FR2938839A1 - NOVEL INDOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R représente un groupement alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle, Médicaments.Compounds of formula (I): in which: R represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group, Medicaments.

Description

-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. The present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques. The compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.

De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même. Numerous studies have highlighted over the last ten years the important role of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) in many physiopathological phenomena as well as in the control of circadian rhythms. However, it has a relatively low half-life due to rapid metabolism. It is therefore very interesting to be able to provide the clinician with melatonin analogues, which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.

Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). In addition to their beneficial effect on circadian rhythm disorders (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and sleep (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), the melatoninergic system ligands possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Similarly, these compounds showed activity on certain cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), on ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), on diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), and in the treatment of obesity (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).

Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. These different effects are mediated through specific receptors for melatonin. Molecular biology studies have shown the existence of several receptor subtypes capable of binding this hormone (Trends Pharmacol Sci., 1995, 16, 50). Some of these receptors could be localized and characterized for different species, including mammals.

Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine. The compounds of the present invention, in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : e (I) dans laquelle : The present invention relates more particularly to the compounds of formula (I): e (I) in which:

R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, a (C3-C8) cycloalkyl group or a linear or branched (C3-C8) alkyl (C1-C6) cycloalkyl group,

leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable base.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.

R représente avantageusement un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et, plus particulièrement, les groupements méthyle, éthyle et propyle. R advantageously represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group and, more particularly, the methyl, ethyl and propyl groups.

De manière préférée, l'invention concerne les composés qui sont : • le N-[3 -hydroxy-2-(5-méthoxy- 1H-indol-3 -yl)propyl] acétami de, • le N-[(2R)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-IH-indol-3-yl)propyl]acétamide, • et le N-[(2S)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-IH-indol-3-yl)propyl]acétamide. 5 2938839 -3- Les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. Preferably, the invention relates to the compounds which are: • N- [3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide, • N - [(2R) 3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide, and N - [(2S) -3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3) yl) propyl] acetamide. The addition salts with a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : que l'on soumet à l'action du 3-nitroacrylate d'éthyle pour conduire, par addition de Michael, au composé de formule (III) : The invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) which is subjected to the action of 3- ethyl nitroacrylate to conduct, by addition of Michael, the compound of formula (III):

OEt NO2 que l'on réduit par hydrogénation catalytique, en présence de l'anhydride d'acyle de 10 formule RCO-O-COR dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : And NO2 is reduced by catalytic hydrogenation in the presence of acyl anhydride of the formula RCO-O-COR wherein R is as defined in formula (I) to yield the compound of formula (IV) ):

OEt Me -4-dans laquelle R est tel que défini précédemment, And Me -4-in which R is as defined previously,

que l'on soumet à une réduction en présence d'un hydrure, pour conduire au composé de formule (I), that is subjected to a reduction in the presence of a hydride, to yield the compound of formula (I),

qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les isomères optiques peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable base and whose optical isomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique. .

L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers. The pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted. therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties, which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation. In another field of activity, it appears that in the treatment, the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.

Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. The compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.

Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil. For example, the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.

Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. The pharmaceutical compositions cited above illustrate the invention but do not limit it in any way.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way. The starting materials used are known products or prepared according to known procedures.

Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). The structures of the compounds, described in the examples, were determined according to the usual spectroscopic techniques (infrared, NMR, mass spectrometry, etc.).

Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention. -6-Préparation 1 : 2-Iodo-3-nitropropionate d'éthyle The following preparations lead to synthetic intermediates useful in the preparation of the compounds of the invention. -6-Preparation 1: 2-Iodo-3-nitropropionate ethyl

50,8 g (200 mmol) de diiode et 70 ml (640 mmol) d'acrylate d'éthyle sont dissous dans 600 ml d'éther diéthylique. Cette solution est agitée pendant 15 minutes puis refroidie à 0 °C. Extemporanément, 61 ml (800 mmol) d'acide nitrique (65 % technique) sont ajoutés goutte à goutte sur 45 g de cuivre en copeaux pour former du dioxyde d'azote qui est mis à buller dans la solution d'éther maintenue à 0 °C. Le bullage doit s'effectuer sur une période de 45 minutes puis la solution est agitée 1 heure à 0 °C et, enfin, 5 heures à température ambiante. La phase organique est lavée avec une solution saturée en thiosulfate de sodium puis séchée sur MgSO4 anhydre et évaporée. Après élimination des produits secondaires par évaporation sous pompe à vide poussé, le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile rouge. Spectrométrie de masse : m/z = 274,0 (M+H)+ ; 296,0 (M+Na)+ 50.8 g (200 mmol) of diiodine and 70 ml (640 mmol) of ethyl acrylate are dissolved in 600 ml of diethyl ether. This solution is stirred for 15 minutes and then cooled to 0 ° C. Extemporaneously, 61 ml (800 mmol) of nitric acid (65% technical) is added dropwise to 45 g of copper chips to form nitrogen dioxide which is bubbled in the ether solution maintained at 0 ° C. ° C. The bubbling must take place over a period of 45 minutes, then the solution is stirred for 1 hour at 0 ° C. and finally for 5 hours at room temperature. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium thiosulfate and then dried over anhydrous MgSO 4 and evaporated. After removal of by-products by evaporation under a high-vacuum pump, the title product is obtained in the form of a red oil. Mass spectrometry: m / z = 274.0 (M + H) +; 296.0 (M + Na) +

Préparation 2 : 3-Nitroacrylate d'éthyle Preparation 2: ethyl 3-nitroacrylate

Sous argon, 820 mg (3 mmol) du composé de la Préparation 1 sont solubilisés dans 10 ml d'éther diéthylique. A cette solution, sont ajoutés 370 mg (4,5 mmol) d'acétate de sodium. Le mélange est porté à reflux et agité pendant 3 heures. Après ajout de 10 ml d'éther diéthylique, la phase organique est lavée successivement avec 20 ml d'une solution saturée en thiosulfate de sodium, 20 ml d'une solution aqueuse en carbonate de sodium et 20 ml d'une solution aqueuse en chlorure de sodium. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4 anhydre puis évaporée. Le produit du titre est obtenu sans autre purification sous la forme d'une huile rouge. Spectrométrie de masse : m/z = 146,0 (M+H)+ Under argon, 820 mg (3 mmol) of the compound of Preparation 1 are solubilized in 10 ml of diethyl ether. To this solution are added 370 mg (4.5 mmol) of sodium acetate. The mixture is refluxed and stirred for 3 hours. After addition of 10 ml of diethyl ether, the organic phase is washed successively with 20 ml of a saturated solution of sodium thiosulfate, 20 ml of an aqueous solution of sodium carbonate and 20 ml of an aqueous solution of chloride. sodium. The recovered organic phase is dried over anhydrous MgSO 4 and then evaporated. The title product is obtained without further purification in the form of a red oil. Mass spectrometry: m / z = 146.0 (M + H) +

Exemple 1 : N-[3-Hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl] acétamide Stade A : 2-(5-Méthoxy-1 H-indol-3 yl)-3-nitropropionate d'éthyle Dans 150 ml d'acétonitrile, 1,70 g (4,5 mmol) de chlorure de cérium (III) heptahydrate, 675 mg (4,5 mmol) de iodure de sodium et 7,5 g de silice sont agités pendant une nuit à 2938839 -7- température ambiante. L'acétonitrile est ensuite évaporé sous pression réduite. A ce mélange, sont ajoutés 2,21 g (15 mmol) de 5-méthoxyindole et 2,18 g (15 mmol) du composé de la Préparation 2. Le milieu réactionnel est agité vigoureusement pendant 18 heures à température ambiante. De l'éther diéthylique est ensuite ajouté et le brut est 5 filtré sur célite. Après évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 / 7) pour donner le produit du titre sous la forme d'une huile jaune. S3?ectrométrie de masse : m/z = 293,0 (M+H)+ Example 1: N- [3-Hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide Step A: 2- (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) -3-nitropropionate of ethyl In 150 ml of acetonitrile, 1.70 g (4.5 mmol) of cerium (III) heptahydrate chloride, 675 mg (4.5 mmol) of sodium iodide and 7.5 g of silica are stirred overnight at room temperature. The acetonitrile is then evaporated under reduced pressure. To this mixture are added 2.21 g (15 mmol) of 5-methoxyindole and 2.18 g (15 mmol) of the compound of Preparation 2. The reaction mixture is stirred vigorously for 18 hours at room temperature. Diethyl ether is then added and the crude is filtered through celite. After evaporation, the residue is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether 3/7) to give the title product as a yellow oil. S3 mass spectrometry: m / z = 293.0 (M + H) +

Stade B . 3-Acétamido-2-(5-méthoxy-1 H-indol-3 yl)propionate d'éthyle Stage B. Ethyl 3-Acetamido-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propionate

