans Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987) au lieu de la 2,4difluoroaniline. On obtient 225 mg de N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimÎdin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 395 mg of 3-cyclopropyleaniline (prepared according to Wallace et al. In Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987) instead of 2,4difluoroaniline. 225 mg of N- (3-cyclopropylephenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimîdin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows. following:

Spectre RMN 1H :0,50 à 0,68 (m, J=2,0 et 4,9 Hz, 2 H): 0,88 à 1,02 (m, 2H); 1,79 à 1,94 (m, J=4,4 et 4,4 Hz, 1 H); 3,42 (t, J=5,1 Hz, 4 H); 3,51 à 3,68 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,26 à 7,36 (m, 2 H); 10,06 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H) X1H NMR spectrum: 0.50 to 0.68 (m, J = 2.0 and 4.9 Hz, 2H): 0.88 to 1.02 (m, 2H); 1.79 to 1.94 (m, J = 4.4 & 4.4Hz, 1H); 3.42 (t, J = 5.1Hz, 4H); 3.51 to 3.68 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 6.80 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.17 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.26 to 7.36 (m, 2H); 10.06 (br s, 1H); 11.63 (br s, 1H) X

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) =0,72 [M+H]+ : m/z 353 ; [M-H]- : m/z 355Retention time Tr (min) = 0.72 [M + H] +: m / z 353; [M-H] -: m / z 355

Point de fusion (Kofler) = 246°CMelting point (Kofler) = 246 ° C

Exemple 37 ; Synthèse du N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 37; Synthesis of N- (2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

OHOH

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 2-aminophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline, On obtient 370 mg de N-(2hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 278 mg of 2-aminophenol instead of 2,4-difluoroaniline, 370 mg of N- (2hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide are obtained under form of white solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H :3,45 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,59 à 3,65 (m, 4 H);1H NMR spectrum: 3.45 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.59 to 3.65 (m, 4H);

3,69 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 6,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 6,92 (t, J=8,5 Hz, 1 H); 7,86 (d, J=7,3Hz, 1 H); 9,46 (s large, 1 H);3.69 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.76 (t, J = 7.8Hz, 1H); 6.87 (d, J = 7.8Hz, 1H); 6.92 (t, J = 8.5Hz, 1H); 7.86 (d, J = 7.3Hz, 1H); 9.46 (br s, 1H);

9,82 (s large, 1 H); 11,63 (s large, 1 H)9.82 (br s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 2.58;Retention time Tr (min) = 2.58;

[M+H]+ ; m/z 331 ; [M-H]- : m/z 329[M + H] +; m / z 331; [M-H] -: m / z 329

Point de fusion (Kofler) > 260°CMelting point (Kofler)> 260 ° C

Exemple 38 ; Synthèse du N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 38; Synthesis of N- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl]acétate de sodium et 520 mg de 35 (difluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtientThe product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 200 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl] acetate and 520 mg 35 (difluoromethoxy) aniline instead of 2,4-difluoroaniline. We obtain

135 mg de N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-135 mg of N- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,36 à 3,48 (m, 4 H): 3,54 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 6,88 (s large, 2 H); 7,17 (t, J=69,0 Hz, 11H NMR spectrum (400MHz): 3.36 to 3.48 (m, 4H): 3.54 to 3.65 (m, 6H); 5.20 (slarge, 1H); 6.88 (br s, 2H); 7.17 (t, J = 69.0 Hz, 1

H); 7,36 (s, 1 H); 7.48 à 7,57 (m, 1 H); 10,34 (s large,1 H); 11,66 (s large, 1 H)H); 7.36 (s, 1H); 7.48 to 7.57 (m, 1H); 10.34 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.67;Retention time Tr (min) = 0.67;

I5 [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379I5 [M + H] +: m / z 381; [M-H] -: m / z 379

Exemple 39 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamideExample 39: Synthesis of N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4 (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] propanamide

Etape 1:Step 1:

A une solution de 535 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l’exemple 1dans 9 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sous argon sont ajoutés 88 mg d’hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 5 minutes à température ambiante, puis une solution de 655 mg de ditert-butyl-dicarbonate dans 2 mL de Ν,Ν-diméthylformamide est ajoutée. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 10 mLTo a solution of 535 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 1 in 9 mL of Ν, Ν-dimethylformamide under argon are added 88 mg of sodium hydride. The reaction mixture is then stirred for 5 minutes at room temperature, then a solution of 655 mg of ditert-butyl-dicarbonate in 2 mL of Ν, Ν-dimethylformamide is added. After stirring for 1 night at ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Add 10 mL

ΙΟ d’eau puis une solution d’acide chlorhydrique 1N jusqu’à obtention d'un pH proche de 6, On extrait à l’acétate d’éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 735 mg de [4-({[(2-méthylpropan-2yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle sous forme d’une huile jaune.ΙΟ water then a 1N hydrochloric acid solution until a pH close to 6 is obtained, extraction is carried out with ethyl acetate and the organic phase is dried over magnesium sulphate then concentrated to dryness under reduced pressure . 735 mg of ethyl [4 - ({[(2-methylpropan-2yl) oxy] carbonyl} oxy) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-2-yl] acetate are obtained in the form of an oil. yellow.

Etape 2 :2nd step :

A une solution de 700 mg de [4-({[(2-méthylpropan-2yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle 20 dans 8 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sous argon sont ajoutés 84 mg d’hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendantTo a solution of 700 mg of ethyl [4 - ([(2-methylpropan-2yl) oxy] carbonyl} oxy) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-2-yl] acetate 20 in 8 mL of Ν, Ν-dimethylformamide under argon are added 84 mg of sodium hydride. The reaction mixture is then stirred for

minutes à 0°C. On ajoute alors 0.130 mL de d’iodure de méthane et agite à température ambiante pendant 1 nuit. On ajoute 0.5 mL d'eau et le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient d'éluant heptane/acétate d’éthyle de 0% à 50% puis avec l’acétate d’éthyle à 100%, On obtient 150 mg de 2-[4-({((2méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}oxy)’6-(morpholin-4-yl)pynmidin-2yljpropanoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore.minutes at 0 ° C. Then added 0.130 mL of methane iodide and stirred at room temperature overnight. 0.5 mL of water is added and the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. After purification by chromatography on a silica column, eluting with a heptane / ethyl acetate eluent gradient from 0% to 50% then with 100% ethyl acetate, 150 mg of 2- [4- are obtained. Ethyl ({((2methylpropan-2-yl) oxy] carbonyl} oxy) '6- (morpholin-4-yl) pynmidin-2yljpropanoate as a colorless oil.

Etape 3 :Step 3:

A une solution de 145 mg de 2-[4-({[(2-méthylpropan-2yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]propanoate d'éthyle dans 5 mL de tétrahydrofurane, est ajouté 0.190 mL de soude 1M. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 100 mg de 2-[4'(morpholÎn-4-ylF6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljpropanoate de sodium sous forme de solide utilisé tel quel à l’étape d’après.Has a solution of 145 mg of ethyl 2- [4 - ({[(2-methylpropan-2yl) oxy] carbonyl} oxy) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-2-yl] propanoate in 5 mL of tetrahydrofuran, 0.190 mL of 1M sodium hydroxide is added. After stirring for 1 night at room temperature, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. 100 mg of sodium 2- [4 '(morpholÎn-4-ylF6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljpropanoate are obtained in the form of a solid, which is used as is in the following step.

Etape 4 : Step 4: xjï'V'CC 0 xjï'V'CC 0

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 100 mg de 2-[4'(morpholin-4'yl)-6-oxo-1,6' dihydropyrimidin-2-yl]propanoate de sodium et 195 mg de 4-fluoro-3méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 30 mg deThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 100 mg of 2- [4 '(morpholin-4'yl) -6-oxo-1,6' dihydropyrimidin-2-yl] propanoate. sodium and 195 mg of 4-fluoro-3methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 30 mg of

(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholïn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]propanamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:(4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholïn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] propanamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,44 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 3,36 à 3,47 (m, 4 H); 3,50 à3,65 (m, 4 H); 3,71 (q, J=6,8 Hz, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 5,19 (s large, 1 H); 7,01 à 7,18(m, 2 H); 7,47 (dd,J=2,0 et 7,8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 11,55 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 1.44 (d, J = 7.1Hz, 3H); 3.36 to 3.47 (m, 4H); 3.50 to 3.65 (m, 4H); 3.71 (q, J = 6.8Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 5.19 (br s, 1H); 7.01 to 7.18 (m, 2H); 7.47 (dd, J = 2.0 & 7.8Hz, 1H); 10.00 (s, 1H); 11.55 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.65 [M+HJ+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375Retention time Tr (min) = 0.65 [M + HJ +: m / z 377; [M-H] -: m / z 375

Exemple 40 : Synthèse du N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 40: Synthesis of N- (2,3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétate de sodium et 242 mg de 2,3diméthylaniline au lieu de la 2,4-difiuoroaniline. On obtient 190 mg de N-(2_l3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 242 mg of sodium 2 , 3dimethylaniline instead of 2,4-difiuoroaniline. 190 mg of N- (2 _l 3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:

Spectre RMN 1H :2,08 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 3,41 à 3,47 (m, 4 H); 3,58â 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,99 à 7,08 (m, 2 H); 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 9,57 (s, 1 H); 11,67 (s large, 1H)1H NMR spectrum: 2.08 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.41 to 3.47 (m, 4H); 3.58â 3.65 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 6.99 to 7.08 (m, 2H); 7.13 (d, J = 7.6Hz, 1H); 9.57 (s, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.62 s (M+H]+ : m/z 343 ; [M-H]- : m/z 341Retention time Tr (min) = 0.62 s (M + H] +: m / z 343; [M-H] -: m / z 341

Exemple 41 ; Synthèse du N-(2-fluoro-3-méthylphényl)>2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamideExample 41; Synthesis of N- (2-fluoro-3-methylphenyl)> 2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 250 mg de 2’fluoro-3méthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline, On obtient 208 mg de N(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 250 mg of 2'fluoro-3methylaniline instead of 2,4-difluoroaniline, 208 mg of N (2-fluoro-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 are obtained , 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :2,24 (s large, 3 H); 3,37 à 3,48 (m, 4 H); 3,56 à 3,72(m, 6 H); 5,20 (s large, 1 H); 6,97 à 7,08 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 9,89 (s large, 1 H): 11,66 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 2.24 (broad s, 3H); 3.37 to 3.48 (m, 4H); 3.56 to 3.72 (m, 6H); 5.20 (br s, 1H); 6.97 to 7.08 (m, 2H); 7.71 (br s, 1H); 9.89 (br s, 1H): 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,65 [M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345Retention time Tr (min) = 0.65 [M + H] +: m / z 347; [M-H] -: m / z 345

Exemple 42 : Synthèse du N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 42: Synthesis of N- (1,3-benzoxazol-4-yl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,616228 dihydropyriinidin-2-yl]acétate de sodium et 268 mg de 1,3-benzoxazol4-amine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 193 mg de N-(1,3benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yl]acétamide sous forme de solide écru dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,616228 dihydropyriinidin-2-yl] acetate and 268 mg of 1,3-benzoxazol4-amine instead of 2,4-difluoroaniline. 193 mg of N- (1,3benzoxazol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2yl] acetamide are obtained in the form of an unbleached solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,43 à 3,48 (m. 4 H); 3,62 (t, J =4,9 Hz, 4 H); 3,80 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 7,36 à 7,42 (m, 1 H); 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 10,44(s large, 1 H); 11,73 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.43 to 3.48 (m. 4H); 3.62 (t, J = 4.9Hz, 4H); 3.80 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.36 to 7.42 (m, 1H); 7.49 (d, J = 8.3Hz, 1H); 8.08 (d, J = 7.8Hz, 1H); 8.78 (s, 1H); 10.44 (br s, 1H); 11.73 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55 [M+HJ+ : m/z 356 ; [M-H]- : m/z 354Retention time Tr (min) = 0.55 [M + HJ +: m / z 356; [M-H] -: m / z 354

Exemple 43 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)*6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(trifluorométhoxy)phényl]acétamideExample 43: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) * 6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 3(trifluorométhoxy)anilîne au lieu de la 2,4-difluoroaniline, On obtient 230 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3(trifluorométhoxy)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 270 mg of 3 (trifluoromethoxy) aniline instead of 2,4-difluoroaniline, 230 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N are obtained - [3 (trifluoromethoxy) phenyl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,37 à 3,44 (m, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6 H);1H NMR spectrum: 3.37 to 3.44 (m, 4H); 3.54 to 3.64 (m, 6H);

5,20 (s, 1H): 7,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H): 7,41 è 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s, 1 H); 10,45 (s large, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)5.20 (s, 1H): 7.05 (d, J = 6.6Hz, 1H): 7.41 è 7.48 (m, 2H); 7.74 (s, 1H); 10.45 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.78;Retention time Tr (min) = 0.78;

[M+H]+ : m/z 399 ; [M-HJ- : m/z 397[M + H] +: m / z 399; [M-HJ-: m / z 397

Exemple 44 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6 dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-yloxy)phényl]acétamideExample 44: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (propan-2-yloxy) phenyl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 572 mg de 3isopropoxyanlline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 228 mg I0 de 2^[4-( morphol i n-4-yl )-6-oxo-1,6’dihydropy ri midi n-2-yl]-N-[3-(propan2-yloxy)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetate and 572 mg of 3isopropoxyanlline instead of 2,4-difluoroaniline. 228 mg 10 of 2 ^ [4- (morphol i n-4-yl) -6-oxo-1,6'dihydropy ri midi n-2-yl] -N- [3- (propan2-yloxy) phenyl are obtained. ] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,35 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 4,25(s, 2 H); 5,25 (s large, 1 H); 7,31 à 7,40 (m, 2 H); 7,62 à 7,74 15 (m, 2 H); 11,92 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 3.35 (t, J = 5.0Hz, 4H); 3.56 (t, J = 4.9Hz, 4H); 4.25 (s, 2H); 5.25 (br s, 1H); 7.31 to 7.40 (m, 2H); 7.62-7.74 (m, 2H); 11.92 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.60;Retention time Tr (min) = 0.60;

[M+HJ+ : m/z 313 ; [M-HJ- : m/z 311[M + HJ +: m / z 313; [M-HJ-: m / z 311

Exemple 45 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl}-2-[420 (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6*dihydropynmidin-2-yl]acétamideExample 45: Synthesis of N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl} -2- [420 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 * dihydropynmidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acétate de sodium et 460 mg de 4-fluoro-2méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 245 mg de 5 N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2’[4-(morpholin-4-yl)-6’OxO’1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 460 mg of 4-fluoro-2methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 245 mg of 5 N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2 '[4- (morpholin-4-yl) -6'OxO'1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a pink solid with which the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H :3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 3,85 (s,3 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,74 (dt, J=2,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,98 (dd, I0 J=2,8 et 10,9 Hz. 1 H) ;7,88 (dd, J=6,7 et8,6 Hz, 1 H); 9,44 (s, 1 H) ;1H NMR spectrum: 3.43 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.67 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 5.20 (s, 1H); 6.74 (dt, J = 2.8 & 8.6Hz, 1H); 6.98 (dd, 10 J = 2.8 & 10.9Hz. 1H); 7.88 (dd, J = 6.7 & 8.6Hz, 1H); 9.44 (s, 1H);

11,67 (s large, 1 H)11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;Retention time Tr (min) = 0.62;

[M+H]+ : m/z 363 ; [M-HJ- : m/z 361[M + H] +: m / z 363; [M-HJ-: m / z 361

Exemple 46 : Synthèse du {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 2méthylpropan-2-yleExample 46: Synthesis of {2- [3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} amino) phenyl] ethyl} carbamate of 2methylpropan-2- yle

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à 20 l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl]acétate de sodium et 930 mg de [2-(3aminophényl)éthyl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle au lieu de laThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl] acetate and 930 mg of 2-methylpropan-2-yl [2- (3-aminophenyl) ethyl] carbamate instead of

2,4-difluoroaniline. On obtient 285 mg de {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acéÎyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 25 2-méthylpropan-2-yle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:2,4-difluoroaniline. 285 mg of 2-methylpropan {2- [3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] aceyl} amino) phenyl] ethyl} carbamate are obtained. -2-yl in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows:

100100

Spectre RMN 1H :1,36 (s, 9 H) ; 2,61 à 2,68 (m, 2 H) ; 3,04 à1H NMR spectrum: 1.36 (s, 9H); 2.61 to 2.68 (m, 2H); 3.04 to

3,14 (m,2 H) ; 3,41 m, 4 H) ; 3,56 à 3,63 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,84 (t large, J=6,7 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J=8.1 Hz. 1H) ; 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,36 è 7,44 (m, 2 H) ; 10,09 (s large, 1 H) ; 11.63 (s large,1 H)3.14 (m, 2H); 3.41m, 4H); 3.56 to 3.63 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 6.84 (broad t, J = 6.7Hz, 1H); 6.89 (d, J = 8.1Hz. 1H); 7.22 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.36 to 7.44 (m, 2H); 10.09 (br s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;Retention time Tr (min) = 0.75;

[M+HJ+ : m/z 458 ; [M-H]- : m/z 456[M + HJ +: m / z 458; [M-H] -: m / z 456

Point de fusion = 194 °CMelting point = 194 ° C

Exemple 47 : Synthèse du N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 47: Synthesis of N- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétate de sodium et 358 mg de 4-fluoro-3(trifluorométhylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 222 mg de N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 358 mg of sodium 4 -fluoro-3 (trifluoromethylaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 222 mg of N- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6oxo are obtained. -1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,39 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,61 (m, 4 H) ;1H NMR spectrum: 3.39 to 3.42 (m, 4H); 3.57 to 3.61 (m, 4H);

3,62 (s,2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,49 (t, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,75 à 7,83 (m, 1 H) ; 8,06 (dd, J=2,4 et6,4 Hz. 1 H) ; 10,53 (s large, 1 H) ; 11,68 (s large, 1 H)3.62 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.49 (t, J = 9.8Hz, 1H); 7.75 to 7.83 (m, 1H); 8.06 (dd, J = 2.4 & 6.4Hz. 1H); 10.53 (br s, 1H); 11.68 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

101101

Temps de rétention Tr (min) ® 0,77 ;Retention time Tr (min) ® 0.77;

[M+HJ+ : m/z 401 ; [M-H]- : m/z 399[M + HJ +: m / z 401; [M-H] -: m / z 399

Exemple 48 : Synthèse du N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 48 Synthesis of N- (3-ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 201 mg de 3aminophénylacétylène au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 190 mg de N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dthydropyrimidin-2-ylJacètamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 201 mg of 3-aminophenylacetylene instead of 2,4-difluoroaniline. 190 mg of N- (3-ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dthydropyrimidin-2-ylJacetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,39 à 3,44 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 6 H) ;1H NMR spectrum: 3.39 to 3.44 (m, 4H); 3.58 to 3.64 (m, 6H);

4,16 (s,1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J=7,8Hz, 1 H) ; 7,75 (s, 1H) ; 10,27 (s, 1 H) ; 11,66 (s large, 1 H)4.16 (s, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.17 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.33 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.54 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.27 (s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;Retention time Tr (min) = 0.64;

[M+HJ+ : m/z 339 ; [M-HJ- : m/z 337[M + HJ +: m / z 339; [M-HJ-: m / z 337

Exemple 49 ; Synthèse du N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacétamideExample 49; Synthesis of N- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacetamide

102102

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 354 mg de 3(cyclopentyloxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 269 mg de N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[é-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 354 mg of 3 (cyclopentyloxy) aniline instead of 2,4-difluoroaniline. 269 mg of N- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] -2- [é- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :1,50 à 1,75 (m, 6 H) ; 1,83 à 1,96 (m, 2 H) ; 3,39 à3,44 (m, 4 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 6 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,60 (dd, J=2,0 et8,3 Hz, 1 H) ; 7,03 (dlarge, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=2,2 Hz, 1 H) ; 10,10 (s, 1H) ; 11,64 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 1.50 to 1.75 (m, 6H); 1.83 to 1.96 (m, 2H); 3.39 to 3.44 (m, 4H); 3.54 to 3.63 (m, 6H); 4.73 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 6.60 (dd, J = 2.0 and 8.3Hz, 1H); 7.03 (dlarge, J = 8.3Hz, 1H); 7.18 (t, J = 8.3Hz, 1H); 7.26 (t, J = 2.2Hz, 1H); 10.10 (s, 1H); 11.64 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ;Retention time Tr (min) = 0.84;

[M+HJ+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397[M + HJ +: m / z 399; [M-H] -: m / z 397

Exemple 50 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide (VAC. SON4,056.1)Example 50: Synthesis of N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide (VAC. SON4,056.1 )

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-^'The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 500 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- ^ '

103 dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 815 mg de 2-amino-5fluorophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : CH2CI2/MeOH 95/5, on obtient 149 mg de N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:103 sodium dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 815 mg of 2-amino-5fluorophenol instead of 2,4-difluoroaniline. After purification by chromatography on a silica column, eluent: CH2Cl2 / MeOH 95/5, 149 mg of N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo- are obtained. 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a gray solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :3,41 à 3,47 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,64 (m, 4 H) ;1H NMR spectrum: 3.41 to 3.47 (m, 4H); 3.59 to 3.64 (m, 4H);

3,67 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,58 (dt, J=2,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,66 (dd, J=2,8 et 10,4 Hz, 1 H) ; 7,80 (dd, J=6,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 8,66 à 12,13 (m étalé, 3 H)3.67 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 6.58 (dt, J = 2.8 & 8.8Hz, 1H); 6.66 (dd, J = 2.8 & 10.4Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 6.4 & 8.8Hz, 1H); 8.66 to 12.13 (m spread, 3H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) ~ 2,74 [M+H]♦ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347Retention time Tr (min) ~ 2.74 [M + H] ♦: m / z 349; [M-H] -: m / z 347

Exemple 51 : Synthèse du 2-[2-(2,3-dihydrO’1H-indol-1-yl)’2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (VAC. PSB2.078.6)Example 51: Synthesis of 2- [2- (2,3-dihydrO'1H-indol-1-yl) '2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one (VAC. PSB2 .078.6)

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 238 mg de indoline au lieu de la 2,4-difluoroaniline, On obtient 230 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-1Hindol-1’yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholÎn-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme de solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:/;The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 238 mg of indoline instead of 2,4-difluoroaniline, 230 mg of 2- [2- (2,3-dihydro-1Hindol-1'yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholÎn-4-yl) are obtained pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a pale pink solid, the characteristics of which are as follows: /;

104104

Spectre RMN 1H :3,17 (t, >8,3 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,01 (t, >7,6 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,25 (d, >7,6 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 3.17 (t,> 8.3Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.75 (s, 2H); 4.14 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.01 (t,> 7.6Hz, 1H); 7.16 (t, J = 7.6Hz, 1H); 7.25 (d,> 7.6Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.6Hz, 1H); 11.61 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 [M+HJ+ : m/z 341 ; [M-Hb : m/z 339Retention time Tr (min) = 0.64 [M + HJ +: m / z 341; [M-Hb: m / z 339

Exemple 52: Synthèse du N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[410 (morpholin-4-yl)-6-oxC’1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide (VAC. PSB2.078.11)Example 52: Synthesis of N- (3-Cyclopropyle-4-fluorophenyl) -2- [410 (morpholin-4-yl) -6-oxC'1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide (VAC. PSB2.078.11 )

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-ylb6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 302 mg de 3’Cyclopropyle4-fluoroaniline (préparé selon la demande de brevet US 2007/0185058.) au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 225 mg de N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6’ dihydropyrimidin-2’yl]acétamide sous forme de solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-ylb6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 302 mg of 3 ' Cyclopropyle4-fluoroaniline (prepared according to patent application US 2007/0185058.) Instead of 2,4-difluoroaniline. 225 mg of N- (3-cyclopropyle-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin) are obtained. -4-yl) -6-oxo-1,6 'dihydropyrimidin-2'yl] acetamide in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H :0,62 (m, 2 H) ; 0,99 (m, 2 H) ; 1,97 à 2,09 (m,1H NMR spectrum: 0.62 (m, 2H); 0.99 (m, 2H); 1.97 to 2.09 (m,

H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,56 (s, 2 H) ; 3,58 à 3,63 (m, 4 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,07 (t, >9,5 Hz, 1 H) ; 7,18 (dd, >2,3 et 7,0 Hz, 1 H) ; 7,30 à 7,37 25 (m, 1 H) ; 10,11 (s, 1 H) ; 11,63 (s large, 1 H)H); 3.41 (m, 4H); 3.56 (s, 2H); 3.58 to 3.63 (m, 4H); 5.20 (s, 1H); 7.07 (t,> 9.5Hz, 1H); 7.18 (dd,> 2.3 & 7.0Hz, 1H); 7.30-7.37 (m, 1H); 10.11 (s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

105105

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,75 [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371Retention time Tr (min) = 0.75 [M + H] +: m / z 373; [M-H] -: m / z 371

Exemple 53 ; Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6 dihydropyr»midin-2-yl]-N-(2,3₁4-trifluorophényl)acétamide (VAC. PSB2.078.12)Example 53; Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 dihydropyr »midin-2-yl] -N- (2,3 ₁ 4-trifluorophenyl) acetamide (VAC. PSB2.078.12)

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2,3,4trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 195 mg de 2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4trifluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 294 mg 2,3,4trifluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 195 mg of 2 [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,3,4trifluorophenyl) acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H :3,43 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 5,20(s, 1 H) ; 7,24 à 7,35 (m, 1 H) ; 7,56 à 7,67 (m, 1 H) ; 10,18 (s large, 1 H) ; 11,67 (s large, 1 H)1H NMR spectrum: 3.43 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.67 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.24-7.35 (m, 1H); 7.56 to 7.67 (m, 1H); 10.18 (br s, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,65 [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367Retention time Tr (min) = 0.65 [M + H] +: m / z 369; [M-H] -: m / z 367

Exemple 54 : Synthèse du N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]2-[4-(moipholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide λExample 54: Synthesis of N- [4-fluoro-3- (trifluoromethoxy) phenyl] 2- [4- (moipholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide λ

106106

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 4-fluoro-3(trifluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 270 mg de N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]açétamÎde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 270 mg of 4-fluoro-3 (trifluoromethoxy) aniline instead of 2,4-difluoroaniline. 270 mg of N- [4-fluoro-3- (trifluoromethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a solid. white, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz);1H NMR spectrum (400MHz);

3,37 à 3,44 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,65 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,40 à 7,59 (m, 2 H) ; 7,90 (d large, 7=6,8 Hz, 1 H) ; 10,48 (s large, 1 H) ;3.37 to 3.44 (m, 4H); 3.55 to 3.65 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 7.40 to 7.59 (m, 2H); 7.90 (broad d, 7 = 6.8Hz, 1H); 10.48 (br s, 1H);

11,66 (s large, 1 H)11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,80 [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415Retention time Tr (min) = 0.80 [M + H] +: m / z 417; [M-H] -: m / z 415

Exemple 55 : Synthèse du N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 55: Synthesis of N- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 è partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydrapyrimidin-2’yl] acétate de sodium et 294 mg de 2-(3aminophénoxy)-éthanol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 180 mg de N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-16228The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydrapyrimidin-2'yl] acetate and 294 mg. 2- (3-aminophenoxy) -ethanol instead of 2,4-difluoroaniline. 180 mg of N- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-16228 are obtained.

107 dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:107 dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

Pour ce lot, nous observons des signaux larges avec : 3,42 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 6 H) ; 3,70 (m, 2 H) ; 3,93 (m, 2 H) ; 4,82 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,64 (d, 7=8,1 Hz, 1 H) ; 7,07 (d, 7=8,1 Hz, 1 H) ; 7,15 à 7,23 (t, 7=8,1 Hz, 1 H) ; 7,28 (s, 1 H) ; 10,12 (s, 1 H) ; 11,65 (s, 1 H)For this lot, we observe wide signals with: 3.42 (m, 4 H); 3.59 (m, 6H); 3.70 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.82 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 6.64 (d, 7 = 8.1Hz, 1H); 7.07 (d, 7 = 8.1Hz, 1H); 7.15-7.23 (t, 7 = 8.1Hz, 1H); 7.28 (s, 1H); 10.12 (s, 1H); 11.65 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,46 [M+H]+ : m/z 375 ; [M-H]· : m/z 373Retention time Tr (min) = 0.46 [M + H] +: m / z 375; [M-H]: m / z 373

Exemple 56 : Synthèse du N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)6Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 56: Synthesis of N- (3-iodophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) 6Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 â partir de 268 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 324 mg de 3-iodoaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 345 mg de N-(3-iodophényl)-2[4-(morpholin-4-yl)-6Oxo-1,6-dÎhydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting from 268 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-hydropyrimidin-2-yl] acetate and 324 mg. of 3-iodoaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 345 mg of N- (3-iodophenyl) -2 [4- (morpholin-4-yl) -6Oxo-1,6-dîhydropynmidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m. 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,12 (t, 7=8,1 Hz, 1 H) ; 7,42 (d, 7=8,1 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, >8,1 Hz. I H) ; 8,06 (s, 1 H) ; 10.26 (s large, I H) ; 11,66 (s large, 1 H)3.41 (m. 4H); 3.58 to 3.64 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 7.12 (t, 7 = 8.1Hz, 1H); 7.42 (d, 7 = 8.1Hz, 1H); 7.50 (d,> 8.1Hz. 1H); 8.06 (s, 1H); 10.26 (br s, 1 H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,41 [M+H]+ : m/z 441 ; fM-H]- : m/z 439Retention time Tr (min) = 3.41 [M + H] +: m / z 441; fM-H] -: m / z 439

108108

Exemple 57 : Synthèse du 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-Example 57: Synthesis of 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yJ]acétyl}amino)benzoate de méthyleMethyl 1,6-dihydropyrimidin-2-yJ] acetyl} amino) benzoate

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 â partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 466 mg de 5-amino-2fluorobenzoate de méthyle au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 625 mg de 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont tes suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 466 mg. of methyl 5-amino-2fluorobenzoate instead of 2,4-difluoroaniline. 625 mg of methyl 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetyl} amino) benzoate are obtained in the form of a pink solid whose characteristics are your following:

Spectre RMN 1H (400MHz) :1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,62 (m, 6 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 5,20 (s, I H) ; 7,32 (dd, >9,0 et 10,6 Hz, 1 H) ; 7,79 (ddd, >2,9 et 4,1 et 9,0 Hz, I H) ; 8,15 (dd. >2,9 et 6.4 Hz. 1 H) ; 10,40 (s, 1 H) ; 11,67 (s large, 1 H)3.41 (m, 4H); 3.57 to 3.62 (m, 6H); 3.85 (s, 3H); 5.20 (s, 1H); 7.32 (dd,> 9.0 & 10.6Hz, 1H); 7.79 (ddd,> 2.9 and 4.1 and 9.0 Hz, I H); 8.15 (dd.> 2.9 and 6.4 Hz. 1H); 10.40 (s, 1H); 11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,59 [M+HJ+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.59 [M + HJ +: m / z 391; [M-H] -: m / z 389

Exemple 58 : Synthèse du N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxO’1,6-dihydrQpyrimÎdin-2-yl]acétamideExample 58: Synthesis of N- (3-ethoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxO'1,6-dihydrQpyrimîdin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 540 mg de 3-éthoxyaniline^The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 540 mg of 3-ethoxyaniline ^

109 au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 235 mg de N-(3éthoxyphényl)-2-[4-(morphoiin-4-yl)-6’Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :109 instead of 2,4-difluoroaniline. 235 mg of N- (3ethoxyphenyl) -2- [4- (morphoiin-4-yl) -6'Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

1,31 (t, >7,0 Hz. 3 H) ; 3,41 (m. 4 H) ; 3,55 à 3,64 (m, 6 H) ; 3.98 (q, >7,0 Hz. 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6.62 (d. >8,0 Hz, I H) ; 7,06 (d, >8,0 Hz. 1 H) ; 7,19 (t, >8,0 Hz. I H) ; 7,26 (s large, I H) ; 10,12 (s large, I H) ; 11,64 (s large, I H)1.31 (t,> 7.0Hz. 3H); 3.41 (m. 4H); 3.55 to 3.64 (m, 6H); 3.98 (q,> 7.0Hz. 2H); 5.20 (s, 1H); 6.62 (d.> 8.0Hz, 1H); 7.06 (d,> 8.0Hz. 1H); 7.19 (t,> 8.0Hz. 1H); 7.26 (br s, 1 H); 10.12 (br s, 1 H); 11.64 (br s, I H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,66 [M+H]+ ; m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357Retention time Tr (min) = 0.66 [M + H] +; m / z 359; [M-H] -: m / z 357

Exemple 59 : Synthèse du N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 59: Synthesis of N- (2,4-difluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

FF

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétate de sodium et 318 mg de 2,4-difluoro-3méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 255 mg de N(2_t4dif1uoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 318 mg of sodium 2 , 4-difluoro-3methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 255 mg of N (2 _t 4dif1uoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:

Spectre RMN 1H (400MHz);1H NMR spectrum (400MHz);

3,43 (ni. 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3.66 (s, 2 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 5,20 (s. I3.43 (ni. 4H); 3.61 (m, 4H); 3.66 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 5.20 (s. I

H) ; 7,l I (ddd, >2,l et 9,0 et 10,9 Hz. J H) ; 7,50 (dt, >5,5 et 9,0 Hz, 1 H) ;H); 7.1 I (ddd,> 2.1 and 9.0 and 10.9 Hz. J H); 7.50 (dt,> 5.5 & 9.0Hz, 1H);

10,00 (s, I H); 11,65 (s large, I H)10.00 (s, 1H); 11.65 (br s, I H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

110110

Temps de rétention Tr (min) = 3,01 [M+HJ+ : m/z 381 ; {M-HJ- : m/z 379Retention time Tr (min) = 3.01 [M + HJ +: m / z 381; {M-HJ-: m / z 379

Exemple 60 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6· dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4,5’trifluorophényl)acétamideExample 60: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 · dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,4,5’trifluorophenyl) acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2,4,5trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4,5' trifluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 294 mg 2,4,5trifluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 230 mg of 2 [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,4,5 'trifluorophenyl) acetamide are obtained in the form of a white solid with the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3.69 (s, 2 H) ; 5,20 (s, I H) ; 7,65 (dt, J=7,6 et 10,8 Hz. 1 H); 8,01 (td. Λ8,0 et 12,3 Hz, I H) ; 10,18 (s large, I H) ;3.42 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.69 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.65 (dt, J = 7.6 & 10.8Hz. 1H); 8.01 (td. Λ8.0 & 12.3Hz, I H); 10.18 (br s, 1 H);

11,67 (s large. I H)11.67 (br s. I H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,10 [M+H]+ : m/z 369 ; [M-HJ- : m/z 367Retention time Tr (min) = 3.10 [M + H] +: m / z 369; [M-HJ-: m / z 367

Exemple 61 : Synthèse du N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 61: Synthesis of N- (3,5-dichloro-4-fluorophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

111111

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acêtate de sodium et 360 mg de 3,5-dichloro-4fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 259 mg de N(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 360 mg 3,5-dichloro-4fluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 259 mg of N (3,5-dichloro-4-fluorophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid of which the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m. 4 H) ; 3,56 à 3,64 (m, 6 H) ; 5.21 (s, l H) ; 7,74 (d. 4=6J Hz.3.41 (m. 4H); 3.56 to 3.64 (m, 6H); 5.21 (s, 1H); 7.74 (d. 4 = 6J Hz.

