FR2891829A1

FR2891829A1 - 4-AMINO-QUINAZOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF

Info

Publication number: FR2891829A1
Application number: FR0510409A
Authority: FR
Inventors: Jean Michel Augereau; Gilles Courtemanche; Pierre Despeyroux; Michel Geslin; Anne Thomas
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-10-12
Filing date: 2005-10-12
Publication date: 2007-04-13
Also published as: UY29857A1; AR056688A1; TW200732308A; WO2007042669A3; WO2007042669A2

Abstract

L'invention concerne des dérivés de la 4-amino-quinazoline, de formule générale (I) dans laquelle : A , B = C1-4-alkylène éventuellement substitué ; L = liaison simple, C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués, ou L = cycloprop-1,2-diyle ; R = H, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C=CH, C2-4-alkylène-NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = O, SO2; R1 = aryle ou hétéroaryle ; éventuellement substitués ; R2 et R3 = H, C1-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycloprop-1,1-diyle ; R4 = H, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -SF5, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = O ou SO2, C1-5-alkylène-NRaRb, un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitués ; R5 = H, halogène, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou bien R5 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués, ou R5 = hétérocycle éventuellement substitué par C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués ; R7 = H, halogène, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -NO2, -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, ou bien R7 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.Procédé de préparation et application en thérapeutique.The invention relates to 4-amino-quinazoline derivatives of general formula (I) wherein: A, B = C1-4-alkylene optionally substituted; L = single bond, C1-2-alkylene, -CH = CH- or -C = C-; the C1-2-alkylene groups and -CH = CH- being optionally substituted, or L = cycloprop-1,2-diyl; R = H, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, -C (O) C1-3-alkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, -CH2-C = CH, C2-4-alkylene-NRaRb, C1-3-alkylene-X-C1-3-alkyl wherein X = O, SO2; R1 = aryl or heteroaryl; optionally substituted; R2 and R3 = H, C1-3-alkyl or C1-3-fluoroalkyl, or R2 and R3 together form cycloprop-1,1-diyl; R4 = H, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, -SF5, C1-3-alkylene-X-C1-3-alkyl where X = O or SO2, C1-5-alkylene -NRaRb, an optionally substituted aryl or heteroaryl; R5 = H, halogen, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-O- C1-3-alkyl, C1-3-alkylene- (OH), C1-3-alkylene-X-C1-3-alkyl wherein X = S, SO or SO2, or R5 = -NRaRb, C1-3-alkylene -NRaRb, aryl, C1-3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3-alkylene-O-aryl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkylene-aryl, heteroaryl or C1-3- optionally substituted alkylene-heteroaryl, or R5 = heterocycle optionally substituted with C1-3-alkyl, -C (O) C1-3-alkyl, -C (O) C1-3-fluoroalkyl, C1-3-alkylene-C3-6 -cycloalkyl, optionally substituted C1-3-alkylene-aryl, C1-3-alkylene-heteroaryl; R7 = H, halogen, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, -COOH, -C (O) O-C1-3-alkyl, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3- alkylene- (OH), -NO2, -CN, -X-C1-3-alkyl wherein X is S, SO or SO2, or R7 = -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) - NRaRb, -C (O) -C 1-3 -alkyl, aryl, -O-aryl or optionally substituted heteroaryl; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state.Procedure for preparation and application in therapy.

Description

Ri N R4(I) DÉRIVÉS DE LA 4-AMINO-QUINAZOLINE, LEUR PRÉPARATION ET LEURRi N R4 (I) DERIVATIVES OF 4-AMINO-QUINAZOLINE, THEIR PREPARATION AND THEIR

APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUETHERAPEUTIC APPLICATION

La présente invention se rapporte à des dérivés de la 4-amino-quinazoline, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le récepteur MCH1, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi 10 lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), WO02/06245 (Synaptic), WO03/106452 (Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002). Durant ces dix dernières années, il a été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la 15 balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces neuropeptides. Deux récepteurs de la MCH ont été clonés récemment, le récepteur MCH, préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et al, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun 20 2001 ; 283: 1013-1018). Il existe donc un réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH. Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 4-amino-quinazoline, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCH1. 25 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) qui suit : (I) dans laquelle • A représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; 10 • L représente une liaison simple ou un groupe C1_2-alkylène, -CH=CH- ou ûC=C- ; les groupes C1_2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1_2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1,2-diyle ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6-15 cycloalkyle, -C(0)C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, -CH2ûC=CH , C2_4-alkylène-NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O, SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 20 • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou C1_3-fluoroalkyle, . ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1,1-diyle ; • R4 représente: 25 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, - SF5, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1_5-alkylène-NRaRb, . un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 30 • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C3_6-cycloalkyle, C1.3-alkylène-C3_5-cycloalkyle, C1.3-alkylène-OC1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1.3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1.3-alkylène-aryle, 35 hétéroaryle ou C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène- hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C13- fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1.3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1.3-alkylène-aryle, et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, • R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, -000H, -C(0)O-C1_3-alkyle, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène- (OH), -NO2, -CN, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R, représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, - C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-Ct_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 20 -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_5-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1.3-alkylènedioxy ; 25 • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo. The present invention relates to 4-amino-quinazoline derivatives, their preparation and their therapeutic application. The search for MCH1 receptor antagonists (Melanin-Concentrating Hormone), the MCH1 receptor, is attracting interest from many pharmaceutical companies. A number of patent applications have been filed among which include WO01 / 21577 (Takeda), WO02 / 06245 (Synaptic), WO03 / 106452 (Millennium). A number of publications have appeared including Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. ACS Boston Meeting. Poster MEDI 343 (21.08.2002). During the last decade, it has been demonstrated that many neuropeptides are involved in the central regulation of eating behavior and energy balance (Inui et al, TINS 1999; 22 (2): 62-67). MCH is one of these neuropeptides. Two MCH receptors have recently been cloned, the MCH receptor, previously called the SLC-1 or GPR24 receptor (Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265), and the MCH2 receptor previously called SLT (Mori et al., Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 1013-1018). There is therefore a real interest in finding new compounds for modulating the activity of the MCH1 receptor, the MCH receptor 1. It has now been found that compounds, derived from 4-amino-quinazoline, are very affine and selective towards the MCH1 receptor. The subject of the present invention is compounds corresponding to the following formula (I): (I) in which • A represents a C1-4alkylene group optionally substituted with one or more R9 groups which are identical to or different from each other ; B represents a C1-4alkylene group optionally substituted with one or more R10 groups which are the same or different from each other; R 9 and R 10 are each, independently of each other, a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group, or R 9 and R 10 together form a single bond or a C 1-4 alkylene group; L is a single bond or a C1-2 alkylene group, -CH = CH- or C = C-; the C1_2-alkylene and -CH = CH- groups being optionally substituted with one or more C1_2-alkyl substituents, or L represents a cycloprop-1,2-diyl group; R represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-15 cycloalkyl, -C (O) C1-3-alkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, -CH2Oc = CH group; C2-4alkylene-NRaRb, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is O, SO2; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom or a C1-3alkyl or C1-3fluoroalkyl group; or R2 and R3 together with the carbon atom carrying them, form a cycloprop-1,1-diyl group; • R4 represents: 25. a hydrogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 3 -fluoroalkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, -SF 5, C 1 -C 3 -alkylene-X-C 1 -C 3 -alkyl group where X is O or SO 2, a C1 -5 alkylene-NRaRb group, aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R5 represents a hydrogen or halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-5-cycloalkyl, C1-3-alkylene-OC1 group; alkyl, C1-3alkylene- (OH), C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or R5 is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-3alkylene; aryl, heteroaryl or C1-3alkylene heteroaryl; aryl, C1-3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3-alkylene-O-aryl, C1-3-alkylene-O-C1 -3-alkylene-aryl, heteroaryl and C1-3-alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted with one or more radicals; Z which are identical to or different from each other, or else R5 represents a heterocycle group, said heterocycle being optionally substituted by a C1 -3-alkyl, -C (O) C1 -3-alkyl, -C (O) C13-fluoroalkyl group, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-aryl, C1-3-alkylene-heteroaryl; the C 1-3 -alkylene-aryl and C 1-3 -alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z that are identical to or different from each other, • R, represents a hydrogen or halogen atom or C1_5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, -000H, -C (O) O-C1-3-alkyl, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene- (OH), -NO2, -CN, -X-C1_3 where X is S, SO or SO 2, or R1 is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3alkyl, aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene-O- C1-3-alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C3-alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4alkyl, -C (O) -C3-5 cycloalkyl,. or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups.

