FR2891825A1 - 1-AMINO-ISOQUINOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés de la 1-amino-isoquinoline de formule générale (I) dans laquelle, R = H, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -CH2-C=CH, C2-4-alkylène-NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X =O ou SO2; R1 = aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; R2 =H ou groupe C1-5-alkyle ; R4 = H, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou bien R4 = C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués, ou bien R4 = hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -C(O)-C1-5-fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués ; R7 = H, halogène, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, -NO2, -X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou bien R7 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; Rp et R'p = H, C1-5-alkyle, ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou C1-4-alkylène;à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.The invention relates to 1-amino-isoquinoline derivatives of general formula (I) in which, R = H, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene- C 3-6 cycloalkyl, -C (O) -C 1-5 -alkyl, -CH 2 -C = CH, C 2-4 -alkylene-NRaRb, C 1-3 -alkylene-X-C 1-3 -alkyl where X = O or SO2; R1 = optionally substituted aryl or heteroaryl; R2 = H or C1-5-alkyl group; R4 = H, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkyl, C1- 3-alkylene- (OH), C1-3-alkylene-X-C1-3-alkyl wherein X = S, SO or SO2, or R4 = C1-3-alkylene-NRaRb, aryl, C1-3-alkylene- optionally substituted aryl, C1-3-alkylene-O-aryl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkylene-aryl, heteroaryl or C1-3-alkylene-heteroaryl, or R4 = heterocycle optionally substituted by a group C1-3-alkyl, -C (O) -C1-5-alkyl, -C (O) -C1-5-fluoroalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-aryl, Optionally substituted C1-3-alkylene-heteroaryl; R7 = H, halogen, C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene- (OH), -CN, -COOH, -C (O) ) O-C1-3-alkyl, -NO2, -X-C1-3-alkyl where X = S, SO or SO2, or R7 = -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) - NRaRb, -C (O) -C 1-3 -alkyl, aryl, -O-aryl or optionally substituted heteroaryl; Rp and R'p = H, C1-5-alkyl, or Rp and R'p together form a single bond or C1-4-alkylene; in the form of a base or an acid addition salt, and than in the state of hydrate or solvate. Preparation process and therapeutic application

Description

) R2 DÉRIVÉS DE LA 1-AMINO-ISOQUINOLINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR) R2 DERIVATIVES OF 1-AMINO-ISOQUINOLINE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE

APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de la 1-amino-isoquinoline, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le récepteur MCH1, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi 10 lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), W002/06245 (Synaptic), W003/106452 (Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002). Durant ces dix dernières années, il a été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la 15 balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces neuropeptides. Deux récepteurs de la MCH ont été clonés récemment, le récepteur MCH, préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et ai, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun 20 2001 ; 283: 1013-1018). Il existe donc un réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH. Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 1-amino-isoquinoline, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCH1. 25 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) qui suit : R2 (I) dans laquelle, • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -CH2-C=CH, C2_4-alkylène-NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3-6-10 cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O- 15 C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1.3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1.3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1_5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle; 20 les groupes C1_3-alkylène-aryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(0)O-C1_3-alkyle, -NO2, -X-01.3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, 25 . ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1.3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un 30 groupe C1_5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1.3-fluoroalcoxy, C1_3- 35 alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -ON, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, - C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 10 hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo.  The present invention relates to 1-amino-isoquinoline derivatives, their preparation and their therapeutic application. The search for MCH1 receptor antagonists (Melanin-Concentrating Hormone), the MCH1 receptor, is attracting interest from many pharmaceutical companies. A number of patent applications have been filed among which are WO01 / 21577 (Takeda), W002 / 06245 (Synaptic), W003 / 106452 (Millennium). A number of publications have appeared including Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. ACS Boston Meeting. Poster MEDI 343 (21.08.2002). During the last decade, it has been demonstrated that many neuropeptides are involved in the central regulation of eating behavior and energy balance (Inui et al, TINS 1999; 22 (2): 62-67). MCH is one of these neuropeptides. Two MCH receptors have been cloned recently, the MCH receptor, previously called SLC-1 receptor or GPR24 (Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265), and the MCH2 receptor previously called SLT (Mori et al., Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 1013-1018). There is therefore a real interest in finding new compounds for modulating the activity of the MCH1 receptor, the MCH receptor 1. It has now been found that compounds, derived from 1-amino-isoquinoline, are very affine and selective towards the MCH1 receptor. The subject of the present invention is compounds of the following formula (I): ## STR3 ## wherein R represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 3 -fluoroalkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl group, C 1 -C 3 -alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C (O) -C 1-5 -alkyl, -CH 2 -C = CH, C 2-4 -alkylene-NRaRb, C 1-3 -alkylene-X-C 1-3 -alkyl wherein X is O or SO 2; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 represents a hydrogen atom or a C1-5alkyl group; R4 represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-10 cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkyl, C1-3-alkylene- (OH), C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, or R4 is C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-C3alkylene-aryl, heteroaryl or C1-3alkyleneheteroaryl; aryl, C1-3-alkylene-aryl, C1-3-alkylene-O-aryl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkylene-aryl, heteroaryl and C1-3-alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted with one or more radicals; Z identical or different from each other,. or R4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by a C1-3-alkyl, -C (O) -C1-5-alkyl, -C (O) -C1-5-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl group, C 1-3 alkylene-heteroaryl; C1 -3-alkylene-aryl and C1 -3-alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals which are the same or different from each other; R7 represents a hydrogen or halogen atom or a C1-5alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy or C1-3alkylene-OH group, -CN, -COOH, -C (O) group; O-C1-3alkyl, -NO2, -X-01.3-alkyl wherein X is S, SO or SO2, 25. or R7 is -NRaRb, C1.3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; Rp and R'p represent independently of each other a hydrogen atom or a C1-5 alkyl group, or Rp and R'p together form a single bond or a C1-4alkylene group; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy or C1-3alkylene group; -O-C1-3alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -ON, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyl, C1-3-alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2,. or Z represents a group -NRaRb, C1-3alkylene NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3alkyl, -C (O) O-C1-4alkyl, -C (O) - C 3-6 cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C1 -3 alkyl or oxo groups.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y 15 compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.  The compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention. The compounds of formula (I) may comprise one or more rings. They can therefore exist in the form of axial / equatorial isomers, or endo / exo, or cis / trans. These isomers and their mixtures are part of the invention.

20 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. 25 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau et/ou de solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; 35 - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A 30 titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, 10 cyclohexyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini , - un groupe alkylènedioxy : un groupe ûO-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, 15 éthylènedioxy ou propylènedioxy ; - un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CF3, -CH2CF3 ; - un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes 20 d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2 ; - un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, 25 pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc ; un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; 30 - un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles 35 monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle.  The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention. The compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates and / or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water and / or of solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention. In the context of the present invention, the following terms are understood: ## STR1 ## where t and z may take the values from 1 to 6, a carbon chain or ring which may have from t to z carbon atoms, for example C 1-3 may be a chain carbonaceous having 1 to 3 carbon atoms; A halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; an alkyl group: a linear or branched, saturated monovalent aliphatic group. By way of example, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and the like; an alkylene group: a divalent saturated, linear or branched aliphatic group. By way of example, a C1 -3-alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 -), a 1-methylethylenyl ( -CH (CH3) CH2-), a propylenyl (-CH2CH2CH2-), etc .; a cycloalkyl group: a saturated cyclic aliphatic group. By way of examples, mention may be made of cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like; an alkoxy group: an O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined; an alkylenedioxy group; an O-alkylene-O- group, wherein the alkylene group is as previously defined. By way of examples, mention may be made of methylenedioxy, ethylenedioxy or propylenedioxy groups; a fluoroalkyl group: an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom. By way of examples, mention may be made of the groups -CF 3, -CH 2 CF 3; a fluoroalkoxy group: an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom. By way of examples, mention may be made of the groups -OCF3, -OCHF2; a heterocycle group: a saturated 5- to 7-membered cyclic group containing one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms. By way of examples, mention may be made of pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperidonyl, morpholinyl, piperazinyl and N-methyl-piperazinyl groups, and the like; an aryl group: monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. When the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. By way of examples, mention may be made of phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, etc .; A heteroaryl group: monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 5 to 14 members, preferably from 5 to 10 members and comprising one to more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms. When the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides. Examples of monocyclic heteroaryl groups include thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups. As examples of bicyclic heteroaryl groups, mention may be made of the indolyl, benzofuranyl, chromen-2-on-yl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl, indolizinyl, quinazolinyl, phthalazinyl and quinoxalinyl groups. , naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un premier sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_scycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3_6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-01.3-alkyle, C1.3-alkylène-(OH), . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-OC1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1_5-fluoroalkyle, C1.3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un méthyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, C1_5-alcoxy et en particulier un méthoxy, -CN, -000H, -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un 30 groupe C1.5-alkyle et en particulier un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1.3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -0N, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-5 alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1.3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo. 10 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un second sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un éthyle, Ct_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle; 15 • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un C1_5-alkyle et en particulier un groupe méthyle ; 20 • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle et en particulier un méthylène-0-méthyle, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle et en particulier un phényle, C1_3-alkylène-aryle et en particulier un C1.3-alkylène-phényle, C1_3-alkylène-O- 25 aryle et en particulier un C1_3-alkylène-O-phényle, hétéroaryle et en particulier un pyridinyle; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant 30 éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1.5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle et en particulier un méthylène-phényle; le groupe C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, un trifluorométhyle, -CN 35 ou -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, phényle, C1_5-alcoxy et en particulier un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1.3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy, et en particulier un méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 15 hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo.  Among the compounds of formula (I) that are the subject of the invention, there may be mentioned a first subgroup of compounds which are defined as follows: • R represents a hydrogen atom, a C1-C5-alkyl, C1 -3-fluoroalkyl or C3-cycloalkyl group; C1-3alkylene-C3-6cycloalkyl; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 represents a hydrogen atom or a C1-3alkyl group; R4 represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-O-01.3-alkyl, C1.3-alkylene- ( OH), . or R4 is C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-C3alkylene-aryl, heteroaryl or C1-3alkyleneheteroaryl; aryl, C1-3-alkylene-aryl, C1 -3-alkylene-O-aryl, C1-3-alkylene-OC1-3-alkylene-aryl, heteroaryl and C1-3-alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different; the other, . or R4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by a C1-3alkyl, -C (O) -C1-5alkyl, -C (O) -C1-5-fluoroalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl, the group C1_3-alkylenearyl being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 1 represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl group and in particular a methyl, C 1-3 -fluoroalkyl and in particular a trifluoromethyl, C 1-5 -alkoxy and in particular a methoxy, -CN, -000H, -NO 2; ; Rp and R'p represent independently of each other a hydrogen atom or a C1-5-alkyl group and in particular a methyl,. or Rp and R'p together form a C1-4alkylene group; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1.3- group; alkylene-O-C1-3alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -N, -SO2NRaRb, -X-C1-3alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4-alkyl, -C (O) - C 3-6 cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1.5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb each independently represent a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1.3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups. Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, there may be mentioned a second subgroup of compounds which are defined as follows: • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group and in particular an ethyl C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl and in particular a methyl group; R4 represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl group and in particular a trifluoromethyl, C1-3-alkylene-O-C1-3-alkyl group and in particular a methylene-O-methyl group; or R4 is C1-3-alkylene-NRaRb, aryl, and especially phenyl, C1-3alkylene-aryl and especially C1-3-alkylene-phenyl, C1-3alkylene-O-aryl, and especially C1-C3alkyl; alkylene-O-phenyl, heteroaryl and in particular pyridinyl; the aryl, C1-3-alkylene-aryl, C1 -3-alkylene-O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals which are identical or different from one another, or R4 represents a heterocycle group; wherein said heterocycle is optionally substituted with C1-3alkyl, -C (O) -C1-5alkyl, -C (O) -C1,5-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl, and especially a methylene-phenyl; the C1_3-alkylene-aryl group being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, a trifluoromethyl, -CN or -NO2; ; • Rp and R'p represent independently of one another a hydrogen atom or a methyl,. or Rp and R'p together form a C1-4alkylene group; Z represents a halogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 3 -fluoroalkyl group and in particular a trifluoromethyl, phenyl or C 1 -C 5 -alkoxy group and in particular a methoxy, -CN, -SO 2 NRaRb, -X-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 alkylene-X-C1-3-alkyl wherein X is S, SO or SO2, or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4-alkyl, -C (O) - C 3-6 cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a -O-C 1-5 -alkylene-NRaRb group, or two adjacent Z radicals together form a C 1-3 -alkylenedioxy group, and in particular a methylenedioxy; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted with one or more C1 -3 alkyl or oxo groups.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un troisième sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ; 20 • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, un trifluorométhyle, un 25 méthylène-O-méthyle, . ou bien R4 représente un phényle, un pyridinyle; les groupes phényle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, -CN ou -NO2; 30 • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, trifluorométhyle, phényle, un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 35 -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo.  Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, there may be mentioned a third subgroup of compounds which are defined as follows: • R represents a hydrogen atom or an ethyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 represents a hydrogen atom or a methyl group; R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group, a trifluoromethyl, a methylene-O-methyl, or R4 is phenyl, pyridinyl; the phenyl and pyridinyl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, -CN or -NO2; Rp and R'p represent independently of each other a hydrogen atom or a methyl; Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, methoxy, -CN, -SO 2 NRaRb group, or Z is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl,. or Z represents an oxo radical, or Z is -O-C1-5-alkylene-NRaRb. or two adjacent Z radicals together form a methylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups.

Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer : • Dichlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-10 yl]isoquinolin-1-amine (composé n 1), • Dichlorhydrate de 7-bromo-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1-amine (composé n 2), • Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -7-bromoisoquinolin-1-amine (composé n 3). 15 Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. 25 30 20 35 Schéma 1 Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule (Ill), dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'amine du composé de formule (II), dans laquelle R,, R2, Rp, R'p et R sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules (Il) et (Ill) dans un alcool tel que le n-butanol ou le n-pentanol en présence de chlorure d'ammonium selon la méthode décrite par Contreras et al (J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718), ou bien peut être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium en présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le tert-butylate de sodium selon la méthode décrite par Wolfe et al (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216). Ou bien le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé selon la voie B à partir du composé de formule générale (I') dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N-méthyl-pyrrolidinone. Le composé de formule générale (l') peut cl A Réduction RX également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R'C(0)Y pour former un amide de formule générale (I"). Cet amide peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-THF) pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle. Le composé de formule (I'), dans laquelle R est un atome d'hydrogène est préparé à partir du composé de formule (III), dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et du composé aminé de formule (II') par les méthodes citées précédemment pour la préparation du composé de formule générale (I), Les amines de formule (II') ou (Il) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elles ne sont pas commerciales peuvent être préparées par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110, Moragues et al Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964 et Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078).  Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, mention may be made in particular of: • 4- (4-Chlorophenyl) -7-methoxy-N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] dihydrochloride; ] isoquinolin-1-amine (compound No. 1), 7-bromo-N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] isoquinolin-1-amine dihydrochloride (compound No. 2), N-dihydrochloride [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -7-bromoisoquinolin-1-amine (Compound No. 3). In the following diagrams, the starting compounds and the reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art. According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1. According to Scheme 1, the compound of general formula (I) is prepared from a compound of formula (III), wherein R4 and R7 are as defined in general formula (I), according to route A, by nucleophilic substitution of chlorine with the amine of the compound of formula (II), in which R 1, R 2, R 2, R ', and R are as defined in general formula (I). This reaction can be carried out by heating the compounds of formulas (II) and (III) in an alcohol such as n-butanol or n-pentanol in the presence of ammonium chloride according to the method described by Contreras et al (J. Chem., 2001, 44, 2707-2718), or may be catalyzed by a transition metal such as palladium for example in the tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium form in the presence of a ligand such as BINAP ( 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and a base such as sodium tert-butylate according to the method described by Wolfe et al (J. Am., Chem., Soc., 1996, 118 , 7215-7216). Or the compound of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom can also be prepared according to route B from the compound of general formula (I ') in which R is a hydrogen atom by alkylation with an alkyl halide (RX) in the presence of a base such as, for example, sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidinone. The compound of the general formula (I) may also be acylated with an anhydride or an acid chloride of the R'C (O) Y type to form an amide of the general formula (I "). be reduced by lithium aluminum hydride (LiAlH 4) or by the borane-tetrahydrofuran complex (BH 3 -THF) to obtain the compound of general formula (I) in which R represents an alkyl.The compound of formula (I '), wherein R is a hydrogen atom is prepared from the compound of formula (III), wherein R4 and R7 are as defined in general formula (I) and the amino compound of formula (II ') by the methods mentioned previously for the preparation of the compound of general formula (I), the amines of formula (II ') or (II) in which R represents a hydrogen atom, when they are not commercial can be prepared by analogy to the methods described in the literature (Mach et al, J. Med Chem 1993, 36, 370 7-3720, Dostert et al, Eur J. Med Chem Ther. 1984, 19 (2), 105-110, Moragues et al Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35 (11), 951-964 and Shum et al Nucleoside Nucleotides 2001, (4-7), 1067-1078).

L'amine de formule (II) pour laquelle R représente un méthyle peut être préparée par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe tert-butoxycarbonyle préalablement introduit sur l'amine primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556). L'amine de formule (II) pour laquelle R représente un alkyle différent du méthyle, peut être préparée par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'amine primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe boranetétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'amine primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis l'acétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium.  The amine of formula (II) for which R represents a methyl may be prepared by reduction with lithium aluminum hydride (LiAlH 4) of the tert-butoxycarbonyl group previously introduced on the primary amine according to the reduction method used by Gibson and al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556). The amine of formula (II) for which R represents an alkyl other than methyl, can be prepared by reduction of an amide (previously introduced on the primary amine) with lithium aluminum hydride (LiAlH 4) or by the complex boranetetrahydrofuran (BH3-THF). For example, when R represents an ethyl group, the primary amine is acylated with acetyl chloride and then the acetamide obtained is reduced by lithium aluminum hydride.

Le dérivé 1-chloroisoquinoline de formule (III), lorsqu'il n'est pas commercial, peut être obtenu selon le schéma 2 par chauffage du dérivé 2H-isoquinolin-1-one de formule (IV) dans le chlorure de phosphoryle par exemple.  The 1-chloroisoquinoline derivative of formula (III), when it is not commercial, can be obtained according to scheme 2 by heating the 2H-isoquinolin-1-one derivative of formula (IV) in phosphoryl chloride, for example .

Le dérivé de 2H-isoquinolin-1-one de formule (IV) peut être obtenu selon le schéma 2 par traitement du dérivé 1H-isochromèn-1-one de formule (V) avec par exemple du carbonate d'ammonium dans l'acide acétique.35 Schéma 2 R4 (V) 0 _ POC13 (NH~aG03 AcOH 3. Rr 1 ~-1-1 R4 (IV) Cl R4 (III) 10 Le dérivé 1H-isochromèn-1-one de formule (V) peut être synthétisé selon le schéma 3 à partir d'un ester de formule (VI) par cyclisation avec l'ylure (VII) dans le diméthylformamide, selon la méthode décrite par Clough et al (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3025-3028). Schéma 3 0 7.. Ra (V) L'ester de formule (VI) peut être préparé selon le schéma 3 à partir de l'acide de formule (VIII), par réaction d'estérification par exemple avec l'iodure de méthyle en 15 présence de carbonate de potassium dans le diméthylformamide. L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule (VIII) peut être synthétisé selon le schéma 3 à partir d'un acide de type 2-bromo-benzoïque de formule (IX) par échange halogène-métal puis réaction avec un chlorure d'acide de formule (X) ou avec un amide de Weinreb, de type N-méthoxy-N-méthylamine de formule (X') : 20 (X') dans laquelle R4 est tel que définis pour les composés de formule (I). L'échange halogène-métal peut être réalisé par du n-butyllithium dans le tétrahydrofurane à -78 C.  The 2H-isoquinolin-1-one derivative of formula (IV) can be obtained according to scheme 2 by treatment of the 1H-isochromen-1-one derivative of formula (V) with, for example, ammonium carbonate in the acid. acetic acid. Scheme 2 R 4 (V) O-POCl 3 (NH 3 aOH) AcOH 3. R 1 -1 -1 R 4 (IV) Cl R 4 (III) The 1H-isochromen-1-one derivative of formula (V) can be synthesized according to Scheme 3 from an ester of formula (VI) by cyclization with ylide (VII) in dimethylformamide, according to the method described by Clough et al (Tetrahedron Lett, 1984, 25, 3025-3028 The ester of formula (VI) can be prepared according to scheme 3 from the acid of formula (VIII), by esterification reaction for example with iodide of methyl in the presence of potassium carbonate in dimethylformamide The 2-acyl-benzoic acid of formula (VIII) can be synthesized according to scheme 3 from a 2-bromo-benzoic acid of formula (IX) p halogen-metal exchange and then reaction with an acid chloride of formula (X) or with a Weinreb amide of N-methoxy-N-methylamine type of formula (X '): (X') in which R4 is as defined for the compounds of formula (I). The halogen-metal exchange can be carried out with n-butyllithium in tetrahydrofuran at -78.degree.

Le composé de formule (X') peut être obtenu à partir du composé de formule (X) et de N-méthoxy-N-méthylamine, notamment selon la méthode décrite par Weinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22(39) : 3815-3818).  The compound of formula (X ') can be obtained from the compound of formula (X) and N-methoxy-N-methylamine, in particular according to the method described by Weinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22 (39): 3815-3818).

Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1. Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1.  The compounds of formula (I) are very affine and selective with respect to the Melanin-Concentrating Hormone (MCH) receptor 1, MCH1. In vitro tests have demonstrated the affinity of the compounds for MCH receptors and in particular MCH1.

La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH, constituent une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH, tel que le SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et aI, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que 20 pour le traitement du développement de l'obésité.  Since MCH is an important regulator of food intake, small nonpeptide molecules able to antagonize its stimulating action of the MCH receptor are a therapy of choice for treating the metabolic problems related to obesity but also to bulimia nervosa. Indeed, the use of an MCH receptor antagonist, such as SNAP-7941 (described by Synaptic Laboratories) confirms the important role of MCH in regulating the energy balance and the development of obesity (Katsuura et al., Curr Med Chem 2003; 3: 217-227). The compounds according to the invention therefore represent a therapy of choice for the treatment of diseases presenting disorders of the regulation of the energy balance as well as for the treatment of the development of obesity.

La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la 25 régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003; 15(3) : 268-272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH, a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée 30 chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH, ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété.  MCH is a functional antagonist of the melanocortin system, counteracting its effects on food intake and on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Ludwig et al., Am J Physiol 1998; 274: E627-E633). It is also involved in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and in stress response via hypothalamic CRF release (Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15 (3): 268-272). The use of an MCH receptor antagonist has recently confirmed the anxiogenic effect of MCH. Indeed, SNAP-7941 has an anxiolytic and / or antidepressant profile in various animal models such as social conflict and forced swimming in rats as well as maternal separation in guinea pigs (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003; 3: 217-227). MHC receptor antagonist molecules are therefore of therapeutic interest in depression and / or anxiety.

La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation 35 testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (oestrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), la MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices.  The MCH seems to be involved with other regulatory systems. By its testicular localization (Hervieu et al., Biology of Reproduction 1996; 5: 1161-1172) and hypothalamic (dependent estrogen, Viale et al., Peptides 1999; 20: 553-559) and by its stimulating effects of sexual activity. male rats (Gonzales et al., Peptides 1996; 17: 171-177) and luteinizing hormone secretion (Chiocchio et al., Biology of Reproduction 2001; 64: 1466-1472), MCH thus seems to play a role in reproductive functions.

II a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de l'évitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCH, puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent constituer une thérapie de choix pour le traitement des troubles de mémoire.  It has also been observed that MCH is involved in cognitive-related behaviors by increasing the extinction of passive avoidance in rats, suggesting that an MCH receptor antagonist may be useful in memory disorders (MacBride et al., Peptides 1994; (4): 757-759). Thus, the compounds according to the invention may constitute a therapy of choice for the treatment of memory disorders.

Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1).  Finally, it has also been shown that MCH plays a role in urinary disorders and in particular urinary incontinence (US2004 / 0038855A1).

Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH, que ce soit au niveau central et/ou périphérique.  Thus, the compounds of the invention find use in therapy, especially in the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, metabolic disorders and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders, Syndrome X, in the treatment of stress-related conditions such as anxiety and depression, as well as in the treatment of any other diseases involving MCH receptor-related dysfunction, whether centrally and / or peripherally.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.  Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.  According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention. These pharmaceutical compositions comprise an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ouson sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.  In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, any salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Composé selon l'invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodique 6.0 mg Amidon de maïs 15.0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2.25 mg Stéarate de magnésium 3.0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 25 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le 30 dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels 35 pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.  Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions. Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per day. individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form. There may be cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient. The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :20 Les exemples suivants décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I.  By way of example, a unit dosage form of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: The following examples describe the preparation of compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention. The numbers of the exemplified compounds refer to those given in Table I.

Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoire de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: DMF pour diméthylformamide, - THE pour tétrahydrofurane, - HCI pour acide chlorhydrique, - NaOH pour soude, - Et pour éthyle, - Me pour méthyle. Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec 15 un appareil de Kdffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Büchi B540 (mention (B) dans ce qui suit).  The abbreviations and symbols used for the description of the procedures of synthesis and for the description of the compounds are the following: DMF for dimethylformamide, - THE for tetrahydrofuran, - HCl for hydrochloric acid, - NaOH for sodium hydroxide, - And for ethyl, - Me for methyl. Melting points (PF) are expressed in degrees Celsius. They were measured either with a Kdffler apparatus (mention (K) in the following), or with a Mettler-Toledo FP62 apparatus (mention (M) in the following), or with a Büchi B540 apparatus (reference ( B) in what follows).

Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de 20 masse (LC/UV/MS) sont les suivantes: Pour la partie chromatographie liquide : - colonne symmetry C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 pm. -Eluant A = H2O + 0,005 % TFA, pH = 3,14 ; - Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA. 25 - Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes. - Débit 0,4ml/min - Injection de 2pL de solution à 0,5mg/ml dans le méthanol - Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm. 30 Pour la partie spectrométrie de masse : - Mode d'ionisation : électrospray positif. - Balayage de 120 à 1500 uma Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ et le temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes. 35 Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN'H) ont été effectués 16 à 250 MHz, 300 MHz ou 400 MHz sur des appareils Brüker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.  The conditions for analysis by liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC / UV / MS) are as follows: For the liquid chromatography part: symmetry column C18 (2.1 × 50 mm) 3.5 μm. Eluent A = H 2 O + 0.005% TFA, pH = 3.14; Eluent B = CH3CN + 0.005% TFA. Gradient from 100% A to 90% B in 10 minutes, then elution with 90% B for 5 minutes. - Flow 0.4ml / min - Injection of 2pL of 0.5mg / ml solution in methanol - The products are detected in UV at 220 nm or at 210 nm. For the mass spectrometry part: - Ionization mode: positive electrospray. Scanning from 120 to 1500 μm The LC / MS analytical characteristics of the products are the m / z ratio of the MH + ion and the retention time (tR) of the corresponding peak, observed in UV and expressed in minutes. The proton nuclear magnetic resonance spectra (1 H NMR) were made at 250 MHz, 300 MHz or 400 MHz on Brüker devices. The abbreviations used to characterize the signals are as follows: s = singlet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.

La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux caractéristiques des solvants en RMN1H. Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, 10 sels et solvats) sont indiqués dans le tableau L Exemple 1 : Dichlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yI] isoquinolin-1-amine (composé n 1) 1.1 4-Chloro-N-méthoxy-N-méthylbenzamide Une solution de 26,25 g (150 mmol) de chlorure de l'acide 4-chlorobenzoïque dans 450 mL de dichlorométhane, agitée à 0-5 C sous azote, est additionnée par fractions de 20 14,07 g (155 mmol) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine. Le mélange agité à 0-5 C est ensuite additionné lentement de 52,6 mL (375 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le mélange est hydrolysé avec 100 mL d'eau, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 100 mL d'HCI IN, 150 mL de NaOH 1 N, puis à l'eau et à l'eau salée. Elle 25 est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient 31,2 g d'huile. LC/MS: MH+= 200 (tR = 6,23 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3,27 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7.63 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 15 30 1.2. Acide 2-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxybenzoïque Une solution de 18,5 g (80 mmol) d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque dans 150 mL de THF est agitée sous azote à -78 C. 100 mL (160 mmol) d'une solution 1,6M de nbutyllithium dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte pendant environ 2 heures en veillant à ce que la température n'excède pas -70 C. Après l'addition, le mélange est agité à -78 C pendant 1 heure, puis une solution de 16 g (80 mmoles) de 4-chloro-N-méthoxy-N-méthylbenzamide dans 20 mL de THF est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est hydrolysé avec 50 mL d'eau, basifié à pH = 12 à l'aide d'une solution de NaOH 2N et extrait au tert-butylméthyléther. La phase aqueuse contenant le carboxylate est acidifiée par une solution de HCI 5 N et extraite au dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit est cristallisé dans l'éther isopropylique ; après filtration et séchage 12,7 g de produit sont obtenus.  The quantification of salts and solvates is determined by means of elemental analysis, Karl-Fischer water determination and the integration of the characteristic 1 H NMR solvent signals. The compounds of the invention as well as their analytical characteristics (PF, LC / MS, salts and solvates) are given in Table L. Example 1: 4- (4-Chlorophenyl) -7-methoxy-N- [1] dihydrochloride - (2-Naphthylmethyl) piperidin-4-yl] isoquinolin-1-amine (Compound No. 1) 1.14-Chloro-N-methoxy-N-methylbenzamide A solution of 26.25 g (150 mmol) of sodium chloride. 4-chlorobenzoic acid in 450 mL of dichloromethane, stirred at 0-5 ° C under nitrogen, is added in portions of 14.07 g (155 mmol) of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride. The mixture stirred at 0 ° C. is then slowly added with 52.6 ml (375 mmol) of triethylamine. The reaction medium is stirred at room temperature for 5 hours. The mixture is hydrolysed with 100 ml of water and is then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with 100 ml of 1N HCl, 150 ml of 1N NaOH, then with water and with salt water. It is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness. 31.2 g of oil are obtained. LC / MS: MH + = 200 (tR = 6.23 minutes) 1 H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3.27 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 15 30 1.2. 2- (4-Chlorobenzoyl) -5-methoxybenzoic acid A solution of 18.5 g (80 mmol) of 2-bromo-5-methoxybenzoic acid in 150 mL of THF is stirred under nitrogen at -78 ° C. 160 mmol) of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise for about 2 hours ensuring that the temperature does not exceed -70 ° C. After the addition, the mixture is stirred at room temperature. At -78 ° C. for 1 hour, then a solution of 16 g (80 mmol) of 4-chloro-N-methoxy-N-methylbenzamide in 20 ml of THF is added dropwise. The reaction medium is stirred at -78 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 18 hours. The mixture is hydrolysed with 50 ml of water, basified to pH = 12 with a 2N NaOH solution and extracted with tert-butyl methyl ether. The aqueous phase containing the carboxylate is acidified with a solution of 5N HCl and extracted with dichloromethane. The dichloromethane phase is washed with salt water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated. The product is crystallized in isopropyl ether; after filtration and drying 12.7 g of product are obtained.

LC/MS: MH+= 291 (tR = 7,60 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 3,89 (s, 3H); 7,27 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,38-7,44 (m, 2H); 7,54-7,65 (m, 2H); 13,3 (s, 1H, COOH).  LC / MS: MH + = 291 (tR = 7.60 min) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H); 7.27 (dd, J, = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H); 7.38-7.44 (m, 2H); 7.54-7.65 (m, 2H); 13.3 (s, 1H, COOH).

1.3. 2-(4-Chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle On ajoute 1,52 g (11 mmol) de carbonate de potassium et 1,24 mL (20 mmol) d'iodure de méthyle à une solution de 2,91 g (10 mmol) d'acide 2-(4-chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoïque dans 20 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 2,75 g de produit. PF= 130 C (M) LC/MS: MH+= 305 (tR = 8,25 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 3,57 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7.31 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,6-7,7 (m, 4H).  1.3. Methyl 2- (4-chloro-benzoyl) -5-methoxybenzoate 1.52 g (11 mmol) of potassium carbonate and 1.24 ml (20 mmol) of methyl iodide are added to a solution of 2.91 g. 2- (4-chloro-benzoyl) -5-methoxybenzoic acid (10 mmol) in 20 mL of DMF. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction medium is hydrolysed with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and with saturated sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized from isopropyl ether. 2.75 g of product are obtained. Mp = 130 ° C (M) LC / MS: MH + = 305 (tR = 8.25 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 3.57 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 7.31 (dd, J, = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.6-7.7 (m, 4H).

1.4. 4-(4-Chlorophényl)-7-méthoxy-1 H-isochromèn-1-one Un mélange de 4 g (18,1 mmol) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 588 mg (14,7 mmol) d'hydrure de sodium à 60% est agité sous argon. A ce mélange sont ajoutés goutte à goutte 44 mL de diméthylsulfoxyde anhydre. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. D'autre part, 4,5 g (14,7 mmol) de 2-(4-chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle sont solubilisés dans 54 mL de DMF anhydre. A cette solution refroidie à 0 C et agitée sous argon, est additionnée goutte à goutte la solution d'ylure préparée préalablement. Le mélange résultant est agité en laissant remonter la température progressivement à l'ambiante, puis il est chauffé entre 50 et 60 C pendant 2 heures trente minutes. Le milieu refroidi est 'versé dans 500 mL d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est dissout dans le dichlorométhane puis additionné d'éther isopropylique. Par évaporation partielle du dichlorométhane se forme un précipité qui est filtré puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 1,28 g de produit sous forme de poudre. PF= 153 C (M) LC/MS: MH+= 287 (tR = 10,16 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 6 ppm: 3,91 (s, 3H); 7,31 (d, J = 9 Hz,1H); 7,45-7,50 (m, 4H); 7,53 (s, 1H); 7,60 (dd, J, = 9 Hz, J, = 2,7 Hz,1 H); 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H).  1.4. 4- (4-Chlorophenyl) -7-methoxy-1H-isochromen-1-one A mixture of 4 g (18.1 mmol) of trimethylsulfoxonium iodide and 588 mg (14.7 mmol) of sodium hydride 60% is stirred under argon. 44 ml of anhydrous dimethylsulfoxide are added dropwise to this mixture. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. On the other hand, 4.5 g (14.7 mmol) of methyl 2- (4-chloro-benzoyl) -5-methoxybenzoate are solubilized in 54 mL of anhydrous DMF. To this solution, cooled to 0 ° C. and stirred under argon, is added dropwise the previously prepared solution of ylide. The resulting mixture is stirred, allowing the temperature to rise gradually to room temperature, then it is heated between 50 and 60 ° C. for 2 hours 30 minutes. The cooled medium is poured into 500 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and with saturated sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in dichloromethane and then added with isopropyl ether. By partial evaporation of the dichloromethane a precipitate is formed which is filtered and then recrystallized from isopropyl ether. 1.28 g of product are obtained in powder form. Mp = 153 ° C (M) LC / MS: MH + = 287 (tR = 10.16 min) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 3.91 (s, 3H); 7.31 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.45-7.50 (m, 4H); 7.53 (s, 1H); 7.60 (dd, J = 9 Hz, J = 2.7 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

1.5. 4-(4-Chlorophényl)-7-méthoxy-2H-isoquinolin-1-one On introduit 7 mL d'acide acétique dans un ballon contenant 640 mg (2,2 mmol) de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-1H-isochromèn-1-one et 1,21 g (12,6 mmol) de carbonate d'ammonium. Le mélange est agité au reflux. Après 3 heures, 1,21g (12,6 mmol) de carbonate d'ammonium sont ajoutés par deux fois au milieu pour faire évoluer la réaction. Après 7 heures de chauffage cumulées, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, puis versé dans l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve (35 C) sous pression réduite. On obtient 620 mg de produit. LC/MS: MH+= 286 (tR = 7,95 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3.89 (s, 3H); 7,01 (d, J, = 5,2 Hz, 1H); 7,34 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 11,48 (d, J = 30 5,2 Hz, 1H, NH).  1.5. 4- (4-Chlorophenyl) -7-methoxy-2H-isoquinolin-1-one 7 ml of acetic acid are introduced into a flask containing 640 mg (2.2 mmol) of 4- (4-chlorophenyl) -7- methoxy-1H-isochromen-1-one and 1.21 g (12.6 mmol) of ammonium carbonate. The mixture is stirred at reflux. After 3 hours, 1.21 g (12.6 mmol) of ammonium carbonate are added twice to the medium to make the reaction evolve. After heating for 7 hours, the reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours and then poured into water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried in an oven (35 ° C.) under reduced pressure. 620 mg of product are obtained. LC / MS: MH + = 286 (tR = 7.95 min) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H); 7.01 (d, J, = 5.2 Hz, 1H); 7.34 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H); 7.4-7.6 (m, 5H); 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 11.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H, NH).

1.6. 1-Chloro-4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-isoquinoline On met en suspension 475 mg (1,66 mmol) de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-2H-isoquinolin-1-one dans 3 mL de chlorure de phosphoryle. Le mélange réactionnel est 35 chauffé à 130 C pendant 3 heures. Après avoir été refroidi, il est versé lentement dans 50 mL d'eau sous agitation, en maintenant la température entre 15 et 20 C. La solution est neutralisée à pH 7 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 35% et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 415 mg de produit sous forme de cristaux cotonneux. PF= 195 C (M) LC/MS: MH+= 304 (tR = 11,27 minutes) RMN 1H (DMSO-de,, 300 MHz) S ppm: 4,00 (s, 3H); 7,5-7,7 (m, 6H); 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,14 (s, 1H). 1.7. Dichlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl] isoquinolin-1-amine Dans un tube sous argon sont introduits successivement : 330 mg (1,08 mmol) de 1-chloro-4-(4-chlorophényl)-7-méthoxyisoquinoline en solution dans 6 mL de toluène, 313 mg (1,30 mmol) de N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine, 148 mg (1,54 mmol) de tert-butylate de sodium, 6 mg (0,009 mmol) de BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et 5,5 mg (0,006 mmol) de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium. Le mélange est agité à 80 C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 80/20 (v/v)). On obtient 394 mg de produit. MH+ = 508 (tR = 6,55 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,6-1,85 (m, 2H); 1,95-2,1 (m, 2H); 2,1-2,25 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,25-7,35 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 8H); 7,65-7,75 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).  1.6. 1-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -7-methoxy-isoquinoline 475 mg (1.66 mmol) of 4- (4-chlorophenyl) -7-methoxy-2H-isoquinolin-1-one are suspended in 3 mL of phosphoryl chloride. The reaction mixture is heated at 130 ° C. for 3 hours. After cooling, it is poured slowly into 50 ml of water with stirring, maintaining the temperature between 15 and 20 C. The solution is neutralized to pH 7 with 35% sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane . The combined organic phases are washed with water and with saturated sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from isopropyl ether. 415 mg of product are obtained in the form of cottony crystals. Mp = 195 ° C (M) LC / MS: MH + = 304 (tR = 11.27 minutes) 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ ppm: 4.00 (s, 3H); 7.5-7.7 (m, 6H); 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.14 (s, 1H). 1.7. 4- (4-Chlorophenyl) -7-methoxy-N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] isoquinolin-1-amine dihydrochloride In a tube under argon are introduced successively: 330 mg (1.08 mmol) of 1-chloro-4- (4-chlorophenyl) -7-methoxyisoquinoline dissolved in 6 mL of toluene, 313 mg (1.30 mmol) of N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl) ] amine, 148 mg (1.54 mmol) sodium tert-butylate, 6 mg (0.009 mmol) BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and 5.5 mg ( 0.006 mmol) of tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium. The mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours. After returning to ambient temperature, the reaction medium is hydrolysed with a solution of sodium hydrogencarbonate and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (eluent: dichloromethane / methanol from 100/0 to 80/20 (v / v)). 394 mg of product are obtained. MH + = 508 (tR = 6.55 minutes) 1 H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.6-1.85 (m, 2H); 1.95-2.1 (m, 2H); 2.1-2.25 (m, 2H); 2.9-3.0 (m, 2H), 3.69 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.2 (m, 1H); 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.25-7.35 (m, 1H); 7.4-7.6 (m, 8H); 7.65-7.75 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.85-7.95 (m, 3H).

Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 232 C (B) LC/MS: MH+= 508 (tR = 6,56 minutes) 20 Exemple 2 : Dichlorhydrate de 7-bromo-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1-5 amine (composé n 2) On additionne 594 mg (2,47 mmol) de N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine et 133 10 mg (2,49 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 500 mg (2,06 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures puis 133 mg (2,49 mmol) de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24 heures. Il est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 20 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, puis extrait au 15 dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 84 mg de produit. LC/MS: MH+= 446 (tR = 5,42 minutes) 20 RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) S ppm: 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,25 (m, 2H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,67 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 6,88 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,6-7,9 (m, 7H); 8,61 (d, J = 2,5 Hz,1 H).  After treatment with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether, the hydrated dihydrochloride is obtained. Mp = 232 ° C (B) LC / MS: MH + = 508 (tR = 6.56 minutes) Example 2: 7-Bromo-N- [1- (2-Naphthylmethyl) piperidin-4-yl] isoquinoline dihydrochloride 1-5 amine (Compound No. 2) 594 mg (2.47 mmol) of N- [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] amine and 133 mg (2.49 mmol) of sodium chloride are added. ammonium to a solution of 500 mg (2.06 mmol) of 7-bromo-1-chloroisoquinoline in 15 mL of n-butanol. The mixture is heated under reflux for 7 hours and then 133 mg (2.49 mmol) of ammonium chloride are added and the reaction mixture is refluxed for 24 hours. It is cooled to room temperature, hydrolysed with 20 ml of a 1N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 90/10 (v / v)). 84 mg of product is obtained. LC / MS: MH + = 446 (tR = 5.42 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 1.6-1.8 (m, 2H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.0-2.25 (m, 2H); 2.85-3.0 (m, 2H); 3.67 (s, 2H); 4.1 (m, 1H); 6.88 (d, J = 5 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.4-7.6 (m, 3H); 7.6-7.9 (m, 7H); 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le 25 dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 293 C (M) LC/MS: MH+= 446 (tR = 5,42 minutes) Exemple 3 : 30 Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -7-bromoisoquinolin-1-amine (composé n 3) 3.1. [1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de tert-butyle dans 170 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et une solution de soude 2N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 12,9 g d'un solide blanc. PF = 96 C (M) MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,35-1,45 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H).  After treatment with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether, the hydrated dihydrochloride is obtained. Mp = 293 C (M) LC / MS: MH + = 446 (tR = 5.42 minutes) Example 3: N- [1- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] dihydrochloride 7-bromoisoquinolin-1-amine (Compound No. 3) 3.1. Tert-Butyl 1- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] carbamate To a solution of 9.36 g (46.8 mmol) of tert-butyl (piperidin-4-yl) carbamate -butyl in 170 ml of 1,2-dichloroethane is added piperonal 7.02 g (46.8 mmol). The reaction mixture is placed under a nitrogen atmosphere and stirred for 30 min at room temperature. 13.9 g (63.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are then introduced in small portions. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is hydrolysed with water and 2N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and with salt water, then dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. 12.9 g of a white solid are obtained. Mp = 96 C (M) MH + = 335 (tR = 5.16 minutes) 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.45 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.85-2.0 (m, 2H); 2.65-2.8 (m, 2H); 3.1-3.3 (m, 1H); 3.33 (s, 2H); 5.99 (s, 2H); 6.7-6.8 (m, 1H); 6.8-6.9 (m, 2H).

3.2. N-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à l'étuve (40 C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g d'un solide blanc.  3.2. N- (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine A suspension of 12.9 g (38.8 mmol) of [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidine) 4-yl] tert-butyl carbamate in 130 ml of ethyl acetate is added 130 ml of a solution of 2N HCl in diethyl ether. The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The precipitate formed is filtered off, rinsed with ethyl acetate and then dried in an oven (40 ° C.) under reduced pressure. 12.7 g of a white solid are obtained.

Une partie est désalifiée: 312 mg sont agités avec 1,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient 174 mg d'un solide blanc. PF = 69 C (M) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 1,10-1,30 (m, 2H); 1,60-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); ,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H) . 3.3. Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-5 bromoisoquinolin-l-amine On additionne 579 mg (2,47 mmol) de N-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-ylamine et 140 mg (2,62 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 500 mg (2,06 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures puis 140 mg (2,62 mmol) de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le chauffage est poursuivi pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 20 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN, puis extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 138 mg de produit. LC/MS: MH+= 440 (tR = 4,80 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,5-1,75 (m, 2H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,8-2,9 . (m, 2H); 3,41 (s, 2H); 4,08 (m, 1H); 5,99 (s, 2H); 6,7-7,0 (m, 4H); 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 20 1H); 7,6-7,75 (m, 2H); 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,61 (s, 1H).  One part is desalified: 312 mg are stirred with 1.17 g (4 equivalents) of (polystyrylmethyl) trimethylammonium bicarbonate resin (Novabiochem) in 10 ml of dichloromethane for 5 hours. After filtration and rinsing of the resin with dichloromethane, the organic phase is evaporated. 174 mg of a white solid are obtained. Mp = 69 C (M) 1 H NMR (DMSO-d 6, 250 MHz) δ ppm: 1.10-1.30 (m, 2H); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.85-2.0 (m, 2H); 2.45-2.55 (m, 1H); 2.65-2.75 (m, 2H); 2.7-3.4 (m, 2H, NH 2); 3.33 (s, 2H); 99 (s, 2H); 6.7-6.8 (m, 1H); 6.8-6.9 (m, 2H). 3.3. N- [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl] -7-bromoisoquinolin-1-amine dihydrochloride 579 mg (2.47 mmol) of N- (1.3 g) were added. Benzimidol-5-ylmethyl) piperidin-4-ylamine and 140 mg (2.62 mmol) of ammonium chloride to a solution of 500 mg (2.06 mmol) of 7-bromo-1-chloroisoquinoline in mL of n-butanol. The mixture is heated under reflux for 18 hours and then 140 mg (2.62 mmol) of ammonium chloride are added and heating is continued for 24 hours. The reaction medium is cooled to ambient temperature, hydrolysed with 20 ml of 1N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 90/10 (v / v)). 138 mg of product are obtained. LC / MS: MH + = 440 (tR = 4.80 min) 1H NMR (DMSO-d6, 250MHz) δ ppm: 1.5-1.75 (m, 2H); 1.8-2.1 (m, 4H); 2.8-2.9. (m, 2H); 3.41 (s, 2H); 4.08 (m, 1H); 5.99 (s, 2H); 6.7-7.0 (m, 4H); 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.6-7.75 (m, 2H); 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.61 (s, 1H).

Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 224 C (M) 25 LC/MS: MH+= 440 (tR = 4,78 minutes) Tableau 1 N Rp R Sel PF ( C) LC/MS R et/ou (M+H)+; ~ R R4 R, R'p Solvats tR (minutes) N/ âO HCI 1 H â OMe (2/1) 232 508 ; ci H20 (B) tR = 6.56 (2,9/1) HCI (2/1) 293 446 ; 2 H H Br H20 (M) tR = 5.42 (3,5/1) N/ o\ HCI 3 H H Br (2/1) 224 440 ; H20 (M) tR = 4.78 (2/1) (I) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1, a été ainsi déterminée. Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur les 5 récepteurs MCH1 de la MCH.  After treatment with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether, the hydrated dihydrochloride is obtained. Mp = 224 C (M) LC / MS: MH + = 440 (tR = 4.78 minutes) Table 1 N Rp R PF (C) LC / MS R and / or (M + H) +; R4R, R'p Solvates tR (minutes) N / H 1 H 2 O (2/1) 232 508; H20 (B) tR = 6.56 (2.9 / 1) HCl (2/1) 293,446; 2 H H Br H 2 O (M) t R = 5.42 (3.5 / 1) N / O 3 H H Br (2/1) 224 440; H 2 O (M) t R = 4.78 (2/1) (I) The compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests. Their affinity towards the Melanin-Concentrating Hormone (MCH) receptor 1, MCH1, was thus determined. Attempts were to measure the in vitro activity of the compounds of the invention on MCH1 MCH1 receptors.

Etudes de liaison : La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de la liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH 10 aux récepteurs MCH1. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après.  Binding Studies: The measurement of the affinity of the compounds of the invention for MCH receptors was performed by studying the displacement of the binding of a radio-labeled derivative of MCH 10 to MCH1 receptors. This study is carried out on membrane preparations of rat and / or mouse brain according to the protocol described below.

En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un 15 Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +4 C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -80 C jusqu'à leur utilisation. Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le 20 [1251]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin-Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 25 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GF/B pré-incubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM de S36057 nonradiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la 30 liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (CI5o)• Dans le cadre de l'invention, les CI50 des composés sont généralement inférieures à 10pM. Les composés de formule (I) présentent avantageusement des CI50 inférieures à 1 pM, 35 plus avantageusement inférieures ou égales à 100nM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM.  In anticipation of binding studies, the brains are diluted in 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 5 mM MgCl 2, 1 mM CaCl 2, homogenized with Polytron 3 times 20 seconds (speed 25). ), then undergo ultracentrifugation for 30 minutes at 22,000 RPM at +4 C. The pellet is taken up with the same buffer and the membranes are aliquoted and stored frozen at -80 C until they are used. The membranes are brought back to ambient temperature and are then incubated in the presence of the test compounds, and 50 μM of a radiolabeled molecule derived from MCH, [1251] -Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl). MCH 6-17 sold by Perkin-Elmer), in 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 5 mM MgCl 2, 1 mM CaCl 2, bacitracin 140 mg / L, 1 mM phenanthroline, and 0.2% of serum bovine albumin. The incubation is carried out at room temperature for 30 minutes, then stopped by rapid addition of ice-cold 25 mM HEPES buffer (pH 7.4), supplemented with 0.2% serum bovine albumin, and filtration on GF fiberglass filters. / B preincubated for 2 hours in an aqueous solution of polyethyleneimine 0.1%. The radioactivity retained on the filters is measured using a gamma scintillation counter. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 μM of nonradiomarced S36057. Specific binding is obtained by difference between total binding and non-specific binding. The inhibitory activity of the compounds of the invention is expressed by the concentration which inhibits 50% of the specific binding (IC 50). In the context of the invention, the IC 50's of the compounds are generally less than 10 μM. The compounds of formula (I) advantageously have IC 50 values of less than 1 μM, more preferably less than or equal to 100 nM and even more advantageously less than or equal to 10 nM.

A titre d'exemple, le composé selon l'exemple 3 présente une CI50 de 9 nM chez le rat et de 5 nM chez la souris.  By way of example, the compound according to Example 3 has an IC50 of 9 nM in the rat and 5 nM in the mouse.

Modèle pharmacologique de prise alimentaire : L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à 150 g). Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v. (intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH. Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v.  Pharmacological model of food intake: The activity of an MCH receptor 1 antagonist can be pharmacologically controlled using a rat test (young rats weighing 80 to 150 g). This test consists in inducing a food intake behavior by an i.c.v injection. (intra-cerebroventricular) MCH performed manually. The injection i.c.v. peptide solubilization buffer (without the MCH) in a first control group makes it possible to quantify the importance of the effect due to the MCH. A compound according to the invention is administered orally 1 or 2 hours before treatment i.c.v.

L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH.  The effect of a compound according to the invention is measured by the reduction it can cause on food intake, previously induced by i.c.v injection. from MCH.

La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY.  The specificity of action of the product can be evaluated using another orexigenic peptide such as NPY, also injected by i.c.v. Thus, a specific product of the MCH1 receptor will have no effect on food intake induced by another orexigenic peptide such as NPY.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCH1 de la MCH.  The compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments, in particular of MCH1 receptor antagonist drugs.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit : RP R2 R, NR, P dans laquelle, • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -CH2-CECH, C2_4-alkylène-NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 10 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), 15 C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1.3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1.3-alkylène-OC1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement 20 substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1.5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1.3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle; les groupes C1_3-alkylène-aryle et C1.3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement 25 substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-(OH), -CN, -0O0H, -C(0)O-C1_3-alkyle, -NO2, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, (I). ou bien R, représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -ON, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; . Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou 20 un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 25  A compound of the following general formula (I): wherein: R is hydrogen, C 1-5 alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C3-6-cycloalkyl, -C (O) -C1-5-alkyl, -CH2-CECH, C2-4-alkylene-NRaRb, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is O or SO2; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 represents a hydrogen atom or a C1-5alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH) group, C1 -3-alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, or R4 is C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-3alkylene aryl, heteroaryl or C1-3alkyleneheteroaryl; aryl, C1-3alkylene aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-OC1-alkylene aryl, heteroaryl and C1-3alkylene heteroaryl are optionally substituted with one or more identical or different Z radicals; one of the other, . or R4 represents a heterocycle group; wherein said heterocycle is optionally substituted with a C1-3alkyl, -C (O) -C1-5alkyl, -C (O) -C1,5-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6cycloalkyl, C1-3alkylene aryl group, C 1-3 alkylene-heteroaryl; C1 -3-alkylene-aryl and C1.3-alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals which are the same or different from each other; R7 represents a hydrogen or halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy or C1-3-alkylene- (OH), -CN, -COOH, -C ( O-C1-3alkyl, -NO2, -X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2, (I). or R1 is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • Rp and R'p represent independently of each other a hydrogen atom or a C1_5-alkyl group,. or Rp and R'p together form a single bond or a C1-4alkylene group; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene-O- C1-3alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -ON, -SO2NRaRb, -X-C1-3alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4-alkyl, -C (O) - C 3-6 cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a -O-C1-5-alkylene-NRaRb group, or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; . Ra and Rb each independently of one another is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof. 25 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; 30 • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-35 cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle,C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1.3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-OC1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3alkyle, -C(0)-C1.5-alkyle, -C(0)-C1.5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, -CN, -000H, -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1.5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou S02 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 20 -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; 25 • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, 30 ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.  2. Compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that: • R represents a hydrogen atom, a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 represents a hydrogen atom or a C1-3alkyl group; R4 represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-35 cycloalkyl, C1-3alkylene-C3-6cycloalkyl, C1-3alkylene-O-C1-3alkyl, C1-3alkylene-OH group; . or R4 is C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, C1-3alkylene-O-C1-C3alkylene-aryl, heteroaryl or C1-3alkyleneheteroaryl; aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-C 1-3 -alkylene-aryl, heteroaryl and C 1-3 -alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different; one of the other,. or R4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted with a C1-3alkyl, -C (O) -C1.5-alkyl, -C (O) -C1.5-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl group; C1_3-alkylenearyl being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 1 represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, -CN, -000H, -NO 2 group; ; • Rp and R'p represent independently of each other a hydrogen atom or a C1_5-alkyl group,. or Rp and R'p together form a C1-4alkylene group; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C3-6-cycloalkyl, C1-3-alkylene-C3-6-cycloalkyl, a phenyl, C1-5-alkoxy, C1-3-fluoroalkoxy, C1-3-alkylene-O- C1-3alkyl, C1-3alkylene- (OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3alkyl, C1-3alkylene-X-C1-3alkyl wherein X is S, SO or SO2; or Z is -NRaRb, C1-3alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4alkyl, -C (O) -C3_6-cycloalkyl,. or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof. 3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que: • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-alkylène-C3_6-35 cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étantéventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un C1.5-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1.3-5 alkylène-O-C1_3-alkyle, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, 10 . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1_5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 15 • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, un trifluorométhyle, -CN ou -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; 20 • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, phényle, C1_5-alcoxy, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, 25 . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou 30 un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 35  3. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, characterized in that: • R represents a hydrogen atom or a group C1-5-alkyl, C1-3-alkylene-C3_6-35 cycloalkyl; R1 represents aryl or heteroaryl; aryl and heteroaryl groups optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; R2 represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl; R4 represents a hydrogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, C1-3-5 alkylene-O-C1-3-alkyl group, or R4 is C1-3alkylene-NRaRb, aryl, C1-3alkylene-aryl, C1-3alkylene-O-aryl, heteroaryl; the aryl, C1-3-alkylene-aryl, C1 -3-alkylene-O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different from one another, 10. or R4 represents a heterocycle group; wherein said heterocycle is optionally substituted with C1-3alkyl, -C (O) -C1-5alkyl, -C (O) -C1-5-fluoroalkyl, C1-3alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-3alkylene-aryl; the C1_3-alkylenearyl group being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R 1 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, a trifluoromethyl, -CN or -NO 2; ; • Rp and R'p represent independently of one another a hydrogen atom or a methyl,. or Rp and R'p together form a C1-4alkylene group; Z represents a halogen atom or a C1-5-alkyl, C1-3-fluoroalkyl, phenyl, C1-5-alkoxy, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyl, C1-3-alkylene-X-C1-3-alkyl group where X represents S, SO or SO2, or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl, -C (O) O-C1-4-alkyl, -C (O) - C 3-6 cycloalkyl, 25. or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C1-5-alkylene-NRaRb,. or two adjacent Z radicals together form a C1-3-alkylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof. 35 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractériséen ce que: • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de 5 l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R.4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, un trifluorométhyle, un méthylène-O-méthyle, . ou bien R4 représente un phényle, un pyridinyle; les groupes phényle et 10 pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, -CN ou -NO2; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ; 15 • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, trifluorométhyle, phényle, un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, 20 . ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.  4. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, characterized in that: • R represents a hydrogen atom or an ethyl group; R1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R2 represents a hydrogen atom or a methyl group; R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group, a trifluoromethyl, a methylene-O-methyl, or R4 is phenyl, pyridinyl; the phenyl and pyridinyl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; R, represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, -CN or -NO2; • Rp and R'p represent independently of each other a hydrogen atom or a methyl; Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, methoxy, -CN, -SO 2 NRaRb group, or Z is -NRaRb, C1-3-alkylene-NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -C1-3-alkyl,. or Z represents an oxo radical, 20. or Z is -O-C1-5-alkylene-NRaRb. or two adjacent Z radicals together form a methylenedioxy group; Ra and Rb are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C1-3 alkyl or -C (O) -C1-3 alkyl group. or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C1-C3 alkyl or oxo groups; in the form of a base or an acid addition salt, as well as a hydrate or solvate state, as well as its enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Ill) :CI R4 (III) dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (Il) : R,H~ p (II) dans laquelle R, R,, R2, Rp et Rp' sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.  5. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of Claims 1 to 4, characterized in that a compound of general formula (III): IC R4 (III) is reacted in wherein R4 and R7 are as defined in the general formula (I) according to claim 1, with a compound of the general formula (II): R, H ~ p (II) wherein R, R ,, R2, Rp and Rp are as defined in the general formula (I) according to claim 1. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).  6. Medicament, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or a salt of addition of this compound to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I). 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un 15 composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.  7. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of this compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1.  8. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for the treatment of any diseases involving a dysfunction related to the MCH1 receptor. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, 25 de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression.5  9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, for the preparation of a medicament for the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, metabolic disorders and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders, syndrome X, in the treatment of stress-related conditions such as anxiety and depression.5