FR2933692A1 - Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés de formule (I) suivante : g id="ID2933692-3" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, (cas particulier des amidines) un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, leur utilisation comme médicaments et leur procédé de préparation.
Description
Nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments, et leur procédé de préparation. L'invention concerne de nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments et leur 5 procédé de préparation.
De nombreuses molécules ayant une activité anti-infectieuse (antiseptiques et/ou antibiotiques) sont connues et commercialisées, par exemple l'hexamidine et la chlorhexidine. Cependant, l'apparition de phénomènes de résistance à ces molécules a été constatée, et par 10 conséquent, à terme, il est plus que probable que ces produits deviennent non utilisables car inefficaces.
Actuellement, les infections nosocomiales (IN) constituent un problème majeur de santé publique. Les agents responsables d'IN peuvent être des bactéries, des virus ou des 15 champignons.
On désigne par IN toute infection survenant dans un délai d'au moins 48 h (pour les infections bactériennes) ou dans un délai correspondant à la période d'incubation du germe (pour les infections virales et fongiques) après l'admission ou à la suite d'une hospitalisation, 20 et si elle était absente à l'admission à l'hôpital. Le caractère nosocomial d'une infection du site opératoire est affirmé si elle survient dans les 30 jours suivant l'intervention, ou dans l'année s'il s'agit de l'implantation de matériel étranger (prothèse, implant), et ceci bien que le malade ne soit plus hospitalisé.
25 Les IN sont préoccupantes de part leur morbidité importante, de la mortalité associée, du surcoût hospitalier non négligeable et de l'émergence de bactéries résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques (BMR : Bactéries Multi-Résistantes).
Les IN les plus fréquemment rencontrées sont les infections urinaires (30%), les infections 30 respiratoires (15%), les infections du site opératoire (14%) et les infections de la peau et des tissus mous (10%).
Parmi les germes responsables d'IN, les bactéries apparaissent en première ligne. Les plus souvent en cause sont Escherichia coli (25%) (bactérie de la flore commensale intestinale, responsable d'infections urinaires), Staphylococcus aureus (19%) (bactérie de la flore commensale cutanée et nasale, responsable d'infections cutanées et du site opératoire), Pseudomonas aeruginosa (10%) (bactérie opportuniste, responsable de pneumonies graves et d'infections cutanées), Enterococcus spp (6%) (bactérie de la flore commensale intestinale et responsable essentiellement d'infections urinaires).
De façon globale, le taux de résistance aux antibiotiques des bactéries responsables d'IN est élevé et la proportion de BMR observée en France est parmi les plus importantes d'Europe ; les pays d'Europe du Nord (Danemark, Pays Bas, Norvège...) étant caractérisés par un très faible taux de multi-résistance aux antibiotiques. Cette situation préoccupante est liée à un usage excessif et souvent inadapté des antibiotiques : prescriptions inappropriées, doses inadéquates, durée de traitement inadaptée, ... 1.5 A l'heure actuelle, 52% des Staphylococcus aureus isolés à l'hôpital au cours d'IN sont résistants à la méticilline (on parle de SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline), cet antibiotique de la famille des pénicillines constituant le traitement de référence des staphylocoques. A cela s'ajoute l'émergence de souches de SARM résistantes à 20 de nombreuses autres familles d'antibiotiques : macrolides, aminosides, fluorcquinolones, voire glycopeptides (antibiotiques de choix dans le traitement des infections à staphylocoques, souvent dernier recours en cas d'infection sévère). D'autres germes hospitaliers multirésistants posent problème : (i) les entérobactéries résistantes aux f3 lactamines (15%) (on parle de EBLSE : 2:5 Entérobactéries à J3-Lactamase à Spectre Etendu, les (3 lactarnases étant des enzymes responsables de la dégradation des (3-Lactamines), (ii) les entérocoques résistants aux glycopeptides (10%) (on parle d'ERV : Entérocoques Résistants à la Vancomycine, la vancomycine étant avec la teicoplanine un des membres de la famille des glycopeptides), 30 (iii) Pseudomonas aeruginosa résistant aux céphalosporines de 3e1°e génération (25%),...
Le danger est de se retrouver face à une impasse thérapeutique : - soit aucun composé n'est plus disponible à des fins de traitement d'infections nosocomiales, généralement graves puisque touchant des patients fragilisés, - soit les composés restant à disposition présentent une toxicité telle que leur usage est limité, voire non envisageable. Par conséquent, il est essentiel de proposer de nouvelles molécules alternatives ayant une activité anti-infectieuse.
Un des aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés pour lutter contre les 10 infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Un des aspects de l'invention concerne l'utilisation de composés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires. dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, 2.5 - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un 3G groupe CH2, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, 15 De façon générale, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante : 20 NH5 ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des 5 infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
10 L'expression sel d'acide physiologiquement acceptable signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) :VH ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I). Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physiologiquement 15 acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogénophosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique. 21) Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, 25 l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque. Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of 30 Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (Ia) suivante : H2N A NH2 NH dans laquelle : NH n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres enl:iers de 0 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone. linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, 1:5 brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des 20 infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Les composés de formule (Ia) correspondent aux composés de formule (I) dans lesquels A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
25 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) suivante : A' 30 (H) dans laquelle : - B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel 5 qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
:I0 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II') suivante : NH dans laquelle : B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe 20 NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
25 La formule des composés de formule (II') correspond à la formule (Ia), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III) suivante : 30 15 dans laquelle : - B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, A représente un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCC)OH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle : m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (III) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III') suivante : 20 dans laquelle : 25 - B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). 30 La formule des composés de formule (III') correspond à la formule (II'), dans laquelle : m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III') sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (IV) suivante : H2N NH2 (IV) dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV)
0 La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à 2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (IV) est que le procédé de préparation est facilité du 15 fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule 6 suivante : 6 2.0 H2N ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est 25 égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la formule du composé pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) telle que définie ci-dessus dans laquelle : 30 m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, A est différent de A', et/ou, B est différent de B'.
Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les bactéries du tableau 1.
