CA2730304A1 - Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation - Google Patents
Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CA2730304A1 CA2730304A1 CA2730304A CA2730304A CA2730304A1 CA 2730304 A1 CA2730304 A1 CA 2730304A1 CA 2730304 A CA2730304 A CA 2730304A CA 2730304 A CA2730304 A CA 2730304A CA 2730304 A1 CA2730304 A1 CA 2730304A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- independently
- formula
- compound
- group
- another represent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 319
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 80
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 45
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 52
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 19
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 14
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 12
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 7
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 claims description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 claims description 2
- 241001399426 Myas Species 0.000 claims description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000242594 Platyhelminthes Species 0.000 claims description 2
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 claims description 2
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 claims description 2
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 claims description 2
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011905 homologation Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028454 lice infestation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- -1 Amino acid salts Chemical class 0.000 description 24
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- VBZCVIBBTVSYSO-UHFFFAOYSA-N ethyl propanimidate Chemical compound CCOC(=N)CC VBZCVIBBTVSYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 description 11
- OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N hexamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- SWTOHXMMFFFWNU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[6-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]hexoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 SWTOHXMMFFFWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorohexane Chemical compound CCCCCC(Cl)Cl RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDMJGLYRWRHKJS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(CCC#N)C=C1 KDMJGLYRWRHKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(O)C=C1 ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FSTKSTMFMLANPA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromononane Chemical compound CCCCCCCCC(Br)Br FSTKSTMFMLANPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBMZSJLFYGOJU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromooctane Chemical compound CCCCCCCC(Br)Br STBMZSJLFYGOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBDFIAVPXZQTMW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[12-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]dodecoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 FBDFIAVPXZQTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUNAKYAUWIYPPF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]propoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 KUNAKYAUWIYPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNNNVGMXLGXTD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[4-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]butoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 NPNNNVGMXLGXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKXYOHOGIIPAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[5-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]pentoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 WJKXYOHOGIIPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVYKXHKDQNPQW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[7-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]heptoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 QQVYKXHKDQNPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQGDSOMKXOXVHD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[8-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]octoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 QQGDSOMKXOXVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZANVYTSSWLMXML-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]methoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 ZANVYTSSWLMXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSPHJLMBXYZDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]hexoxy]phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(CCN)C=C1 RLSPHJLMBXYZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKSYIHYKMIZNNY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CC(O)C(O)=O AKSYIHYKMIZNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)(Br)CC NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYFVZLWGJSTCG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]propoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 XLYFVZLWGJSTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVQRSHZNVCTJO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]butoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 VOVQRSHZNVCTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTERQJSRCHJTBV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]butoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 WTERQJSRCHJTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLVNFWVCHMPPLO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]pentoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 KLVNFWVCHMPPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMVRYRZNCVMECF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[6-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]hexoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 OMVRYRZNCVMECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNXCKFWSSGMQE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[7-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]heptoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 HNNXCKFWSSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLCRYGAVTULIV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[8-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]octoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 TYLCRYGAVTULIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFKFDQPHRPMKH-UHFFFAOYSA-N 4,4-dibromoheptane Chemical compound CCCC(Br)(Br)CCC TZFKFDQPHRPMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JBPCPICLPOJYJV-UHFFFAOYSA-N N(C(=N)N)CCC1=CC=C(OCCCCCC)C=C1 Chemical compound N(C(=N)N)CCC1=CC=C(OCCCCCC)C=C1 JBPCPICLPOJYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000909 amidinium group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQNGFLZBHUXPNB-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 SQNGFLZBHUXPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N heptane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCC NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCC KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHTYJBQEEQBWSX-UHFFFAOYSA-N pentane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCC SHTYJBQEEQBWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical group [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDTDGCFHLLTGQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-3-[4-[6-[4-[2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenoxy]hexoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(CC(N)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 RDTDGCFHLLTGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQZIPJCBUYLIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n'-(trifluoromethylsulfonyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NS(=O)(=O)C(F)(F)F)NC(=O)OC(C)(C)C GOQZIPJCBUYLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical group C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HFVIYAZBVIGNAN-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromodecane Chemical compound CCCCCCCCCC(Br)Br HFVIYAZBVIGNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAWCWRKKWROPRB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromohexane Chemical compound CCCCCC(Br)Br SAWCWRKKWROPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXADHCVQNVXURI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)Cl IXADHCVQNVXURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCERNNLMTCOKHX-UHFFFAOYSA-O 1,5-diphenyl-2H-tetrazol-1-ium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=[NH+]N=NN1C1=CC=CC=C1 FCERNNLMTCOKHX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YUMNZEWYPUBSQA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)octane Chemical compound CCCCCCCCOCCl YUMNZEWYPUBSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESOFQBTOBXBDM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[10-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]decoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCN=C(N)N)=CC=C1OCCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCN=C(N)N)C=C1 NESOFQBTOBXBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWSOAOYINKAEM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[9-[4-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]phenoxy]nonoxy]phenyl]ethyl]guanidine Chemical compound C1=CC(CCNC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCNC(N)=N)C=C1 SHWSOAOYINKAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQWWMNMYDIJKV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-decoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 GZQWWMNMYDIJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGIRSBPPKZZIKE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[10-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]decoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 NGIRSBPPKZZIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFXVWMHFLCMAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[10-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]decoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 UGFXVWMHFLCMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XECRTAGGXDSJFV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]propoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 XECRTAGGXDSJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQSYAWYXXFWFG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]pentoxy]phenyl]propanimidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 WDQSYAWYXXFWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJNQIRBJBHCRKE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[6-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]hexoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 BJNQIRBJBHCRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYHGRXAIFFLLN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[7-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]heptoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 XZYHGRXAIFFLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNRNTKLDEFWBEX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[8-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]octoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 PNRNTKLDEFWBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELUQWVOMNSOJW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[9-[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]nonoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 HELUQWVOMNSOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHYZLAYIRJUUQM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[9-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]nonoxy]phenyl]propanimidamide Chemical compound C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 RHYZLAYIRJUUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCACJLWARDJXKY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[9-[4-(3-amino-3-iminopropyl)phenoxy]nonoxy]phenyl]propanimidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CCC(=N)N)=CC=C1OCCCCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)=N)C=C1 OCACJLWARDJXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMIQOPQAGFZDU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-(2-cyanoethyl)phenoxy]methoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(CCC#N)=CC=C1OCOC1=CC=C(CCC#N)C=C1 OFMIQOPQAGFZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000244023 Anisakis Species 0.000 description 1
- 101100262440 Arabidopsis thaliana ECR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- VRVXHTYFJZJSIQ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(N)(=N)CCC1=CC=C(OCCCOC2=CC=C(C=C2)CCC(N)=N)C=C1 Chemical compound Cl.Cl.C(N)(=N)CCC1=CC=C(OCCCOC2=CC=C(C=C2)CCC(N)=N)C=C1 VRVXHTYFJZJSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000606678 Coxiella burnetii Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 241000016605 Cyclospora cayetanensis Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241000157305 Dientamoeba Species 0.000 description 1
- 241001319090 Dracunculus medinensis Species 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 241000243234 Encephalitozoon Species 0.000 description 1
- 241000146369 Endolimax Species 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241001126836 Enterocytozoon Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 238000001321 HNCO Methods 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241000255640 Loa loa Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000142892 Mansonella Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241000736913 Trichiurus Species 0.000 description 1
- 241000197881 Trichocephalus Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical group FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- RERZISQGOCYBPU-UHFFFAOYSA-N butane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC RERZISQGOCYBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SZDZEUWZYMEIGB-UHFFFAOYSA-N decane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCCCC SZDZEUWZYMEIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical group C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 101150008979 mecA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N propane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical group CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- SUFIXUDUKRJOBH-JSMFNTJWSA-N teicoplanin A3-1 Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O)C5=CC2=C1 SUFIXUDUKRJOBH-JSMFNTJWSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 101150114434 vanA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150037181 vanB gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
L' invention concerne de nouveaux composés de formule (I) dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8; m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8; q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2; p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4; A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, (cas particulier des amidines) un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié; B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2;R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, leur utilisation comme médicaments et leur procédé de préparation.
Description
Nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments, et leur procédé de préparation.
L'invention concerne de nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments et leur procédé de préparation.
De nombreuses molécules ayant une activité anti-infectieuse (antiseptiques et/ou antibiotiques) sont connues et commercialisées, par exemple l'hexamidine et la chlorhexidine.
Cependant, l'apparition de phénomènes de résistance à ces molécules a été
constatée, et par conséquent, à terme, il est plus que probable que ces produits deviennent non utilisables car inefficaces.
Actuellement, les infections nosocomiales (IN) constituent un problème majeur de santé
publique. Les agents responsables d'IN peuvent être des bactéries, des virus ou des champignons.
On désigne par IN toute infection survenant dans un délai d'au moins 48 h (pour les infections bactériennes) ou dans un délai correspondant à la période d'incubation du germe (pour les infections virales et fongiques) après l'admission ou à la suite d'une hospitalisation, et si elle était absente à l'admission à l'hôpital. Le caractère nosocomial d'une infection du site opératoire est affirmé si elle survient dans les 30 jours suivant l'intervention, ou dans l'année s'il s'agit de l'implantation de matériel étranger (prothèse, implant), et ceci bien que le malade ne soit plus hospitalisé.
Les IN sont préoccupantes de part leur morbidité importante, de la mortalité
associée, du surcoût hospitalier non négligeable et de l'émergence de bactéries résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques (BMR : Bactéries Multi-Résistantes).
Les IN les plus fréquemment rencontrées sont les infections urinaires (30%), les infections respiratoires (15%), les infections du site opératoire (14%) et les infections de la peau et des tissus mous (10%).
L'invention concerne de nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments et leur procédé de préparation.
De nombreuses molécules ayant une activité anti-infectieuse (antiseptiques et/ou antibiotiques) sont connues et commercialisées, par exemple l'hexamidine et la chlorhexidine.
Cependant, l'apparition de phénomènes de résistance à ces molécules a été
constatée, et par conséquent, à terme, il est plus que probable que ces produits deviennent non utilisables car inefficaces.
Actuellement, les infections nosocomiales (IN) constituent un problème majeur de santé
publique. Les agents responsables d'IN peuvent être des bactéries, des virus ou des champignons.
On désigne par IN toute infection survenant dans un délai d'au moins 48 h (pour les infections bactériennes) ou dans un délai correspondant à la période d'incubation du germe (pour les infections virales et fongiques) après l'admission ou à la suite d'une hospitalisation, et si elle était absente à l'admission à l'hôpital. Le caractère nosocomial d'une infection du site opératoire est affirmé si elle survient dans les 30 jours suivant l'intervention, ou dans l'année s'il s'agit de l'implantation de matériel étranger (prothèse, implant), et ceci bien que le malade ne soit plus hospitalisé.
Les IN sont préoccupantes de part leur morbidité importante, de la mortalité
associée, du surcoût hospitalier non négligeable et de l'émergence de bactéries résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques (BMR : Bactéries Multi-Résistantes).
Les IN les plus fréquemment rencontrées sont les infections urinaires (30%), les infections respiratoires (15%), les infections du site opératoire (14%) et les infections de la peau et des tissus mous (10%).
2 Parmi les germes responsables d'IN, les bactéries apparaissent en première ligne. Les plus souvent en cause sont Escherichia coli (25%) (bactérie de la flore commensale intestinale, responsable d'infections urinaires), Staphylococcus aureus (19%) (bactérie de la flore commensale cutanée et nasale, responsable d'infections cutanées et du site opératoire), Pseudomonas aeruginosa (10%) (bactérie opportuniste, responsable de pneumonies graves et d'infections cutanées), Enterococcus spp (6%) (bactérie de la flore commensale intestinale et responsable essentiellement d'infections urinaires).
De façon globale, le taux de résistance aux antibiotiques des bactéries responsables d'IN
est élevé et la proportion de BMR observée en France est parmi les plus importantes d'Europe ; les pays d'Europe du Nord (Danemark, Pays Bas, Norvège...) étant caractérisés par un très faible taux de multi-résistance aux antibiotiques. Cette situation préoccupante est liée à un usage excessif et souvent inadapté des antibiotiques : prescriptions inappropriées, doses inadéquates, durée de traitement inadaptée, ...
A l'heure actuelle, 52% des Staphylococcus aureus isolés à l'hôpital au cours d'IN sont résistants à la méticilline (on parle de SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline), cet antibiotique de la famille des pénicillines constituant le traitement de référence des staphylocoques. A cela s'ajoute l'émergence de souches de SARM
résistantes à
de nombreuses autres familles d'antibiotiques : macrolides, aminosides, fluoroquinolones, voire glycopeptides (antibiotiques de choix dans le traitement des infections à staphylocoques, souvent dernier recours en cas d'infection sévère). D'autres germes hospitaliers multi-résistants posent problème :
(i) les entérobactéries résistantes aux (3 lactamines (15%) (on parle de EBLSE
Entérobactéries à J3-Lactamase à Spectre Etendu, les (3 lactamases étant des enzymes responsables de la dégradation des (3-Lactamines), (ii) les entérocoques résistants aux glycopeptides (10%) (on parle d'ERV
Entérocoques Résistants à la Vancomycine, la vancomycine étant avec la teicoplanine un des membres de la famille des glycopeptides), (iii) Pseudomonas aeruginosa résistant aux céphalosporines de 3ème génération (25%),...
Le danger est de se retrouver face à une impasse thérapeutique :
De façon globale, le taux de résistance aux antibiotiques des bactéries responsables d'IN
est élevé et la proportion de BMR observée en France est parmi les plus importantes d'Europe ; les pays d'Europe du Nord (Danemark, Pays Bas, Norvège...) étant caractérisés par un très faible taux de multi-résistance aux antibiotiques. Cette situation préoccupante est liée à un usage excessif et souvent inadapté des antibiotiques : prescriptions inappropriées, doses inadéquates, durée de traitement inadaptée, ...
A l'heure actuelle, 52% des Staphylococcus aureus isolés à l'hôpital au cours d'IN sont résistants à la méticilline (on parle de SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline), cet antibiotique de la famille des pénicillines constituant le traitement de référence des staphylocoques. A cela s'ajoute l'émergence de souches de SARM
résistantes à
de nombreuses autres familles d'antibiotiques : macrolides, aminosides, fluoroquinolones, voire glycopeptides (antibiotiques de choix dans le traitement des infections à staphylocoques, souvent dernier recours en cas d'infection sévère). D'autres germes hospitaliers multi-résistants posent problème :
(i) les entérobactéries résistantes aux (3 lactamines (15%) (on parle de EBLSE
Entérobactéries à J3-Lactamase à Spectre Etendu, les (3 lactamases étant des enzymes responsables de la dégradation des (3-Lactamines), (ii) les entérocoques résistants aux glycopeptides (10%) (on parle d'ERV
Entérocoques Résistants à la Vancomycine, la vancomycine étant avec la teicoplanine un des membres de la famille des glycopeptides), (iii) Pseudomonas aeruginosa résistant aux céphalosporines de 3ème génération (25%),...
Le danger est de se retrouver face à une impasse thérapeutique :
3 - soit aucun composé n'est plus disponible à des fins de traitement d'infections nosocomiales, généralement graves puisque touchant des patients fragilisés, - soit les composés restant à disposition présentent une toxicité telle que leur usage est limité, voire non envisageable.
Par conséquent, il est essentiel de proposer de nouvelles molécules alternatives ayant une activité anti-infectieuse.
Un des aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés pour lutter contre les infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Un des aspects de l'invention concerne l'utilisation de composés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
De façon générale, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
~R1p~ /R' q B n\B' 4', PHZNyA \ A' NH2 y (I) NH m m' NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
Par conséquent, il est essentiel de proposer de nouvelles molécules alternatives ayant une activité anti-infectieuse.
Un des aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés pour lutter contre les infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Un des aspects de l'invention concerne l'utilisation de composés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
De façon générale, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
~R1p~ /R' q B n\B' 4', PHZNyA \ A' NH2 y (I) NH m m' NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
4 ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
L'expression sel d'acide physiologiquement acceptable signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH
ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I).
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogéno-phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque.
Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Les termes n représente un nombre entier compris de 1 à 12 désignent tous les nombres entiers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Les termes m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8 désignent tous les nombres entiers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
L'expression sel d'acide physiologiquement acceptable signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH
ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I).
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogéno-phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque.
Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Les termes n représente un nombre entier compris de 1 à 12 désignent tous les nombres entiers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Les termes m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8 désignent tous les nombres entiers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
5 Les termes q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2 désignent les nombres entiers 0, 1 et 2. Cette définition s'applique à
la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Les termes p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4 désignent les nombres entiers 0, 1, 2, 3 et 4. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante p /R' qB n\13' q, P
HZNy A m A' NHZ
NH MI (I) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Les termes p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4 désignent les nombres entiers 0, 1, 2, 3 et 4. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante p /R' qB n\13' q, P
HZNy A m A' NHZ
NH MI (I) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p /R' qB n\B' q, P
HZNA M A' YNHZ NH MI (I) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p /R~ --, q B \B' 1 HZN A A' YNHz (I) NH m m' NH
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p /R' qB n\B' q, P
HZNA M A' YNHZ NH MI (I) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p /R~ --, q B \B' 1 HZN A A' YNHz (I) NH m m' NH
7 dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' sont égaux à 0, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
~R1p~ /R' qB n\B' q P
HzNyA
A' NH2 NH m m' y NH (1) dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - pet p' sont égaux à 0,
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' sont égaux à 0, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
~R1p~ /R' qB n\B' q P
HzNyA
A' NH2 NH m m' y NH (1) dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - pet p' sont égaux à 0,
8 - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante P /R/
qB n~B' 4 / P' HZNyA A' NHZ
NH MI y (1) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' sont égaux à 0, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante P /R/
qB n~B' 4 / P' HZNyA A' NHZ
NH MI y (1) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' sont égaux à 0, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p /R' qB n\B' q P
HZN A A' YNHZ
M (I) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' sont égaux à 0, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p\ /'R' qB n\B' q P
HZNyA A' YNHZ
(I) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' sont égaux à 0, 5 - pet p' sont égaux à 0, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p /R' qB n\B' q P
HZN A A' YNHZ
M (I) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' sont égaux à 0, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p\ /'R' qB n\B' q P
HZNyA A' YNHZ
(I) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' sont égaux à 0, 5 - pet p' sont égaux à 0, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un
10 groupe CH2, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p\ /'R' q B n\B' 4~ PHZNyA A' YNHZ
(I) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' sont égaux à 0, - pet p' sont égaux à 0, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante ~R1p\ /'R' q B n\B' 4~ PHZNyA A' YNHZ
(I) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' sont égaux à 2, - q et q' sont égaux à 0, - pet p' sont égaux à 0, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
11 ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (la) suivante p~ /R' qB n\B' q P
HZN A A' M (la) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Les composés de formule (la) correspondent aux composés de formule (I) dans lesquels A
et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (la) suivante p~ /R' qB n\B' q P
HZN A A' M (la) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Les composés de formule (la) correspondent aux composés de formule (I) dans lesquels A
et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
12 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) suivante :
HzN R)p (RI) p' A, (II) RN B ri MI NH
m dans laquelle :
- B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II') suivante :
H2N ~ R) p (RI) p' A, NH2 B ri MI NH
RN
m (II') dans laquelle :
- B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
HzN R)p (RI) p' A, (II) RN B ri MI NH
m dans laquelle :
- B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II') suivante :
H2N ~ R) p (RI) p' A, NH2 B ri MI NH
RN
m (II') dans laquelle :
- B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
13 La formule des composés de formule (II') correspond à la formule (la), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III) suivante :
HZN P (R) p A NHZ
B n B M NH
RN
m (III) dans laquelle :
- B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - A représente un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R"
est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (III) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III') suivante :
HZN )P (R) NHZ
B n B M NH
RN
m (III') dans laquelle :
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III) suivante :
HZN P (R) p A NHZ
B n B M NH
RN
m (III) dans laquelle :
- B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - A représente un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R"
est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (III) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III') suivante :
HZN )P (R) NHZ
B n B M NH
RN
m (III') dans laquelle :
14 - B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III') correspond à la formule (II'), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III') sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé
pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (IV) suivante :
H2N O nO NHz (IV) NH
N N
H H
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A
représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à
2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (IV) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé
pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule 6 suivante :
NH ~
HZN_~ O 6 0 / \ %_NHZ 6 N N
H H
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la formule du composé pour 5 l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) telle que définie ci-dessus dans laquelle :
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, 10 - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les bactéries du tableau 1.
Bactéries aérobies / aérobies-anaérobies facultatives Anaérobies Autres à Gram positif à Gram négatif Staphylococcus spp. Escherichia coli Clostridium spp. Mycobacterium spp.
dont C. difficile dont M. tuberculosis Streptococcus spp. Salmonella spp. Bacteroïdes spp. Treponema spp.
dont T. pallidum Streptococcus Shigella Legionella spp.
pneumoniae gella spp. acnes dont L. pneumophila Enterococcus spp. Proteus spp. Prevotella spp. Listeria spp.
dont L. monocytogenes Bacillus spp. Klebsiella spp. Porphyromonas Chlamydia spp.
dont B. anthracis spp.