30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc 35 exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. The compounds of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention. The compounds of formula (I) may comprise one or more rings. They can therefore exist as axial / equatorial isomers, or endo / exo, or cis / trans. These isomers and their mixtures are part of the invention.

Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs fonctions oléfiniques. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères Z/E. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. The compounds of formula (I) may comprise one or more olefinic functions. They can therefore exist as Z / E isomers. These isomers and their mixtures are part of the invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau et/ou de solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. The compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates and / or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water and / or of solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, 30 on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe alkylènedioxy : un groupe ùO-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel 35 que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylènedioxy ; un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CF3, -CH2CF3 ; - un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer 5 les groupes -OCF3, -OCHF2 ; - un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc ; 10 - un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; - un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique 15 comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, 20 triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, 25 quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle. In the context of the present invention, the following terms are understood: ## STR1 ## where t and z may take the values from 1 to 6, a carbon chain or ring which may have from t to z carbon atoms, for example C 1-3 may be a chain carbonaceous having 1 to 3 carbon atoms; a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; an alkyl group: a linear or branched, saturated monovalent aliphatic group. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and the like; an alkylene group: a divalent saturated, linear or branched aliphatic group. By way of example, a C1 -3-alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 -), a 1-methylethylenyl ( -CH (CH3) CH2-), a propylenyl (-CH2CH2CH2-), etc .; a cycloalkyl group: a saturated cyclic aliphatic group. By way of examples, mention may be made of cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like; an alkoxy group: an O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined; an alkylenedioxy group: an O-alkylene-O- group, wherein the alkylene group is as previously defined. As examples, mention may be made of methylenedioxy, ethylenedioxy or propylenedioxy groups; a fluoroalkyl group: an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom. By way of examples, mention may be made of the groups -CF 3, -CH 2 CF 3; a fluoroalkoxy group: an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom. Examples include -OCF3, -OCHF2; a heterocycle group: a saturated 5- to 7-membered cyclic group containing one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms. By way of examples, mention may be made of pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperidonyl, morpholinyl, piperazinyl and N-methyl-piperazinyl groups, and the like; An aryl group: monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. When the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. By way of examples, mention may be made of phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, etc .; a heteroaryl group: monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 5 to 14 members, preferably from 5 to 10 members and comprising one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms. When the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides. As examples of monocyclic heteroaryl groups, there may be mentioned thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl groups. As examples of bicyclic heteroaryl groups, mention may be made of indolyl, benzofuranyl, chromen-2-on-yl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl, indolizinyl, quinazolinyl and phthalazinyl groups. quinoxalinyl, naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl.