Bactéries aérobies / aérobies-anaérobies Anaérobies Autres facultatives à Gram positif à Gram négatif Staphylococcus spp. Escherichia coli Clostridium spp. Mycobacterium spp. dont C. difficile dont M tuberculosis Streptococcus spp. Salmonella spp. Bacteroïdes spp. Treporema spp. dont T. pallidum Streptococcus Shigella spp. Propionibacterium Legionella spp. pneumoniae acnes dont L. pneumophila Enterococcus spp. Proteus spp. Prevotella spp.=isteria spp. dont L. monocytogenes Bacillus spp. Klebsiella spp. Porphyromonas Chlamydia spp. dont B. anthracis spp. Corynebacterium spp. Enterobacter spp. Fusobacterium spp. Chlcrmydophila spp. dont C. diphteriae Erysipelothrix Citrobacter spp. Bifidobacterium ~;orrelia spp. rhusopathiae spp. Serratia spp. Eubacterium spp. Brucella spp. Providencia spp. Peptococcus spp. Mycoplasma spp. Morganella spp. Peptostreptococcus Ureaplcrsma spp. spp. Yersinia spp. Veillonella spp. Leptospira spp. Vibrio spp. Actinomyces spp. Rickettsia spp. dont V. cholerae Campylobacter spp. Francisella tularensis Pasteurella spp. Nocardia spp. Haemophilus spp. Coxiella burnetii Bordetella spp. Bartonella spp. dont B. pertussis Neisseria spp. dont N. gonorrhoeae et N. meningitidis Moraxella catarrhalis Helicobacter pylori Pseudomonas spp. Burkholderia spp. Stenotrophornonas maltophilia Acinetobacter spp. Aeromonas spp. Tableau 1 : Bactéries à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) responsables d'infections nosocomiales et/ou communautaires.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que : hépatites virales A, B & D, C (Familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae) ; le SIDA, leucémie, cancer... (Famille des Retroviridae) ; la variole... (Famille des Poxviridae) ; l'herpès buccal et/ou génital, varicelle, zona, mononucléose, rosélose, 0 lymphome... (Famille des Herpesviridae) ; le SRAS, rhume... (Famille des Coronaviridae) ; l'érythème infectieux (Famille des Parvoviridae) ; certains cancers... (F'amilles des Papovavirus, Polyoviridae & Papillomaviridae) ; la poliomyélite et méningite, hépatite virale A (Famille des Picornaviridae) ; la grippe (Famille des Orthomyxoviridae) ; des arboviroses (Familles des Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae) ; la fièvre de Lassa... 15 (Famille des Arenaviridae), les fièvres hémorragiques (Famille des Bunyaviridae)...
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des champignons, en particulier les champignons suivants: Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., 20 Microsporum spp. et Pneumocystis jiroveci.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les parasites du tableau 2. Zoonoses Plathelminthes Némathelminthes Entamoeba spp. Fasciola hepatica Ancylostorna duodenalis Pseudolimax spp. Dicrocoelum dendriticum Necator americanus Endolimax spp. Schistosoma spp. Ascaris lumbricoïdes Dientamoeba spp. Echinococcus spp. Trichuris trichiura Balantidium coli Taenia spp. Trichocephalus trichiurus Giardia intestinalis Anisakis spp. Trichomonas spp. Toxocara spp. Trypanosoma spp. Wuchereria spp. 5 Toxoplasma gondii Brugia spp. Plasmodium spp. Loa loa Leishmania spp. Onchocerca volvulus Cryptosporidium spp. Dracunculus medinensis Encephalitozoon spp. Mansonella spp. Enterocytozoon spp. Strongvloïdes spp. Cyclospora cayetanensis Trichinella spp. Isospora belli Enterobius vermicularis Sarcocystis spp. Babesia spp. Tableau 2 : Parasites à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l 'invention.
Les dites pathologies causées par des parasites peuvent par exemple être les maladies parasitaires dues à des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses.
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (VI) suivante : A' ~NHR"' NR"' (VI) R"'NH 10 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, 15 p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, 20 linéaire ou ramifié, R' représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, 10 si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus : H 15 Les composés de formule (VI), à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont 20 nouveaux.
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
25 L'expression sel d'acide physiologiquement acceptable signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I). Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physiologiquement 31) acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogénophosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzo',ique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphl:hoïque. Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide gaaacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Rappelons que les groupes Boc (ou boc), Fmoc, Bn, Z représentent respectivement les groupes t-butoxycarbonyle, fluorenyl-9-methoxycarbonyle, benzyle et benzyloxycarbonyle.
L'invention concerne également le composé de formule (VI') suivante : (VI') 21) R"'NH NR"' dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, 25 q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel. que les atomes 30 de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, R"' représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, 5 10 A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus : H 15 La formule des composés de formule (VI') correspond à la formule (VI) avec A et A' 20 représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (I) suivante : 25 ,,,NH2 (I) NH NH dans laquelle : 30 n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, R"' représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8., si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou l0 ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), 20 25 La formule des composés de formule (I) correspond à la formule (VI), clans laquelle R" représente un hydrogène. Les composés de formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
L'invention concerne également des composés de formule (Ia) suivante : les composés de formules suivantes étant exclus : H N H2N NH HC1 15 31) NH dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un l0 groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), 15 les composés de formules suivantes étant exclus : H N H2N NH HCl 20 La formule des composés de formule (Ia) correspond à la formule (VI'), dans laquelle R" 25 représente un hydrogène. La formule des composés de formule (Ia) correspond à la formule (I), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR" .
L'invention concerne également des composés de formule (Ib) suivante : 30 n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ib) tel l 0 qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
La formule des composés de formule (Ib) correspond à la formule (I), dans laquelle A et A' représentent un groupe CH2.
15 Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II) suivante : dans laquelle : B, B', R, R', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cld2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, 25 si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
30 ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de fonnule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un o alate (HOOCCOOH). 20 La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. Les composés de formule (II) ci-dessus, à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II') suivante :
H N j NH2 R/ p (R') p' A \~ z R n NH dans laquelle : B, B', R, R', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone., linéaire ou ramifié, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). La formule des composés de formule (II') correspond à la formule (Ia), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. La formule des composés (II') correspond à la formule (II), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III) suivante : dans laquelle : 30 B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, si A représente un groupe CH2, alors m représente un nombre entier de 1 à 3, si A un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m représente un nombre entier de 2 à 8, N R _ FIN 23 ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle : 5 m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques. Les composés de formule (III) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux. l0 Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III') suivante : HzN
15 HN dans laquelle : B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et - A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et 20 m représente un nombre entier de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III') correspond à la formule (II'), dans laquelle : 25 - m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. La formule des composés (III') correspond à la formule (III), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
30 Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (IV) suivante : HzN dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à 2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques. Les composés de formule (IV) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule 6 suivante : H2N NH2 6 N `ùN H H ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH) La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique. Le composé 21) de formule 6 ci-dessus est nouveau. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule
(II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
m est différent de m', et/ou,
25 p est différent de p', et/ou,
- R est différent de R', et/ou,
A est différent de A', et/ou,
B est différent de B'. 30 Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques. Les composés de formule (II) avec les caractéristiques définies ci-dessus sont nouveaux.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active : un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou, un composé tel que défini, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II). Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Ces composés sont solubles en solution aqueuse.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active : un composé tel que défini ci-dessus, notamment pour lequel la somme m + m' + n est 2D supérieure à 10, ou, un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et 25 (II).Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Lorsque ces sommes sont supérieures à 10, les composés sont riches en carbone, donc peu solubles dans l'eau et plus lipophiles.