Corynebacterium spp. Enterobacter spp. Fusobacterium spp. Chlamydophila spp.
C. diphteriae ' Erysipelothrix Citrobacter spp. Bifidobacterium Borrelia spp.
rhusopathiae spp.
Serratia spp. Eubacterium spp. Brucella spp.
Providencia spp. Peptococcus spp. Mycoplasma spp.
Morganella spp. Peptostreptococcus Ureaplasma spp.
spp.
Yersinia spp. Veillonella spp. Leptospira spp.
Vibrio spp. Actinomyces spp. Rickettsia spp.
dont V. cholerae Campylobacter spp. Francisella tularensis Pasteurella spp. Nocardia spp.
Haemophilus spp. Coxiella burnetii Bordetella spp.
dont B. pertussis Bartonella spp.
Neisseria spp.
dont N. gonorrhoeae et N. meningitidis Moraxella catarrhalis Helicobacter pylori Pseudomonas spp.
Burkholderia spp.
Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp.
Aeromonas spp.
Tableau 1 . Bactéries à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) responsables d'infections nosocomiales et/ou communautaires.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que :
hépatites virales A, B & D, C (Familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae) , le SIDA, leucémie, cancer... (Famille des Retroviridae) ; la variole...
(Famille des Poxviridae) ; l'herpès buccal et/ou génital, varicelle, zona, mononucléose, rosélose, lymphome... (Famille des Herpesviridae) ; le SRAS, rhume... (Famille des Coronaviridae) ;
l'érythème infectieux (Famille des Parvoviridae) ; certains cancers...
(Familles des Papovavirus, Polyoviridae & Papillomaviridae) ; la poliomyélite et méningite, hépatite virale A (Famille des Picornaviridae) ; la grippe (Famille des Orthomyxoviridae) ;
des arboviroses (Familles des Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae) ; la fièvre de Lassa...
(Famille des Arenaviridae), les fièvres hémorragiques (Famille des Bunyaviridae)...
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des champignons, en particulier les champignons suivants: Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. et Pneumocystisjiroveci.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les parasites du tableau 2.
Zoonoses Plathelminthes Némathelminthes Entamoeba spp. Fasciola hepatica Ancylostoma duodenalis Pseudolimax spp. Dicrocoelum dendriticum Necator americanus Endolimax spp. Schistosoma spp. Ascaris lumbricoïdes Dientamoeba spp. Echinococcus spp. Trichuris trichiura Balantidium coli Taenia spp. Trichocephalus trichiurus Giardia intestinalis Anisakis spp.
Trichomonas spp. Toxocara spp.
Trypanosoma spp. Wuchereria spp.
Toxoplasma gondii Brugia spp.
Plasmodium spp. Loa loa Leishmania spp. Onchocerca volvulus Cryptosporidium spp. Dracunculus medinensis Encephalitozoon spp. Mansonella spp.
Enterocytozoon spp. Strongyloïdes spp.
Cyclospora cayetanensis Trichinella spp.
Isospora belli Enterobius vermicularis Sarcocystis spp.
Babesia spp.
Tableau 2 : Parasites à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention.
Les dites pathologies causées par des parasites peuvent par exemple être les maladies parasitaires dues à des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses.
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (VI) suivante :
~R1p\ /'R' qB n B' q', p R"NH A
\ A' NHR"' (VI) NR'" MI
NR"' dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus:
H H
H N N
N O O N
O N N J_O
O O~ ~O O
O
H H
N N
H2N__~ O O NH
NH HN HCl HCl H H
HZN O NH
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Les composés de formule (VI), à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
5 Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
L'expression sel d'acide physiologiquement acceptable signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' 10 représente(nt) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I).
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique,
La formule des composés de formule (III') correspond à la formule (II'), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III') sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé
pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (IV) suivante :
H2N O nO NHz (IV) NH
N N
H H
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A
représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à
2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (IV) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé
pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule 6 suivante :
NH ~
HZN_~ O 6 0 / \ %_NHZ 6 N N
H H
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la formule du composé pour 5 l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) telle que définie ci-dessus dans laquelle :
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, 10 - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les bactéries du tableau 1.
Bactéries aérobies / aérobies-anaérobies facultatives Anaérobies Autres à Gram positif à Gram négatif Staphylococcus spp. Escherichia coli Clostridium spp. Mycobacterium spp.
dont C. difficile dont M. tuberculosis Streptococcus spp. Salmonella spp. Bacteroïdes spp. Treponema spp.
dont T. pallidum Streptococcus Shigella Legionella spp.
pneumoniae gella spp. acnes dont L. pneumophila Enterococcus spp. Proteus spp. Prevotella spp. Listeria spp.
dont L. monocytogenes Bacillus spp. Klebsiella spp. Porphyromonas Chlamydia spp.
dont B. anthracis spp.
Corynebacterium spp. Enterobacter spp. Fusobacterium spp. Chlamydophila spp.
C. diphteriae ' Erysipelothrix Citrobacter spp. Bifidobacterium Borrelia spp.
rhusopathiae spp.
Serratia spp. Eubacterium spp. Brucella spp.
Providencia spp. Peptococcus spp. Mycoplasma spp.
Morganella spp. Peptostreptococcus Ureaplasma spp.
spp.
Yersinia spp. Veillonella spp. Leptospira spp.
Vibrio spp. Actinomyces spp. Rickettsia spp.
dont V. cholerae Campylobacter spp. Francisella tularensis Pasteurella spp. Nocardia spp.
Haemophilus spp. Coxiella burnetii Bordetella spp.
dont B. pertussis Bartonella spp.
Neisseria spp.
dont N. gonorrhoeae et N. meningitidis Moraxella catarrhalis Helicobacter pylori Pseudomonas spp.
Burkholderia spp.
Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp.
Aeromonas spp.
Tableau 1 . Bactéries à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) responsables d'infections nosocomiales et/ou communautaires.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que :
hépatites virales A, B & D, C (Familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae) , le SIDA, leucémie, cancer... (Famille des Retroviridae) ; la variole...
(Famille des Poxviridae) ; l'herpès buccal et/ou génital, varicelle, zona, mononucléose, rosélose, lymphome... (Famille des Herpesviridae) ; le SRAS, rhume... (Famille des Coronaviridae) ;
l'érythème infectieux (Famille des Parvoviridae) ; certains cancers...
(Familles des Papovavirus, Polyoviridae & Papillomaviridae) ; la poliomyélite et méningite, hépatite virale A (Famille des Picornaviridae) ; la grippe (Famille des Orthomyxoviridae) ;
des arboviroses (Familles des Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae) ; la fièvre de Lassa...
(Famille des Arenaviridae), les fièvres hémorragiques (Famille des Bunyaviridae)...
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des champignons, en particulier les champignons suivants: Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. et Pneumocystisjiroveci.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les parasites du tableau 2.
Zoonoses Plathelminthes Némathelminthes Entamoeba spp. Fasciola hepatica Ancylostoma duodenalis Pseudolimax spp. Dicrocoelum dendriticum Necator americanus Endolimax spp. Schistosoma spp. Ascaris lumbricoïdes Dientamoeba spp. Echinococcus spp. Trichuris trichiura Balantidium coli Taenia spp. Trichocephalus trichiurus Giardia intestinalis Anisakis spp.
Trichomonas spp. Toxocara spp.
Trypanosoma spp. Wuchereria spp.
Toxoplasma gondii Brugia spp.
Plasmodium spp. Loa loa Leishmania spp. Onchocerca volvulus Cryptosporidium spp. Dracunculus medinensis Encephalitozoon spp. Mansonella spp.
Enterocytozoon spp. Strongyloïdes spp.
Cyclospora cayetanensis Trichinella spp.
Isospora belli Enterobius vermicularis Sarcocystis spp.
Babesia spp.
Tableau 2 : Parasites à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention.
Les dites pathologies causées par des parasites peuvent par exemple être les maladies parasitaires dues à des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses.
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (VI) suivante :
~R1p\ /'R' qB n B' q', p R"NH A
\ A' NHR"' (VI) NR'" MI
NR"' dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus:
H H
H N N
N O O N
O N N J_O
O O~ ~O O
O
H H
N N
H2N__~ O O NH
NH HN HCl HCl H H
HZN O NH
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Les composés de formule (VI), à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
5 Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
L'expression sel d'acide physiologiquement acceptable signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' 10 représente(nt) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I).
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique,
15 l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogéno-phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide 20 propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque.
Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Rappelons que les groupes Boc (ou boc), Fmoc, Bn, Z représentent respectivement les groupes t-butoxycarbonyle, fluorenyl-9-methoxycarbonyle, benzyle et benzyloxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à
8.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2, et g et q' sont égaux à 0 à 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2, et pet p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle q et q' sont égaux à 0, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2, q et q' sont égaux à 0, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle R, R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10, et R, R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10, et p et p' sont égaux à 0.
L'invention concerne également le composé de formule (VI') suivante :
~R~ p /'R/
~-k 1 I q B n B' q, / P
R NHA A' NHR"' NR'" MI (VIS) NR"' dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
H H
H N N
N O O
O N N N
O O-J\ O 0 O
H H
N N
H2N__~ O O NH
HCl NH HN HCl H N
HZN O NH
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
La formule des composés de formule (VI') correspond à la formule (VI) avec A
et A' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (I) suivante ~R1p /R' qB n\B' q P
H N A
A' NHz (I) NH M, ~ M
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
H N
N ~~5 HCl NH HN HC1 H N
HzN O O NHa La formule des composés de formule (I) correspond à la formule (VI), dans laquelle R"
représente un hydrogène. Les composés de formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des deux 10 composés ci-dessus, sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
L'invention concerne également des composés de formule (la) suivante :
15 p /R' qB n\B' q P
HZN A A' YNHZ
M
NH m' (la) NH
dans laquelle :
20 - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe 25 NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (la) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
H N
N ~~5 HCl NH HN HC1 H H
N ~ ~ ~ ~ N
HzN O O NHa La formule des composés de formule (la) correspond à la formule (VI'), dans laquelle R"
représente un hydrogène. La formule des composés de formule (la) correspond à
la formule (I), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
L'invention concerne également des composés de formule (Ib) suivante :
~R1p\ /R' qB n q, P
HZN
NH
M 2 (1b) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (1b) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (Ib) correspond à la formule (I), dans laquelle A et A' représentent un groupe CH2.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II) suivante :
HzN )p (RI) NH
A, B n MI NH (II) RN
m dans laquelle :
- B, B', R, R', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. Les composés de formule (II) ci-dessus, à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II') suivante HzN ) p (RI) p' A, NHa B n MI NH
RN
m (II') dans laquelle :
- B, B', R, R', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II') correspond à la formule (la), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. La formule des composés (II') correspond à la formule (II), dans laquelle A
et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III) suivante :
H2N ~ R) (R) NH2 NH (III) RN B n B M
M
dans laquelle :
- B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - si A représente un groupe CH2, alors m représente un nombre entier de 1 à 8, - si A un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m représente un nombre entier de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques.
Les composés de formule (III) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III') suivante :
H2N )P (R) NH2 RN B nB m NH (III') M
dans laquelle :
- B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et - A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et - m représente un nombre entier de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III') correspond à la formule (II'), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
La formule des composés (III') correspond à la formule (III), dans laquelle A
et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (IV) suivante :
HZN NH O n0 / \ HN NH2 ~ (IV) N N
H H
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A
5 représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à 2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques. Les composés de formule (IV) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule 6 suivante :
NH RN
N N
H H
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique.
Le composé
de formule 6 ci-dessus est nouveau.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques. Les composés de formule (II) avec les caractéristiques définies ci-dessus sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active :
- un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou, - un composé tel que défini, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, - la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II). Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Ces composés sont solubles en solution aqueuse.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active :
- un composé tel que défini ci-dessus, notamment pour lequel la somme m + m' +
n est supérieure à 10, ou, - un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II).Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Lorsque ces sommes sont supérieures à 10, les composés sont riches en carbone, donc peu solubles dans l'eau et plus lipophiles.
L'expression solution hydroalcoolique désigne un mélange d'eau et d'au moins un alcool, notamment choisi parmi l'éthanol, l'alcool isopropylique et l'alcool benzylique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie orale, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1 à
environ 5 mg/kg de poids corporel.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie topique, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1% à
environ 1% par rapport au poids total dans la composition pharmaceutique.
L'expression par voie topique signifie que la composition pharmaceutique est appliquée à des endroits localisés, par exemple la peau ou une muqueuse.
Diverses formulations sont possibles pour les dites compositions pharmaceutiques : sous forme de gélule, comprimé, poudre, crème, lotion, solution aqueuse ou hydroalcoolique, collutoire, collyre, lait, mousse, gel, spray ou poudre par exemple.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (la) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante :
q B n B' q, P, (X') YA
~11_1 A'Y
m MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XI') suivante :
~R~ P /R' q B nq, P
HA A'H (XI') MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XI') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : YN GP
y (XII) NHY
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou -N
et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIII') suivante :
~R~p /R/
q B n q, p (XIII' ) YNH A A
~NHY
NY m m NY
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XIII') obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (la) suivante :
-4 -' -1 , qB n,B' q, p HZNyA A' y NHZ
NH MI (la) NH
5 dans laquelle n :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 10 - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les 15 atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (la) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Des procédures de clivage, ou déprotection, de groupements protecteurs des fonctions amines protégées tels que mis en oeuvre dans les étapes a) et c) sont décrites dans Greene's Protective Groups in Organic Synthesis Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley . Le clivage des groupements boc peut en particulier être effectué en milieu acide, par exemple :
- avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse ou en solvant organique (par exemple le dioxane ou l'éther) (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme du chlorhydrate), ou, - avec de l'acide trifluoroacétique, en particulier dans le dichlorométhane (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme de trifluoroacétate).
Lorsque ces étapes sont réalisées en milieu acide, la forme neutre du composé
peut être obtenue en neutralisant le milieu après réaction. Cependant, l'isolement des composés est facilité lorsque les composés de formule (la), et en particulier (XI'), sont sous la forme de sels d'acide.
L'étape b) permet de former de la fonction guanidine. Cette étape est généralement réalisée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, et en solvant organique, tel que le dichlorométhane, bien que l'utilisation d'autres solvants organiques soient également possible, par exemple le THF, le méthanol, l'acétonitrile, le dioxane, ou un mélange de ces solvants.
Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé de préparation, tel que défini ci-dessus, d'un composé de formule (IV) comprend:
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (XX) suivante YNH NHY
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XXI) suivante :
(XXI) HzN NHz dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
YNyGP (XII) NHY
N
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou -N
et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante :
0 '_k 0 H H
N N
YNH NHY (XXII) NY YN
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XXII) obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (IV) suivante :
i > on o r >
H _ _ H
N N
HzN NH2 (IV) NH HN
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Les procédures pour les étapes a), b) et c) et leurs caractéristiques sont telles que décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (la).
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (X') suivante :
P /R/
I qB n B' q' p YA / A'Y (X') m MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
en particulier un composé de formule (XX) suivante :
_ ( ) YNH NHY
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Les composés de formule (X') et (XX) sont nouveaux.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (X') telle que définie ci-dessus, est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, et le composé de formule (XX) telle que définie ci-dessus est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (le), correspondant à la formule (I) dans laquelle B = O , comprenant:
a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante :
XXX) ~_kxf ( dans laquelle X
- X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, avec un composé de formule (XXXI) suivante :
p q OH (XXXI) NC
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 8, - q représente un nombre entier de 0 à 2, - p représente un nombre entier de 0 à 4, - R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, b) suivie d'une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante :
P
q, OH (XXXII) NC
dans laquelle : m - m' représente un nombre entier de 1 à 8, - q' représente un nombre entier de 0 à 2, - p' représente un nombre entier de 0 à 4, - R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément (réaction one pot ) ou successivement, 5 pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante :
~R~p /R/
A.~
q O
n O q1 P, (XXXIII) NC
M CN
dans laquelle : m' 10 - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, 15 brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une étape de réaction de Pinner, 20 pour former un composé de formule (Ic) suivante :
~R1p /R~
qO n O P
HZN
NH
NH MI
NH (le) dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (le) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Les étapes a) et b) ont notamment lieu en milieu basique.
La réaction de Pinner comprend deux étapes : une réaction de la fonction nitrile avec l'éthanol en présence d'acide, en particulier l'acide chlorhydrique, suivie d'une réaction avec l'ammoniac, pour aboutir à la formation de la fonction amidine.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Id) correspondant à la formule (I) dans laquelle B = CH2, comprenant:
a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante :
R~ P /R' n 4 / /p (XXXIV) dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante :
P /R' q p (XXXV) X
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante P 4R' ~qn 15 q~1I p(XXXVI) NC
M CN
MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Id) suivante :
~R~ P /R' HZN
NH m MI NH 2 (Id) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
EXEMPLES
A. Synthèse des composés utilisés comme substances actives Exemple 1 : Synthèse du 1,6-bis(4-(2-Boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane a)_Synthèse_de_la N-(t-butoxy_çarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine O
HN
OH
La tyramine chlorhydrate (1,0 g ; 5,76 mmol ; 1 éq.) est mise en solution dans un mélange dioxane/H20 distillée (25/12 mL), puis une solution de NaOH (0,46 g ; 11,5 mmol) dans 10 mL d'eau distillée est ajoutée. L'ensemble est agité 10 min avant l'ajout du di-tert-butyl-dicarbonate (Boc2O) (1,26 g ; 5,76 mmol ; 2 éq.). La réaction est laissée une nuit sous agitation, sous argon et à température ambiante. Après évaporation du dioxane, la phase aqueuse résiduelle est additionnée de 40 mL d'AcOEt, et le pH du mélange est à
abaissé à 7-8 à l'aide d'une solution aqueuse de HC1 1 M. Les phases sont alors séparées et la phase aqueuse est lavée par AcOEt (2* 15 mL). Les phases organiques combinées sont ensuite séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique (A1203, CH2C12/Hex, 85:15) pour donner la N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (0,98 g ; 73%).
F : 61-62 C.
IR (KBr) : 3378.9 (-OH; -CONH-) 1686.6 (CO).
UV-Vis (CH2C12) : 277 (1803).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.441 (s, 9 H, tert) ; 2.703 (t, J = 7.9 Hz; 2 H, CHzCHzN) ;
3.329 (m, 2 H, CHzCHzN) ; 4.602 (s large, 1 H, NH ou OH), 6.023 (s large, 1 H, NH ou OH);6.774(d,J=8.3Hz,2H;ArH);7.013 (d, J= 8.3 Hz,2H;ArH).
'3C-NMR (100 MHz, CDC13) : 28.84 (CMe3) ; 35.64 (CHzCHzN) ; 42.49 (CHzCHzN) ;
80.15 (CMe3); 115.97 (Cm); 130.18 (C ); 130.50 (Cv); 155.38 (C;ps ); 156.84 (CO).
Analyse élémentaire calculée pour C13H1903N (237.29): C : 65.80%; H : 8.07%; N
: 5.90%;
trouvée : C : 65.77% ; H : 8.09% ; N : 5.90%.
5 IE MS : 181 [M -(Me)3CO - H + Na] ; 107 [M -(Me)3000(O)NHCH2]*
b)_ Sy_nthèse_ du 116-bis(4--boc-aminoéthyl)hénoxy_)hexane HN
o- NH o La N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (1,5 g ; 6,32 mmol ;
léq.) est 10 mise en solution dans CH3CN (fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2CO3 (1,74 g ; 12,64 mmol ; 2 éq.). Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-hexane (0,55 mL ; 3,79 mmol ; 0,6 éq.). Après 24 heures à
reflux, 0,3 équivalent de dichloro-hexane sont ajoutés. Après 48 h de réaction, le retour à
température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé dans 15 le CH2C12 et filtré sur verre fritté afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH
accompagné d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé
au MeOH et séché sous vide. Il correspond au composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,52 g ;
30%).
20 Une variante utilisant le DMF ou un autre amide (diméthylacétamide, N-methylpyrrolidone par exemple) comme solvant est applicable à température ambiante.
F : 135-136 C.
IR (KBr) : 3367.7 (CONH) ; 1683.4 (HNCO) ; 1511.3 (NH).
25 UV-Vis (CH2C12): 230 (22884.6) ; 278 (5802.7).
RMN-'H (400 MHz, CDC13) :1.43 (s, 18 H, tert) ; 1.54 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
1.81 (t, J =
6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 4 H, CHzCHzN) ; 3.34 (m, 4 H, CHzCHzN) ;
3.95 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 4.51 (s large, 2 H, NH) ; 6.84 (d, J =
8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13) : 26.27 (OCH2CH2CH2) ; 28.80 (CMe3) ; 29.65 (OCH2CH2CH2) ; 35.71 (CHzCHzN) ; 38.57 (CHzCHzN) ; 68.31 (OCH2CH2CH2) ; 76.62 (CMe3) ; 115.07 (C ou Cm) ; 130.06 (C ou Cm) ; 131.28 (Q, 156.26 (Cps ) ;
158.18 (Cgõa).
