FR2857010A1 - New 1-acylaminomethyl-indan or -tetralin derivatives, are melatonin receptor ligands useful e.g. for treating sleeping disorders, anxiety, depression, jet lag or appetite disorders - Google Patents

Abstract

1-Acylaminomethyl-4-alkyl-indan or 1-acylaminomethyl-5-alkyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives (I) are new. Indane or tetralin derivatives of formula (I) and their enantiomers, diastereomers and acid or base addition salts are new. [Image] R 1>alkyl; R 2>alkyl (optionally substituted by one or more halo), 2-6C alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; n : 1 or 2; aryl moieties : phenyl, naphthyl or biphenylyl (all optionally substituted by 1-3 of alkyl, alkoxy, OH, COOH, CHO, CN, polyhaloalkyl, alkoxycarbonyl or halo); heteroaryl moieties : mono- or bicyclic aromatic group containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatoms (optionally substituted as for aryl); and the alkyl moieties have 1-6C and cycloalkyl moieties 3-8C. An independent claim is included for the preparation of (I). ACTIVITY : Tranquilizer; hypnotic; antidepressant; cardiant; neuroleptic; CNS-Gen.; anorectic; eating disorders-Gen.; anticonvulsant; antidiabetic; antiparkinsonian; nootropic; antimigraine; neuroprotective; cerebroprotective; endocrine-Gen.; vasotropic; cytostatic; antifertility; contraceptive; immunomodulator; analgesic. MECHANISM OF ACTION : Melatonin receptor ligand. (I) have IC 50 values in receptor binding assays for one of the melatoninergic bonding sites (i.e. MT 1, MT 2 or MT 3 receptors); no specific values for individual compounds are given in the source material.

Description

(I)(I)

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques alkylés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.  The present invention relates to novel alkylated bicyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.  The compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.

De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.  Numerous studies have shown over the last ten years the important role of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) in many physiopathological phenomena as well as in the control of circadian rhythm. However, it has a relatively low half-life due to rapid metabolism. It is therefore very interesting to be able to provide the clinician with melatonin analogues, which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.

Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).  In addition to their beneficial effect on circadian rhythm disorders (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and sleep (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), the melatoninergic system ligands possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Similarly, these compounds showed activity on certain cancers (Melatonin Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), on ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), on diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), and in the treatment of obesity (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).

Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs.  These different effects are mediated through specific receptors for melatonin. Molecular biology studies have shown the existence of several receptor subtypes capable of binding this hormone (Trends Pharmacol Sci., 1995, 16, p.50, WO 97.04094). Some of these receptors could be localized and characterized for different species, including mammals. In order to better understand the physiological functions of these receptors, it is of great interest to have selective ligands.

De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.  In addition, such compounds, by selectively interacting with either of these receptors, may be for the clinician excellent drugs for the treatment of pathologies related to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.

Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques.  The compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors and / or a selectivity for one or other of the melatoninergic binding sites.

dans laquelle: É R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, É R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), un groupement cycloalkyl(C3Cs)alkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle(C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, É n vaut 1 ou 2, étant entendu que: - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : NHCOR2 (I) les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  in which: R1 represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, R2 represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, a linear or branched (C1-C6) alkyl group substituted with one or more atoms; of halogen, a linear or branched (C2-C6) alkenyl group, a (C3-C8) cycloalkyl group, a (C3Cs) (C1-C6) alkyl (C3Cs) alkyl group, the alkyl portion of which may be linear or branched, aryl, arylalkyl (C1-C6), the alkyl portion of which may be linear or branched, heteroaryl or heteroarylalkyl (C1-C6), the alkyl part of which may be linear or branched, and wherein n is 1 or 2, with the proviso that: - "aryl", is meant a phenyl, naphthyl or biphenyl group, - "heteroaryl" means any mono or bicyclic aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I) : NHCOR2 (I) grou aryl and heteroaryl thus defined may be substituted with 1 to 3 groups selected from linear or branched (C1-C6) alkyl, linear or branched (C1-C6) alkoxy, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, polyhaloalkyl (C1- C6) linear or branched, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...  Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...  Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement méthyle, éthyle, n-propyle ou nbutyle.  The preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group.

La valeur de n préférée est 1.The value of n is 1.

R2 représente avantageusement un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, ou isobutyle.  R 2 advantageously represents an alkyl group such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl groups.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne le N-[(4-butyl-2,3dihydro-lH-indèn-lyl)méthyl]butanamide.  Even more particularly, the invention relates to N - [(4-butyl-2,3dihydro-1H-indenyl) methyl] butanamide.

Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.  The enantiomers, diastereoisomers as well as the addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : -4-CN OMe dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un agent de déméthylation comme BBr3, pour conduire au composé de formule (III) : CN  The invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II): ## STR2 ## in which n is as defined is used as starting material in formula (I), which is subjected to the action of a demethylating agent such as BBr3, to yield the compound of formula (III): CN

OHOH

dans laquelle n est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action de l'anhydride triflique pour conduire au composé de formule (IV) : CN  in which n is defined as above, which is subjected to the action of triflic anhydride to yield the compound of formula (IV): CN

OO

SOI CF3 dans laquelle n est tel que défini précédemment, lo sur lequel on condense l'acide boronique de formule R1B(OH)2 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :  SOI CF3 in which n is as defined above, lo on which the boronic acid of formula R1B (OH) 2 in which R1 is as defined in formula (I) is condensed to yield the compound of formula (V):

CN (V) R1CN (V) R1

dans laquelle n et R1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) sur lequel on condense, en présence de nickel de Raney, 15 l'anhydride de formule (R2CO)20 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) : (I) dans laquelle n, RI et R2 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on 5 le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.  in which n and R 1 are as defined above, a compound of formula (V) on which is condensed, in the presence of Raney nickel, the anhydride of formula (R 2 CO) in which R 2 is as defined in formula ( I), to give the compound of formula (I): (I) wherein n, R 1 and R 2 are as defined above, which can be purified according to a conventional separation technique, which is transformed, if it is It desires, in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.

Les composés de formule (II) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.  The compounds of formula (II) are either commercially available or accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and described in the literature.

L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.  The pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted. therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties, which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation. In another field of activity, it appears that in the treatment, the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.

Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.  The compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.

Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières, de la dépression majeure et des troubles du sommeil.  For example, the compounds will be used in the treatment of seasonal depression, major depression and sleep disorders.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant 10 au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.  The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.  Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et 20 s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.  The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or any associated treatments and ranges from 0.01 mg to 1 g per day. hours in one or more takes.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.  The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way. The following preparations lead to synthetic intermediates useful in the preparation of the compounds of the invention.

Exemple 1: N-[(4-Butyl-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl)méthyllbutanamide -7 Stade A: 4-Hydroxy-l-indane carbonitrile Dans un ballon, 1,3 g de 4méthoxy-1-indane carbonitrile est placé en solution dans l'éthanol. 10 mg de Palladium sur charbon y sont ajoutés. Le milieu est purgé à l'argon puis placé sous atmosphère d'hydrogène. La réaction est laissée 16 heures à température ambiante. En fin de réaction, le milieu est filtré sur célite puis évaporé pour conduire au composé du titre sous la forme d'une poudre beige.  Example 1: N - [(4-Butyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl-butanamide] -7 Step A: 4-Hydroxy-1-indanecarbonitrile In a flask, 1.3 g of 4-methoxyethyl 1-indane carbonitrile is placed in solution in ethanol. 10 mg of palladium on charcoal are added thereto. The medium is purged with argon and then placed under a hydrogen atmosphere. The reaction is left for 16 hours at room temperature. At the end of the reaction, the mixture is filtered on celite and then evaporated to yield the title compound in the form of a beige powder.

Point de fusion: 164 C Stade B: 1-Cyano-2,3-dihydro-1H-indèn-4-yl trifluorométhanesulfonate Dans un tricol, le composé obtenu au stade A est placé dans 2 éq. de pyridine. Le milieu réactionnel est amené à 0 C et 2 éq. d'anhydride triflique sont additionnés. L'agitation est maintenue à température ambiante durant 45 minutes puis la pyridine est évaporée sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans le dichlorométhane et traité successivement par une solution d'HCl 1N, de l'eau puis par une solution de NaOH 2N. La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour conduire au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  Melting point: 164 ° C. Stage B: 1-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl trifluoromethanesulfonate In a tricolor, the compound obtained in Stage A is placed in 2 eq. pyridine. The reaction medium is brought to 0 ° C. and 2 eq. of triflic anhydride are added. Stirring is maintained at ambient temperature for 45 minutes and then the pyridine is evaporated under reduced pressure. The residue is then taken up in dichloromethane and treated successively with a solution of 1N HCl, water and then with a 2N NaOH solution. The organic phase is recovered, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure to yield the title compound in the form of a colorless oil.

Stade C: 4-Butyl-1-indane carbonitrile Dans un tricol, 150 mg du composé obtenu au stade B sont placés dans le toluène. L'acide butylboronique (1, 5 éq.), le chlorure de lithium (2 éq.) ainsi que le carbonate de potassium (1,5 éq.) dissous dans l'eau sont alors additionnés. Le milieu réactionnel est purgé plusieurs fois à l'argon avant l'addition de Pd(PPh3)4 (5%). L'agitation est maintenue à 60 C durant 6 heures. Le résidu est ensuite repris dans l'éther et lavé successivement par une solution de NaOH 2 N et par une solution de NaCl saturée. La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour conduire après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: CH2C12/Ether de pétrole: 6/4) au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  Stage C: 4-Butyl-1-indane carbonitrile In a tricolor, 150 mg of the compound obtained in Stage B are placed in toluene. Butylboronic acid (1.5 eq), lithium chloride (2 eq) and potassium carbonate (1.5 eq) dissolved in water are then added. The reaction medium is purged several times with argon before the addition of Pd (PPh 3) 4 (5%). Stirring is maintained at 60 ° C. for 6 hours. The residue is then taken up in ether and washed successively with a 2N NaOH solution and with a saturated NaCl solution. The organic phase is recovered, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure to conduct, after purification by column chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / petroleum ether: 6/4), the title compound in the form of an oil. colorless.

Stade D: N-[(4-Butyl-2,3-dihydro-1H-indèn-l-yl)méthyl]butanamide Dans un tricol, 80 mg du composé obtenu au stade C sont solubilisés dans du THF anhydre. L'anhydride butanoïque (5 éq.) ainsi que le nickel de Raney (10 mg) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est ensuite purgé à l'argon puis placé sous atmosphre d'hydrogène.  Step D: N - [(4-Butyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl] butanamide In a tricolor, 80 mg of the compound obtained in Step C are solubilized in anhydrous THF. Butanoic anhydride (5 eq) and Raney nickel (10 mg) are added. The reaction medium is then purged with argon and placed under an atmosphere of hydrogen.

Après 16 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite. Au filtrat est ajoutée une solution d'ammoniaque à 20%. Après extraction, la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCI 1N, de l'eau et une solution de NaOH 1N. La phase organique est récupérée puis évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice to (éluant: CH2C12/Ether de pétrole: 6/4) pour conduire au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.  After reaction for 16 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered on celite. To the filtrate is added a solution of ammonia at 20%. After extraction, the organic phase is washed successively with a solution of 1N HCl, water and a 1N NaOH solution. The organic phase is recovered and then evaporated under reduced pressure. The reaction crude is then purified by silica gel column chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / petroleum ether: 6/4) to yield the title compound as a colorless oil.

Exemple 2: N-[(5-Butyl-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)méthyllbutanamide Stade A: 5-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalène carbonitrile On procède comme au stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-méthoxy-1- indane carbonitrile par le 5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalène carbonitrile. Le produit du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH: 99/1) sous la forme d'une huile incolore.  Example 2: N - [(5-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl) methyl] butanamide Step A: 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene carbonitrile The procedure is as follows: in Step A of Example 1, replacing 4-methoxy-1-indanecarbonitrile with 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene carbonitrile. The title product is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH: 99/1) in the form of a colorless oil.

Stade B: 5-Cyano-5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtalényl trifluorométhanesulfonate On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2C12/Ether de pétrole: 4/6) sous la forme d'une huile incolore.  Stage B: 5-Cyano-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl trifluoromethanesulfonate The procedure is as in Stage B of Example 1 starting from the compound obtained in Stage A. The title product is obtained after purification by silica gel chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / petroleum ether: 4/6) as a colorless oil.

Stade C: 5-Butyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthalène carbonitrile On procède comme au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B. Stade D: N-[(5-Butyl-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)méthyl]butanamide On procède comme au stade D de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.  Stage C: 5-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene carbonitrile The procedure is as in Stage C of Example 1 starting from the compound obtained in Stage B. Stage D: N - [(5- Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl) methyl] butanamide The procedure of Stage D of Example 1 is carried out starting from the compound obtained in Stage C. PHARMACOLOGICAL STUDY EXAMPLE A: Acute toxicity study Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.

EXEMPLE B: Test de la nage forcée Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage 15 forcée.  EXAMPLE B: Forced Swimming Test The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swim test.

L'appareil est constitué d'un cylindre de plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.  The apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water. The animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.

Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité 25 antidépressive.  After administration 40 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly reduce the immobilization time attesting to their antidepressant activity.