L'expression solution hydroalcoolique désigne un mélange d'eau et d'au moins un 30 alcool, notamment choisi parmi l'éthanol, l'alcool isopropylique et l'alcool benzylique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie orale, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg de poids corporel. Dans un autre mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie topique, et dans la (lite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1% à environ 1% par rapport au poids total dans la composition pharmaceutique. L'expression par voie topique signifie que la composition pharmaceutique est appliquée à des endroits localisés, par exemple la peau ou une muqueuse. l0 Diverses formulations sont possibles pour les dites compositions pharmaceutiques : sous forme de gélule, comprimé, poudre, crème, lotion, solution aqueuse ou hydroalcoolique, collutoire, collyre, lait, mousse, gel, spray ou poudre par exemple.
15 L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Ia) comprenant les étapes suivantes de : a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante : A'Y (X') 20 YA dans laquelle : 25 n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe 30 NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, 5 R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir : * un composé de formule (XI') suivante : A'H (XI' ) 10 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, 15 m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone. linéaire ou 20 ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, 25 linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XI') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
30 b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : YNGP (XII) NHY /N~, dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que ûSR, -NTf ou ù N et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIII') suivante : (XIII' ) A' /NHY NY NY dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8. 10 m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe 1\H ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou 15 ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, 20 linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XIII') obtenu à 25 l'étape b) pour obtenir : * un composé de formule (Ia) suivante : YNH 30 H2N\/ NH ,NH, NH dans laquelle n : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone., linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Des procédures de clivage, ou déprotection, de groupements protecteurs des fonctions amines protégées tels que mis en oeuvre dans les étapes a) et c) sont décrites dans Greene's Protective Groups in Organic Synthesis Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley . Le clivage des groupements boc peut en particulier être effectué en milieu acide, par exemple : avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse ou en solvant organique (par exemple le dioxane ou l'éther) (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme du chlorhydrate), ou, - avec de l'acide trifluoroacétique, en particulier dans le dichlorométhane (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme de trifluoroacétate). Lorsque ces étapes sont réalisées en milieu acide, la forme neutre du composé peut être obtenue en neutralisant le milieu après réaction. Cependant, l'isolement des composés est facilité lorsque les composés de formule (Ia), et en particulier (XI'), sont sous la forme de sels d'acide.
L'étape b) permet de former de la fonction guanidine. Cette étape est généralement réalisée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, et en solvant organique, tel que le dichlorométhane, bien que l'utilisation d'autres solvants organiques soient également possible, par exemple le THF, le méthanol. l'acétonitrile, le dioxane, ou un mélange de ces solvants. Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé de préparation, tel que défini ci-5 dessus, d'un composé de formule (IV) comprend: a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (XX) suivante : oo /
YNH \--NHY 10 (XX) dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. 15 pour obtenir : * un composé de formule (XXI) suivante : (XXI) H2N NH2 20 dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), 2.5 b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : YN GP (XII) NHY --30 dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que ûSR, -NTf ou ù N et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante : NHY (XXII) dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XXII) obtenu à l'étape b) pour obtenir : l.0 * un composé de formule (IV) suivante : * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). 20 Les procédures pour les étapes a), b) et c) et leurs caractéristiques sont telles que décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (Ia).
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (X') suivante : >/--.--NH2 NH 15 dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, HN 25 YA dans laquelle : 30 n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un 5 groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. 13 en particulier un composé de formule (XX) suivante : (XX) YNHJ `ù' NHY 15 dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ., on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les composés de formule (X') et (XX) sont nouveaux.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (X') telle que définie ci-dessus, est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (1) telle que 25 définie ci-dessus, et le composé de formule (XX) telle que définie ci-dessus est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Ic), correspondant à la formule (I) dans laquelle B = O , comprenant: 3C' a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante : 20 dans laquelle : (XXX) X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8. avec un composé de formule (XXXI) suivante : (XXXI) NC OH dans laquelle : m représente un nombre entier de 1 à 8, q représente un nombre entier de 0 à 2, - p représente un nombre entier de 0 à 4, R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, b) suivie d'une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante : (XXXII) NC dans laquelle : m' représente un nombre entier de 1 à 8, q' représente un nombre entier de 0 à 2, p' représente un nombre entier de 0 à 4, R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément (réaction one pot ) ou successivement, pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante : R/' O' ' 'n • O a ' (XXXIII) CN 10 - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers (le 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atonies de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
c) suivie d'une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Ie) suivante : ES ,NH. NH dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, 20 m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou 25 ramifié,
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ic) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
30 Les étapes a) et b) ont notamment lieu en milieu basique.
La réaction de Pinner comprend deux étapes : une réaction de la fonction nitrile avec l'éthanol en présence d'acide, en particulier l'acide chlorhydrique, suivie d'une réaction avec l'ammoniac, pour aboutir à la formation de la fonction amidine. 2.0
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Id) correspondant à la formule (I) dans laquelle B = CH2, comprenant: a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante : (XXXIV) :[ 0 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, l 5 R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante : (XXXV) X 25 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, 30 brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante : NC dans laquelle : L 0 n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, 15 brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner,
20 pour former un composé de formule (Id) suivante : NH2 (Id) NH 25 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, 30 - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
EXEMPLES A. Synthèse des composés utilisés comme substances actives 5 Exemple 1 : Synthèse du 1,6-bis(4-(2-Boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane a~ _ Synthèse. de_ la.N-(t-butoxycarbonyl~-2-(4-hydroxyphenyl)-ethy_lamine O HNO , ;1 1 10 OH 15 La tyramine chlorhydrate (1,0 g ; 5,76 mmol ; 1 éq.) est mise en solution dans un mélange dioxane/H20 distillée (25/12 mL), puis une solution de NaOH (0,46 g ; 11,5 mmol) dans 10 mL d'eau distillée est ajoutée. L'ensemble est agité 10 min avant l'ajout du cli-tert-butyldicarbonate (Boc2O) (1,26 g ; 5,76 mmol ; 2 éq.). La réaction est laissée une nuit sous 2') agitation, sous argon et à température ambiante. Après évaporation du dioxarie, la phase aqueuse résiduelle est additionnée de 40 mL d'AcOEt, et le pH du mélange est à abaissé à 7-8 à l'aide d'une solution aqueuse de HC1 1 M. Les phases sont alors séparées et la phase aqueuse est lavée par AcOEt (2* 15 mL). Les phases organiques combinées sont ensuite séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique 25 (Al203, CH2C12/Hex, 85:15) pour donner la N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (0,98 g ; 73%).
F°: 61-62°C. IR (KBr) : 3378.9 (-OH; -CONH-) 1686.6 (CO). 30 UV-Vis (CH2C12) : 277 (1803). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.441 (s, 9 H, tert) ; 2.703 (t, J = 7.9 Hz; 2 H, CH2CH2N) ; 3.329 (m, 2 H, CH2CH2N) ; 4.602 (s large, 1 H, NH ou OH) ; 6.023 (s large, 1 H, NH ou OH) ; 6.774 (d, J= 8.3 Hz; 2 H; ArH) ; 7.013 (d, J = 8.3 Hz; 2 H; ArH). 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 28.84 (CMe3) ; 35.64 (CH2CH2N) ; 42.49 (CH2CI-12N) ; 80.15 (CMe3); 115.97 (Cm); 130.18 (C°); 130.50 (Cp); 155.38 (CpS0); 156.84 (CO). Analyse élémentaire calculée pour C13H1903N (237.29): C : 65.80%; H : 8.07%; N : 5.90%; trouvée : C : 65.77% ; H : 8.09% ;N : 5.90%.