Analyse élémentaire calculée pour C32H4806N2 (556.73): C : 69.03%, H : 8.68% ;
N :
5.03%; trouvée: C: 68.98%; H: 8.57% ; N: 5.07%.
SM (ES-'-): 557.31 [M + H+]+
Exemple 2 : Synthèse du 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane 6.
a)_Synthèse_du 1,6-bis(4-(2-aminoéthy l)_phénoxy_)hexane 0 \ / CF3000H
Le 1,6-bis(4-(2-boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,5 g ; 0,98 mmol) est mis en solution dans le CH2C12 anhydre (40 mL) et est additionné de TFA (5 mL). La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3h30. Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré
dans l'Et20 pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et20 et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché sous forme de bis(trifluoroacétate) sous forme d'une poudre blanche (0,5 g ; 88%).
F :162-163 C.
IR (KBr) : 2956.5 (NH3-'-) ; 1676.7 (NH3+) UV-Vis (H20) : 195 (9326.7) ; 221 (2238.7).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.46 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.77 (t, J = 8.4 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 2.98 (m, 4 H, CH2CH2N) ;
3.94 (t, J =
6.3 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ;
7.78 (s large, 4 H, NH2).
RMN-'3C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.68 (OCH2CH2(7H2) ; 29.04 (OCH2CH2CH2) ; 32.56 (CH2CH2N) ; 40.59 (CH2CH2N) ; 67.79 (OCH2CH2CH2) ; 115.00 (C ou Cm) ; 129.34 (Cp) ;
130.01 (C ou Cm) ; 157.95 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3406N2F6, 0.5 H20 (593.44) : C : 52.62%
; H
5.94% ; N : 4.72% ; trouvée : C : 52.88% ; H : 6.06% ; N : 4.94%.
SM (ES-'-): 357.34 [M - 2 CF3COOH + H+]+
SM (ES-) : 696.98 [M + CF3COOH - H+]-.
b)_ Sy_nthèse_ du 116-bis~4-(2-(N,N'-di-Boc)guanidinoéthyl)hénoxy_)hexane, o o >--O
N
O HN
O NH
N--N \ / O NH O
O
O
Le bis(trifluoroacétate) du 1,6-bis(4-(2-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,3 g ;
0,51 mmol ;
1 éq.) est mis en suspension dans 20 mL de CH2C12 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine Et3N (0,43 mL ; 3,07 mmol ; 6 éq.) est alors ajoutée, ainsi que la N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine (0,4 g ; 1,02 mmol ; 2éq.) et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation durant 3 h. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par 30 mL de CH2C12, lavé par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,43 g ; 100%).
F : 105-106 C.
IR (KBr) : 3341.7 (CONH) ; 1725.6 (NHCO) ; 1572.0 (NH).
RMN-'H (400 MHz, CDC13) : 1.47 (s, 18 H, tert) ; 1.50 (s, 18 H, tert) ; 1.52 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.80 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.80 (t, J = 7.3 Hz, CHzCHzN) ;
3.62 (q, J = 7.3 Hz, 4 H, CHzCHzN) ; 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
6.82 (d, J =
8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.35 (m, 2 H, CH2CH2NH) ;
11.46 (s large, 2 H, NH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13) : 26.29 (OCH2CH2CH2) ; 22.44 (CMe3) ; 28.71 (CMe3) ;
29.66 (OCH2CH2CH2) ; 34.82 (CHzCHzN) ; 42.85 (CHzCHzN) ; 68.30 (OCH2CH2CH2) ; 79.53 (CMe3) ; 83.33 (CMe3) ; 115.07 (C ou Cm) ; 130.08 (C ou Cm) ; 130.89 (Q, 153.57, 156.51, 158.23, 164.03 (CO, Cip, et Cgõa).
Analyse élémentaire calculée pour C44H68010N6 (841.05) : C : 62.83% ; H :
8.14% ; N
9.99% ; trouvée : C : 61.26% ; H : 7.84% ; N : 9.99%.
SM (ES-'-): 841.11 [M + H+]+
0-Synthèsedu 1a6-bis(4-(2_guanidinoéthyl_)_phénoxy_)hexane_6.
HN
CF3000H HN O \ / _NH2 H2N~ \ / O NH CF3000H
NH
Le composé 1,6-bis(4-(2-(N,N'-di-Boc)guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (0,45 g ;
0,53 mmol) est mis en solution dans le CH2C12 anhydre (30 mL) et est additionné de TFA (3 mL).
La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h.
Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et20 pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et20 et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane sous forme d'une poudre blanche (0,28 g ; 79%).
F :99-100 C.
IR (KBr) : 2941.0 (NH3-'-) ; 1669.7 (NH3+) UV-Vis (H20) : 196 (81810.5) ; 223 (19784.3).
RMN-'H (400 MHz, D20) : 1.5 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.80 (t, J= 6.8 Hz, CH2CH2N) ; 3.42 (t, J= 6.7 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J=
6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.47 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J = 7.3 Hz, CHzCHzN) ; 3.32 (m, 4 H, CHzCHzN) ; 3.9 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.70 (OCH2CH2CH2) ; 27.93 (OCH2CH2CH2) ; 33.94 (CHzCHzN) ; 42.64 (CHzCHzN) ; 67.76 (OCH2CH2CH2) ; 114.77 (C ou Cm) ; 130.09 (C ou Cm) ; 130.39 (Cp) ; 157.24, 157.74 (Cps et Cgõa).
Analyse élémentaire calculée pour C28H3806N6F6, 0.5 H20 (677.63) : C : 49.63%, H :
5.80% ; N : 12.40% ; trouvée : C : 50.09% ; H : 5.50% ; N : 11.81 %.
SM (ES-'-): 555.17 [M - CF3COOH + H+]+ ; 442.31 [M - 2 CF3COOH + 2 H+]+
SM (ES-) : 780.93 [M + CF3COOH - 2 H+]- ; 667.07 [M - H+]-.
Exemple 3 : Synthèse de 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)alcanes Les composés suivants :
^ 1, 1 -bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane, ^ 1,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane, ^ 1,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane, ^ 1,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane, ^ 1,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane, ^ 1,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane, ^ 1,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane ^ 1, 1 0-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane, ^ 1,12-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)dodécane sont préparés selon en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (en utilisant respectivement le diiodométhane, le dibromopropane, le dibromobutane, le dibromopentane, le dibromoheptane, le dibromooctane, le dibromononane, le dibromodécane et le dibromdodécane à la place du dichloro-hexane), ou les dichloro-, dibromo-, diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1, 1 -bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane = composé 1 RMN-1H (400 MHz, D20) : 2.81(t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.39 (t, J =
6.54 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 5.76 (s, 2 H, ArCH2O) ; 7.05 (d, J = 8.32 Hz, 4 H, ArH) ; 7.21 (d, J = 8.28 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour Ci9H26N602, 2 CF3COOH (598.5) : C 46.16, H
4.72, N
14.04 ; trouvée : C 45.95, H 4.46, N 13.69.
1,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane = composé 3 RMN-1H (400 MHz, D20): 2.12 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ;
6.89(d,J=8.5Hz,4H,ArH);7.13(d,J=8.5Hz,4H,ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C25H3206N6F6, 1/2 H20 (635.55): C 47.24, H
5.23, N
13.22 ; trouvée: C 47.20 ; H 5.57, N 13.52.
1,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane = composé 4 5 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.83 (t large, 4 H, CH2CH2CH2CH2) ; 2.74 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 4.04 (t large, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J=8.3Hz,4H,ArH);7.14(d,J=8.3Hz,4H,ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3406N6F6, H2O (658.59): C 47.42, H 5.5 1, N 12.76 , trouvée: C 46.98 ; H 5.74, N 13.37.
1,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane = composé 5 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.50 (quint, J = 6.55 Hz, 2 H, CH2CH2CH2CH2CH2); 1.72 (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.98 (t, J = 6.55, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) , 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C27H3606N6F6, H2O (672.27): C 48.21, H 5.69, N 12.49 , trouvée: C 48.57 ; H 5.77, N 12.23.
1,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane = composé 7 RMN-1H (400 MHz, D20) : 1.42 (m, 6 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.81 (t, J = 6.66 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.39 (t, J = 6.68 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 4.02 (t, J = 6.42 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ; 6.94 (d, J = 8.32 Hz, 4 H, ArH) ;
7.21 (d, J = 8.56 Hz, 4 H, ArH) Analyses élémentaire calculée pour C25H38N602, 2 CF3COOH (682.65) : C :
51.02%; H :
5.91 %; N : 12.31 % trouvée : C : 50.72%; H : 5.96%; N :12.24%.
1,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane = composé 8 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.27 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.34 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.65, (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J
= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.3, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C3oH4206N6F6, 1/2H20 (705.69): C 51.06, H
6.14, N
11.91;trouvée: C51.41;H6.40,N11.56.
1,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane = composé 9 RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.32 (m, 6 H, OCH2(CH2)7CH2) ; 1.40 (m, 4 H, CH2CH2CH2) ; 1.69 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.71 (t, J = 7.20 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (m, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.92 (t, J = 6.40 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6,86 (d, J =
8,80 Hz, 4 H, ArH) ; 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 4 H, ArH) ; 7,52 (m, 2 H, NH) Analyse élémentaire calculée pour C27H42N602, 2 CF3COOH (710,71) : C 52.39, H
6.24, N
11.82 ; trouvée : C 52.07, H 5.95, N 11.62.
1, 1 0-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane = composé 10 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.21 (m, 8 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.32 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.64, (quint, J = 7.0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.72 (t, J= 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.31 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J
= 8.6 Hz, 4 H,ArH);7.13(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C32H4606N6F6 (724,73): C 53.03, H 6.40, N
11.60;
trouvée: C 53.29, H 6.49, N 11.66.
1,12-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)dodécane = composé 12 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.26 (m, 12 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.37 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.67, (quint, J = 6.86 Hz, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J= 7.30 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.29 (t, J = 6.52 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.90 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J
= 8.56 Hz, 4 H,ArH);7.15(t,J=5.56Hz,4H,ArH);7.56(t,J=5.30Hz,4H,ArH).
Analyses élémentaire calculée pour C3oH48N602, 2 CF3COOH (752.78) : C :
54.25%; H :
6.69%; N : 11.16% trouvée : C : 53.95%; H : 6.92%; N :l 1.07%.
Exemple 4 : Synthèse de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcanes 1) bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane NC CN
Le 3-(4-hydroxyphényl)-propionitrile est mis en solution dans CH3CN
(fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2C03. Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-alcane. Après 24 heures à reflux, 0,3 équivalent de dichloro-alcane est ajouté. Après 48 h de réaction, le retour à
température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé
dans le CH2C12 et filtré sur verre fritté afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré
jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH
accompagné
d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé au MeOH et séché sous vide.
Autre protocole :
Le 3-(4-hydroxyphenyl)propionitrile [Heymans and coll.; Bioorg. Med. Chem.
2008, 13, 1989-2007] (léq. ) est mis en solution dans 15 mL de DMF (séchée sur CaSO4) et additionné
de K2C03 (2 éq.) et porté à 70 C pendant 30 minutes avant ajout du dihalogénoalcane (0.5 éq.). Après une nuit à 70 C, le retour à température ambiante est suivi de l'addition du mélange réactionnel à un large volume d'eau, entraînant la formation d'un précipité blanc. Ce dernier est alors filtré sur fritté, rincé à l'eau et séché sous vide. Le solide obtenu est solubilisé
dans un minimum de CH2C12 et de nouveau précipité par l'ajout d'un excès de MeOH. Après filtration, lavage au MeOH et séchage on obtient le composé attendu pur, sous forme de paillettes blanches.
Des variantes utilisant le DMF en présence de NaH à 50 C ou CH3CN en présence de K2C03 à 90 C sont également applicables.
Les chaînes propionitriles de ce composé (bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane) peuvent être homologuées grâce au protocole suivant :
a) Hydrolyse en milieu acide pour donner le diacide, puis estérification dans l'éthanol en présence d'acide sulfurique, pour donner le diester de formule suivante Omo( ~O
n Le bis-propionitrile précédemment obtenu est hydrolysé dans un mélange acide acétique/acide sulfurique concentré/eau à environ 100 C. L'ajout d'eau froide fait précipiter le diacide qui est collecté par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. Ce diacide est ensuite transformé en diester éthylique par traitement par un mélange acide sulfurique concentré/éthanol à reflux, suivi d'une précipitation par ajout d'eau, filtration, lavage à l'eau et séchage, puis chromatographie si nécessaire.
Une alternative à cette estérification peut être la réaction du diacide avec deux équivalents de KOH (ou de CsOH) dans l'eau, suivie d'une lyophilisation, donnant le double sel de potassium (ou de césium). Ce sel est mis en réaction avec environ deux équivalents d'halogénure (ou tosylate ou mésylate) d'éthyle dans la diméthylformamide anhydre. Après contrôle chromatographique de la fin de la réaction, un excès d'eau glacée est ajouté, pour donner un précipité du diester (ou une gomme) qui est séparé par filtration (ou décantation).
Le diester bis(4-(2-(éthoxycarbonyl)-éthyl) phénoxy)alcane brut est purifié
par chromatographie.
b) Réduction du diester par LiA1H4 pour donner le diol de formule suivante :
HO / / OH
Le diester éthylique précédemment obtenu est traité dans le THF (ou le diéthyléther) anhydre par un équivalent d'hydrure d'aluminium lithium. Un contrôle chromatographique intégrant un traitement de l'échantillon selon le standard de cette réaction est effectué avant l'arrêt de la réaction. L'excès d'hydrure est détruit par addition précautionneuse d'eau, ou d'acétate d'éthyle. Le résidu solide est éliminé par filtration, et l'évaporation sous vide du filtrat donne le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane recherché. Ce dernier peut être purifié
sur une courte colonne de silice ou d'alumine.
c) Halogénation du diol par le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine pour donner le composé dihalogèné de formule suivante :
Omo( j~O
n ci ci Le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane précédent est solubilisé dans le dichlorométhane, avec deux équivalent de triphénylphosphine. La solution est refroidie à 0 C, et un excès de tétrachlorure de carbone est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie; quand tout le diol a disparu, les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur silice ou alumine pour donner le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane recherché.
Le dérivé dibromé peut être obtenu de façon similaire en remplaçant le tétrachlorure de carbone par le tétrabromure de carbone.
Une alternative de synthèse peut être l'addition d'un excès de chlorure de thionyle à 0 C à
une solution de diol dans le dichlorométhane anhydre. La réaction est suivie par chromatographie. Lorsque l'alcool est consommé, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés ou évaporés sous vide, pour donner le dérivé dichloré brut, qui peut être chromatographié.
d) Substitution nucléophile par du NaCN sur le composé dihalogène dans un solvant favorisant la substitution, pour donner le bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane homologué de formule suivante :
04nO
NC / / CN
Le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane précédent est dissout dans le diméthylsulfoxyde sec, et seize équivalents de cyanure de potassium (ou de sodium) sont ajoutés en une fois. Le mélange est chauffé sous atmosphère inerte à 80 C. La réaction est suivie par chromatographie. Quand tout le dérivé dichloré a été consommé, le mélange est refroidi à
température ambiante et de l'eau glacée est ajoutée pour donner un précipité
(ou une gomme), isolé par filtration ou décantation. Après séchage, le solide ou la gomme obtenu est chromatographié pour donner le bis(4-(cyanopropyl) phénoxy)alcane recherché.
L'ensemble des étapes a-d est itératif.
a) Exemple de Synthèse du 1,3-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)propane O-(CH2)3-O
NC CN
Le 3-(4-hydroxyphenyl)propionitrile [Heymans and coll.; Bioorg. Med. Chem.
2008, 13, 1989-2007(1,0 g, 6.79 mmol, léq. ) est mis en solution dans 15 mL de DMF
(séchée sur 5 CaSO4) et additionné de K2C03 (1.87 g, 13.58 mmol, 2 éq.) et porté à 70 C, pendant 30 minutes avant ajout du dibromopropane (0.68 g, 3.39 mmol, 0.5 éq.). Après une nuit à 70 C le retour à température ambiante est suivi de l'addition du mélange réactionnel à
un large volume d'eau, entraînant la formation d'un précipité blanc. Ce dernier est alors filtré sur fritté, rincé à l'eau et séché sous vide. Le solide obtenu est solubilisé dans un minimum de CH2C12 10 et de nouveau précipité par l'ajout d'un excès de MeOH. Après filtration, lavage au MeOH et séchage on obtient le composé attendu pur, sous forme de paillettes blanches (0.45 g, 41 %).
Des variantes utilisant le DMF en présence de NaH à 50 C ou CH3CN en présence de K2C03 à 90 C sont également applicables.
15 RMN-'H (400 MHz, CDC13): 2.24 (q, J = 6.1 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J =
7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2) ;
6.88(d,J=8.6Hz,4H,ArH );7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArHm).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 19.67 (CHzCHzCN) ; 29.28 (OCH2CH2) ; 30.74 (CH2CH2CN) 64.44 (OCH2CH2) ; 114.84 (C ) ; 119.33 (CN) ; 129.38 (Cm) ; 130.28 (Q, 158.03 (Cps ).
20 Analyse élémentaire calculée pour C21H2202N2 (334.41): C: 75.42 % ; H: 6.63 %, N: 8.38 %
trouvée: C: 75.51 %, H: 6.70 %, N: 8.42 %.
SM (ES-'-): 335.17 [M + H+]+; 357.16 [M + Na+]+
b) Synthèse de composés analogues 25 Les composés - 1,4-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)butane, - 1,5-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)pentane, - 1,6-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)hexane, - 1,7-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)heptane, 30 - 1,8-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)octane, - 1,9-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)nonane, - 1, 1 0-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)decane sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,1-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)méthane (en utilisant respectivement le dibromopropane, le dibromobutane, le dibromopentane, le dibromohexane, le dibromoheptane, le dibromooctane, le dibromononane et le dichlorodécane à la place du dichlorométhane), ou les dichloro- ou diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,4-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)butane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.97 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 4 H, OCH2CH2) ;
6.87 (d,J=8.6Hz,4H,ArHo);7.15(d,J=8.6Hz,4H,ArHm).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 19.67 (CHzCHzCN) ; 29.28 (OCH2CH2) ; 30.74 (CH2CH2CN) 64.44 (OCH2CH2) ; 114.84 (Q, 119.33 (CN) ; 129.38 (Cm) ; 130.28 (Cp) ; 158.03 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C21H2202N2 (348.44): C: 75.83 % ; H: 6.94 %, N: 8.03 %
trouvée: C: 75.37 %, H: 6.88 %, N: 7.86 %.
1,5-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)pentane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.63 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.86 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.58 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.90 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.97 (t, J= 6.3 Hz,2H,OCH2);6.86(d,J=8.3Hz,4H,ArH);7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 20.12 (CH2CH2CN) ; 23.15 (OCH2CH2CH2) ; 29.43 (OCH2CH2CH2) ; 31.18 (CH2CH2CN) ; 68.19 (OCH2) ; 115.23 (C) ; 119.71 (CN) ;
129.73 (Cm) ; 130.45 (Cp) ; 158.63 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C23H2602N2 (362.46): C: 76.21 % ; H: 7.23 %, N: 7.73 %
trouvée: C: 76.16%; H: 7.19%; N: 7.84%.
1,6-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)hexane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.54 (q, OCH2CH2CH2) ; 1.81 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.57 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.96 (t, J= 5.0 Hz, 4 H,OCH2);6.86(d,J=8.6Hz,4H,ArHo); 7.14 (d, J= 8.6 Hz,4H,ArHm).
RMN-13C (100 MHz, CDC13): 20.02 (CHz(7HzCN) ; 26.29, 26.62 (OCH2(7H2CH2 et OCH2CH2CH2) ; 31.16 (CH2CH2CN) ; 68.27 (OCH2) ; 115.23 (C) ; 119.75 (CN) ;
129.74 (Cm) ; 130.44 (Q, 158.68 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C24H2802N2 (376.22): C: 76.56 % ; H: 7.46 %, N: 7.44 ; trouvée: C: 76.22 %, H: 7.42 %, N: 7.13 %.
1,7-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)heptane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.46 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.76 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH0) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz,4H,ArHm).
RMN-13C (100 MHz, CDC13): 19.73 (CH2CH2CN) ; 26.04, 29.17, 29.24 (OCH2CH2CH2CH2) 30.82 (CHzCHzCN) ; 67.98 (OCH2) ; 114.85 (Co) ; 119.36 (CN) ; 129.35 (Cm) ;
130.02 (Q, 158.32 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C25H3002N2 (390.52): C: 76.89 % ; H: 7.74 %, N: 7.17 trouvée: C: 75.94 %, H: 7.80 %, N: 7.07 %.