H) ; 10,50 (s large, 1 H) ; 11,66 (s large. 1 H)H); 10.50 (br s, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,82 [M+H]+ : m/z 401 ; [M-HJ- : m/z 399Retention time Tr (min) = 0.82 [M + H] +: m / z 401; [M-HJ-: m / z 399

Exemple 62: Synthèse du 2-[2-(2,3-dlhydro-4H-1,4-benzoxazin-4yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholln-4-yl)pyrlmidin-4(3H)-oneExample 62: Synthesis of 2- [2- (2,3-dlhydro-4H-1,4-benzoxazin-4yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholln-4-yl) pyrlmidin-4 (3H) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 3,4-dihydro-2H'The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 270 mg 3,4-dihydro-2H '

1,4-benzoxazine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant CH2CI2/MeOH 95/05, on obtient 150 mg de 2-(2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:1,4-Benzoxazine instead of 2,4-difluoroaniline. After purification by chromatography on a silica column, eluent CH2Cl2 / MeOH 95/05, 150 mg of 2- (2- (2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2oxoethyl] - are obtained. 6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz): .1H NMR spectrum (400MHz):.

ii

112112

3,36 à 3,45 (m, 4 H) ; 3,52 à 3,70 (m, 4 H) ; 3.81 à 3,95 (m, 4 H) ; 4,30 (m, 2 H) ; 5,18 (s, 1 H) ; 6,81 à 6.95 (m, 2 H) ; 6.99 à 7,16 (m, 1 H) ; 7,22 à 8,l8(m, 1 H); 11.59(s large, 1 H)3.36 to 3.45 (m, 4H); 3.52 to 3.70 (m, 4H); 3.81 to 3.95 (m, 4H); 4.30 (m, 2H); 5.18 (s, 1H); 6.81 to 6.95 (m, 2H); 6.99 to 7.16 (m, 1H); 7.22-8.18 (m, 1H); 11.59 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 [M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355Retention time Tr (min) = 0.62 [M + H] +: m / z 357; [M-H] -: m / z 355

Exemple 63 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acêtamideExample 63: Synthesis of N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 510 mg de 4-fluoro-3nitroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 339 mg de N-(4fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 510 mg of 4-fluoro-3nitroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 339 mg of N- (4fluoro-3-nitrophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,64 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,56 (dd, J=9,0 et 11,2 Hz, 1 H) ; 7,83 à 7,88 (ddd, J=2,9 et 4,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (dd, J=2,9 et 6,8 Hz, 1 H) ; 10,63 (s large, 1 H) ; 11,69 (s large, 1 H)3.41 (m, 4H); 3.58 to 3.62 (m, 4H); 3.64 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.56 (dd, J = 9.0 & 11.2Hz, 1H); 7.83 to 7.88 (ddd, J = 2.9 and 4.0 and 9.0 Hz, 1H); 8.47 (dd, J = 2.9 & 6.8Hz, 1H); 10.63 (br s, 1H); 11.69 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0,63 [M+H]+ : m/z 378 ; [M-H]- : m/z 376Retention time Tr (min) - 0.63 [M + H] +: m / z 378; [M-H] -: m / z 376

113113

Exemple 64 : Synthèse de l'acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholîn-4-yl)Example 64: Synthesis of 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) acid

6-oxo-1,6’dihydropyrinnidin’2’yl]acétyl}amino)benzoïque6-oxo-1,6'dihydropyrinnidin'2'yl] acetyl} amino) benzoic

o.o.

OHOH

A une solution de 310 mg de 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle préparé à l'exemple 57 dans 7 mL de méthanol sont ajoutés 0.4 mL de soude 2M, Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau 0.4 mL de soude 2M et porte au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l’eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d’éthyle puis, acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (pH = 5). On filtre l’insoluble. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis, repris par de l'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther de pétrole et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 52 mg de l’acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl}amino)benzoïque sous forme de solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 310 mg of methyl 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} amino) benzoate prepared in Example 0.4 mL of 2M sodium hydroxide is added to 7 mL of methanol. After stirring overnight at room temperature, 0.4 mL of 2M sodium hydroxide is again added and refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in water. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and then acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (pH = 5). We filter the insoluble. The filtrate is concentrated under reduced pressure and then taken up in water and a few drops of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, rinsed with petroleum ether and concentrated to dryness under reduced pressure. 52 mg of 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid are obtained in the form of a pale pink solid. whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) :1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (t, >4.9 Hz, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,24 (t, >9,8 Hz, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 8,06 (m, 1 H) ; 10,34 (s large, 1 H) ;3.41 (m, 4H); 3.60 (t,> 4.9Hz, 6H); 5.20 (s, 1H); 7.24 (t,> 9.8Hz, 1H); 7.75 (m, 1H); 8.06 (m, 1H); 10.34 (br s, 1H);

11,67 (s large, 1 H)11.67 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,46 [M+HJ+ : m/z 377 ; [M-HJ- : m/z 375Retention time Tr (min) = 0.46 [M + HJ +: m / z 377; [M-HJ-: m / z 375

114114

Exemple 65 : Synthèse du N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 65: Synthesis of N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholm-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 466 mg de 2-amino-4fluorophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline, On obtient 795 mg de 2 N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 1 g of sodium [4- (morpholm-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 466 mg of 2-amino-4fluorophenol instead of 2,4-difluoroaniline, 795 mg of 2 N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo are obtained -1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a brown solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,44 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,65 (m, 4 H) ; 3,72 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,70 à 6,78 (m, 1 H) ; 6,81 à 6,87 (m, 1 H) ; 7,85 (dd, J=3,0 et 10,8 Hz, 1 H) ; 9,10 à 10,09 (m étalé, 1 H) ; 10,64 à 11,96 (m étalé, 1 H)3.44 (m, 4H); 3.59 to 3.65 (m, 4H); 3.72 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.70 to 6.78 (m, 1H); 6.81 to 6.87 (m, 1H); 7.85 (dd, J = 3.0 & 10.8Hz, 1H); 9.10-10.09 (broad m, 1H); 10.64 to 11.96 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,55 [M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347Retention time Tr (min) = 0.55 [M + H] +: m / z 349; [M-H] -: m / z 347

Exemple 66 : Synthèse du N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 66: Synthesis of N- (2-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,616228The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,616228

115 dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 260 mg de 2-bromo-4fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 310 mg de N(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes :115 sodium dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 260 mg of 2-bromo-4fluoroaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 310 mg of N (2-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a brown solid whose characteristics are the following :

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

Pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 3,44 (m, 4 H) ;For this batch, all the signals are wide with: 3.44 (m, 4 H);

3,62 (m, 4 H) ; 3,65 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,22 à 7,32 (m. 1 H) ; 7,58 à 7,67 (m, 2 H) ; 9,73 (s, 1 H) ; 11,68 (s. 1 H)3.62 (m, 4H); 3.65 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.22 to 7.32 (m, 1H); 7.58 to 7.67 (m, 2H); 9.73 (s, 1H); 11.68 (s. 1H)

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,65 [M+HJ+ : m/z 411 ; [M-H]- : m/z 409Retention time Tr (min) = 0.65 [M + HJ +: m / z 411; [M-H] -: m / z 409

Exemple 67 : Synthèse du N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 67: Synthesis of N- (4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Etape 1 :Step 1 :

A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle préparé à l’étape 1 de l'exemple 1 préparé à l'étape 1 de l’exemple 1 dans 1.5 mL de dioxanne, 330 mg de carbonate de potassium et 150 mL d’iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. La suspension est filtrée sur verre fritté puis rincée avec du dioxanne et le filtrat est concentré sous pression réduite, Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d’acétonitrile et de méthanol (98/01/01, 96/02/02 puis, 90/05/05 V/V/V). On obtient 200To a solution of 500 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of example 1 prepared in step 1 of Example 1 in 1.5 mL of dioxane, 330 mg of potassium carbonate and 150 mL of methyl iodide. The reaction mixture is heated at 40 ° C for 16 and then cooled to room temperature. The suspension is filtered on sintered glass and then rinsed with dioxane and the filtrate is concentrated under reduced pressure, The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile and methanol (98/01 / 01, 96/02/02 then, 90/05/05 V / V / V). We get 200

116 mg de [ 1-méthy 1-4-( morpholi n-4-yl)-6-oxo-1,6-dîhydropy rirnidin-2yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :116 mg of ethyl [1-methyl 1-4- (morpholi n-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydropy rirnidin-2yl] acetate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,53 [M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280Retention time Tr (min) = 0.53 [M + H] +: m / z 282; [M-H] -: m / z 280

Etape 2:2nd step:

A une soluiton de 190 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d’éthyle préparé è l’étape 1 de l'exemple 67 dans 10 mL de toluène sont ajoutés 0.135 mL de 4fluoroaniline et 0.670 mL d’une solution de triméthylaluminium 2M goutte à goutte. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, on ajoute 10 mL de toluène. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est coulé sur de l'eau et on ajoute une solution de phosphate de potassium 1M. Le précipité est filtré sur verre fritté puis rincé avec de l’acétate d’éthyle. Le filtrat est alors lavé avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est extraite puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélande de dichlorométhanô et de méthanol (95/05, V/V) on obtient 20 mg de N-(4-fluorophényl)-2-[1méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 190 mg of ethyl [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 67 in 10 mL of toluene are added 0.135 mL of 4fluoroaniline and 0.670 mL of a 2M solution of trimethylaluminum dropwise. After stirring for 30 minutes at room temperature, 10 ml of toluene are added. After 4 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into water and a 1M potassium phosphate solution is added. The precipitate is filtered off through sintered glass and then rinsed with ethyl acetate. The filtrate is then washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is extracted and then dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass and concentrated under reduced pressure. After purification of the residue by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/05, V / V), 20 mg of N- (4-fluorophenyl) -2- [1methyl-4- ( morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz): S1H NMR spectrum (400MHz): S

117117

3.34 (s, 3 H) ; 3.40 (m. 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 5,35 (s, I H) ; 7,1 5 (t, J 9.0 Hz. 2 H) ; 7,57 (dd, »>5,1 et 9,0 Hz, 2 H) ; 10,25 (s, 1 H)3.34 (s, 3H); 3.40 (m. 4H); 3.58 (m, 4H); 3.90 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.15 (t, J 9.0Hz. 2H); 7.57 (dd,> 5.1 & 9.0Hz, 2H); 10.25 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 [M+HJ+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345Retention time Tr (min) = 0.62 [M + HJ +: m / z 347; [M-H] -: m / z 345

Exemple 68 : Synthèse du N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1· méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamideExample 68: Synthesis of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- [1 · methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

Etape 1 :Step 1 :

A une solution de 1.62 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-Has a solution of 1.62 g of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl)acétate d'éthyle préparé à l’étape 1 de l'exemple 67, dans 20 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2.88 ml_ 15 de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l’éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif. On obtient 730 mg de [1méthyl-4-(morpholin’4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de 20 sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:Ethyl 1,6-dihydropyrimidin-2-yl) prepared in step 1 of Example 67, in 20 mL of tetrahydrofuran, 2.88 mL of 2M sodium hydroxide are added. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered through sintered glass, washed with ethyl acetate and rinsed several times with ethyl ether. The solid obtained is then dried in a rotary evaporator. Sodium [1methyl-4- (morpholin'4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate 730 mg is obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 1,67 [M+HJ+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252Retention time Tr (min) = 1.67 [M + HJ +: m / z 254; [M-H] -: m / z 252

Etape 2 :2nd step :

118118

A une solution de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétate de sodium dans 2.5 mL de N,Ndiméthylformamide sont ajoutés 120 mL de pyridine, 182 mg de N-[35 (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimÎde chlorhydrate et 210 mg deTo a solution of 200 mg of sodium [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetate in 2.5 mL of N, Ndimethylformamide are added 120 mL of pyridine , 182 mg of N- [35 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimid hydrochloride and 210 mg of

3- chlono-4-fluoroaniline. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, On ajoute de l'eau, puis on extrait à l’acétate d'éthyle, lave de nouveau avec de l’eau et concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec de l'acétate d’éthyle, puis rincé avec de l’éther éthylique. On obtient 76 mg de N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1-méthyM-(morpholin-3- chlono-4-fluoroaniline. Stirred at room temperature for 1 night, then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added, then extracted with ethyl acetate, washed again with water and concentrated under reduced pressure. . The residue obtained is washed with ethyl acetate, then rinsed with ethyl ether. 76 mg of N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- [1-methyM- (morpholin-

4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacétamide sous forme de solide pamne dont les caractéristiques sont les suivantes:4- yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacetamide in the form of a solid pamne, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

J5 3,34 (s, 3 H) ; 3.37 à 3.42 (m. 4 H) ; 3.55 à 3,60 (m, 4 H); 3,91 (s, 2 H) ; 5.36 (s. I H) ; 7,38 (t, >9,0 Hz, l H) ; 7,41 à 7,47 (m, l H) ; 7,87 (dd, >2,4 et 6.8 Hz, 1 H); 10,42 (s, 1 H)J5 3.34 (s, 3H); 3.37 to 3.42 (m. 4H); 3.55 to 3.60 (m, 4H); 3.91 (s, 2H); 5.36 (s. I H); 7.38 (t,> 9.0Hz, 1H); 7.41 to 7.47 (m, 1H); 7.87 (dd,> 2.4 & 6.8Hz, 1H); 10.42 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,75 [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379Retention time Tr (min) = 0.75 [M + H] +: m / z 381; [M-H] -: m / z 379

Point de fusion (Kofler) : 248^eCMelting point (Kofler): 248 ^e C

Exemple 69 : Synthèse du N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ₍6-dihydropyrimldin-2-yl]acétamideExample 69: Synthesis of N- (3-bromophenyl) -2- [1-methyl-4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₍ 6-dihydropyrimldin-2-yl] acetamide

119119

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxO'The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxO '

1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétate de sodium et de 257 mg de 3bromoaniline. On obtient 51 mg de N-{3-bnomophényl)-2-[1-méthyl-4(morpholm-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:Sodium 1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetate and 257 mg of 3bromoaniline. 51 mg of N- {3-bnomophenyl) -2- [1-methyl-4 (morpholm-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid with the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,34 (s, 3 H) ; 3,37 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,58 ( m. 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ;3.34 (s, 3H); 3.37 to 3.42 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.92 (s, 2H);

5,36 (s, I H) ; 7,19 à 7,33 7,45 (m. 1 H) ; 7,91 (s large, 1 H) ; 10,37 (s large, 1 H)5.36 (s, 1H); 7.19 to 7.33 7.45 (m, 1H); 7.91 (br s, 1H); 10.37 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,75 [M+HJ+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405Retention time Tr (min) = 0.75 [M + HJ +: m / z 407; [M-H] -: m / z 405

Point de fusion (Kofler) : 266°CMelting point (Kofler): 266 ° C

Exemple 70 : Synthèse de 2-[1-ό^Ι-4-(πΊθΓρΙιοΙίη-4-γΙ)-6-οχο-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-(4-fluorophényl)acétamideExample 70: Synthesis of 2- [1-ό ^ Ι-4- (πΊθΓρΙιοΙίη-4-γΙ) -6-οχο-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N- (4-fluorophenyl) acetamide

Etape 1 :Step 1 :

ZZ

120120

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 67 à partir de 600 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6~oxo*1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 0.23 mL iodure d'éthyle au lieu du iodure de méthyle ainsi qu’en remplaçant le carbonate de potassium par le carbonate de césium. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/ CH₃CN/ MeOH, 96/02/02, on obtient 190 mg de [l-éthylA(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 67 starting with 600 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6 ~ oxo * 1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared at step 1 of Example 1 and 0.23 mL of ethyl iodide instead of methyl iodide and by replacing potassium carbonate with cesium carbonate. After purification by chromatography on a silica column, eluent: CH2Cl2 / CH ₃ CN / MeOH, 96/02/02, 190 mg of [1-ethylA (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6- are obtained. ethyl dihydropyrimidin-2-yl] acetate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;Retention time Tr (min) = 0.59;

[M+H]+ : m/z 296 ; [ΜΉ]- : m/z 294[M + H] +: m / z 296; [ΜΉ] -: m / z 294

Pureté : 86 %Purity: 86%

Etape 2:2nd step:

A une solution de 0,13 mL de 4-fluoroaniline dans 4 mL de toluène sont ajoutés successivement goutte ô goutte 0.640 mL d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène, puis après 40 minutes d’agitation à température ambiante, une solution de 190 mg de [Véthyl-4-(morpholin-4-yl)’6’OxO'1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 6 mL de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à 80^eC pendant 4 heures, refroidit à l’aide d'un bain de glace et coulé sur de l’eau. Une solution 1M de phosphate de potassium et de l’acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés, la phase organique est extraite, lavée de nouveau avec une solution 1M de phosphate de potassium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et enfin concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonneTo a solution of 0.13 mL of 4-fluoroaniline in 4 mL of toluene are successively added dropwise 0.640 mL of a 2M solution of trimethylaluminum in toluene, then after 40 minutes of stirring at room temperature, a solution of 190 mg of ethyl [Vethyl-4- (morpholin-4-yl) '6'OxO'1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetate in 6 mL of toluene. The reaction mixture was heated at 80 ^e C for 4 hours, cooled with an ice bath and poured onto water. A 1M solution of potassium phosphate and ethyl acetate are then added, the organic phase is extracted, washed again with a 1M solution of potassium phosphate then dried over magnesium sulfate, filtered and finally concentrated under reduced pressure. . After purification by column chromatography

121 de silice, éluant: CH₂CI₂/ CH₃CN/ MeOH, 98/01/01 puis, 96/02/02, on obtient 60 mg de 2-[1-éthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dlhydropyrimidin-2-yl]-N-(4-fluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :121 of silica, eluent: CH ₂ CI ₂ / CH ₃ CN / MeOH, 98/01/01 then, 96/02/02, 60 mg of 2- [1-ethyl-4- (nnorpholin-4-yl ) -6-oxo-1,6dlhydropyrimidin-2-yl] -N- (4-fluorophenyl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

1,16 (t, >7,1 Hz, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,88 (s, 2 H) ; 3,91 (q, >7,1 Hz, 2 H) ; 5,33 (s, 1 H) ; 7,15 (t, >8,9 Hz, 2 H) ; 7,57 (dd, >5,0 et 8,9 Hz, 2 H) ; 10,26 (s, 1 H)1.16 (t,> 7.1Hz, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.88 (s, 2H); 3.91 (q,> 7.1Hz, 2H); 5.33 (s, 1H); 7.15 (t,> 8.9Hz, 2H); 7.57 (dd,> 5.0 & 8.9Hz, 2H); 10.26 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,66 [M+H]+ : m/z 361 ; [M-HJ- : m/z 359Retention time Tr (min) = 0.66 [M + H] +: m / z 361; [M-HJ-: m / z 359

Point de fusion (Kofler) : 238°CMelting point (Kofler): 238 ° C

Exemple 71: Synthèse de N-(1H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 71: Synthesis of N- (1H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Etape 1 :Step 1 :

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dïhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 445 mg de 4-amino-1Hindole-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle au lieu du 2,4difluoroanlllne. On obtient 500 mg de 4-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)-1 H-indole-1-carboxylate de 2méthylpropan-2-yle sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-hydropyrimidin-2-yl] acetate and 445 mg. of 2-methylpropan-2-yl 4-amino-1Hindol-1-carboxylate instead of 2,4difluoroanlllne. 500 mg of 4 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} amino) -1 H-indole-1-carboxylate of 2methylpropan-2- are obtained. yle in the form of a brown solid with the following characteristics:

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,88 [M+HJ+ : m/z 454 ; [M-HJ- : m/z 452Retention time Tr (min) = 0.88 [M + HJ +: m / z 454; [M-HJ-: m / z 452

122122

Etape 2 :2nd step :

A une solution de 200 mg de 4-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétyl)amino)-1H-indole-1-carboxylate de 2méthylpropan-2-yle dans 8 mL de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte 0,940 mL d'acide trifluoroacétique. Après 3 jours d’agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par du toluène et concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2Cl2/MeOH, 90/10, on obtient 48 mg de N-(1H-indol’4-yl)-2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 200 mg of 2methylpropan-2 4 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetyl) amino) -1H-indole-1-carboxylate -yl in 8 mL of dichloromethane are added dropwise 0.940 mL of trifluoroacetic acid. After 3 days of stirring at room temperature, the reaction medium is concentrated under reduced pressure, taken up in toluene and concentrated under reduced pressure. After purification by chromatography on a silica column, eluent: CH2Cl2 / MeOH, 90/10, 48 mg of N- (1H-indol'4-yl) -2 [4- (morpholin-4-yl) -6- are obtained. oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz);1H NMR spectrum (400MHz);

3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,68 (s large, 1 H) ; 7,01 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,30 (t, J=2,4 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 9,80 (s large, 1 H) ; 11,11 (s large, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H)3.43 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.73 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.68 (br s, 1H); 7.01 (t, J = 7.9Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7.9Hz, 1H); 7.30 (t, J = 2.4Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9Hz, 1H); 9.80 (br s, 1H); 11.11 (br s, 1H); 11.67 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse; méthode AMass spectrometry; method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,48 [M+HJ+ : m/z 354 ; [M-H]- : m/z 352Retention time Tr (min) = 0.48 [M + HJ +: m / z 354; [M-H] -: m / z 352

Exemple 72 : Synthèse de N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]butanamide Etape 1:Example 72 Synthesis of N- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] butanamide Step 1:

123123

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 67 à partir de 600 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé â l'étape 1 de l’exemple 1 préparé à l'étape 1 de l’exemple 1 et 0.29 mL 2-iodopropane au lieu du iodure de méthyle ainsi qu’en remplaçant le carbonate de potassium par le carbonate de césium. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/ CH₃CN/ MeOH, 90/05/05, on obtient 20 mg de 3-méthyl-2-[4-(rnorpholin-4-yl)-6-oxo1,6'dihydropyrimidin-2-yl]butanoate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 67 from 600 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared â step 1 of example 1 prepared in step 1 of example 1 and 0.29 mL 2-iodopropane instead of methyl iodide as well as by replacing potassium carbonate with cesium carbonate. After purification by chromatography on a silica column, eluent: CH2Cl2 / CH ₃ CN / MeOH, 90/05/05, 20 mg of 3-methyl-2- [4- (rnorpholin-4-yl) -6-oxo1 are obtained. Ethyl, 6′dihydropyrimidin-2-yl] butanoate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0,70 [M+HJ+ : m/z 310 ; [M-H]- : m/z 308Retention time Tr (min) - 0.70 [M + HJ +: m / z 310; [M-H] -: m / z 308

Etape 2:2nd step:

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 70 à partir de 0.023 mL de 4-fluoroaniline et 36 mg de 3méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2-yl]butanoate d'éthyle au lieu du [1-έϋΊνΙ-4-(ηηοΓρ1ΊθΙΐη-4-^)-6-οχο-1,6' dihydropyrimidin-2-ylJacétate d'éthyle. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/ CH₃CN/ MeOH,The product is prepared by following the procedure described in Example 70 from 0.023 mL of 4-fluoroaniline and 36 mg of 3methyl-2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 Ethyl-dihydropyrimidîn-2-yl] butanoate instead of ethyl [1-έϋΊνΙ-4- (ηηοΓρ1ΊθΙΐη-4 - ^) - 6-οχο-1,6 'dihydropyrimidin-2-ylJacetate. After purification by chromatography on a silica column, eluent: CH2Cl2 / CH ₃ CN / MeOH,

124124

94/03/03, on obtient 15 mg de N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4(morpholm-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]butanamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:94/03/03, 15 mg of N- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2- [4 (morpholm-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] butanamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

0,87 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ;2,53 à 2,57 (m, 1 H) ; 3,24 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 3,42 à 3,47 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,65 (m, 4 H) ; 5,21 (s, 1 H) ;7»15 (t, >8,8 Hz, 2 H) ; 7,59 (dd, >5,1 et 8,8 Hz, 2 H) ; 10,09 ($ large, 1 H) ; 11,30 (s large, 1 H)0.87 (d, J = 6.6Hz, 3H); 0.97 (d, J = 6.6Hz, 3H); 2.53 to 2.57 (m, 1H); 3.24 (d, J = 10.3Hz, 1H); 3.42 to 3.47 (m, 4H); 3.59 to 3.65 (m, 4H); 5.21 (s, 1H); 7.15 (t,> 8.8Hz, 2H); 7.59 (dd,> 5.1 & 8.8Hz, 2H); 10.09 (br $, 1H); 11.30 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0,76 [M+H]+ : m/z 375 ; [M-H]- : m/z 373Retention time Tr (min) - 0.76 [M + H] +: m / z 375; [M-H] -: m / z 373

Point de fusion (Kofler) : 266^eCMelting point (Kofler): 266 ^e C

Exemple 73 : Synthèse de N-[4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phényl]2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin’2-yl]acétamideExample 73: Synthesis of N- [4-fluoro-3- (methoxymethyl) phenyl] 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin’2-yl] acetamide

Etape 1 :Step 1 :

Dans un ballon, on introduit 374 mg d’hydrure de sodium à 60% dans 10 mL de tétrahydrofurane, 1 g de (5-amino-2fluorophényljméthanol et 0.441 mL de iodure de méthyle. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute une solution de chlorure de sodium et de l’éther diéthylique. La phase organique est extraite puis lavée avec de l'eau jusqu'à pH = 7. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à pression réduite, On obtient 900 mg de 4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)anîline sous forme d'huile noire utilisée tel quel dans l'étape suivante.374 mg of 60% sodium hydride are introduced into a flask in 10 mL of tetrahydrofuran, 1 g of (5-amino-2fluorophenyljmethanol and 0.441 mL of methyl iodide. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is A solution of sodium chloride and diethyl ether is added. The organic phase is extracted and then washed with water until pH = 7. It is then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. 900 mg of 4-fluoro-3- (methoxymethyl) aniline is obtained in the form of black oil, which is used as it is in the following step.