IE MS : 181 [M ù(Me)3CO ù H + Na] + ; 107 [M ù(Me)3COC(0)NHCH2] b) Synthèse-du Lb: .... . I?W Y) h noxexane La N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (1,5 g ; 6,32 mmol ; 1éq.) est mise en solution dans CH3CN (fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2CO3 (1,74 g ; 12,64 mmol ; 2 éq.). Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-hexane (0,55 mL ; 3,79 mmol ; 0,6 éq.). Après 24 heures à reflux, 0,3 équivalent de dichloro-hexane sont ajoutés. Après 48 h de réaction, le retour à température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé dans le CH2C12 et filtré sur verre fritté afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH accompagné d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé au MeOH et séché sous vide. Il correspond au composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,52 g ; 30%).
Une variante utilisant le DMF ou un autre amide (diméthylacétamide, N-methylpyrrolidone par exemple) comme solvant est applicable à température ambiante.
F°: 135-136°C. IR (KBr) : 3367.7 (CONH) ; 1683.4 (HNCO) ; 1511.3 (NH).
UV-Vis (CH2Cl2): 230 (22884.6) ; 278 (5802.7). RMN-1H (400 MHz, CDC13) :1.43 (s, 18 H, sert) ; 1.54 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.81 (t, J= 6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.34 (m, 4 H, CH2CH2N) ; 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 4.51 (s large, 2 H, NH) ; 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, CDC13) : 26.27 (OCH2CH2CH2) ; 28.80 (CMe3) ; 29.65 (OCH2CH2CH2) ; 35.71 (CH2CH2N) ; 38.57 (CH2CH2N) ; 68.31 (OCH2CH2CH2) ; 76.62 (CMe3) ; 115.07 (Co ou Cm) ; 130.06 (Co ou Cm) ; 131.28 (Cp) ; 156.26 (Cpso) ; 158.18 (Cgua). Analyse élémentaire calculée pour C32H4806N2 (556.73): C : 69.03% ; H : 8.68% ; N : 5.03%; trouvée: C: 68.98%; H: 8.57% ; N: 5.07%. SM (ES+) : 557.31 [M + Hl+
Exemple 2 : Synthèse du 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane 6. a)_Synthèse_du 1,6:bis(442-aminoéthyl) _phénoxy)hexane CF3COOH H2N CF3COOH ùNH2 Le 1,6-bis(4-(2-boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,5 g ; 0,98 mmol) est mis en solution dans le CH2Cl2 anhydre (40 mL) et est additionné de TFA (5 mL). La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3h30. Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et2O pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et2O et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché sous forme de bis(trifluoroacétate) sous forme d'une poudre blanche (0,5 g ; 88%).
F°: 162-163°C. IR (KBr) : 2956.5 (NH3); ; 1676.7 (NH3+) UV-Vis (H20) : 195 (9326.7) ; 221 (2238.7). RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.46 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.77 (t, J = 8.4 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 2.98 (m, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.78 (s large, 4 H, NH2). RMN-13C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.68 (OCH2CH2CH2) ; 29.04 (OCH2CH2CH2) ; 32.56 (CH2CH2N) ; 40.59 (CH2CH2N) ; 67.79 (OCH2CH2CH2) ; 115.00 (Co ou Cm) ; 129.34 (Cp) ; 130.01 (Co ou Cm) ; 157.95 (Cpso). 5 Analyse élémentaire calculée pour C26H3406N2F6, 0.5 H20 (593.44) : C : 52.62% ; H : 5.94% ;N : 4.72% ; trouvée : C : 52.88% ; H : 6.06% ;N : 4.94%. SM (ES+) : 357.34 [M û 2 CF3COOH + H+]+ SM (ES") : 696.98 [M + CF3COOH û H+]-. b)-Synthèse-du 17bis(4-(2-(N,N'7 di-Bo. guanidinoéthyl)-phénoxy)he?:ae o KHN Le bis(trifluoroacétate) du 1,6-bis(4-(2-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,3 g ; 0,51 mmol ; 1 éq.) est mis en suspension dans 20 mL de CH2C12 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un 10 minimum de MeOH. De la triéthylamine Et3N (0,43 mL ; 3,07 mmol ; 6 éq.) est alors ajoutée, ainsi que la N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine (0,4 g ; 1,02 mmol ; 2éq.) et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation durant 3 h. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par 30 mL de CH2C12, lavé par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée 15 de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,43 g ; 100%). F°: 105-106°C. IR (KBr) : 3341.7 (CONH) ; 1725.6 (NHCO) ; 1572.0 (NH). RMN-1H (400 MHz, CDC13) : 1.47 (s, 18 H, tert) ; 1.50 (s, 18 H, tert) ; 1.52 (m, 4 H, 2 OCH2CH2CH2) ; 1.80 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.80 (t, J = 7.3 Hz, CH2CH2N) ; 3.62 (q, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.35 (m, 2 H, CH2CH2NH) ; 11.46 (s large, 2 H, NH). RMN-13C (100 MHz, CDC13) : 26.29 (OCH2CH2CH2) ; 22.44 (CMe3) ; 28.71 (CMe3) ; 29.66 2:5 (OCH2CH2CH2) ; 34.82 (CH2CH2N) ; 42.85 (CH2CH2N) ; 68.30 (OCH2CH2CH2) ; 79.53 (CMe3) ; 83.33 (CMe3) ; 115.07 (Co ou Cm) ; 130.08 (Co ou Cm) ; 130.89 (Co) ; 153.57, 156.51, 158.23, 164.03 (CO, Cpso et Cgua).