10 Sous une pression de 60 psi d'hydrogène, 2,14 g (7,3 mmol) du composé obtenu au Stade A, 1,2 g (14,6 mmol) d'acétate de sodium et 400 mg de nickel de Raney en suspension dans 60 ml d'anhydride acétique sont agités pendant 15 heures à 50 °C. Après filtration sur célite, la solution est lentement piégée avec une solution saturée de carbonate de sodium puis avec du carbonate de sodium solide. Le milieu est extrait avec de l'acétate 15 d'éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 anhydre et évaporation, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 117 °C Under a pressure of 60 psi of hydrogen, 2.14 g (7.3 mmol) of the compound obtained in Step A, 1.2 g (14.6 mmol) of sodium acetate and 400 mg of Raney nickel. in suspension in 60 ml of acetic anhydride are stirred for 15 hours at 50 ° C. After filtration on celite, the solution is slowly trapped with a saturated solution of sodium carbonate and then with solid sodium carbonate. The medium is extracted with ethyl acetate, washed once with saturated sodium bicarbonate solution and twice with water. After drying over anhydrous MgSO 4 and evaporation, the title product is obtained as a white solid. Melting point: 117 ° C.

Stade C : N-[3-Hydroxy-2-(5-méthoxy-1 H-indol-3 yl)propyl]acétamide Stage C: N- [3-Hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide

20 Sous argon, 800 mg (2,6 mmol) du composé obtenu au Stade B sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé. A ce mélange à 0 °C, sont ajoutés par portions 200 mg (5,2 mmol) d'hydrure d'aluminium et de lithium. En fin d'addition, le bain de glace est retiré. Après 20 minutes d'agitation, le mélange est refroidi à 0 °C puis piégé avec de l'eau. Le milieu est extrait au dichlorométhane, lavé deux fois avec une solution saturée 25 de chlorure de sodium et une fois avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 anhydre et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 40 / 1) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion . 140 'C Exemple 2 : N-[(2R)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide L'énantiomère R a été obtenu par séparation sur colonne préparative chirale. Exemple 3 : N-[(2S)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide L'énantiomère S a été obtenu par séparation sur colonne préparative chirale. 2938839 -9 ETUDE PHARMACOLOGIQUE Under argon, 800 mg (2.6 mmol) of the compound obtained in Step B are dissolved in 10 ml of freshly distilled tetrahydrofuran. To this mixture at 0 ° C. are added portionwise 200 mg (5.2 mmol) of aluminum hydride and lithium. At the end of the addition, the ice bath is removed. After stirring for 20 minutes, the mixture is cooled to 0 ° C. and then trapped with water. The medium is extracted with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution and once with water. After drying over anhydrous MgSO 4 and evaporation, the residue is purified by chromatography on silica gel (40/1 ethyl acetate / methanol) to give the title compound as a white powder. Fusion point . 140 ° C Example 2: N - [(2R) -3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide The R enantiomer was obtained by separation on a chiral preparative column. Example 3: N - [(2S) -3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide The S enantiomer was obtained by separation on a chiral preparative column. 2938839 -9 PHARMACOLOGICAL STUDY

EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë EXAMPLE A: Acute Toxicity Study

La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.

EXEMPLE B : Test de la nage forcée EXAMPLE B: Forced Swimming Test

Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée. L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test. The apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water. The animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.

Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive. After administration 40 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.

EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MT1 et MT2 de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[1251]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est 2938839 - 10- déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (K;). EXAMPLE C Melatonin MT1 and MT2 receptor binding study MT1 or MT2 receptor binding experiments were performed using 2- [125I] -iodomelatonin as reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter. Competitive binding experiments are then performed in triplicate, with the various compounds to be tested. A range of different concentrations is tested for each compound. The results make it possible to determine the binding affinities of the tested compounds (K 1).

5 Ainsi, les valeurs de K; trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant S 10 M. A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 1 présente un K;(MT1) de 49.1 nM, et un K;(MT2) de 5.7 nM. Thus, the values of K; found for the compounds of the invention demonstrate a binding for one or the other melatoninergic binding sites, these values being S 10 M. By way of example, the compound obtained in Example 1 presents a K (MT1) of 49.1 nM, and a K (MT2) of 5.7 nM.

EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité 10 locomotrice du rat EXAMPLE D Action of the Compounds of the Invention on Circadian Rhythms of Rat Locomotor Activity

L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les 15 rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). The involvement of melatonin in the training, by the day / night alternation, of most of the circadian physiological, biochemical and behavioral rhythms has made it possible to establish a pharmacological model for the search for melatoninergic ligands. The effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on circadian circulating locomotive activity rhythms which represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity. In this study, we evaluate the effects of such molecules on a particular experimental model, namely the rat placed in temporal isolation (permanent darkness).

Protocole expérimental 20 Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12 heures de lumière par 24 heures (LD 12 : 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Experimental Protocol One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per 24 hours upon arrival at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).

Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge 2938839 -11- endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester. As soon as the recorded rhythms show steady training by the LD 12: 12 light cycle, the rats are put in permanent darkness (DD). Two to three weeks later, when the free course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.

Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, 5 - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable. The observations are made thanks to the visualization of the rhythms of activity: - training of the rhythms of activity by the light rhythm, 5 - disappearance of the training of the rhythms in permanent darkness, - training by the daily administration of the molecule; transient or lasting effect.

Un logiciel permet : - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, 10 - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple). Software makes it possible: to measure the duration and the intensity of the activity, the period of the rhythm in the free-living animals and during the treatment, to possibly highlight by spectral analysis the existence of circadian components and non-circadian (ultradian for example).

Résultats Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. Results It is clear that the compounds of the invention allow to act in a powerful way on the circadian rhythm via the melatoninergic system.

15 EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules. EXAMPLE E Light / Dark Cages Test The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.

L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité 20 lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 minutes. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de 25 transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. 2938839 -12- Après administration des composés 30 minutes avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention. The device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity at the center thereof of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are individually tested during a 5-minute session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry into the dark box. After administration of the compounds 30 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage as well as the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the the invention.

EXEMPLE F : Composition pharmaceutique EXAMPLE F Pharmaceutical Composition

5 Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[3-hydroxy-2- (5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide (Exemple 1) 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g 10 Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g Preparation Formula for 1000 Tablets Assayed at 5 mg N- [3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide (Example 1) 5 g Wheat starch 20 g starch corn 20 g Lactose 30 g 10 Magnesium stearate 2 g Silica 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (9)

REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : e (I) dans laquelle : R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyle (C3-Cg) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. REVENDICATIONS1. Compounds of formula (I): e (I) in which: R represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, a (C3-C8) cycloalkyl group or a (C3-Cg) cycloalkyl (C1-C8) alkyl group; C6) linear or branched, their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable base. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable base. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-hydroxy-2-(5- méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2938839 -14- 3. Compound of formula (I) according to claim 1 which is N- [3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide, its enantiomers and addition salts thereof to a pharmaceutically acceptable base. 2938839 -14- 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[(2R)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)propyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. A compound of formula (I) according to claim 1 which is N - [(2R) -3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide, and its salts thereof. addition to a pharmaceutically acceptable base. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[(2S)-3-hydroxy-2-(5-5 méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Compound of formula (I) according to claim 1 which is N - [(2S) -3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide, and its salts addition to a pharmaceutically acceptable base. 6. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : Me 10 que l'on soumet à l'action du 3-nitroacrylate d'éthyle pour conduire, par addition de Michael, au composé de formule (III) : OEt NO2 que l'on réduit par hydrogénation catalytique, en présence de l'anhydride d'acyle de formule RCO-O-COR dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour 15 conduire au composé de formule (IV) :- 15 - OEt e dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une réduction en présence d'un hydrure, pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les isomères optiques peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. 6. Process for the preparation of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II) is used as starting material: Me 10 which is subjected to the action of 3- ethyl nitroacrylate to conduct, by addition of Michael, the compound of formula (III): OEt NO2 which is reduced by catalytic hydrogenation, in the presence of acyl anhydride of formula RCO-O-COR in which R is as defined in formula (I), to give the compound of formula (IV): wherein R is as defined above, which is subjected to reduction in the presence of a hydride to give the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, that it is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable base and whose optical isomers can to be separated on a chiral column according to a standard separation technique. 7. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 7. Pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable base in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. 8. Pharmaceutical compositions according to claim 7 useful for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardio-vasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers 2938839 - 16 - désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers. 9. Pharmaceutical compositions according to claim 7 useful for the manufacture of medicaments for the treatment of sleep disorders, stress, anxiety, major depression or seasonal depression, cardiovascular diseases, pathologies of the digestive system. , insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, cerebral circulation disorders, as well as in sexual dysfunctions, as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers.