DE1595891A1

DE1595891A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridobenzodiazepinderivaten

Info

Publication number: DE1595891A1
Application number: DE1965L0052512
Authority: DE
Inventors: Faure Melle Andree; Charles Hoffmann
Original assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Current assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Priority date: 1965-01-05
Filing date: 1965-12-31
Publication date: 1969-12-11
Also published as: DK114064B; NO121041B; CH460796A; DE1595891B2; FR6006M; NL146823B; ES321379A1; AT268286B; BE674041A; NL6600065A; SE320084B; SE314989B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridobenzodiazepinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridobenzodiazepinderivaten der Formel in der R1 und R3 für Wasserstoffatome oder Halogen oder niedere Alkylreste mit nicht mehr als 4 C-Atome stehen, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Rest A ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylenrest mit nicht mehr als 6 C-Atome ist, wobei R4 und R5 niedere Alkylreste mit nicht mehr als 4 C-Atome sind und mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, an einem Heterozyklus, wie Piperidino, Morpholino usw. betei- ligt sein können.
Unter die Erfindung fällt ferner die Herstellung von Anlagerungssalzen dieser Derivate mit Säuren.
Die neuen Pyridobenzodiazepinderivate der formel I, die insbesondere wertvolle auf das Zentralnervensystem einwirkende antidepressive Mittel sind, sowie ihre Anlagerungssalze mit Säuren werden gemäß der Erfindung nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst eine Verbindung der Formel I, in der R2 Wasserstoff ist, durch Kondensation einer Halogen no-2-niootinsäure der Formel in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, mit o-Phenylendiamin der Formel in der R1 und R3 die bereits genannte Bedeutung haben, vorzugsweise unter Verwendung von etwa 2 Mol des Diamins pro Mol der Halogenonicotinsäure und durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer vorzugsweise auf eine Temperatur von 80 bis 160°Cherstellt und anschließend die gebildete Verbindung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Dioxan-Benzol-Gemisch, mit eit ner Verbindung der Formel in der Hal, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, vorn zugsweise bei einer Reaktionstemperatur von etwa 800 bis 1400C zur Verbindung der Formel I umsetzt, in der R2 der Rest Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R2 Wasserstoff ist, wird gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chlorbenzol, durchgeführt und ist nach 1 bis 3 Stunden vollendet. Das Reaktionsprodukt, Pyriodo[2,3-b][1,5] benzodiazepin, kann in üblicher Weise gereinigt werden.
Bei-spiel 1 Pyrido [2,3-b][1,5]-benzodiazepin (6H) on-5 Ein Gemisch von 1 Mol Chlor-2-nicotinsäure wird mit 1-2,2 Mol o-Phenylendiamin erhitzt. Das Gemisch beginnt bei etwa 800C weich zu werden. Wenn es 1100C erreicht hat, setzt eine exotherme Reaktion ein, durch die die Temperatur über 1600C steigt. Wenn diese Reaktion beendet ist, hält man das Gemisch 1,5 bis 2 Stunden bei 125 bis 1300C, Innerhalb diese Bereichs wird das Gemisch dicker und erstarrt. Nach der Abkühlung wird die Masse zerkleinert und zur Extraktion von farbigen Produkten mit 20 %iger Essigsäure gewaschen. Abschließend wird mit Alkohol gewaschen, wobei ein gelb-grünliches Produkt erhalten wird.
Dieses Produkt wird durch Umkristallisation aus Eisessig gereinigt. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt Pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin (6 H)on-5 beträgt etwa 65 bis 70 % der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 280°C (umkorrigiert).
B e i s p i e l 2 Ein Gemisch von 100 g Brom-2-nicotinsäure, 113 g o-Phenyllendiamin und 330 ml Chlorbenzol wird unter Rühren in einem Ölbad bei 130° bis 135°C am Rückflußkühler erhitzt.