Analyse élémentaire calculée pour C44H68010N6 (841.05) : C : 62.83% ; H : 8.14% ; N : 9.99% ; trouvée : C : 61.26% ; H : 7.84% ; N : 9.99%. SM (ES+) : 841.11 [M + Hl+ c Synthèse du_ 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl)_phénoxy)hexane_ 1 HN NH2 \--NH CF3000H Le composé 1,6-bis(4-(2ù(N,N'-di-Boc)guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (0,45 g ; 0,53 mmol) est mis en solution dans le CH2C12 anhydre (30 mL) et est additionné de TFA (3 mL). La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h. Le mélange est 1.0 alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et2O pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et2O et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane sous forme d'une poudre blanche (0,28 g ; 79%). 15 °:99-100°C. IR (KBr) : 2941.0 (NH3); ; 1669.7 (NH3+) UV-Vis (1-120) : 196 (81810.5) ; 223 (19784.3). RMN-1H (400 MHz, D20) : 1.5 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.80 (t, Jû 6.8 Hz, CH2CH2N) ; 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J= 6.4 Hz, 4 H, 20 OCH2CH2CH2) ; 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH). RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.47 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J = 7.3 Hz, CH2CH2N) ; 3.32 (m, 4 H, CH2CH2N;) ; 3.9 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH). RMN-13C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.70 (OCH2CH2CH2) ; 27.93 (OCH2CH2CH2) ; 33.94 25 (CH2CH2N) ; 42.64 (CH2CH2N) ; 67.76 (OCH2CH2CH2) ; 114.77 (Co ou Cm) ; 130.09 (Co ou Cm) ; 130.39 (Cp) ; 157.24, 157.74 (Cips° et Cgua). Analyse élémentaire calculée pour C28H3806N6F6, 0.5 H2O (677.63) : C : 49.63% ; H : 5.80% ;N : 12.40% ; trouvée : C : 50.09% ; H : 5.50% ;N : 11.81%. SM (ES+) : 555.17 [M û CF3COOH + H4]+ ; 442.31 [M û 2 CF3COOH + 2 H{]+ 30 SM (ES") : 780.93 [M + CF3COOH û 2 H+)- ; 667.07 [M û H+]".
Exemple 3 : Synthèse de 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)alcanes
Les composés suivants : 1,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane, - 1,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane, 1,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane, 1,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane, 1,10-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane, sont préparés selon en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,6-bis(4-(2- guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (en utilisant respectivement le dichloropropane, le dichlorobutane, le dichloropentane, le dichlorooctane et le dichlorodécane à la place du dichloro-hexane), ou les dibromo- ou diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane = composé 3 RMN-1H (400 MHz, D2O): 2.12 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 4.14 (t, J= 6.0 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ; 20 6.89 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C25H32O6N6F6, 1/2 H2O (635.55): C 47.24, H 5.23, N 13.22 ; trouvée: C 47.20 ; H 5.57, N 13.52.
1,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane = composé 4 25 RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.83 (t large, 4 H, CH2CH2CH2CH2) ; 2.74 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 4.04 (t large, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C26H34O6N6F6, H2O (658.59): C 47.42, H 5.51, N 12.76 ; trouvée: C 46.98 ; H 5.74, N 13.37. 30 1,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane = composé 5 RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.50 (quint, J = 6.55 Hz, 2 H, CH2CH2CH2CH2CH2); 1.72 (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, Jù 6.8 41 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.98 (t, J = 6.55, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C27H36O6N6F6, H2O (672.27): C 48.21, H 5.69, N 12.49 ; trouvée: C 48.57 ; H 5.77, N 12.23. \ 2933692
5 1,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane = composé 8 RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.27 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.34 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.65, (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32. (t, J= 6.8 10 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.3, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C30H42O6N6F6, 1/2H2O (705.69): C 5 1.06, H 6.14, N 11.91 ; trouvée: C 51.41 ; H 6.40, N 11.56. 15 1,10-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane = composé 10 RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.21 (m, 8 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.32 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.64, (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.72 (t, J= 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.31 (t, J=6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.54, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J=8.6 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C32H46O6N6F6 (724,73): C 53.03, H 6.40, N 11.60; trouvée: C 53.29, H 6.49, N 11.66.
Exemple 4 : Synthèse de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcanes 1) bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane
Le 3-(4-hydroxyphényl)-propionitrile est mis en solution dans CH3(2N (fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2CO3. Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-alcane. Après 24 heures à reflux, 0,3 équivalent de dichloro-alcane est ajouté. Après 48 h de réaction, le retour à température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé dans le CH2C12 et filtré sur verre fritté afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH accompagné d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé au MeOH et séché sous vide.
Les chaînes propionitriles de ce composé peuvent être homologuées grâce au protocole suivant :
a) Hydrolyse en milieu acide pour donner le diacide, puis estérification dans l'éthanol en présence d'acide sulfurique, pour donner le diester de formule suivante : 1.5 Le bis-propionitrile précédemment obtenu est hydrolysé dans un mélange acide acétique/acide sulfurique concentré/eau à environ 100°C. L'ajout d'eau froide fait précipiter le diacide qui est collecté par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. Ce diacide est ensuite transformé en diester éthylique par traitement par un mélange acide sulfurique concentré/éthanol à reflux, suivi d'une précipitation par ajout d'eau, filtration, lavage à l'eau et 20 séchage, puis chromatographie si nécessaire. Une alternative à cette estérification peut être la réaction du diacide avec deux équivalents de KOH (ou de CsOH) dans l'eau, suivie d'une lyophilisation, donnant le double sel de potassium (ou de césium). Ce sel est mis en réaction avec environ deux équivalents d'halogénure (ou tosylate ou mésylate) d'éthyle dans la diméthylformamide anhydre. Après 25 contrôle chromatographique de la fin de la réaction, un excès d'eau glacée est ajouté, pour donner un précipité du diester (ou une gomme) qui est séparé par filtration (ou décantation). Le diester bis(4-(2-(éthoxycarbonyl)-éthyl) phénoxy)alcane brut est purifié par chromatographie. b) Réduction du diester par LiAIH4 pour donner le diol de formule suivante : Le diester éthylique précédemment obtenu est traité dans le THF (ou le diéthyléther) anhydre par un équivalent d'hydrure d'aluminium lithium. Un contrôle chromatographique intégrant un traitement de l'échantillon selon le standard de cette réaction est effectué avant l'arrêt de la réaction. L'excès d'hydrure est détruit par addition précautionneuse d'eau, ou d'acétate d'éthyle. Le résidu solide est éliminé par filtration, et l'évaporation sous vide du filtrat donne le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane recherché. Ce dernier peut être purifié sur une courte colonne de silice ou d'alumine.
c) Halogénation du diol par le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine pour donner le composé dihalogèné de formule suivante : Le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane précédent est solubilisé dans le dichlorométhane, avec deux équivalent de triphénylphosphine. La solution est refroidie à 0°C, et un excès de tétrachlorure de carbone est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie; quand tout le diol a disparu, les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur silice ou alumine pour donner le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane recherché.