1,8-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)octane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.40 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.46 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ;
2.88 (t, J
= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.94 (t, J= 5.0 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.56 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) 7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-13C (100 MHz, CDC13): 19.70 (CHzCHzCN); 26.01 (OCH2CH2CH2CH2), 29.26, 29.32 (OCH2CH2CH2 et OCH2CH2CH2) ; 31.78 (CH2CH2CN) ; 67.99 (OCH2) ; 114.83 (C) 119.35 (CN) ; 129.33 (Cm) ; 129.99 (Q, 158.32 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3202N2 (404.54): C: 77.19 % ; H: 7.97 %, N: 6.92 trouvée: C: 76.75 %, H: 7.80 %, N: 7.66 %.
1,9-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)nonane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.36 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.45 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.58 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CHzCHzCN) ;
2.89 (t, J=
7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH);7.13(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 20.12 (CH2CH2CN) ; 26.44, 29.66, 29.71, 29.88 (OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 31.19 (CH2CH2CN) ; 68.40 (OCH2) ; 115.22 (C ) ; 119.71 (CN) , 129.70 (Cm) ; 130.34 (Q, 158.72 (Cps ).
Analyse élémentaire calculée pour C27H3402N2 (418.57): C: 77.48 %, H: 8.19 % ;
N: 6.69 %
;trouvée: C: 77.35%;H:8.12%;N:6.76%.
1,10-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)décane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.33 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.45 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.58 (t, J= 7.4 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ;
2.89 (t, J=
7.4 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH);7.13(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 19.75 (CH2CH2CN) ; 26.10, 29.32, 29.42, 29.55 (OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 30.83 (CH2CH2CN) ; 68.08 (OCH2) ; 114.88 (C ) ; 119.37 (CN), 129.35 (Cm) ; 130.00 (Q, 158.38 (Cps ).
Analyse élémentaire calculée pour C28H3602N2, 1/6 CH2C12 (446.75): C: 75.72 %
; H: 8.19 %, N: 6.27 %, trouvée: C: 75.66 %, H: 8.17 %, N: 6.21 %.
2) bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane lue/ n M~
NH NH
Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl) phénoxy)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 0 C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4 C durant plusieurs jours.
La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phénoxy)alcane est repris par une solution 1M
d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-60 C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane recherché.
Autre protocole en deux étapes, isolant les composés imidates intermédiaires EtO OO OEt n m HCI ; HN NH ; HCI
Le composé bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane est mis en solution dans un mélange EtOH/benzène et l'on y fait buller, sous agitation à 4 C, HC1 gaz pendant environ deux heures. Le mélange est ensuite laissé sous agitation, à température ambiante pendant 48h avant l'évaporation sous vide des solvants. L'huile obtenue est ensuite solubilisée dans un minimum d'EtOH et le bis-imidate attendu est précipité par ajout d'un large excès d'Et20. Le précipité blanc est alors filtré sur fritté, lavé à l'Et20 et séché sous vide.
On obtient le composé recherché sous forme d'une poudre blanche.
Le bis-chlorhydrate du bis(4-[(imidato)alkyl) phénoxy)alcane est mis en solution dans EtOH et l'on y fait buller NH3 gazeux pendant environ lh30. Le milieu est ensuite passé à
reflux sous argon pendant 5 à 6 h. Le retour à température ambiante est suivi de la précipitation du sel de bis-amidine par ajout d'un excès d'Et20 dans le milieu. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
a) Exemples de synthèse de composés imidates * 1,3-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)propane, bis chlorhydrate EtO O_(CH2~-0 OEt HCI ; HN NH; HCI
Le composé 1,3-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)propane (0.24 g, 0.72 mmol) est mis en solution dans un mélange EtOH/benzène (7/15 mL) et l'on y fait buller, sous agitation à 4 C, HC1 gaz pendant environ deux heures. Le mélange est ensuite laissé sous agitation, à
température ambiante pendant 48h avant l'évaporation sous vide des solvants.
L'huile 5 obtenue est ensuite solubilisée dans un minimum d'EtOH et le bis-imidate attendu est précipité par ajout d'un large excès d'Et20. Le précipité blanc est alors filtré sur fritté, lavé à
l'Et20 et séché sous vide. On obtient le composé recherché sous forme d'une poudre blanche (0.24 g, 67%).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 2.14 (m, 4 H, 10 OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 4.09 (t, J= 6.1 Hz, 4 H, OCH2) ;
4.36 (q, J= 6.8 Hz, 4H,OCH2CH3);6.90(d,J=8.6Hz,4H,ArH); 7.16(d,J=8.6Hz,4H,ArH);11.06, 11.79 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C25H3604N2C12, 0.75 H20 (512.98): C: 58.53 %
; H: 7.36 %, N: 5.46 %, trouvée: C: 58.62 %, H: 7.26 %, N: 5.54 %.
* Composés analogues Les composés suivants :
- 1,4-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)butane, bis chlorhydrate - 1,5-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)pentane, bis chlorhydrate - 1,6-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)hexane, bis chlorhydrate - 1,7-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)heptane, bis chlorhydrate - 1,8-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)octane, bis chlorhydrate - 1,9-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)nonane, bis chlorhydrate - 1, 1 0-bis(4-(3 -(éthyl-propanimidoate) phénoxy)decane, bis chlorhydrate sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,3-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)propane, bis chlorhydrate.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,4-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)butane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.85 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 4.00 (s large, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J= 6.8 Hz, 4H,OCH2CH3);6.88(d,J=8.6Hz,4H,ArH); 7.15 (d, J= 8.6 Hz,4H,ArH);10.98, 11.68 (s larges, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3804N2C12, 1.5 H20 (540.53): C: 57.77 %
; H: 7.64 %;N:5.18%;trouvée: C: 57.89%; H: 7.50%; N: 5.22%.
1,5-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)pentane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.56 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.76 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.96, 11.72 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C27H4004N2C12, 0.5 H20 (536.53): C: 60.44 %
; H: 7.70 %, N: 5.22 %, trouvée: C: 60.40 %, H: 7.67 %, N: 5.41 %.
1,6-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)hexane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.46 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.04, 11.64 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C28H4204N2C12, 0.5 H20 (550.56): C: 61.09 %
; H: 7.87 %, N: 5.08 %, trouvée: C: 60.91 %, H: 7.77 %, N: 5.20 %.
1,7-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)heptane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.40 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J =
6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.14, 11.58 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C29H4404N2C12, 0.75 H20 (568.99): C: 61.21 %
; H: 8.05 % ; N: 4.92 % ; trouvée: C: 64.41 % ; H: 7.95 % ; N: 5.11 %.
1,8-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)octane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.33 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.41 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.69 (q, 4 H, OCH2CH2) ;
2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3);6.86(d,J=8.3Hz,4H,ArH);7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArH);10.99,11.73(s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C2oH4604N2C12, 0.5 H20 (578.61): C: 62.27 %
; H: 8.18 % ; N: 4.84 %, trouvée: C: 62.23 %, H: 8.09 % ; N: 5.05 %.
1,9-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)nonane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (m, 12 H, OCH2CH2CH2CH2CH2 et OCH2CH3) ; 1.40 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.69 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.92 (t, J
=6.4Hz,4H,OCH2);4.35(q,J=7.1Hz,4H,OCH2CH3);6.86(d,J=8.6Hz,4H,ArH);
7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.91, 11.48 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C31H4804N2C12, 0.25 H20 (588.13): C: 63.30 %
; H: 8.31 %;N:4.76% ; trouvée: C: 63.42%;H: 8.23 %, N: 4.95 %.
1,10-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)decane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.30 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.32 (t, J=
7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.40 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.92, 11.65 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C32H5004N2C12, 0.5 H20 (606.67): C: 63.35 %
; H: 8.47 %, N: 4.61 %, trouvée: C: 63.20 %, H: 8.47 %, N: 4.61 %.
b) Exemples de synthèse de composés amidines * 1,3-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)propane, bis chlorhydrate; composé 103 HCI ; HZN O+HZ~-O / \ NHZ ; HCI
HN NH
Le bis-chlorhydrate du 1,3-bis(4-(3-(éthy_l-propanimidoate)phénoxy_)propane (0.17 g, 0.34 mmol) est mis en solution dans 15 mL d'EtOH et l'on y fait buller NH3 pendant environ lh30. Le milieu est ensuite passé à reflux sous argon pendant 5 à 6 h. Le retour à température ambiante est suivi de la précipitation du bis-amidine par ajout d'un excès d'Et20 dans le milieu. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (0.13 g, 88%).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 2.15 (t, J= 6.1 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ;
3.32 (s, 2H,NH);4.10(t,J=6.3Hz,4H,OCH2);6.90(d,J=8.6Hz,4H,ArH);7.16(d,J=8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 8.64, 9.04 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 2.06 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.04 (t, J =
5.8 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 28.66, 31.55, 34.40 (OCH2CH2, ArCH2CH2) ; 65.56 (OCH2) 115.37 (Q, 130.09 (Cm) ; 131.91 (CN) ; 157.26 (Cps0) ; 170.72 (Ca.m,;aine).
Analyse élémentaire calculée pour C21H3002N4C12, 0.5 H20 (450.39): C: 56.00 %
; H: 6.93 %, N: 12.43 %, trouvée: C: 56.13 %, H: 6.79 %, N: 12.61 %.
* Composés analogues Les composés suivants :
- 1,4-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)butane, bis-chlorhydrate - 1,5-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)pentane, bis-chlorhydrate - 1,6-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)hexane, bis-chlorhydrate - 1,7-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)heptane, bis-chlorhydrate - 1,8-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)octane, bis-chlorhydrate - 1,9-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)nonane, bis-chlorhydrate - 1, 1 0-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)decane, bis-chlorhydrate sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,3-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)propane, bis-chlorhydrate .
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,4-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)butane, bis-chlorhydrate; composé 104 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.85 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.31 (s, 2 H, NH) ; 4.00 (s large, 4 H, OCH2); 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.58, 9.00 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.76 (s large, 2 H, OCH2CH2) ; 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.95 (s large, 4 H, OCH2) ; 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.42, 31.56, 34.41 (OCH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.51 (OCH2) 115.40 (Q, 130.10 (Cm) ; 131.86 (CN) ; 157.26 (Cpso) ; 170.72 (Camidine).
Analyse élémentaire calculée pour C22H3202N4C12, 0.5 H20 (464.43): C: 56.89 %
; H: 6.94 %, N: 12.06 %, trouvée: C: 57.31 % ; H: 7.40 %, N: 11.41 %.
1,5-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)pentane, bis-chlorhydrate; composé 105 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.56 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.76 (q, 4 H, OCH2CH2);
2.63 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2); 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 4 H, ArH);
7.14 (d, J = 7.8 Hz, 4 H, ArH); 8.58, 8.94 (s larges, 6 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.55 (q, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 H, OCH2CH2);
2.73 (t, J
= 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2); 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH);
7.22 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, D20): 22.14, 28.37, 31.58, 34.42 (OCH2CH2, ArCH2CH2); 68.86 (OCH2); 115.46 (C); 130.11 (Cm); 131.86 (CN); 157.31 (Cpso); 170.73 (Ca.midine).
Analyse élémentaire calculée pour C23H3402N4C12, 0.5 H20, 0.5 NH4C1 (505.19):
C: 54.68 %, H: 7.38 %, N: 12.47 %, trouvée: C: 54.36 %, H: 7.26 %, N: 12.66 %.
1,6-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)hexane, bis-chlorhydrate; composé 106 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.47 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ;
7.15 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH) ; 8.60, 9.02 (s larges, 6 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.32 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.58 (m, 4 H, OCH2CH2) , 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
7.11 (d, J =
8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, D20): 25.42, 28.62, 31.56, 34.41 (OCH2CH2CH2, ArCH2CH2) ;
68.86 (OCH2) ; 115.38 (Q, 130.08 (Cm) ; 131.80 (CN) ; 157.34 (Cpso) ; 170.72 (Can,aine).
Analyse élémentaire calculée pour C24H3602N4C12, 1/3 NH4C1(501.3): C: 57.50 %
; H: 7.50 %;N:12.10%;trouvée: C:57.13%;H:7.05%;N:12.10%.
1,7-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)heptane, bis-chlorhydrate; composé 107 5 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.41 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.71 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
7.15 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 8.57, 9.00 (s larges, 6 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.16 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.49 (m, 4 H, OCH2CH2) 10 ; 2.56 (t, J= 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.76 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ;
7.04 (d, J =
8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.75, 28.90, 28.94, 31.58, 34.43 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.61 (OCH2) ; 115.16 (Co) ; 129.99 (Cm) ; 131.66 (CN) ; 157.46 (Cipso) 15 170.66 (Camidine)=
Analyse élémentaire calculée pour C25H3802N4C12, 0.5 H20 (497.5): C: 59.28 % ;
H: 7.75 ; N: 11.06 %, trouvée: C: 58.74 %, H: 7.46 %, N: 11.47 %.
1,8-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)octane, bis-chlorhydrate; composé 108 20 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.47 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.31 (s, 2 H, NH) ; 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ;
6.87 (d, J =
8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, ArH) ; 8.60, 9.02 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.25 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.42 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) 25 ; 1.63 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J =
7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4H,ArH);7.12(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.83, 28.90, 29.19, 31.58, 34.43 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.76 (OCH2) ; 115.22 (Co) ; 130.00 (Cm) ; 131.61 (CN) ; 157.43 (Cipso) 30 170.65 (Camidine).
Analyse élémentaire calculée pour C26H4002N4C12, 0.4 H20 (518.73): C: 60.20 %
; H: 7.92 %, N: 10.80 %, trouvée: C: 60.34 %, H: 7.85 %, N: 10.91 %.
1,9-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)nonane, bis-chlorhydrate; composé 109 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.31 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.40 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
8.77, 9.16 (s larges, 8 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.32 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.41 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.73 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.89, 29.07, 29.32, 31.47, 34.02 (OCH2CH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2); 67.69 (OCH2); 114.71 (C0); 129.63 (Cm); 131.40 (CN); 157.67 (Cipso); 170.51 (Camidine) Analyse élémentaire calculée pour C27H4202N4C12 (525.55): C: 60.70 % ; H: 8.06 % ; N:
10.66 %, trouvée: C: 61.59 %, H: 7.97 %, N: 10.58 %.
1,10-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)decane, bis-chlorhydrate; composé 110 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.29 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.39 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.36 (s, 2 H, NH) ; 3.91 (t, J= 6.3 Hz, 4H,OCH2);6.86(d,J=8.3Hz, 4H,ArH);7.16(d,J=8.3Hz,4H,ArH) 8.74, 9.12 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.29 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.40 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2);6.95(d,J=8.6Hz,4H,ArH);7.21 (d, J= 8.8 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.89, 29.07, 29.13, 29.31, 31.45, 34.99 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 67.69 (OCH2) ; 114.73 (Co) ; 129.62 (Cm) ; 131.37 (CN) ; 157.68 (Cipso) 170.42 (Camidine).
Analyse élémentaire calculée pour C28H4402N4C12, 0.5 H20 (548.59): C: 61.30 %
; H: 8.26 %; N: 10.21%;trouvée: C: 61.39%; H: 8.12%; N: 10.16%.
Exemple 5 Synthèse des bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane n Le 1,2-diphényl alcane est traité par le dichlorométhyléther en présence de chlorure de zinc (Hager et al., J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118 ; Reichstein et Oppenauer, Helv.
Chim. Acta, 1933, 16, 1380) ou par du chlorométhyl-n-octylether en présence de tétrachlorure de titane, ou tout autre agent chlorométhylant, pour donner le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane.
n NC CN
Le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane est traité par NaCN dans un mélange hydroalcoolique (Hager et al. , J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118;
Reichstein et Oppenauer, Helv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380), ou dans tout autre solvant favorisant cette substitution nucléophile pour donner le bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane Ces composés peuvent être homologués grâce au protocole proposé précédemment.
Exemple 6 : Synthèse des bis(para-guanidinoalkyl) phénoxy)alcanes 1) bis(para-aminoalkyl) phényl)alcanes n H2N tn m' NH2 Le bis(4-cyanoalkyl)-diphénylalcane considéré est mis en solution dans du THF
anhydre, sous atmosphère inerte. Entre 5 et 10 équivalents de complexe borane:THF 1M
dans le tétrahydrofurane sont ajoutés, et le mélange est agité 30 minutes à
température ambiante, puis porté à reflux durant 3 à 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est additionné à un excès de méthanol pour détruire l'excès de borane. Le triméthoxyborane, le méthanol et le tétrahydrofurane sont évaporés. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange méthanol/eau/acide chlorhydrique, et l'ensemble est porté à reflux durant 2 heures.
Les solvants sont évaporés à sec pour donner le dichlorhydrate de bis(4-((aminométhyl)alkyl)-diphénylalcane recherché. La bis amine libre est obtenue par traitement d'une solution aqueuse de chlorhydrate en présence d'une base minérale, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
2) bis(4- (N,N'-di-Boc) guanidinoalkyl) phényl)alcane NBoc NBoc NHBoc~N m NNHBoc H H
Le dichlorhydrate de bis(4-aminoalkyl) phényl)alcane est mis en suspension dans du CH2C12 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine est alors ajoutée, ainsi que la N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation. Le solvant est éliminé
par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par du CH2C12, lavé
par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé protégé.
3) bis(4-guanidinoalkyl) phényl)alcane CF3C02H NH n NH
H N N m' NNH
Le composé bis(4-(N,N'-di-Boc)guanidinoalkyl) phényl)alcane est mis en solution dans le CH2C12 anhydre et est additionné de TFA. La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h. Le mélange est alors concentré, reprit plusieurs fois au dichlorométhane et concentré pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et20 pour donner un solide qui est alors filtré, lavé à l'Et20 et séché
sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de bis(4-(guanidinoalkyl) phényl)alcane.
Exemple 7 : Synthèse des bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcanes \ n \
HzN NHz m NH NH
Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl)phényl)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 0 C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4 C durant plusieurs jours.
La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phényl)alcane est repris par une solution 1M
d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-60 C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcane recherché.
B. Détermination de l'activité biologique Matériel utilisé
5 Souches bactériennes Selon les recommandations conjointes :
- du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM) [CA-SFM. Communiqué 2007 (Edition janvier 2007). http://www.sfm.asso.fr] et, 10 - du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anciennement National Committee for Clinical Laboratory Standards ou NCCLS) [NCCLS. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard M7-A6, 6th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa, USA.], 15 cinq souches bactériennes de référence ont été utilisées pour l'étude :
Escherichia coli ATCC
25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923 &
ATCC 29213 et Enterococcus faecalis ATCC 29212.
L'étude a aussi porté sur 5 isolats cliniques, obtenus de prélèvements rectaux et/ou 20 d'hémoculture :
- E. coli productrice de pénicilline (ECR1), - S. aureus résistant à la méticilline (gène mecA) (SaRl), - E.faecium résistant à la vancomycine (gène vanB) (EfRi), - E. faecalis résistant à la teicoplanine et à la vancomycine (gène vanA) (EfR2), et, 25 - P. aeruginosa surexprimant une pompe d'efflux (PaR1).
Les isolats ont été choisis sur la base de leur profil de résistance. Les profils de résistance ont été déterminés sur VITEK2 (BioMerieux, France).
Les bactéries sont cultivées soit sur gélose Mueller-Hinton (Difco, 225250), soit en 30 bouillon Mueller-Hinton (Difco, 275730), à 35 C [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J.
Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81].
Substances- actives------------------------------Les différentes molécules testées ont été préparées sous forme de solution aqueuse à 10.2 mol/L. Les solutions utilisées pour les tests biologiques sont fraîchement préparées, et conservées au maximum une semaine à 4 C. Les solutions sont filtrées à travers un filtre de pores de 0,22 m (Millex(WGP ; 0,22 m ; Millipore ; France) avant chaque test.
Treize substances actives ont été testées: les composés guanidino 1, 3, 4, 6, 7, 9 et 10 sous forme de sels d'acide trifluoroacétique, les composés amidino 103, 104, 106, 107, 108 et 110 sous forme de sels d'acide chlorhydrique, ainsi que la chlorhexidine sous forme de sel d'acide gluconique, et l'hexamidine sous forme de sel d'acide iséthionique, qui sont des antibactériens commercialisés, à titre de comparaison.
oA ]1o H
N
HZN ~NI-12 NH HN
CF3COOH ~ ~ O
H _ N N
HZN 3 \-NIZ
NH HN
_ o'` 4'0 _ H H
N N
HZN- 4 >-NI-12 NH HN
H _ N N
NH 6 \ HN
,-4"
_ _ N N
HZN 7 >-NI-12 NH - HN
A-~, , H _ N N
NH 9 \ HN
N H
H N NH
z 10 NH HN
NH HN
,-4 ,0 H2N-~-NH HN
14"
NH HN
H2N-~-NH HN
A-~.
o ,o NH HN
NH HN
Exemple 8 : Détermination de l'activité antibactérienne Procédure pour déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées par la méthode standardisée de microdilution en milieu liquide (microplaque 96 puits à fond U , Greiner), en bouillon de Mueller-Hinton, avec un inoculum final de 105-106 UFC/mL, en fonction des espèces bactériennes, conformément aux recommandations du CLSI.