Bei etwa 110°C sind sämitliche Bestandteile gelöst. Im Verlauf einer Erhitzungsdauer von 3 Stunden trennt sich das Reaktionsprodukt allmählich ab. Zum Schluß wird das heiße Produkt in einen Mörser gegossen. Nach Abkühlung wird es zerkleinert und auf die in Beispiel l beschriebeine Weise gereinigt. Die Analyse dieses Produkts hat für eine Bruttoformel C12H9N3O folgende Ergebnisse: Analyse C N H Berechnet: 68,23 19,90 4, 29 Gefunden: 68,33 19,60 4,6o B e i s p i e l 3 (@-Diäthylaminoäthyl)-6-pyrido [2,3-b][1,5]-benzodiazepin-(6H)on-5 Ein Gemisch von 5,2 g pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin (6 H)-on-5, 1,07 Natriumamind und 40 ml wasserfreiem Dioxan wird innerhalb einer Stunde auf die RUokflußtemperatur gebracht, wobei Ammoniak entwickelt wird. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 3,39 g s-Diäthylaminoäthylchlorid zu, das mit 6 ml wasserfreiem Benzol verdünnt ist. Eine ziemlich lebhafte Reaktion setzt ein, wobei rote Kristalle erscheinen und nach einer Erhitzungsdauer von etwa 16 Stunden wieder verschwinden.
Während dieser gesamten Zeit wird Ammoniak entwickelt.
Nach Abkühlung filtriert man die Lösung, um das Natriumchlorid und gegebenenfalls Ubersohüssiges Amid absutrenneun.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand kristallisiert. Man nimmt in 50 ml Wasser und 100 ml Benzol auf. Man rührt, trennt die Benzollösung ab und extrahiert zweimal mit 50 ml Normalsalzsäure.
Die klare saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Eine feste blaßgelbe Base kristallisiert. Man erhält 5 g (ß-Diäthylaminoäthyl)-6-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin (6 H) on-5 als rohes Produkt vom Schmelzpunkt 135°C. Das Produkt wird aus dem achtfachen Volumen an Alkohol-Wasser (1:1) umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produkts ist unverändert.
Analyse C H N Berechnet für C18H22N4O: 69,64 7,14 18, 05 Gefunden: 69,65 7,16 18,20 Diese Base ist kalt, in Ather und Benzol schwer löslich, in Xthylalkohol, Chloroform, Aceton und Dioxan leicht löslich.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird hergestellt, indem man die Base mit der theoretischen Menge an Normalsalzsäure neutralisiert, zur Trockene eindampft und anschließend in absolutem Alkohol aufnimmt. Das aus dem fünffachen Volumen Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid hat keinen wohldefinierten Schmelzpunkt, da es sich zersetzt. Es ist in Wasser leicht löslich unter Bildung von neutralen Lösungen.
Anayse C H N Cl Berechnet für C18H22N4O#HCl#1/2H2O: 60,75 6,51 15,63 9,96 Gefunden: 60,89 6,62 15,56 9,95 B e i s p i e l 4 (ß-Dimethylaminoäthyl)-6-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin-(6 H)on-5.
Bei einer Wiederholung des in Beispiel 3 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung von ß-Dimethylaminoäthyl chlorid an Stelle von ß-Diäthylaminoäthylchlorid wird nach dem Abdampfen des Dioxans ein brauner viskoser Rtickstand erhalten, der in Normalsalzsäure aufgenommen wird. Nan filtriert und dampft die klare Lösung zur Trockene ein. Das als trockener Rückstand erhaltene Hydrochlorid wird mit absolutem Alkohol behandelt, wodurch es kristallisiert. Anschließend wird aus dem zehnfachen Volumen an absolutem Alkohol umkristallisiert.
Dieses hydrochlorid von (ß-Dimethylaminoäthyl)-6-pyrido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 schmilzt bei 270°C ist in Wasser leicht Löslich und bildet neutrale lösungen.
Analyse C H N Cl Berschnet für C16H18H@O#HCl: 60,27 5,68 17,57 11,12 Gefunden: 60,04 5,94 17,48 10,97 Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation au. Isopropyläther bei etwa 96°C.
B e i s p i e l 5 (ß-Dimethylamino-ß-methylpropyl)-6-pyrido[2,3-b][1,5] benzodiazepin (6 H)on-5 Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird wiederholt, Jedoch unter Verwendung von ß-Dimethylamino-s-methylpropylchlorid an Stelle von ß-Diäthylaminoäthylchlorid.