Le dérivé dibromé peut être obtenu de façon similaire en remplaçant le tétrachlorure de carbone par le tétrabromure de carbone. Une alternative de synthèse peut être l'addition d'un excès de chlorure de thionyle à 0°C à une solution de diol dans le dichlorométhane anhydre. La réaction est suivie par chromatographie. Lorsque l'alcool est consommé, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés ou évaporés sous vide, pour donner le dérivé dichloré brut, qui peut être chromatographié.
d) Substitution nucléophile par du NaCN sur le composé dihalogène dans un solvant 5 favorisant la substitution, pour donner le bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane homologué de formule suivante : Le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane précédent est dissout dans le diméthylsulfoxyde sec, et seize équivalents de cyanure de potassium (ou de sodium) sont ajoutés en une fois. Le ] 0 mélange est chauffé sous atmosphère inerte à 80°C. La réaction est suivie par chromatographie. Quand tout le dérivé dichloré a été consommé, le mélange est refroidi à température ambiante et de l'eau glacée est ajoutée pour donner un précipité (ou une gomme), isolé par filtration ou décantation. Après séchage, le solide ou la gomme obtenu est chromatographié pour donner le bis(4-(cyanopropyl) phénoxy)alcane recherché. 15 L'ensemble des étapes a-d est itératif
2) bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane NH2 NH NH
2'D Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl) phénoxy)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 0°C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4°C durant plusieurs jours. La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution 25 dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phénoxy)alcane est repris par une solution 1M d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-60°C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane recherché. Exemple 5 Synthèse des bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane 10 Le 1,2-diphényl alcane est traité par le dichlorométhyléther en présence de chlorure de zinc (Hager et al., J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118 ; Reichstein et C)ppenauer, Helv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380) ou par du chlorométhyl-n-octylether en présence de tétrachlorure de titane, ou tout autre agent chlorométhylant, pour donner le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane. 15 Le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane est traité par NaCN dans un mélange hydroalcoolique (Hager et al. , J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118; Reichstein et Oppenauer, Helv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380), ou dans tout autre solvant favorisant cette 20 substitution nucléophile pour donner le bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane
Ces composés peuvent être homologués grâce au protocole proposé précédemment. Exemple 6 : Synthèse des bis(para-guanidinoalkyl) phénoxy)alcanes 25 1) bis(para-aminoalkyl) phényl)alcanes5 Le bis(4-cyanoalkyl)-diphénylalcane considéré est mis en solution dans du THF anhydre, sous atmosphère inerte. Entre 5 et 10 équivalents de complexe borane:THF 1M dans le tétrahydrofurane sont ajoutés, et le mélange est agité 30 minutes à température ambiante, puis porté à reflux durant 3 à 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est additionné à un excès de méthanol pour détruire l'excès de borane. Le triméthoxyborane, le méthanol et le tétrahydrofurane sont évaporés. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange méthanol/eau/acide chlorhydrique, et l'ensemble est porté à reflux durant 2 heures. Les solvants sont évaporés à sec pour donner le dichlorhydrate de bis(4-((aminométhyl)alkyl)-diphénylalcane recherché. La bis amine libre est obtenue par traitement d'une solution aqueuse de chlorhydrate en présence d'une base minérale, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée
1:5 sous pression réduite. 2) bis(4- (N,N'-di-Boc) guanidinoalkyl) phényl)alcane NBoc NHBoc N H Le dichlorhydrate de bis(4-aminoalkyl) phényl)alcane est mis en suspension dans du 20 CH2C12 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine est alors ajoutée, ainsi que la N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par du CH2C12, lavé par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase NH2 organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé protégé. 3) bis(4-guanidinoalkyl) phényl)alcane CF3CO2H Le composé bis(4-(N,N'-di-Boc)guanidinoalkyl) phényl)alcane est mis en solution dans le CH2C12 anhydre et est additionné de TFA. La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h. Le mélange est alors concentré, reprit plusieurs fois au dichlorométhane et concentré pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et2O pour donner un solide qui est alors filtré, lavé à l'Et2O et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de bis(4-.(guanidinoalkyl) phényl)alcane.
Exemple 7 : Synthèse des bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcanes H2N NH2 NH NH Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl)phényl)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 0°C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4°C durant plusieurs jours. La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution 2D dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phényl)alcane est repris par une solution 1M d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-60°C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcane recherché .5 B. Détermination de l'activité biologique Matériel utilisé Souches bactériennes Selon les recommandations conjointes : - du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM) [CA-SFM. Communiqué 2007 (Edition janvier 2007). http://www.sfm.asso.fr] et, - du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anciennement National Committee for Clinical Laboratory Standards ou NCCLS) [NCCLS. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard M7-A6, 6th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa, USA.], cinq souches bactériennes de référence ont été utilisées pour l'étude : Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923 & ATCC 29213 et Enterococcus faecalis ATCC 29212.
L'étude a aussi porté sur 5 isolats cliniques, obtenus de prélèvements rectaux et/ou 21) d'hémoculture : - E. coli productrice de pénicilline (EcR1), - S. aureus résistant à la méticilline (gène mecA) (SaRl), - E. faecium résistant à la vancomycine (gène vanB) (EfR1), - E. faecalis résistant à la teicoplanine et à la vancomycine (gène vanA) (EfR2), et, 2.5 - P. aeruginosa surexprimant une pompe d'efflux (PaRI). Les isolats ont été choisis sur la base de leur profil de résistance. Les profils de résistance ont été déterminés sur VITEK2 (BioMerieux, France).
Les bactéries sont cultivées soit sur gélose Mueller-Hinton (Difco, 225250), soit en 30 bouillon Mueller-Hinton (Difco, 275730), à 35°C [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnoufde-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J. Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81].
Substances actives ............................... Les différentes molécules testées ont été préparées sous forme de solution aqueuse à 10"2 mol/L. Les solutions utilisées pour les tests biologiques sont fraîchement préparées, et conservées au maximum une semaine à 4°C. Les solutions sont filtrées à travers un filtre de pores de 0,22 m (Millex GP ; 0,22 m ; Millipore ; France) avant chaque lest. Trois substances actives ont été testées: les composés 3, 4 et 6 sous forme de sels d'acide trifluoroacétique, ainsi que la chlorhexidine sous forme de sel d'acide gluconique, et l'hexamidine sous forme de sel d'acide iséthionique, qui sont des antibactériens commercialisés, à titre de comparaison. 50 20 25 Exemple 8 : Détermination de l'activité antibactérienne Procédure pour déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées par la méthode standardisée de microdilution en milieu liquide (microplaque 96 puits à fond U , Greiner), en bouillon de Mueller-Hinton, avec un inoculum final de 105-106 UFC/mL, en fonction des espèces bactériennes, conformément aux recommandations du CLSI.
Pour la détermination des CMI, les suspensions bactériennes sont préparées à partir d'une colonie isolée, prélevée à partir d'une gélose Mueller-Hinton, reprise dans 5 mL de bouillon Mueller-Hinton. Après 24 h de croissance, les suspensions bactériennes sont diluées dans de l'eau distillée stérile afin d'obtenir un inoculum de 105 - 106 UFC/mL. La pureté des suspensions bactériennes est contrôlée par isolement sur gélose et coloration de Gram.
Après 18 à 24 h d'incubation à 35°C, les CMI sont déterminées à l'aide d'un lecteur de plaque ELISA (à 540 nm, Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France) comme étant les concentrations en substance active pour lesquelles l'absorbance est comparable à celle du témoin négatif (milieu de culture seul ou avec la drogue, sans l'inoculum). Les résultats sont la moyenne de 4 expériences indépendantes.