Etape 2: /2nd step: /

125125

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 900 mg de 4-fluoro-3(méthoxyméthyl)aniline préparé précédemment au lieu du 2,4difluoroanlline. On obtient 168 mg de N-[4-fluoro-3(méthoxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 900 mg of 4-fluoro-3 (methoxymethyl) aniline prepared previously instead of 2,4difluoroanlline. 168 mg of N- [4-fluoro-3 (methoxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl / acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,31 (s partiellement masqué, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 6 H) ; 4,43 (s, 2 H) ; 5,20 (s. 1 H) ; 7,14 (t, J=9,3 Hz, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ;7,63(m, 1 H); 10,21 (s large,1 H) ; 11,63 (s large, 1 H)3.31 (partially masked s, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.59 (m, 6H); 4.43 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.14 (t, J = 9.3Hz, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 10.21 (br s, 1H); 11.63 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,60 [M+HJ+ : m/z 377 ; [M-HJ- : m/z 375Retention time Tr (min) = 0.60 [M + HJ +: m / z 377; [M-HJ-: m / z 375

Point de fusion (Kofler) : 220°CMelting point (Kofler): 220 ° C

Exemple 74: Synthèse de N-(4-fluoro-3-iodophenyl)-2-[4' (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 74: Synthesis of N- (4-fluoro-3-iodophenyl) -2- [4 '(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Etape 1 :Step 1 :

A une suspension de 1 g de limaille de fer dans 10 mL d'éthanol, 5 mL d'eau et 250.4 mg de chlorure d'ammonium, porté auHas a suspension of 1 g of iron filings in 10 mL of ethanol, 5 mL of water and 250.4 mg of ammonium chloride, brought to the

126 reflux est ajouté 1 g de 4-fluoro-3-nitrobenzène solubilisé dans 5 mL d'éthanol. Après 1 heure de chauffage au reflux, le mélange réactionnel est filtré et les extraits organiques sont évaporés. Le résidu d’évaporation est repris dans un mélange d’eau et de S dichlorométhane, La phase aqueuse est extraite avec 3 fois du dichlorométhane. Les extraits organiques sont regroupés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. On obtient126 reflux is added 1 g of 4-fluoro-3-nitrobenzene solubilized in 5 mL of ethanol. After heating for 1 hour under reflux, the reaction mixture is filtered and the organic extracts are evaporated. The evaporation residue is taken up in a mixture of water and S dichloromethane. The aqueous phase is extracted with 3 times dichloromethane. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. We obtain

840 mg de 4-fluoro-3-iodoaniline dont les caractéristiques sont les suivantes :840 mg of 4-fluoro-3-iodoaniline, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,60 [M+H]+ : m/z 238Retention time Tr (min) = 0.60 [M + H] +: m / z 238

Etape 2 :2nd step :

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yi)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 272 mg de 4-fluoro-3iodoaniline. On obtient 309 mg de N-(4-fluoro-34odophenyl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 300 mg of sodium [4- (morpholin-4-yi) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 272 mg of 4-fluoro-3iodoaniline. 309 mg of N- (4-fluoro-34odophenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,42 (m. 4 H) ; 3,57 à 3,63 (m, 6 H) ; 5,21 (s. 1 H) ; 7,23 (t,3.42 (m. 4H); 3.57 to 3.63 (m, 6H); 5.21 (s, 1H); 7.23 (t,

J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,52 (ddd, J=2,5 et 4,4 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (dd, J~2,5et 5,4 Hz, 1 H) ; 10,29 (s large, 1 H) ; 11,65 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse: méthode AJ = 8.6Hz, 1H); 7.52 (ddd, J = 2.5 and 4.4 and 8.6Hz, 1H); 8.12 (dd, J ~ 2.5and 5.4Hz, 1H); 10.29 (br s, 1H); 11.65 (broad s, 1H) Mass Spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,74 [M+H]+ : m/z 459 ; (M-H]- : m/z 457Retention time Tr (min) = 0.74 [M + H] +: m / z 459; (M-H] -: m / z 457

Exemple 75 : Synthèse de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3-(1,1,2,230 tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamideExample 75: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N- (3- (1,1,2,230 tetrafluoroethoxy) phenyl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yi]acétate de sodium, de 300 mg de 3-(1,1,2,25 tétrafluoroéthoxy)aniline, de 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de N,N-diméthylformamide , On obtient 300 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1,1,2,2tétrafluoroéthoxy)phényi]acétamîde sous forme d'un solide blanc dont 10 les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yi] acetate, of 300 mg of 3- (1,1,2,25 tetrafluoroethoxy) aniline, 300 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 2 mL of N, N-dimethylformamide, 300 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy ) phenyl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

tous les signaux sont larges avec : 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 6 H) ; 5,20 (s. 1 H) ; 6,79 (t, J=52,5 Hz. 1 H) ; 6,94 à 7,01 (m, 1 H) ; 7,35 à 7,50 (m, 2 H) ; 7,69 (s, 1 H) ; 10,40 (s, 1 H) ; 11,66 (s, 1 H)all signals are broad with: 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 6H); 5.20 (s, 1H); 6.79 (t, J = 52.5Hz. 1H); 6.94 to 7.01 (m, 1H); 7.35 to 7.50 (m, 2H); 7.69 (s, 1H); 10.40 (s, 1H); 11.66 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse: méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,77 [M+H]+ : m/z 431 ; [M-H]- : m/z 429 Point de fusion (Kofler) : 229°CRetention time Tr (min) = 0.77 [M + H] +: m / z 431; [M-H] -: m / z 429 Melting point (Kofler): 229 ° C

Exemple 76 : Synthèse de N-[3-(difluorométhyl)«4-fiuorophényl]-2[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide^^Example 76: Synthesis of N- [3- (difluoromethyl) “4-fiuorophenyl] -2 [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide ^^

128128

A une solution de 3,36 g de 2-fluoro-5-nitrobenzaldéhyde dansHas a solution of 3.36 g of 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde in

100 mL de dichlorométhane sont ajoutés, à une température voisine de 20°C et sous argon, 4.48 g (3.5 mL) de N-éthyl-N-(trifluorolambda-4~-sulfanyl)éthanamine. Après 3h30 d’agitation à une température voisine de 20°C sont ajoutés lentement 300 mL d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, Après une heure d’agitation, la phase organique est lavée par 40 mL d’eau, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3.6 g de 2-(difluorométhyl)-1fluoro-4-nitrobenzène sous forme d’un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :100 mL of dichloromethane are added, at a temperature in the region of 20 ° C. and under argon, 4.48 g (3.5 mL) of N-ethyl-N- (trifluorolambda-4 ~ -sulfanyl) ethanamine. After 3 hours of stirring at a temperature of 20 ° C are slowly added 300 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, After one hour of stirring, the organic phase is washed with 40 mL of water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 3.6 g of 2- (difluoromethyl) -1fluoro-4-nitrobenzene are obtained in the form of a yellow liquid, the characteristics of which are as follows:

I5 Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été réalisés par introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : El : [M]+, m/z = 191I5 Mass spectrometry: The spectra were carried out by direct introduction on a WATERS GCTof device (direct introduction without LC): E1: [M] +, m / z = 191

Etape 2 :2nd step :

129129

H₂NH ₂ N

FF

FF

A une suspension de 7 g de fer, dans 30 mL d’acide acétique au reflux, sous argon, est ajoutée lentement une solution de 2 g de 2(difluorométhyl)-1-fluoro-4-nitrobenzène dans 10 mL d’acide acétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure au reflux, puis refroidi à température ambiante. 20 mL d'acétate d’éthyle sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est filtré sur Clarcel, rincé avec de l’actétate d’éthyle puis concentré è sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 mL d'acétate d’éthyle et filtré à nouveau sur Clarcel et concentré à sec sous pression réduite. Après purification sur colonne de silice du résidu huileux, éluant: CH2CI2/ MeOH, 95/05, on obient 1.1 g d'un mélange contenant la 3-(difluorométhyl)-4fluoroaniline sous la forme d'un liquide marron utilisé tel que dans l'étape suivante.To a suspension of 7 g of iron, in 30 mL of acetic acid at reflux, under argon, is slowly added a solution of 2 g of 2 (difluoromethyl) -1-fluoro-4-nitrobenzene in 10 mL of acetic acid . The reaction mixture is stirred for 1 hour at reflux, then cooled to room temperature. 20 mL of ethyl acetate are then added and the reaction medium is filtered through Clarcel, rinsed with ethyl acetate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 100 mL of ethyl acetate and filtered again through Clarcel and concentrated to dryness under reduced pressure. After purification on a silica column of the oily residue, eluent: CH2Cl2 / MeOH, 95/05, 1.1 g of a mixture containing 3- (difluoromethyl) -4fluoroaniline is obtained in the form of a brown liquid used as in 1. 'next step.

Etape 3 :Step 3:

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6Oxo-1,6dihydropynmidin-2-ylJacétate de sodium, de 1.1 g de 3« (difluorométhyl)-4-fluoroaniline (étape 2), et de 300 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de N,N-diméthylformamide , On obtient 260 mg de N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6Oxo-1,6dihydropynmidin-2-ylJacetate, 1.1 g of 3 “ (difluoromethyl) -4-fluoroaniline (step 2), and 300 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 2 mL of N, N-dimethylformamide , 260 mg of N- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of white solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m, 4 H) ; 3,52 à 3,67 (m, 6 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,20 (t, J=54,3 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,68 (m, 1 H) ; 7,90 (m, 1 H) ; 10,41 (s, 1 H); 11,67 (s large, 1 H) λ3.41 (m, 4H); 3.52 to 3.67 (m, 6H); 5.21 (s, 1H); 7.20 (t, J = 54.3Hz, 1H); 7.34 (t, J = 8.9Hz, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 10.41 (s, 1H); 11.67 (br s, 1H) λ

130130

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,67 [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381Retention time Tr (min) = 0.67 [M + H] +: m / z 383; [M-H] -: m / z 381

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 77 : Synthèse de 2,2-difluoro-N-(4-fluorophény 1)-2-(4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 77: Synthesis of 2,2-difluoro-N- (4-fluorophény 1) -2- (4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Etape 1 :Step 1 :

A une solution de 570 mg de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazan2-ide de potassium dans 9 mL de tétrahydrofurane placée à une température de - 78’C et sous argon, sont ajoutés 350 mg de [4-({[(2méthylpropan-2-yl)oxy]çarbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2yljacétate d'éthyle préalablement dissous dans 6 mL de tétrahydrofurane. Après 45 mn d'agitation à cette température, sont ajoutés 409 mg de dibromure de manganèse(2+). Après trente minutes d'agitation de la suspension obtenue, toujours è uneTo a solution of 570 mg of potassium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan2-ide in 9 mL of tetrahydrofuran placed at a temperature of -78 ° C. and under argon, are added 350 mg of [4- Ethyl ({[(2methylpropan-2-yl) oxy] çarbonyl} oxy) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-2yljacetate previously dissolved in 6 mL of tetrahydrofuran. After 45 min of stirring at this temperature, 409 mg of manganese (2+) dibromide are added. After thirty minutes of stirring the suspension obtained, still at a

131 température de - 78’C, sont ajoutés 847 mg de N-fluoro-N(phénylsulfonyl)benzènesulfonamide, Après retour à une température voisine de 20°C, la suspention est agitée une nuit. Le milieu est versé sur une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait par de l’acétate d'éthyle, la phase organique lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 mL de chlorure de méthylène puis l'insoluble est filtré et lavé à par trois fois 5 mL de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et après purification sur colonne de silice du résidu huileux, éluant: CH2CI2/ AcOEt, 95/05, on obtient 278 mg de difluoro[4-(([(2-méthylpropan-2yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :131 temperature of - 78 ° C., 847 mg of N-fluoro-N (phenylsulfonyl) benzenesulfonamide are added. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the suspension is stirred overnight. The medium is poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of methylene chloride and then the insoluble material is filtered off and washed with three times 5 ml of methylene chloride. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and after purification of the oily residue on a silica column, eluent: CH2Cl2 / AcOEt, 95/05, 278 mg of difluoro [4 - (([(2-methylpropan-2yl) oxy ] carbonyl} oxy) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-2-yl] ethyl acetate in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,06 [M+Na]+ : m/z 426 ; pic de base : m/z 304Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 1.06 [M + Na] +: m / z 426; base peak: m / z 304

Etape 2 :2nd step :

A une solution de 0,136 mL de 4-fluoroaniline dans 5 mL de toluène à une température comprise entre 0°C et 10°C on introduit lentement 0.756 mL d'une solution de trichlorure d'aluminium (2N) dans le toluène. Après 40 mn d’agitation à une température voisine de 20^ûC on ajoute lentement 271 mg de difluoro[4-({[(2-méthylpropan-2yl)oxy]carbonyl}oxy>6(morpholin'4'yl)pynmidin-2-yl]acétate d'éthyle solubilisés dans 6 mL de toluène. Après 2h30 de reflux, on revient à une température voisine de 20°C puis à 0^eC ajoute 26 mL d'eau et 26 mL d'une solution molaire de dihydrogénophosphate de potassium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite, Après purification sur colonne de silice du résidu, éluant:0.756 mL of a solution of aluminum trichloride (2N) in toluene is slowly introduced to a solution of 0.136 mL of 4-fluoroaniline in 5 mL of toluene at a temperature of between 0 ° C and 10 ° C. After 40 min of agitation at a temperature of 20 ^U C is slowly added 271 mg of difluoro [4 - ({[(2-methylpropan-2-yl) oxy] carbonyl} oxy> 6 (morpholin'4'yl) pynmidin- 2-yl] ethyl acetate dissolved in 6 mL of toluene. After 2h30 reflux, one returns to a temperature of 20 ° C and then at 0 C ^e added 26 mL of water and 26 ml of a molar solution of potassium dihydrogen phosphate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure, After purification on a column of silica from the residue, eluent:

132132

CHsCh/MeOH, 95/05, le solide est repris par 5 mL de dichlorométhane, le mélange est chauffé à 40°C pendant 5mn puis on revient à une température voisine de 20°C. On essore l'insoluble, celui-ci est lavé par trois empâtages dans 1 mL de dichlorométhane, puis séché sous cloche è vide. On obtient 28 mg de 2,2-difluoro-N-(4fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide sous forme d’une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :CHsCh / MeOH, 95/05, the solid is taken up in 5 mL of dichloromethane, the mixture is heated at 40 ° C for 5 minutes and then returned to a temperature in the region of 20 ° C. The insoluble material is filtered off, it is washed with three mashings in 1 ml of dichloromethane, then dried in a vacuum chamber. 28 mg of 2,2-difluoro-N- (4fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide are obtained in the form of a white powder. whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,51 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 4 H) ; 5,92 (s large, 1 H) ; 7,20 (t, J=9,0 Hz, 2 H) ; 7,70 (dd, J=5,2 et 9,0 Hz, 2 H) ; 10,70 (s large, 1 H) ; 11,82 (m étalé, 1 H)3.51 (m, 4H); 3.58 to 3.64 (m, 4H); 5.92 (br s, 1H); 7.20 (t, J = 9.0Hz, 2H); 7.70 (dd, J = 5.2 & 9.0Hz, 2H); 10.70 (br s, 1H); 11.82 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,69 [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- ; m/z 367Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.69 [M + H] +: m / z 369; [M-H] -; m / z 367

Exemple 78 : Synthèse de N-(3,4-difluorophényl)-2-[1-méthyl-4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydrQpyrimidin-2-yl]acétamideExample 78: Synthesis of N- (3,4-difluorophenyl) -2- [1-methyl-4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydrQpyrimidin-2-yl] acetamide

O.O.

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6Oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 250 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6Oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l’exemple 68, de 169 mg 3,4-difluoroaniline, et de 285 mg de N-[3(diméthylamino)propylJ-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de N₍N-diméthylformamide. On obtient 180 mg de N-(3,4-difluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholÎn16228Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 68, 169 mg 3,4-difluoroaniline, and 285 mg of N- [3 (dimethylamino) propylJ-N ' -ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 2 mL of N ₍ N-dimethylformamide. 180 mg of N- (3,4-difluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholÎn16228) are obtained.

133133

4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,26 (m, 1 H) ; 7,39 (q, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,73 (ddd, J=2,2 et3.33 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.91 (s, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.39 (q, J = 9.5Hz, 1H); 7.73 (ddd, J = 2.2 and

7,5 et 13,0 Hz, 1 H); 10,43 (s, 1 H)7.5 and 13.0 Hz, 1H); 10.43 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,69 [M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363Retention time Tr (min) = 0.69 [M + H] +: m / z 365; [M-H] -: m / z 363

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 79: Synthèse de 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-<ndol-1-yl)-2oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 79: Synthesis of 2- [2- (2,3-dihydro-1 H- <ndol-1-yl) -2oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

O,O,

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l’exemple 68, de 174 mg de 2,3-dihydro-1H-indole, et de 185 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 mL de pyridine et de 3 mL de N,Ndiméthylformamide. Après purification sur colonne de silice, éluant: CHaCli/MeOH, 93/07, le solide est repris par 4 ml de méthanol et quelques gouttes d'acétone, La suspension est chauffée à une température de 80°C, filtrée à chaud puis recristallisée à une température de 20°C puis de 0’C. Le solide est filtré, rincé par de l’oxyde de diéthyle, puis séché sous cloche à vide. On obtient 52 mgSodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 68, 174 mg of 2,3-dihydro-1H-indole, and 185 mg of N- [3- ( dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.12 mL of pyridine and 3 mL of N, Ndimethylformamide. After purification on a silica column, eluent: CHaCli / MeOH, 93/07, the solid is taken up in 4 ml of methanol and a few drops of acetone, The suspension is heated to a temperature of 80 ° C, filtered hot and then recrystallized at a temperature of 20 ° C then 0 ° C. The solid is filtered off, rinsed with diethyl ether, then dried in a vacuum chamber. We obtain 52 mg

I ’I ’

134 de 2-(2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidin’4(3H)-one sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes:134 of 2- (2- (2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidin'4 (3H) -one in the form white crystals with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,17 (t, J =8,4 Hz, 2 H) ; 3,32 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,5 Hz, 1 H)3.17 (t, J = 8.4Hz, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.11 (s, 2H); 4.17 (t, J = 8.4Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.02 (t, J = 7.5Hz, 1H); 7.16 (t, J = 7.5Hz, 1H); 7.26 (d, J = 7.5Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.5Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,68 [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353Retention time Tr (min) = 0.68 [M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 250°CMelting point (Kofler): greater than 250 ° C

Exemple 80 : Synthèse de N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2· yljacétamideExample 80: Synthesis of N- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [1methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2 · yljacetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l’exemple 68, de 199 mg de 3-bromo-4-fluonoanÎline, et de 228 mg de N-[3-(dÎméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 1,5 mL de pyridine et de 1.5 mL de N,Ndiméthylformamide. On obtient 185 mg de N-(3-bromo-4-fluorophényl)2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 68, 199 mg of 3-bromo-4-fluonoanetin, and 228 mg of N- [3- (dîmethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 1.5 mL of pyridine and 1.5 mL of N, Ndimethylformamide. 185 mg of N- (3-bromo-4-fluorophenyl) 2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- are obtained.

135 yljacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:135 yljacetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,34 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,30 à 7,38 (t, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,48 (ddd, J=2,7 et 4,4 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,99 (dd, J=2,7 et 6,4 Hz, 1 H) ; 10,40 (s, 1 H)3.34 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.91 (s, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.30 to 7.38 (t, J = 8.9Hz, 1H); 7.48 (ddd, J = 2.7 and 4.4 and 8.9 Hz, 1H); 7.99 (dd, J = 2.7 & 6.4Hz, 1H); 10.40 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,76 [M+HJ+ : m/z 425 ; [M-HJ- : m/z 423Retention time Tr (min) = 0.76 [M + HJ +: m / z 425; [M-HJ-: m / z 423

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 262°CMelting point (Kofler): above 262 ° C

Exemple 81 : Synthèse de N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2[1-méthyl-4-(morpholin-4-y0-6-oxo-1,6-dlhydropyrimid(n-2yljacétamideExample 81: Synthesis of N- [4-fluoro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -2 [1-methyl-4- (morpholin-4-y0-6-oxo-1,6-dlhydropyrimid (n-2yljacetamide)

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 250 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dîhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l'exemple 68, de 184 mg de (5-amino-2-fluorophényl)méthanol, et de 285 mg de N43-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de Ν,Νdiméthylformamide, On obtient 157 mg de N-[4-fluoro-3' (hydroxyméthyl)phényl]-2-[1-nnéthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:Sodium 1,6-dîhydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 68, 184 mg of (5-amino-2-fluorophenyl) methanol, and 285 mg of N43- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 2 mL of Ν, Νdimethylformamide, 157 mg of N- [4-fluoro-3 '(hydroxymethyl) phenyl] -2- [1- is obtained. nnethyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a gray solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz): >1H NMR spectrum (400MHz):>

136136

3,34 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 4,52 (d, 3=5,6 Hz, 2 H) ; 5,27 (t, J=5,6 Hz, 1 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,08 (t, 3=9,3 Hz, 1 H) ; 7,43 à 7,53 (m, 1 H) ; 7,64 (dd, 3=2,7 et 6,6 Hz, 1 H) ; 10,23(5, 1 H)3.34 (s, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 3.90 (s, 2H); 4.52 (d, 3 = 5.6Hz, 2H); 5.27 (t, J = 5.6Hz, 1H); 5.35 (s, 1H); 7.08 (t, 3 = 9.3Hz, 1H); 7.43 to 7.53 (m, 1H); 7.64 (dd, 3 = 2.7 & 6.6Hz, 1H); 10.23 (5.1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,49 [M+H]+ : m/z 377 ; [M-HJ- : m/z 375Retention time Tr (min) = 0.49 [M + H] +: m / z 377; [M-HJ-: m / z 375

Point de fusion (Kofler) : supérieure à 224°CMelting point (Kofler): greater than 224 ° C

I0 Exemple 82 : Synthèse de N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1-méthyl-4(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideI0 Example 82: Synthesis of N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [1-methyl-4 (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo15 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l'exemple 68, de 194 mg de 3-cyclopropyleanilïne (préparée selon Wallace et al. dans Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987), et de 185 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide 20 . Après extractions à l’acétate d’éthyle et purification sur colonne de silice du résidu obtenu, éluant: CH2CI2/MeOH, 95/05, on obtient 129 mg de N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo15 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate of sodium prepared in step 1 of Example 68, 194 mg of 3-cyclopropyleanilïne (prepared according to Wallace et al. in Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987), and 185 mg of N- [3- ( dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.12 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν-dimethylformamide 20. After extractions with ethyl acetate and purification on a silica column of the residue obtained, eluent: CH2Cl2 / MeOH, 95/05, 129 mg of N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [1-methyl-4 are obtained - (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimÎdin-2-yl]acétamide sous forme d’un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:1,6-dihydropyrimîdin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

137137

0,57 à 0,64 (m, 2 H) ; 0,90 è 0,98 (m, 2 H) ; 1,82 à 1,91 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,38 à 3,43 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,89 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 6,79 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (t, J=1,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large. J=7,8 Hz, 1 H) ; 10,11 (s, 1 H)0.57 to 0.64 (m, 2H); 0.90 to 0.98 (m, 2H); 1.82 to 1.91 (m, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.38 to 3.43 (m, 4H); 3.57 to 3.62 (m, 4H); 3.89 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 6.79 (broad d, J = 7.8Hz, 1H); 7.17 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.28 (t, J = 1.5Hz, 1H); 7.31 (broad d. J = 7.8Hz, 1H); 10.11 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0,76 [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367Retention time Tr (min) - 0.76 [M + H] +: m / z 369; [M-H] -: m / z 367

Point de fusion (Kofler) : 216’CMelting point (Kofler): 216'C

Exemple 83 ; Synthèse de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1· méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamideExample 83; Synthesis of N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [1methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 200 mg of [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l'exemple 68, de 205 mg de 4-fluoro-3-méthoxyaniline, et de 185 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 mL de pyridine et de 3 mL de N,NdÎméthylformamide , Après extractions à l’acétate d’éthyle et purification sur colonne de silice du résidu obtenu, éluant: CH2CI2/MeOH, 95/05 puis 90/10, on obtient 42 mg de N-(4-fluoro-3méthoxyphényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidÎn-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 68, 205 mg of 4-fluoro-3-methoxyaniline, and 185 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.12 mL of pyridine and 3 mL of N, NdÎmethylformamide, After extractions with ethyl acetate and purification on a silica column of the residue obtained, eluent: CH2Cl2 / MeOH, 95/05 then 90/10, we obtain 42 mg of N- (4-fluoro-3methoxyphenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidÎn-2- yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

138138

3,34 (s, 3 H) ; 3,38 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,05 (ddd, J=2,4 et 4,0 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,14 (dd, J=8,8 et 11,2 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd. J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H) ; 10,26 (s, 1 H)3.34 (s, 3H); 3.38 to 3.42 (m, 4H); 3.55 to 3.62 (m, 4H); 3.79 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.05 (ddd, J = 2.4 and 4.0 and 8.8 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.8 & 11.2Hz, 1H); 7.47 (dd. J = 2.4 & 8.1Hz, 1H); 10.26 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,64 [M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375Retention time Tr (min) = 0.64 [M + H] +: m / z 377; [M-H] -: m / z 375

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 84 : Synthèse de N-(1-benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 84: Synthesis of N- (1-Benzofur-4-yl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 178 mg de 1-benzofuran4-amine, de 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]’N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 3 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 275 mg de 2-[1méthyl-4-(morpholirM-yl)-6-oxo-1,6<lihydropyrirnidin-2-yl]-Nphénylacétamide sous forme d’un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of [of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 178 mg of 1-benzofuran4-amine, 300 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] 'N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 3 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 275 mg of 2- [1methyl-4- (morpholirM-yl) -6-oxo-1,6 <lihydropyrirnidin-2-yl] -Nphenylacetamide are obtained in the form of an off-white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 5.21 (s, 1 H) ; 7,12 (d large, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,35 (d large. J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 10,12 (s, 1 H); 11,70 (m étalé, 1 H)3.43 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.73 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.12 (broad d, J = 2.2Hz, 1H); 7.25 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.35 (broad d. J = 8.1Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.94 (d, J = 2.2Hz, 1H); 10.12 (s, 1H); 11.70 (m spread, 1H)

139139

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 2,96 [M+H]+ : m/z 355 ; [M-HJ- : m/z 353Retention time Tr (min) = 2.96 [M + H] +: m / z 355; [M-HJ-: m / z 353

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 85 : Synthèse de 2-[1-méthyl-4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-Example 85: Synthesis of 2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N-phenylacetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo1₍6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l’exemple 68, de 134mg d’ aniline, et de 180 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 mL de pyridine et de 2.5 mL de N,Ndiméthylformamide . On obtient 95mg de 2-[1-méthyl-4’(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dïhydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide sous forme d'un solide violet dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo1 ₍ 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate. sodium prepared in step 1 of Example 68, 134 mg of aniline, and 180 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.12 mL of pyridine and 2.5 mL of N, Ndimethylformamide. 95 mg of 2- [1-methyl-4 '(morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dïhydropyrimidin-2-yl] -N-phenylacetamide are obtained in the form of a purple solid. whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,35 (s, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,06 (t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,31 (t, >7,8 Hz, 2 H) ; 7,55 (d, >7,8 Hz, 2 H); 10,19 (s. 1 H)3.35 (s, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.91 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.06 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.31 (t,> 7.8Hz, 2H); 7.55 (d,> 7.8Hz, 2H); 10.19 (s. 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 2,87 [M+HJ+ : m/z 329 ; [M-HJ- : m/z 327Retention time Tr (min) = 2.87 [M + HJ +: m / z 329; [M-HJ-: m / z 327

Point de fusion (Kofler) : 212°CMelting point (Kofler): 212 ° C

140140

Exemple 86 : Synthèse de N-(3*cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[1* méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxO’1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamideExample 86: Synthesis of N- (3 * cyclopropyl-4-fluorophenyl) -2- [1 * methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxO'1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide

Etape 1Step 1

A une solution de 950 mg de 3-bromO'4-fluoroaniline dans 20 mL de tolène sous agitation et sous argon sont ajoutés 558 mg d'acide cyclopropylboronique, 3.7g de phosphonate de potassium tribasic, 70 mg de tricyclohexylphosphane et de 56 mg de diacétate de palladium(2+) dans 1.5 mL d’eau. Le mélange est dégazé puis chauffé à une température de 100°C. Après 15 heures, le milieu réactionnel est refroidit à une température voisine de 20°C, versé dans 100 mL d'eau, puis extrait par quatre fois 60 mL d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice, éluant: cyclohexane/Acétate d’éthyle 70/30, on obtient 494 mg de 3-cyclopropyl~4-fluoroaniline sous forme d’une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 950 mg of 3-bromO′4-fluoroaniline in 20 ml of tolene with stirring and under argon are added 558 mg of cyclopropylboronic acid, 3.7 g of tribasic potassium phosphonate, 70 mg of tricyclohexylphosphane and 56 mg of Palladium (2+) diacetate in 1.5 mL of water. The mixture is degassed and then heated to a temperature of 100 ° C. After 15 hours, the reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20 ° C., poured into 100 mL of water, then extracted with four times 60 mL of diethyl ether. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified on a silica column, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 70/30, 494 mg of 3-cyclopropyl ~ 4-fluoroaniline are obtained in the form of a brown oil, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,40 [M+H]+ : m/z 152 ; xRetention time Tr (min) = 0.40 [M + H] +: m / z 152; x

141141

Etape 22nd step

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 220 mg de 3-cyclopropyl-4-fluoroaniline, et de 180 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,12 mL de pyridine et de 2.5 mL de N,Ndiméthylformamide . Après extractions à l'acétate d'éthyle et purification sur colonne de silice éluant: CH2CI2/MeOH, 90/10, le résidu est repris par 10 mL d'oxyde de diisopropyl, le précipité est essoré et séché sous vide pour obtenir 69 mg de N-(3-cyclopropyl-4fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d’un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:Sodium 1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetate prepared in step 1 of Example 68, 220 mg of 3-cyclopropyl-4-fluoroaniline, and 180 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.12 mL of pyridine and 2.5 mL of N, Ndimethylformamide. After extractions with ethyl acetate and purification on a silica column eluting: CH2Cl2 / MeOH, 90/10, the residue is taken up in 10 mL of diisopropyl ether, the precipitate is drained and dried under vacuum to obtain 69 mg of N- (3-cyclopropyl-4fluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H(400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

0,57 à 0,66 (m, 2 H) ; 0,94 à 1,03 (m, 2 H) ; 1,93 è 2,08 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,37 â 3,42 (m, 4 H) ; 3,55 è 3,62 (m, 4 H) ; 3,87 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,07 (dd, J=8,8 et 10,3 Hz, 1 H) ; 7,16 (dd, J=2,6 et 7,0 Hz, 1 H) ; 7,29 à 7,38 (m, 1 H) ; 10,16 (s, 1 H)0.57 to 0.66 (m, 2H); 0.94 to 1.03 (m, 2H); 1.93 to 2.08 (m, 1H); 3.33 (s, 3H); 3.37 to 3.42 (m, 4H); 3.55 to 3.62 (m, 4H); 3.87 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7.07 (dd, J = 8.8 & 10.3Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 2.6 & 7.0Hz, 1H); 7.29 to 7.38 (m, 1H); 10.16 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,53 [M+HJ+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Point de fusion (Kofler) : 245°CRetention time Tr (min) = 3.53 [M + HJ +: m / z 387; [M-H] -: m / z 385 Melting point (Kofler): 245 ° C

142142

Exemple 87 : Synthèse de N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)>2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 87: Synthesis of N- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl)> 2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 357 mg de 2-amino-6fluorophénol, de 600 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 4 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 335 mg de N-(3fluoro-2-hydroxyphényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrîmidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 357 mg of 2-amino-6fluorophenol, 600 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 4 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 335 mg of N- (3fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrîmidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,78 (dt, J=6,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 6,94 (t large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,64 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,55 à 10,10 (m étalé, 2 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H)3.44 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.71 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.78 (dt, J = 6.0 & 8.1Hz, 1H); 6.94 (broad t, J = 8.1Hz, 1H); 7.64 (broad d, J = 8.1Hz, 1H); 9.55 to 10.10 (broad m, 2H); 11.69 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) - 2,66 [M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347Retention time Tr (min) - 2.66 [M + H] +: m / z 349; [M-H] -: m / z 347

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 88 : Synthèse de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1 yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin~4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 88: Synthesis of 2- [2- (4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1 yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one

AAT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin'2-yl]acétate de sodium, de 274 mg de 4-fluoro-2,3dihydro-1H-indole, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 249 mg de 2-[2-(4’fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin'2-yl] acetate, 274 mg of 4-fluoro-2,3dihydro-1H-indole, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν- dimethylformamide. 249 mg of 2- [2- (4'fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained. in the form of a white solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,20 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,12 à 7,31 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H)3.20 (t, J = 8.4Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.21 (t, J = 8.4Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.86 (t, J = 8.6Hz, 1H); 7.12 to 7.31 (m, 1H); 7.84 (d, J = 8.1Hz, 1H); 11.61 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,20 [M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357Retention time Tr (min) = 3.20 [M + H] +: m / z 359; [M-H] -: m / z 357

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 89 : Synthèse de 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydrO'1H-îndol-1' yl)-2-oxoéthy1]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one^Example 89: Synthesis of 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydrO'1H-indol-1 'yl) -2-oxoethyl1] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one ^

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl]acétate de sodium, de 307 mg de 4-chloro-2,35 dihydro-1H-indole, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 247 mg de 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’un solide blanc dont les I0 caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2'yl] acetate, of 307 mg of 4-chloro-2,35 dihydro-1H-indole, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν -dimethylformamide. 247 mg of 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,18 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,20 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s. 1 H) ; 7,09 (d, >8,1 Hz, 1 H) ;3.18 (t, J = 8.4Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.20 (t,> 8.4Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.09 (d,> 8.1Hz, 1H);

7,22 (t, >8,1 Hz, 1 H) ; 7,97 (d, >8,1 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H)7.22 (t,> 8.1Hz, 1H); 7.97 (d,> 8.1Hz, 1H); 11.62 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,46 ;Retention time Tr (min) = 3.46;

[M+H]+ : m/z 375 ; [M-H]- : m/z 373[M + H] +: m / z 375; [M-H] -: m / z 373

Point de fusion (Kofler) ; supérieur à 260^eCMelting point (Kofler); greater than 260 ^e C

Exemple 90 : Synthèse de N-(3-éthynyl-4-f luorophényl)-2-[4-( morpholin4-yl)-6-oxo-1_l6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 90: Synthesis of N- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1 _l 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

145145

Etape 1 :Step 1 :

A une solution de 1.169 g de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzène dans 13 5 mL de triéthylamine sous agitation et sous argon, sont ajoutés 1.126 mL d’ éthynyl(triméthyl)silane, de 55 mg de triphénylphosphine et de 24 mg d'acétate de paladium (2+). Après 4 heures et trente minutes à une température de 100°C, le milieu réactionnel est refroidit et l'insoluble filtré sur verre fritté. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Après deux 10 purifications sur colonne de silice éluant: Heptane/AcOEt, 90/10 puis Heptane/AcOEt, 95/5, on obtient 460 mg de [(2-fluoro-5~ nitrophényl)éthynyl](triméthyl)silane sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 1,169 g of 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene in 13 5 mL of triethylamine with stirring and under argon, are added 1,126 mL of ethynyl (trimethyl) silane, 55 mg of triphenylphosphine and 24 mg of paladium acetate (2+). After 4 hours and thirty minutes at a temperature of 100 ° C., the reaction medium is cooled and the insoluble material filtered through sintered glass. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. After two purifications on a silica column eluting: Heptane / AcOEt, 90/10 then Heptane / AcOEt, 95/5, 460 mg of [(2-fluoro-5 ~ nitrophenyl) ethynyl] (trimethyl) silane are obtained in the form of d. 'a yellow solid with the following characteristics:

Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été réalisés par 15 introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) :Mass Spectrometry: The spectra were carried out by direct introduction on a WATERS GCTof device (direct introduction without LC):

El : [M]+. m/z 237 ; pic de base : m/z 222El: [M] +. m / z 237; base peak: m / z 222

Etape 22nd step

146146

A une solution de 460 mg de [(2-fluoro-5nitrophényl)éthynyl](triméthyl)silane dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 460 mg de fer et le milieu est ajusté à pH 4-5 à l’aide d'acide chlorhydrique concentrée, Après trois heures trente de reflux, le milieu est refroidit puis filtré sur silice, concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'oxyde de diéthyle, l’insoluble filtré puis le filtrat concentré à sec sous pression réduite. On obtient 370 mg de 4-fluoro-3[(triméthylsilyl)éthynyl]aniline sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 460 mg of [(2-fluoro-5nitrophenyl) ethynyl] (trimethyl) silane in 10 mL of methanol are added 460 mg of iron and the medium is adjusted to pH 4-5 using hydrochloric acid concentrated, After reflux for three hours and a half, the mixture is cooled and then filtered through silica, concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in diethyl ether, the insoluble matter filtered off and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. 370 mg of 4-fluoro-3 [(trimethylsilyl) ethynyl] aniline are obtained in the form of an orange oil, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr(min) = 1,11 [M+H]+ : m/z 208 ; pic de base : m/z 249Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 1.11 [M + H] +: m / z 208; base peak: m / z 249

Etape 3Step 3

A une solution de 360 mg de 4-fluoro-3-[(triméthylsilyl)éthynyl]aniline dans 5 mL de méthanol, sont ajoutés 16 mg de carbonate de potassium. Après une nuit d’agitation sous argon et è une température voisine de 20°C, le milieu est concentré è sec sous pression réduite puis repris dans 8 mL d’eau, neutralisé avec quelques gouttes d’acide chlorhydrique (1 N> puis extrait trois fois par de l’oxyde de diéthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 225 mg de 3-éthynyl-4-fluoroaniline sous forme d’une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode ATo a solution of 360 mg of 4-fluoro-3 - [(trimethylsilyl) ethynyl] aniline in 5 ml of methanol, 16 mg of potassium carbonate are added. After stirring overnight under argon and at a temperature of 20 ° C, the medium is concentrated to dryness under reduced pressure then taken up in 8 mL of water, neutralized with a few drops of hydrochloric acid (1 N> then extracted three times with diethyl ether. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give 225 mg of 3-ethynyl-4-fluoroaniline in the form of a brown oil. whose characteristics are as follows: Mass spectrometry: method A

147147

Temps de rétention Tr (min) = 0,49 [M+HJ+ : m/z 136 ;Retention time Tr (min) = 0.49 [M + HJ +: m / z 136;

Etape 4Step 4

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 204 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétate de sodium, de 211 mg de 3-éthynyl-4fluoroaniline, de 195 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.126 mL de pyridine et de 3 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 200 mg de N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 204 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetate, of 211 mg of 3-ethynyl-4fluoroaniline, 195 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.126 mL of pyridine and 3 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 200 mg of N- (3-ethynyl-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid. whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 6 H) ; 4,48 (s, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,27 (t, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (m, 1 H) ; 7,78 (dd, J=1,5 et 5,9 Hz. 1 H) ;3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 6H); 4.48 (s, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.27 (t, J = 9.0Hz, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.78 (dd, J = 1.5 & 5.9Hz. 1H);

10,31 (m étalé, 1 H) ; 11,66 (m étalé, 1 H)10.31 (broad m, 1H); 11.66 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,75 [M+H]+ : m/z 357 ; [M-HJ- : m/z 355 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260^eCRetention time Tr (min) = 0.75 [M + H] +: m / z 357; [M-HJ-: m / z 355 Melting point (Kofler): greater than 260 ^e C

Exemple 91 : Synthèse de 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 91: Synthesis of 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 270 mg de 2,3-dihydro1H-indol-4-ol, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 205 mg de 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 270 mg of 2,3-dihydro1H-indol-4-ol, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν- dimethylformamide. 205 mg of 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained in the form of a pink solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,01 (t, J=8,1 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 4,12 (t, J=8,1 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,49 (d, >8,1 Hz, 1 H) ; 6,97 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, >8,1 Hz, 1 H) ; 9,44 (s large, 1 H) ; 11,60 (s large, 1 H)3.01 (t, J = 8.1Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.71 (s, 2H); 4.12 (t, J = 8.1Hz, 2H); 5.20 (s, 1H); 6.49 (d,> 8.1Hz, 1H); 6.97 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.50 (d,> 8.1Hz, 1H); 9.44 (br s, 1H); 11.60 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,57 [M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.57 [M + H] +: m / z 357; [M-H] -: m / z 355 Melting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 92 : Synthèse de 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidir»-4(3H)-oneExample 92: Synthesis of 2- [2- (4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidir »-4 (3H ) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 310 mg de 4,6-difluoro2,3-dihydro-1H-indole, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide , On obtient 225 mg de 2-[2-(4,6-difluoro-2.3-dÎhydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 310 mg of 4,6-difluoro2,3-dihydro-1H-indole, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν-Dimethylformamide, 225 mg of 2- [2- (4,6-difluoro-2.3-dIhydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,17 (t, 3=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3.61 (m, 4 H) ; 3,78 (s. 2 H) ; 4,24 (t, 3=8.4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,89 (t large, 3=8,9 Hz, 1 H) ; 7,64 (d large, 3=8,9 Hz. 1 H) ; 11,62 (m étalé. 1 H)3.17 (t, 3 = 8.4Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.78 (s, 2H); 4.24 (t, 3 = 8.4Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.89 (broad t, 3 = 8.9Hz, 1H); 7.64 (broad d, 3 = 8.9Hz. 1H); 11.62 (spread m. 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,73 [M+HJ+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CRetention time Tr (min) = 0.73 [M + HJ +: m / z 377; [M-H] -: m / z 375 Melting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 93 : Synthèse du N-(3-iodo-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétaïnldeExample 93: Synthesis of N- (3-iodo-4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetaine

TT

150150

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et de 210 mg de 3-iodo-4- fluoro-aniline, On obtient 186 mg de N-(3-iodo-4-fluorophényl)-2-[1méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 210 mg of 3-iodo-4-fluoro-aniline, 186 mg of N- (3-iodo-4-fluorophenyl) -2- [1methyl- 4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz): 3,33 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,49 (m, 10 1 H) ; 8,11 (dd, J=2,4 et 5,6 Hz, 1 H) ; 10,33 (m ctalc, l H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.33 (s, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.90 (s, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.22 (t, J = 8.4Hz, 1H); 7.49 (m, 10 1H); 8.11 (dd, J = 2.4 & 5.6Hz, 1H); 10.33 (m ctalc, l H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,50 ;Retention time Tr (min) = 3.50;

[M+H]+ : m/z 473 ; [M-H]- : m/z 471[M + H] +: m / z 473; [M-H] -: m / z 471

Exemple 94 : Synthèse de 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2oxoéthyl]'6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 94: Synthesis of 2- [2- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2oxoethyl] '6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 mais à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,620 dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé è l'étape 2 de l’exemple 1, de 383 mg de 4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indoleThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 but starting from 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,620 dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared è l 'step 2 of Example 1, 383 mg of 4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indole

151 chlorhydrate, de 254 mg de N-(3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.32 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 210 mg de 2-(2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’un solide poudreux rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :151 hydrochloride, 254 mg of N- (3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.32 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 210 mg of 2- (2 - (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one as a solid powdery pale pink with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,25 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,23 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,05 à 7,34 (m, 1 H) ; 7,79 (dd, J=3,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H)3.25 (t, J = 8.3Hz, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.23 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.05 to 7.34 (m, 1H); 7.79 (dd, J = 3.4 & 8.8Hz, 1H); 11.60 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,30 ;Retention time Tr (min) = 3.30;

[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- ; m/z 375[M + H] +: m / z 377; [M-H] -; m / z 375

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 95: Synthèse de 2-[2-(6-fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y I)-2oxoéthyl]’6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 95: Synthesis of 2- [2- (6-fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y I) -2oxoethyl] '6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 mais à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acêtate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1, de 210 mg de 6-fluoro-2,3-dihydro-1H’indole, de 194 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 mL de pyridine et de 3 mL de N,Ndiméthylformamide , On obtient 184 mg de 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydroThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 but starting with 200 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetate prepared at step 2 of Example 1, 210 mg of 6-fluoro-2,3-dihydro-1H'indole, 194 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.12 mL of pyridine and 3 mL of N, Ndimethylformamide, 184 mg of 2- [2- (6-fluoro-2,3-dihydro

H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholïn-4-yl)pyrÎmidin-4(3H)-one sousH-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one under

152 forme d’une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :152 forms a white powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,37 à 3.45 (m, 4 H) ; 3,54 à 3,64 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,83 (dt, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,19 à 7,31 (m, 1 H) ; 7,77 (dd, J=2,6 et 10,8 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H)3.14 (t, J = 8.3Hz, 2H); 3.37 to 3.45 (m, 4H); 3.54 to 3.64 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.19 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.83 (dt, J = 2.0 & 8.6Hz, 1H); 7.19 to 7.31 (m, 1H); 7.77 (dd, J = 2.6 & 10.8Hz, 1H); 11.61 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) ® 0,67 ;Retention time Tr (min) ® 0.67;

(M+H}+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357(M + H} +: m / z 359; [M-H] -: m / z 357

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 26O⁰CMelting point (Kofler): greater than 26O ⁰ C

Exemple 96: Synthèse de 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)’2· oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 96: Synthesis of 2- [2- (2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) '2 · oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimid)n-2-yl]acétate de sodium, de 510 mg de 2-méthyl-2,3dihydro-1 H-indole, de 487 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.308 mL de pyridine et de 8 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 400 mg de 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydΓo-1H-ίndol·1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimid) n-2-yl] acetate, 510 mg of 2-methyl-2,3dihydro-1 H-indole, 487 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.308 mL of pyridine and 8 mL of Ν , Ν-dimethylformamide. 400 mg of 2- [2- (2-methyl-2,3-dihydΓo-1H-ίndol · 1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz);1H NMR spectrum (400MHz);

153153

1,26 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,65 à 2,72 (m, 1 H) ; 3,18 à 3,44 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz,1.26 (d, J = 6.1Hz, 3H); 2.65 to 2.72 (m, 1H); 3.18 to 3.44 (partially masked m, 5H); 3.54 to 3.63 (m, 4H); 3.72 (d, J = 15.7 Hz,

H) ; 3.92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz. 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H)H); 3.92 (d, J = 15.7Hz, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.04 (t, J = 7.8Hz. 1H); 7.18 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.29 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.96 (d, J = 7.8Hz, 1H); 11.69 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;Retention time Tr (min) = 0.70;

[M+H]+ : m/z 355 ; [M-HJ- : m/z 353 Point de fusion (Kofler) : 172“C[M + H] +: m / z 355; [M-HJ-: m / z 353 Melting point (Kofler): 172 “C

Exemple 97 : Synthèse de N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1méthyl-4-(morpholin-4’yl)-6OXO-1,6-dîhydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 97: Synthesis of N- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [1methyl-4- (morpholin-4'yl) -6OXO-1,6-dîhydropyrimidin-2-yl] acetamide

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 mais à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 1 de l'exemple 68, de 322 mg de 3'(difluorométhyl)-4-fluoroaniline (exemple 76 étape 2), et de 250 mg de N-[3-(diméthylamino)pnopyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 mL de pyridine et de 4 mL de Ν,Ν-diméthylformamide , On obtient 98 mg de N-[3-(difluoromêthyl)-4-fluorophényl]-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme d’un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 but starting from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate of sodium prepared in step 1 of example 68, 322 mg of 3 '(difluoromethyl) -4-fluoroaniline (example 76 step 2), and 250 mg of N- [3- (dimethylamino) pnopyl] - N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of Ν, Ν-dimethylformamide, 98 mg of N- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [1-methyl-4 is obtained - (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz):1H NMR spectrum (400MHz):

154154

3,34 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,20 (t, J-54,3 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (m, 13.34 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.92 (s, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.20 (t, J-54.3Hz, 1H); 7.34 (t, J = 9.5Hz, 1H); 7.68 (m, 1

H) ; 7,89 (m, 1 H); 10,45 (s, 1 H)H); 7.89 (m, 1H); 10.45 (s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,29 ;Mass spectrometry: method B Retention time Tr (min) = 3.29;

[M+H]+ : m/z 397 ; [M-H]- : m/z 395[M + H] +: m / z 397; [M-H] -: m / z 395

Exemple 98: Synthèse du 2-(1-mèthyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6dihydro-pyrimidin-2-yl)-N-(3,4,5-trifluorophényl)-acétamideExample 98: Synthesis of 2- (1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6dihydro-pyrimidin-2-yl) -N- (3,4,5-trifluorophenyl) -acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo~The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 200 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo ~

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 214 mg de 3,4,5trifluoro-aniline, de 180 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,12 mL de pyridine et de 2,5 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 72 mg de 2-(1-méthyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-N(3,4,5-trifluorophényl)-acétamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 214 mg of 3,4,5trifluoro-aniline, 180 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0 , 12 mL of pyridine and 2.5 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 72 mg of 2- (1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -N (3,4,5-trifluorophenyl) -acetamide are obtained under form of a solid cream, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,93 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,46 (dd, J=6,4 et 10,3 Hz, 2 H) ; 10,58 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.33 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.93 (s, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.46 (dd, J = 6.4 & 10.3Hz, 2H); 10.58 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,47 ;Retention time Tr (min) = 3.47;

155 [M+HJ+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381 Point de fusion (Kofler) ; supérieur à 266’C155 [M + HJ +: m / z 383; [M-H] -: m / z 381 Melting point (Kofler); greater than 266'C

Exemple 99 : Synthèse du N-(1-méthyl-1 H-indol<4-yl)2-[4-(morpholin-45 yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétemideExample 99: Synthesis of N- (1-methyl-1 H-indol <4-yl) 2- [4- (morpholin-45 yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetemide

A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydrOpyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de 10 l’exemple 1 dans 2 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés 2 mL de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 272 mg de 1 -méthyl-1 H-indol-4ylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de 15 l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l’éther éthylique et l'éther de pétrole, Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 280 mg du N-(1 -méthyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les 20 caractéristiques sont les suivantes:Has a solution of 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydrOpyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 2 mL of Ν , Ν-dimethylformamide are added 2 mL of pyridine, 300 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 272 mg of 1 -methyl-1 H-indol-4ylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and thus stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 280 mg of N- (1 -methyl-1 H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,67 (d, >2,9 Hz, 1 H) ; 7,08 (t, >8,1 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, >8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, >2,9 Hz, 1 H) ; 7,60 (d, >8,1 Hz, 1 H) ; 9,85 (s large, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.42 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.73 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.21 (s, 1H); 6.67 (d,> 2.9Hz, 1H); 7.08 (t,> 8.1Hz, 1H); 7.19 (d,> 8.1Hz, 1H); 7.29 (d,> 2.9Hz, 1H); 7.60 (d,> 8.1Hz, 1H); 9.85 (br s, 1H); 11.68 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode [M+HJ+ : m/z 366 ; [M-H]- : m/z 368Mass spectrometry: method [M + HJ +: m / z 366; [M-H] -: m / z 368

TT

156156

Exemple 100 : Synthèse de la 2-[2-(4-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y I)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4«yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 100: Synthesis of 2- [2- (4-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y I) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4 "yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de (4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl)acétate de sodium, de 339 mg de chlorhydrate de 4-méthyl-indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 241 pL de pyridine 10 et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylfbrmamide. On obtient 22 mg de 2-(2-(4méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’une poudre cristalline fuchsia dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl) acetate, of 339 mg of 4-methyl-indoline hydrochloride, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 241 µL of pyridine 10 and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylfbrmamide . 22 mg of 2- (2- (4methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained under form of a crystalline fuchsia powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,21 (s, 3 H) ; 3,08 (t, J=8,3 Hz, 21H NMR spectrum (400 MHz): 2.21 (s, 3H); 3.08 (t, J = 8.3 Hz, 2

H) ; 3,42 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,15 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,62 (m étalé, 1 H)H); 3.42 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.75 (s, 2H); 4.15 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.20 (s, 1H); 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.07 (t, J = 8.0Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H); 11.62 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) 3,31 ;Retention time Tr (min) 3.31;

[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353[M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 101 : Synthèse de la 2-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 101: Synthesis of 2- [2- (3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

157157

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,65 dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 170 mg de 3-méthylindoline, de 487 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 310 pL de pyridine et de 6,0 mL de N.N-diméthylformarnïde, On obtient 367 mg de 2-(2-(3méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-410 yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,65 dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 170 mg of 3-methylindoline, 487 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 310 μL of pyridine and 6.0 mL of NN-dimethylformarnide, 367 mg of 2- (2- (3methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-410 yl) pyrimidin-4 (3H) -one as a white crystalline powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,29 (d, J=6.8 Hz, 3 H) ; 3,42 (m, 4 H) : 3,49 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (dd. J=6,8 et 9,8 Hz, 1 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=9,8 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J-7,3 Hz. 1 H) ;1H NMR spectrum (400 MHz): 1.29 (d, J = 6.8Hz, 3H); 3.42 (m, 4H): 3.49 (m, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.68 (dd. J = 6.8 & 9.8Hz, 1H); 3.75 (s, 2H); 4.33 (t, J = 9.8Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.04 (t, J-7.3Hz. 1H);

I5 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J-7,8 Hz, 1I5 7.18 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.8Hz, 1H); 8.01 (d, J-7.8 Hz, 1

H) ; 11,62 (m étalé, 1 H)H); 11.62 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;Retention time Tr (min) = 0.73;

[M+H]* : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353[M + H] *: m / z 355; [M-H] -: m / z 353

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 102 : Synthèse de la 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 102: Synthesis of 2- [2- (4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl)acétate de sodium, de 274 mg de 4-fluoroindoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 102 mg de 2-[2(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-ylT2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidîn-4(3H)-one sous forme d’une poudre rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl) acetate, 274 mg of 4-fluoroindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and of 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 102 mg of 2- [2 (4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-ylT2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidîn-4 (3H) - are obtained. one in the form of a pale pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,19 (t, 7=8,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 3 H) ; 3.39 ( m, 4 H); 3,57 (m, 4 H) ; 4.12 (s, 2 H) ; 4.25 (t, 7=8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,87 (t, 7=8,7 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,84 (d, 7=8,1 Hz, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.19 (t, 7 = 8.4Hz, 2H); 3.31 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 4.12 (s, 2H); 4.25 (t, 7 = 8.4Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 6.87 (t, 7 = 8.7Hz, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.84 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;Retention time Tr (min) = 0.73;

(M+HJ* : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371(M + HJ *: m / z 373; [M-H] -: m / z 371

Point de fusion (Kofler) : 244’CMelting point (Kofler): 244'C

Exemple 103 2-[2-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-oneExample 103 2- [2- (5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-ylb6Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 274 mg de 5-fluoroindoline, de 254 mg de N-[3-{diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 mL de pyridine et de 4 mL de diméthylformamide. On obtient 197 mg de 2-[2(5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one sous forme d’une poudre rose très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-ylb6Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 274 mg of 5-fluoroindoline , 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of dimethylformamide. 197 mg of 2- [2 (5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one are obtained in the form of '' a very pale pink powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-ds) : 3,18 (t. >8,2 Hz. 2 H) ; 3,42 (m. 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,74 (s, 2 H) ; 4,16 (t, >8,2 Hz, 2 H) ; 5.20 (s, l H) ; 6,98 (t large. >8.9 Hz, 1 H) ; 7,12 (d large, >8,9 Hz. I H) ; 8,00 (dd. >5.3 et 8,9 Hz, I H) ; 11,61 (m étalé, I H).1H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-ds): 3.18 (t> 8.2 Hz. 2H); 3.42 (m. 4H); 3.60 (m, 4H); 3.74 (s, 2H); 4.16 (t,> 8.2Hz, 2H); 5.20 (s, 1H); 6.98 (broad t> 8.9Hz, 1H); 7.12 (broad d,> 8.9Hz. 1H); 8.00 (dd.> 5.3 and 8.9 Hz, 1 H); 11.61 (broad m, 1 H).

Spectrométrie de Masse ; méthode AMass spectrometry ; method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]* : m/z 359 ; [M-HJ- : m/z 357 Point de fusion (Kofler) : 264’0Retention time Tr (min) = 0.70; [M + H] *: m / z 359; [M-HJ-: m / z 357 Melting point (Kofler): 264’0

Exemple 104 : Synthèse de la 2-[2-(4-οΐΊΐθΓθ-2,3-ΰΐ1^Γο-1Η-ΪηύοΜ·γΙ)-2· oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholîn-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one λExample 104: Synthesis of 2- [2- (4-οΐΊΐθΓθ-2,3-ΰΐ1 ^ Γο-1Η-ΪηύοΜ · γΙ) -2 · oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholîn-4-yl) pyrimidin -4 (3H) -one λ

160160

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit â l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrÎmidin-2-yl]acétate de sodium, de 307 mg de 4-chloroindoline, de 254 mg de N-[3’(diméthylamino)propyl]-N'èthylcarbodilmide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 84 mg de 2-[2-(4chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4yl)pyrlmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre légèrement rosée dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 307 mg of 4-chloroindoline, 254 mg of N- [3 '(dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodilide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and of 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 84 mg of 2- [2- (4chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4yl) pyrlmidin-4 (3H) are obtained. -one in the form of a slightly pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,18 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s large, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,23 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,09 (d, >8,1 Hz, 1 H) ; 7.22 (t, >8,1 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, >8,1 Hz, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.18 (t,> 8.4Hz, 2H); 3.31 (br s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.11 (s, 2H); 4.23 (t,> 8.4Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.09 (d,> 8.1Hz, 1H); 7.22 (t,> 8.1Hz, 1H); 7.96 (d,> 8.1 Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+HJ+ : m/z 389 ; [M-H]· : m/z 387 Point de fusion (Kofler) : 235°CRetention time Tr (min) = 0.81; [M + HJ +: m / z 389; [M-H]: m / z 387 Melting point (Kofler): 235 ° C

Exemple 105 : Synthèse du N-(1-benzothiophèn-4-yl)-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacétamide iExample 105: Synthesis of N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yljacetamide i

deof

A une solution de 250 mg [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l’exemple 1 dans 2 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés 2 mL de pyridine, 257 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 223 mg de benzo[B]thiophèn-4ylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l’eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l’eau, l’éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 262 mg du N-(1-benzothïophèn-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:Has a solution of 250 mg [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl] acetate of sodium prepared in step 2 of Example 1 in 2 mL of Ν, Ν -dimethylformamide are added 2 ml of pyridine, 257 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 223 mg of benzo [B] thiophen-4ylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 262 mg of N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of an off-white solid, including the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74 (s. 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=5,6 Hz, 1 H) ; 7,71 à 7,82 (m, 3 H) ; 10,17 (m étalé, 1 H) ; 11,70(m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66;1H NMR spectrum (400MHz): 3.43 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.74 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.34 (t, J = 7.9Hz, 1H); 7.65 (d, J = 5.6Hz, 1H); 7.71 to 7.82 (m, 3H); 10.17 (broad m, 1H); 11.70 (m spread, 1 H) Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.66;

[M+H]+ : m/z 369 ; [M-HJ- : m/z 371[M + H] +: m / z 369; [M-HJ-: m / z 371

Exemple 106 : Synthèse de la 2-{2-[2-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1Hindol-1’yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one^Example 106: Synthesis of 2- {2- [2- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1Hindol-1'yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one ^

1β21β2

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 â partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-y)]acétate de sodium, de 298 mg de 2,3-dihydro1H-indol-2-ylméthanol, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbod timide chlorhydrate dans un mélange de 322 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamtde, On obtient 212 mg de 2-{2-[2(hydroxymêthyl)-2,3-dihydro-1H’indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(nnorpholin-4yl)pyrimtdtn-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydiOpyrimidin-2-y)] acetate, of 298 mg of 2,3-dihydro1H-indol-2-ylmethanol, 249 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbod timide hydrochloride in a mixture of 322 pL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamtde, 212 mg of 2- {2- [2 (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1H'indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (nnorpholin-4yl) pyrimtdtn are obtained -4 (3H) -one in the form of a pale pink crystalline powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,86 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,25 (dd, J=8,6 et 16,1 Hz, 1 H) ; 3,34 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H); 3,81 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,01 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,64 (m, 1 H) ; 5,13 (m large, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7.03 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,63 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 2.86 (d, J = 16.1Hz, 1H); 3.25 (dd, J = 8.6 & 16.1Hz, 1H); 3.34 to 3.43 (m, 5H); 3.51 (m, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.81 (d, J = 15.9Hz, 1H); 4.01 (d, J = 15.9Hz, 1H); 4.64 (m, 1H); 5.13 (br m, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.03 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.16 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.26 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.94 (d, J = 7.8Hz, 1H); 11.63 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 2,80 ;Retention time Tr (min) = 2.80;

[M+HJ+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369[M + HJ +: m / z 371; [M-H] -: m / z 369

Point de fusion (Kofler) : 200°CMelting point (Kofler): 200 ° C

Exemple 107 : Synthèse de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenyl}acetamlde flgExample 107: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] -N- {2- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] phenyl} acetamlde flg

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 303 mg de 2-(2-pipéridin1-yl-éthoxy)-phénylamine, de 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propylJN'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de diméthylfbrmamide. On obtient 255 mg deThe product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 303 mg of 2- (2-piperidin1-yl-ethoxy) -phenylamine, 300 mg of N- [3- (dimethylamino) propylJN'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 2 mL of dimethylfbrmamide. 255 mg of

2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2(piperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]acetamide sous forme d’un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- {2- [2 (piperidin-1-yl) ethoxy] phenyl] acetamide as d '' a beige solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,37 (m, 2 H) ; 1,43 à 1,53 (m, 4 H) ; 2,40 (m, 4 H) ; 2,65 (t, J=6,0 Hz, 2 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (s, 2 H) ; 4,13 (t, J=6,0 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,89 (m, 1 H) ; 7,00 à 7,13 (m, 2 H) ; 7,93 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,30 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B1H NMR spectrum (400 MHz): 1.37 (m, 2H); 1.43 to 1.53 (m, 4H); 2.40 (m, 4H); 2.65 (t, J = 6.0Hz, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.68 (s, 2H); 4.13 (t, J = 6.0Hz, 2H); 5.22 (s, 1H); 6.89 (m, 1H); 7.00 to 7.13 (m, 2H); 7.93 (d, J = 8.3Hz, 1H); 9.30 (m spread, 1 H) Mass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 2,20 ; [M+HJ+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440Retention time Tr (min) = 2.20; [M + HJ +: m / z 442; [M-H] -: m / z 440

Exemple 108 : Synthèse du hl-[2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-y|]acétamide_.Example 108: Synthesis of hl- [2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-y |] acetamide_.

164 164 1 / 1 / H H ? H H? YrYvS YrYvS Y/N O Y / N O 0 0 A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- Has a solution of 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-

ίο dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exemple 1 dans 2 mL de N,N-diméthylforrnamide sont ajoutés 2 mL de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 303 mg de 2-(2-méthoxy-éthoxy)phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l’eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l’éther éthylique et l’éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 223 mg du N-[2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-Sodium ίο dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of example 1 in 2 mL of N, N-dimethylforrnamide are added 2 mL of pyridine, 300 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 303 mg of 2- (2-methoxy-ethoxy) phenylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 223 mg of N- [2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo- are obtained.

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,19 à 3,33 (s partiellement masqué, 3 H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,67 à 3,72 (m, 4 H) ; 4,16 (t, J=4,5 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,02 à 7,13 (m, 2 H) ; 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,25 (s large, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,00 ;1H NMR spectrum (400MHz): 3.19 to 3.33 (partially masked s, 3H); 3.43 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.67 to 3.72 (m, 4H); 4.16 (t, J = 4.5Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.02 to 7.13 (m, 2H); 7.95 (d, J = 8.1Hz, 1H); 9.25 (br s, 1H); 11.67 (m spread, 1H) Mass spectrometry: method B Retention time Tr (min) = 3.00;

[M+H]+ : m/z 387 ; [M-HJ- : m/z 389^[M + H] +: m / z 387; [M-HJ-: m / z 389 ^

165165

Exemple 109 : Synthèse de la 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)2-oxoéthyl]’3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrtmidin-4(3H)oneExample 109: Synthesis of 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) 2-oxoethyl] '3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrtmidin- 4 (3H) one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimÎdin-2-yl]acétate de sodium, de 270 mg d'indoline'4-ol, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 85 mg de 2-[2-(4-hydroxy-2,3dihydro-1 H-mdol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(rnorpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimîdin-2-yl] acetate, 270 mg indolin'4-ol, 254 mg N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 85 mg of 2- [2- (4-hydroxy-2,3dihydro-1 H-mdol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (rnorpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H ) -one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,01 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,31 (s masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,07 (s, 2 H) ; 4,16 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,50 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 6,97 (t, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 9,47 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.01 (t, J = 8.6Hz, 2H); 3.31 (masked s, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.07 (s, 2H); 4.16 (t, J = 8.6Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 6.50 (d, J = 8.2Hz, 1H); 6.97 (t, J = 8.2Hz, 1H); 7.49 (d, J = 8.2Hz, 1H); 9.47 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260^eCRetention time Tr (min) = 0.49; [M + H] +: m / z 371; [MH] -: m / z 369 Melting point (Kofler): greater than 260 ^e C

Exemple 110 : Synthèse de la 2-[2-(4-π)όΙΙιοχγ·2,3-<1ΐΐΊγΰΓθ-1Η-ίηόοΙ-1·γΙ)2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimldin-4(3H)-one uExample 110: Synthesis of 2- [2- (4-π) όΙΙιοχγ · 2,3- <1ΐΐΊγΰΓθ-1Η-ίηόοΙ-1 · γΙ) 2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl ) pyrimldin-4 (3H) -one u

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 298 mg de 4-méthoxyindoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 107 mg de 2-(2-(4méthoxy2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)’2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’une poudre rose saumon dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 298 mg of 4-methoxyindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and of 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 107 mg of 2- (2- (4methoxy2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) '2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) - are obtained. one in the form of a salmon pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,04 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 3,31 (s masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,09 (s, 2 H) ; 4,18 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ;1H NMR spectrum (400 MHz): 3.04 (t, J = 8.5Hz, 2H); 3.31 (masked s, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 3.80 (s, 3H); 4.09 (s, 2H); 4.18 (t, J = 8.5Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 6.71 (d, J = 8.2Hz, 1H);

7,15 (t, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H)7.15 (t, J = 8.2Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.2Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,69 ;Retention time Tr (min) = 0.69;

[M+HJ+ : m/z 385[M + HJ +: m / z 385

Point de fusion (Kofler) : 229’CMelting point (Kofler): 229'C

Exemple 111 ; Synthèse de la 2-{2-(3,4-dihydroisoquinolln-2(1H)-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 111; Synthesis of 2- {2- (3,4-dihydroisoquinolln-2 (1H) -yl) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

167167

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 70 à partir de 304 pL de 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine, de 5 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l’exemple 1 et de 1,3 mL d’une solution de triméthylaluminium 2M, dans un mélange de 21 mL de toluène et de 10 mL de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi 130 mg de 2-(2-(3,4dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin10 4(3H)-one sous forme d’une meringue blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 70 from 304 pL of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, of 5300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo -1,6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate prepared in step 1 of Example 1 and 1.3 mL of a 2M solution of trimethylaluminum, in a mixture of 21 mL of toluene and 10 mL of tetrahydrofuran. 130 mg of 2- (2- (3,4dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin10 4 (3H) -one are thus obtained in the form of a whitish meringue with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz)pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 2,86 (m, 2 H) ; 3,33 (m, 4 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 3,72 (m, 4 H) ; 4,67 (s, 2 H) ; 5,13 (s, 1 H) ; 7,18 (s, 4 H) ; 11,23 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz) for this batch, all signals are broad with: 2.86 (m, 2H); 3.33 (m, 4H); 3.56 (m, 4H); 3.72 (m, 4H); 4.67 (s, 2H); 5.13 (s, 1H); 7.18 (s, 4H); 11.23 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;Retention time Tr (min) = 0.62;

[M+HJ+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353[M + HJ +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353

Point de fusion (Kofler) : 107,5’CMelting point (Kofler): 107.5'C

Exemple 112 : Synthèse du 2-[4-(morphoHn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrlmidin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}acétamide.Example 112: Synthesis of 2- [4- (morphoHn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrlmidin-2-yl] -N- {2- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} acetamide.

$$

A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés 2 mL de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 273 mg de 2-(2-pyrrolidin-1 -yléthoxy)-phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis concentré sous pression réduite.To a solution of 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 2 mL of Ν, Ν-Dimethylformamide are added 2 mL of pyridine, 300 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 273 mg of 2- (2-pyrrolidin-1 -ylethoxy) -phenylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 days, then concentrated under reduced pressure.