EXEMPLE CEXAMPLE C

1.. Etude de liaison aux réce -10-teurs MT1 et MT2 de a mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]- iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est 5 déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.  1. MT1 and MT2 receptor binding study of melatonin The MT1 or MT2 receptor binding experiments were performed using 2- [125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.

Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (IC50).  Competitive binding experiments are then performed in triplicate, with the various compounds to be tested. A range of different concentrations is tested for each compound. The results make it possible to determine the binding affinities of the compounds tested (IC50).

2. Etude de liaison au site MTT de la mélatonine Les expériences de liaison sur les sites MT3 sont réalisées sur membranes de cerveau de hamster en utilisant la 24125I] iodomélatonine comme radioligand. Les membranes sont incubées pendant 30 minutes avec la 2-[125I] iodomélatonine à la température de 4 C et différentes concentrations des composés à tester. Après l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées puis lavées par du tampon froid à l'aide d'un système de filtration. La radioactivité fixée est mesurée par un compteur à scintillation. Les valeurs d'IC50 (concentration inhibant de 50 % la liaison spécifique) sont calculées à partir des courbes de compétition selon un modèle de régression non linéaire.  2. Linkage study at the MTT site of melatonin The binding experiments at MT3 sites are performed on hamster brain membranes using 24125I] iodomelatonin as a radioligand. The membranes are incubated for 30 minutes with 2- [125I] iodomelatonin at a temperature of 4 ° C. and different concentrations of the test compounds. After the incubation, the membranes are rapidly filtered and then washed with cold buffer using a filtration system. The fixed radioactivity is measured by a scintillation counter. The IC50 values (concentration inhibiting 50% specific binding) are calculated from the competition curves according to a nonlinear regression model.

Ainsi, les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison 20 pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant 5 10 M.  Thus, the IC50 values found for the compounds of the invention demonstrate a binding for either melatoninergic binding site, these values being 10 M.

EXEMPLE D: Action des composés de l'invention sur les rythmes. circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.  EXAMPLE D Action of the Compounds of the Invention on Rhythms circadian rat locomotor activity The involvement of melatonin in training, by alternating day / night, most circadian rhythms physiological, biochemical and behavioral allowed to establish a pharmacological model for the search for ligands melatoninergic.

Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.  The effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.

Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente). Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12: 12).  In this study, we evaluate the effects of such molecules on a particular experimental model, namely the rat placed in temporal isolation (permanent darkness). Experimental protocol Male rats aged one month are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12).

Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).  After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).

Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12: 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).  As soon as the recorded rhythms show steady training by the LD 12: 12 light cycle, the rats are put in permanent darkness (DD).

Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.  Two to three weeks later, when the free-course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.

Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, entraînement par l'administration quotidienne de la molécule; effet transitoire ou durable.  The observations are made thanks to the visualization of the rhythms of activity: - entrainment of the rhythms of activity by the luminous rhythm, - disappearance of the training of the rhythms in permanent darkness, training by the daily administration of the molecule; transient or lasting effect.

Un logiciel permet: - 12 - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).  Software makes it possible: - 12 - to measure the duration and the intensity of the activity, the period of the rhythm in the animals in free course and during the treatment, to possibly highlight by spectral analysis the existence of circadian components and non-circadian (ultradian for example).

Résultats Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.  Results It is clear that the compounds of the invention allow to act in a powerful way on the circadian rhythm via the melatoninergic system.

EXEMPLE E: Test des cages claires/obscures Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages 10 claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.  EXAMPLE E Light / Dark Cages Test The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.

L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée audessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.  The device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box.

Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de 20 l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.  After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage as well as the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention. .

EXEMPLE F: Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle 2857010 - 13 - pharmacologique significatif pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une vasodilatation en fonction du segment artériel étudié.  EXAMPLE F Activity of the Compounds of the Invention on the Rat Caudal Artery The compounds of the invention were tested in vitro on the rat caudal artery. Melatoninergic receptors are present on these vessels making it a significant pharmacological model for studying the activity of melatoninergic ligands. Stimulation of receptors may induce either vasoconstriction or vasodilation depending on the arterial segment studied.

Protocole Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité 12h112h.  Protocol 1 month old rats are used for 2 to 3 weeks in a 12h112h light / dark cycle.

Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite canulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer l'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.  After sacrifice, the caudal artery is isolated and maintained in a richly oxygenated environment. The arteries are then cannulated at both ends, suspended vertically in an organ chamber in a suitable medium and perfused via their proximal end. The pressure changes in the infusion rate make it possible to evaluate the vasoconstrictor or vasodilator effect of the compounds.

L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 M). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.  The activity of the compounds is evaluated on segments pre-contracted by phenylephrine (1 M). A concentration-response curve is determined non-cumulatively by adding a concentration of the test compound to the pre-contracted segment. When the observed effect has reached equilibrium, the medium is changed and the preparation left 20 minutes before the addition of the same concentration of phenylephrine and a new concentration of the test compound.

Résultats Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.  Results The compounds of the invention significantly modify the diameter of the caudal arteries preconstricted by phenylephrine.

EXEMPLE G: Composition pharmaceutique: Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg deN-[(4-butyl-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl) méthyl]butanamide  EXAMPLE G: Pharmaceutical composition: Tablets 1000 tablets dosed with 5 mg of N - [(4-butyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl] butanamide

(Exemple 1) 5 g(Example 1) 5 g

Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g  Wheat starch 20 g Corn starch 20 g Lactose 30 g Magnesium stearate 2 g Silica 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (8)

REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : (1) dans laquelle: É R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, É R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), un groupement cycloalkyl(C3- C8)alkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire lo ou ramifiée, aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle(C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, É n vaut 1 ou 2, étant entendu que: - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une -16-base pharmaceutiquement acceptable.  1- Compounds of formula (I): (1) in which: R1 represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, R2 represents a linear or branched (C1-C6) alkyl group, an alkyl group (C1 -C6) linear or branched substituted with one or more halogen atoms, a linear or branched (C2-C6) alkenyl group, a (C3-C8) cycloalkyl group, a (C3-C8) cycloalkyl (C1-C6) alkyl group ) of which the alkyl part may be linear or branched linear, aryl, aryl (C1-C6) alkyl, the alkyl portion may be linear or branched, heteroaryl or heteroarylalkyl (C1-C6), the alkyl part may be linear or branched, is 1 or 2, provided that: - "aryl" means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, - "heteroaryl" means any mono or bicyclic aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, the aryl and heteroaryl groups thus defined being e substituted with 1 to 3 groups selected from linear or branched (C1-C6) alkyl, linear or branched (C1-C6) alkoxy, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, linear or branched (C1-C6) polyhaloalkyl, alkyloxycarbonyl or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels RI représente un groupement méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  2- Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein RI represents a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group, their enantiomers and diastereoisomers and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base . 3- Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  3- compounds of formula (I) according to claim 1 wherein n is 1, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. 4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un lo groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  4. Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein R2 represents an alkyl group, their enantiomers and diastereoisomers, and also their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. S- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[(4-butyl2,3-dihydro-lH-indèn- 1-yl)méthyl]butanamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  S-A compound of formula (I) according to claim 1 which is N - [(4-butyl 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl] butanamide, its enantiomers and addition salts thereof. acid or a pharmaceutically acceptable base. 6- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : CN OMe dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un agent de déméthylation comme BBr3, pour conduire au composé de formule (III) : -17CN  6. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II): CN OMe in which n is as defined in formula (I) is used as starting material; ), which is subjected to the action of a demethylating agent such as BBr3, to give the compound of formula (III): -17CN OHOH dans laquelle n est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action de l'anhydride triflique pour conduire au composé de formule (IV) : CN SO2 CF3 dans laquelle n est tel que défini précédemment, sur lequel on condense l'acide boronique de formule R'B(OH)2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :  in which n is defined as above, which is subjected to the action of triflic anhydride to yield the compound of formula (IV): CN SO2 CF3 in which n is as defined above, on which is condensed the boronic acid of formula R'B (OH) 2 in which R 'is as defined in formula (I) to yield the compound of formula (V): CN (V) R'CN (V) R ' dans laquelle n et R' sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) sur lequel on condense, en présence de nickel de Raney, l'anhydride de formule (R2CO)2O dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I) (I) R1 dans laquelle n, R' et R2 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.  in which n and R 'are as defined above, compound of formula (V) on which is condensed, in the presence of Raney nickel, the anhydride of formula (R 2 CO) 2 O wherein R 2 is as defined in formula ( 1), to give the compound of formula (I) (I) R1 in which n, R 'and R2 are as defined above, which can be purified according to a conventional separation technique, which is transformed, if it is It desires, in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique. 1- Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.  Pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) according to any one of claims 1 to 5 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. 8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.  8. Pharmaceutical compositions according to claim 7, useful for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system. 9- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions sais hiiières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.  9- Pharmaceutical compositions according to claim 7 useful for the manufacture of medicaments for the treatment of sleep disorders, stress, anxiety, major depression or serious depressions, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes , Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, cerebral circulation disorders, as well as dysfunctions as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers.