FR2819252A1 - Pyrrolidine hydroxamic acid derivatives, useful as metalloprotease inhibitors in the treatment of cancers, rheumatic disorders or neuropathological degenerative disorders, e.g. cerebral ischemia or epilepsy - Google Patents

Pyrrolidine hydroxamic acid derivatives, useful as metalloprotease inhibitors in the treatment of cancers, rheumatic disorders or neuropathological degenerative disorders, e.g. cerebral ischemia or epilepsy Download PDF

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Stephen Hanessian
Nicolas Moitessier
Bruce Mackay
John Hickman
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Daniel Henri Caignard
Pierre Renard
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Pyrrolidine hydroxamic acid derivatives (I), their optical isomers and salts with acids and bases are new. Pyrrolidine hydroxamic acid derivatives of formula (I), their optical isomers and salts with acids and bases are new. Ar = aryl or heteroaryl; R1 = A, 1-6C alkylene or AXR'1; A = 1-6C alkylene (optionally substituted by one or more OH, 1-6C alkoxy, or 1-6C acyloxy groups); X = O or S; R'1 = H, 1-6C alkyl, aryl 1-6C alkyl or heteroaryl 1-6C alkyl; and R2 , R3, and R4 = H, 1-6C alkyl, or 1-6C alkenyl. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide hydroxamique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces nouveaux composés constituent de nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases. The present invention relates to novel hydroxamic acid derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them. These new compounds constitute new metalloprotease inhibitors.

Le remodelage de la matrice extracellulaire est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, tels que, par exemple : développement embryonnaire, cicatrisation, angiogenèse normale et pathologique, dégénérescence des tissus conjonctifs et articulaires, cancers invasifs et métastatiques et neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques. The remodeling of the extracellular matrix is involved in many physiological and pathological processes, such as, for example: embryonic development, scarring, normal and pathological angiogenesis, degeneration of connective and joint tissues, invasive and metastatic cancers and acute or chronic degenerative neuropathologies.

Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire ('matrix metalloproteinases'ou MMPs), des enzymes décrites initialement comme impliquées dans la régulation de la formation et de la destruction du matériel extracellulaire, sont surexprimées au cours de tels événements et associées à la progression pathologique. Cette famille de protéases à zinc comporte au moins quatorze membres. Les principaux membres dont on connaît les substrats sont : les collagénases (MMP-1 interstitielle, MMP-8 neutrophilique et la collagénase-3 ou MMP-13), les gélatinases (collagénases de type IV MMP-2 et MMP-9, ou gélatinases A et B), la métalloélastase MMP-12, les stromélysines (dont la stromélysine-1 ou MMP-3) et les activateurs de la gélatinase A (MT-MMPs, seules MMPs possédant un domaine transmembranaire). Metalloproteinases of the extracellular matrix ('matrix metalloproteinases'or MMPs), enzymes initially described as involved in regulating the formation and destruction of extracellular material, are overexpressed during such events and associated with pathological progression. This family of zinc proteases has at least fourteen members. The main members whose substrates are known are: collagenases (interstitial MMP-1, neutrophilic MMP-8 and collagenase-3 or MMP-13), gelatinases (type IV collagenases MMP-2 and MMP-9, or gelatinases A and B), metalloelastase MMP-12, stromelysins (including stromelysin-1 or MMP-3) and gelatinase A activators (MT-MMPs, the only MMPs having a transmembrane domain).

Dans la pathologie tumorale, ces enzymes, sécrétées par les cellules cancéreuses et les cellules normales du stroma péritumoral, participent directement à l'ouverture de voies de migration dans le tissu interstitiel pour les cellules endothéliales et tumorales, et indirectement au relargage et à la maturation de facteurs membranaires ou séquestrés dans la matrice extracellulaire (facteurs angiogéniques ou de croissance, médiateurs de l'inflammation comme le'tumour necrosis factor'-alpha ou TNF-alpha,...), contribuant ainsi à toutes les étapes de la progression tumorale (croissance de la tumeur primaire, angiogenèse, invasion locale et établissement de métastases). In tumor pathology, these enzymes, secreted by cancer cells and normal cells of the peritumoral stroma, participate directly in the opening of migration routes in the interstitial tissue for endothelial and tumor cells, and indirectly in the release and maturation membrane or sequestered factors in the extracellular matrix (angiogenic or growth factors, mediators of inflammation such as tumor necrosis factor'-alpha or TNF-alpha, ...), thus contributing to all stages of tumor progression (primary tumor growth, angiogenesis, local invasion and establishment of metastases).

Des inhibiteurs de métalloprotéases sont donc particulièrement efficaces comme nouvelles entités pharmacologiques susceptibles d'enrayer la progression du cancer. Metalloprotease inhibitors are therefore particularly effective as new pharmacological entities capable of halting the progression of cancer.

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Différents inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas plus particulièrement des composés décrits dans les demandes de brevet EP 606 046, WO 96/40101, WO 96/00214 ou WO 97/27174 ainsi que dans l'article J. Med. Chem.
Figure img00020001

Different metalloprotease inhibitors have been described in the literature. This is the case more particularly of the compounds described in patent applications EP 606,046, WO 96/40101, WO 96/00214 or WO 97/27174 as well as in the article J. Med. Chem.

1998,41, 640-649. 1998,41, 640-649.

Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases plus puissants que ceux décrits dans la littérature, ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, etc. The compounds of the present invention, in addition to being new, have proven to be more potent metalloprotease inhibitors than those described in the literature, which therefore makes them potentially useful for the treatment of cancers, rheumatic diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, etc.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :

Figure img00020002

dans laquelle : 0 Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, 0 Ri représente un groupement alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou-AXR'i dans laquelle : - A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Figure img00020003

- R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, More specifically, the present invention relates to the compounds of formula (I):
Figure img00020002

in which: 0 Ar represents an aryl or heteroaryl group, 0 Ri represents a linear or branched alkenyl (Ci-Ce) group or-AXR'i in which: - A represents a linear or branched alkylene chain (Ci-Ce), optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from hydroxy, linear or branched (C 1 -C 6) alkoxy, linear or branched acyloxy (C 1 -C 6), - X represents an oxygen or sulfur atom,
Figure img00020003

R'i represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-Ce) alkyl, linear or branched (Ci-Ce) arylalkyl or heteroarylalkyl (Ci-Ce) linear or branched group,

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Figure img00030001

0 R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié et alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Figure img00030001

0 R2, R3 and R4, identical or different, each represent a hydrogen atom or a group chosen from linear or branched (C1-C6) alkyl and linear or branched (C1-C6) alkenyl, their optical isomers and their salts of addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique. Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulphonic acids. , benzenesulfonic, camphoric.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.

Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, indényle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), phénoxy, nitro, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et alkylènedioxy (CI-C2). The term “aryl group” means phenyl, biphenylyl, indenyl or naphthyl, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (CI-C6) alkyl (optionally substituted by one or several halogen atoms), linear or branched (Ci-Ce) alkenyl (optionally substituted by a phenyl group), linear or branched alkoxy (Cl-C6) (optionally substituted by a phenyl group), phenoxy, nitro, cyano, amino (optionally substituted by one or two linear or branched (Ci-Ce) alkyl) and alkylenedioxy (CI-C2) groups.

Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que, dans le cas d'un groupement bicyclique, l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et étant également entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) By heteroaryl group is meant an aromatic or bicyclic monocyclic group of 5 to 12 members containing one, two or three heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that, in the case of a bicyclic group, at least one of the rings has an aromatic character, and it being also understood that the heteroaryl may be optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (Ci-Ce)

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Figure img00040001

linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Figure img00040001

linear or branched, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linear or branched, polyhaloalkyl (Ci-C6) linear or branched, and amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (CI-C6) linear or branched). Among the heteroaryl groups, non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and pyrimidinyl groups.

Les composés préférés de formule (I) sont les composés de formule (la) :

Figure img00040002

dans laquelle Ar et Ri ont la même signification que dans la formule (I), et R'2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Figure img00040003
The preferred compounds of formula (I) are the compounds of formula (la):
Figure img00040002

in which Ar and Ri have the same meaning as in formula (I), and R'2 represents a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group, their optical isomers as well as their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
Figure img00040003

L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule (II) :

Figure img00040004
The invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (1), characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
Figure img00040004

Figure img00040005

dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), avec un groupement de formule (III) : Ar-SO2-Z1 (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (1), et Zl représente un groupe partant usuel de la chimie organique,
Figure img00040005

in which Ria represents a linear or branched alkenyl group (Ci-C6), and R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula (I), with a group of formula (III): Ar-SO2-Z1 (III ) in which Ar has the same meaning as in formula (1), and Zl represents a usual leaving group in organic chemistry,

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pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure img00050002

dans laquelle Ar, Ria, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R ; représente-AXR'i tel que défini dans la formule (1), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure img00050003

dans laquelle Ar, A, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -A-ORlb, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
Figure img00050004

arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (VI) : Rib-Z2 (VI) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique,
Figure img00050001

to lead to the compound of formula (IV):
Figure img00050002

in which Ar, Ria, R2, R3 and R4 are as defined above, which are reacted when it is desired to access the compounds of formula (I) for which R; represents-AXR'i as defined in formula (1), with an appropriate oxidant, to yield the compound of formula (V):
Figure img00050003

in which Ar, A, R2, R3 and R4 are as defined above, which are reacted: either, when it is desired to access the compounds of formula (I) for which Ri represents a group of formula -A- ORlb, in which A is as defined in formula (I) and Rib represents a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group,
Figure img00050004

linear or branched arylalkyl (Cl-C6) or linear or branched heteroarylalkyl (Ci-Ce), with a compound of formula (VI): Rib-Z2 (VI) in which Rib is as defined above, and Z2 represents a leaving group usual in organic chemistry,

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Figure img00060001

pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure img00060002
Figure img00060001

to lead to the compound of formula (VII):
Figure img00060002

Figure img00060003

dans laquelle Ar, A, Rib, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, + soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente-ASR'i tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (VIII) :
Figure img00060004

dans laquelle Ar, A, R'l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formules (IV), (V), (VII) et (VIII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (IX) :
Figure img00060005

dans laquelle Ar, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (1),
Figure img00060006

que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (1), composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de
Figure img00060003

in which Ar, A, Rib, R2, R3 and R4 are as defined above, + or, when it is desired to access the compounds of formula (I) for which Ri represents-ASR'i as defined above, with chloride mesyl or tosyl, to yield the corresponding mesylate or tosylate, which is then transformed into a thiol or thioether of formula (VIII):
Figure img00060004

in which Ar, A, R'l, R2, R3 and R4 are as defined above, compounds of formulas (IV), (V), (VII) and (VIII) which constitute the set of compounds of formula (IX ):
Figure img00060005

in which Ar, RI, R2, R3 and R4 are as defined in formula (1),
Figure img00060006

which is then transformed by reaction with hydroxylamine into a compound of formula (1), a compound of formula (I) which is purified, if necessary, according to a conventional purification technique, from which the isomers are optionally separated according a classic technique of

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Figure img00070001

séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également à un procédé particulier de préparation des composés de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure img00070002

dans laquelle Ar et RI ont la même signification que dans la formule (I), et R'2 représente
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un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (X) :
Figure img00070004

dans laquelle Pl représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, avec un composé de formule (III) : Ar-SO2-Zl (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), et ZI représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure img00070005
Figure img00070001

separation and which is converted, if desired, into its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base. The invention also extends to a particular process for the preparation of the compounds of formula (la), special case of the compounds of formula (I):
Figure img00070002

in which Ar and RI have the same meaning as in formula (I), and R'2 represents
Figure img00070003

a linear or branched (Ci-C6) alkyl group, characterized in that a compound of formula (X) is reacted:
Figure img00070004

in which Pl represents a protecting group for the hydroxy function, with a compound of formula (III): Ar-SO2-Zl (III) in which Ar has the same meaning as in formula (I), and ZI represents a leaving group usual of organic chemistry, to lead to the compound of formula (XI):
Figure img00070005

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dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et PI est tel que défini précédemment, que l'on transforme, par des réactions classiques de la chimie organique, en composé de formule (XII) :
Figure img00080002

dans laquelle Ar et Pl ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions d'addition 1,4, avec un composé de formule (XIII) : BrMg-Rla (XIII) dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIV) :
Figure img00080003

dans laquelle Ar, Pl et Ria ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (XV) : R'2-Z3 (XV) dans laquelle R'2 est tel que défini précédemment, et Z3 est un groupe partant usuel de la chimie organique,
Figure img00080001

in which Ar has the same meaning as in formula (I) and PI is as defined above, which is transformed, by conventional reactions of organic chemistry, into a compound of formula (XII):
Figure img00080002

in which Ar and Pl have the same meaning as above, which is reacted, under conditions of addition 1.4, with a compound of formula (XIII): BrMg-Rla (XIII) in which Ria represents a linear or branched alkenyl group (Cl-C6), to yield the compound of formula (XIV):
Figure img00080003

in which Ar, Pl and Ria have the same meaning as above, which is reacted, under basic conditions, with a compound of formula (XV): R'2-Z3 (XV) in which R'2 is as defined above, and Z3 is a usual leaving group for organic chemistry,