Résultats
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont données dans le tableau 3. 2:5 30 CMI (mg/L) Substance active Chlorhexidine Hexamidine 3 4 6 Souches de référence E. coli ATCC 25922 0,25 8 32 32 4 S. aureus ATCC 25923 0,5 4 4 2 0,5 S. aureus ATCC 29213 0,5 < 1 2 1 0,25 E. faecalis ATCC 29212 2 2 128 64 8 P. aeruginosa ATCC 27853 8 32 64 64 16 Isolats cliniques penicillinase-producing E. coli 0,5 8 nd nd 4 MRSA (gène mecA) 0,5 2 nd nd <1 E. faecium (gène vanB) 1 2 nd nd 8 E. faecalis (gène vanA) 2 4 nd nd 16 P. aeruginosa (surexpression des pompes 8 64 nd nd 32 d'efflux) Tableau 3 : Valeurs de CMI (mg/L) obtenues par la méthode de micro dilution en milieu liquide, selon les procédures du CLSI et du CA-SFM nd: non déterminée , 3: 1, 3-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy) propane; 4: 1, 4-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy) butane; 6: 1, 6-bis (4- (2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane.
Premièrement, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent toutes les deux une activité antibactérienne à large spectre (i.e. activité antibactérienne contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif), avec pour ces deux molécules (hexamidine et chlorhexidine) une activité moindre sur P. aeruginosa. De plus, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une activité antibactérienne 1.5 comparable que l'on considère les bactéries de référence (souches ATCC) ou les isolats cliniques. Enfin, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une meilleure activité sur les coques à Gram positif (S. aureus et Enterococcus spp., à l'exception de la chlorhexidine vis-à-vis de la bactérie E. coli. Deuxièmement, concernant les composés selon l'invention, l'activité antibactérienne varie 20 en fonction de la longueur de la chaîne alkyle (n=6 > n=4 > n=3). Ces molécules présentent une activité sur les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, avec une activité plus forte sur les cocci à Gram positif (et plus particulièrement Staphylococcus spp., et conservent une activité comparable sur les isolats cliniques. Le composé 6 présente une activité antibactérienne globalement meilleure que 1'hexamidine et comparable à celle de la chlorhexidine, en particulier concernant son activité vis-à-vis des Staphylocoques. Exemple 9 : Détermination de la viabilité cellulaire et de la cytotoxicité Lignées de cellules et culture cellulaire 10 Les cellules eucaryotes utilisées dans notre étude sont les cellules HaCaT (kératinocytes humain) qui ont été gracieusement fournies par l'Institut Pierre Fabre (Toulouse, France) ; et les cellules MRC-5 (fibroblastes embryonnaires humain) qui ont été obtenues auprès de la société BioMérieux (Lyon, France). Ces cellules sont cultivées en DMElvl ( Dulbecco's 15 modified Eagle's medium , Invitrogen 61965) pour les cellules HaCaT, et MEM ( modified Eagle's medium , Invitrogen 41090) ; à 10% de sérum de veau foetal (SVF, Invitrogen, 10270, Lot 40Q5150K) en chambre humide à 37°C, sous 5% CO2. Les cellules HaCaT et MRC-5 ont été ensemencées à 104 cellules/puits en plaque 96 puits (Sarstedt: 831835). Après 48 h de croissance, le milieu de culture est retiré et remplacé par les différentes solutions 20 d'essai (volume = 100 L). Au bout de 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact., les tests de viabilité ou de cytotoxicité sont réalisés.
Procédure des tests biologiques
a) Tests de viabilité cellulaire (test au MTT) 25 Pour évaluer l'effet sur la viabilité des cellules HaCaT et MRC-5, des différents composés testés, la technique du MTT (bromure de 3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl] -2,5-diphényltétrazolium ; MTT, Aldrich, 135038), décrite par Mossman [Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to p:roliferation and 30 cytotoxicity assays. Jlmmunol Methods. 1983; 65: 55-63] et modifiée par Grare et coll [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. JAntimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81], a été utilisée.
Elle est basée sur la réduction des sels de tétrazolium de couleur jaune, en cristaux de formazan violets, principalement par les déshydrogénases mitochondriales. La quantité de formazan formée est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à tester, 10 L de MTT (à 5 mg/mL) sont ajoutés à chacun des puits et les plaques sont placées à .37°C. Après 4 h d'incubation, les cristaux insolubles de formazan qui se sont formés, sont dissous par ajout de 100 L SDS dans chacun des puits. L'absorbance est mesurée à 540 nm avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été réalisée 3 fois. b) Tests de cytotoxicité (test rouge neutre) Le test de cytotoxicité est base sur l'incorporation d'un colorant vital, le Rouge Neutre, dans les lysosomes des cellules viables, suite à une exposition des cellules aux différentes concentrations des molécules à tester. La quantité de colorant, après extraction à partir des 2J lysosomes, est quantifiée à l'aide d'un spectrophotomètre et comparée à celle obtenue dans le cas de cellules control , non exposées aux molécules à tester. Le test a été réalisé comme décrit précédemment [Borenfreund E, Puerner JA. Toxicity determined in vitro by morphological alterations and neutral red absorption. Toxicol Lett 1985; 24: 119-24, et Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, 2:5 Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81]. Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à tester, le milieu contenu dans chacun des puits est retiré et remplacé par 200 L 30 milieu sans rouge de phénol (Invitrogen, 51200) contenant 50 lag/mL de Rouge Neutre pour une incubation supplémentaire de 3 h. Les cellules sont alors rincées 3 fois avec une solution de PBS. Après le dernier lavage au PBS, 200 L d'une solution à 1% acide acétique/50% éthanol sont ajoutés à chacun des puits pour extraire le colorant des lysosomes des cellules viables. L'absorbance est mesurée à 540 nm, avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été réalisée 3 fois. Résultats Les résultats de viabilité et de cytotoxicité sont donnés dans les Tableaux 4 et 5. Chlorhexidine Hexamidine 6 CI50 (mg/L) HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 24 h 8-16 16-32 32-64 32-64 4-8 8-16 48 h 4-8 8-16 16-32 16-32 4-8 4-8 168 h 2-4 1-2 4-8 4-8 1-2 0,5-1 10 Tableau 4 : CI50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de viabilité (au MTT). Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits. Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h. 15 Les CI50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes. 6. 1, 6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane. Chlorhexidine Hexamidine 6 CC50 (mg/L) HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 24 h 8-16 8-16 8-16 8-16 4-8 4-8 48 h 4-8 2-4 8-16 8-16 2-4 168 h 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 i 2 Tableau 5: CC50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de cytoloxicité (au RN). 20 Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits. Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h. Les CCS0 sont représentatives de trois déterminations indépendantes. 6: 1, 6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane 25 1:i 20 La comparaison des résultats des tests de viabilité et de cytotoxicité montre que les concentrations CI50 (concentration inhibitrice à 50%) et CC50 (concentration cytotoxique à 50%) obtenues sont globalement en accord. La comparaison des valeurs de CI50 et de CC50 montre que les valeurs sont de même ordre de grandeur dans le cas de l'hexamidine et de la 5 chlorhexidine, celles obtenues pour le composé 6 étant un peu plus faibles. Par conséquent le composé 6 a un impact un peu plus prononcé sur la viabilité et la cytotoxicité, in vitro, sur les cellules eucaryotes HaCaT et/ou MRC5.
Exemple 10 : Détermination de l'index de sélectivité
A partir des concentrations CMI et CI50 déterminées après 24 h d'exposition, l'index de sélectivité (IS = CI50/CMI) a été calculé (Tableau 4). Les valeurs de IS obtenues pour les deux tests (MTT et RN) sont similaires. Chlorhexidine Hexamidine 6 E. coli ATCC 25922 64-128 4-8 1-2 S. aureus ATCC 25923 32-64 8-16 8-16 S. aureus ATCC 29213 32-64 > 32 16-32 E. faecalis ATCC 29212 8-16 16-32 0,5-1 P. aeruginosa ATCC 27853 2-4 1-2 0,25-0,5 Tableau 6 : Index de sélectivité obtenu pour 5 souches de référence, après 24 h d'exposition au composé, sur des lignées de cellules HaCaT. 6: 1, 6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane. Les valeurs d'IS sont globalement très proches les unes des autres ce qui démontre l'intérêt du composé 6 vis-à-vis de composés commerciaux largement préconisés en ville et à l'hôpital pour les infections à bactéries à Gram positif, et plus particulièrement les infections à S. aureus. 25
Claims (27)
- REVENDICATIONS1. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante : I i~ $ nom$' 9 F H2N\/p / m NH m NH (1) dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, 10 - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un. groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, 15 linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, 20 ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des 25 infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales.
- 2. Utilisation selon la revendication 1, d'un composé de formule (II) suivante : NH2 30 (II) dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
- 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, d'un composé de formule (III) suivante : 10 dans laquelle A, B, R, m, n, p, sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). 15
- 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, d'un composé choisi parmi les composés de formule (IV) suivante: NH HN H2N n~0 / \ \ NH2 (IV) N N H H 20 dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) et en particulier d'un composé de formule 6 suivante : NH ~ HN 25 H2N / ùNH., 6 N H H ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). 30
- 5. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle : m est différent de m', et/ou, p est différent de p', et/ou, R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, (R) p \\/~ NH5B est différent de B'.
- 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des bactéries.
- 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) associées telles que les infections nosocomiales et/ou communautaires. 10
- 8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que : les familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae, Poxviridae, Herpesviridae, Coronaviridae, Parvoviridae, Papovavirus, Picornaviridae, Orthomyxoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae, Arenaviridae, et la famille des Bunyaviridae. 15
- 9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des champignons, tels que Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. et Pneumocystis jiroveci. 20
- 10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des parasites, telles que les maladies parasitaires dues à des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses, les dits parasites étant notamment choisis parmi les zoonoses, les plathelminthes et les némathelminthes. 25
- 11. Composé de formule (VI) suivante : NF'."' dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 59 30 20 - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R"' représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cld2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),, les composés de formules suivantes étant exclus : H 25
- 12. Composé selon la revendication 11, de formule (I) suivante : A' NH NH (1) 30 H2N NHdans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un hal.ogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus : H N HZN NH HCl 25
- 13. Composé selon l'une des revendications 11 ou 12, d'un composé de formule (II) 30 suivante : NH2 n~B' \NH (II) m' 35 dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 11, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
- 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, de formule (III) suivante : NH2 NH dans laquelle A, B, R, m, n, p sont tels que définis dans la revendication 11, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCC 00H).
- 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 de formule (IV) suivante : // H N H H 20 dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) et en particulier composé de formule 6 suivante : 10 15 H2N, 25 H2N ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). 30
- 16. Composé selon la revendication 13, dans laquelle : m est différent de m', et/ou, p est différent de p', et/ou, R est différent de R', et/ou, A est différent de A', et/ou,B est différent de B'.
- 17. Composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, comprenant comme substance active un composé selon la revendication 13, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou un composé selon la revendication 14, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
- 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, comprenant comme substance active un composé selon la revendication 13, notamment pour lequel la somme rn + m' + n est supérieure à 10, ou un composé selon la revendication 14, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
- 20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, administrable par voie orale et telle que la substance active soit à la concentration d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg de poids corporel.
- 21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, administrable par voie topique et telle que la substance active soit à la concentration d'environ 0,1 % à environ 1% dans la composition pharmaceutique.
- 22. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ia) comprenant: a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante : 63 YA B A'Y (X' )dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. pour obtenir : * un composé de formule (XI') suivante : dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XI') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : YNGP NHY (XII) dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que ûSR, -NTf ou ùN et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIII') suivante : A' /•NHY (XIII') NY NY 20 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 25 A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, 30 R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. YNHc) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XIII') obtenu à l'étape b) pour obtenir : * un composé de formule (Ia) suivante : NH 10 dans laquelle n : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 15 A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les 20 atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). 25
- 23. Procédé de préparation selon la revendication 22 d'un composé de formule (IV) comprenant les étapes suivantes de : a) une étape de clivage des groupements Y d'un composé de formule (XX) suivante : 30 0 'n o (XX) YNH NHY dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. NH 67pour obtenir : * un composé de formule (XXI) suivante : (XXI) H2N NH2 dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : YNGP NHY (XII) ---dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que ûSR, -NTf ou et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, 20 pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante : NHY 25 (XXII) dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XXII) obtenu à 30 l'étape b) pour obtenir : * un composé de formule (IV) suivante :dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
- 24. Composé de formule (X') suivante : 10 YA A'Y (X' ) dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, 15 m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou 20 ramifié, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, 25 linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Finoc. en particulier un composé de formule (XX) suivante : 0 In 0 YNH-~ NHY dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, el Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc. 30 (XX)
- 25. Composé selon la revendication 24, comme intermédiaire pour la préparation des composés de formule (I) définis dans la revendication 1, et en particulier composé de formule (XX) comme intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) définis dans la revendication 4.
- 26. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ic) comprenant les étapes suivantes de : a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante : (XXX) dans laquelle : X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, 15 n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, OH ()DM() dans laquelle : - m représente un nombre entier de 1 à 8, - q représente un nombre entier de 0 à 2, - p représente un nombre entier de 0 à 4, 25 R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, b) suivie d'une une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante : avec un composé de formule (XXXI) suivante : 20 NC 30 NC dans laquelle : m' représente un nombre entier de 1 à 8, q' représente un nombre entier de 0 à 2, p' représente un nombre entier de 0 à 4, R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément ou successivement, pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante : R~p (XXXIII) NC CN dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, met m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Ic) suivante : NH dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, 30- p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ic) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
- 27. Procédé de préparation d'un composé de formule (Id) comprenant les étapes suivantes de : a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante : I y -- y 15 (XXXIV) dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 20 R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante : 30 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, (Ry p (xxxV) x 10 25R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de 5 chlore, brome, iode b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante : CN 1 m' (XXXIV) 10 15 dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 20 R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Id) suivante : 25 30 dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 3,m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
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