Après purification sur colonne de silice, en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05 en volumes), on obtient 45 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]-N-{2-[2'(pynOlidin-1-yl)éthoxy]phényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:After purification on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/05 by volume), 45 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6 are obtained. -dihydropyrimidin-2yl] -N- {2- [2 '(pynOlidin-1-yl) ethoxy] phenyl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,71 (m, 4 H) ; 2,60 (m large, 4 H) ; 2,84 (m large, 2H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 4,16 (t, J=5,9 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,93 (m, 1 H) ; 7,03 à 7,13 (m, 2 H) ; 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,46 (s large, 1 H) ; 13,33 (m très étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 1.71 (m, 4H); 2.60 (br m, 4H); 2.84 (br m, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.67 (s, 2H); 4.16 (t, J = 5.9Hz, 2H); 5.22 (s, 1H); 6.93 (m, 1H); 7.03 to 7.13 (m, 2H); 7.94 (d, J = 8.1Hz, 1H); 9.46 (br s, 1H); 13.33 (widely spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,39 ;Retention time Tr (min) = 0.39;

[M+HJ+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 428[M + HJ +: m / z 426; [M-H] -: m / z 428

169169

Exemple 113 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6OXO-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N[2-(pyridin’3-ylméthoxy)phényl]acétamideExample 113: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6OXO-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N [2- (pyridin'3-ylmethoxy) phenyl] acetamide

A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 mL de Ν,Ν-diméthylfomnamide sont ajoutés 2 mL de pyridine, 300 mg de N-[3-(dîméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 366 mg de 2-(pyridin-3-ylméthoxy)I0 phénylamine, Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes, Le précipité formé est filtré, rincé à l’eau, l’éther éthylique et l'éther de pétrole, Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient I5 150 mg du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[2(pyridin-3-ylméthoxy)phényl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 2 mL of Ν, Ν-Dimethylfomnamide are added 2 mL of pyridine, 300 mg of N- [3- (dîmethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 366 mg of 2- (pyridin-3-ylmethoxy) I0 phenylamine, The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and the mixture is thus stirred for 30 minutes, The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether, The solid obtained is dried under empty. 150 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- [2 (pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] acetamide are obtained in the form solid brown with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400MHz) : tous les signaux sont larges avec : 3,37 (m, 4 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 5,26 (s, 2 20 H) ; 6,93 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,14 (d. J=7,6 Hz,1H NMR spectrum (400MHz): all signals are broad with: 3.37 (m, 4H); 3.55 (m, 4H); 3.70 (s, 2H); 5.19 (s, 1H); 5.26 (s, 20H); 6.93 (t, J = 7.6Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.6Hz, 1H); 7.14 (d. J = 7.6 Hz,

H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,88 (m, 2 H) ; 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1 H) ; 8,70 (s, 1 H) ; 9,47 (s, 1 H) ; 11,66 (m étalé, 1 H)H); 7.40 (m, 1H); 7.88 (m, 2H); 8.53 (d, J = 5.2Hz, 1H); 8.70 (s, 1H); 9.47 (s, 1H); 11.66 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthodeMass spectrometry: method

170170

Temps de rétention Tr (min) = 0,44 ;Retention time Tr (min) = 0.44;

[M+ H]+ : m/z 420 ; [M-H]- : m/z 422[M + H] +: m / z 420; [M-H] -: m / z 422

Exempte 114 : Synthèse de la S-méthyl^-p-^-méthyl^.S-dihydro-IH^οΙ-1^Ι)-2-οχοόΟψΙ]-6-(ΓηοΓρΚοΙίη-4^Ι^ππιΐόΐη-4(3Η)-οηθExempt 114: Synthesis of S-methyl ^ -p - ^ - methyl ^ .S-dihydro-IH ^ οΙ-1 ^ Ι) -2-οχοόΟψΙ] -6- (ΓηοΓρΚοΙίη-4 ^ Ι ^ ππιΐόΐη-4 (3Η ) -οηθ

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-d ihydropyrim idin-2-yl] acétate de sodium, de 339 mg de chlorhydrate de 4-méthyl-indoline, de 254 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 240 pL de pyridine et de 4,0 mL de N,Ndiméthylformamide. On obtient 93 mg de 3-méthyl-2-[2-(4-méthyl-2,3dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pynmidin-4(3H)one sous forme d’une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-d ihydropyrim idin-2-yl] acetate, 339 mg of 4-methyl-indoline hydrochloride, 254 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture 240 µl of pyridine and 4.0 mL of N, Ndimethylformamide. 93 mg of 3-methyl-2- [2- (4-methyl-2,3dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pynmidin-4 are obtained (3H) one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,21 (s, 3 H) ; 3,08 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,29 (s, 3 H); 3,41 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,10 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,07 (t, J-8,1 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, >8,1 Hz, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 2.21 (s, 3H); 3.08 (t, J = 8.3Hz, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.10 (s, 2H); 4.19 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 6.86 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.07 (t, J-8.1Hz, 1H); 7.84 (d,> 8.1 Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 Point de fusion (Kofler) : 239°C j.Retention time Tr (min) = 0.75; [M + H] +: m / z 369; [M-H] -: m / z 367 Melting point (Kofler): 239 ° C j.

171171

Exemple 115 : Synthèse de la 2-[2-(3-diméthylaminométhyl-2,3-dihydroΐηάοΙ-1-γΙ)-2-οχο-6ΐ1ΊνΙ]-6’ΓηοΓρΚοΙίη·4-γΙ-3Η-ργηπν^ΐη-4-οηθExample 115: Synthesis of 2- [2- (3-dimethylaminomethyl-2,3-dihydroΐηάοΙ-1-γΙ) -2-οχο-6ΐ1ΊνΙ] -6'ΓηοΓρΚοΙίη · 4-γΙ-3Η-ρηπν ^ ΐη-4- οηθ

Etape 1Step 1

A une solution de 1 g de gramine dans 20 mL d’acide trifluoroacétique sous argon refroidie dans un bain de glace, est ajouté progressivement 1,1 g de cyanoborohydrure de sodium, que l’on agite pendant une demi-heure â 0“C puis 2 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans 50 g de glace et alcalinisé par de la soude à 30%, puis il est extrait par quatre fois 30 mL d’acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 20 mL d’eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Après une purification sur colonne de silice éluant: CI2CH2/MeOH, 85/15 v/v, on obtient 660 mg de (2,3-dihydro-1H-indol-To a solution of 1 g of gramin in 20 ml of trifluoroacetic acid under argon cooled in an ice bath, is gradually added 1.1 g of sodium cyanoborohydride, which is stirred for half an hour at 0 ° C. then 2 h at room temperature. The reaction medium is poured into 50 g of ice and made alkaline with 30% sodium hydroxide, then it is extracted with four times 30 mL of ethyl acetate. The organic phase is washed with 20 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. After purification on a silica column eluting: CI2CH2 / MeOH, 85/15 v / v, 660 mg of (2,3-dihydro-1H-indol-

3-ylméthyl)-diméthyl-amine sous forme d’un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :3-ylmethyl) -dimethyl-amine in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

172172

Temps de rétention Tr (min) = 0,16; mélange avec attendu [M+H]+ ; m/z 177Retention time Tr (min) = 0.16; mixture with expected [M + H] +; m / z 177

Etape 22nd step

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 220 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl]acétate de sodium, de 300 mg de (2,3-dihydro1 H-indol-3-ylméthyl)-diméthyl-amine, de 210 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodÎimÎde chlorhydrate dans un mélange de 0,14 mL de pyridine et de 2,5 mL de Ν,Νdiméthylformamide, On obtient 206 mg de 2-(2-(3diméthylaminométhyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 220 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl] acetate, of 300 mg of (2,3-dihydro1 H-indol-3-ylmethyl) -dimethyl-amine, 210 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodîimî hydrochloride in a mixture of 0.14 mL of pyridine and 2.5 mL of Ν, Νdimethylformamide, 206 mg of 2- (2- (3dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin- are obtained.

4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d’un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes :4-yl-3H-pyrimidin-4-one in the form of a pink solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,22 (s, 6 H) ; 2,35 (m, 1 H) ; 2,45 (m, 1 H) ; 3,28 (m masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (m, 2 H) ; 3,91 (dd, J=5,7 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,23 (t, J=9,9 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 2.22 (s, 6H); 2.35 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 3.28 (m masked, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.76 (m, 2H); 3.91 (dd, J = 5.7 & 9.9Hz, 1H); 4.23 (t, J = 9.9Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.02 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.19 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.1Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.1Hz, 1H); 11.61 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,37 ;Retention time Tr (min) = 0.37;

[M+H]+ : m/z 398 ; [M+2H]2+ : m/z 199,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 396 ;[M + H] +: m / z 398; [M + 2H] 2+: m / z 199.5 (base peak) [M-H] -: m / z 396;

Point de fusion (Kofler) : 243°CMelting point (Kofler): 243 ° C

Exemple 116 : Synthèse de la 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2oxoéthyl]-3-méthyl-6’(morpholîn-4-yl)pynmidin-4(3H)-one ΛExample 116: Synthesis of 2- [2- (4-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2oxoethyl] -3-methyl-6 '(morpholin-4-yl) pynmidin-4 (3H) -one Λ

173173

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 352 mg de chlorhydrate de 4-bromo-indoline, de 254 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 201 pL de pyridine et de 4,0 mL de N,Ndiméthylformamide. On obtient 161 mg de 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)' one sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes:Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 352 mg of 4-bromo-indoline hydrochloride, 254 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 201 pL of pyridine and 4.0 mL of N, Ndimethylformamide. 161 mg of 2- [2- (4-bromo-2,3-dihydro1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 ( 3H) 'one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,30 (s masqué, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.14 (t, J = 8.3Hz, 2H); 3.30 (masked s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.11 (s, 2H); 4.22 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.14 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.24 (d, J = 7.8Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.8Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ; [M+H]+ : m/z 431 ; [M-HJ- : m/z 433 Point de fusion (Kofler) : 226’CRetention time Tr (min) = 0.83; [M + H] +: m / z 431; [M-HJ-: m / z 433 Melting point (Kofler): 226'C

Exemple 117 et Exemple 118: Séparation de la 2-{2’[(2S)-2-méthyl-2,3dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimi(iin-4(3H)-one et de la 2-{2-[(2Ρ)-2-ηηόηΊγΙ-2,3Μΐΐ1^Γθ-1Η-^οΙ-1-γΙ]-2-οχοάΙΐΊγΙ}-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one xTExample 117 and Example 118: Separation of 2- {2 '[(2S) -2-methyl-2,3dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimi (iin-4 (3H) -one and 2- {2 - [(2Ρ) -2-ηηόηΊγΙ-2,3Μΐΐ1 ^ Γθ-1Η- ^ οΙ-1-γΙ] -2-οχοάΙΐΊγΙ} -6 ( morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one xT

174174

Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 311 mg de 2-{2-[(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidÎn-4(3H)-one (exemple 96) sur colonne chirale Chiralpak T304 20 pm (1080 g, 20 pm, 8/35 cm), éluant : Acétonitrile/lsopropanol : 90/10; débit :185 mL/min, Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 160 mg de (+)-2{2-[(2méthyl-2,3-dÎhydro-1 H-indol-1-yl]’2Oxoéthyl}-6-(morphol in-4yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d’un solide amorphe rase dont les caractéristiques sont les suivantes:The products were obtained by chiral chromatographic separation of 311 mg of 2- {2 - [(2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2oxoethyl} -6- (morpholin-4- yl) pyrimidine-4 (3H) -one (example 96) on a 20 μm Chiralpak T304 chiral column (1080 g, 20 μm, 8/35 cm), eluent: Acetonitrile / isopropanol: 90/10; flow rate: 185 mL / min , After purification, as first enantiomer, 160 mg of (+) - 2 {2 - [(2methyl-2,3-dIhydro-1 H-indol-1-yl] '2Oxoethyl} -6- (morphol in- 4yl) pyrimidin-4 (3H) -one, in the form of a level amorphous solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,44 (m partiellement masqué, 1 H) ;1H NMR spectrum (400MHz): for this batch, the signals are broad with: 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H); 2.44 (partially masked m, 1H);

2,69 (d. >15,2 Hz, 1 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,72 (d, >15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, >15,7 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, >7,8 Hz, 1H) ; 7,18 (t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H)2.69 (d.> 15.2Hz, 1H); 3.42 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.72 (d,> 15.7Hz, 1H); 3.92 (d,> 15.7Hz, 1H); 4.72 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.04 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.18 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.28 (d,> 7.8Hz, 1H); 7.96 (d,> 7.8Hz, 1H); 11.67 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;Retention time Tr (min) = 0.70;

[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;[M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353;

Pouvoir rotatoire : ud - +65,0’ +/-1,3 (c=1,736 mg dans 0,5 mL de méthanol)Optical rotation: ud - +65.0 ’+/- 1.3 (c = 1.736 mg in 0.5 mL of methanol)

Puis le deuxième énantiomère, soit: 143 mg de (-)-2-(2-((2méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-^'Then the second enantiomer, ie: 143 mg of (-) - 2- (2 - ((2methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4 - ^ '

175 yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide amorphe blanc dont ies caractéristiques sont les suivantes :175 yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a white amorphous solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1 H) ;1H NMR spectrum (400MHz): for this batch, the signals are broad with: 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H); 2.45 (partially masked m, 1H);

2,69 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d,2.69 (m, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.72 (d, J = 15.7Hz, 1H); 3.92 (d, J = 15.7Hz, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.04 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.18 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.28 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.96 (d,

J=7,8 Hz, 1 H); 11,64 (m étalé, 1 H)J = 7.8Hz, 1H); 11.64 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;Retention time Tr (min) = 0.70;

[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;[M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353;

Pouvoir rotatoire : cto = -72,8’ +/-1,2 (¢=2,338 mg dans 0,5 mL de méthanol)Optical rotation: cto = -72.8 ’+/- 1.2 (¢ = 2.338 mg in 0.5 mL of methanol)

Exemple 119 : Synthèse de la S-méthyl^-P-p-méthyl^.S-dihydro-IH· lndol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholln-4-yl)pyrlmidin-4(3H)-oneExample 119: Synthesis of S-methyl ^ -Pp-methyl ^ .S-dihydro-IH · Indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholln-4-yl) pyrlmidin-4 (3H) - one

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin’2-yl]acétate de sodium, de 254 mg de chlorhydrate de 3-méthyl-indoline, de 254 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de N,Ndiméthylformamide. On obtient 96 mg de 3-méthyl-2-[2-(3-méthyl-2,3' βSodium 1,6-dihydropyrimidin'2-yl] acetate, 254 mg of 3-methyl-indoline hydrochloride, 254 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and 4.0 mL of N, Ndimethylformamide. 96 mg of 3-methyl-2- [2- (3-methyl-2,3 'β

dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)one sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes :dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,32 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,57 (m. 4 H) ; 3,71 (dd, J=6,8 et 10,1 Hz, 1 H) ; 4,10 (s. 2 H) ; 4,36 (t, J=10,1 Hz, 1 H); 5,36 (s, 1 H) ; 7,05 (t. J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (d,J=8,0 Hz, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 1.30 (d, J = 6.8Hz, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.49 (m, 1H); 3.57 (m, 4H); 3.71 (dd, J = 6.8 & 10.1Hz, 1H); 4.10 (s, 2H); 4.36 (t, J = 10.1Hz, 1H); 5.36 (s, 1H); 7.05 (t. J = 8.0Hz, 1H); 7.17 (t, J = 8.0Hz, 1H); 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;Retention time Tr (min) = 0.77;

[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367[M + H] +: m / z 369; [M-H] -: m / z 367

Point de fusion (Kofler) : 225°CMelting point (Kofler): 225 ° C

Exemple 120 : Synthèse de la 2-{2-[2-(méthoxyméthyl)-2,3-dlhydro-1Hindol-1-yl]-2-oxoéthyl}’6-(morpholin-4-yl)pynmidin-4(3H)-oneExample 120: Synthesis of 2- {2- [2- (methoxymethyl) -2,3-dlhydro-1Hindol-1-yl] -2-oxoethyl} '6- (morpholin-4-yl) pynmidin-4 (3H ) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 326 mg de 2(méthoxyméthyl)indolÎne, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 143 mg de 2-{2-[2-(mêthoxyméthyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-^'The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 326 mg of 2 (methoxymethyl) indole, 249 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 162 μL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 143 mg of 2- {2- [2- (metthoxymethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- ^ 'are obtained

177 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :177 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,84 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,26 (s, 3 H) ; 3,34 à 3,46 (m, 7 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (d, J=15,6 Hz, 1 H) ; 4,00 (d, >15,6 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H); 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 11,66 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 2.84 (d, J = 16.4Hz, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.34 to 3.46 (m, 7H); 3.60 (m, 4H); 3.79 (d, J = 15.6Hz, 1H); 4.00 (d,> 15.6Hz, 1H); 4.80 (m, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.03 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.17 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.27 (d,> 7.8Hz, 1H); 7.93 (d,> 7.8Hz, 1H); 11.66 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,26 ;Retention time Tr (min) = 3.26;

[M+HJ+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383[M + HJ +: m / z 385; [M-H] -: m / z 383

Point de fusion (Kofler) :112-115°CMelting point (Kofler): 112-115 ° C

Exemple 121 : Synthèse de la 2-[2-(4-éthoxy-2,3-dihydro-1H-indol·1-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 121: Synthesis of 2- [2- (4-ethoxy-2,3-dihydro-1H-indol · 1-yl) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl]acétate de sodium, de 163 mg de 4-(éthoxy)indoline, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-dlméthylformamide. On obtient 260 mg de 2-(2-(4éthoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl] acetate, 163 mg of 4- (ethoxy) indoline, 249 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 162 μL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dlmethylformamide. 260 mg of 2- (2- (4ethoxy-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained in the form a white powder with the following characteristics:

178 spectre RMN 1H (400 MHz): 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,03 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 4,06 (q, J=6,8 Hz, 2 H) ; 4,14 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H); 6,68 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,12 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H)178 1H NMR spectrum (400 MHz): 1.33 (t, J = 6.8Hz, 3H); 3.03 (t, J = 8.6Hz, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.73 (s, 2H); 4.06 (q, J = 6.8Hz, 2H); 4.14 (t, J = 8.6Hz, 2H); 5.20 (s, 1H); 6.68 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.12 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.1Hz, 1H); 11.61 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,48 ;Retention time Tr (min) = 3.48;

[M+HJ+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383[M + HJ +: m / z 385; [M-H] -: m / z 383

Point de fusion (Kofler) : 257“CMelting point (Kofler): 257 “C

Exemple 122 : Synthèse de la 1 -{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acêtyl}-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxamideExample 122: Synthesis of 1 - {[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} -2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 324 mg de 2carboxamido-indoline, de 249 mg de N-tS-tdiméthylaminoÎpropylJ-N'* éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 μL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide, On obtient 93 mg de 1-{[4(morpholln-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-2,3-dihydro1H-indole-2-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-hydropyrimidin-2-yl] acetate, 324 mg of 2carboxamido-indoline, 249 mg of N-tS-tdimethylaminoÎpropylJ-N '* ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 162 μL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide, 93 mg of 1- {are obtained. [4 (morpholln-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} -2,3-dihydro1H-indole-2-carboxamide in the form of a white powder whose characteristics are the following following:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,11 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 3,36 à 3,47 (m, 5 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 5 H) ; 3,77 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 5,07 (dd, J=3,8 et 9,1 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,8 Hz, 11H NMR spectrum (400 MHz): 3.11 (d, J = 16.9Hz, 1H); 3.36 to 3.47 (m, 5H); 3.54 to 3.63 (m, 5H); 3.77 (d, J = 15.7Hz, 1H); 5.07 (dd, J = 3.8 & 9.1Hz, 1H); 5.20 (s, 1H); 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1

(t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (s large, 1 H) ; 7,76 (s large, 1 H) ; 6,01 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 11,59 (m étalé, 1 H)(t,> 7.8Hz, 1H); 7.23 (d,> 7.8Hz, 1H); 7.36 (br s, 1H); 7.76 (br s, 1H); 6.01 (d,> 7.8Hz, 1H); 11.59 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ;Retention time Tr (min) = 0.50;

[M+H]+ ; m/z 384 ; [M-HJ- : m/z 382[M + H] +; m / z 384; [M-HJ-: m / z 382

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 123 ; Synthèse de la 3-méthyl-2-[2*(2-méthyl-2₎3-dihydro-1Hindol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 123; Synthesis of 3-methyl-2- [2 * (2-methyl-2 ₎ 3-dihydro-1Hindol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 550 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-Oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 550 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-Oxo-

1,6-dihydropyrimidin’2-yl]acétate de sodium, de 400 mg de 2-méthylindoline, de 500 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodümide chlorhydrate dans un mélange de 320 pL de pyridine et de 8,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 37 mg de 3méthyl-2-[2-(2-méthyl-2_f3-dihydno-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimidin'2-yl] acetate, 400 mg of 2-methylindoline, 500 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodümide hydrochloride in a mixture of 320 µL of pyridine and of 8.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 37 mg of 3methyl-2- [2- (2-methyl-2 _f 3-dihydno-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) are obtained ) -one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,28 (d, >6,8 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, >15,9 Hz, 1 H) ; 3,23 à 3,30 (s masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,02 (d, >16,9 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 11H NMR spectrum (400 MHz): 1.28 (d,> 6.8Hz, 3H); 2.70 (d,> 15.9Hz, 1H); 3.23 to 3.30 (masked s, 3H); 3.40 (m, 5H); 3.60 (m, 4H); 4.02 (d,> 16.9Hz, 1H); 4.29 (d, J = 16.9Hz, 1H); 4.70 (m, 1

H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,05 (t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, >7,8 Hz, 1 H); 7,95 (d, >7,8 Hz, 1 H)H); 5.36 (s, 1H); 7.05 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.18 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.29 (d,> 7.8Hz, 1H); 7.95 (d,> 7.8Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

180180

Temps de rétention Tr (min) - 0,75 ;Retention time Tr (min) - 0.75;

[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 Point de fusion (Kofler) : 148°C[M + H] +: m / z 369; [M-H] -: m / z 367 Melting point (Kofler): 148 ° C

Exemple 124 : Synthèse de la 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydrO'1H-indol<1*yl)-2* oxoethyl]-3-methyl*6-(rtiûrpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 124: Synthesis of 2- [2- (6-fluoro-2,3-dihydrO'1H-indol <1 * yl) -2 * oxoethyl] -3-methyl * 6- (rtiûrpholin-4-yl) pyrimidin -4 (3H) -one

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo1_t6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 205 mg de 6-fluoroindoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-Néthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide, On obtient 140 mg de 2-(2-(6fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’une poudre rose très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo1 _t 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate. sodium, 205 mg of 6-fluoroindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -Nethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide, We obtain 140 mg of 2- (2- (6fluoro-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of a very pale pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz); 3,14 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 3,25 à1H NMR spectrum (400 MHz); 3.14 (t, J = 8.2Hz, 2H); 3.25 to

3,45 (m partiellement masqué, 7 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,84 (t, J=8,7 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H) ; 7,77 (d large, J=10,3 Hz, 1 H)3.45 (partially masked m, 7H); 3.58 (m, 4H); 4.11 (s, 2H); 4.22 (t, J = 8.2Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 6.84 (t, J = 8.7Hz, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.77 (broad d, J = 10.3 Hz, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;Retention time Tr (min) = 0.73;

[M+H]+ : m/z 373 ; [M-HJ- : m/z 371[M + H] +: m / z 373; [M-HJ-: m / z 371

Point de fusion (Kofler) : 223°C yçMelting point (Kofler): 223 ° C yç

Exemple 125 et Exemple 126: Séparation de la 2-{2-[(3S)-3-méthyl-2,3dihydro-1 H-indol-1-yl]-2«oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la 2-{2-[(3R)-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 125 and Example 126: Separation of 2- {2 - [(3S) -3-methyl-2,3dihydro-1 H-indol-1-yl] -2 "oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl ) pyrimidin-4 (3H) -one and 2- {2 - [(3R) -3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6 (morpholin -4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

O,O,

Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 369 mg de 2-{2-[3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (exemple 101) sur colonne chirale Chiralpak T304 20 pm (1100 g, 20 pm, 8/35 cm), éluant : heptane/éthanol/méthanol : 25/40/35 ; débit :200 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 168 mg de (+)-2-{2-[3-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimîdin-4(3H)-one, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:The products were obtained by chiral chromatographic separation of 369 mg of 2- {2- [3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl ) pyrimidin-4 (3H) -one (example 101) on a 20 μm Chiralpak T304 chiral column (1100 g, 20 μm, 8/35 cm), eluent: heptane / ethanol / methanol: 25/40/35; flow rate: 200 mL / min. After purification, as first enantiomer, 168 mg of (+) - 2- {2- [3-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4 -yl) pyrimîdin-4 (3H) -one, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d, >6,8 Hz, 3 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (dd, J=6,6 et 10,1 Hz, 1 H) ;1H NMR spectrum (400MHz): 1.29 (d,> 6.8Hz, 3H); 3.42 (m, 4H); 3.49 (m, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.68 (dd, J = 6.6 & 10.1Hz, 1H);

3,75 (s, 2 H) ; 4,33 (t, >10,1 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H); 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,27 (d, >8,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, >8,0 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H)3.75 (s, 2H); 4.33 (t,> 10.1Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.04 (t, J = 8.0Hz, 1H); 7.18 (t, J = 8.0Hz, 1H); 7.27 (d,> 8.0Hz, 1H); 8.01 (d,> 8.0Hz, 1H); 11.61 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;Retention time Tr (min) = 0.72; [M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353;

Pouvoir rotatoire : ao = +17,1’ +/-0,8 (c=1,656 mg dans 0,5 mL de DMSO) ΛOptical rotation: ao = +17.1 ’+/- 0.8 (c = 1.656 mg in 0.5 mL of DMSO) Λ

182182

Puis le deuxième énantiomère, soit: 164 mg de (-)-2-(2-(3méthyl^.S-dihydrO’IH-indol-l-ylJ-^-oxoéthylJ-e-imorpholin^yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Then the second enantiomer, namely: 164 mg of (-) - 2- (2- (3methyl ^ .S-dihydrO'IH-indol-1-ylJ - ^ - oxoethylJ-e-imorpholin ^ yl) pyrimidin-4 (3H ) -one in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (dd, J=6,6 et 10,3 Hz, 1 H) ;1H NMR spectrum (400MHz): 1.29 (d, J = 6.8Hz, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.49 (m, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.68 (dd, J = 6.6 & 10.3Hz, 1H);

3,75 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=10,3 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H); 7,05 (t, J=8,0 Hz. 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H);11,60(m étalé, 1 H)3.75 (s, 2H); 4.33 (t, J = 10.3Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.05 (t, J = 8.0Hz. 1H); 7.18 (t, J = 8.0Hz, 1H); 7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H); 8.01 (d, J = 8.0Hz, 1H); 11.60 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ;Retention time Tr (min) = 0.72;

[M+HJ+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;[M + HJ +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353;

Pouvoir rotatoire: ao = -13,0^e (c=1,386 mg dans 0,5 mL de DMSO)Optical rotation: ao = -13.0 ^e (c = 1.386 mg in 0.5 mL of DMSO)

Exemple 127 : Synthèse de la 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1yl)-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholln-4-yl)pyrimldin-4(3H)-oneExample 127: Synthesis of 2- [2- (5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1yl) -2-oxoethyl} -3-methyl-6- (morpholln-4-yl) pyrimldin -4 (3H) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de (1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of (1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 232 mg de 5,6difluoro-indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N’éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 167 mg de 2-[2(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol'1-yl>-2’Oxoéthyl]-3-méthyl-616228Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 232 mg of 5,6difluoro-indoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 161 pL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 167 mg of 2- [2 (5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indol'1-yl> -2'Oxoethyl] -3-methyl-616228

1Θ3 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :1Θ3 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one in the form of an off-white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,16 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 31H NMR spectrum (400 MHz): 3.16 (t, J = 8.6Hz, 2H); 3.31 (s, 3

H) ; 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,37 (dd, J=8,9 et 10,3 Hz, 1 H) ; 7,95 (dd, J=7,5 et 12,1 Hz, 1 H)H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.11 (s, 2H); 4.22 (t, J = 8.6Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.37 (dd, J = 8.9 & 10.3Hz, 1H); 7.95 (dd, J = 7.5 and 12.1 Hz, 1 H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ;Retention time Tr (min) = 0.76;

[M+HJ+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389[M + HJ +: m / z 391; [M-H] -: m / z 389

Point de fusion (Kofler) : 250°CMelting point (Kofler): 250 ° C

Exemple 128 : Synthèse de la 2-[2-{4,5·(1Ιί1υθΓθ-2,3-<1ΐΗν(1ΓθΊΗ-ΐηόοΙ-1yl)-2-oxoéthyl]’3*méthyl*6‘(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 128: Synthesis of 2- [2- {4,5 · (1Ιί1υθΓθ-2,3- <1ΐΗν (1ΓθΊΗ-ΐηόοΙ-1yl) -2-oxoethyl] '3 * methyl * 6' (morpholin-4-yl ) pyrimidin-4 (3H) -one

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68 from 275 mg of [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 287 mg de chlorhydrate de 4,5-difluoro-indoline, de 254 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiÎmide chlorhydrate dans un mélange de 241 pL de pyridine et de 4,0 mL de N,Ndiméthylformamide. On obtient 155 mg de 2-[2-(4,5-difluoro-2,3dihydro-1 H-indol-1 -yl)’2-oxoéthyl]-3-méthyl’6(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’une poudre de couleur brique dont les caractéristiques sont les suivantesSodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 287 mg of 4,5-difluoro-indoline hydrochloride, 254 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture 241 pL of pyridine and 4.0 mL of N, Ndimethylformamide. 155 mg of 2- [2- (4,5-difluoro-2,3dihydro-1 H-indol-1 -yl) '2-oxoethyl] -3-methyl'6 (morpholin-4yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one in the form of a brick-colored powder with the following characteristics

184184

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,25 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,27 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,79 (dd, J=4,3 et 8,9 Hz, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.25 (t,> 8.4Hz, 2H); 3.31 (s, 3H); 3.39 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 4.11 (s, 2H); 4.27 (t,> 8.4Hz, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.79 (dd, J = 4.3 and 8.9 Hz, 1 H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;Retention time Tr (min) = 0.77;

[M+HJ+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389[M + HJ +: m / z 391; [M-H] -: m / z 389

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260^eCMelting point (Kofler): greater than 260 ^e C

Exemple 129 : Synthèse de la 2-[2-41,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 129: Synthesis of 2- [2-41,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 70 à partir de 250 mg d'isoindoline, de 267 mg de [4(morpholin-4-yl)-6-οχθ-l,6-dihydropyrimidÎn-2-yl]acétate d’éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et de 1,15 mL d’une solution de triméthylaluminium 2M, dans un mélange de 20 mL de toluène et de 10 mL de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi 80 mg de 2-(2-(1,3dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidÎn4(3H)-one sous forme d’une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 70 from 250 mg of isoindoline, 267 mg of [4 (morpholin-4-yl) -6-οχθ-l, 6-dihydropyrimidÎn-2- yl] ethyl acetate prepared in step 1 of Example 1 and 1.15 mL of a 2M solution of trimethylaluminum, in a mixture of 20 mL of toluene and 10 mL of tetrahydrofuran. 80 mg of 2- (2- (1,3dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin4 (3H) -one are thus obtained in the form of a white powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,39 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 4,67 (s, 2 H) ; 4,90 (s, 2 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,26 à 7,42 (m, 4 H); 11,60 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.39 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 3.67 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.90 (s, 2H); 5.19 (s, 1H); 7.26 to 7.42 (m, 4H); 11.60 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ;Retention time Tr (min) = 0.60;