Nach dem Abdampfen des Dioxans unter vermindertem Druck wird ein gummiartiger Rückstand erhalten, der in der theoretischen Menge Normalsalzsäure gelöst wird. Man fitriert und macht das klare Filtrat mit Ammoniak alkalisch.
Eine gelbe feste Base (ß-Dimethylamino-ß-methylpropyl)-6-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 kristallisiert. Sie schmilzt bei 1850 bis 186°C und kann aus dem zehnfachen Volumen an Alkohol-Wasser-Gemisch (1:1) umkristallisiert werden.
Analyse C H H N Berechnet für C18H22N4O: 69,64 7,14 18,05 Gefunden: .69,56 7,04 17,97 Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise kann das Hydrochlorid dieses Produkts hergestellt werden.
Analyse C H N Cl Berechnet für C18H22N4O#HCl: 62,33 6,39 16,15 10,02 Gefunden: 62,29 6,72 16,30 10,02 Dieses Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich und bildet eine neutrale Lösung.
B e i s p i e l 6 (ß-Dimethylaminoäthyl)-6-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin (6 H)-on-5.
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch ß-Morpholinoäthylchorid an Stelle von ß-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet wird. Nach Umkristallisation in einem Wasser-Alkohol-Gemisch (1:1) wird die Base vom Schmelzpunkt 1640C erhalten.
Analyse N Berechnet für C18H20N402: 17,27 Gefunden 17,15 Das Hydrochlorid dieses Produkts kann auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt werden. Nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol ist dieses Hydrochlorid in Wasser sehr leicht löslich unter Bildung einer neutralen lösung* In geschlossener Kapillare schmilzt es bei 2200 bis 225°C.
Analyse N Cl Berechnet für C18H20N4O2#HCl: 15,52 9,82 Gefunden 15,21 9.98 B e i s p i e l 7 (ß-Piperidinoäthyl)-6-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin-(6 H)on-5.
Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird wiederholt, Jedoch unter Verwendung von ß-Piperidino§thylchlorid an Stelle von ß-Diäthylaminoäthylchlorid. Hierbei wird die rohe freie Base erhalten, die durch Umwandlung in das Hydrochlorid, mehrmalige Entfärbung der wäßrigen Löusng des Hydrochlorids und mehrmalige Ausfällung der Base mit Ammoniak gereinigt wird. Die in Atheroxyden schwerldsliehe Base schmilzt bei 135°C. Ihr wasserlösliches Hydrochlorid bildet eine neutrale Lösung.
Analyse N Cl berechnet für C19H22N4O#HCl: 15,61 9.87 Gefunden: 15J 9 10,00 Beispiel 8 (y-Dimethylaminopropyl-6-pyridon,)-b7g, 57benzodlazepin-

(6H)on-5. CH

CH2 - CH2 - CH2 - N 3

CH3

0

N- \CH3

H

Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wird wiederholt Jedoch unter Verwendung von γ-Dimethylaminopropylchlorid an Stelle von ß-Diäthylaminoäthylchlorid. Unter den gleichen Bedingungen wird nach dem Abdampren des Lösungsmittels ein Öl erhalten, das in 5 einer Essigsäure gelöst wird. Man filtriert und fällt die Base mit Ammoniak aus.
Man läßt im Kühlschrank kristallisieren. Nach Umkrlstalliltion aus Isopropyläther wird die freie Base in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1080C erhalten.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt. Es ist in Wasser sehr leicht löslich.
Beispiel 9 (ß-Dimethylaminopropyl)-6-pyridon, 3-b7g, 57benzodlazepin (6 H)on-5.
Der in Beispiel 8 beschriebene Versuch wird wiederholt, Jedoch unter Verwendung von ß-Dimethylaminoäthylohlori-d als Aminoalkylohlorid. Hierbei wird eine rohe Base erhalten1 die man in Ather löst, mit Kaliumcarbonat trocknet, filtriert und zur Trockene eindampft. Durch Behandlung mit Isopropyläther und anschließendes Reiben wird die Kristallisation ausgelöst. Durch Umkristallisation in diesem Lösungsmittel wird das Produkt gereinigt.
Die so erhaltene Base, die in Atheroxyden sohwer löslich ist, schmilzt bei 120°C. Das Hydrochlorid, das in Wasser leicht löslich ist und bei 214°C schmilzt, wird auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise erhalten.
B e i s p e l 10 Dimethyl-8,9-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin (6 H)on-5.
Ein-Gemisch von 44 g Dimetyhyl-4,5-o-phenylendiamin, 31,5 g Chlor-2-nicotinsäure und 200 ml Chlorbenzol wird 1,5 Stunden am Rtickfluß erhitzt. Nach Abktihlung wird die feste Fällung abfiltreiert, mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 30 g eines leuchtendgelben Produkts erhalten, das bei etwa 28000 schmilzt. Das Produkt, die Verbindung Pyrido [2,3-b]dimethyl-8,9[1,5]benzodiazepin-(6 H)on-5, ist in konzentrierten Säuren löslich und in Wasser und Alkoholen unlöslich.
Analyse C H N Berechnet für C14H13N3O: 70,27 5, 47 17,56 Gefunden: 70,11 5,68 17,58 B e i s p e l 11 6-(ß-Diäthylaminoäthyl)dimethyl-8,9-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (6 H)on-5.
Ein Gemisch von 23 g des gemäß Beispiel 10 erhaltenen Produkts, 6 g Natriumamid und 150 ml wasserfreiem Dioxan wird 1 Stunde unter Rühren auf dem Ölbad bei 105°C gehalten. Nach AbkUhlung werden 14 g ß-Diäthylaminoätbylchlorid zugesetzt, worauf 12 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlung wird das gebildete NaCl abfiltriert.
Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 5 einer Essigsäure aufgenommen und zur Entfernung einer geringen Menge von nicht umgewandeltem Ausgangsmaterial filtriert.
Das essigsaure Filtrat wird mit 30 %iger NaOH alkalisch gemacht, wobei ein Öl erhalten wird, das abgetrennt und zur Kristallisation im Kühlschrank stehen gelassen wird.
Nach Umkristallisation aus Petroläther wird 6-(ß-Diäthylaminoäthyl)dimethyl-8,9-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-(6 H)on-5 vom Schmelzpunkt 108°C erhalten.
Analyse N Berechnet: 16,55 Gefunden: 16,72 Die Base wird in das Monochlorhydrat vom Schmelzpunkt 220C (Alkohol) umgewandelt.
Analyse N Cl Berechnet: 14,94 9,45 Gefunden: 14,58 9,46 B e i s p e l 12 6-(ß-Diäthylaminoäthyl)dimethyl-8,9-pyrido[2,3-b][1,5]-benzodiazepin (6 H) on-5.
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden 23,9 g Dimethyl-8,9-pyridoibenzodiazepinon, 5 g Natriumamid und das aus 15 g seines Hydrochlorids frei gemachten ß-Dimethylaminoäthylchlorid kondensiert. Man erhält 6-(ß-Dimethylaminoäthyl)dimethyl-8,9-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 in Form der rohen Base vom Schmelzpunkt 145°C. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther schmilzt das Produkt bei 151°C. Das aus der freien Base in übliche. Weise hergestellte Monochlorhydrat schmilzt bei 2540c (Isopropanol).
Analyse: N C1 Berechnet für C18H22N4O#HCl: 16,15 10,22 Gefunden: 15,99 10,20 B e i s p e l 13 6-(γDimethylaminopropyl)dimethyl-8,9-pyriod[2,3-b][1,5]-benzodiazepin(6 H)on-5.
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise und unter Verwendung von t-Dimethylaminopropylchlorid an Stelle von B-DiCthylaminoSthylchlorid erhält man aus 0,1 Mol der Reaktionsteilnehmer 10 g 6-(γ-Dimethylaminopropyl)dimethyl-8,9-pyrido[2,3-b][1,5]benzoazepin(6 H)on-5 in Form von Blättchen vom Schmelzpunkt 148°C. Das Monochlorhydrat wird aus der freien Base in üblicher Weise erhalten. Schmelzpunkt 2540C (Isopropanol).