Dans la formule générale (I), le cycle : 30 peut représenter par exemple un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, 8-azabicyclo[3.3.1]nonanyle, décahydroisoquinolinyle, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un premier sousgroupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un groupe C14-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C14-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un méthyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C14-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; 10 • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 15 • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, - SF5, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente 0 ou S02, 20 . un groupe C1_5-alkylène-NRaRb, . un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-25 fluoroalkyle, C1.5-alcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1.3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1.3-alkylène-aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques 30 ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou 35 différents l'un de l'autre, • R7 représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un méthyle, C1_5-alcoxy et en particulier un méthoxy, CN ou COOH ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_5-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3- alkylène-O-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-5 alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, 10 . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 15 hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1.3-alkyle ou oxo. In general formula (I), the ring may be, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, decahydroisoquinolinyl, 3- azabicyclo [3.1.0] hexanyl. Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, there may be mentioned a first subset of compounds which are defined as follows: • A represents a C14-alkylene group optionally substituted with one or more R9 groups that are identical or different, one of which the other ; B represents a C14-alkylene group optionally substituted with one or more R10 groups identical to or different from each other; R 9 and R 10 are each, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group and in particular a methyl, or R 9 and R 10 together form a C 14 -alkylene group; • L represents a single bond or -CH = CH-; R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom or a C1-3 alkyl group; • R4 represents:. a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, -SF5, C1-3-alkylene-X-C1-3-alkyl group where X is O or SO2, 20. a C1 -5 alkylene-NRaRb group, aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R5 represents a hydrogen or halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, C1-3-alkylene-O-C1 -3alkyl group, or R5 represents a -NRaRb, C1_3 group; -alkylene-NRaRb, aryl, C1-3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-C3alkylene-aryl; the aryl, C1 -3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1 -3-alkylene-O-aryl, C1 -3-alkylene-O-C1-3-alkylene-aryl groups being optionally substituted with one or more identical or different radicals Z; one of the other, or else R5 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by a C1-3alkyl, -C (O) C1-3alkyl, -C (O) C1-3-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl; the C 1-3 -alkylenearyl group being optionally substituted by one or more Z radicals which are identical or different from each other; R 7 represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl group and in particular a methyl, C 1-5 -alkoxy and in particular methoxy, CN or COOH; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-5-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene-O- C1-3-alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, or Z represents a group -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3alkyl, -C (O) O-C1-4alkyl, -C (O) -C3-6- cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb, 10. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C1-3-alkyl or oxo groups.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un second sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un groupe C1_4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement 20 substitué par un ou plusieurs groupes R9 ; • B représente un groupe C1_4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle, 25 . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH-; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un éthyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 30 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1.3-alkyle et en particulier un méthyle ; • R4 représente : 35 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, . un groupe C1_5-alkylène-NRaRb, . un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1.3-alkyle, -C(0)01_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloaikyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylène- aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ou COOH ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, alcoxy et en particulier méthoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X- C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy et en particulier un méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 25 hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1.3-alkyle ou oxo. Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, there may be mentioned a second subgroup of compounds which are defined as follows: A represents a C1-4alkylene group and in particular an ethylene, optionally substituted with one or several groups R9; B represents a C1-4alkylene group and in particular an ethylene, optionally substituted with one or more R10 groups; R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a methyl, 25. or R9 and R10 together form a C1-4alkylene group; • L represents a single bond or -CH = CH-; R represents a hydrogen atom or a C1-5 alkyl group and in particular an ethyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different from one another; R2 and R3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C1-3-alkyl group and in particular a methyl; • R4 represents: 35. a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl or C1-5-alkoxy group; a C1 -5 alkylene-NRaRb group, an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy or C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 -alkyl group; or else R5 represents a group -NRaRb or aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other, or else R5 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted with a C1-3-alkyl, -C (O) O3-alkyl, -C (O) C1 -3-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl group; the C1_3-alkylene-aryl group being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • R, represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN or COOH; Z represents a halogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, a phenyl, an alkoxy group and in particular methoxy, C 1 -C 3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylene (OH), -CN, -SO 2 NRaRb, -X C1 -3alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl,. or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group and in particular a methylenedioxy; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C1-3-alkyl or oxo groups.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un troisième sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ; 30 • B représente un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 ; . R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle ; • L représente une liaison simple ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, C1_3-alkylène-C3_6-35 cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, C1_5-alcoxy, . un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . ou bien R5 représente un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, méthoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1.3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou 25 un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo. Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, there may be mentioned a third subgroup of compounds which are defined as follows: • A represents an ethylene, optionally substituted with one or more R 9 groups; B represents an ethylene, optionally substituted with one or more R10 groups; . R9 and R10 are each independently of one another hydrogen or methyl; • L represents a single bond; R represents a hydrogen atom or an ethyl, C1-3-alkylene-C3-6-35 cycloalkyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 and R3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl group; • R4 represents:. a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl group and in particular a trifluoromethyl, C1-5-alkoxy group, an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl, C 1-3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkyl group, or R5 represents an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • R, represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN; Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl group, a phenyl, methoxy, C 1-3 alkylene-O-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene (OH), CN, -SO 2 NRaRb, -X-C 1 -C 3 alkyl group; C1 -3alkylene-X-C1.3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3alkyl, or Z is oxo, or Z is -O- C1-5alkylene-NRaRb, or two adjacent Z radicals together form a methylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer : 30 • Dichlorhydrate de 6-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)piperidin-4-yl]quinazolin-4-amine (composé n 1), • Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -6-méthoxyquinazolin-4-amine (composé n 2), • Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2-35 (trifluorométhyl)quinazolin-4-amine (composé n 3). 5 Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, mention may be made in particular of: • 6-Methoxy-N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] quinazolin-4-amine dihydrochloride (compound n 1), N- [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -6-methoxyquinazolin-4-amine dihydrochloride (Compound No. 2), N- [1] dihydrochloride (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -6-chloro-2-35 (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine (Compound No. 3). The starting compounds and reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to methods described therein or which are known to the art. skilled person.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. 3\/ 2 IAùN L-R' R.NJ~B H (II) 2 voie A (I) cl Réduction R5 R5 RX 10 Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule (Ill), dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'amine du composé de formule (II), dans laquelle R,, L, R2, R3, A, B, et R sont tels que définis dans 15 la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules (Il) et (Ill) dans un alcool tel que le n-butanol ou le n-pentanol en présence de chlorure d'ammonium selon la méthode décrite par Contreras et al (J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718), ou bien peut être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium en 20 présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le tert-butylate de sodium selon la méthode décrite par Wolfe et al (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216). Ou bien le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé selon la voie B, à partir du composé de formule générale (I') dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N-méthyl-pyrrolidinone. Le composé de formule générale (l') peut également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R'C(0)Y pour former un amide de formule générale (I"). Cet amide peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-THF) pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle. Le composé de formule (I'), dans laquelle R est un atome d'hydrogène est préparé à partir du composé de formule (Ill), dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et du composé aminé de formule (ll') par les méthodes citées précédemment pour la préparation du composé de formule générale (I), Les amines de formule (Il') ou (Il) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elles ne sont pas commerciales peuvent être préparées par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110, Moragues et al Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964 et Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078). According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1. ## STR2 ## According to scheme 1, the compound of general formula (I) is prepared from a compound of formula (III), wherein R4, R5 and R7 are as defined in the general formula (I), according to the A-way, by nucleophilic substitution of chlorine by the amine of the compound of formula (II), wherein R ,, L, R2, R3, A, B, and R are as defined in general formula (I). This reaction can be carried out by heating the compounds of formulas (II) and (III) in an alcohol such as n-butanol or n-pentanol in the presence of ammonium chloride according to the method described by Contreras et al (J. Chem., 2001, 44, 2707-2718), or may be catalyzed by a transition metal such as palladium for example in the tris (dibenzylidene-acetone) -dipalladium form in the presence of a ligand such as BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and a base such as sodium tert-butylate according to the method described by Wolfe et al (J. Am., Chem., Soc., 1996 , 118, 7215-7216). Or the compound of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom can also be prepared according to route B, from the compound of general formula (I ') in which R is an atom of hydrogen, by alkylation with an alkyl halide (RX) in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N-methyl-pyrrolidinone. The compound of the general formula (I ') may also be acylated with an anhydride or an acid chloride of the R'C (O) Y type to form an amide of the general formula (I "). lithium aluminum hydride (LiAlH 4) or with the borane-tetrahydrofuran complex (BH 3 -THF) to obtain the compound of the general formula (I) in which R represents an alkyl.The compound of the formula (I '), wherein R is a hydrogen atom is prepared from the compound of formula (III), in which R4, R5 and R7 are as defined in general formula (I) and the amine compound of formula (II ') by the methods mentioned above for the preparation of the compound of general formula (I), the amines of formula (II ') or (II) in which R represents a hydrogen atom, when they are not commercial can be prepared by analogy to the methods described in literature (Mach et al., J. Med Chem 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur J Med Chem, Ther 1984, 19 (2), 105-110, Moragues et al Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35 (11), 951-964 and Shum et al Nucleoside Nucleotides 2001, (4-7), 1067-1078).

L'amine de formule (II) pour laquelle R représente un méthyle peut être préparée par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe tert-butoxycarbonyle préalablement introduit sur l'amine primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556). The amine of formula (II) for which R represents a methyl may be prepared by reduction with lithium aluminum hydride (LiAlH 4) of the tert-butoxycarbonyl group previously introduced on the primary amine according to the reduction method used by Gibson and al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556).

L'amine de formule (Il) pour laquelle R représente un alkyle différent du méthyle, peut être préparée par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'amine primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe boranetétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'amine primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis l'acétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium. The amine of formula (II) for which R represents an alkyl other than methyl, may be prepared by reduction of an amide (previously introduced on the primary amine) with lithium aluminum hydride (LiAlH 4) or by the complex boranetetrahydrofuran (BH3-THF). For example, when R represents an ethyl group, the primary amine is acylated with acetyl chloride and then the acetamide obtained is reduced by lithium aluminum hydride.