[M+H]+ ; m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339[M + H] +; m / z 341; [M-H] -: m / z 339

185185

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260’CMelting point (Kofler): greater than 260'C

Exemple 130 : Synthèse du N-(1 -benzothlophen-4-yl)-2-[1 -méthyl-4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 130: Synthesis of N- (1 -benzothlophen-4-yl) -2- [1 -methyl-4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 551 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-The product is prepared by following the procedure described in Example 68, starting with 551 mg of [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 328 mg de benzo[b]thiophen-4-ylamine, de 498 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 324 pL de pyridine et de 8,0 mL de N,Ndlméthylformamide. On obtient 110 mg de N-(1-benzothiophen-4-yl)-2[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme d’une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Sodium 1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 328 mg of benzo [b] thiophen-4-ylamine, 498 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 324 µL of pyridine and 8.0 mL of N, Ndlmethylformamide. 110 mg of N- (1-benzothiophen-4-yl) -2 [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide are obtained in the form a white powder with the following characteristics:

spectre RMN 1H (400 MHz): 3,38 (s, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,05 (s. 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, >5,6 Hz, 1 H) ; 7,72 à 7,81 (m, 3 H) ; 10,14 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.38 (s, 3H); 3.41 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 4.05 (s, 2H); 5.36 (s, 1H); 7.34 (t, J = 7.9Hz, 1H); 7.63 (d,> 5.6Hz, 1H); 7.72 to 7.81 (m, 3H); 10.14 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ; [M+HJ+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383 Point de fusion (Kofler) : 254°CMass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.71; [M + HJ +: m / z 385; [M-H] -: m / z 383 Melting point (Kofler): 254 ° C

Exemple 131 : Synthèse de la 2-[2-(5-chloro-3,4-dihydroqulnolin-1(2H)yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholtn-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 131: Synthesis of 2- [2- (5-chloro-3,4-dihydroqulnolin-1 (2H) yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholtn-4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 â partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 184 mg de 5-chioro5 1,2,3,4-tetrahydro-quinoléine (peut être préparée selonThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 184 mg of 5-chioro5 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline (can be prepared according to

W02004/0116388), de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylfôrmamide. On obtient 141 mg de 2-(2-(5chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-410 yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :WO2004 / 0116388), 249 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 162 μL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylfôrmamide. 141 mg of 2- (2- (5chloro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-410 yl) pyrimidin-4 (3H) -one are obtained in the form a white powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,96 (m, 2 H) ; 2,77 (t, J=6,8 Hz, 21H NMR spectrum (400 MHz): 1.96 (m, 2H); 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2

H) ; 3,41 (m, 4H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,70 (t, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 5,16 (s, 1 H) ; 7,21 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,55 (d large, J=8,0 Hz, 1 H); 11,57 (m étalé, 1 H)H); 3.41 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.70 (t, J = 6.8Hz, 2H); 3.79 (s, 2H); 5.16 (s, 1H); 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H); 7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.55 (broad d, J = 8.0Hz, 1H); 11.57 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0,78 ;Retention time Tr (min) - 0.78;

[M+HJ+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387[M + HJ +: m / z 389; [M-H] -: m / z 387

Point de fusion (Kofler) : 238°CMelting point (Kofler): 238 ° C

Exemple 132 : Synthèse de la 2-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1Hindol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 132: Synthesis of 2- {2- [4- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1Hindol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 173 mg de 4(hydroxyméthyl)-indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]N'-éthylcarbodlimide chlorhydrate dans un mélange de 161 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 288 mg de 2-{2-[4-(hydroxyméthyl)'2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydnopyrimidin-2-yl] acetate, 173 mg of 4 (hydroxymethyl) -indoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] N'-ethylcarbodlimide hydrochloride in a mixture of 161 μL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 288 mg of 2- {2- [4- (hydroxymethyl) '2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one in the form of a pink powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,12 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,15 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 4,46 (d, J=5,4 Hz, 2 H) ; 5,10 (t, J=5,4 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,04 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.12 (t, J = 8.3Hz, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 3.75 (s, 2H); 4.15 (t, J = 8.3Hz, 2H); 4.46 (d, J = 5.4Hz, 2H); 5.10 (t, J = 5.4Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.04 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.15 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.92 (d, J = 7.8Hz, 1H); 11.62 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2,48 ;Mass spectrometry: method B Retention time Tr (min) = 2.48;

[M+HJ+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369[M + HJ +: m / z 371; [M-H] -: m / z 369

Point de fusion (Kofler) : 234°CMelting point (Kofler): 234 ° C

Exemple 133 : Synthèse du N-[4-fluoro-2-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl]· 2-[4-fmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide_Æ7 Example 133: Synthesis of N- [4-fluoro-2- (piperidin-4-ylmethoxy) phenyl] · 2- [4-fmorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide _Æ7

188188

Etape 1 :Step 1 :

A une solution de 500 mg de (4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1 dans 3 mL de Ν,Ν-diméthylformamÎde sont ajoutes 3 mL de pyridîne, 500 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 930 mg de 4-(2-amino-5-fluorophénoxyméthyl)-pipéridine-1-carboxyhc acid tert-butyl ester. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis concentré sous pression réduite. Après purification sur colonne deTo a solution of 500 mg of (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate prepared in step 2 of Example 1 in 3 mL of Ν, Ν-Dimethylformamide are added 3 mL of pyridine, 500 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 930 mg of 4- (2-amino-5-fluorophenoxymethyl) -piperidine-1-carboxyhc acid tert-butyl ester The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 days, then concentrated under reduced pressure.

189 silice, en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05 en volumes), on obtient 225 mg de 4-{5-Fluoro-2-[2-(4morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétylamino]phenoxymethyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sous forme d'un solide violacé dont les caractéristiques sont les suivantes:189 silica, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/05 by volume), 225 mg of 4- {5-Fluoro-2- [2- (4morpholin-4-yl-6-oxo-1 , 6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acetylamino] phenoxymethyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in the form of a purplish solid whose characteristics are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 4,02 ;Retention time Tr (min) = 4.02;

[M+HJ+ : m/z 544 ; [M-H]- : m/z 546[M + HJ +: m / z 544; [M-H] -: m / z 546

Etape 2:2nd step:

A une solution de 223 mg de 4-{5-Fluoro-2-[2-(4-morpholin-4yl-6-oxo-1,6-dihydro-pynmidÎn-2-yl)-acétylamino]-phenoxymethyl}piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 6 mL d'éthanol sont ajoutés 1.5 mL d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne. Après 20h d’agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris avec une solution l'ammoniaque dans le méthanol puis de nouveau concentré à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/MeOH/, 90/10, on obtient 65 mg de N-[4-fluoro-2-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl]-2-[4(morpholin-4’yl)-6-oxo-1₁6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :Has a solution of 223 mg of 4- {5-Fluoro-2- [2- (4-morpholin-4yl-6-oxo-1,6-dihydro-pynmidîn-2-yl) -acetylamino] -phenoxymethyl} piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester in 6 mL of ethanol are added 1.5 mL of 4M hydrochloric acid in dioxane. After 20 h of stirring at room temperature, the reaction medium is concentrated under reduced pressure, taken up in a solution of ammonia in methanol and then again concentrated to dryness. After purification by chromatography on a silica column, eluent: CH2Cl2 / MeOH /, 90/10, 65 mg of N- [4-fluoro-2- (piperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2- [4 (morpholin -4'yl) -6-oxo-1 ₁ 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,52 (m, 2 H) ; 1,89 (m, 2 H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,86 (m, 2 H) ; 3,25 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 3,92 (d, J=6,4 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,74 (dt, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,00 (dd, J=2,7 et 11,0 Hz, 1 H) ;1H NMR spectrum (400MHz): 1.52 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.06 (m, 1H); 2.86 (m, 2H); 3.25 (partially masked m, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.71 (s, 2H); 3.92 (d, J = 6.4Hz, 2H); 5.22 (s, 1H); 6.74 (dt, J = 2.7 & 8.8Hz, 1H); 7.00 (dd, J = 2.7 & 11.0Hz, 1H);

7,75 (dd, J=6,6 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,87 (m très étalé, 2 H) ; 9,22 (s large, 1 H)7.75 (dd, J = 6.6 & 8.8Hz, 1H); 7.87 (broad m, 2H); 9.22 (br s, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;Retention time Tr (min) = 0.48;

[M+H]+ : m/z 444 ; [M-H]- : m/z 446[M + H] +: m / z 444; [M-H] -: m / z 446

190190

Exemple 134: 2-[2-(5-Chloro-2,3-dihydro-lndoM-yl)-2-oxo-éthyî]-6morpholtn-4-yl-3H-pyrimidin-4-oneExample 134: 2- [2- (5-Chloro-2,3-dihydro-lndoM-yl) -2-oxo-ethyl] -6morpholtn-4-yl-3H-pyrimidin-4-one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-ylJacétate de sodium, de 307 mg de 5-chloroindoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbod timide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 mL de pyridine et de 4 mL de diméthylformamide. On obtient 255 mg de 2-[2(5-chloro-2,3-dihydiO-indol-1*yl)-2-oxo-éthyl]“6-morpholin'4-yl-3Hpyrimidin-4-one sous forme d’une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 307 mg of sodium. 5-chloroindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbod timide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of dimethylformamide. 255 mg of 2- [2 (5-chloro-2,3-dihydiO-indol-1 * yl) -2-oxo-ethyl] “6-morpholin'4-yl-3Hpyrimidin-4-one are obtained in the form of '' a white powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-de) : 3,18 (t, 7=8,3 Hz. 2 H) ; 3.41 (m. 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,75 (s. 2 H) ; 4,l6 (t, 7=8,3 Hz. 2 H) ; 5,20 (s, l H) ; 7,21 (d large. >8,6 Hz, 1 H) ; 7.32 (s large, 1 H): 7,99 (d. >8,6 Hz, 1 H); 11,61 (métalé, IH).1H NMR spectrum (400 MHz, δ in ppm, DMSO-de): 3.18 (t, 7 = 8.3 Hz. 2H); 3.41 (m. 4H); 3.60 (m, 4H); 3.75 (s, 2H); 4.16 (t, 7 = 8.3Hz. 2H); 5.20 (s, 1H); 7.21 (broad d> 8.6Hz, 1H); 7.32 (br s, 1H): 7.99 (d.> 8.6Hz, 1H); 11.61 (metal, 1H).

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,42 ;Retention time Tr (min) = 3.42;

[M-H]- : m/z 373[M-H] -: m / z 373

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260^eCMelting point (Kofler): greater than 260 ^e C

Exemple 135: 2-[2-(4-Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6morpholin^-yl-SH-pyrimidin-A-oneExample 135: 2- [2- (4-Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6morpholin ^ -yl-SH-pyrimidin-A-one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à [‘exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1.6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 402 mg de 4-bromoindoline, de 254 mg de N-[3-(dîméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 mL de pyridine et de 4 mL de diméthylformamide. On obtient 303 mg de 2-[2(4-bromo-2.3-dÎhydro-lndol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1.6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 402 mg of 4-bromoindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of dimethylformamide. 303 mg of 2- [2 (4-bromo-2.3-dIhydro-lndol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one are obtained as a white powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz, S en ppm, DMSO-de) : 3,14 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m. 4 H) ; 3,61 (ni, 4H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,14 (t. >8,1 Hz, I H) ; 7,23 (d large, >8,1 Hz, 1 H) ; 8,01 (d large, >8,1 Hz, I H) ; 11,62 (m étalé, 1 H).1H NMR spectrum (400 MHz, S in ppm, DMSO-de): 3.14 (t,> 8.4 Hz, 2H); 3.41 (m. 4H); 3.61 (br, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.19 (t,> 8.4Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.14 (t.> 8.1Hz, 1H); 7.23 (broad d,> 8.1Hz, 1H); 8.01 (broad d,> 8.1 Hz, 1 H); 11.62 (broad m, 1H).

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0.88 ; [M+HJ+ : m/z 419 ; [M-H] : m/z 417 Point de fusion (Kofler) : 219°CRetention time Tr (min) = 0.88; [M + HJ +: m / z 419; [M-H]: m / z 417 Melting point (Kofler): 219 ° C

Exemple 136 et Exemple 137: Séparation de la 2-(2-{(3S)-3[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrlmidin-4(3H)-one et de la 2-(2-{(3R)-3[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one ΛExample 136 and Example 137: Separation of 2- (2 - {(3S) -3 [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6 (morpholin -4-yl) pyrlmidin-4 (3H) -one and 2- (2 - {(3R) -3 [(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) - 2-oxoethyl) -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one Λ

192192

Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 500 mg de 2-[2-(3-diméthylaminométhyl-2,3-dihydro-Îndol-1yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one (exemple 115) sur 5 colonne chirale chiralpak AD 20pm (lot CFB003) (1200g, 20μΜ,The products were obtained by chiral chromatographic separation of 500 mg of 2- [2- (3-dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-Indol-1yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H -pyrimidin-4-one (example 115) on 5 chiralpak AD 20pm chiral column (batch CFB003) (1200g, 20μΜ,

80/35mm), éluant : Heptane/Méthanol/Ethanol : 50/20/30 ;80 / 35mm), eluent: Heptane / Methanol / Ethanol: 50/20/30;

débit :160ml/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 226mg de (+)-2-[2-(3-diméthylaminométhyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one, sous I0 forme d’un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:flow rate: 160ml / min. After purification, 226 mg of (+) - 2- [2- (3-dimethylaminomethyl-2,3-dihydroindol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl is obtained as the first enantiomer. -3H-pyrimidin-4-one, in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,22 (s, 6 H) ; 2,36 (dd. J=10,0 et1H NMR spectrum (400 MHz): 2.22 (s, 6H); 2.36 (dd. J = 10.0 and

11,7 Hz, 1 H) ; 2,46 (dd, J=5,4 et 11,7 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 5 H) ; 3,76 (m, 2 H) ; 3,91 (dd, J=5,7 et 10,0 Hz, 1 H) ; 4,23 (t, J=10,0 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t. J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=7,8 I5 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H)11.7 Hz, 1H); 2.46 (dd, J = 5.4 & 11.7Hz, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 5H); 3.76 (m, 2H); 3.91 (dd, J = 5.7 & 10.0Hz, 1H); 4.23 (t, J = 10.0Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.02 (t. J = 7.8Hz, 1H); 7.19 (t, J = 7.8 I5Hz, 1H); 7.29 (d, J = 7.8Hz, 1H); 8.03 (d, J = 7.8Hz, 1H); 11.61 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,40 ;Retention time Tr (min) = 0.40;

[M+HJ+ : m/z 398 ; [M-H]- : m/z 396[M + HJ +: m / z 398; [M-H] -: m / z 396

Point de fusion (Kofler) : 246°CMelting point (Kofler): 246 ° C

Pouvoir rotatoire : 1,830 mg dans 1 ml de DMSO signe positifOptical rotation: 1,830 mg in 1 ml of DMSO positive sign

Puis le deuxième énantiomère, soit : 239 mg de (-)-2-(2-(3diméthylaminométhyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-,Then the second enantiomer, namely: 239 mg of (-) - 2- (2- (3dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-,

193193

4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d’un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :4-yl-3H-pyrimidin-4-one in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 2,22 (s, 6 H) ; 2,36 (dd, J=10,0 et1H NMR spectrum (400 MHz): 2.22 (s, 6H); 2.36 (dd, J = 10.0 and

11,7 Hz, 1 H) ; 2,46 (dd, J=5,4 et 11,7 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 5 H) ; 3,76 (m, 2 H) ; 3,91 (dd, J=5,7 et 10,0 Hz, 1 H) ; 4,23 (t,11.7 Hz, 1H); 2.46 (dd, J = 5.4 & 11.7Hz, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 5H); 3.76 (m, 2H); 3.91 (dd, J = 5.7 & 10.0Hz, 1H); 4.23 (t,

J=10,0 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,62 (m étalé, 1 H)J = 10.0Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.02 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.19 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.29 (d, J = 7.8Hz, 1H); 8.03 (d, J = 7.8Hz, 1H); 11.62 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,40 ;Retention time Tr (min) = 0.40;

[M+HJ+ : m/z 398 ; [M-H]- : m/z 396[M + HJ +: m / z 398; [M-H] -: m / z 396

Point de fusion (Kofler) : 256°CMelting point (Kofler): 256 ° C

Pouvoir rotatoire : 1,721 mg dans 1 ml de DMSO signe négatifOptical rotation: 1.721 mg in 1 ml of DMSO negative sign

Exemple 138 ; Synthèse du N-[4-fluoro-2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4· (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 138; Synthesis of N- [4-fluoro-2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4 · (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

dihydropyrimidin-2’yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1 dans 3 mL de Ν,Ν-dÎméthylformamide sont ajoutés 3 mL de pyridine, 500 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate et 590 mg de 4-fluoro-2-(2-méthoxyéthoxy)-phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à températuresodium dihydropyrimidin-2'yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 3 mL of Ν, Ν-dîmethylformamide are added 3 mL of pyridine, 500 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] - N'ethylcarbodiimide hydrochloride and 590 mg of 4-fluoro-2- (2-methoxyethoxy) -phenylamine. The reaction mixture is stirred at temperature

194 ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d’éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l’eau, l’éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 155 mg du N-[4-flLJoro-2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:194 room for 15 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 155 mg of N- [4-flLJoro-2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of solid rosé, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,17 à 3,33 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 4,21 (m, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,75 (dt, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,02 (dd, J=2,7 et1H NMR spectrum (400MHz): 3.17 to 3.33 (partially masked m, 3H); 3.43 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.68 (m, 4H); 4.21 (m, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.75 (dt, J = 2.7 & 8.8Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 2.7 and

10,8 Hz, 1 H) ; 7,85 (dd, J=6,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 9,28 (s large, 1 H) ;10.8 Hz, 1H); 7.85 (dd, J = 6.8 & 8.8Hz, 1H); 9.28 (br s, 1H);

11,65 (m étalé, 1 H)11.65 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode BMass spectrometry: method B

Temps de rétention Tr (min) = 3,60 ;Retention time Tr (min) = 3.60;

[M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 407[M + H] +: m / z 405; [M-H] -: m / z 407

Exemple 139 : Synthèse du N-(1H-benzimidazol-4-yl)-2-{4-(morpholin-4 yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 139: Synthesis of N- (1H-benzimidazol-4-yl) -2- {4- (morpholin-4 yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 130 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 113 mg de dichlorhydrate de 4-amino-benzimidazole, de 127 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 80 pL de pyridine et de 2,0 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 112 mgThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 130 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 113 mg of 4-amino-benzimidazole dihydrochloride, 127 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 80 μL of pyridine and 2.0 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. We obtain 112 mg

195 de N-(1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl]acétamide sous forme d’une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :195 of N- (1 H-benzimidazol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidln-2-yl] acetamide in the form of an off-white powder including the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,48 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (s large, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,26 (s large, 1 H) ; 7,94 (s large, 1 H) ; 8,21 (s, 1 H) ; 10,20 (s large, 1 H); 11,70 (m étalé, 1 H) ; 12,54 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.48 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.79 (br s, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.14 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.26 (br s, 1H); 7.94 (br s, 1H); 8.21 (s, 1H); 10.20 (br s, 1H); 11.70 (broad m, 1H); 12.54 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,32 ;Retention time Tr (min) = 0.32;

[M+H]+ : m/z 355 ; [M-HJ- : m/z 353[M + H] +: m / z 355; [M-HJ-: m / z 353

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 140 ; Synthèse du méthyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoateExample 140; Synthesis of methyl 2-hydroxy-3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} amino) benzoate

A une solution deHas a solution of

1g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l’exemple 1 dans 6 mL de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés 6 mL de pyridîne, 1g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiÎmide chlorhydrate et 1g de méthyl 3-amino-2-hydroxy-benzoate . Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l’eau et de l'acétate d’éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 1,27g du méthyl 2-hydroxy-3162281g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 6 mL of Ν, Ν-dimethylformamide are added 6 mL of pyridine, 1g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1g of methyl 3-amino-2-hydroxy-benzoate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 1.27g of methyl 2-hydroxy-316228 are obtained

196 ({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl)amino)benzoate sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:196 ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl) amino) benzoate in the form of a gray solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,45 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 3,94 (s, 3 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,95 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,56 (dd, J=1,3 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,21 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 9,71 (s large, 1 H) ; 11,03 (s large, 1 H) ; 11,70 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.45 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.73 (s, 2H); 3.94 (s, 3H); 5.21 (s, 1H); 6.95 (t, J = 7.9Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 1.3 & 7.9Hz, 1H); 8.21 (broad d, J = 7.9Hz, 1H); 9.71 (br s, 1H); 11.03 (br s, 1H); 11.70 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) -0,66 ;Retention time Tr (min) -0.66;

[M+HJ+ : m/z 387 ; [M-HJ- : m/z 389[M + HJ +: m / z 387; [M-HJ-: m / z 389

Exemple 141 2[2*(4-Méthoxy-2,3-dihydro-îndol-1*yl)*2-oxo-éthyl]-6-Example 141 2 [2 * (4-Methoxy-2,3-dihydro-indol-1 * yl) * 2-oxo-ethyl] -6-

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 308 mg de 4-méthoxyindoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodlimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 mL de pyridine et de 4 mL de diméthylformamide. On obtient 269 mg de 2-[2(4-méthoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin’4-one sous forme d'une poudre rosée dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 308 mg of 4-methoxyindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodlimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of dimethylformamide. 269 mg of 2- [2 (4-methoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin'4-one are obtained in the form of '' a pink powder with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz, S en ppm, DMSO-de) : 3,04 (t, >8,2 Hz. 2 H) ; 3.4! (m. 4 H) : 3,61 (m, 4H) ; 3,74 (s. 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4.14 (t,1H NMR spectrum (400 MHz, S in ppm, DMSO-de): 3.04 (t,> 8.2 Hz. 2H); 3.4! (m, 4H): 3.61 (m, 4H); 3.74 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 4.14 (t,

197197

J-S.2 Hz, 2 I ί) ; 5.20 (s, 1 H) ; 6,70 (d large. J-7.9 Hz. 1 H) ; 7,15 (t, J-7,9 Hz, 1 H) ; 7,64 (d large, J=7,9 Hz, 1H) ; 11,61 (m étalé, 1 H).J-S. 2 Hz, 2 I ί); 5.20 (s, 1H); 6.70 (broad d J-7.9 Hz. 1H); 7.15 (t, J-7.9Hz, 1H); 7.64 (broad d, J = 7.9Hz, 1H); 11.61 (broad m, 1H).

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) - 0,75 ;Retention time Tr (min) - 0.75;

[M+HJ+ : m/z 371 ; [M-H] : m/z 369[M + HJ +: m / z 371; [M-H]: m / z 369

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 142: N-(3-bromo-2-hydroxyphén y 1)-2-(4-( morpholin-4-yl)-6-oxo-Example 142: N- (3-bromo-2-hydroxyphen y 1) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l’étape 2 de l'exemple 1 dans 4 mL de pyridine, 600 mg de N-[3(diméthylamino)propylJ-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 550 mg de 2-amino-6-bromophénol. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l’eau et de l’acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l’éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 543 mg du N-(3-bromo-2-hydroxyphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 500 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate prepared in step 2 of Example 1 in 4 mL of pyridine, 600 mg of N- [3 (dimethylamino) propylJ-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 550 mg of 2-amino-6-bromophenol. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours, then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, ethyl ether and petroleum ether. The solid obtained is dried under vacuum. 543 mg of N- (3-bromo-2-hydroxyphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a beige solid in which the characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,78 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J~8,1 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,82 (m étalé, 2 H); 11,62 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.44 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.70 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.78 (t, J = 8.1Hz, 1H); 7.32 (d, J ~ 8.1Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.1Hz, 1H); 9.82 (broad m, 2H); 11.62 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

198198

Temps de rétention Tr (min) =0,64 ;Retention time Tr (min) = 0.64;

[M+H]+ : m/z 408 ; [M-H]- : m/z 410[M + H] +: m / z 408; [M-H] -: m / z 410

Exemple 143 : Synthèse du N-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 143: Synthesis of N- (3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2 -yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yl]acétate de sodium, de 166 mg de 3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-8-ylamine, de 249 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodîimide chlorhydrate dans un mélange de 162 pL de pyridine et de 4,0 mL de Ν,Νdiméthylformamide, On obtient 100 mg de N-(3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2’ yl]acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrîmidin-2-yl] acetate, 166 mg of 3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin-8-ylamine, 249 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodimide hydrochloride in a mixture of 162 pL of pyridine and 4.0 mL of Ν, Νdimethylformamide, 100 mg of N- (3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-8-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, are obtained, 6-dihydropyrimidin-2 'yl] acetamide in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,32 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 6 H) ; 4,08 (m, 2 H) ; 5,08 (m, 1 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 6,49 (t, J=7,8 Hz, 1 H) : 6,56 (dd, J=1,5 et 7,8 Hz, 1 H) ; 6,80 (dd, J=1,5 et 7,8 Hz, 1 H) ; 9,43 (m étalé, 1 H) ; 11,63 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.32 (partially masked m, 2H); 3.44 (m, 4H); 3.62 (m, 6H); 4.08 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 5.19 (s, 1H); 6.49 (t, J = 7.8Hz, 1H): 6.56 (dd, J = 1.5 and 7.8Hz, 1H); 6.80 (dd, J = 1.5 & 7.8Hz, 1H); 9.43 (broad m, 1H); 11.63 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 2,64 ;Retention time Tr (min) = 2.64;

[M+H]+ ; m/z 372 ; [M-H]- : m/z 370 .[M + H] +; m / z 372; [M-H] -: m / z 370.

199199

Point de fusion (Kofler) : 243°CMelting point (Kofler): 243 ° C

Exemple 144 :Example 144:

5-fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyleMethyl 5-fluoro-2 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} amino) benzoate

I0I0

I5I5

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2’yl]acétate de sodium, de 303 mg de 2-amino-5fluorobenzoate de méthyle, de 308 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de diméthylformamide. On obtient 310 mg de 5fluoro-2-(([4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidîn-2yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme d’un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 300 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-hydropyrimidin-2'yl] acetate, 303 mg of methyl 2-amino-5fluorobenzoate, 308 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 2 mL of pyridine and 2 mL of dimethylformamide. 310 mg of methyl 5fluoro-2 - (([4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidîn-2yl] acetyl} amino) benzoate are obtained in the form of a white solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ;1H NMR spectrum (400 MHz): 3.44 (m, 4H); 3.61 (m, 4H);

3,67 (s, 2 H) ; 3,84 (s, 3 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,50 (m, 1 H) ; 7,64 (dd, J=3,0 et 9,2 Hz, 1 H) ; 8,13 (dd. >5,3 et 8,9 Hz, 1 H) ; 10,57 (s large, 1 H);1l,70(m étalé, 1 H)3.67 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 5.21 (s, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.64 (dd, J = 3.0 & 9.2Hz, 1H); 8.13 (dd.> 5.3 & 8.9Hz, 1H); 10.57 (br s, 1H); 1l, 70 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;Retention time Tr (min) = 0.71;

[M+HJ+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389[M + HJ +: m / z 391; [M-H] -: m / z 389

Exemple 145 ; Synthèse de la 2-(2-{3-[(diéthylamino)méthyl]-2,3-dihydroExample 145; Synthesis of 2- (2- {3 - [(diethylamino) methyl] -2,3-dihydro

H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneH-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

Etape 1Step 1

A une solution de 0,5 g de diéthyl-(1H-indol-3'ylméthyl)-amine (préparé selon Synth, Commun. 2006, 1829) dans 10 mL d'acide trifiuoroacétique sous argon refroidie dans un bain de glace, est ajouté progressivement 0,48 g de cyanoborohydrure de sodium, puis l’on agite pendant une demi-heure à 0°C et 3h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite jeté dans 100 mL d'eau et alcalinisé par de la soude à 30%. Après ajout de 100 mL d'acétate d'éthyle, on agite pendant 10 min à température ambiante, puis le mélange est décanté et la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 mL d’acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, puis lavées avec 40 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 mL de soude 2N, plus 40 mL d'eau et 60 mL d’acétate d'éthyle, agité pendant 5 min, puis décanté. La phase aqueuse est extraite par deux fois 40 mL d'acétate d'éthyle et les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après une purification sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/MeOH/NH40H, 89/10/1, on obtient ‘ZA solution of 0.5 g of diethyl- (1H-indol-3'ylmethyl) -amine (prepared according to Synth, Commun. 2006, 1829) in 10 mL of trifiuoroacetic acid under argon cooled in an ice bath, is gradually added 0.48 g of sodium cyanoborohydride, then stirred for half an hour at 0 ° C and 3 h at room temperature. The reaction medium is then poured into 100 mL of water and basified with 30% sodium hydroxide. After adding 100 mL of ethyl acetate, the mixture is stirred for 10 min at room temperature, then the mixture is decanted and the aqueous phase is extracted with three times 50 mL of ethyl acetate. The organic phases are combined, then washed with 40 ml of water. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 20 mL of 2N sodium hydroxide, plus 40 mL of water and 60 mL of ethyl acetate, stirred for 5 min, then decanted. The aqueous phase is extracted with twice 40 mL of ethyl acetate and the organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After purification on a silica column, eluent: CH2Cl2 / MeOH / NH40H, 89/10/1, on Z is obtained

201201

246 mg de (2,3-dihydro-1 H-indoi-3-ytméthyl)-diéthyl-amine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :246 mg of (2,3-dihydro-1 H-indoi-3-ytmethyl) -diethyl-amine in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows:

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,20 ;Retention time Tr (min) = 0.20;

[M+HJ+ : m/z 205 ;[M + HJ +: m / z 205;

Etape 22nd step

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 150 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 238 mg de (2,3-dihydro1H-indol’3’ylméthyl)-diéthyl-amine, de 140 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,1 mL de pyridine et de 3 mL de N.N-diméthylformamide. On obtient 108 mg de 2-(2'{3-[(diéthylamino)méthyl]-2,3-dihydro-1Hïndol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d’un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 150 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 238 mg of (2,3-dihydro1H-indol'3'ylmethyl) -diethyl-amine, 140 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.1 mL of pyridine and of 3 mL of NN-dimethylformamide. 108 mg of 2- (2 '{3 - [(diethylamino) methyl] -2,3-dihydro-1Hïndol-1-yl} -2-oxoethyl) -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 are obtained. (3H) -one in the form of a cream solid, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 0,96 (t, J=7,0 Hz, 6 H) ; 2,36 à 2,71 (m partiellement masqué, 6 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,56 (m, 1 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 3,88 (dd, J=5,4 et 10,8 Hz, 1 H); 4,21 (t, >10.8 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, >7,7 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, >7,7 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, >7,7 Hz, 1 H) ; 11,62 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 0.96 (t, J = 7.0Hz, 6H); 2.36 to 2.71 (partially masked m, 6H); 3.41 (m, 4H); 3.56 (m, 1H); 3.61 (m, 4H); 3.75 (s, 2H); 3.88 (dd, J = 5.4 & 10.8Hz, 1H); 4.21 (t,> 10.8Hz, 1H); 5.21 (s, 1H); 7.02 (t,> 7.7Hz, 1H); 7.18 (t,> 7.7Hz, 1H); 7.32 (d, J = 7.7Hz, 1H); 8.03 (d,> 7.7Hz, 1H); 11.62 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,43 ; [M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 424 Point de fusion (Kofler) : 202°CMass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.43; [M + H] +: m / z 426; [M-H] -: m / z 424 Melting point (Kofler): 202 ° C

Exemple 146 : Synthèse de la 2-(2-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridln1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 146: Synthesis of 2- (2- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridln1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

Etape 1Step 1

HH

A une solution de 1,5 g de 4-aza-indole dans 45 mL d'éthanol absolu, dans un autoclave sous argon sont ajoutés 1,49 g de nickel deTo a solution of 1.5 g of 4-aza-indole in 45 mL of absolute ethanol, in an autoclave under argon are added 1.49 g of nickel of

Raney à 50% dans l’eau. Le mélange est hydrogéné sous 100 bar d’hydrogène à une température de 95°C pendant 41 h. Après retour à température ambiante, le catalyseur est filtré sur Clarcel et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par 10 chromatographie sur une cartouche de 70g silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur puis avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 99/1 v/v avec un débit de 80 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur avec un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,18 g de 4-aza-indoiine sous 15 forme d’un solide jaune pâle fondant à 63°C (Kofler).50% Raney in water. The mixture is hydrogenated under 100 bar of hydrogen at a temperature of 95 ° C for 41 h. After returning to ambient temperature, the catalyst is filtered through Clarcel and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by 10 chromatography on a 70g silica 15-40 pm cartridge, eluting with pure dichloromethane then with a dichloromethane / methanol 99/1 v / v mixture with a flow rate of 80 mL / min, then on a cartridge. of 30 g silica 15-40 µm, eluting with pure dichloromethane at a flow rate of 30 mL / min. In this way 0.18 g of 4-aza-indoiine is obtained in the form of a pale yellow solid melting at 63 ° C (Kofler).

Etape 22nd step

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 350 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 177 mg de 4-aza-indoline, de 340 mg de N-[3-(diméthylamÎno)propyl]-N’-éthylcarbodlÎmide chlorhydrate dans un mélange de 216 pL de pyridine et de 6,5 mL de ‘fThe product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 350 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 177 mg of 4-aza-indoline, 340 mg of N- [3- (dimethylamine) propyl] -N'-ethylcarbodlÎmide hydrochloride in a mixture of 216 µL of pyridine and 6.5 mL of 'f

203203

Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 252 mg de 2-(2-(2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :Ν, Ν-dimethylformamide. 252 mg of 2- (2- (2,3-dihydro-1Hpyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin4 (3H) are obtained. -one in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 3,24 à 3,37 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,17 (dd, J~4,4 et 8,3 Hz, 1 H) ; 8.13 (d, J=4,4 Hz, 1 H) ; 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,63 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400 MHz): 3.24 to 3.37 (partially masked m, 2H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.79 (s, 2H); 4.19 (t, J = 8.3Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.17 (dd, J ~ 4.4 & 8.3Hz, 1H); 8.13 (d, J = 4.4Hz, 1H); 8.19 (d, J = 8.3Hz, 1H); 11.63 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,37 ;Retention time Tr (min) = 0.37;

(M+H]+ : m/z 342 ; (M-H]- : m/z 340(M + H] +: m / z 342; (M-H] -: m / z 340

Point de fusion (Kofler) : supérieur â 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 147 2-(2-(5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-oneExample 147 2- (2- (5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 310 mg de 4-méthoxyindoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 mL de pyridine et de 4 mL de diméthylformamide. On obtient 245 mg de 2-[2(5,6-difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes ·The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 261 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 310 mg of 4-methoxyindoline, 254 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.16 mL of pyridine and 4 mL of dimethylformamide. 245 mg of 2- [2 (5,6-difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one are obtained under form of a white powder, the characteristics of which are as follows

204204

Spectre RMN 1H (400 MHz, S en ppm, DMSO-de) : 3,16 (t, >8,4 Hz. 2 H) ; 3.41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, >8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, I H) ; 7,37 (t, >9,2 Hz. 1 H) ; 7,95 (dd, >7,6 et 12,0 Hz, 1 H) ;1H NMR spectrum (400 MHz, S in ppm, DMSO-de): 3.16 (t,> 8.4 Hz. 2H); 3.41 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 3.76 (s, 2H); 4.19 (t,> 8.4Hz, 2H); 5.21 (s, 1H); 7.37 (t,> 9.2Hz. 1H); 7.95 (dd,> 7.6 & 12.0Hz, 1H);

11,61 (m étalé, 1 H).11.61 (broad m, 1H).

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;Retention time Tr (min) = 0.70;

[M+H]* : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375[M + H] *: m / z 377; [M-H] -: m / z 375

Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°CMelting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 148 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)<-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl)acétamideExample 148: Synthesis of 2- [4- (morpholin-4-yl) <- 6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] -N- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 340 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 212 mg de 8-amino-The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 340 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 212 mg of 8-amino-

1,2,3,4-tetrahydroquinoléine, de 330 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N^,-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 210 pL de pyridine et de 5,0 mL de N,Ndiméthylformamide. On obtient 243 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 330 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N ^, -ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 210 μL of pyridine and 5.0 mL of N, Ndimethylformamide. 243 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl)acétamÎde sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl) acetamide in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,79 (m, 2 H) ; 2,70 (t, J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,23 (t large, >6,5 Hz, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,59 (s, 2 H) ; 3,63 (m, 4 H) ; 5,03 (s large, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,43 (t, J=7,7 Hz, 1 H) ;1H NMR spectrum (400 MHz): 1.79 (m, 2H); 2.70 (t, J = 6.5Hz, 2H); 3.23 (broad t,> 6.5Hz, 2H); 3.44 (m, 4H); 3.59 (s, 2H); 3.63 (m, 4H); 5.03 (br s, 1H); 5.20 (s, 1H); 6.43 (t, J = 7.7Hz, 1H);

205205

6,75 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 6,93 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 9,22 (s large, 1 H) ;6.75 (d, J = 7.7Hz, 1H); 6.93 (d, J = 7.7Hz, 1H); 9.22 (br s, 1H);

11,62 (m étalé, 1 H)11.62 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ;Retention time Tr (min) = 0.57;

[M+H]+ : m/z 370 ; [M-H]- : m/z 368[M + H] +: m / z 370; [M-H] -: m / z 368

Point de fusion (Kofler) : 232°CMelting point (Kofler): 232 ° C

Exemple 149: Synthèse de la 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 149: Synthesis of 2- [2- (8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one

O,O,

ClCl

NNOT

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 220 mg de [4-(rnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 157 mg de 8-chloro-2Hbenzo[b][1,4]oxazine (qui peut être préparé selon WO 2008/100463), de 214 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodÎimide chlorhydrate dans un mélange de 135 pL de pyridine et de 3,5 mL de Ν,Ν-diméthylformamide. On obtient 140 mg de 2-[2-(8-chloro-2,3dihydro~4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morphol(n-4yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 220 mg of sodium [4- (rnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 157 mg of 8-chloro-2Hbenzo [b] [1,4] oxazine (which can be prepared according to WO 2008/100463), 214 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodimide hydrochloride in a mixture of 135 μL of pyridine and 3.5 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 140 mg of 2- [2- (8-chloro-2,3dihydro ~ 4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morphol (n-4yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz); pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 3,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,88 (m, 4 H) ; 4,42 (m, 2 H) ; 5,17 (s, 1 H) ; 6,88 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,71 (m très étalé, 1 H); 11,57 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz); for this batch, all the signals are wide with: 3.41 (m, 4 H); 3.57 (m, 4H); 3.88 (m, 4H); 4.42 (m, 2H); 5.17 (s, 1H); 6.88 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.71 (broad m, 1H); 11.57 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

206206

Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;Retention time Tr (min) = 0.71;

[M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C[M + H] +: m / z 391; [M-H] -: m / z 389 Melting point (Kofler): greater than 260 ° C

Exemple 150 : Synthèse de N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 150: Synthesis of N- (2-hydroxy-3-methylphenyl) -2- [4 (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-ylJacétate de sodium, de 680 mg de 6-amino-2méthylphénol, de 1,2 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 6 mL de pyridine et de 8 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 1,1 g de N-(2hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_l6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 1 g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetate, 680 mg of sodium. 6-amino-2methylphenol, 1.2 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 6 mL of pyridine and 8 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 1.1 g of N- (2hydroxy-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _l 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a beige solid. whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,18 (s, 3 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,70 (s,2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,80 (s, large, 1 H) ; 9,77 (s, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 2.18 (s, 3H); 3.45 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.70 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.73 (t, J = 7.8Hz, 1H); 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.37 (d, J = 7.8Hz, 1H); 8.80 (s, broad, 1H); 9.77 (s, 1H); 11.68 (spread m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;Retention time Tr (min) = 0.61;

[M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343[M + H] +: m / z 345; [M-H] -: m / z 343

207207

Exemple 151 : N-(2-hydroxy-3-nltrophényl)-2-[4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-Example 151: N- (2-hydroxy-3-nltrophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 590 mg de 2-amino-6nitrophénol, de 734 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 5 mL de pyridine et de 6 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 976 mg de N-(2hydroxy-3-nitîOphényl)-2-[4-(morphohn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 starting with 1 g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, of 590 mg of 2-amino-6nitrophenol, 734 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 5 mL of pyridine and 6 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 976 mg of N- (2hydroxy-3-nitiOphenyl) -2- [4- (morphohn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,48 (m, 4 H) ; 3,63 (m, 4 H) ; 3,65 (s, 2 H) ; 5,19 (s,1 H) ; 5,85 (dd, J=7,2 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=1,7 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,91 (dd, J-1,7 et 7,2 Hz, 1 H) ; 9,74 (m étalé, 1 H) ;1H NMR spectrum (400MHz): 3.48 (m, 4H); 3.63 (m, 4H); 3.65 (s, 2H); 5.19 (s, 1H); 5.85 (dd, J = 7.2 & 8.7Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 1.7 & 8.7Hz, 1H); 7.91 (dd, J-1.7 & 7.2Hz, 1H); 9.74 (broad m, 1H);

11,75 (m étalé, 1 H)11.75 (m spread, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;Retention time Tr (min) = 0.61;

[M+H]+ : m/z 376 ; [M-H]- : m/z 374[M + H] +: m / z 376; [M-H] -: m / z 374

Exemple 152 : N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-Example 152: N- (3-cyano-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-

1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide s1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide s

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l’exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 513 mg de 3-amino-2hydroxybenzonitrile, de 734 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 5 mL de pyridine et de 5 mL de Ν,Ν-diméthylformamide . On obtient 257 mg de N-(3cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamÎde sous forme d’un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 1 g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 513 mg of 3-amino-2hydroxybenzonitrile, 734 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 5 mL of pyridine and 5 mL of Ν, Ν-dimethylformamide. 257 mg of N- (3cyano-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,91 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 9,95 (m étalé, 1 H) ; 10,71 (m très étalé, 1 H) ; 11,64 (m étalé, 1 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.44 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.70 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.91 (t, J = 7.8Hz, 1H); 7.40 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.78 (d, J = 7.8Hz, 1H); 9.95 (broad m, 1H); 10.71 (broad m, 1H); 11.64 (broad m, 1H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ;Retention time Tr (min) = 0.57;

[M+HJ+ : m/z 356 ; [2M+H]+ : m/z 711 (pic de base) [M-H]- : m/z 354 (pic de base) ; [2M-H]- : m/z 709[M + HJ +: m / z 356; [2M + H] +: m / z 711 (base peak) [M-H] -: m / z 354 (base peak); [2M-H] -: m / z 709

Exemple 153 : N-[2-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamideExample 153: N- [2-hydroxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide

209209

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 978 mg de 2-hydroxy-3(trifluorométhyl)aniline, de 1,2 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 6 mL de pyridine et de 8 mL de Ν,Ν-dîméthylformamide . On obtient 600 mg de N-[2hydroxy-3-(tnfluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5 from 1 g of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 978 mg of 2-hydroxy-3 (trifluoromethyl) aniline, 1.2 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 6 mL of pyridine and 8 mL of Ν, Ν- di-methylformamide. 600 mg of N- [2hydroxy-3- (tnfluoromethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a solid. beige, the characteristics of which are as follows:

Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) : 3,69 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,95 (t, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,38 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, >7,8 Hz, 1 H) ; 10,44 (m très étalé, 3 H)1H NMR spectrum (400MHz): 3.44 (m, 4H); 3.61 (m, 4H): 3.69 (s, 2H); 5.21 (s, 1H); 6.95 (t,> 7.8Hz, 1H); 7.38 (d,> 7.8Hz, 1H); 7.57 (d,> 7.8Hz, 1H); 10.44 (wide spread m, 3H)

Spectrométrie de Masse : méthode AMass spectrometry: method A

Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;Retention time Tr (min) = 0.71;

[M+HJ+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397[M + HJ +: m / z 399; [M-H] -: m / z 397

Exemple 154 : Synthèse de la 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1yl)-2-oxoéthyl]-6»(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-oneExample 154: Synthesis of 2- [2- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-1yl) -2-oxoethyl] -6 »(morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one

210210

Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit è l’exemple 5 à partir de 177 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 236 mg de 3,3diméthylindoline (qui peut être préparée selon T.W. Ramsay et coll. Synth. Commun. 1995, 25, 4029), de 169 mg de N-[3(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,11 mL de pyridine et de 5 mL de N,Ndiméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 h à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu 40 mL d'eau que l'on triture à la spatule à température ambiante. Le précipité formé est filtré, puis solubilisé par un mélange dichlorométhane / méthanol et séché. Après concentration à sec sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 g de silice (0,02—0,045 mm), éluant: dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v. Après évaporation des différentes fractions, le résidu solide rose est trituré dans 10 mL d’éther diisoprapylique, filtré, puis séché sous cloche (1h/40’C/20 mbar). On obtient ainsi 134 mg de 2-(2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimiciin-4-one sous forme d’un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes:The product is prepared by following the procedure described in Example 5, starting with 177 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetate, 236 mg of 3,3dimethylindoline (which can be prepared according to TW Ramsay et al. Synth. Commun. 1995, 25, 4029), 169 mg of N- [3 (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in a mixture of 0.11 mL of pyridine and 5 mL of N, Ndimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 15 h at room temperature, then concentrated to dryness under reduced pressure. 40 ml of water are added to the residue, which is triturated with a spatula at room temperature. The precipitate formed is filtered off, then dissolved in a dichloromethane / methanol mixture and dried. After concentration to dryness under reduced pressure, the crude product is purified by chromatography on a column of 30 g of silica (0.02-0.045 mm), eluent: dichloromethane / methanol 90/10 v / v. After evaporation of the different fractions, the pink solid residue is triturated in 10 mL of diisoprapyl ether, filtered, then dried in a hood (1h / 40 ° C / 20 mbar). 134 mg of 2- (2- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimiciin-4- are thus obtained. one in the form of a pink solid with the following characteristics:

Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,31 (s, 6 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,05 (t. J=7,6 Hz,1H NMR spectrum (400 MHz): 1.31 (s, 6H); 3.42 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 3.75 (s, 2H); 3.91 (s, 2H); 5.20 (s, 1H); 7.05 (t. J = 7.6 Hz,

H) ; 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H) ; 8,00 (d, J=7,6H); 7.18 (t, J = 7.6Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.6Hz, 1H); 8.00 (d, J = 7.6

Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 Point de fusion (Kofler) : 248°CHz, 1H); 11.61 (m spread, 1 H) Mass spectrometry: method A Retention time Tr (min) = 0.77; [M + H] +: m / z 369; [M-H] -: m / z 367 Melting point (Kofler): 248 ° C

Exemple 93 Composition pharmaceutiqueExample 93 Pharmaceutical composition

211211

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :Tablets of the following formula were prepared:

Produit de l'exemple 1....................... 0,2 gProduct of Example 1 ....................... 0.2 g

Excipient pour un comprimé terminé à.......... 1 g (détail de l’excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).Excipient for a tablet finished at .......... 1 g (detail of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).

L'exemple 1 est pris à titre d’exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d’autres produits en exemples dans la présente demande.Example 1 is taken by way of example of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products as examples in the present application.

Partie pharmacologique :Pharmacological part:

Protocoles expérimentauxExperimental protocols

Procédures expérimentales in vitroIn vitro experimental procedures

L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d’AKT est mesurée soit par western blotting par la technique décrite ci-dessous, soit par la technique MSD Multi-spot Biomarker détection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous. Il a été démontré sur un set de molécules que les 2 techniques donnent des résultats compatibles.The inhibitory activity of the molecules on AKT phosphorylation is measured either by western blotting by the technique described below, or by the MSD Multi-spot Biomarker detection technique of Meso Scale Discovery also described below. It has been shown on a set of molecules that the 2 techniques give compatible results.

Etude de l’expression de dAKT dans les cellules humaines PC3 de çgrcinomç çfo grotte ΜΓ WWO&totffiaUTret A):Study of dAKT expression in human PC3 cells from çgrcinomç çfo cave ΜΓ WWO & totffiaUTret A):

Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la serine 473. La phosphorylation d’AKT (pAKT) est mesurée par western blotting dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3 (ATCC CRL-1435), en utilisant un anticorps reconnaissant spécifiquement pAKT-S473.This test is based on the measurement of the expression of the AKT protein phosphorylated on serine 473. The phosphorylation of AKT (pAKT) is measured by western blotting in the human prostate carcinoma line PC3 (ATCC CRL-1435), using an antibody specifically recognizing pAKT-S473.

Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 6 puits (TPP, # 92006) à la concentration de 0.8x106 cellules/puits dans 1800 μΙ de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF Gibco, #10500-056) et 1% Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37’C, 5% CO2, pendant une nuit.On day 1, the PC3 cells are inoculated in 6-well plates (TPP, # 92006) at a concentration of 0.8x106 cells / well in 1800 μΙ of DMEM medium (DMEM Gibco # 11960-044) containing 10% of fetal calf serum (Gibco SVF, # 10500-056) and 1% Glutamine (L-Glu Gibco # 25030-024), and incubated at 37 ° C, 5% CO2, overnight.

Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2 heures à 37’C en présence de 5% CO2. Les moléculesOn day 2, the cells are incubated in the presence or absence of the products to be tested for 1 to 2 hours at 37 ° C. in the presence of 5% CO2. Molecules

212 diluées dans du diméthyl sulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d’une solution mère concentrée 10 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0,1%. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s’étendre de moins de 1 nM à 10μΜ,212 diluted in dimethyl sulfoxide (DMSO Sigma # D2650), are added from a stock solution concentrated 10 times, the final percentage of DMSO being 0.1%. The molecules are tested either at a single concentration less than or equal to 10 pM, or at increasing concentrations in a range which may extend from less than 1 nM to 10μΜ,

Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Après aspiration du milieu de culture, les cellules sont rincées par 1ml de PBS (DPBS Gibco, #14190-094), récupérées par grattage dans 200pl de tampon HNTG complet et transfert en plaque 96 puits (Greiner #651201), et lysées pendant 1H sur glace, Le tampon HNTG est composé du mélange suivant :Hepes 50 mM, NaCI 150 mM, Triton 1%, Glycerol 10%, avec ajoût extemporané d'une pastille de Protease Inhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) et d'une pastille de Phosphatase Inhibitor Cocktail (Rochel04906837001) pour 10ml de tampon.After this incubation, the cells are lysed for the preparation of proteins. After aspiration of the culture medium, the cells are rinsed with 1 ml of PBS (DPBS Gibco, # 14190-094), recovered by scraping in 200 μl of complete HNTG buffer and transfer to a 96-well plate (Greiner # 651201), and lysed for 1 hour. on ice, the HNTG buffer is composed of the following mixture: 50 mM Hepes, 150 mM NaCl, 1% Triton, 10% Glycerol, with the extemporaneous addition of a tablet of Protease Inhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) and of a tablet of Phosphatase Inhibitor Cocktail (Rochel04906837001) for 10ml of buffer.

Le lysat est centrifugé 10min à 6000RPM. 155μΙ de surnageant sont récupérés. 150 pl sont incubés pour dénaturation pendant 5min à 95°C en présence de tampon NuPAGE LDS Sample Buffer 4X dilué 4 fois (Ref InVitrogen NP0007) et de NuPAGE Sample Reducing Agent 10X dilué 10 fois (Ref InVitrogen NP0009). Ces échantillons sont ensuite congelés à -20°C. 5 pl sont dosées par la technique mtcroBCA selon la fiche technique du MicroBCA Proteine Assay Kit (Pierce #23235),The lysate is centrifuged for 10 min at 6000RPM. 155μΙ of supernatant are recovered. 150 μl are incubated for denaturation for 5 min at 95 ° C. in the presence of NuPAGE LDS Sample Buffer 4X diluted 4 times (Ref InVitrogen NP0007) and NuPAGE Sample Reducing Agent 10X diluted 10 times (Ref InVitrogen NP0009). These samples are then frozen at -20 ° C. 5 µl are assayed by the mtcroBCA technique according to the MicroBCA Proteine Assay Kit data sheet (Pierce # 23235),

Pour la séparation des protéines, 20pg de protéines sont déposées sur gel NU-PAGE 4-12% Bis Tris Gel 12 puits (Ref InVitrogen NP0322BOX) et la migration est effectuée pendant 1h30 en tampon de migration NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 20X dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0001 ), à 150 Volts,For the separation of the proteins, 20 pg of proteins are deposited on NU-PAGE gel 4-12% Bis Tris Gel 12 wells (Ref InVitrogen NP0322BOX) and the migration is carried out for 1 hour 30 minutes in diluted NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 20X migration buffer. 20 times (Ref InVitrogen NP0001), at 150 Volts,

Le gel est ensuite transféré sur une membrane Invitrolon PVDF (Invitrogen #LC2007) préalablement perméabilisée quelques secondes dans de l'éthanol (Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15).The gel is then transferred onto an Invitrolon PVDF membrane (Invitrogen # LC2007) permeabilized beforehand for a few seconds in ethanol (Ethanol Fischer Scientific # E / 0600DF / 15).

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Le transfert s'effectue dans une cuve Biorad à 30 Volts pendant la nuit ou à 60 volts pendant 3 heures, en présence de tampon de transfert NDPAGE Transfer Buffer 20X dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0006),The transfer is carried out in a Biorad tank at 30 volts during the night or at 60 volts for 3 hours, in the presence of transfer buffer NDPAGE Transfer Buffer 20X diluted 20 times (Ref InVitrogen NP0006),

La membrane est ensuite saturée en solution de saturation composé de TBS (Tris Buffer Saline 10x, Sigma 8T5912 Sigma, dilué 10 fois), Tween 20 0.1% (#P5927 Sigma) et BSA 3% (Bovine Albumin Sérum Fraction V, Sigma #A4503) pendant 6h après un transfert d’une durée de une nuit ou bien pendant 1h après un transfert d'une durée de 3h.The membrane is then saturated with a saturation solution composed of TBS (Tris Buffer Saline 10x, Sigma 8T5912 Sigma, diluted 10 times), Tween 20 0.1% (# P5927 Sigma) and BSA 3% (Bovine Albumin Serum Fraction V, Sigma # A4503 ) for 6 hours after a transfer lasting one night or for 1 hour after a transfer lasting 3 hours.

Les anticorps primaires sont dilués au 1/1000e pour l'anticorps antiphospho AKT-Ser473 (193H2, monoclonal de lapin, cat#4058 de chez Cell Signaling Technology) Abcam), en solution de saturation composée de PBS, Tween 20 0,1%, BSA 3%, puis mis sous agitation pendant la nuit à 4°C, Deux rinçages de 5 min en solution de lavage composée de TBS, Tween 20 0.1% sont effectués avant l'hybridation des anticorps secondaires.The primary antibodies are diluted to 1/1000 for the antiphospho antibody AKT-Ser473 (193H2, rabbit monoclonal, cat # 4058 from Cell Signaling Technology) Abcam), in a saturation solution composed of PBS, Tween 20 0.1% , 3% BSA, then stirred overnight at 4 ° C. Two rinses of 5 min in washing solution composed of TBS, 0.1% Tween 20 are carried out before the hybridization of the secondary antibodies.

Les anticorps secondaires sont dilués au 1/10000e pour l’anticorps Rabbit anti-Mouse IgG HRP (W402 Promega) et au 1/10000e pour l’anticorps Goat anti-Rabbit IgG HRP (W401 Promega) en solution de saturation puis mis sous agitation pendant ih à température ambiante.The secondary antibodies are diluted to 1 / 10,000 for the Rabbit anti-Mouse IgG HRP antibody (W402 Promega) and to 1 / 10,000 for the Goat anti-Rabbit IgG HRP antibody (W401 Promega) in saturation solution and then stirred for 1 hour at room temperature.

Deux rinçages de 30 min en solution de lavage sont effectués puis un rinçage de 5 min à ΙΉ2Ο est effectué pour éliminer le Tween 20 restant.Two rinses of 30 min in washing solution are carried out then a 5 min rinse at ΙΉ2Ο is carried out to remove the remaining Tween 20.

La solution de révélation est préparée volume à volume selon la fiche technique du Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer#NEL104),The revealing solution is prepared volume by volume according to the technical sheet for Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer # NEL104),

La membrane est placée pendant 1 min dans la solution de révélation, égouttée, insérée entre deux transparents puis placée dans l'appareil de mesure pour la lecture de la luminescence et la quantification du signal. La lecture de la luminescence est effectuée avec l'appareil FujiFilm (Ray Test),The membrane is placed for 1 min in the development solution, drained, inserted between two transparencies and then placed in the measuring device for reading the luminescence and quantifying the signal. The luminescence is read with the FujiFilm device (Ray Test),

L’appareil FUJI mesure le signal total de luminescence obtenu (AU) pour chaque bande sélectionnée. Puis il soustrait le bruit de fond (BG) proportionnel à la taille de la bande sélectionnée (Area), bruit de fond calculéThe FUJI device measures the total luminescence signal obtained (AU) for each selected band. Then it subtracts the background noise (BG) proportional to the size of the selected band (Area), calculated background noise

214 à partir d'une bande de bruit de fond spécifique, en vue d’obtenir le signal spécifique (AU-BG) pour chaque bande, La bande obtenue en absence de produit et en présence de 0.1% DMSO est considérée comme le 100 % de signal. Le logiciel calcule le % d'activité spécifique (Ratio) obtenu pour chaque bande sélectionnée en fonction de ce 100 % de signal. Le calcul du pourcentage d’inhibition est fait pour chaque concentration selon la formule (100%-Ratio), expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des pourcentages d’inhibition obtenus à une concentration donnée pour les produits testés uniquement à une concentration.214 from a specific background noise band, in order to obtain the specific signal (AU-BG) for each band, The band obtained in the absence of product and in the presence of 0.1% DMSO is considered to be 100% signal. The software calculates the% specific activity (Ratio) obtained for each selected band based on this 100% signal. The percentage inhibition is calculated for each concentration according to the formula (100% -Ratio), independent experiments allow the average of the inhibition percentages obtained at a given concentration to be calculated for the products tested only at one concentration.

Le cas échéant, l’activité des produits est traduite en CI50 approchée, obtenue à partir d’une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d’inhibition spécifique (CI50 absolue), 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des CI50s.Where appropriate, the activity of the products is translated into approximate IC50, obtained from a dose-response curve of different concentrations tested and representing the dose giving 50% specific inhibition (absolute IC50), 2 independent experiments make it possible to calculate the average of the IC50s.

Etude de l’expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-soot Biomarker Détection de Meso Scale Discovery (Test B):Study of pAKT expression in human prostate carcinoma PC3 cells measured by the MSD Multi-soot Biomarker technique Detection of Meso Scale Discovery (Test B):

Cet essai est basé sur la mesure de l’expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Bîomarker Détection de Meso Scale Discovery: kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K1510OD). L’anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit 8K151CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d’un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l’addition d’un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit.This assay is based on the measurement of the expression of the AKT protein phosphorylated on serine 473 (P-AKT-S473), in the human prostate carcinoma line PC3, by the technique based on a sandwich immunoassay using the MSD Multi-spot Bîomarker kit Meso Scale Discovery detection: phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (# K151CAD) or phospho-Akt (Ser473) / Total Akt whole cell lysate (# K1510OD) kits. The primary antibody specific for P-AKT-S473 (Kit 8K151CAD) is coated on an electrode in each well of the 96-well plates of the MSD kit: after adding a protein lysate in each well, the signal is revealed by the addition of a secondary detection antibody labeled with an electrochemiluminescent compound. The procedure followed is that described in the kit.

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Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF Gibco, #10500-056) et 1% Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37’C, 5% CO2, pendant une nuit.On day 1, the PC3 cells are seeded in 96-well plates (TPP, # 92096) at a concentration of 35,000 cells / well in 200 μl of DMEM medium (DMEM Gibco # 11960-044) containing 10% fetal calf serum ( SVF Gibco, # 10500-056) and 1% Glutamine (L-Glu Gibco # 25030-024), and incubated at 37 ° C, 5% CO2, overnight.

Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d’une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1%. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM é 10pM.On day 2, the cells are incubated in the presence or not of the products to be tested for 1 to 2 hours at 37 ° C. in the presence of 5% CO2. The molecules diluted in dimethylsulfoxide (DMSO Sigma # D2650) are added from a stock solution concentrated 20 times, the final percentage of DMSO being 0.1%. The molecules are tested either at a single concentration less than or equal to 10 pM, or at increasing concentrations in a range which may extend from less than 1 nM to 10 pM.

Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50pl de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d’inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4’0 sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20“C ou è -80°C.After this incubation, the cells are lysed for the preparation of proteins. For this, after aspiration of the culture medium, 50 μl of Tris Lysis Buffer complete lysis buffer from the MSD kit containing the solutions of protease and phosphatase inhibitors are added to the wells and the cells are lysed for 1 hour at 4′0 with stirring. . At this point the plates containing the lysates can be frozen at -20 ° C or at -80 ° C.

Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150μΙ de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant ih à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150μΙ de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25μΙ de la solution MSD sulfo-tag détection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150μΙ de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150μΙ de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l’instrument S12400 de Meso Scale Discovery. -ί*The wells of the 96-well plates of the MSD kit are saturated for 1 hour at room temperature with the blocking solution of the MSD kit. Four washes are performed with 150μΙ of Tris Wash Buffer washing solution from the MSD kit. The lysates prepared above are transferred to the 96-well Multispot plates of the MSD kit and incubated for 1 hour at room temperature, with stirring. Four washes are performed with 150μΙ of Tris Wash Buffer washing solution from the MSD kit. 25μΙ of the MSD sulfo-tag antibody detection solution are added to the wells and incubated for 1 hour at room temperature, with stirring. Four washes are performed with 150μΙ of Tris Wash Buffer washing solution from the MSD kit. 150μΙ of Read Buffer development buffer from the MSD kit are added to the wells and the plates are read immediately on the S12400 instrument from Meso Scale Discovery. -ί *

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L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.1% DMSO sont considérés comme 5 le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d’inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- ((essaimin)/(max-min)))x100.The device measures a signal for each well. Wells without cells and containing the lysis buffer are used to determine the background noise which will be subtracted from all the measurements (min). Wells containing cells in the absence of product and in the presence of 0.1% DMSO are considered as the 100% signal (max). The percentage inhibition is calculated for each concentration of product tested according to the following formula: (1- ((swarmin) / (max-min))) x100.

L'activité du produit est traduite en Clso. obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose I0 donnant 50 % d’inhibition spécifique (Cl-so absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des Clsoe.The activity of the product is translated into Clso. obtained from a dose-response curve of different concentrations tested and representing the I0 dose giving 50% specific inhibition (absolute Cl-SO). 2 independent experiments are used to calculate the average of the Clsoe.

Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ciaprès:The results obtained for the products in examples in the experimental part are given in the table of pharmacological results below:

Tableau de résultats pharmacologiques :Table of pharmacological results:

exemple example Test A Test A Test B Test B Exemple 1 Example 1 102 102 Exemple 2 Example 2 321 321 Exemple 3 Example 3 100 100 Exemple 4 Example 4 145 145 Exemple 5 Example 5 51 51 Exemple 6 Example 6 23 23 Exemple 7 Example 7 23 23 Exemple 8 Example 8 318 318 Exemple 9 Example 9 727 727 Exemple 10 Example 10 3498 3498 Exemple 11 Example 11 632 632 Exemple 12 Example 12 737 737 Exemple 13 Example 13 71 71 Exemple 14 Example 14 570 570 74 74 Exemple 15 Example 15 1420 1420 Exemple 16 Example 16 850 850

217217

Exemple 17 Example 17 1481 1481 Exemple 18 Example 18 23 23 Exemple 19 Example 19 42 42 Exemple 20 Example 20 1314 1314 Exemple 21 Example 21 10000 10,000 Exemple 22 Example 22 305 305 Exemple 23 Example 23 39 39 Exemple 24 Example 24 247 247 Exemple 25 Example 25 Exemple 26 Example 26 2287 2287 Exemple 27 Example 27 71 71 Exemple 28 Example 28 171 171 Exemple 29 Example 29 116 116 Exemple 30 Example 30 1030 1030 Exemple 31 Example 31 58 58 Exemple 32 Example 32 3635 3635 Exemple 33 Example 33 93 93 Exemple 34 Example 34 609 609 Exemple 35 Example 35 10000 10,000 Exemple 36 Example 36 200 200 Exemple 37 Example 37 10000 10,000 Exemple 38 Example 38 480 480 Exemple 39 Example 39 1763 1763 Exemple 40 Example 40 1494 1494 Exemple 41 Example 41 290 290 60 60 Exemple 42 Example 42 400 400 148 148 Exemple 43 Example 43 549 549 Exemple 44 Example 44 308 308 Exemple 45 Example 45 261 261 Exemple 46 Example 46 2498 2498 Exemple 47 Example 47 346 346 Exemple 48 Example 48 184 184 Exemple 49 Example 49 146 146 Exemple 50 Example 50 6721 6721

2ia2ia

Exemple 51 Example 51 133 133 Exemple 52 Example 52 227 227 Exemple 53 Example 53 66 66 Exemple 54 Example 54 807 807 67 67 Exemple 55 Example 55 10000 10,000 Exemple 56 Example 56 137 137 Exemple 57 Example 57 5865 5865 Exemple 58 Example 58 760 760 71 71 Exemple 59 Example 59 417 417 50 50 Exemple 60 Example 60 290 290 Exemple 61 Example 61 77 77 Exemple 62 Example 62 530 530 Exemple 63 Example 63 6155 6155 Exemple 64 Example 64 10000 10,000 Exemple 65 Example 65 6460 6460 Exemple 66 Example 66 131 131 Exemple 67 Example 67 2207 2207 Exemple 68 Example 68 202 202 79 79 Exemple 69 Example 69 250 250 Exemple 70 Example 70 195 195 Exemple 71 Example 71 5375 5375 120 120 Exemple 72 Example 72 89 89 Exemple 73 Example 73 650 650 Exemple 74 Example 74 10 10 Exemple 75 Example 75 69 69 Exemple 76 Example 76 77 77 Exemple 77 Example 77 698 698 Exemple 78 Example 78 129 129 Exemple 79 Example 79 20 20 Exemple 80 Example 80 94 94 Exemple 81 Example 81 1940 1940 Exemple 82 Example 82 133 133 Exemple 83 Example 83 115 115 Exemple 84 Example 84 17 17

219219

Exemple 85 Example 85 340 340 Exemple 86 Example 86 26 26 Exemple 87 Example 87 75 75 Exemple 88 Example 88 5 5 Exemple 89 Example 89 3 3 Exemple 90 Example 90 14 14 Exemple 91 Example 91 71 71 Exemple 92 Example 92 57 57 Exemple 93 Example 93 63 63 Exemple 94 Example 94 11 11 Exemple 95 Example 95 35 35 Exemple 96 Example 96 6 6 Exemple 97 Example 97 260 260 Exemple 98 Example 98 219 219 Exemple 99 Example 99 666 666 Exemple 100 Example 100 3 3 Exemple 101 Example 101 13 13 Exemple 102 Example 102 43 43 Exemple 103 Example 103 7 7 Exemple 104 Example 104 42 42 Exemple 105 Example 105 15 15 Exemple 106 Example 106 27 27 Exemple 107 Example 107 24 24 Exemple 108 Example 108 56 56 Exemple 109 Example 109 43 43 Exemple 110 Example 110 278 278 Exemple 111 Example 111 301 301 Exemple 112 Example 112 23 23 Exemple 113 Example 113 664 664 Exemple 114 Example 114 26 26 Exemple 115 Example 115 10 10 Exemple 116 Example 116 51 51 Exemple 117 Example 117 19 19 Exemple 118 Example 118 12 12

220220

Exemple 119 Example 119 194 194 Exemple 120 Example 120 11 11 Exemple 121 Example 121 44 44 Exemple 122 Example 122 503 503 Exemple 123 Example 123 77 77 Exemple 124 Example 124 124 124 Exemple 125 Example 125 16 16 Exemple 126 Example 126 57 57 Exemple 127 Example 127 61 61 Exemple 128 Example 128 69 69 Exemple 129 Example 129 1000 1000 Exemple 130 Example 130 70 70 Exemple 131 Example 131 41 41 Exemple 132 Example 132 533 533 Exemple 133 Example 133 174 174 Exemple 134 Example 134 124 124 Exemple 135 Example 135 1 1 Exemple 136 Example 136 26 26 Exemple 137 Example 137 68 68 Exemple 138 Example 138 35 35 Exemple 139 Example 139 3000 3000 Exemple 140 Example 140 302 302 Exemple 141 Example 141 60 60 Exemple 142 Example 142 22 22 Exemple 143 Example 143 473 473 Exemple 144 Example 144 432 432 Exemple 145 Example 145 38 38 Exemple 146 Example 146 180 180 Exemple 147 Example 147 4 4 Exemple 148 Example 148 234 234 Exemple 149 Example 149 43 43 Exemple 150 Example 150 189 189 Exemple 151 Example 151 29 29 Exemple 152 Example 152 938 938

221221

Exemple 153 Example 153 49 49 Exemple 154 Example 154 28 28

Tests A et B : Clso (nM) $Tests A and B: Clso (nM) $

DEC, 2011DEC, 2011

CAÉINET CAZENAVE sari Propriété Industrielle B|P. 500 YAOUNOE, CamerounCAÉINET CAZENAVE sari Industrial Property B | P. 500 YAOUNOE, Cameroon

J&. 22 21 32 89 · Fax: 22 20 64 14 E-mail: cabinetca2enaveeiccnel.cmJ &. 22 21 32 89 Fax: 22 20 64 14 E-mail: cabinetca2enaveeiccnel.cm

Claims (17)

REVENDICATIONS 1 ) Produits de formule (I):1) Products of formula (I): dans laquelle :in which : 5 R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle 10 et hétéroaryle;5 R1 represents an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, CONRxRy, -NRxCORy, -CORy radicals , -NRxCO2Rz, alkoxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, O-cycloalkyl, heterocycloalkyl; aryl and heteroaryl; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; 15 hétérocycloalkyle ou hétéroaryle ;these latter alkoxy, phenoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, NRvRw radicals; Heterocycloalkyl or heteroaryl; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;the aryl and heteroaryl radicals furthermore being optionally substituted by one or more alkyl and alkoxy radicals themselves optionally substituted by one or more halogen atoms; les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer unthe heterocycloalkyl and heteroaryl radicals which may also contain a 20 radical oxo,20 oxo radical, R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle â 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ouR represents a hydrogen atom or together with R1 forms a saturated or partially or totally unsaturated 5 or 6-membered ring fused to an aryl or heteroaryl residue and optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N , NH and Nalk, this bicyclic radical being optionally substituted by one or more identical radicals or 223 différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk ou N(alk)2 ;223 different ones chosen from halogen atoms and CO — NH2, hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals; the latter alkyl radical itself being optionally substituted by a hydroxyl, alkoxy, NH2, NHAlk or N (alk) 2 radical; 5 R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un atome d’halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ;5 R2, R3, which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more halogen atoms; R4 représente un atome d’hydrogène;R4 represents a hydrogen atom; R5 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle éventuellement I0 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally I0 substituted by one or more halogen atoms; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d’hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw 15 et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l’atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NRvRw radicals And heterocycloalkyl; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this cyclic radical being optionally substituted; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d’hydrogène ou un radical 20 alkyle et Rw représente un atome d’hydrogène, un radical cycloalkyle,NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, CO2alk, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l’atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 â 10 chaînons et éventuellement un 25 ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;CO 2 alkyl, or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and heterocycloalkyl radicals; either Rv and Rw form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this radical cyclic being optionally substituted; les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l’atome d’azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi the cyclic radicals that Rx and Ry or Rv and Rw can form respectively with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from 224 les atomes d’halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ;224 halogen atoms, alkyl, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH2; NHalk and N (alk) 2; Rz représente les valeurs de Ry à l’exception de hydrogène ;Rz represents the values of Ry with the exception of hydrogen; Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO₂Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;Rx, Ry and Rz in the radicals -NRxCORy, -CORy and NRxCO ₂ Rz being chosen from the meanings indicated above for Rx, Ry, and Rz; tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d’addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I),all the above alkyl (alk), alkoxy and alkylthio radicals being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I), 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle :2) Products of formula (I) as defined in claim 1 in which: R1 représene un radical phényle, pyridine, thiényle, bsnzoxazolyle, benzofuryle, indazolyle, indolyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazinyle, tetrahydroquinolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ;R1 represents a phenyl, pyridine, thienyl, bsnzoxazolyl, benzofuryl, indazolyl, indolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazinyl, tetrahydroquinolyl radical, optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and CN, nitro radicals -COOH, -COOalk, -NRxRy, alkoxy, alkyl, alkynyl and cycloalkyl; ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; pipéridyle, pyrrolidinyle ou hétéroaryle;these latter alkoxy, alkyl and alkynyl radicals, themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy and NRvRw radicals; piperidyl, pyrrolidinyl or heteroaryl; les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;the phenyl and heteroaryl radicals further being optionally substituted by one or more alkyl and alkoxy radicals; R représente un atome d’hydrogène ou bien forme avec un cycle benzoxazinyle, dihydroindolyle, tetrahydroisoquinolyle, tetrahydroquinolyle, dihydropyrrolopyridyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d’halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; R represents a hydrogen atom or else formed with a benzoxazinyl, dihydroindolyl, tetrahydroisoquinolyle, tetrahydroquinolyle or dihydropyrrolopyridyl ring, these rings being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and CO — NH2 radicals, hydroxyl, alkyl and alkoxy; 225 ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk ou N(alk)2 ;225 the latter alkyl radical itself being optionally substituted by a hydroxyl, alkoxy, NH2, NHAlk or N (alk) 2 radical; R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle;R2, R3, which are identical or different, independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or an alkyl radical; R4 représente un atome d’hydrogène;R4 represents a hydrogen atom; R5 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle;R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l’atome d’azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;NRxRy being such that Rx represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Ry represents a hydrogen atom or an alkyl radical; either Rx and Ry form, with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, NH and N-alkyl, this radical cyclic being optionally substituted; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle;NRvRw being such that Rv represents a hydrogen atom or an alkyl radical and Rw represents a hydrogen atom or an alkyl radical; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).all the above alkyl (alk) and alkoxy radicals being linear or branched and containing from 1 to 6 carbon atoms, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms, as well as the salts addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes :3) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 or 2, corresponding to the following formulas: - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N-phenylacetamide - N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1_t6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1 _t 6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide - N-(3-chlorophényl)-2-[4’(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6’dihydropyrimidin-2yljacétamide _x - N- (3-chlorophenyl) -2- [4 '(morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6'dihydropyrimidin-2yljacetamide _x 226226 - N-[3-(diméthylamÎno)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl]acétamîde- N- [3- (dimethylamine) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl] acetamide - N-(2_l4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4’yl)-6-oxQ-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2 _l 4-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4'yl) -6-oxQ-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide - N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6’Oxo-1_t6-dihydropyrinnidîn-2yl]acétamide- N- (3,4-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6'Oxo-1 _t 6-dihydropyrinnidîn-2yl] acetamide - 2’[4-(morpholin-4-yl)-6'Oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophén-3' yljacétamide- 2 ’[4- (morpholin-4-yl) -6'Oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2-yl] -N- (thiophen-3 'yljacetamide - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dfhydropyrÎmidÎn-2yljacétamide- N- (2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dfhydropyrîmidîn-2yljacetamide - N-(2-méthoxyphényl)-2-t4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-methoxyphenyl) -2-t4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - N’(2,3-difluorophényl)-2-[4'(morpholin-4'yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrirnÎdin-2yl]acétamide- N ’(2,3-difluorophenyl) -2- [4 '(morpholin-4'yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrirnîdin-2yl] acetamide - N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (3,5-difluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide - N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yl]acétamide- N- (3-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yl] acetamide - N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydrOpyrimidin-2yljacétamide- N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydrOpyrimidin-2yljacetamide - N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morphohn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidm-2yl]acétamide- N- (3-methoxyphenyl) -2- [4- (morphohn-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidm-2yl] acetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl]-N-[3(trifluorométhyljphényljacétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimid in-2-yl] -N- [3 (trifluoromethyljphenyljacetamide - N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamida- N- (3-bromophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamida - N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phenyl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimïdin-2-yl]acétamide xi- N- [3- (2-methylpropan-2-yl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide xi 227227 - 3-({[4-(morphol in-4-yl )-6-oxo-1₁6-dîhydropyrinnîdin-2yl]acétyl}amino)benzoate d© méthyle- 3 - ({[4- (morphol in-4-yl) -6-oxo-1 ₁ 6-dîhydropyrinnîdin-2yl] acetyl} amino) benzoate d © methyl - acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl}amino)benzoïque- 3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid 5 - 2-[4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl]-N-(3-(propan-2' yl)phényl]acétamide5 - 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidîn-2-yl] -N- (3- (propan-2 'yl) phenyl] acetamide - N’(3-méthylphênyl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N ’(3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin10 2-yljacétamide- N- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin10 2-yljacetamide - N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrinriidin-2yljacétamide- N- (1 H-indazol-6-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrinriidin-2yljacetamide - N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-cyanophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide 15 - N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydropyrimidin-2yl]acétamide15 - N- (5-fluoropyridin-2-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dIhydropyrimidin-2yl] acetamide - N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-- N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- 20 dihydropyrimÎdin-2-yl]acétamide20 dihydropyrimîdin-2-yl] acetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3yl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (pyridin-3yl) acetamide - N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dîhydropyrimidin-2-yl] acetamide 25 - N-(3-hydroxyphényl)’2’[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydropynmîdin-2yljacétamide25 - N- (3-hydroxyphenyl) ’2’ [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydropynmîdin-2yljacetamide - N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yljacétamide- N- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yljacetamide - 2-[4-( morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrim idin-2-yl]-N-(3,4,5-- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrim idin-2-yl] -N- (3,4,5- 30 trifluorophényl)acétamide30 trifluorophenyl) acetamide - N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynrriidin-2-yl]acétamide_A'T- N- [4-fluoro3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynrriidin-2-yl] acetamide _A 'T 228228 - N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-y]]acétamide- N- (3-cyclopropylephenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-y]] acetamide - N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morphohn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (difluoromethoxy) phenyl] -2- [4- (morphohn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(4-fluoro-3-màthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl)propanamïde- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl) propanamide - N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétamide- N- (2,3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetamide - N-(2-ftuoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrirnidÎn-’2-yl]acétamide- N- (2-ftuoro-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrirnidÎn-’2-yl] acetamide - N-( 1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1,3-benzoxazol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2yljacetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dÎhydropynmidin-2-yl]-N-(3(trifluorométhoxy)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dIhydropynmidin-2-yl] -N- (3 (trifluoromethoxy) phenyl] acetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrinrudin-2-yl]-N-[3-(propan-2yloxy)phényl]acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrinrudin-2-yl] -N- [3- (propan-2yloxy) phenyl] acetamide - N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétannide- N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetanide - {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrirrtidin-2yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle- {2- [3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrirrtidin-2yl] acetyl} amino) phenyl] ethyl} carbamate 2-methylpropan-2-yl - N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrirriÎdin-2-yl]acétamide- N- [4-fluoro3- (trifluoromethyl) phenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrirriîdin-2-yl] acetamide - N-(3-éthynylphênyl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-(2-(2,3'dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin4(3H)-one >- 2- (2- (2,3'dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin4 (3H) -one> 229229 - N-(3-cyclopropyl-4-fluarophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl]acétamicle- N- (3-cyclopropyl-4-fluarophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dÎhydropyrimidin-2-yl] acetaminophen - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4trifluorophényl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (2,3,4trifluorophenyl) acetamide - N - [4 -fl uoro3-(trifl uorométhoxy Jphényl)- 2- [4-( morphol in-4 -yl )-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N - [4 -fl uoro3- (trifl uoromethoxy Jphenyl) - 2- [4- (morphol in-4 -yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamïde- N- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamid - N-(3-Îodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yl]acétamide- N- (3-Odophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidÎn-2yl] acetamide - 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrinnidin-2yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle- 2-fluoro-5 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrinnidin-2yl] acetyl} amino) methyl benzoate - N-(3-éthQxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (3-ethQxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2,4-difluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-(2,4,5trjfluorophényl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- (2,4,5trjfluorophenyl) acetamide - N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3,5-dichloro-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-(2-(2,3-dihydro-4 H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morphol in-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (2,3-dihydro-4 H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morphol in-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrirnidin2-yl]acétamide- N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrirnidin2-yl] acetamide - acide 2-fluoiO’5’({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acétyl}amino)benzoïque- 2-fluoiO’5 ’({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoic acid - N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (5-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-bromo-4-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(4-fluQrophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acétamide- N- (4-fluQrophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide 230230 - Ν-(3-οΙιΙθΓθ-4-ί1υοΐΌρΚ6ηνΙ)-2-[1-Γηό^νΙ-4-(ιτιθΓρήοΙΐη-4-χ1)-6-οχο-1_ι6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- Ν- (3-οΙιΙθΓθ-4-ί1υοΐΌρΚ6ηνΙ) -2- [1-Γηό ^ νΙ-4- (ιτιθΓρήοΙΐη-4-χ1) -6-οχο-1 _ι 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin’2-yl]acétamide- N- (3-Bromophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin'2-yl] acetamide - 2-[1 -éthyl-4-(morpholîn-4-yl)-6-oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2-yl]-N-(4fluorophênyl)acétamide- 2- [1 -ethyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (4fluorophenyl) acetamide - N-( 1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1 H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dîhydropyrimidin-2yljacetamide - N-(4-f1uorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]butanamide- N- (4-Fluorophenyl) -3-methyl-2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] butanamide - N-[4-fluoro3-(méthoxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamid6- N- [4-fluoro3- (methoxymethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamid6 - N-(4-f1uorO'3-iodophényl)-2-[4'(morpholin*4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acétamide- N- (4-FluorO'3-iodophenyl) -2- [4 '(morpholin * 4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrim idin-2-yl]-N-[3-( 1,1,2,2tétrafluoroéthoxy)phényl)acétamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrim idin-2-yl] -N- [3- (1,1,2,2tetrafluoroethoxy) phenyl) acetamide - N-[3'(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl)acétamide- N- [3 '(difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl) acetamide - 2_l2-difluoro-N-(4-fluorophényt)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- 2 _l 2-difluoro-N- (4-fluorophenyt) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(3,4-dif1uorophényl)-2-[1-méthyl'4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3,4-dif1uorophenyl) -2- [1-methyl'4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-[2-(2,3'dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholÎn-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (2,3'dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholÎn-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - N-(3*bromo-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3 * bromo-4-fluorophenyl) -2- [1 -methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-[4-fluoiO3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-- N- [4-fluoiO3- (hydroxymethyl) phenyl] -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydfOpyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydfOpyrimidin-2-yl] acetamide - N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamlde- N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamlde 231231 - N-(1-ber«ofur-4-yl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacétamide- N- (1-ber “ofur-4-yl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yljacetamide - 2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yll-Nphénylacétamide- 2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yll-Nphenylacetamide - N-(3-cyclopropyi-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ihydropyrim idin-2-y I] acéta mïd e- N- (3-cyclopropyi-4-fluorophenyl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- d ihydropyrim idin-2-y I] acetamide - N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-(4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidÎn-2-yl]açétamide- N- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidÎn-2-yl] acetamide - 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-Îndol’1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-fluoro-2,3-dihydro-1H-Indol'1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-ona- 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -ona - N-(3-èthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamÎde- N- (3-Ethynyl-4-fluorophenyl) -2- [4- (nnorpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-(2-(4-hydroxy-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y l)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl Jpyrim idin-4 (3H )-one- 2- (2- (4-hydroxy-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y l) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl Jpyrim idin-4 (3H) -one - 2-(2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - N-(4-Fluoro-3-iodo-phenyl)-2-(1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl)-acetannide- N- (4-Fluoro-3-iodo-phenyl) -2- (1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl) -acetannide - 2-(2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H- indol -1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (6-fluoro-2,3-dihydro-1 H- indol -1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-(2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimldin-4(3H)-one- 2- (2- (2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimldin-4 (3H) -one - N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1-niéthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-- N- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] -2- [1-niethyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-[1-methyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyriniidin-2-yl]-N-(3,4,5trifluorophenyl)acetamide- 2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyriniidin-2-yl] -N- (3,4,5trifluorophenyl) acetamide - N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrîmidin2-yl]acetamide- N- (1-methyl-1 H-indol-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrîmidin2-yl] acetamide 232232 - 2-[2-(4-rnethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl )-2-oxoethy l]-6-(morpholin-4yl)pyrimidm-4(3H)-one- 2- [2- (4-rnethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethy l] -6- (morpholin-4yl) pyrimidm-4 (3H) -one - 2-[2-(3-methyl-2,3-dïhydrO-1 H-indol-1-yl)-2-oxaethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (3-methyl-2,3-dehydrO-1 H-indol-1-yl) -2-oxaethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[2-(4-fluoro-2_l3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-mathyl-6-(morpholin4-yl)pyrinnidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-fluoro-2 _l 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-mathyl-6- (morpholin4-yl) pyrinnidin-4 (3H) -one - 2-[2-(5-Fluoro-2,3-d ihydro-indol-1 -yl )-2-oxo-ethyl]-6-morphol in-4-yl-3l-lpyrimidin-4-one- 2- [2- (5-Fluoro-2,3-d ihydro-indol-1 -yl) -2-oxo-ethyl] -6-morphol in-4-yl-3l-lpyrimidin-4-one - 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin4-yî)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yî) pyrimidin-4 (3H) - one - N-(1-benzothiophen-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acetamide- N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide - 2-{2-[2-(hydroxymethyl)-2₍3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2- [2- (hydroxymethyl) -2 ₍ 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1yl)ethoxy]phenyl}acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropynmidin-2-yl] -N- {2- [2- (piperidin-1yl) ethoxy] phenyl} acetamide - N-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholÎn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yl]acetamide- N- [2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (nnorpholÎn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrÎmidin-2-yl] acetamide - 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-ιndol-1-yl)-2-oxoθthyi]-3-methyl-6(morp|-ιolin-4-yl)pyrimidιn-4(3H)-one- 2- [2- (4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-ιndol-1-yl) -2-oxoθthyi] -3-methyl-6 (morp | -ιolin-4-yl) pyrimidιn-4 (3H) -one - 2-[2-(3_l4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(nnorpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (3 _l 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (nnorpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6'dihydropyrimÎdin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1yl)ethoxy]phenyl}acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6'dihydropyrimîdin-2-yl] -N- {2- [2- (pyrrolidin-1yl) ethoxy] phenyl} acetamide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrirïHdin-2-yl]-N-[2-(pyridin-3ylmathoxy)phenyl)acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrirïHdin-2-yl] -N- [2- (pyridin-3ylmathoxy) phenyl) acetamide - 3-methyl-2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 3-methyl-2- [2- (4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one - 2-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]-2_t3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one_.r- 2- (2- {3 - [(dimethylamino) methyl] -2 _t 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl} -2-oxoethyl) -6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one_.r 233233 - 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(iriorpholÎn4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (iriorpholÎn4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one - 2-{2-[(2S)-2-methyl-2_t3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidÎn-4(3H)-one- 2- {2 - [(2S) -2-methyl-2 _t 3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidîn-4 (3H) - one - 2-{2-[(2R)-2-methyl-2₁3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one • 3-methyl-2~[2-(3-methyl-2,3’-dihydro-1 H-indol-1 -yl )-2-oxoethyl]-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2 - [(2R) -2-methyl-2 ₁ 3-dihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) - one • 3-methyl-2 ~ [2- (3-methyl-2,3'-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one - 2-{2-[2-(methoxymethyl )-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- {2- [2- (methoxymethyl) -2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[2-(4-ethoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl )-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)’0ne- 2- [2- (4-ethoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) ’0ne - 1-{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetyl}-2,3-dihydro-- 1 - {[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetyl} -2,3-dihydro- 1 H-indole-2-carboxamide1 H-indole-2-carboxamide - 3-mathyl-2-{2-(2-m6thyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-y l)-2-oxoethy 1)-6-( morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 3-mathyl-2- {2- (2-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethy 1) -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one - 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) - one - 2-{2-[(3S)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)One- 2- {2 - [(3S) -3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) One - 2-{2-[(3R)-3-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4yl)pyrimidïn-4(3H)-one- 2- {2 - [(3R) -3-methyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpholin-4yl) pyrimidïn-4 (3H) -one - 2-(2-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] -3-methyl-6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one - 2-(2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoethyl]'3-methyl-6(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- (4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl) -2-oxoethyl] '3-methyl-6 (morpholin-4-yl) pyrimidin-4 ( 3H) -one - 2-(2-( 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin4(3H)-one- 2- (2- (1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4-yl) pyrimidin4 (3H) -one - N-(1-benzothiophen-4-yl)-2-[1-methyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acatamide- N- (1-benzothiophen-4-yl) -2- [1-methyl-4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acatamide - 2-[2-(5-çhloro-3_l4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimîdin-4(3H)-one Λ'- 2- [2- (5-Chloro-3 _l 4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimîdin-4 (3H) -one Λ ' 234234 - 2-{2-[4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpho!in4-yl)pyrimidîn-4(3H)-one- 2- {2- [4- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl] -2-oxoethyl} -6- (morpho! In4-yl) pyrimidîn-4 (3H) - one - N-[4-fluoro-2-(pÎperidin-4-ylmethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1₎6dihydropyrimidin-2-yl]acetamide- N- [4-fluoro-2- (pIperidin-4-ylmethoxy) phenyl] -2- [4- (nnorpholin-4-yl) -6-oxo-1 ₎ 6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-[2-(5-Chloro-2,3-dίhydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholiπ-4-yl·3HpyrirriÎdin-4-one- 2- [2- (5-Chloro-2,3-dίhydro-indol-1-yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholiπ-4-yl 3Hpyrirriîdin-4-one - 2’[2-(4-Bromo-2,3-dihydroHndot-1’yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one- 2 ’[2- (4-Bromo-2,3-dihydroHndot-1’yl) -2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one - 2-(2-{(3S)-3~[(dimethylamino)methyl]-2₍3-dihydiO-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-- 2- (2 - {(3S) -3 ~ [(dimethylamino) methyl] -2 ₍ 3-dihydiO-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) - 6-(morpholin-4-yl)pyrimidÎn-4(3H)-one6- (morpholin-4-yl) pyrimidÎn-4 (3H) -one - 2-(2-{(3R)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dîhydro-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)6-(morpholin-4'y!)pyrtmidin-4(3H)-one- 2- (2 - {(3R) -3 - [(dimethylamino) methyl] -2,3-dîhydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) 6- (morpholin-4'y!) Pyrtmidin -4 (3H) -one - N-[4-fluoro-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(morphoHn-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl]acetamide- N- [4-fluoro-2- (2-methoxyethoxy) phenyl] -2- [4- (morphoHn-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropynmidin-2-yl] acetamide - N-( 1 H-benzimîdazol-4-y!)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl]acetamide- N- (1 H-benzimidazol-4-y!) - 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin2-yl] acetamide - mathyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acetyl}amino)benzoate- mathyl 2-hydroxy-3 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoate - 2-[2-(4-Methoxy-2_l3-dihydro-indol-1'yl)-2-oxO’ethyl]-6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one- 2- [2- (4-Methoxy-2 _l 3-dihydro-indol-1'yl) -2-oxO'ethyl] -6-morpholin-4-yl-3Hpyrimidin-4-one - N-(3-bnomo-2-hydroxyphenyl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acetamide- N- (3-bnomo-2-hydroxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- d ih yd ropyrimidin-2-yl] a ceta mid e- N- (3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6- d ih yd ropyrimidin-2 -yl] at this mid-th - methyl 5-fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl]acetyl}amino)benzoate- methyl 5-fluoro-2 - ({[4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2yl] acetyl} amino) benzoate - 2-(2-{3-[(diethylamino)methyl]-2_l3-dihydro-1H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-6' (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- (2- {3 - [(diethylamino) methyl] -2 _l 3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoethyl) -6 '(morpholin-4-yl) pyrimidin-4 (3H ) -one - 2-[2'(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3₍2-b]pyridin-1-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2 '(2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3 ₍ 2-b] pyridin-1-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one - 2-[2-(5_[6-D^f1uQro-2_t3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxO'θthyl]-6-rτιorpholin-4-yl·3H' pyrimidin-4-one- 2- [2- (5 _[ 6-D ^ f1uQro-2 _t 3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxO'θthyl] -6-rτιorpholin-4-yl · 3H 'pyrimidin-4-one 235235 - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl)acetamide- 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -N- (1,2,3,4tetrahydroquinolin-8-yl) acetamide - 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin4-yl)pyrimidin-4(3H)-one- 2- [2- (8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin4-yl) pyrimidin-4 (3H) -one - N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-hydroxy-3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholir)-4-yl)-6’Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (2-hydroxy-3-nitrophenyl) -2- [4- (morpholir) -4-yl) -6’Oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-(3-cyano-2'hydroxyphényl)-2-[4-(rnorpholin-4’yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- (3-cyano-2'hydroxyphenyl) -2- [4- (rnorpholin-4'yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - N-[2-hydraxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl]acétamide- N- [2-hydraxy-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6dihydropyrimidin-2-yl] acetamide - 2-[2-(3,3-diméthyI-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4yl)pyrimidin-4(3H)-one ainsi que les sels d’addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).- 2- [2- (3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl) -2-oxoethyl] -6- (morpholin-4yl) pyrimidin-4 (3H) -one as well as addition salts with inorganic and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (I). 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1A tel que défini ciaprès.4) Process for preparing the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 according to scheme 1A as defined below. Schéma 1A:Diagram 1A: 236236 Y^NH \z-° CIHY ^NH \ z- ° CIH °γ°\Ζ - Ynh, A N Q 0 ° γ ° \ Ζ - Ynh, A N Q 0 °γ°^ CIH ° γ ° ^ CIH l^yN 0 0 l ^ yN 0 0 A AT B B H.N_X ¹ R1 .HN _X ¹ R1. c Saponification vs Saponification N NOT H_?Kk ¹ RIH _? Kk ¹ RI y (l)-a y (the p η Y ¹ Na, Li, K 0p η Y ¹ Na, Li, K 0 dans lequel le substituant R1 a les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.wherein the substituent R1 has the meanings given in any one of claims 1 or 2. 5) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1B tel que défini ci-5) Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 according to scheme 1B as defined above. après, after, Schéma 1B : Diagram 1B: 237237 C E FTHIS F OH» dans lequel les substituants R1 et R5 ont les significations indiquées à l’une quelconque des revendications 1 ou 2,OH "in which the substituents R1 and R5 have the meanings given in any one of claims 1 or 2, 55 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1C tel que défini ciaprès.6) A process for preparing the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 according to scheme 1C as defined below. 238 dans lequel les substituants R1_t R2, R3 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.238 in which the substituents R1 _t R2, R3 and R5 have the meanings given in any one of claims 1 or 2. 55 7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l’une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).7) As medicaments, the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I). 8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la8) As medicaments, the products of formula (I) as defined in 10 revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).10 claim 3, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I). 239239 9) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement9) Pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and a pharmaceutical carrier 5 acceptable,5 acceptable, 10) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.10) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for their use for the treatment of cancers. 11) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides11) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for their use for the treatment of solid tumors 10 ou liquides,10 or liquids, 12) Produits de formule (I) tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.12) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for their use for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. 13) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des13) Products of formula (I) as defined in any one of 15 revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoïetiques 20 lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.15 claims 1 to 3 for their use for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, endometrial and lung cancers (NSCLC and SCLC ), glioblastomas, cancers of the thyroid, bladder, breast, in melanoma, in hematopoietic lymphoid or myeloid tumors, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bone and pancreas, in hamartomas. 14) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.14) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for their use for cancer chemotherapy. 2525 15) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association.15) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for their use for cancer chemotherapy, alone or in combination. 16) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB)16) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 as AKT phosphorylation inhibitors (PKB) 240240 17) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et F tels que définis à la revendication 4 ci-dessus et rappelés ci-après :17) As new industrial products, the synthesis intermediates of formulas C, D, E and F as defined in claim 4 above and recalled below: 5 dans lesquels R5 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2. χΐ5 in which R5 has the definition given in any one of claims 1 to 2. χΐ