Pour la détermination des CMI, les suspensions bactériennes sont préparées à
partir d'une colonie isolée, prélevée à partir d'une gélose Mueller-Hinton, reprise dans 5 mL de bouillon Mueller-Hinton. Après 24 h de croissance, les suspensions bactériennes sont diluées dans de l'eau distillée stérile afin d'obtenir un inoculum de 105 - 106 UFC/mL. La pureté des suspensions bactériennes est contrôlée par isolement sur gélose et coloration de Gram.
Après 18 à 24 h d'incubation à 35 C, les CMI sont déterminées à l'aide d'un lecteur de plaque ELISA (à 540 nm, Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France) comme étant les concentrations en substance active pour lesquelles l'absorbance est comparable à celle du témoin négatif (milieu de culture seul ou avec la drogue, sans l'inoculum).
Les résultats sont la moyenne de 4 expériences indépendantes.
Résultats Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont données dans le tableau 3.
t N `~
0 o U
~pl O N GO - V GO
N C N
cd cd cd N N X
E
MI M N N ~Ic -I 'd cnl sol ~~
GO V N M GO N N
O >C O p 4 4-. CD
lui Cd O O N GO O O -~ N GO
O ,~I
N N rn cq Q cd N O1 O N 1 ~
N N N N N
U U U U U o N
H H H H H ~1 "cw b0 -d N ~ U N N ~
c~ 04 H
N
- Eco U
I
c'c cd V
G0~ f^ ,~ f^ ,~-i N ~ DC U N
O M .~ .~ .~ `~ oo gi -E A p O O O O ~
O ^i M N _N ^ ^
I
O M ~- N M M
N N N
N ~ \p GO ~ dj .r.
lei z :P
ICI N N
c O
cd ~ cd N N
'-- M M
DC ~C ~C
M N M
0 ô ô a;
~yyyy zzi-N N cr C M b0 a1 a1 N N oocc ----N N N N N
,~ U U U U U ~~ `~
H H H H H -d et et et et "CI
Cd v O ~ ~ ~ ~ M
w w cd H
Premièrement, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent toutes les deux une activité
antibactérienne à large spectre (i.e. activité antibactérienne contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif), avec pour ces deux molécules (hexamidine et chlorhexidine) une activité
moindre sur P. aeruginosa.
De plus, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une activité
antibactérienne comparable que l'on considère les bactéries de référence (souches ATCC) ou les isolats cliniques. Enfin, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une meilleure activité sur les coques à Gram positif (S. aureus et Enterococcus spp., à l'exception de la chlorhexidine vis-à-vis de la bactérie E. coli.
Deuxièmement, concernant les composés selon l'invention, l'activité
antibactérienne varie en fonction de la longueur de la chaîne alkyle (guanidino: n=9 > n=10 > n=6 >
n=4 > n=3 >
n=1; amidino: n=10 > n=6 > n=4). Ces molécules présentent une activité sur les bactéries à
Gram positif et à Gram négatif, avec une activité plus forte sur les cocci à
Gram positif, (et plus particulièrement Staphylococcus spp. et S. aureus), et 6 conserve une activité comparable sur les isolats cliniques.
Le composé 6 présente une activité antibactérienne globalement meilleure que l'hexamidine et comparable à celle de la chlorhexidine, en particulier concernant son activité
vis-à-vis des Staphylocoques.
Les composés 9 et 10 présentent tous deux de très bonnes activités sur les 5 souches de référence testées, équivalentes ou supérieures à celles du composé 6.
Exemple 9 : Détermination de la viabilité cellulaire et de la cytotoxicité
Lignées de cellules et culture cellulaire Les cellules eucaryotes utilisées dans notre étude sont les cellules HaCaT
(kératinocytes humain) qui ont été gracieusement fournies par l'Institut Pierre Fabre (Toulouse, France) ; et les cellules MRC-5 (fibroblastes embryonnaires humain) qui ont été obtenues auprès de la société BioMérieux (Lyon, France). Ces cellules sont cultivées en DMEM ( Dulbecco's modified Eagle's medium , Invitrogen 61965) pour les cellules HaCaT, et MEM ( modified Eagle's medium , Invitrogen 41090) ; à 10% de sérum de veau foetal (SVF, Invitrogen, 10270, Lot 40Q5150K) en chambre humide à 37 C, sous 5% C02. Les cellules HaCaT
et MRC-5 ont été ensemencées à 104 cellules/puits en plaque 96 puits (Sarstedt 831835). Après 48 h de croissance, le milieu de culture est retiré et remplacé par les différentes solutions d'essai (volume = 100 L). Au bout de 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact, les tests de viabilité ou de cytotoxicité sont réalisés.
Procédure des tests biologiques a) Tests de viabilité cellulaire (test au MTT) Pour évaluer l'effet sur la viabilité des cellules HaCaT et MRC-5, des différents composés testés, la technique du MTT (bromure de 3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl] -2,5-diphényltétrazolium ; MTT, Aldrich, 135038), décrite par Mossman [Mosmann T.
Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to prolifération and cytotoxicity assays. Jlmmunol Methods. 1983; 65: 55-63] et modifiée par Grare et coll [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. JAntimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81], a été
utilisée.
Elle est basée sur la réduction des sels de tétrazolium de couleur jaune, en cristaux de formazan violets, principalement par les déshydrogénases mitochondriales. La quantité de formazan formée est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à
tester, 10 L de MTT (à 5 mg/ni-L) sont ajoutés à chacun des puits et les plaques sont placées à 37 C. Après 4 h d'incubation, les cristaux insolubles de formazan qui se sont formés, sont dissous par ajout de 100 L SDS dans chacun des puits. L'absorbance est mesurée à 540 nm avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA
(Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été
réalisée 3 fois.
b) Tests de cytotoxicité (test rouge neutre) Le test de cytotoxicité est base sur l'incorporation d'un colorant vital, le Rouge Neutre, dans les lysosomes des cellules viables, suite à une exposition des cellules aux différentes concentrations des molécules à tester. La quantité de colorant, après extraction à partir des lysosomes, est quantifiée à l'aide d'un spectrophotomètre et comparée à celle obtenue dans le cas de cellules control , non exposées aux molécules à tester.
Le test a été réalisé comme décrit précédemment [Borenfreund E, Puerner JA.
Toxicity determined in vitro by morphological alterations and neutral red absorption.
Toxicol Lett 1985; 24: 119-24, et Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother.
2007; 60: 575-81].
Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à tester, le milieu contenu dans chacun des puits est retiré et remplacé par 200 L
milieu sans rouge de phénol (Invitrogen, 51200) contenant 50 g/mL de Rouge Neutre pour une incubation supplémentaire de 3 h. Les cellules sont alors rincées 3 fois avec une solution de PBS. Après le dernier lavage au PBS, 200 L d'une solution à 1% acide acétique/50%
éthanol sont ajoutés à chacun des puits pour extraire le colorant des lysosomes des cellules viables. L'absorbance est mesurée à 540 nm, avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été réalisée 3 fois.
Résultats Les résultats de viabilité et de cytotoxicité sont donnés dans les Tableaux 4 et 5.
Chlorhexidine Hexamidine 6 CI5o (mg/L) HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 24 h 8-16 16-32 32-64 32-64 4-8 8-16 48 h 4-8 8-16 16-32 16-32 4-8 4-8 168 h 2-4 1-2 4-8 4-8 1-2 0,5-1 Tableau 4 : CI50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de viabilité (au MTT).
Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits.
Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h.
10 Les CI50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes.
6: 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane.
Chlorhexidine Hexamidine 6 CC50 (mg/L) HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 24 h 8-16 8-16 8-16 8-16 4-8 4-8 48 h 4-8 2-4 8-16 8-16 2-4 168 h 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 1-2 Tableau 5: CC50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de cytotoxicité (au RN).
15 Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits.
Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h. Les CC50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes.
6: 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane La comparaison des résultats des tests de viabilité et de cytotoxicité montre que les concentrations CI50 (concentration inhibitrice à 50%) et CC50 (concentration cytotoxique à
50%) obtenues sont globalement en accord. La comparaison des valeurs de CI50 et de CC50 montre que les valeurs sont de même ordre de grandeur dans le cas de l'hexamidine et de la chlorhexidine, celles obtenues pour le composé 6 étant un peu plus faibles.
Par conséquent le composé 6 a un impact un peu plus prononcé sur la viabilité et la cytotoxicité, in vitro, sur les cellules eucaryotes HaCaT et/ou MRC5.
Exemple 10 : Détermination de l'index de sélectivité
A partir des concentrations CMI et CI50 déterminées après 24 h d'exposition, l'index de sélectivité (IS = C150/CMI) a été calculé (Tableau 4). Les valeurs de IS
obtenues pour les deux tests (MTT et RN) sont similaires.
Chlorhexidine Hexamidine 6 E. coli ATCC 25922 64-128 4-8 1-2 S. aureus ATCC 25923 32-64 8-16 8-16 S. aureus ATCC 29213 32-64 > 32 16-32 E. faecalis ATCC 29212 8-16 16-32 0,5-1 P. aeruginosa ATCC 27853 2-4 1-2 0,25-0,5 Tableau 6 : Index de sélectivité obtenu pour 5 souches de référence, après 24 h d'exposition au composé, sur des lignées de cellules HaCaT.
6: 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane.
Les valeurs d'IS sont globalement très proches les unes des autres ce qui démontre l'intérêt du composé 6 vis-à-vis de composés commerciaux largement préconisés en ville et à l'hôpital pour les infections à bactéries à Gram positif, et plus particulièrement les infections à S. aureus.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physiologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide 20 propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque.
Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Rappelons que les groupes Boc (ou boc), Fmoc, Bn, Z représentent respectivement les groupes t-butoxycarbonyle, fluorenyl-9-methoxycarbonyle, benzyle et benzyloxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à
8.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2, et g et q' sont égaux à 0 à 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2, et pet p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle q et q' sont égaux à 0, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle m et m' sont égaux à 2, q et q' sont égaux à 0, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle R, R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10, et R, R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10, et p et p' sont égaux à 0.
L'invention concerne également le composé de formule (VI') suivante :
~R~ p /'R/
~-k 1 I q B n B' q, / P
R NHA A' NHR"' NR'" MI (VIS) NR"' dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
H H
H N N
N O O
O N N N
O O-J\ O 0 O
H H
N N
H2N__~ O O NH
HCl NH HN HCl H N
HZN O NH
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
La formule des composés de formule (VI') correspond à la formule (VI) avec A
et A' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (I) suivante ~R1p /R' qB n\B' q P
H N A
A' NHz (I) NH M, ~ M
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
H N
N ~~5 HCl NH HN HC1 H N
HzN O O NHa La formule des composés de formule (I) correspond à la formule (VI), dans laquelle R"
représente un hydrogène. Les composés de formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des deux 10 composés ci-dessus, sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
L'invention concerne également des composés de formule (la) suivante :
15 p /R' qB n\B' q P
HZN A A' YNHZ
M
NH m' (la) NH
dans laquelle :
20 - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe 25 NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (la) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
H N
N ~~5 HCl NH HN HC1 H H
N ~ ~ ~ ~ N
HzN O O NHa La formule des composés de formule (la) correspond à la formule (VI'), dans laquelle R"
représente un hydrogène. La formule des composés de formule (la) correspond à
la formule (I), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
L'invention concerne également des composés de formule (Ib) suivante :
~R1p\ /R' qB n q, P
HZN
NH
M 2 (1b) NH MI
NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (1b) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (Ib) correspond à la formule (I), dans laquelle A et A' représentent un groupe CH2.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II) suivante :
HzN )p (RI) NH
A, B n MI NH (II) RN
m dans laquelle :
- B, B', R, R', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. Les composés de formule (II) ci-dessus, à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II') suivante HzN ) p (RI) p' A, NHa B n MI NH
RN
m (II') dans laquelle :
- B, B', R, R', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II') correspond à la formule (la), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. La formule des composés (II') correspond à la formule (II), dans laquelle A
et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III) suivante :
H2N ~ R) (R) NH2 NH (III) RN B n B M
M
dans laquelle :
- B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - si A représente un groupe CH2, alors m représente un nombre entier de 1 à 8, - si A un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m représente un nombre entier de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques.
Les composés de formule (III) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III') suivante :
H2N )P (R) NH2 RN B nB m NH (III') M
dans laquelle :
- B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et - A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et - m représente un nombre entier de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III') correspond à la formule (II'), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
La formule des composés (III') correspond à la formule (III), dans laquelle A
et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (IV) suivante :
HZN NH O n0 / \ HN NH2 ~ (IV) N N
H H
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A
5 représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à 2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques. Les composés de formule (IV) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule 6 suivante :
NH RN
N N
H H
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique.
Le composé
de formule 6 ci-dessus est nouveau.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques. Les composés de formule (II) avec les caractéristiques définies ci-dessus sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active :
- un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou, - un composé tel que défini, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, - la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II). Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Ces composés sont solubles en solution aqueuse.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active :
- un composé tel que défini ci-dessus, notamment pour lequel la somme m + m' +
n est supérieure à 10, ou, - un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II).Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Lorsque ces sommes sont supérieures à 10, les composés sont riches en carbone, donc peu solubles dans l'eau et plus lipophiles.
L'expression solution hydroalcoolique désigne un mélange d'eau et d'au moins un alcool, notamment choisi parmi l'éthanol, l'alcool isopropylique et l'alcool benzylique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie orale, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1 à
environ 5 mg/kg de poids corporel.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie topique, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1% à
environ 1% par rapport au poids total dans la composition pharmaceutique.
L'expression par voie topique signifie que la composition pharmaceutique est appliquée à des endroits localisés, par exemple la peau ou une muqueuse.
Diverses formulations sont possibles pour les dites compositions pharmaceutiques : sous forme de gélule, comprimé, poudre, crème, lotion, solution aqueuse ou hydroalcoolique, collutoire, collyre, lait, mousse, gel, spray ou poudre par exemple.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (la) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante :
q B n B' q, P, (X') YA
~11_1 A'Y
m MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XI') suivante :
~R~ P /R' q B nq, P
HA A'H (XI') MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XI') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : YN GP
y (XII) NHY
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou -N
et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIII') suivante :
~R~p /R/
q B n q, p (XIII' ) YNH A A
~NHY
NY m m NY
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XIII') obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (la) suivante :
-4 -' -1 , qB n,B' q, p HZNyA A' y NHZ
NH MI (la) NH
5 dans laquelle n :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, 10 - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les 15 atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (la) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Des procédures de clivage, ou déprotection, de groupements protecteurs des fonctions amines protégées tels que mis en oeuvre dans les étapes a) et c) sont décrites dans Greene's Protective Groups in Organic Synthesis Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley . Le clivage des groupements boc peut en particulier être effectué en milieu acide, par exemple :
- avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse ou en solvant organique (par exemple le dioxane ou l'éther) (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme du chlorhydrate), ou, - avec de l'acide trifluoroacétique, en particulier dans le dichlorométhane (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme de trifluoroacétate).
Lorsque ces étapes sont réalisées en milieu acide, la forme neutre du composé
peut être obtenue en neutralisant le milieu après réaction. Cependant, l'isolement des composés est facilité lorsque les composés de formule (la), et en particulier (XI'), sont sous la forme de sels d'acide.
L'étape b) permet de former de la fonction guanidine. Cette étape est généralement réalisée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, et en solvant organique, tel que le dichlorométhane, bien que l'utilisation d'autres solvants organiques soient également possible, par exemple le THF, le méthanol, l'acétonitrile, le dioxane, ou un mélange de ces solvants.
Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé de préparation, tel que défini ci-dessus, d'un composé de formule (IV) comprend:
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (XX) suivante YNH NHY
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XXI) suivante :
(XXI) HzN NHz dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
YNyGP (XII) NHY
N
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou -N
et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante :
0 '_k 0 H H
N N
YNH NHY (XXII) NY YN
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XXII) obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (IV) suivante :
i > on o r >
H _ _ H
N N
HzN NH2 (IV) NH HN
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Les procédures pour les étapes a), b) et c) et leurs caractéristiques sont telles que décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (la).
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (X') suivante :
P /R/
I qB n B' q' p YA / A'Y (X') m MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
en particulier un composé de formule (XX) suivante :
_ ( ) YNH NHY
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
Par groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié , on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Les composés de formule (X') et (XX) sont nouveaux.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (X') telle que définie ci-dessus, est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, et le composé de formule (XX) telle que définie ci-dessus est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (le), correspondant à la formule (I) dans laquelle B = O , comprenant:
a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante :
XXX) ~_kxf ( dans laquelle X
- X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, avec un composé de formule (XXXI) suivante :
p q OH (XXXI) NC
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 8, - q représente un nombre entier de 0 à 2, - p représente un nombre entier de 0 à 4, - R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, b) suivie d'une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante :
P
q, OH (XXXII) NC
dans laquelle : m - m' représente un nombre entier de 1 à 8, - q' représente un nombre entier de 0 à 2, - p' représente un nombre entier de 0 à 4, - R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément (réaction one pot ) ou successivement, 5 pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante :
~R~p /R/
A.~
q O
n O q1 P, (XXXIII) NC
M CN
dans laquelle : m' 10 - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, 15 brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une étape de réaction de Pinner, 20 pour former un composé de formule (Ic) suivante :
~R1p /R~
qO n O P
HZN
NH
NH MI
NH (le) dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (le) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Les étapes a) et b) ont notamment lieu en milieu basique.
La réaction de Pinner comprend deux étapes : une réaction de la fonction nitrile avec l'éthanol en présence d'acide, en particulier l'acide chlorhydrique, suivie d'une réaction avec l'ammoniac, pour aboutir à la formation de la fonction amidine.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Id) correspondant à la formule (I) dans laquelle B = CH2, comprenant:
a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante :
R~ P /R' n 4 / /p (XXXIV) dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante :
P /R' q p (XXXV) X
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante P 4R' ~qn 15 q~1I p(XXXVI) NC
M CN
MI
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Id) suivante :
~R~ P /R' HZN
NH m MI NH 2 (Id) NH
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
EXEMPLES
A. Synthèse des composés utilisés comme substances actives Exemple 1 : Synthèse du 1,6-bis(4-(2-Boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane a)_Synthèse_de_la N-(t-butoxy_çarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine O
HN
OH
La tyramine chlorhydrate (1,0 g ; 5,76 mmol ; 1 éq.) est mise en solution dans un mélange dioxane/H20 distillée (25/12 mL), puis une solution de NaOH (0,46 g ; 11,5 mmol) dans 10 mL d'eau distillée est ajoutée. L'ensemble est agité 10 min avant l'ajout du di-tert-butyl-dicarbonate (Boc2O) (1,26 g ; 5,76 mmol ; 2 éq.). La réaction est laissée une nuit sous agitation, sous argon et à température ambiante. Après évaporation du dioxane, la phase aqueuse résiduelle est additionnée de 40 mL d'AcOEt, et le pH du mélange est à
abaissé à 7-8 à l'aide d'une solution aqueuse de HC1 1 M. Les phases sont alors séparées et la phase aqueuse est lavée par AcOEt (2* 15 mL). Les phases organiques combinées sont ensuite séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique (A1203, CH2C12/Hex, 85:15) pour donner la N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (0,98 g ; 73%).
F : 61-62 C.
IR (KBr) : 3378.9 (-OH; -CONH-) 1686.6 (CO).
UV-Vis (CH2C12) : 277 (1803).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.441 (s, 9 H, tert) ; 2.703 (t, J = 7.9 Hz; 2 H, CHzCHzN) ;
3.329 (m, 2 H, CHzCHzN) ; 4.602 (s large, 1 H, NH ou OH), 6.023 (s large, 1 H, NH ou OH);6.774(d,J=8.3Hz,2H;ArH);7.013 (d, J= 8.3 Hz,2H;ArH).
'3C-NMR (100 MHz, CDC13) : 28.84 (CMe3) ; 35.64 (CHzCHzN) ; 42.49 (CHzCHzN) ;
80.15 (CMe3); 115.97 (Cm); 130.18 (C ); 130.50 (Cv); 155.38 (C;ps ); 156.84 (CO).
Analyse élémentaire calculée pour C13H1903N (237.29): C : 65.80%; H : 8.07%; N
: 5.90%;
trouvée : C : 65.77% ; H : 8.09% ; N : 5.90%.
5 IE MS : 181 [M -(Me)3CO - H + Na] ; 107 [M -(Me)3000(O)NHCH2]*
b)_ Sy_nthèse_ du 116-bis(4--boc-aminoéthyl)hénoxy_)hexane HN
o- NH o La N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (1,5 g ; 6,32 mmol ;
léq.) est 10 mise en solution dans CH3CN (fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2CO3 (1,74 g ; 12,64 mmol ; 2 éq.). Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-hexane (0,55 mL ; 3,79 mmol ; 0,6 éq.). Après 24 heures à
reflux, 0,3 équivalent de dichloro-hexane sont ajoutés. Après 48 h de réaction, le retour à
température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé dans 15 le CH2C12 et filtré sur verre fritté afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH
accompagné d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé
au MeOH et séché sous vide. Il correspond au composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,52 g ;
30%).
20 Une variante utilisant le DMF ou un autre amide (diméthylacétamide, N-methylpyrrolidone par exemple) comme solvant est applicable à température ambiante.
F : 135-136 C.
IR (KBr) : 3367.7 (CONH) ; 1683.4 (HNCO) ; 1511.3 (NH).
25 UV-Vis (CH2C12): 230 (22884.6) ; 278 (5802.7).
RMN-'H (400 MHz, CDC13) :1.43 (s, 18 H, tert) ; 1.54 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
1.81 (t, J =
6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 4 H, CHzCHzN) ; 3.34 (m, 4 H, CHzCHzN) ;
3.95 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 4.51 (s large, 2 H, NH) ; 6.84 (d, J =
8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13) : 26.27 (OCH2CH2CH2) ; 28.80 (CMe3) ; 29.65 (OCH2CH2CH2) ; 35.71 (CHzCHzN) ; 38.57 (CHzCHzN) ; 68.31 (OCH2CH2CH2) ; 76.62 (CMe3) ; 115.07 (C ou Cm) ; 130.06 (C ou Cm) ; 131.28 (Q, 156.26 (Cps ) ;
158.18 (Cgõa).
Analyse élémentaire calculée pour C32H4806N2 (556.73): C : 69.03%, H : 8.68% ;
N :
5.03%; trouvée: C: 68.98%; H: 8.57% ; N: 5.07%.
SM (ES-'-): 557.31 [M + H+]+
Exemple 2 : Synthèse du 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane 6.
a)_Synthèse_du 1,6-bis(4-(2-aminoéthy l)_phénoxy_)hexane 0 \ / CF3000H
Le 1,6-bis(4-(2-boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,5 g ; 0,98 mmol) est mis en solution dans le CH2C12 anhydre (40 mL) et est additionné de TFA (5 mL). La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3h30. Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré
dans l'Et20 pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et20 et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché sous forme de bis(trifluoroacétate) sous forme d'une poudre blanche (0,5 g ; 88%).
F :162-163 C.
IR (KBr) : 2956.5 (NH3-'-) ; 1676.7 (NH3+) UV-Vis (H20) : 195 (9326.7) ; 221 (2238.7).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.46 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.77 (t, J = 8.4 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 2.98 (m, 4 H, CH2CH2N) ;
3.94 (t, J =
6.3 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ;
7.78 (s large, 4 H, NH2).
RMN-'3C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.68 (OCH2CH2(7H2) ; 29.04 (OCH2CH2CH2) ; 32.56 (CH2CH2N) ; 40.59 (CH2CH2N) ; 67.79 (OCH2CH2CH2) ; 115.00 (C ou Cm) ; 129.34 (Cp) ;
130.01 (C ou Cm) ; 157.95 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3406N2F6, 0.5 H20 (593.44) : C : 52.62%
; H
5.94% ; N : 4.72% ; trouvée : C : 52.88% ; H : 6.06% ; N : 4.94%.
SM (ES-'-): 357.34 [M - 2 CF3COOH + H+]+
SM (ES-) : 696.98 [M + CF3COOH - H+]-.
b)_ Sy_nthèse_ du 116-bis~4-(2-(N,N'-di-Boc)guanidinoéthyl)hénoxy_)hexane, o o >--O
N
O HN
O NH
N--N \ / O NH O
O
O
Le bis(trifluoroacétate) du 1,6-bis(4-(2-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,3 g ;
0,51 mmol ;
1 éq.) est mis en suspension dans 20 mL de CH2C12 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine Et3N (0,43 mL ; 3,07 mmol ; 6 éq.) est alors ajoutée, ainsi que la N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine (0,4 g ; 1,02 mmol ; 2éq.) et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation durant 3 h. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par 30 mL de CH2C12, lavé par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,43 g ; 100%).
F : 105-106 C.
IR (KBr) : 3341.7 (CONH) ; 1725.6 (NHCO) ; 1572.0 (NH).
RMN-'H (400 MHz, CDC13) : 1.47 (s, 18 H, tert) ; 1.50 (s, 18 H, tert) ; 1.52 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.80 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.80 (t, J = 7.3 Hz, CHzCHzN) ;
3.62 (q, J = 7.3 Hz, 4 H, CHzCHzN) ; 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
6.82 (d, J =
8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.35 (m, 2 H, CH2CH2NH) ;
11.46 (s large, 2 H, NH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13) : 26.29 (OCH2CH2CH2) ; 22.44 (CMe3) ; 28.71 (CMe3) ;
29.66 (OCH2CH2CH2) ; 34.82 (CHzCHzN) ; 42.85 (CHzCHzN) ; 68.30 (OCH2CH2CH2) ; 79.53 (CMe3) ; 83.33 (CMe3) ; 115.07 (C ou Cm) ; 130.08 (C ou Cm) ; 130.89 (Q, 153.57, 156.51, 158.23, 164.03 (CO, Cip, et Cgõa).
Analyse élémentaire calculée pour C44H68010N6 (841.05) : C : 62.83% ; H :
8.14% ; N
9.99% ; trouvée : C : 61.26% ; H : 7.84% ; N : 9.99%.
SM (ES-'-): 841.11 [M + H+]+
0-Synthèsedu 1a6-bis(4-(2_guanidinoéthyl_)_phénoxy_)hexane_6.
HN
CF3000H HN O \ / _NH2 H2N~ \ / O NH CF3000H
NH
Le composé 1,6-bis(4-(2-(N,N'-di-Boc)guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (0,45 g ;
0,53 mmol) est mis en solution dans le CH2C12 anhydre (30 mL) et est additionné de TFA (3 mL).
La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h.
Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et20 pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et20 et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane sous forme d'une poudre blanche (0,28 g ; 79%).
F :99-100 C.
IR (KBr) : 2941.0 (NH3-'-) ; 1669.7 (NH3+) UV-Vis (H20) : 196 (81810.5) ; 223 (19784.3).
RMN-'H (400 MHz, D20) : 1.5 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.80 (t, J= 6.8 Hz, CH2CH2N) ; 3.42 (t, J= 6.7 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J=
6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.47 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J = 7.3 Hz, CHzCHzN) ; 3.32 (m, 4 H, CHzCHzN) ; 3.9 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.70 (OCH2CH2CH2) ; 27.93 (OCH2CH2CH2) ; 33.94 (CHzCHzN) ; 42.64 (CHzCHzN) ; 67.76 (OCH2CH2CH2) ; 114.77 (C ou Cm) ; 130.09 (C ou Cm) ; 130.39 (Cp) ; 157.24, 157.74 (Cps et Cgõa).
Analyse élémentaire calculée pour C28H3806N6F6, 0.5 H20 (677.63) : C : 49.63%, H :
5.80% ; N : 12.40% ; trouvée : C : 50.09% ; H : 5.50% ; N : 11.81 %.
SM (ES-'-): 555.17 [M - CF3COOH + H+]+ ; 442.31 [M - 2 CF3COOH + 2 H+]+
SM (ES-) : 780.93 [M + CF3COOH - 2 H+]- ; 667.07 [M - H+]-.
Exemple 3 : Synthèse de 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)alcanes Les composés suivants :
^ 1, 1 -bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane, ^ 1,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane, ^ 1,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane, ^ 1,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane, ^ 1,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane, ^ 1,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane, ^ 1,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane ^ 1, 1 0-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane, ^ 1,12-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)dodécane sont préparés selon en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (en utilisant respectivement le diiodométhane, le dibromopropane, le dibromobutane, le dibromopentane, le dibromoheptane, le dibromooctane, le dibromononane, le dibromodécane et le dibromdodécane à la place du dichloro-hexane), ou les dichloro-, dibromo-, diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1, 1 -bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane = composé 1 RMN-1H (400 MHz, D20) : 2.81(t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.39 (t, J =
6.54 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 5.76 (s, 2 H, ArCH2O) ; 7.05 (d, J = 8.32 Hz, 4 H, ArH) ; 7.21 (d, J = 8.28 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour Ci9H26N602, 2 CF3COOH (598.5) : C 46.16, H
4.72, N
14.04 ; trouvée : C 45.95, H 4.46, N 13.69.
1,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane = composé 3 RMN-1H (400 MHz, D20): 2.12 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ;
6.89(d,J=8.5Hz,4H,ArH);7.13(d,J=8.5Hz,4H,ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C25H3206N6F6, 1/2 H20 (635.55): C 47.24, H
5.23, N
13.22 ; trouvée: C 47.20 ; H 5.57, N 13.52.
1,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane = composé 4 5 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.83 (t large, 4 H, CH2CH2CH2CH2) ; 2.74 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 4.04 (t large, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J=8.3Hz,4H,ArH);7.14(d,J=8.3Hz,4H,ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3406N6F6, H2O (658.59): C 47.42, H 5.5 1, N 12.76 , trouvée: C 46.98 ; H 5.74, N 13.37.
1,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane = composé 5 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.50 (quint, J = 6.55 Hz, 2 H, CH2CH2CH2CH2CH2); 1.72 (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.98 (t, J = 6.55, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) , 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C27H3606N6F6, H2O (672.27): C 48.21, H 5.69, N 12.49 , trouvée: C 48.57 ; H 5.77, N 12.23.
1,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane = composé 7 RMN-1H (400 MHz, D20) : 1.42 (m, 6 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.81 (t, J = 6.66 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.39 (t, J = 6.68 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 4.02 (t, J = 6.42 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ; 6.94 (d, J = 8.32 Hz, 4 H, ArH) ;
7.21 (d, J = 8.56 Hz, 4 H, ArH) Analyses élémentaire calculée pour C25H38N602, 2 CF3COOH (682.65) : C :
51.02%; H :
5.91 %; N : 12.31 % trouvée : C : 50.72%; H : 5.96%; N :12.24%.
1,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane = composé 8 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.27 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.34 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.65, (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J
= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.3, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C3oH4206N6F6, 1/2H20 (705.69): C 51.06, H
6.14, N
11.91;trouvée: C51.41;H6.40,N11.56.
1,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane = composé 9 RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.32 (m, 6 H, OCH2(CH2)7CH2) ; 1.40 (m, 4 H, CH2CH2CH2) ; 1.69 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.71 (t, J = 7.20 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (m, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.92 (t, J = 6.40 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6,86 (d, J =
8,80 Hz, 4 H, ArH) ; 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 4 H, ArH) ; 7,52 (m, 2 H, NH) Analyse élémentaire calculée pour C27H42N602, 2 CF3COOH (710,71) : C 52.39, H
6.24, N
11.82 ; trouvée : C 52.07, H 5.95, N 11.62.
1, 1 0-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane = composé 10 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.21 (m, 8 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.32 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.64, (quint, J = 7.0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.72 (t, J= 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.31 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J
= 8.6 Hz, 4 H,ArH);7.13(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C32H4606N6F6 (724,73): C 53.03, H 6.40, N
11.60;
trouvée: C 53.29, H 6.49, N 11.66.
1,12-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)dodécane = composé 12 RMN-1H (400 MHz, D20): 1.26 (m, 12 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.37 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.67, (quint, J = 6.86 Hz, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J= 7.30 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.29 (t, J = 6.52 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.90 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J
= 8.56 Hz, 4 H,ArH);7.15(t,J=5.56Hz,4H,ArH);7.56(t,J=5.30Hz,4H,ArH).
Analyses élémentaire calculée pour C3oH48N602, 2 CF3COOH (752.78) : C :
54.25%; H :
6.69%; N : 11.16% trouvée : C : 53.95%; H : 6.92%; N :l 1.07%.
Exemple 4 : Synthèse de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcanes 1) bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane NC CN
Le 3-(4-hydroxyphényl)-propionitrile est mis en solution dans CH3CN
(fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2C03. Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-alcane. Après 24 heures à reflux, 0,3 équivalent de dichloro-alcane est ajouté. Après 48 h de réaction, le retour à
température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé
dans le CH2C12 et filtré sur verre fritté afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré
jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH
accompagné
d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé au MeOH et séché sous vide.
Autre protocole :
Le 3-(4-hydroxyphenyl)propionitrile [Heymans and coll.; Bioorg. Med. Chem.
2008, 13, 1989-2007] (léq. ) est mis en solution dans 15 mL de DMF (séchée sur CaSO4) et additionné
de K2C03 (2 éq.) et porté à 70 C pendant 30 minutes avant ajout du dihalogénoalcane (0.5 éq.). Après une nuit à 70 C, le retour à température ambiante est suivi de l'addition du mélange réactionnel à un large volume d'eau, entraînant la formation d'un précipité blanc. Ce dernier est alors filtré sur fritté, rincé à l'eau et séché sous vide. Le solide obtenu est solubilisé
dans un minimum de CH2C12 et de nouveau précipité par l'ajout d'un excès de MeOH. Après filtration, lavage au MeOH et séchage on obtient le composé attendu pur, sous forme de paillettes blanches.
Des variantes utilisant le DMF en présence de NaH à 50 C ou CH3CN en présence de K2C03 à 90 C sont également applicables.
Les chaînes propionitriles de ce composé (bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane) peuvent être homologuées grâce au protocole suivant :
a) Hydrolyse en milieu acide pour donner le diacide, puis estérification dans l'éthanol en présence d'acide sulfurique, pour donner le diester de formule suivante Omo( ~O
n Le bis-propionitrile précédemment obtenu est hydrolysé dans un mélange acide acétique/acide sulfurique concentré/eau à environ 100 C. L'ajout d'eau froide fait précipiter le diacide qui est collecté par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. Ce diacide est ensuite transformé en diester éthylique par traitement par un mélange acide sulfurique concentré/éthanol à reflux, suivi d'une précipitation par ajout d'eau, filtration, lavage à l'eau et séchage, puis chromatographie si nécessaire.
Une alternative à cette estérification peut être la réaction du diacide avec deux équivalents de KOH (ou de CsOH) dans l'eau, suivie d'une lyophilisation, donnant le double sel de potassium (ou de césium). Ce sel est mis en réaction avec environ deux équivalents d'halogénure (ou tosylate ou mésylate) d'éthyle dans la diméthylformamide anhydre. Après contrôle chromatographique de la fin de la réaction, un excès d'eau glacée est ajouté, pour donner un précipité du diester (ou une gomme) qui est séparé par filtration (ou décantation).
Le diester bis(4-(2-(éthoxycarbonyl)-éthyl) phénoxy)alcane brut est purifié
par chromatographie.
b) Réduction du diester par LiA1H4 pour donner le diol de formule suivante :
HO / / OH
Le diester éthylique précédemment obtenu est traité dans le THF (ou le diéthyléther) anhydre par un équivalent d'hydrure d'aluminium lithium. Un contrôle chromatographique intégrant un traitement de l'échantillon selon le standard de cette réaction est effectué avant l'arrêt de la réaction. L'excès d'hydrure est détruit par addition précautionneuse d'eau, ou d'acétate d'éthyle. Le résidu solide est éliminé par filtration, et l'évaporation sous vide du filtrat donne le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane recherché. Ce dernier peut être purifié
sur une courte colonne de silice ou d'alumine.
c) Halogénation du diol par le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine pour donner le composé dihalogèné de formule suivante :
Omo( j~O
n ci ci Le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane précédent est solubilisé dans le dichlorométhane, avec deux équivalent de triphénylphosphine. La solution est refroidie à 0 C, et un excès de tétrachlorure de carbone est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie; quand tout le diol a disparu, les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur silice ou alumine pour donner le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane recherché.
Le dérivé dibromé peut être obtenu de façon similaire en remplaçant le tétrachlorure de carbone par le tétrabromure de carbone.
Une alternative de synthèse peut être l'addition d'un excès de chlorure de thionyle à 0 C à
une solution de diol dans le dichlorométhane anhydre. La réaction est suivie par chromatographie. Lorsque l'alcool est consommé, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés ou évaporés sous vide, pour donner le dérivé dichloré brut, qui peut être chromatographié.
d) Substitution nucléophile par du NaCN sur le composé dihalogène dans un solvant favorisant la substitution, pour donner le bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane homologué de formule suivante :
04nO
NC / / CN
Le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane précédent est dissout dans le diméthylsulfoxyde sec, et seize équivalents de cyanure de potassium (ou de sodium) sont ajoutés en une fois. Le mélange est chauffé sous atmosphère inerte à 80 C. La réaction est suivie par chromatographie. Quand tout le dérivé dichloré a été consommé, le mélange est refroidi à
température ambiante et de l'eau glacée est ajoutée pour donner un précipité
(ou une gomme), isolé par filtration ou décantation. Après séchage, le solide ou la gomme obtenu est chromatographié pour donner le bis(4-(cyanopropyl) phénoxy)alcane recherché.
L'ensemble des étapes a-d est itératif.
a) Exemple de Synthèse du 1,3-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)propane O-(CH2)3-O
NC CN
Le 3-(4-hydroxyphenyl)propionitrile [Heymans and coll.; Bioorg. Med. Chem.
2008, 13, 1989-2007(1,0 g, 6.79 mmol, léq. ) est mis en solution dans 15 mL de DMF
(séchée sur 5 CaSO4) et additionné de K2C03 (1.87 g, 13.58 mmol, 2 éq.) et porté à 70 C, pendant 30 minutes avant ajout du dibromopropane (0.68 g, 3.39 mmol, 0.5 éq.). Après une nuit à 70 C le retour à température ambiante est suivi de l'addition du mélange réactionnel à
un large volume d'eau, entraînant la formation d'un précipité blanc. Ce dernier est alors filtré sur fritté, rincé à l'eau et séché sous vide. Le solide obtenu est solubilisé dans un minimum de CH2C12 10 et de nouveau précipité par l'ajout d'un excès de MeOH. Après filtration, lavage au MeOH et séchage on obtient le composé attendu pur, sous forme de paillettes blanches (0.45 g, 41 %).
Des variantes utilisant le DMF en présence de NaH à 50 C ou CH3CN en présence de K2C03 à 90 C sont également applicables.
15 RMN-'H (400 MHz, CDC13): 2.24 (q, J = 6.1 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J =
7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2) ;
6.88(d,J=8.6Hz,4H,ArH );7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArHm).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 19.67 (CHzCHzCN) ; 29.28 (OCH2CH2) ; 30.74 (CH2CH2CN) 64.44 (OCH2CH2) ; 114.84 (C ) ; 119.33 (CN) ; 129.38 (Cm) ; 130.28 (Q, 158.03 (Cps ).
20 Analyse élémentaire calculée pour C21H2202N2 (334.41): C: 75.42 % ; H: 6.63 %, N: 8.38 %
trouvée: C: 75.51 %, H: 6.70 %, N: 8.42 %.
SM (ES-'-): 335.17 [M + H+]+; 357.16 [M + Na+]+
b) Synthèse de composés analogues 25 Les composés - 1,4-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)butane, - 1,5-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)pentane, - 1,6-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)hexane, - 1,7-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)heptane, 30 - 1,8-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)octane, - 1,9-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)nonane, - 1, 1 0-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)decane sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,1-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)méthane (en utilisant respectivement le dibromopropane, le dibromobutane, le dibromopentane, le dibromohexane, le dibromoheptane, le dibromooctane, le dibromononane et le dichlorodécane à la place du dichlorométhane), ou les dichloro- ou diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,4-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)butane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.97 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 4 H, OCH2CH2) ;
6.87 (d,J=8.6Hz,4H,ArHo);7.15(d,J=8.6Hz,4H,ArHm).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 19.67 (CHzCHzCN) ; 29.28 (OCH2CH2) ; 30.74 (CH2CH2CN) 64.44 (OCH2CH2) ; 114.84 (Q, 119.33 (CN) ; 129.38 (Cm) ; 130.28 (Cp) ; 158.03 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C21H2202N2 (348.44): C: 75.83 % ; H: 6.94 %, N: 8.03 %
trouvée: C: 75.37 %, H: 6.88 %, N: 7.86 %.
1,5-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)pentane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.63 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.86 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.58 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.90 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.97 (t, J= 6.3 Hz,2H,OCH2);6.86(d,J=8.3Hz,4H,ArH);7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 20.12 (CH2CH2CN) ; 23.15 (OCH2CH2CH2) ; 29.43 (OCH2CH2CH2) ; 31.18 (CH2CH2CN) ; 68.19 (OCH2) ; 115.23 (C) ; 119.71 (CN) ;
129.73 (Cm) ; 130.45 (Cp) ; 158.63 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C23H2602N2 (362.46): C: 76.21 % ; H: 7.23 %, N: 7.73 %
trouvée: C: 76.16%; H: 7.19%; N: 7.84%.