Le dérivé de formule (Ill) peut être obtenu selon le schéma 2 qui suit.35 Schéma 2 Cl (IV) 10 (III) Le dérivé 4-chloroquinazoline de formule (III), lorsqu'il n'est pas commercial, peut être obtenu selon le schéma 2 par chauffage du dérivé de 3H-quinazolin-4-one de 5 formule (IV) dans le chlorure de phosphoryle par exemple. The derivative of formula (III) can be obtained according to Scheme 2 which follows. Scheme 2 Cl (IV) (III) The 4-chloroquinazoline derivative of formula (III), when it is not commercial, may be obtained according to scheme 2 by heating the 3H-quinazolin-4-one derivative of formula (IV) in phosphoryl chloride for example.

Le dérivé de formule (IV) peut être obtenu selon le schéma 3 qui suit. Schéma 3 (V) Le composé 3H-quinazolin-4-one de formule (IV) peut être préparé selon le schéma 3 à partir d'un benzamide de formule (V) et d'un ester de formule (VI) en 15 présence d'éthanolate de sodium dans l'éthanol par exemple. Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1. 20 Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1. La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH, constituent 25 une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH1 tel que le SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que 5 pour le traitement du développement de l'obésité. The derivative of formula (IV) can be obtained according to scheme 3 which follows. Scheme 3 (V) The compound 3H-quinazolin-4-one of formula (IV) can be prepared according to scheme 3 from a benzamide of formula (V) and an ester of formula (VI) in the presence sodium ethanolate in ethanol for example. The compounds of formula (I) are very affine and selective with respect to the Melanin-Concentrating Hormone (MCH) receptor 1, MCH1. In vitro assays have demonstrated the affinity of the compounds for MCH receptors and in particular MCH1. Since MCH is an important regulator of food intake, small non-peptide molecules capable of antagonizing its stimulating action of the MCH receptor are a therapy of choice for treating metabolic problems related to obesity but also to bulimia. Indeed, the use of an MCH1 receptor antagonist such as SNAP-7941 (described by Synaptic Laboratories) confirms the important role of MCH in regulating the energy balance and the development of obesity (Katsuura et al. al., Curr Med Chem 2003; 3: 217-227). The compounds according to the invention therefore represent a therapy of choice for the treatment of diseases presenting disorders of the regulation of the energy balance as well as for the treatment of the development of obesity.

La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la 10 régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003 ; 15(3) : 268-272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH, a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée 15 chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH, ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété. MCH is a functional antagonist of the melanocortin system, counteracting its effects on food intake and on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Ludwig et al., Am J Physiol 1998; 274: E627-E633). It is also involved in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and in stress response via hypothalamic CRF release (Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15 (3): 268-272). The use of an MCH receptor antagonist has recently confirmed the anxiogenic effect of MCH. Indeed, SNAP-7941 has an anxiolytic and / or antidepressant profile in different animal models such as social conflict and forced swimming in rats as well as maternal separation in guinea pigs (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003; 3: 217-227). MHC receptor antagonist molecules are therefore of therapeutic interest in depression and / or anxiety.

La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation 20 testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (oestrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), la MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices. 25 Il a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de l'évitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCH, puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention 30 peuvent constituer une thérapie de choixpour le traitement des troubles de mémoire. The MCH seems to be involved with other regulatory systems. By its testicular localization (Hervieu et al., Biology of Reproduction 1996; 5: 1161-1172) and hypothalamic (dependent estrogen, Viale et al., Peptides 1999; 20: 553-559) and by its stimulating effects of sexual activity. male rats (Gonzales et al., Peptides 1996; 17: 171-177) and luteinizing hormone secretion (Chiocchio et al., Biology of Reproduction 2001; 64: 1466-1472), MCH thus seems to play a role in reproductive functions. It has also been observed that MCH is involved in cognitive function-related behaviors by increasing the extinction of passive avoidance in rats, suggesting that an MCH receptor antagonist may be useful in memory disorders ( MacBride et al., Peptides 1994; 15 (4): 757-759). Thus, the compounds of the invention can be a therapy of choice for the treatment of memory disorders.

Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1). Finally, it has also been shown that MCH plays a role in urinary disorders and in particular urinary incontinence (US2004 / 0038855A1).

35 Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH, que ce soit au niveau central et/ou périphérique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat. Thus, the compounds of the invention find use in therapy, especially in the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, metabolic disorders and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders. , syndrome X, in the treatment of stress-related pathologies such as anxiety and depression, as well as in the treatment of any other diseases involving MCH receptor-related dysfunction, whether at the central and / or peripheral level. Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.

10 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement 15 acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, at least one compound according to the invention. These pharmaceutical compositions comprise an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.

20 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, 25 aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les 30 solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 35 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention Mannitol Croscaramellose sodique Amidon de maïs Hydroxypropyl-méthylcellulose Stéarate de magnésium 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, Intranasal, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions. By way of example, a unit dosage form of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention Mannitol Croscaramellose sodium Corn starch Hydroxypropyl methylcellulose Magnesium stearate 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg These unit forms are dosed to allow daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form. There may be cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient. The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Les exemples suivants décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les 25 numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I. Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoire de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: - DMF pour diméthylformamide, 30 - THE pour tétrahydrofurane, - HCI pour acide chlorhydrique, - HBr pour acide bromhydrique, NaOH pour soude, Et pour éthyle, 35 - Me pour méthyle. The following examples describe the preparation of compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention. The numbers of the exemplified compounds refer to those given in Table I. The abbreviations and symbols used for the description of the procedures of synthesis and for the description of the compounds are as follows: DMF for dimethylformamide, TEF for tetrahydrofuran, HCI for hydrochloric acid, - HBr for hydrobromic acid, NaOH for sodium hydroxide, and for ethyl, 35 - Me for methyl.

Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec un appareil de K6ffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Büchi B540 (mention (B) dans ce qui suit). Melting points (PF) are expressed in degrees Celsius. They were measured either with a K6ffler apparatus (mention (K) in the following), or with a Mettler-Toledo FP62 apparatus (mention (M) in the following), or with a Büchi B540 apparatus (reference (B) ) in the following).

Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/UV/MS) sont les suivantes: Pour la partie chromatographie liquide : - colonne symmetry C18 (2.1 x 50 mm) 3,5 pm. -Eluant A = H2O + 0,005 % TFA, pH = 3,14 ; - Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA. - Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes. - Débit 0,4m1/min - Injection de 2pL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm. Pour la partie spectrométrie de masse : - Mode d'ionisation : électrospray positif. Balayage de 120 à 1500 uma Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ et le temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes. The conditions for analysis by liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC / UV / MS) are as follows: For the liquid chromatography part: symmetry column C18 (2.1 × 50 mm) 3.5 μm. Eluent A = H 2 O + 0.005% TFA, pH = 3.14; Eluent B = CH3CN + 0.005% TFA. Gradient from 100% A to 90% B in 10 minutes, then elution with 90% B for 5 minutes. - Flow rate 0.4m1 / min - Injection of 2pL of 0.5 mg / ml solution in methanol The products are detected in UV at 220 nm or at 210 nm. For the mass spectrometry part: - Ionization mode: positive electrospray. Scanning from 120 to 1500 μm The LC / MS analytical characteristics of the products are the m / z ratio of the MH + ion and the retention time (tR) of the corresponding peak observed in UV and expressed in minutes.

Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz ou 400 MHz sur des appareils Brüker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux 30 caractéristiques des solvants en RMN'H. Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, sels et solvats) sont indiqués dans le tableau I. 35 Exemple 1 : Dichlorhydrate de 6-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)piperidin-4-yl]quinazolin-4-amine (composé n 1) 1.1. 4-chloro-6-méthoxyquinazoline Une suspension de 2,52 g (14,3 mmol) de 6-méthoxy-3H-quinazolin-4-one dans 25 mL de chlorure de phosphoryle est chauffée à 140 C pendant 3 heures 30 minutes. Le chlorure de phosphoryle est partiellement distillé sous pression réduite, puis le résidu obtenu est versé lentement dans 250 mL d'eau sous agitation, en maintenant la température entre 15 et 20 C. Le mélange est ensuite agité à 5 C, rendu alcalin par une solution de soude à 35 %, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 1,40 g de produit sous forme d'une poudre blanche . LC/MS: MH+= 195 (tR = 7,08 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 4,01 (s, 3H); 7,48 (d, 1H); 7, 77 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,99 (s, 1H). 1.2. Dichlorhydrate de 6-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)piperidin-4-yl]quinazolin-4-amine On additionne 208 mg (0,87 mmol) de 1-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine et 38 mg (0,71 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 157 mg (0,75 mmol) de 4-chloro-6-méthoxyquinazoline dans 5 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 10 mL d'eau, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/5 (v/v)). On obtient 207 mg de produit forme de poudre . LC/MS: MH+= 399 (tR = 4,78 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 2,1-2,2 (m, 4H); 3,1-3,5 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 4,3-4,6 (m, 3H);7,49 (dd, J, = 2,5Hz, J2 = 9 Hz, 1H); 7,6-7,65 (m, 2H); 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,95-8,1(m, 4H); 8,15 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,7 (s, 1H, NH). Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu PF= 194 C (K) LC/MS: MH+= 399 (tR = 4,84 minutes) Exemple 2 : Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -6-méthoxyquinazolin-4-amine (composé n 2) 2.1. [1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de tert-butyle dans 170 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température 15 ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et une solution de soude 2N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. 20 On obtient 12,9 g d'un solide blanc. PF = 96 C (M) MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,35-1,45 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,33 (s, 2H) ; 5,99 (s, 2H); 25 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H) Proton nuclear magnetic resonance spectra (1H NMR) were performed at 250 MHz, 300 MHz or 400 MHz on Brüker devices. The abbreviations used to characterize the signals are as follows: s = singlet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. The quantification of the salts and solvates is determined by means of elemental analysis, Karl-Fischer water determination and the integration of the characteristic NMRH solvent signals. The compounds of the invention as well as their analytical characteristics (PF, LC / MS, salts and solvates) are shown in Table I. Example 1: 6-Methoxy-N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidine dihydrochloride -4-yl] quinazolin-4-amine (Compound No. 1) 1.1. 4-chloro-6-methoxyquinazoline A suspension of 2.52 g (14.3 mmol) of 6-methoxy-3H-quinazolin-4-one in 25 ml of phosphoryl chloride is heated at 140 ° C. for 3 hours 30 minutes. The phosphoryl chloride is partially distilled under reduced pressure, and the residue obtained is poured slowly into 250 ml of water with stirring, maintaining the temperature between 15 and 20 C. The mixture is then stirred at 5 ° C., made alkaline with 35% sodium hydroxide solution, then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 98/2 (v / v)). 1.40 g of product is obtained in the form of a white powder. LC / MS: MH + = 195 (tR = 7.08 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 4.01 (s, 3H); 7.48 (d, 1H); 7, 77 (dd, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.99 (s, 1H). 1.2. 6-Methoxy-N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] quinazolin-4-amine dihydrochloride 208 mg (0.87 mmol) of 1- [1- (2-naphthylmethyl) piperidine) 4-yl] amine and 38 mg (0.71 mmol) of ammonium chloride to a solution of 157 mg (0.75 mmol) of 4-chloro-6-methoxyquinazoline in 5 mL of n-butanol. The mixture is refluxed for 7 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature, hydrolysed with 10 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 85/5 (v / v)). 207 mg of powder product is obtained. LC / MS: MH + = 399 (tR = 4.78min) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 2.1-2.2 (m, 4H); 3.1-3.5 (m, 4H); 3.92 (s, 3H); 4.3-4.6 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 2.5Hz, J2 = 9Hz, 1H); 7.6-7.65 (m, 2H); 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.83 (m, 1H); 7.95-8.1 (m, 4H); 8.15 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.7 (s, 1H, NH). After treatment with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether, the hydrated dihydrochloride is obtained mp = 194 ° C (K) LC / MS: MH + = 399 (tR = 4.84 minutes). EXAMPLE 2 N- [N- dihydrochloride] 1- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -6-methoxyquinazolin-4-amine (Compound No. 2) 2.1. Tert-Butyl 1- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamate To a solution of 9.36 g (46.8 mmol) of tert-butyl (piperidin-4-yl) carbamate -butyl in 170 ml of 1,2-dichloroethane is added piperonal 7.02 g (46.8 mmol). The reaction mixture is placed under a nitrogen atmosphere and stirred for 30 minutes at room temperature. 13.9 g (63.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are then introduced in small portions. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is hydrolysed with water and 2N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and with salt water, then dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. 12.9 g of a white solid are obtained. Mp = 96 C (M) MH + = 335 (tR = 5.16 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.45 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.85-2.0 (m, 2H); 2.65-2.8 (m, 2H); 3.1-3.3 (m, 1H); 3.33 (s, 2H); 5.99 (s, 2H); 6.7-6.8 (m, 1H); 6.8-6.9 (m, 2H)

2.2. 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL 30 d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à l'étuve (40 C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g d'un solide blanc.10 Une partie est désalifiée : 312 mg sont agités avec 1,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient 174 mg d'un solide blanc. 2.2. 1- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine A suspension of 12.9 g (38.8 mmol) of [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidine) 4-yl] tert-butyl carbamate in 130 mL of ethyl acetate is added 130 mL of a solution of 2N HCl in diethyl ether. The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The precipitate formed is filtered off, rinsed with ethyl acetate and then dried in an oven (40 ° C.) under reduced pressure. 12.7 g of a white solid are obtained. One part is desalified: 312 mg are stirred with 1.17 g (4 equivalents) of (polystyrylmethyl) trimethylammonium bicarbonate resin (Novabiochem) in 10 ml of dichloromethane for 5 hours. . After filtration and rinsing of the resin with dichloromethane, the organic phase is evaporated. 174 mg of a white solid are obtained.

PF = 69 C (M) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) S ppm: 1,10-1,30 (m, 2H); 1,60-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6, 9 (m, 2H) 2.3. Dichlorhydrate de N-(1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -6-méthoxyquinazolin-4-amine A une solution de 504 mg (2,59 mmol) de 4-chloro-6-méthoxyquinazoline dans 20 mL de toluène agitée sous argon, sont additionnés 978 mg (3,18 mmol) de 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine, 874 mg (3,51 mmol) de tert-butylate de sodium, 17 mg (0,03 mmol) de BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et 29 mg (0,03 mmol) de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium. Le mélange est agité à 80 C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 470 mg de produit sous forme de poudre jaune clair. MH+ = 393 (tR = 4,22 minutes) RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) S ppm: 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 6,01 (s, 2H); 6,7-6,9 (m, 3H); 7,39 (dd, J, = 2,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 8,36 (s, 1H). Mp = 69 ° C (M) 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.10-1.30 (m, 2H); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.85-2.0 (m, 2H); 2.45-2.55 (m, 1H); 2.65-2.75 (m, 2H); 2.7-3.4 (m, 2H, NH 2); 3.33 (s, 2H); 5.99 (s, 2H); 6.7-6.8 (m, 1H); 6.8-6.9 (m, 2H) 2.3. N- (1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -6-methoxyquinazolin-4-amine dihydrochloride To a solution of 504 mg (2.59 mmol) of 4-chloro-6 -methoxyquinazoline in 20 ml of toluene stirred under argon are added 978 mg (3.18 mmol) of 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine, 874 mg (3.51 mmol) sodium tert-butylate, 17 mg (0.03 mmol) of BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and 29 mg (0.03 mmol) of tris (dibenzylidene- acetone) dipalladium The mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours After returning to ambient temperature, the reaction medium is hydrolysed with sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with ethyl acetate The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 85/15 (v / v)). 470 mg of product under f light yellow powder MH + = 393 (tR = 4.22 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.6-1.8 (m, 2H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.0-2.1 (m, 2H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.42 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.2 (m, 1H); 6.01 (s, 2H); 6.7-6.9 (m, 3H); 7.39 (dd, J = 2.5 Hz, J 2 = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5Hz, 1H, NH); 8.36 (s, 1H).

Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le 30 dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 260 C (M) LC/MS: MH+= 393 (tR = 4,21 minutes) 35 Exemple 3 : Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2(trifluorométhyl)quinazolin-4-amine (composé n 3) 3.1. 6-chloro-2-(trifluorométhyl)-3H-quinazolin-4-one On additionne 900 mg (13,2 mmol) d'éthoxyde de sodium et 1,54 mL (12,9 mmol) de trifluoroacétate d'éthyle à une suspension de 1 g (5,86 mmol) de 2-amino-5-chlorobenzamide dans l'éthanol. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. L'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle de 100/0 à 75/25 (v/v)). On obtient 1,1 g de poudre. After treatment with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether, the hydrated dihydrochloride is obtained. Mp = 260 ° C (M) LC / MS: MH + = 393 (tR = 4.21 minutes) Example 3: N- [1- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] dihydrochloride 6-chloro-2 (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine (Compound No. 3) 3.1. 6-chloro-2- (trifluoromethyl) -3H-quinazolin-4-one 900 mg (13.2 mmol) of sodium ethoxide and 1.54 ml (12.9 mmol) of ethyl trifluoroacetate are added to a total of suspension of 1 g (5.86 mmol) of 2-amino-5-chlorobenzamide in ethanol. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours. Ethanol is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water and extracted with dichloromethane. The aqueous phase is acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified on a column of silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate from 100/0 to 75/25 (v / v)). 1.1 g of powder is obtained.

LC/MS: MH+= 249 (tR = 7,51 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) S ppm: 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,98 (dd, J, = 2,5 Hz, J2= 9 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H). LC / MS: MH + = 249 (tR = 7.51 min) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 7.86 (d, J = 7.5Hz, 1H); 7.98 (dd, J = 2.5 Hz, J 2 = 9 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

3.2. 4,6-dichloro-2-(trifluorométhyl)quinazoline Une suspension de 500 mg (2,01 mmol) de 6-chloro-2-(trifluorométhyl)-3H-quinazolin-4-one dans 5 mL de chlorure de phosphoryle est chauffée à 140 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé lentement dans 25 mL d'eau sous agitation, en maintenant la température entre 15 et 20 C. Il se forme un précipité qui est isolé par filtration puis dissout dans l'éther diéthylique. La solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle de 100/0 à 75/25 (v/v)). On obtient 500 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. LC/MS: MH+= 267 (tR = 10,0 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) S ppm: 8,33 (m, 2H); 8,48 (s, 1H).30 3.3. Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2(trifluorométhyl)quinazolin-4-amine On additionne 501 mg (2,14 mmol) de 1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine et 119 mg (2,22 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 475mg (1,78mmol) 4,6-dichloro-2-(trifluorométhyl)quinazoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 10 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure sodium, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 744 mg de produit sous forme de poudre blanche. LC/MS: MH+= 465 (tR = 6,60 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) â ppm: 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,8-2,95 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 6,00 (s, 2H); 6,77 (dd, J, = 2,5 Hz, J2 = 8 Hz, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H); 7,8-8,0 (m, 2H); 8,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H). 3.2. 4,6-dichloro-2- (trifluoromethyl) quinazoline A suspension of 500 mg (2.01 mmol) of 6-chloro-2- (trifluoromethyl) -3H-quinazolin-4-one in 5 mL of phosphoryl chloride is heated at 140 C for 2 hours. The reaction medium is then poured slowly into 25 ml of water with stirring, keeping the temperature between 15 and 20 C. A precipitate is formed which is isolated by filtration and then dissolved in diethyl ether. The ether solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 100/0 to 75/25 (v / v)). 500 mg of product is obtained in the form of a white powder. LC / MS: MH + = 267 (tR = 10.0 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 8.33 (m, 2H); 8.48 (s, 1H) .30 3.3. N- [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -6-chloro-2 (trifluoromethyl) quinazolin-4-amine dihydrochloride 501 mg (2.14 mmol) of 1 was added. (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine and 119 mg (2.22 mmol) of ammonium chloride to a solution of 475 mg (1.78 mmol) 4,6-dichloro-2 - (trifluoromethyl) quinazoline in 15 ml of n-butanol. The mixture is refluxed for 7 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature, hydrolysed with 10 ml of a 1N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulphate. After filtration, it is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 95/5 (v / v)). 744 mg of product is obtained in the form of a white powder. LC / MS: MH + = 465 (tR = 6.60 min) 1 H NMR (DMSO-d 6, 250 MHz) at ppm: 1.6-1.8 (m, 2H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.0-2.1 (m, 2H); 2.8-2.95 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 4.14 (m, 1H); 6.00 (s, 2H); 6.77 (dd, J = 2.5 Hz, J2 = 8 Hz, 1H); 6.8-6.9 (m, 2H); 7.8-8.0 (m, 2H); 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le 20 dichlorhydrate est obtenu. PF= 191 C (M) LC/MS: MH+= 465 (tR = 6,60 minutes) Tableau 1 (I) N A ~ R3 R2 R R4 R5 R7 Sel PF LC/MS Ri et/ou ( C) (M+H)+; L Solvats tR (minutes) B HCI (2/1) 194 399 ; 1 H H H OMe H20 (K) tR = 4,84 (1,9/1) N~ ~ o\ HCI 2 H H H OMe (2/1) 260 393 ; H20 (M) tR = 4,21 (1,6/1) N/ o HCI 191 465 ; 3 ~ H CF3 H Cl (2/1) (M) tR = 6,6010 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1, a été ainsi déterminée. Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur les 5 récepteurs MCH1 de la MCH. After treatment with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether, the dihydrochloride is obtained. Mp = 191 ° C (M) LC / MS: MH + = 465 (tR = 6.60 minutes) Table 1 (I) NA ~ R3 R 2 R 4 R 5 R 7 PF / LC Ri MS and / or (C) (M +) H) +; Solvats tR (minutes) B HCI (2/1) 194,399; 1 H H H OMe H 2 O (K) t R = 4.84 (1.9 / 1) N 2 O HCl H 2 OMe (2/1) 260,393; H20 (M) t R = 4.21 (1.6 / 1) N / C HCl 191,465; 3 ~ H CF3 HCl (2/1) (M) tR = 6.6010 The compounds according to the invention were the subject of pharmacological tests. Their affinity towards the Melanin-Concentrating Hormone (MCH) receptor 1, MCH1, was thus determined. Attempts were to measure the in vitro activity of the compounds of the invention on MCH1 MCH1 receptors.

Etudes de liaison : La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de la liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH 10 aux récepteurs MCH1. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après. Binding Studies: The measurement of the affinity of the compounds of the invention for MCH receptors was performed by studying the displacement of the binding of a radio-labeled derivative of MCH 10 to MCH1 receptors. This study is carried out on membrane preparations of rat and / or mouse brain according to the protocol described below.

En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un 15 Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +4 C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -80 C jusqu'à leur utilisation. Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le 20 [1251]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin-Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 25 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GF/B pré-incubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM de S36057 nonradiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la 30 liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (CI50). Dans le cadre de l'invention, les CI50 des composés sont généralement inférieures à 10pM. Les composés de formule (1) présentent avantageusement des CI50 inférieures à 1 pM, 35 plus avantageusement inférieures ou égales à 100nM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM. In anticipation of binding studies, the brains are diluted in 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 5 mM MgCl 2, 1 mM CaCl 2, homogenized with Polytron 3 times 20 seconds (speed 25). ), then undergo ultracentrifugation for 30 minutes at 22,000 RPM at +4 C. The pellet is taken up with the same buffer and the membranes are aliquoted and stored frozen at -80 C until they are used. The membranes are brought back to ambient temperature and are then incubated in the presence of the test compounds, and 50 μM of a radiolabeled molecule derived from MCH, [1251] -Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl). MCH 6-17 sold by Perkin-Elmer), in 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 5 mM MgCl 2, 1 mM CaCl 2, bacitracin 140 mg / L, 1 mM phenanthroline, and 0.2% of serum bovine albumin. The incubation is carried out at room temperature for 30 minutes, then stopped by rapid addition of ice-cold 25 mM HEPES buffer (pH 7.4), supplemented with 0.2% serum bovine albumin, and filtration on GF fiberglass filters. / B preincubated for 2 hours in an aqueous solution of polyethyleneimine 0.1%. The radioactivity retained on the filters is measured using a gamma scintillation counter. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 μM of nonradiomarced S36057. Specific binding is obtained by difference between total binding and non-specific binding. The inhibitory activity of the compounds of the invention is expressed by the concentration which inhibits 50% of the specific binding (IC 50). In the context of the invention, the IC 50's of the compounds are generally less than 10 μM. The compounds of formula (1) advantageously have IC 50 values of less than 1 μM, more preferably less than or equal to 100 nM and even more advantageously less than or equal to 10 nM.

A titre d'exemple, le composé selon l'exemple 2 présente une CI50 de 2 nM chez le rat et de 2 nM chez la souris. By way of example, the compound according to Example 2 has an IC50 of 2 nM in the rat and 2 nM in the mouse.

Modèle pharmacologique de prise alimentaire : L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à 150 g). Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v. (intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH. Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v. Pharmacological model of food intake: The activity of an MCH receptor 1 antagonist can be pharmacologically controlled using a rat test (young rats weighing 80 to 150 g). This test consists in inducing a food intake behavior by an i.c.v injection. (intra-cerebroventricular) MCH performed manually. The injection i.c.v. peptide solubilization buffer (without the MCH) in a first control group makes it possible to quantify the importance of the effect due to the MCH. A compound according to the invention is administered orally 1 or 2 hours before treatment i.c.v.

L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH. The effect of a compound according to the invention is measured by the reduction it can cause on food intake, previously induced by i.c.v injection. from MCH.

La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY. The specificity of action of the product can be evaluated using another orexigenic peptide such as NPY, also injected by i.c.v. Thus, a specific product of the MCH1 receptor will have no effect on food intake induced by another orexigenic peptide such as NPY.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCH, de la MCH.25 The compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments, in particular antagonists of the MCH receptor, of the MCH.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit : R3 A R, N (I) dans laquelle • A représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou un groupe C1_2-alkylène, -CH=CH- ou ûC=C- ; les 15 groupes C1.2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1_2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1,2-diyle ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, -C(0)C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, -CH2ûCECH , C2_4-alkylène-20 NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O, SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un 25 groupe C1.3-alkyle ou C1_3-fluoroalkyle, . ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1,1-diyle ;• R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, - SF5, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1_5-alkylène-NRaRb, . un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-OC1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1.3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1.3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1.3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1.3-alkylènehétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)C1.3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1_3-alkylène-aryle, et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, -000H, -C(0)O-C1_3-alkyle, C1.3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-(OH), -NO2, -CN, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R, représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, - C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3- alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1.3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1.3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. A compound of the following general formula (I): R3A R, N (I) wherein • A represents a C1-4alkylene group optionally substituted with one or more R9 groups which are the same or different from each other; B represents a C1-4alkylene group optionally substituted with one or more R10 groups which are identical to or different from one another; R 9 and R 10 are each, independently of each other, a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group, or R 9 and R 10 together form a single bond or a C 1-4 alkylene group; L represents a single bond or a C1_2-alkylene group, -CH = CH- or C = C-; the C1-2-alkylene groups and -CH = CH- being optionally substituted by one or more C1_2-alkyl substituents, or L represents a cycloprop-1,2-diyl group; R represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, -C (O) C1-3-alkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, -CH2OCHECH, C2-4-alkylene-NRaRb group, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is O, SO2; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or C1-3 fluoroalkyl group; or R2 and R3 together with the carbon atom carrying them a cycloprop-1,1-diyl group; R4 represents: a hydrogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 3 -fluoroalkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, -SF 5, C 1 -C 3 -alkylene-X-C 1 -C 3 -alkyl group where X is O or SO 2, a C1 -5 alkylene-NRaRb group, aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-OC 1 -3-alkyl, C 1-3 -alkylene group; - (OH), C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, or R5 is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-3alkylene-aryl, heteroaryl or C1 -3 alkylene heteroaryl; aryl, C1-3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3-alkylene-O-aryl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkylene-aryl, heteroaryl and C1-3-alkylene heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other, or else R5 represents a heterocycle group, said heterocycle being optionally substituted with a C1 -3alkyl group, -C (O) C1.3alkyl group, - C (O) C1 -3-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3,6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl, C1-3alkylene heteroaryl; the C1 -3-alkylene-aryl and C1 -3-alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted by one or more Z radicals which are identical to or different from each other, • R7 represents a hydrogen or halogen atom or a C1_5 group -alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, -000H, -C (O) O-C1-3-alkyl, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene- (OH), -NO2, -CN, -X- C1 -3alkyl wherein X is S, SO or SO2, or R1 is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3alkyl, aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene-O- C1-3alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z represents a group -NRaRb, C1.3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1.3-alkyl, -C (O) O-C1-4-alkyl, -C (0) -C3-6-cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof.

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : • A représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1_4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R70 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle , . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe Ct_4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3-6-20 cycloalkyle, C1_3-alkyléne-C3.6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre , • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un 25 groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, - SF5, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1_5-alkylène-NRaRb, 30 . un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, 35 . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle ; lesgroupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, -0-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)01_3-alkyle, -C(0)C1_3-fluoroalkyle , C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, • R7 représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_5-alcoxy, CN ou 10 COOH ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , 15 . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-20 alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; 25 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 2. Compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that: • A represents a C1-4alkylene group optionally substituted with one or more groups R9 identical to or different from each other; B represents a C1-4alkylene group optionally substituted with one or more R10 groups which are identical to or different from one another; R 9 and R 70 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group, or R 9 and R 10 together form a C 1-4 alkylene group; • L represents a single bond or -CH = CH-; R represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-20 cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other, R2 and R3 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a C1_3 group; alkyl; • R4 represents:. a hydrogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 3 -fluoroalkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, -SF 5, C 1 -C 3 -alkylene-X-C 1 -C 3 -alkyl group where X is O or SO 2, C1-C5-alkylene-NRaRb group, 30. aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 alkyl, 35 group. or R5 is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene-aryl, -O-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-3alkylene-aryl; the aryl, C1 -3-alkylene-aryl, -O-aryl, C1 -3-alkylene-O-aryl, C1 -3-alkylene-O-C1 -3-alkylene-aryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from one another; other, or R5 represents a heterocycle group; wherein said heterocycle is optionally substituted with C1-3alkyl, -C (O) C1-3alkyl, -C (O) C1-3-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl; the C1_3-alkylenearyl group being optionally substituted by one or more Z radicals which are identical to or different from each other; • R7 represents a halogen atom or a C1-5alkyl, C1-5alkoxy, CN or COOH group; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene-O-C1- alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, 15. or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4-alkyl, -C (O) - C 3-6 cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1.5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1_3-20 alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; In the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof.

3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que: 30 • A représente un groupe C1_4-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ; • B représente un groupe C1_4-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène 35 ou un méthyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ;• L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 5 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente : 10 . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, Ct_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, . un groupe C1_5-alkylène-NRaRb, . un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-15 fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)C1_3-alkyle, -C(0)C1.3fluoroalkyle , C1.3-alkylène-C3_6 cycloalkyle C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ou COOH ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, alcoxy, C1_3- 25 alkylène-O-C1_3-alkyle, C1.3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, 30 ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, 35 . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 3. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, characterized in that: • A represents a C1-4alkylene group, optionally substituted with one or more R9 groups; B represents a C1-4alkylene group, optionally substituted with one or more R10 groups; R 9 and R 10 are each independently of one another a hydrogen atom or a methyl, or R 9 and R 10 together form a C 1-4 alkylene group; L represents a single bond or -CH = CH-; R represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl, C 1-3 alkylene-C 3-6 cycloalkyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different from one another; R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom or a C1-3 alkyl group; • R4 represents: 10. a hydrogen atom or a C1-5alkyl, C1-3-fluoroalkyl or C1-5alkoxy group; a C1 -5 alkylene-NRaRb group, an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3-15 fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy or C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 alkyl group; or else R5 represents a group -NRaRb or aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other, or else R5 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by a C1-3alkyl, -C (O) C1-3alkyl, -C (O) C1-3fluoroalkyl, C1-3-alkylene-C3-6cycloalkyl C1-3alkylene-aryl group; the C1_3-alkylenearyl group being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • R, represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN or COOH; Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl group, a phenyl, an alkoxy, C 1-3 alkylene-O-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylene- (OH), -CN, -SO 2 NRaRb, -X- C1-3-alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl,. or Z represents an oxo radical, or Z represents a -O-C1-5-alkylene-NRaRb group, or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof.

4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé 5 en ce que: • A représente un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ; • B représente un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R19 ; • R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle ; 10 • L représente une liaison simple ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de 15 l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, 20 . un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-alkylène-O-C1_3-alkyle, . ou bien R5 représente un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs 25 radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, un phényle, méthoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , 30 . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe 35 méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ouun groupe C1.3-alkyle ou -C(0)-C1.3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 4. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, characterized in that: • A represents an ethylene, optionally substituted with one or more R9 groups; B represents an ethylene, optionally substituted with one or more R19 groups; R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a methyl; L represents a single bond; R represents a hydrogen atom or an ethyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 and R3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl group; • R4 represents:. a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5alkoxy, 20 group. an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl, C 1-3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkyl group, or R5 is aryl optionally substituted with one or more Z radicals the same or different from each other; • R, represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN; Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl group, a phenyl, methoxy, C 1-3 alkylene-O-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene (OH), CN, -SO 2 NRaRb, -X-C 1 -C 3 alkyl group; C1 -3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2. or Z is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3alkyl, or Z is oxo, or Z is -O- C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a methylenedioxy group; Ra and Rb each represent, independently of each other, a hydrogen atom or a C1-3-alkyl or -C (O) -C1.3-alkyl group, or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof.

5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Ill) : CI R5 (Ill) dans laquelle R4, R5 et R, sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (II) : z AùN L,R1 1 RN )ùB H (II) 15 dans laquelle R, R1, R2, R3, L, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 5. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a compound of general formula (III): IC R5 (III) in which R4, R5 and R5 are as defined in the general formula (I) according to claim 1, with a compound of the general formula (II): ## STR1 ## wherein R, R1, R2, R3, L, A and B are as defined in the general formula (I) according to claim 1.

6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide 20 pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 6. Medicament, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or a salt of addition of this compound to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).

7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel 25 pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. R 7. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of this compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. R

8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1. 8. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for the treatment of any diseases involving a dysfunction related to the MCH1 receptor.

9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression. 9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, for the preparation of a medicament for the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, disorders metabolic diseases and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders, syndrome X, in the treatment of stress-related conditions such as anxiety and depression.