Analyse N Cl Berechnet für C19H24N4O#HCl: 15,52 9,82 Gefunden: 15,14 9,87 B e i 8 P i t 1 14 6-(ß-Dimethylaminopropyl) dlmethy1-8, 9-pyrldon b7g, 57-benzodiazepin (6 H)on-5.
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden unter Verwendung von ß-Dimethylaminoäthylchlorid an Stelle von ß-Dimethylaminoäthylchorid aus 0,1 Mol der Reaktionsteilnehmer 18 g der Base 6-(ß-Dimethylaminoäthyl )dimethyl-8,9-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 von Schmelzpunkt 200°C erhalten. Das aus Insopropanol umkristallisierte Monochlorhydrat hat einen Schielzpunkt von 258°C.
Analyse N Cl Berechnet für C19H24N4O#HCl: 15,52 9,82 Gefunden: 15,56 9,84 B e i s p e l 15 Dichlor-8,9-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin (6 H)on-5.
In einen mit Rückflußkühler versehenen Kolben werden auf dem Ölbad 59,5 g Dichlor-4,5-o-phenylendiamin, 26 g Chlor-2-nicotinsäure und 150 ml Chlorbenzol 3 Stunden am Rückfluß bei 160°C erhitzt. Man kühlt, rutscht ab, wäscht das Produkt mit Wasser und dann mit etwas Alkohol. Nach Trocknung bei 1000C und Umkristallisation aus Eisessig werden 40 g Dichlor-8,9-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin-(6 H)on-5 erhalten.
Analyse C H N Cl Berechnet für C12H7Cl2N3O: 51,55 2,51 15,01 25,31 Gefunden: 51,42 2,85 15,07 25,55 B e i s p i e 1 16 6-(ß-Dimethylaminoäthyl)dichlor-8,9-pyrido [2,3-b][1,5]-benzodiazepin(6 H)on-5.
Zu Kalium-t-butylat, das aus 0,4 g Kalium in 15 ml t-Butylalkohol hergestellt wurde, werden 2,8 g des gemäß Beispiel 15 erhaltenen Produkts gegeben. Nach einstündigem Erhitzen und Abkühlung werden 1,5 g frisch destilliertes B-Dikthylaminoäthyl¢hlorid zugegeben. Man erhitzt 10 Stunden am Rückfluß, filtriert das gebildete KCl ab, dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den RUckstand in 5 %iger Essigsäure auf. Zur Abtrennung einer etwa vorhandenen geringen Menge an nicht umgewandeltem Ausgangsmaterial wird nochmals filtriert. Das essigsaure Filtrat wird mit 30 sigem NaOH alkalisch gemacht. Hierbei werden 1,2 g Kristalle von 6-(ß-Diäthylaminoäthyl)-dichlor-8,9-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 erhalten, das nach Umkristallisation aus petroläther einen Schmelzpunkt von 132°C hat.
Analyse N C1 Berechnet für C18H20Cl2N4O: 14,77 18,69 Gefunden: 14,98 18,40 B e i s p i e 1 17 6-(B-Dimethylaminopropyl) dichlor-8ß9-pyrido n, 3-b7S, 57-benzodiazepin(6 H)on-5.
Zu dem Kalium-t-butylat, das aus 0,85 g Kalium in 20 ml t-Butylalkohol hergestellt wurde, werden 6,26 g des geist Beispiel 15 erhaltenen Produkts gegeben, worauf 1 Stunde am Rtlckfluß erhitzt wird. Nach Zugabe von 7 g ß-Dimethylaminopropanchlorid wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das KC1 wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung von Entfärberkohle in 5 %iger Essigsäure aufgenommen.
Man macht mit NaOH alkalisch, filtriert die erhaltene Base, wäscht mit Petroläther und trocknet. Man wandelt die Base 6-(ß-Dimethylaminoäthyl)dichlor-8,9-pyrio-[2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 in ihr Monochlorhydrat um, das aus absolutem Alkohol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 245°C.
Analyse N. Cl Berechnet für C17H18Cl2N4O#HCl: 13,94 8,82 Gefunden: 13,66 8,57 Die freie Base schmilzt bei 1630 bis 164°C (Alkohol).