1,6-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)hexane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.54 (q, OCH2CH2CH2) ; 1.81 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.57 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.96 (t, J= 5.0 Hz, 4 H,OCH2);6.86(d,J=8.6Hz,4H,ArHo); 7.14 (d, J= 8.6 Hz,4H,ArHm).
RMN-13C (100 MHz, CDC13): 20.02 (CHz(7HzCN) ; 26.29, 26.62 (OCH2(7H2CH2 et OCH2CH2CH2) ; 31.16 (CH2CH2CN) ; 68.27 (OCH2) ; 115.23 (C) ; 119.75 (CN) ;
129.74 (Cm) ; 130.44 (Q, 158.68 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C24H2802N2 (376.22): C: 76.56 % ; H: 7.46 %, N: 7.44 ; trouvée: C: 76.22 %, H: 7.42 %, N: 7.13 %.
1,7-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)heptane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.46 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.76 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH0) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz,4H,ArHm).
RMN-13C (100 MHz, CDC13): 19.73 (CH2CH2CN) ; 26.04, 29.17, 29.24 (OCH2CH2CH2CH2) 30.82 (CHzCHzCN) ; 67.98 (OCH2) ; 114.85 (Co) ; 119.36 (CN) ; 129.35 (Cm) ;
130.02 (Q, 158.32 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C25H3002N2 (390.52): C: 76.89 % ; H: 7.74 %, N: 7.17 trouvée: C: 75.94 %, H: 7.80 %, N: 7.07 %.
1,8-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)octane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.40 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.46 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ;
2.88 (t, J
= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.94 (t, J= 5.0 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.56 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) 7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-13C (100 MHz, CDC13): 19.70 (CHzCHzCN); 26.01 (OCH2CH2CH2CH2), 29.26, 29.32 (OCH2CH2CH2 et OCH2CH2CH2) ; 31.78 (CH2CH2CN) ; 67.99 (OCH2) ; 114.83 (C) 119.35 (CN) ; 129.33 (Cm) ; 129.99 (Q, 158.32 (Cps0).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3202N2 (404.54): C: 77.19 % ; H: 7.97 %, N: 6.92 trouvée: C: 76.75 %, H: 7.80 %, N: 7.66 %.
1,9-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)nonane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.36 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.45 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.58 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CHzCHzCN) ;
2.89 (t, J=
7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH);7.13(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 20.12 (CH2CH2CN) ; 26.44, 29.66, 29.71, 29.88 (OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 31.19 (CH2CH2CN) ; 68.40 (OCH2) ; 115.22 (C ) ; 119.71 (CN) , 129.70 (Cm) ; 130.34 (Q, 158.72 (Cps ).
Analyse élémentaire calculée pour C27H3402N2 (418.57): C: 77.48 %, H: 8.19 % ;
N: 6.69 %
;trouvée: C: 77.35%;H:8.12%;N:6.76%.
1,10-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)décane RMN-'H (400 MHz, CDC13): 1.33 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.45 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.58 (t, J= 7.4 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ;
2.89 (t, J=
7.4 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH);7.13(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-'3C (100 MHz, CDC13): 19.75 (CH2CH2CN) ; 26.10, 29.32, 29.42, 29.55 (OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 30.83 (CH2CH2CN) ; 68.08 (OCH2) ; 114.88 (C ) ; 119.37 (CN), 129.35 (Cm) ; 130.00 (Q, 158.38 (Cps ).
Analyse élémentaire calculée pour C28H3602N2, 1/6 CH2C12 (446.75): C: 75.72 %
; H: 8.19 %, N: 6.27 %, trouvée: C: 75.66 %, H: 8.17 %, N: 6.21 %.
2) bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane lue/ n M~
NH NH
Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl) phénoxy)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 0 C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4 C durant plusieurs jours.
La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phénoxy)alcane est repris par une solution 1M
d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-60 C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane recherché.
Autre protocole en deux étapes, isolant les composés imidates intermédiaires EtO OO OEt n m HCI ; HN NH ; HCI
Le composé bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane est mis en solution dans un mélange EtOH/benzène et l'on y fait buller, sous agitation à 4 C, HC1 gaz pendant environ deux heures. Le mélange est ensuite laissé sous agitation, à température ambiante pendant 48h avant l'évaporation sous vide des solvants. L'huile obtenue est ensuite solubilisée dans un minimum d'EtOH et le bis-imidate attendu est précipité par ajout d'un large excès d'Et20. Le précipité blanc est alors filtré sur fritté, lavé à l'Et20 et séché sous vide.
On obtient le composé recherché sous forme d'une poudre blanche.
Le bis-chlorhydrate du bis(4-[(imidato)alkyl) phénoxy)alcane est mis en solution dans EtOH et l'on y fait buller NH3 gazeux pendant environ lh30. Le milieu est ensuite passé à
reflux sous argon pendant 5 à 6 h. Le retour à température ambiante est suivi de la précipitation du sel de bis-amidine par ajout d'un excès d'Et20 dans le milieu. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
a) Exemples de synthèse de composés imidates * 1,3-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)propane, bis chlorhydrate EtO O_(CH2~-0 OEt HCI ; HN NH; HCI
Le composé 1,3-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)propane (0.24 g, 0.72 mmol) est mis en solution dans un mélange EtOH/benzène (7/15 mL) et l'on y fait buller, sous agitation à 4 C, HC1 gaz pendant environ deux heures. Le mélange est ensuite laissé sous agitation, à
température ambiante pendant 48h avant l'évaporation sous vide des solvants.
L'huile 5 obtenue est ensuite solubilisée dans un minimum d'EtOH et le bis-imidate attendu est précipité par ajout d'un large excès d'Et20. Le précipité blanc est alors filtré sur fritté, lavé à
l'Et20 et séché sous vide. On obtient le composé recherché sous forme d'une poudre blanche (0.24 g, 67%).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 2.14 (m, 4 H, 10 OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 4.09 (t, J= 6.1 Hz, 4 H, OCH2) ;
4.36 (q, J= 6.8 Hz, 4H,OCH2CH3);6.90(d,J=8.6Hz,4H,ArH); 7.16(d,J=8.6Hz,4H,ArH);11.06, 11.79 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C25H3604N2C12, 0.75 H20 (512.98): C: 58.53 %
; H: 7.36 %, N: 5.46 %, trouvée: C: 58.62 %, H: 7.26 %, N: 5.54 %.
* Composés analogues Les composés suivants :
- 1,4-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)butane, bis chlorhydrate - 1,5-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)pentane, bis chlorhydrate - 1,6-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)hexane, bis chlorhydrate - 1,7-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)heptane, bis chlorhydrate - 1,8-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)octane, bis chlorhydrate - 1,9-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)nonane, bis chlorhydrate - 1, 1 0-bis(4-(3 -(éthyl-propanimidoate) phénoxy)decane, bis chlorhydrate sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,3-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)propane, bis chlorhydrate.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,4-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)butane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.85 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 4.00 (s large, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J= 6.8 Hz, 4H,OCH2CH3);6.88(d,J=8.6Hz,4H,ArH); 7.15 (d, J= 8.6 Hz,4H,ArH);10.98, 11.68 (s larges, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C26H3804N2C12, 1.5 H20 (540.53): C: 57.77 %
; H: 7.64 %;N:5.18%;trouvée: C: 57.89%; H: 7.50%; N: 5.22%.
1,5-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)pentane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.56 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.76 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.96, 11.72 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C27H4004N2C12, 0.5 H20 (536.53): C: 60.44 %
; H: 7.70 %, N: 5.22 %, trouvée: C: 60.40 %, H: 7.67 %, N: 5.41 %.
1,6-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)hexane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.46 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.04, 11.64 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C28H4204N2C12, 0.5 H20 (550.56): C: 61.09 %
; H: 7.87 %, N: 5.08 %, trouvée: C: 60.91 %, H: 7.77 %, N: 5.20 %.
1,7-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)heptane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.40 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J =
6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.14, 11.58 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C29H4404N2C12, 0.75 H20 (568.99): C: 61.21 %
; H: 8.05 % ; N: 4.92 % ; trouvée: C: 64.41 % ; H: 7.95 % ; N: 5.11 %.
1,8-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)octane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.33 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.41 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.69 (q, 4 H, OCH2CH2) ;
2.88 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3);6.86(d,J=8.3Hz,4H,ArH);7.14(d,J=8.6Hz,4H,ArH);10.99,11.73(s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C2oH4604N2C12, 0.5 H20 (578.61): C: 62.27 %
; H: 8.18 % ; N: 4.84 %, trouvée: C: 62.23 %, H: 8.09 % ; N: 5.05 %.
1,9-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)nonane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (m, 12 H, OCH2CH2CH2CH2CH2 et OCH2CH3) ; 1.40 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.69 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.92 (t, J
=6.4Hz,4H,OCH2);4.35(q,J=7.1Hz,4H,OCH2CH3);6.86(d,J=8.6Hz,4H,ArH);
7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.91, 11.48 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C31H4804N2C12, 0.25 H20 (588.13): C: 63.30 %
; H: 8.31 %;N:4.76% ; trouvée: C: 63.42%;H: 8.23 %, N: 4.95 %.
1,10-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)decane, bis chlorhydrate RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.30 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.32 (t, J=
7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.40 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 H, ArCH2CH2) ; 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.92, 11.65 (s large, 4 H, NH2C1).
Analyse élémentaire calculée pour C32H5004N2C12, 0.5 H20 (606.67): C: 63.35 %
; H: 8.47 %, N: 4.61 %, trouvée: C: 63.20 %, H: 8.47 %, N: 4.61 %.
b) Exemples de synthèse de composés amidines * 1,3-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)propane, bis chlorhydrate; composé 103 HCI ; HZN O+HZ~-O / \ NHZ ; HCI
HN NH
Le bis-chlorhydrate du 1,3-bis(4-(3-(éthy_l-propanimidoate)phénoxy_)propane (0.17 g, 0.34 mmol) est mis en solution dans 15 mL d'EtOH et l'on y fait buller NH3 pendant environ lh30. Le milieu est ensuite passé à reflux sous argon pendant 5 à 6 h. Le retour à température ambiante est suivi de la précipitation du bis-amidine par ajout d'un excès d'Et20 dans le milieu. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (0.13 g, 88%).
RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 2.15 (t, J= 6.1 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ;
3.32 (s, 2H,NH);4.10(t,J=6.3Hz,4H,OCH2);6.90(d,J=8.6Hz,4H,ArH);7.16(d,J=8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 8.64, 9.04 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 2.06 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.04 (t, J =
5.8 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 28.66, 31.55, 34.40 (OCH2CH2, ArCH2CH2) ; 65.56 (OCH2) 115.37 (Q, 130.09 (Cm) ; 131.91 (CN) ; 157.26 (Cps0) ; 170.72 (Ca.m,;aine).
Analyse élémentaire calculée pour C21H3002N4C12, 0.5 H20 (450.39): C: 56.00 %
; H: 6.93 %, N: 12.43 %, trouvée: C: 56.13 %, H: 6.79 %, N: 12.61 %.
* Composés analogues Les composés suivants :
- 1,4-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)butane, bis-chlorhydrate - 1,5-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)pentane, bis-chlorhydrate - 1,6-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)hexane, bis-chlorhydrate - 1,7-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)heptane, bis-chlorhydrate - 1,8-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)octane, bis-chlorhydrate - 1,9-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)nonane, bis-chlorhydrate - 1, 1 0-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)decane, bis-chlorhydrate sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au 1,3-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)propane, bis-chlorhydrate .
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1,4-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)butane, bis-chlorhydrate; composé 104 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.85 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.31 (s, 2 H, NH) ; 4.00 (s large, 4 H, OCH2); 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.58, 9.00 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.76 (s large, 2 H, OCH2CH2) ; 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.95 (s large, 4 H, OCH2) ; 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.42, 31.56, 34.41 (OCH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.51 (OCH2) 115.40 (Q, 130.10 (Cm) ; 131.86 (CN) ; 157.26 (Cpso) ; 170.72 (Camidine).
Analyse élémentaire calculée pour C22H3202N4C12, 0.5 H20 (464.43): C: 56.89 %
; H: 6.94 %, N: 12.06 %, trouvée: C: 57.31 % ; H: 7.40 %, N: 11.41 %.
1,5-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)pentane, bis-chlorhydrate; composé 105 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.56 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.76 (q, 4 H, OCH2CH2);
2.63 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2); 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 4 H, ArH);
7.14 (d, J = 7.8 Hz, 4 H, ArH); 8.58, 8.94 (s larges, 6 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.55 (q, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 H, OCH2CH2);
2.73 (t, J
= 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2); 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH);
7.22 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, D20): 22.14, 28.37, 31.58, 34.42 (OCH2CH2, ArCH2CH2); 68.86 (OCH2); 115.46 (C); 130.11 (Cm); 131.86 (CN); 157.31 (Cpso); 170.73 (Ca.midine).
Analyse élémentaire calculée pour C23H3402N4C12, 0.5 H20, 0.5 NH4C1 (505.19):
C: 54.68 %, H: 7.38 %, N: 12.47 %, trouvée: C: 54.36 %, H: 7.26 %, N: 12.66 %.
1,6-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)hexane, bis-chlorhydrate; composé 106 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.47 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ;
7.15 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH) ; 8.60, 9.02 (s larges, 6 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.32 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.58 (m, 4 H, OCH2CH2) , 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
7.11 (d, J =
8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-'3C (100 MHz, D20): 25.42, 28.62, 31.56, 34.41 (OCH2CH2CH2, ArCH2CH2) ;
68.86 (OCH2) ; 115.38 (Q, 130.08 (Cm) ; 131.80 (CN) ; 157.34 (Cpso) ; 170.72 (Can,aine).
Analyse élémentaire calculée pour C24H3602N4C12, 1/3 NH4C1(501.3): C: 57.50 %
; H: 7.50 %;N:12.10%;trouvée: C:57.13%;H:7.05%;N:12.10%.
1,7-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)heptane, bis-chlorhydrate; composé 107 5 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.41 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.71 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
7.15 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 8.57, 9.00 (s larges, 6 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.16 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.49 (m, 4 H, OCH2CH2) 10 ; 2.56 (t, J= 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.76 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ;
7.04 (d, J =
8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.75, 28.90, 28.94, 31.58, 34.43 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.61 (OCH2) ; 115.16 (Co) ; 129.99 (Cm) ; 131.66 (CN) ; 157.46 (Cipso) 15 170.66 (Camidine)=
Analyse élémentaire calculée pour C25H3802N4C12, 0.5 H20 (497.5): C: 59.28 % ;
H: 7.75 ; N: 11.06 %, trouvée: C: 58.74 %, H: 7.46 %, N: 11.47 %.
1,8-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)octane, bis-chlorhydrate; composé 108 20 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.47 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.31 (s, 2 H, NH) ; 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ;
6.87 (d, J =
8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, ArH) ; 8.60, 9.02 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.25 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.42 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) 25 ; 1.63 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J =
7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4H,ArH);7.12(d,J=8.6Hz,4H,ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.83, 28.90, 29.19, 31.58, 34.43 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.76 (OCH2) ; 115.22 (Co) ; 130.00 (Cm) ; 131.61 (CN) ; 157.43 (Cipso) 30 170.65 (Camidine).
Analyse élémentaire calculée pour C26H4002N4C12, 0.4 H20 (518.73): C: 60.20 %
; H: 7.92 %, N: 10.80 %, trouvée: C: 60.34 %, H: 7.85 %, N: 10.91 %.
1,9-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)nonane, bis-chlorhydrate; composé 109 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.31 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.40 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ;
8.77, 9.16 (s larges, 8 H, NH).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.32 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.41 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.73 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.89, 29.07, 29.32, 31.47, 34.02 (OCH2CH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2); 67.69 (OCH2); 114.71 (C0); 129.63 (Cm); 131.40 (CN); 157.67 (Cipso); 170.51 (Camidine) Analyse élémentaire calculée pour C27H4202N4C12 (525.55): C: 60.70 % ; H: 8.06 % ; N:
10.66 %, trouvée: C: 61.59 %, H: 7.97 %, N: 10.58 %.
1,10-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)decane, bis-chlorhydrate; composé 110 RMN-'H (400 MHz, DMSO-D6): 1.29 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.39 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.36 (s, 2 H, NH) ; 3.91 (t, J= 6.3 Hz, 4H,OCH2);6.86(d,J=8.3Hz, 4H,ArH);7.16(d,J=8.3Hz,4H,ArH) 8.74, 9.12 (s larges, 6 H, NH3).
RMN-'H (400 MHz, D20): 1.29 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.40 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (q, 4 H, OCH2CH2) ; 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2);6.95(d,J=8.6Hz,4H,ArH);7.21 (d, J= 8.8 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D20): 25.89, 29.07, 29.13, 29.31, 31.45, 34.99 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 67.69 (OCH2) ; 114.73 (Co) ; 129.62 (Cm) ; 131.37 (CN) ; 157.68 (Cipso) 170.42 (Camidine).
Analyse élémentaire calculée pour C28H4402N4C12, 0.5 H20 (548.59): C: 61.30 %
; H: 8.26 %; N: 10.21%;trouvée: C: 61.39%; H: 8.12%; N: 10.16%.
Exemple 5 Synthèse des bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane n Le 1,2-diphényl alcane est traité par le dichlorométhyléther en présence de chlorure de zinc (Hager et al., J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118 ; Reichstein et Oppenauer, Helv.
Chim. Acta, 1933, 16, 1380) ou par du chlorométhyl-n-octylether en présence de tétrachlorure de titane, ou tout autre agent chlorométhylant, pour donner le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane.
n NC CN
Le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane est traité par NaCN dans un mélange hydroalcoolique (Hager et al. , J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118;
Reichstein et Oppenauer, Helv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380), ou dans tout autre solvant favorisant cette substitution nucléophile pour donner le bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane Ces composés peuvent être homologués grâce au protocole proposé précédemment.
Exemple 6 : Synthèse des bis(para-guanidinoalkyl) phénoxy)alcanes 1) bis(para-aminoalkyl) phényl)alcanes n H2N tn m' NH2 Le bis(4-cyanoalkyl)-diphénylalcane considéré est mis en solution dans du THF
anhydre, sous atmosphère inerte. Entre 5 et 10 équivalents de complexe borane:THF 1M
dans le tétrahydrofurane sont ajoutés, et le mélange est agité 30 minutes à
température ambiante, puis porté à reflux durant 3 à 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est additionné à un excès de méthanol pour détruire l'excès de borane. Le triméthoxyborane, le méthanol et le tétrahydrofurane sont évaporés. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange méthanol/eau/acide chlorhydrique, et l'ensemble est porté à reflux durant 2 heures.
Les solvants sont évaporés à sec pour donner le dichlorhydrate de bis(4-((aminométhyl)alkyl)-diphénylalcane recherché. La bis amine libre est obtenue par traitement d'une solution aqueuse de chlorhydrate en présence d'une base minérale, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
2) bis(4- (N,N'-di-Boc) guanidinoalkyl) phényl)alcane NBoc NBoc NHBoc~N m NNHBoc H H
Le dichlorhydrate de bis(4-aminoalkyl) phényl)alcane est mis en suspension dans du CH2C12 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine est alors ajoutée, ainsi que la N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation. Le solvant est éliminé
par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par du CH2C12, lavé
par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé protégé.
3) bis(4-guanidinoalkyl) phényl)alcane CF3C02H NH n NH
H N N m' NNH
Le composé bis(4-(N,N'-di-Boc)guanidinoalkyl) phényl)alcane est mis en solution dans le CH2C12 anhydre et est additionné de TFA. La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h. Le mélange est alors concentré, reprit plusieurs fois au dichlorométhane et concentré pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et20 pour donner un solide qui est alors filtré, lavé à l'Et20 et séché
sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de bis(4-(guanidinoalkyl) phényl)alcane.
Exemple 7 : Synthèse des bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcanes \ n \
HzN NHz m NH NH
Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl)phényl)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 0 C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4 C durant plusieurs jours.
La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phényl)alcane est repris par une solution 1M
d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-60 C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcane recherché.
B. Détermination de l'activité biologique Matériel utilisé
5 Souches bactériennes Selon les recommandations conjointes :
- du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM) [CA-SFM. Communiqué 2007 (Edition janvier 2007). http://www.sfm.asso.fr] et, 10 - du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anciennement National Committee for Clinical Laboratory Standards ou NCCLS) [NCCLS. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard M7-A6, 6th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa, USA.], 15 cinq souches bactériennes de référence ont été utilisées pour l'étude :
Escherichia coli ATCC
25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923 &
ATCC 29213 et Enterococcus faecalis ATCC 29212.
L'étude a aussi porté sur 5 isolats cliniques, obtenus de prélèvements rectaux et/ou 20 d'hémoculture :
- E. coli productrice de pénicilline (ECR1), - S. aureus résistant à la méticilline (gène mecA) (SaRl), - E.faecium résistant à la vancomycine (gène vanB) (EfRi), - E. faecalis résistant à la teicoplanine et à la vancomycine (gène vanA) (EfR2), et, 25 - P. aeruginosa surexprimant une pompe d'efflux (PaR1).
Les isolats ont été choisis sur la base de leur profil de résistance. Les profils de résistance ont été déterminés sur VITEK2 (BioMerieux, France).
Les bactéries sont cultivées soit sur gélose Mueller-Hinton (Difco, 225250), soit en 30 bouillon Mueller-Hinton (Difco, 275730), à 35 C [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J.
Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81].
Substances- actives------------------------------Les différentes molécules testées ont été préparées sous forme de solution aqueuse à 10.2 mol/L. Les solutions utilisées pour les tests biologiques sont fraîchement préparées, et conservées au maximum une semaine à 4 C. Les solutions sont filtrées à travers un filtre de pores de 0,22 m (Millex(WGP ; 0,22 m ; Millipore ; France) avant chaque test.
Treize substances actives ont été testées: les composés guanidino 1, 3, 4, 6, 7, 9 et 10 sous forme de sels d'acide trifluoroacétique, les composés amidino 103, 104, 106, 107, 108 et 110 sous forme de sels d'acide chlorhydrique, ainsi que la chlorhexidine sous forme de sel d'acide gluconique, et l'hexamidine sous forme de sel d'acide iséthionique, qui sont des antibactériens commercialisés, à titre de comparaison.
oA ]1o H
N
HZN ~NI-12 NH HN
CF3COOH ~ ~ O
H _ N N
HZN 3 \-NIZ
NH HN
_ o'` 4'0 _ H H
N N
HZN- 4 >-NI-12 NH HN
H _ N N
NH 6 \ HN
,-4"
_ _ N N
HZN 7 >-NI-12 NH - HN
A-~, , H _ N N
NH 9 \ HN
N H
H N NH
z 10 NH HN
NH HN
,-4 ,0 H2N-~-NH HN
14"
NH HN
H2N-~-NH HN
A-~.
o ,o NH HN
NH HN
Exemple 8 : Détermination de l'activité antibactérienne Procédure pour déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées par la méthode standardisée de microdilution en milieu liquide (microplaque 96 puits à fond U , Greiner), en bouillon de Mueller-Hinton, avec un inoculum final de 105-106 UFC/mL, en fonction des espèces bactériennes, conformément aux recommandations du CLSI.
Pour la détermination des CMI, les suspensions bactériennes sont préparées à
partir d'une colonie isolée, prélevée à partir d'une gélose Mueller-Hinton, reprise dans 5 mL de bouillon Mueller-Hinton. Après 24 h de croissance, les suspensions bactériennes sont diluées dans de l'eau distillée stérile afin d'obtenir un inoculum de 105 - 106 UFC/mL. La pureté des suspensions bactériennes est contrôlée par isolement sur gélose et coloration de Gram.
Après 18 à 24 h d'incubation à 35 C, les CMI sont déterminées à l'aide d'un lecteur de plaque ELISA (à 540 nm, Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France) comme étant les concentrations en substance active pour lesquelles l'absorbance est comparable à celle du témoin négatif (milieu de culture seul ou avec la drogue, sans l'inoculum).
Les résultats sont la moyenne de 4 expériences indépendantes.
Résultats Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont données dans le tableau 3.
t N `~
0 o U
~pl O N GO - V GO
N C N
cd cd cd N N X
E
MI M N N ~Ic -I 'd cnl sol ~~
GO V N M GO N N
O >C O p 4 4-. CD
lui Cd O O N GO O O -~ N GO
O ,~I
N N rn cq Q cd N O1 O N 1 ~
N N N N N
U U U U U o N
H H H H H ~1 "cw b0 -d N ~ U N N ~
c~ 04 H
N
- Eco U
I
c'c cd V
G0~ f^ ,~ f^ ,~-i N ~ DC U N
O M .~ .~ .~ `~ oo gi -E A p O O O O ~
O ^i M N _N ^ ^
I
O M ~- N M M
N N N
N ~ \p GO ~ dj .r.
lei z :P
ICI N N
c O
cd ~ cd N N
'-- M M
DC ~C ~C
M N M
0 ô ô a;
~yyyy zzi-N N cr C M b0 a1 a1 N N oocc ----N N N N N
,~ U U U U U ~~ `~
H H H H H -d et et et et "CI
Cd v O ~ ~ ~ ~ M
w w cd H
Premièrement, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent toutes les deux une activité
antibactérienne à large spectre (i.e. activité antibactérienne contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif), avec pour ces deux molécules (hexamidine et chlorhexidine) une activité
moindre sur P. aeruginosa.
De plus, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une activité
antibactérienne comparable que l'on considère les bactéries de référence (souches ATCC) ou les isolats cliniques. Enfin, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une meilleure activité sur les coques à Gram positif (S. aureus et Enterococcus spp., à l'exception de la chlorhexidine vis-à-vis de la bactérie E. coli.
Deuxièmement, concernant les composés selon l'invention, l'activité
antibactérienne varie en fonction de la longueur de la chaîne alkyle (guanidino: n=9 > n=10 > n=6 >
n=4 > n=3 >
n=1; amidino: n=10 > n=6 > n=4). Ces molécules présentent une activité sur les bactéries à
Gram positif et à Gram négatif, avec une activité plus forte sur les cocci à
Gram positif, (et plus particulièrement Staphylococcus spp. et S. aureus), et 6 conserve une activité comparable sur les isolats cliniques.
Le composé 6 présente une activité antibactérienne globalement meilleure que l'hexamidine et comparable à celle de la chlorhexidine, en particulier concernant son activité
vis-à-vis des Staphylocoques.
Les composés 9 et 10 présentent tous deux de très bonnes activités sur les 5 souches de référence testées, équivalentes ou supérieures à celles du composé 6.
Exemple 9 : Détermination de la viabilité cellulaire et de la cytotoxicité
Lignées de cellules et culture cellulaire Les cellules eucaryotes utilisées dans notre étude sont les cellules HaCaT
(kératinocytes humain) qui ont été gracieusement fournies par l'Institut Pierre Fabre (Toulouse, France) ; et les cellules MRC-5 (fibroblastes embryonnaires humain) qui ont été obtenues auprès de la société BioMérieux (Lyon, France). Ces cellules sont cultivées en DMEM ( Dulbecco's modified Eagle's medium , Invitrogen 61965) pour les cellules HaCaT, et MEM ( modified Eagle's medium , Invitrogen 41090) ; à 10% de sérum de veau foetal (SVF, Invitrogen, 10270, Lot 40Q5150K) en chambre humide à 37 C, sous 5% C02. Les cellules HaCaT
et MRC-5 ont été ensemencées à 104 cellules/puits en plaque 96 puits (Sarstedt 831835). Après 48 h de croissance, le milieu de culture est retiré et remplacé par les différentes solutions d'essai (volume = 100 L). Au bout de 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact, les tests de viabilité ou de cytotoxicité sont réalisés.
Procédure des tests biologiques a) Tests de viabilité cellulaire (test au MTT) Pour évaluer l'effet sur la viabilité des cellules HaCaT et MRC-5, des différents composés testés, la technique du MTT (bromure de 3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl] -2,5-diphényltétrazolium ; MTT, Aldrich, 135038), décrite par Mossman [Mosmann T.
Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to prolifération and cytotoxicity assays. Jlmmunol Methods. 1983; 65: 55-63] et modifiée par Grare et coll [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. JAntimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81], a été
utilisée.
Elle est basée sur la réduction des sels de tétrazolium de couleur jaune, en cristaux de formazan violets, principalement par les déshydrogénases mitochondriales. La quantité de formazan formée est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à
tester, 10 L de MTT (à 5 mg/ni-L) sont ajoutés à chacun des puits et les plaques sont placées à 37 C. Après 4 h d'incubation, les cristaux insolubles de formazan qui se sont formés, sont dissous par ajout de 100 L SDS dans chacun des puits. L'absorbance est mesurée à 540 nm avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA
(Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été
réalisée 3 fois.
b) Tests de cytotoxicité (test rouge neutre) Le test de cytotoxicité est base sur l'incorporation d'un colorant vital, le Rouge Neutre, dans les lysosomes des cellules viables, suite à une exposition des cellules aux différentes concentrations des molécules à tester. La quantité de colorant, après extraction à partir des lysosomes, est quantifiée à l'aide d'un spectrophotomètre et comparée à celle obtenue dans le cas de cellules control , non exposées aux molécules à tester.
Le test a été réalisé comme décrit précédemment [Borenfreund E, Puerner JA.
Toxicity determined in vitro by morphological alterations and neutral red absorption.
Toxicol Lett 1985; 24: 119-24, et Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother.
2007; 60: 575-81].
Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à tester, le milieu contenu dans chacun des puits est retiré et remplacé par 200 L
milieu sans rouge de phénol (Invitrogen, 51200) contenant 50 g/mL de Rouge Neutre pour une incubation supplémentaire de 3 h. Les cellules sont alors rincées 3 fois avec une solution de PBS. Après le dernier lavage au PBS, 200 L d'une solution à 1% acide acétique/50%
éthanol sont ajoutés à chacun des puits pour extraire le colorant des lysosomes des cellules viables. L'absorbance est mesurée à 540 nm, avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été réalisée 3 fois.
Résultats Les résultats de viabilité et de cytotoxicité sont donnés dans les Tableaux 4 et 5.
Chlorhexidine Hexamidine 6 CI5o (mg/L) HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 24 h 8-16 16-32 32-64 32-64 4-8 8-16 48 h 4-8 8-16 16-32 16-32 4-8 4-8 168 h 2-4 1-2 4-8 4-8 1-2 0,5-1 Tableau 4 : CI50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de viabilité (au MTT).
Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits.
Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h.
10 Les CI50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes.
6: 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane.
Chlorhexidine Hexamidine 6 CC50 (mg/L) HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 HaCaT MRC-5 24 h 8-16 8-16 8-16 8-16 4-8 4-8 48 h 4-8 2-4 8-16 8-16 2-4 168 h 1-2 0,5-1 1-2 0,5-1 1-2 Tableau 5: CC50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de cytotoxicité (au RN).
15 Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits.
Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h. Les CC50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes.
6: 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane La comparaison des résultats des tests de viabilité et de cytotoxicité montre que les concentrations CI50 (concentration inhibitrice à 50%) et CC50 (concentration cytotoxique à
50%) obtenues sont globalement en accord. La comparaison des valeurs de CI50 et de CC50 montre que les valeurs sont de même ordre de grandeur dans le cas de l'hexamidine et de la chlorhexidine, celles obtenues pour le composé 6 étant un peu plus faibles.
Par conséquent le composé 6 a un impact un peu plus prononcé sur la viabilité et la cytotoxicité, in vitro, sur les cellules eucaryotes HaCaT et/ou MRC5.
Exemple 10 : Détermination de l'index de sélectivité
A partir des concentrations CMI et CI50 déterminées après 24 h d'exposition, l'index de sélectivité (IS = C150/CMI) a été calculé (Tableau 4). Les valeurs de IS
obtenues pour les deux tests (MTT et RN) sont similaires.
Chlorhexidine Hexamidine 6 E. coli ATCC 25922 64-128 4-8 1-2 S. aureus ATCC 25923 32-64 8-16 8-16 S. aureus ATCC 29213 32-64 > 32 16-32 E. faecalis ATCC 29212 8-16 16-32 0,5-1 P. aeruginosa ATCC 27853 2-4 1-2 0,25-0,5 Tableau 6 : Index de sélectivité obtenu pour 5 souches de référence, après 24 h d'exposition au composé, sur des lignées de cellules HaCaT.
6: 1,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane.
Les valeurs d'IS sont globalement très proches les unes des autres ce qui démontre l'intérêt du composé 6 vis-à-vis de composés commerciaux largement préconisés en ville et à l'hôpital pour les infections à bactéries à Gram positif, et plus particulièrement les infections à S. aureus.
Claims (27)
1. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales.
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH
ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales.
2. Utilisation selon la revendication 1, d'un composé de formule (II) suivante :
dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, d'un composé de formule (III) suivante dans laquelle A, B, R, m, n, p, sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, d'un composé
choisi parmi les composés de formule (IV) suivante:
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) et en particulier d'un composé de formule 6 suivante :
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
choisi parmi les composés de formule (IV) suivante:
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) et en particulier d'un composé de formule 6 suivante :
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
5. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle :
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des bactéries.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) associées telles que les infections nosocomiales et/ou communautaires.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que :
les familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae, Poxviridae, Herpesviridae, Coronaviridae, Parvoviridae, Papovavirus, Picornaviridae, Orthomyxoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae, Arenaviridae, et la famille des Bunyaviridae.
les familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae, Poxviridae, Herpesviridae, Coronaviridae, Parvoviridae, Papovavirus, Picornaviridae, Orthomyxoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae, Arenaviridae, et la famille des Bunyaviridae.
9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des champignons, tels que Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. et Pneumocystis jiroveci.
10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des parasites, telles que les maladies parasitaires dues à
des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses, les dits parasites étant notamment choisis parmi les zoonoses, les plathelminthes et les némathelminthes.
des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses, les dits parasites étant notamment choisis parmi les zoonoses, les plathelminthes et les némathelminthes.
11. Composé de formule (VI) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R"' représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - R"' représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
12. Composé selon la revendication 11, de formule (I) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
13. Composé selon l'une des revendications 11 ou 12, d'un composé de formule (II) suivante dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 11, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, de formule (III) suivante :
dans laquelle A, B, R, m, n, p sont tels que définis dans la revendication 11, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
dans laquelle A, B, R, m, n, p sont tels que définis dans la revendication 11, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
15. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 de formule (IV) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) et en particulier composé de formule 6 suivante ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) et en particulier composé de formule 6 suivante ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
16. Composé selon la revendication 13, dans laquelle :
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
- m est différent de m', et/ou, - p est différent de p', et/ou, - R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
17. Composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, comprenant comme substance active un composé selon la revendication 13, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou un composé selon la revendication 14, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, comprenant comme substance active un composé selon la revendication 13, notamment pour lequel la somme m + m' + n est supérieure à 10, ou un composé selon la revendication 14, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, administrable par voie orale et telle que la substance active soit à la concentration d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg de poids corporel.
21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, administrable par voie topique et telle que la substance active soit à la concentration d'environ 0,1 % à environ 1% dans la composition pharmaceutique.
22. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) comprenant:
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante:
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XI') suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XI') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIII') suivante :
dans laquelle - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XIII') obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (Ia) suivante :
dans laquelle n :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante:
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XI') suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XI') tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIII') suivante :
dans laquelle - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XIII') obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (Ia) suivante :
dans laquelle n :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
23. Procédé de préparation selon la revendication 22 d'un composé de formule (IV) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de clivage des groupements Y d'un composé de formule (XX) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XXI) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XXII) obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (IV) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
a) une étape de clivage des groupements Y d'un composé de formule (XX) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XXI) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou et Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions amines du composé de formule (XXII) obtenu à
l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (IV) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou, * un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
24. Composé de formule (X') suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
en particulier un composé de formule (XX) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - Y représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
en particulier un composé de formule (XX) suivante :
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y
représente un groupement protecteur des amines, notamment Boc ou Fmoc.
25. Composé selon la revendication 24, comme intermédiaire pour la préparation des composés de formule (I) définis dans la revendication 1, et en particulier composé de formule (XX) comme intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) définis dans la revendication 4.
26. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ic) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante :
dans laquelle :
- X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, avec un composé de formule (XXXI) suivante :
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 8, - q représente un nombre entier de 0 à 2, - p représente un nombre entier de 0 à 4, - R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, b) suivie d'une une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante :
dans laquelle :
- m' représente un nombre entier de 1 à 8, - q' représente un nombre entier de 0 à 2, - p' représente un nombre entier de 0 à 4, - R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément ou successivement, pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Ic) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ic) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante :
dans laquelle :
- X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, avec un composé de formule (XXXI) suivante :
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 8, - q représente un nombre entier de 0 à 2, - p représente un nombre entier de 0 à 4, - R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, b) suivie d'une une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante :
dans laquelle :
- m' représente un nombre entier de 1 à 8, - q' représente un nombre entier de 0 à 2, - p' représente un nombre entier de 0 à 4, - R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément ou successivement, pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Ic) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ic) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
27. Procédé de préparation d'un composé de formule (Id) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Id) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Id) suivante :
dans laquelle :
- n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0803940A FR2933692B1 (fr) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation |
FR08/03940 | 2008-07-10 | ||
PCT/FR2009/051388 WO2010004231A2 (fr) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2730304A1 true CA2730304A1 (fr) | 2010-01-14 |
Family
ID=40289121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA2730304A Abandoned CA2730304A1 (fr) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8703825B2 (fr) |
EP (1) | EP2303837A2 (fr) |
CA (1) | CA2730304A1 (fr) |
FR (1) | FR2933692B1 (fr) |
NZ (1) | NZ591021A (fr) |
WO (1) | WO2010004231A2 (fr) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012147092A2 (fr) * | 2011-03-03 | 2012-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Nouveaux sels d'un inhibiteur de la dpp-4 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB938042A (en) * | 1961-03-30 | 1963-09-25 | Wellcome Found | Phenoxyalkanes |
US3896235A (en) * | 1970-09-01 | 1975-07-22 | Burroughs Wellcome Co | Anthelmintic ethers and composition thereof |
DE2658329C2 (de) * | 1976-12-23 | 1983-01-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Nitroaminäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Disazoverbindungen |
MXPA04001153A (es) * | 2001-08-31 | 2005-02-17 | Neurochem Int Ltd | Derivados de amidina para tratar la amiloidosis. |
JP2006501160A (ja) * | 2002-06-07 | 2006-01-12 | ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | アミロイド症を処置するためのアミジン誘導体 |
-
2008
- 2008-07-10 FR FR0803940A patent/FR2933692B1/fr active Active
-
2009
- 2009-07-10 US US13/003,330 patent/US8703825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-10 NZ NZ591021A patent/NZ591021A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-07-10 CA CA2730304A patent/CA2730304A1/fr not_active Abandoned
- 2009-07-10 WO PCT/FR2009/051388 patent/WO2010004231A2/fr active Application Filing
- 2009-07-10 EP EP09794039A patent/EP2303837A2/fr not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2933692A1 (fr) | 2010-01-15 |
EP2303837A2 (fr) | 2011-04-06 |
WO2010004231A3 (fr) | 2010-03-04 |
US8703825B2 (en) | 2014-04-22 |
FR2933692B1 (fr) | 2022-12-02 |
US20110184070A1 (en) | 2011-07-28 |
WO2010004231A2 (fr) | 2010-01-14 |
NZ591021A (en) | 2012-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220119339A1 (en) | Cationic pillararene compounds and compositions | |
EP3463295B1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacidegreffe en bout de chaine | |
US20150079163A1 (en) | Antimicrobial compounds and methods of use | |
US9540389B2 (en) | Antimicrobial potentiators | |
JP2012503607A (ja) | アミノ置換ベンゾイル誘導体及びそれらの製造方法と使用 | |
EP2321323B9 (fr) | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse | |
CA2730304A1 (fr) | Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation | |
WO2000042009A1 (fr) | Nouveaux derives actives stables d'acide carbamique, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'urees | |
US9464032B2 (en) | Use of polyaminoisoprenyl derivatives in antibiotic or antiseptic treatment | |
ES2618367T3 (es) | N6-(ferrocenmetil)quinazolin-2,4,6-triamina (H2), sus derivados y profármacos, como agentes antileishmanias, antiprotozoarios, antiparasitarios y antimicrobianos | |
US9938321B2 (en) | Cyclic peptoid oligomers, pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
JPH02218654A (ja) | 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 | |
RU2004129734A (ru) | Производные изохинолона | |
US11377418B2 (en) | Compounds and methods for treating influenza | |
WO2022178379A1 (fr) | Peptides cycliques pénétrant les cellules avec trois résidus hydrophobes ou plus | |
EP2924021B1 (fr) | Composé anti-vih et procédé de préparation et utilisation correspondants | |
WO2013040526A1 (fr) | Composés antimicrobiens | |
US9221746B2 (en) | Homo- and hetero-polyamino-acid derivatives of fullerene C60, method for producing same, and pharmaceutical compositions based on said derivatives | |
EP3237015B1 (fr) | Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine | |
JP4006598B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造法並びにその用途 | |
US20090023813A1 (en) | Diphenyl Urea Derivatives | |
EP1189933B1 (fr) | Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme antifongiques | |
Hartung et al. | A NEW SERIES OF ANESTHETICS. ACYLANILINE DERIVATIVES | |
PT769491E (pt) | Agentes tensioactivos actionicos geminais do tipo dicloridrato alfa,omega-diaminoalquilico de n alfa,n omega-bis(n alfa-acil-arginina) enquanto agentes antimicrobianos | |
JP2008184406A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EEER | Examination request |
Effective date: 20140430 |
|
FZDE | Discontinued |
Effective date: 20160711 |