Analyse N Cl Berechnet: 15,34 19,41 Gefunden: 15,56 19,00 Die beschriebenen Hydrochloride sind in Wasser leicht löslich. Die Sohmelzpunkte wurden mit dem Kofler-Block ermittelt.
Die gemäß der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, die zur Klasse der auf das Zentralnervensystem einwirkenden antidepressiven Mittel gehören. Mehrere von Ihnen erwiesen sich als wertvolle Antihistaminkörper, als Mittel gegen Anaphylaxie, als thymoanaleptische Mittel, Antiserotonine, antispasmodische und analgetische Mittel.
Die therapeutische wirksamkeit wird nachstehend anhand der Ergebnisse von pharmakologischen und kfliischen Versuchen veranschaulicht. Diese Versuche wurden mit dem gemäß Beispiel 9 hergestellten 6-(ß-Dimethylaminoäthyl)-pyrido [2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5 durchgeführt.
Toxizität Die LD50 bei Mäusen beträgt 295 Kg/kg bei oraler Verabfolgung, 49 mg/kg bei intravenöser Gabe, 126 mg/kg bei intraperitonealer Verabfolgung.
1. Antireserpinwirkung Auf die Motilität: Die Antireserpinwirkung hinsichtlich der Motilität, bewertet nach der Zahl der Durchgänge von Mäusen in Dews-Käfigen, ergibt sich aus den Werten in der folgenden Tabelle 1.
T a b e l l e 1 Behandlung Verminderung (%) im Vergleich zu unbehandelten Vergleichstieren Reserpin allein 98 leserpin + Produkt gemäß Beispiel 9: 4 mg/kg oral 77 8 mgXkg oral 72 16 mg/kg oral 7s 32 mg oral 63 64 mg/kg oral 30 2. Rektaltemperaturen Die Antireserpinwirkung hinsichtlich der Rektaltemperaturen bei Mäusen ergibt sich aus der folgenden Tabelle II.
# T a b e 1 1 e II Stunden ° 0,5 1 2 3 4 5 6 Reserpin, -5 mg/kg intraperitoneal 30,5 31,1 31,3 31,1 32,1 32,8 33,9 34,4 Reserpin + Produkt gem.' Beispiel 9: 8 mg/kg 31,4 34,3 33,2 31,7 32,6 33,6 34,6 35,-16 mg/kg 31 35,5 35,9 35,4 35 35,5 35,6 35,6 3, verstärkung des Schlfs: Die Antireserpinwirkunfg hinsichtlich der Verstärkung des Schlfas, ermittelt an Gruppen von Je 6 Ratten, ergibt sich aus der folgenden Tabelle III.
T a b e 1 1 e III Zeit 60 Min. Zeit O Produkt gemäß Zahl der Reserpin Mebutbarbital Beispiel 9.
Schlafenden mg/kg intra- mg/jkg intra- mg/kg intra-Tiere peritoneal peritoneal peritoneal 0 25 0 0 5 0 0 0 5 25 0 6 5 25 10 6 5 25 20 4 5 25 40 1 5 25 80 0 Antikataleptische Wirkung Prochlorpemazin. (15 mg/kg) und das Produkt gemäß Beispiel 9 werden gleichzeitig intraperitoneal injiziert.
Die Katalepsie wird an der Kreuzung der an einer Seite befindlichen Pfoten nach unterschiedlichen Zeiten ermittelt (an Gruppen von je 10 Ratten). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV genannt.
T a b e l l e IV Produkt gemäß Beispiel 9 Katalepsie nach mg/kg 1 Std. 2. Std. 3 Std.
O 8 9 10 5 6 6 10 20 2 6 8 40 1 4 7 80 0 2 4 Isolierte Organe Am Krummdarm vom Meerschweinchen bewirkt das Produkt gemäß Beispiel 9 a) eine 50 %ige Hemmung der submaximalen Kontraktion von Acetylcholin bei einer Konzentration von 2 x b) eine 50 %ige Hemmung der submaximalen Kontraktion des Histamins bei einer Konzentration von 5 x 10-8.
Wirkung auf durch Histamin hervorgerufenen Bronchospasmus Bei Meerschweinchen (Halpern-Methode) bewirkt das Produkt gemäß Beispiel 9 vollständige Unterdrückung des Bronchospasmus bei einer Dosis von 20 y/kg bei intravenöser Behandlung.
Das Produkt gemäß Beispiel 9 entwickelt eine Antireserpinwirkung, indem es der Verringerung der Motilität, der Erniedrigung der Rektaltemperatur und der Verstärkung der Barbiturverbindungen entgegen wirkt. Es hat eine deutliche, starke antikataleptische Wirkung, eine gewisse anticholinergische Wirkung und ist ein Antagonist des Hirtains, Die ersten klinischen Versuche mit der Verbindung gemäß Beispiel 9 ermöglichten die Einstufung des Produkts in die Kategorie der thymoanaleptischen Mittel (gemäß der Klassifizierung von J. Delay).
Es ist besonders wirksam bei depressiven Stimmungen, psychomotorischer Hemmung, "douleur morale" und Angstgefühlen. Es zeigt ferner eine gewisse psychotonische Wirkung und ist hinsichtlich der Wirkungsweise mit dem Imipramin verwandt.
Das Anwendungsgebiet des Produkts liegt somit in erster Linie bei selancholisehen Syndromen in Verbindung mit großen angstgefühl.
Die ergebnisse erwiesen sich ebenfalls als günstig bei den anderen Formen von Depressionen, nämlich bei involu tiven und senilen Depressionen und neurotischen und reaktionellen Depressionszuständen.
Die Verträglichkeit ist bei ülichen Dosen von 10-100 mg bei oraler Behandlung gut. Die bei antidepressiven Mitteln verhältnismäßig häufigen Nebenwirkungen, beityps spielsweise des Imipramin#, sind beim Produkt gemäß Beispiel 9 wesentlich schwächer aufgetreten. Subjektive Nebenwirkungen, wie Gefühl innerer Spannung, Schwindelgefühl, Schwächegefühl, oder eine Auswirkung auf Herz und Gefäße sind nicht festzustellen (keine nennenswerte Ånderung des Blutdrucks).
Die Verberdung ist somit ein interessantes antidepressives Mittel.
Die Behandlung kannmit Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von10 bis 50 mg vorgenommen werden.

Claims

F a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue Pyridobenzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 und R3 Wasserstoff oder Halogen oder niedere Alkylreste mit nicht mehr als 4 C-Atomen, R2 den Rest worin A einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylenrest mit nicht mehr als 6 C-Atomen und R4 und R5 niedere Alkylreste mit nicht mehr als 4 C-Atomen bedeuten, die mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, wie Piperidinmorpholin, bilden können, sowie Salze dieser Verbindungen.
2.) (ß-Dimethylaminoäthyl)-6-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin(6 H)on-5.
3.) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridobenzodiazepinderivaten, die antidepressiv auf das Zentralnervensystem wirken, der allgemeinen Formel in der R1 und R3 Wasserstoff oder Halogen oder niedere Alkylreste mit nicht mehr als 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder einen Rest A einen geradkettigen oder verzwegten niederen Alkylenrest mit nicht mehr als 6 C-Atomen und R4 und R5 niedere Alkylreste mit nicht mehr als 4-0-Atomen bedeuten, die mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, wie Piperidin- oder Morpholinring, bilden können und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst durch Erwärmen einer 2-Halogennicotinsäure der Formel in der Hal vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit o-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel zu Verbindungen der Formel I kondensiert, in denen R2 H bedeutet, und diese Vebdungen vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. wie Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel in Wärme umsetzt.
4.) Verfahren nach ANspruch 3, dadurch gekennzeichent, daß man die Halogennichtoinsäure und das o-Phenylendiamin im Molverhältnis von etwa 2:1 verwendet.
5.) verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die erststufige Kondensation bei 80° bis 160°C durchführt.
6.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichent, daß man als inertes Lösungsmittel in der zweiten Stufe ein Gemisch von Dioxan und Benzol verwendet.
7.) Verfahren nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der zweiten Stufe bei 80° bis 140°C arbeitet.