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Figure img00090001

pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure img00090002
Figure img00090001

to lead to the compound of formula (XVI):
Figure img00090002

Figure img00090003

dans laquelle Ar, Pl, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en composé de formule (XVII) :
Figure img00090004

dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, dont on oxyde la fonction alcool en acide carboxylique, que l'on estérifie pour conduire au composé de formule (XVIII) :
Figure img00090005

dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels RI représente AXER', tel que défini dans la formule (I), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (XIX) :
Figure img00090006

dans laquelle Ar, A et R'2 sont tels que définis précédemment,
Figure img00090003

in which Ar, Pl, Ria and R'2 are as defined above, which are reduced to the compound of formula (XVII):
Figure img00090004

in which Ar, Ria and R'2 are as defined above, the alcohol function of which is oxidized to carboxylic acid, which is esterified to yield the compound of formula (XVIII):
Figure img00090005

in which Ar, Ria and R'2 are as defined above, which are reacted when one wishes to access the compounds of formula (la) for which RI represents AXER ', as defined in formula (I ), with an appropriate oxidant, to yield the compound of formula (XIX):
Figure img00090006

in which Ar, A and R'2 are as defined above,

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Figure img00100001

que l'on met en réaction : soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels Ri représente un groupement de formule-A-ORIb, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,
Figure img00100002

arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (XX) : Rib-Z2 (XX) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure img00100003

dans laquelle Ar, R'2, A et Rib sont tels que définis précédemment, + soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels Ri représente-ASR'i tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (XXII) :
Figure img00100004

dans laquelle Ar, R'2, A et R', sont tels que définis précédemment, composés de formules (XVIII), (XIX), (XXI) et (XXII) qui constituent l'ensemble des
Figure img00100001

which is reacted: either, when it is desired to access the compounds of formula (la) for which Ri represents a group of formula-A-ORIb, in which A is as defined in formula (I) and Rib represents a linear or branched (Cl-C6) alkyl group,
Figure img00100002

linear or branched arylalkyl (Cl-C6) or linear or branched heteroarylalkyl (Ci-Ce), with a compound of formula (XX): Rib-Z2 (XX) in which Rib is as defined above, and Z2 represents a leaving group usual of organic chemistry, to lead to the compound of formula (XXI):
Figure img00100003

in which Ar, R'2, A and Rib are as defined above, + or, when it is desired to access the compounds of formula (la) for which Ri represents -ASR'i as defined above, with mesyl chloride or tosyl, to lead to the corresponding mesylate or tosylate, which is then transformed into a thiol or thioether of formula (XXII):
Figure img00100004

in which Ar, R'2, A and R ', are as defined above, composed of formulas (XVIII), (XIX), (XXI) and (XXII) which constitute the set of

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Figure img00110001

composés de formule (XXIII) :
Figure img00110002
Figure img00110001

compounds of formula (XXIII):
Figure img00110002

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dans laquelle Ar, RI et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (la), composé de formule (la) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'adition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Figure img00110003

in which Ar, RI and R'2 are as defined above, which is then transformed by reaction with hydroxylamine into a compound of formula (la), a compound of formula (la) which is purified, where appropriate , according to a conventional purification technique, the isomers of which are optionally separated according to a conventional separation technique and which, if desired, are converted into its addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.

Les composés de formule (II) et (X) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon les méthodes classiques de synthèse organique. The compounds of formula (II) and (X) are either commercial compounds, or obtained according to conventional methods of organic synthesis.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (1), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of formula (1), its optical isomers or one of its addition salts with a base or a pharmaceutically acceptable acid, in combination with one or more excipients or inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicles.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.

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EXEMPLE 1 : Acide 1-f (4-méthoxvt) hénvl) sulfoNyH-4, 4-diméthvl-3-viYl-2pyrrolidinehydroxamiQae
Figure img00120002

Stade A : (5R)-5- (tert-Butyl-diphényl-silyloxyméthyl)-I-/-méthoxyphényl) sulfonyll-2pyrrolidinone A 10 mmoles de (5R) -5- (tert-butyl-diphényl-silyloxyméthyl) -2-pyrrolidinone en solution dans le tétrahydrofurane est ajoutée, à -25OC, une solution d'hexaméthyldisilazidure de lithium (lM dans le tétrahydrofurane, 12 mmoles). Le mélange est agité à -25OC pendant 15 minutes, puis une solution de chlorure de p-méthoxyphénylsulfonyle (12 mmoles) dans le tétrahydrofurane est ajoutée, et le mélange est agité à -25OC pendant 1 heure, puis hydrolysé. De l'acétate d'éthyle est ensuite ajouté, les phases sont séparées et la phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) puis par recristallisation pour conduire au produit attendu sous la forme d'aiguilles incolores.
Figure img00120001

EXAMPLE 1 Acid 1-f (4-methoxvt) hénvl) sulfoNyH-4, 4-dimethvl-3-viYl-2pyrrolidinehydroxamiQae
Figure img00120002

Stage A: (5R) -5- (tert-Butyl-diphenyl-silyloxymethyl) -I - / - methoxyphenyl) sulfonyll-2pyrrolidinone A 10 mmol of (5R) -5- (tert-butyl-diphenyl-silyloxymethyl) -2- pyrrolidinone in solution in tetrahydrofuran is added, at -25OC, a solution of lithium hexamethyldisilazide (1M in tetrahydrofuran, 12 mmol). The mixture is stirred at -25OC for 15 minutes, then a solution of p-methoxyphenylsulfonyl chloride (12 mmol) in tetrahydrofuran is added, and the mixture is stirred at -25OC for 1 hour, then hydrolyzed. Ethyl acetate is then added, the phases are separated and the organic phase is washed, dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) then by recrystallization to yield the expected product in the form of colorless needles.

Po/Mon.-77C-772 C Pouvoir de fusion : Il 0-1 12'C Pouvoir rotatoire : [ (x] D = + 14, 5 (c 1, 00, CHC13) Stade B : (5R)-S- (tert-Butyl-diphényl-silyloxyméthyl)-1-1 (4-méthoxyphényl) suo'onyll- 1, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-one A 10 mmoles de diisopropylamidure de lithium en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées, à - 78OC, 10 mmoles du composé obtenu dans le stade A en solution dans le tétrahydrofurane, puis, après 15 minutes d'agitation à -78OC, 12 mmoles de bromure de phénylsélényle en solution dans le tétrahydrofurane. Après 1 heure d'agitation à -78OC, le milieu réactionnel est hydrolysé puis ramené à température ambiante. De l'acétate d'éthyle est ajouté, les phases sont séparées, et la phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est ensuite repris dans le dichlorométhane, puis, dans cette solution refroidie à -78OC, on fait buller de l'ozone jusqu'à persistance de la couleur bleue. Po / Mon.-77C-772 C Melting power: Il 0-1 12'C Rotating power: [(x] D = + 14.5 (c 1, 00, CHC13) Stage B: (5R) -S- (tert-Butyl-diphenyl-silyloxymethyl) -1-1 (4-methoxyphenyl) suo'onyll- 1, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-one A 10 mmol of lithium diisopropylamide in solution in tetrahydrofuran are added, at -78OC, 10 mmol of the compound obtained in stage A in solution in tetrahydrofuran, then, after 15 minutes of stirring at -78OC, 12 mmol of phenylselenyl bromide in solution in tetrahydrofuran. -78OC, the reaction medium is hydrolyzed and then brought to ambient temperature. Ethyl acetate is added, the phases are separated, and the organic phase is washed, dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is then taken up in the dichloromethane, then, in this solution cooled to -78 ° C., ozone is bubbled until the blue color persists.

Le mélange est alors dégazé par de l'argon, puis de la pyridine est ajoutée et le mélange est ramené à température ambiante. Du dichlorométhane et une solution de bicarbonate de The mixture is then degassed with argon, then pyridine is added and the mixture is brought to room temperature. Dichloromethane and a bicarbonate solution

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sodium sont ensuite ajoutés. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et concentrées.
Figure img00130001

sodium are then added. The phases are separated, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, then the combined organic phases are dried, filtered and concentrated.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the expected product.

Spectrométrie de masse : (MH+) : 522, 1762 Pouvoir rotatoire : +70, 6 (c 1, 26, CHCC3) Stade C : (4R, 5R)-5- (tert-Butyl-diphényl-silyloxyméthyl)-I- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyll-4-W/yl-2-pyrrolidinone A 38 mmoles de cyanure de cuivre en suspension dans l'éther sont ajoutées, au goutte à goutte à -20oC, 76 mmoles d'une solution de bromure de vinyl magnésium IM dans le tétrahydrofurane. Après 20 minutes d'agitation à -20oC, le mélange réactionnel est refroidi à -78OC, puis 10 mmoles du composé obtenu dans le stade B et 30 mmoles de chlorure de triméthylsilyle en solution dans l'éther sont ajoutées au goutte à goutte. Le mélange est ensuite agité à - 78OC pendant 1 heure, puis, après hydrolyse, il est ramené à température ambiante et filtré sur célite. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore. Mass spectrometry: (MH +): 522, 1762 Rotating power: +70, 6 (c 1, 26, CHCC3) Stage C: (4R, 5R) -5- (tert-Butyl-diphenyl-silyloxymethyl) -I- [ (4-methoxyphenyl) sulfonyll-4-W / yl-2-pyrrolidinone To 38 mmol of copper cyanide suspended in ether are added, dropwise at -20oC, 76 mmol of a solution of vinyl bromide magnesium IM in tetrahydrofuran. After 20 minutes of stirring at -20oC, the reaction mixture is cooled to -78OC, then 10 mmol of the compound obtained in stage B and 30 mmol of trimethylsilyl chloride dissolved in ether are added dropwise. The mixture is then stirred at -78 ° C. for 1 hour, then, after hydrolysis, it is brought to room temperature and filtered through celite. The combined organic phases are washed, dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the expected product in the form of a colorless oil.

Spectrométrie de masse : (7) : 5 0, 2104 PoMW 0 ;/a/D-+7, C P CC7 Stade D : (4R, -5- -Butyl-diphényl-lojméthyl)-1--méthoxyphényl) sulfonyll-3, 3-diméthyl-4-vinyl-2-pyrrolidinone A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade C en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées, à -20oC, 21 mmoles d'hexaméthyldisilazidure de lithium (solution IM dans le tétrahydrofurane), puis, après 10 minutes d'agitation à-10 C, 43 mmoles de 1, 3-diméthyl- 3, 4, 5, 6-tétrahydro-2 (17'7)-pyrimidinone, et enfin, après 10 minutes supplémentaires à -10 C, 85 mmoles d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à Mass spectrometry: (7): 5 0, 2104 PoMW 0; / a / D- + 7, CP CC7 Stage D: (4R, -5- -Butyl-diphenyl-lojmethyl) -1 - methoxyphenyl) sulfonyll-3 , 3-dimethyl-4-vinyl-2-pyrrolidinone A 10 mmol of the compound obtained in stage C in solution in tetrahydrofuran are added, at -20oC, 21 mmol of lithium hexamethyldisilazide (IM solution in tetrahydrofuran), then , after 10 minutes of stirring at -10 ° C., 43 mmol of 1, 3-dimethyl- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (17'7) -pyrimidinone, and finally, after an additional 10 minutes at -10 C, 85 mmol of methyl iodide. The reaction mixture is then brought to

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température ambiante en 2h30, puis de l'éther est ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée pour conduire, après purification du résidu sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle), au produit attendu sous la forme d'une huile incolore.
Figure img00140001

room temperature in 2:30, then ether is added, the organic phase is washed, dried, filtered and concentrated to lead, after purification of the residue on silica (eluent: hexane / ethyl acetate), to the expected product in the form colorless oil.

5'ecoyMg < 6 ye.'MH.'J 7, 20 Pouvoir rotatoire : [OtjD = +1 7, 1 (C 0, 97, CHCI3) Stade E : (2R, 3R)- 4-Diméthyl-+7 ,-7 c-vinyl-2-CyC méthanol MM ! < MC/ A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade D précédent sont ajoutées 40 mmoles d'hydrure de lithium aluminium en solution IM dans le tétrahydrofurane. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé puis extrait par de l'éther. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est ensuite mis en solution dans le dichlorométhane, puis 62 mmoles de triéthylsilane et 33 mmoles de BF3Et2O sont ajoutées à 0 C. Le mélange est ensuite progressivement ramené à température ambiante, puis concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore. 5'ecoyMg <6 ye.'MH.'J 7, 20 Rotating power: [OtjD = +1 7, 1 (C 0, 97, CHCI3) Stage E: (2R, 3R) - 4-Dimethyl- + 7, -7 c-vinyl-2-CyC methanol MM! <MC / A 10 mmoles of the compound obtained in the preceding stage D are added 40 mmoles of lithium aluminum hydride in solution IM in tetrahydrofuran. After 30 minutes of stirring at room temperature, the mixture is hydrolyzed and then extracted with ether. The organic phase is dried, filtered and then concentrated. The residue obtained is then dissolved in dichloromethane, then 62 mmol of triethylsilane and 33 mmol of BF3Et2O are added at 0 C. The mixture is then gradually brought back to room temperature, then concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the expected product in the form of a colorless oil.

Spectrométrie de masse : (MH) : 326, 1434 Pouvoir rotatoire : [ ;a ] ;D = +59, 3 (c 0, 76, CHCZ3) Stade oe.-/o/D = ± 0, 7, C77C7 carboxylate de méthyle carboxylate de méthyle Un mélange constitué d'une solution de 10 mmoles du composé décrit dans le stade E et de 0, 7 mmole de 2, 2, 6, 6-tétraméthylpipéridinooxy dans l'acétonitrile, et d'un tampon de phosphate de sodium (0. 67 M, pH = 6. 5), est chauffé à 35Oc. Une solution aqueuse de NaCIO2 (80 %, 200 mmoles) et une solution aqueuse de NaOCl (0, 25 ml) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Une couleur brun-rouge foncé se développe durant la réaction. Le mélange est agité à 35 C pendant 16 heures, extrait par de l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et Mass spectrometry: (MH): 326, 1434 Rotatory power: [; a]; D = +59, 3 (c 0.76, CHCZ3) Stage oe .- / o / D = ± 0.7, C77C7 carboxylate methyl methyl carboxylate A mixture consisting of a solution of 10 mmol of the compound described in Stage E and 0.7 mmol of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinooxy in acetonitrile, and a phosphate buffer sodium (0.67 M, pH = 6.5), is heated to 35Oc. An aqueous solution of NaCIO2 (80%, 200 mmol) and an aqueous solution of NaOCl (0.25 ml) are added dropwise over 15 minutes. A dark reddish-brown color develops during the reaction. The mixture is stirred at 35 ° C. for 16 hours, extracted with ethyl acetate and then washed with an aqueous solution of hydrochloric acid. The organic phase is then dried, filtered and

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concentrée. L'acide carboxylique est repris dans de l'éther et traité à t. a. par du diazométhane jusqu'à apparition d'une couleur jaune pâle. Le mélange est agité à t. a. pendant 5 minutes, traité par de l'acide acétique (solution dans l'éther) jusqu'à disparition de la couleur jaune, et concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore.

Figure img00150001

gcoeM : MH.'J, 737J S i MH) : 354, 1375 Pouvoir rotatoire = +85, 9 (c 0, 80, CHC7) Stade G : Acide 1-/-méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-vinyl-2-pyrrolidinehydroxamique 1, 1 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine est dissoute dans le méthanol à reflux, puis cette solution est ramenée à une température comprise entre 30 et 40oC. 1,6 mole de KOH en solution dans le méthanol est alors ajoutée. La suspension obtenue est ramenée à température ambiante, puis 10 mmoles du composé obtenu dans le stade F sont ajoutées. concentrated. The carboxylic acid is taken up in ether and treated with ta with diazomethane until a pale yellow color appears. The mixture is stirred at rt for 5 minutes, treated with acetic acid (solution in ether) until the yellow color disappears, and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica (hexane / ethyl acetate) to yield the expected product in the form of a colorless oil.
Figure img00150001

gcoeM: MH.'J, 737J S i MH): 354, 1375 Rotatory power = +85, 9 (c 0, 80, CHC7) Stage G: Acid 1 - / - methoxyphenyl) sulfonyll-4, 4-dimethyl-3 -vinyl-2-pyrrolidinehydroxamic 1, 1 mole of hydroxylamine hydrochloride is dissolved in methanol at reflux, then this solution is brought to a temperature between 30 and 40oC. 1.6 mole of KOH in solution in methanol is then added. The suspension obtained is brought to room temperature, then 10 mmol of the compound obtained in stage F are added.

Après 3 jours d'agitation, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à pH = 3 est ajoutée puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu.

Figure img00150002
After 3 days of stirring, an aqueous solution of hydrochloric acid at pH = 3 is added, then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the expected product.
Figure img00150002

S i MH+) : 355, 1332 Spectrométrie de masse.: ("MH.'3J, 732 Pouvoir rotatoire ;/o/D = +21, 3 (c 0, 30, CHCl3) EXEMPLE 2 : Acide 1-r (4-méthoxvphénvnsulfonvll-4. 4-diméthvl-3-hydroxvméthvl- 2-pyrrolidinehYdroxamique Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl-l- (4-méthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxyméthyl-2- pyrrolidine carboxylate de méthyle On fait buller de l'ozone dans une solution de 10 mmoles du composé décrit dans le stade F de l'exemple 1 dans le dichlorométhane, à -78OC, jusqu'à apparition d'une couleur bleue persistante. La solution est alors dégazée par de l'argon jusqu'à disparition de cette S i MH +): 355, 1332 Mass spectrometry .: ("MH.'3J, 732 Rotatory power; / o / D = +21, 3 (c 0, 30, CHCl3) EXAMPLE 2: Acid 1-r (4 -methoxvphenvnsulfonvll-4. 4-dimethvl-3-hydroxvmethvl- 2-pyrrolidinehYdroxamic Stage A: (2R, 3R) -4, 4-Dimethyl-l- (4-methoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxymethyl-2- pyrrolidine carboxylate On methyl bubbled ozone in a solution of 10 mmol of the compound described in Stage F of Example 1 in dichloromethane, at -78OC, until a persistent blue color appears. The solution is then degassed with argon until disappearance of this

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Figure img00160001

couleur, puis 68 mmoles de diméthylsulfure sont ajoutées, et la solution est ramenée à température ambiante en 30 minutes. 10 mmoles de borohydrure de sodium dans l'éthanol sont alors ajoutées, et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis les solvants sont évaporés. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N est ajoutée au résidu obtenu et, après 15 minutes d'agitation, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) puis par recristallisation pour conduire au produit attendu sous la forme d'aiguilles.
Figure img00160001

color, then 68 mmol of dimethylsulfide are added, and the solution is brought to room temperature in 30 minutes. 10 mmol of sodium borohydride in ethanol are then added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then the solvents are evaporated. A 2N aqueous hydrochloric acid solution is added to the residue obtained and, after 15 minutes of stirring, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate then the combined organic phases are dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) then by recrystallization to yield the expected product in the form of needles.

Point de fusion.. 115-117OC S i MH+) : 358, 1325 ecoe e : 77).'3, 732J Pouvoir rotatoire ;/a/D = +73, 8 (c 0, 88, CHCI3) Stade B Acide Acide (4-méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-hydroxyméthyl-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Melting point. 115-117OC S i MH +): 358, 1325 ecoe e: 77). '3, 732J Rotatory power; / a / D = +73, 8 (c 0, 88, CHCI3) Stage B Acid Acid (4-methoxyphenyl) sulfonyll-4, 4-dimethyl-3-hydroxymethyl-2pyrrolidinehydroxamic The expected product is obtained according to the process described in stage G of Example 1, starting from the compound described in the preceding stage.

Spectrométrie de masse : 358 ), 340 (M-H20) +, 298 (M-CONHOH) + Pouvoir rotatoire ; O/D = +94, 2 (c 0, 45, CHCC3) EXEMPLE 3 : Acide l-f (4-méthoxvphénvnsulfonvll-4, 4-diméthvl-3-benzyloxvméthyt-2-t) yrroMdinehydroxamiQue Stade -4, 4-Diméthyl--- KOJthAM/lfonyl)-3-benzyloxyméthyl-2pyrrolidine carboxylate de méthyle A 41 mmoles d'hydrure de sodium est ajoutée, à -78OC, une solution de 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 dans le diméthylformamide, puis une solution de bromure de benzyle dans le diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à -20oC en 20 minutes, puis agité pendant 1 heure à cette température. De l'éther est alors ajouté, puis la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) Mass spectrometry: 358), 340 (M-H20) +, 298 (M-CONHOH) + Rotatory power; O / D = +94, 2 (c 0.45, CHCC3) EXAMPLE 3: Acid lf (4-methoxvphenvnsulfonvll-4, 4-dimethvl-3-benzyloxvméthyt-2-t) yrroMdinehydroxamiQue Stade -4, 4-Dimethyl-- - KOJthAM / lfonyl) -3-benzyloxymethyl-2pyrrolidine methyl carboxylate A 41 mmol of sodium hydride is added, at -78OC, a solution of 10 mmol of the compound described in stage A of Example 2 in dimethylformamide, then a solution of benzyl bromide in dimethylformamide. The reaction mixture is then brought back to -20 ° C. in 20 minutes, then stirred for 1 hour at this temperature. Ether is then added, then the organic phase is washed, dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate)

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Figure img00170001

pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore.
Figure img00170001

to yield the expected product in the form of a colorless oil.

Spectrométrie de masse.: (MH)). 355, 1332 Pouvoir rotatoire ;/o/D = +21, 3 (c 0, 30, CHC13) Stade B : Acide 1-/-Mhoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-benzyloxyméthyl-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Mass spectrometry .: (MH)). 355, 1332 Rotatory power; / o / D = +21, 3 (c 0, 30, CHC13) Stage B: Acid 1 - / - Mhoxyphenyl) sulfonyll-4, 4-dimethyl-3-benzyloxymethyl-2pyrrolidinehydroxamic The expected product is obtained according to the method described in stage G of example 1, starting from the compound described in the preceding stage.

Spectrométrie de masse.. (MF).. 449, 1735 Pouvoir rotatoire.. [a]D = +49, 9 (c 0, 39, CHCZ3) EXEMPLE 4 : Acide 1-1 (4-méthoxYPhénvl) sulfonyll-4z4-diméthyl-3-phénéthylthi méthyl-2-pyrrolidinehydroxamique Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl---méthoxyphnylsulfonyl)-3-méthane ulfonyloxyméthyl-2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 en solution dans du dichlorométhane sont ajoutées, à 0 C, 12 mmoles de triéthylamine et 12 mmoles de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant lh30, puis du dichlorométhane est ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée pour conduire au produit attendu. Mass spectrometry .. (MF) .. 449, 1735 Rotatory power .. [a] D = +49, 9 (c 0.39, CHCZ3) EXAMPLE 4: Acid 1-1 (4-methoxYPhenvl) sulfonyll-4z4- dimethyl-3-phenethylthi methyl-2-pyrrolidinehydroxamic Stage A: (2R, 3R) -4,4-Dimethyl --- methoxyphnylsulfonyl) -3-methane ulfonyloxymethyl-2-pyrrolidine carboxylate A 10 mmol of the compound described in the stage To Example 2 dissolved in dichloromethane are added, at 0 ° C., 12 mmol of triethylamine and 12 mmol of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture is stirred at 0 C for 1 h 30 min, then dichloromethane is added, the organic phase is washed, dried, filtered and concentrated to yield the expected product.

MB : , --D-7--MOAAM//0-A/0/K 2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent sont ajoutées 12, 5 mmoles de i phénéthylsulfure de sodium en solution dans le diméthylformamide. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis de l'éther est ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur MB:, --D-7 - MOAAM // 0-A / 0 / K 2-methyl pyrrolidine carboxylate To 10 mmol of the compound described in the preceding stage are added 12.5 mmol of sodium phenethylsulfide in solution dimethylformamide. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then ether is added, the organic phase is washed, dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on

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Figure img00180001

silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu.
Figure img00180001

silica (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the expected product.

Spectrométrie de masse.: (MH+).:78, 1714 Pouvoir og [a]D = + 101 (c 0, 83, CHCl3) Stade C : Acide 1-1 -WéOJt) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3-phénéthylthio-méthyl-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Mass spectrometry .: (MH +) .: 78, 1714 Power og [a] D = + 101 (c 0.83, CHCl3) Stage C: Acid 1-1 -WéOJt) sulfonyll-4, 4-dimethyl-3- phenethylthio-methyl-2pyrrolidinehydroxamic The expected product is obtained according to the process described in stage G of example 1, starting from the compound described in the preceding stage.

Spectrométrie de masse : (MH+) : 479, 1685 Pouvoir rotatoire ;/a/D = +108 (c 0, 71, CHCl3) EXEMPLE 5 : Acide 1-4-méthoxvphénv sulfonyll-4. 4-diméthyl-3-benzvlthiométhvl- 2-oyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 et de benzylsulfure de sodium. Mass spectrometry: (MH +): 479, 1685 Rotatory power; / a / D = +108 (c 0.71, CHCl3) EXAMPLE 5: Acid 1-4-methoxvphenv sulfonyll-4. 4-Dimethyl-3-benzvlthiométhvl-2-oyrrolidinehydroxamic The expected product is obtained according to the process described in Example 4, from the compound described in Stage A of Example 2 and sodium benzylsulfide.

Spectrométrie de masse : (MH+) : 465, 1534 Pouvoir rotatoire : [ /D = +151 (c 1, 08, CHCC3) EXEMPLE 6 : Acide l-rf4-méthoxvphényl) sulfonyll-4, 4-diméthvl-3-p-méthoxvbenz-vlthiométhyl-2-pyrrolidinehydroxamlgue Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 4, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 2 et de p-méthoxybenzylsulfure de sodium. Mass spectrometry: (MH +): 465, 1534 Rotatory power: [/ D = +151 (c 1, 08, CHCC3) EXAMPLE 6: Acid l-rf4-methoxvphenyl) sulfonyll-4, 4-dimethvl-3-p- methoxvbenz-vlthiomethyl-2-pyrrolidinehydroxamlgue The expected product is obtained according to the process described in example 4, starting from the compound described in stage A of example 2 and sodium p-methoxybenzylsulfide.

Spectrométrie de masse : 495 (MH+), 434 (M-CO2NH2) +, 373 (M-PMB) + Pouvoir rotatoi.e :a7D = + 159 (c 1, 05, CHC73) EXEMPLE 7 : Acide 1-[ (4-méthoxvDénvl) sulfonvll-4, 4-diméthvl-3-a, 2-dihvdroxv- éthv-2-pyrrolidinehvdroxamiQue Mass spectrometry: 495 (MH +), 434 (M-CO2NH2) +, 373 (M-PMB) + Rotational power: a7D = + 159 (c 1, 05, CHC73) EXAMPLE 7: Acid 1- [(4 -methoxvDénvl) sulfonvll-4, 4-dimethvl-3-a, 2-dihvdroxv- éthv-2-pyrrolidinehvdroxamiQue

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Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl-7--méthoxyphénylsulfonyl)-3- (1, 2-dihydroxy-éthyl)-
2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade F de l'exemple 1 et 12,5 mmoles de Nméthyl morpholine N-oxyde en solution dans un mélange acétone/eau 1/1 sont ajoutés 1,25 ml d'une solution aqueuse à 4 % de tétraoxyde d'osmium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées, séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle), pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile incolore (mélange de deux diastéréoisomères).

Figure img00190001
Stage A: (2R, 3R) -4, 4-Dimethyl-7 - methoxyphenylsulfonyl) -3- (1, 2-dihydroxy-ethyl) -
Methyl 2-pyrrolidine carboxylate To 10 mmol of the compound described in stage F of Example 1 and 12.5 mmol of Nmethyl morpholine N-oxide in solution in an acetone / water mixture 1/1 are added 1.25 ml of '' a 4% aqueous solution of osmium tetraoxide. The mixture is stirred at room temperature for 2 days, then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed, dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate), to yield the expected product in the form of a colorless oil (mixture of two diastereoisomers).
Figure img00190001

Spectrométrie de masse.:MH) : 388, 1427 Stade B : Acide 1--méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3- (1, 2-dihydroxy-éthyl)-2pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Mass spectrometry: MH): 388, 1427 Stage B: Acid 1 - methoxyphenyl) sulfonyll-4, 4-dimethyl-3- (1, 2-dihydroxy-ethyl) -2pyrrolidinehydroxamic The expected product is obtained according to the process described in stage G of example 1, starting from the compound described in the preceding stage.

EXEMPLE 8 : Acide 1-r (4-méthoxyphénvnsulfonvll-4. 4-diméthvl-3-n-hvdroxy-2phén-ylthio-éthyl)-2-p-vrrolidinehydroxamigu Stade A : (2R, 3R)-4, 4-Diméthyl-l- (4-méthoxyphénylsulfonyl)-3--hydroxy-2phénylthio-éthyl)-2-pyrrolidine carboxylate de méthyle A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 7 en solution dans le dichlorométhane sont ajoutées, à 0 C, 10, 9 mmoles de chlorure de tosyle, 10, 4 mmoles de triéthylamine et 17, 9 mmoles de pyridine. La solution est agitée à-0 C pendant 3 heures, puis le mélange est extrait par du dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées, séchées, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est mis en solution, avec 19,6 mmoles de phénylsulfure de sodium, dans du diméthylformamide, puis cette solution est agitée à température ambiante pendant 2 jours. De l'éther est alors ajouté, la phase organique est lavée, séchée, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par EXAMPLE 8 Acid 1-r (4-methoxyphenvnsulfonvll-4. 4-dimethvl-3-n-hvdroxy-2phen-ylthio-ethyl) -2-p-vrrolidinehydroxamigu Stage A: (2R, 3R) -4, 4-Dimethyl -l- (4-methoxyphenylsulfonyl) -3 - hydroxy-2phenylthio-ethyl) -2-methyl pyrrolidine carboxylate A 10 mmol of the compound described in stage A of Example 7 in solution in dichloromethane are added, at 0 C, 10.9 mmol of tosyl chloride, 10.4 mmol of triethylamine and 17.9 mmol of pyridine. The solution is stirred at-0 ° C. for 3 hours, then the mixture is extracted with dichloromethane, the combined organic phases are washed, dried, filtered and concentrated. The residue obtained is dissolved with 19.6 mmol of sodium phenylsulfide in dimethylformamide, then this solution is stirred at room temperature for 2 days. Ether is then added, the organic phase is washed, dried, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by

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Figure img00200001

chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit attendu sous la forme d'un mélange de deux diastéréoisomères.
Figure img00200001

chromatography on silica (eluent: hexane / ethyl acetate) to yield the expected product in the form of a mixture of two diastereoisomers.

Spectrométrie de masse.. (MF).. 480, 1526 Stade B : Acide 1-7--méthoxyphényl) sulfonyll-4, 4-diméthyl-3- (I-hydroxy-2phénylthio-éthyl)-2-pyrrolidinehydroxamique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade G de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade précédent. Mass spectrometry .. (MF) .. 480, 1526 Stage B: Acid 1-7 - methoxyphenyl) sulfonyll-4, 4-dimethyl-3- (I-hydroxy-2phenylthio-ethyl) -2-pyrrolidinehydroxamic The expected product is obtained according to the method described in stage G of example 1, starting from the compound described in the preceding stage.

S MH+) : 481, 1478 Spectrométrie de masse.' ("MH". 481, 1478 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 9 : Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les tests enzymatiques de criblage des composés sont réalisés en solution sur tout ou partie des cinq enzymes humaines purifiées suivantes : collagénases MMP-1 et MMP-13, gélatinases MMP-2 et MMP-9, stromélysine-1 MMP-3. L'activité est révélée par une méthode fluorométrique adaptée à un format de plaque 96 puits. S MH +): 481, 1478 Mass spectrometry. ' ("MH". 481, 1478 PHARMACOLOGICAL STUDY OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION EXAMPLE 9: Enzymatic inhibition of metalloproteases The enzymatic screening tests for the compounds are carried out in solution on all or part of the following five purified human enzymes: collagenases MMP-1 and MMP-13, gelatinases MMP-2 and MMP-9, stromelysin-1 MMP-3. The activity is revealed by a fluorometric method adapted to a 96-well plate format.

Activation des métalloprotéases Cette étape permet de convertir les proformes des métalloenzymes en formes activées capables de cliver les substrats utilisés. Les enzymes commerciales, aliquotées et

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conservées à -80oC, sont diluées dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM Cal2, 0, 1% Brij35, pH 7, 7 à raison de 355 ng/ml (MMP-1), 444 ug/ml (MMP-2), 187 g/ml (MMP-3), 500 fg/ml (MMP-9) et 300 g/ml (MMP-13) d'enzyme en présence de 2 mM d'APMA (4-aminophenylmercuric acetate) à 37 C pendant 30 minutes (MMP-2 et MMP-9) ou 1 heure (MMP-1, MMP-3 et MMP-13). Activation of metalloproteases This step converts the proforms of metalloenzymes into activated forms capable of cleaving the substrates used. Commercial enzymes, aliquoted and
Figure img00200002

stored at -80oC, are diluted in a buffer 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM Cal2, 0.1% Brij35, pH 7, 7 at a rate of 355 ng / ml (MMP-1), 444 ug / ml ( MMP-2), 187 g / ml (MMP-3), 500 fg / ml (MMP-9) and 300 g / ml (MMP-13) of enzyme in the presence of 2 mM APMA (4-aminophenylmercuric acetate ) at 37 C for 30 minutes (MMP-2 and MMP-9) or 1 hour (MMP-1, MMP-3 and MMP-13).

Test jluorogénique Le principe repose sur l'apparition d'une fluorescence après clivage d'un peptide pseudosubstrat en présence de l'enzyme activée. Le peptide Dnp-Pro-ss-cyclohexyl-Ala-Gly-Cys (Me)-His-Ala-  Fluorogenic test The principle is based on the appearance of fluorescence after cleavage of a pseudosubstrate peptide in the presence of the activated enzyme. The peptide Dnp-Pro-ss-cyclohexyl-Ala-Gly-Cys (Me) -His-Ala-

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Figure img00210001

Lys (N-Me-Abz)-NH2 (Bachem, Suisse) est clivé entre la glycine et la cystéine (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) par les enzymes activées MMP-1, MMP-2 et MMP-9. Le peptide (7méthoxycoumarine-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys (Dnp)-NH2 (Bachem) est clivé entre Ala et Nva (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) par l'enzyme activée MMP-3 (Biochemistry 1992, 31, 12618-12623). Les tests sont réalisés dans le tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaC, 0. 1% Bnj35, pH 7.7 contenant les enzymes purifiées diluées (aux concentrations finales : 1,25, 2,1, 25,1 et 1, 9 ug/ml pour les enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 et MM-13, respectivement). Après préincubation des enzymes avec ou sans les produits testés (minimum de cinq doses par dilutions de dix en dix), les réactions de clivage sont initiées en ajoutant 20 uM (concentration finale) du peptide pseudosubstrat approprié dans
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un volume final total de 100 ul (format plaques de 96 puits). Après six heures d'incubation à 37 C en atmosphère humide, les plaques contenant les échantillons sont lues dans un cytofluorimètre (Cytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, France) équipé d'une combinaison de filtres d'excitation et d'émission de 340 et 440 nm, respectivement. Chaque condition est réalisée en triplicat. La concentration inhibant 50% de la réaction (ICso) est alors déterminée à partir des courbes représentant l'intensité de fluorescence des produits de clivage en fonction des doses testées. Chaque expérience est réalisée au moins deux fois.
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Lys (N-Me-Abz) -NH2 (Bachem, Switzerland) is cleaved between glycine and cysteine (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) by the activated enzymes MMP-1, MMP-2 and MMP- 9. The peptide (7methoxycoumarin-4-yl) -Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys (Dnp) -NH2 (Bachem) is cleaved between Ala and Nva (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) by the activated enzyme MMP-3 (Biochemistry 1992, 31, 12618-12623). The tests are carried out in 50 mM Tris buffer, 200 mM NaCl, 5 mM CaC, 0.1% Bnj35, pH 7.7 containing the diluted purified enzymes (at final concentrations: 1.25, 2.1, 25.1 and 1 , 9 µg / ml for the enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MM-13, respectively). After preincubation of the enzymes with or without the products tested (minimum of five doses by ten-fold dilutions), the cleavage reactions are initiated by adding 20 μM (final concentration) of the appropriate pseudosubstrate peptide in
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a total final volume of 100 μl (96-well plate format). After six hours of incubation at 37 ° C. in a humid atmosphere, the plates containing the samples are read in a cytofluorimeter (Cytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, France) equipped with a combination of excitation and emission filters of 340 and 440 nm, respectively. Each condition is performed in triplicate. The concentration inhibiting 50% of the reaction (IC 50) is then determined from the curves representing the fluorescence intensity of the cleavage products as a function of the doses tested. Each experiment is carried out at least twice.
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Lors de ce test, les composés de l'invention ont présenté des ICso comprises entre 0, 1 et 200 nM pour les enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 et MMP-13. EXEMPLE 10 : Composition pharmaceutique : comprimés Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 20 mg Composé de l'exemple 5................................................................................................ 20g Hydroxypropylcellulose.................................................................................................. 2 g Amidon de blé.............................................................................................................. 10 g Lactose........................................................................................................................ 100 g

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Stéarate de magnésium................................................................................................... 3 g Talc................................................................................................................................. 3 gDuring this test, the compounds of the invention exhibited IC 50 values of between 0.1 and 200 nM for the enzymes MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MMP-13. EXAMPLE 10 Pharmaceutical composition: tablets Preparation formula for 1000 tablets dosed at 20 mg Compound of Example 5 ........................... .................................................. ................... 20g Hydroxypropylcellulose ............................. .................................................. ................... 2 g Wheat starch .......................... .................................................. .................................. 10 g Lactose ............. .................................................. .................................................. ....... 100 g
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Magnesium stearate ............................................... .................................................. .. 3 g Talc ............................................. .................................................. .................................. 3 g

Claims (10)

REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) :  1. Compound of formula (I):
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 dans laquelle : 0 Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle, 0 Ri représente un groupement alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou-AXR'i dans laquelle : - A représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre,  in which: 0 Ar represents an aryl or heteroaryl group, 0 Ri represents a linear or branched alkenyl (Ci-Ce) group or-AXR'i in which: - A represents a linear or branched alkylene chain (C1-C6), optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from hydroxy, linear or branched (Ci-C6) alkoxy, linear or branched (Ci-Ce) acyloxy, - X represents an oxygen or sulfur atom,
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 - R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, 0 R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,  R'i represents a hydrogen atom or a linear or branched (Cl-C6) alkyl group, linear or branched arylalkyl (Ci-Ce) or linear or branched heteroarylalkyl (Ci-Ce), 0 R2, R3 and R4, identical or different, each represents a hydrogen atom or a group chosen from linear or branched (Ci-Ce) alkyl and linear or branched (Ci-Ce) alkenyl, their optical isomers as well as their addition salts with an acid or to a pharmaceutically acceptable base, <Desc/Clms Page number 23><Desc / Clms Page number 23> (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié).  (Ci-Ce) linear or branched, and amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (Ci-Ce) linear or branched).
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 cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et alkylènedioxy (Cl-C2), et par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que, dans le cas d'un groupement bicyclique, l'un au moins des cycles possède un caractère aromatique, et étant également entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle  cyano, amino (optionally substituted by one or two linear or branched (Ci-Ce) alkyl) and alkylenedioxy (Cl-C2) groups, and by heteroaryl group is understood to mean a 5 to 12-membered aromatic or bicyclic monocyclic group containing one, two or three heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that, in the case of a bicyclic group, at least one of the rings has an aromatic character, and also being understood that the heteroaryl may be optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (Ci-Ce) alkyl, hydroxy, linear or branched (Ci-Ce) alkoxy, polyhaloalkyl
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 étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, indényle ou naphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkényle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement phényle), phénoxy, nitro,  it being understood that by aryl group, is meant phenyl, biphenylyl, indenyl or naphthyl, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, linear or branched (Cl-C6) alkyl (optionally substituted by one or more halogen atoms), linear or branched (C1-C6) alkenyl (optionally substituted by a phenyl group), linear or branched (Ci-Ce) alkoxy (optionally substituted by a phenyl group), phenoxy, nitro, 2. Composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 : 2. Compound of formula (la), special case of the compounds of formula (I) according to claim 1:
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 dans laquelle Ar et RI ont la même signification que dans la formule (1), et R'2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs isomères optiques ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  in which Ar and RI have the same meaning as in formula (1), and R'2 represents a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group, their optical isomers as well as their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base. <Desc/Clms Page number 24> <Desc / Clms Page number 24>
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 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 1- [ (4méthoxyphényl) sulfonyl]-4, 4-diméthyl-3-benzylthiométhyl-2-pyrrolidinehydroxamique, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  3. Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- [(4methoxyphenyl) sulfonyl] -4,4-dimethyl-3-benzylthiomethyl-2-pyrrolidinehydroxamic acid, its optical isomers and its addition salts to a pharmaceutically acceptable acid or base. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule (II) : 4. Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
Figure img00240002
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 dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1),  in which Ria represents a linear or branched (Ci-Ce) alkenyl group, and R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula (1),
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 avec un groupement de formule (III) : Ar-SO2-Zl (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (1), et ZI représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (IV) :  with a group of formula (III): Ar-SO2-Zl (III) in which Ar has the same meaning as in formula (1), and ZI represents a usual leaving group in organic chemistry, to lead to the compound of formula (IV):
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 dans laquelle Ar, Ri a, Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels RI représente-AXR'i tel que défini dans la formule (1), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (V) :  in which Ar, Ri a, Rz, R3 and R4 are as defined above, which is reacted when one wishes to access the compounds of formula (I) for which RI represents-AXR'i as defined in formula (1), with an appropriate oxidant, to yield the compound of formula (V): <Desc/Clms Page number 25> <Desc / Clms Page number 25>
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 dans laquelle Ar, A, Rib, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels RI représente-ASR'i tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (VIII) :  in which Ar, A, Rib, R2, R3 and R4 are as defined above,. or, when it is desired to access the compounds of formula (I) for which RI represents -ASR'i as defined above, with mesyl or tosyl chloride, to lead to the corresponding mesylate or tosylate, which is transformed then in thiol or thioether of formula (VIII):
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 arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (VI) : Rlb-Z2 (VI) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII) :  linear or branched arylalkyl (CI-C6) or linear or branched heteroarylalkyl (Cl-C6), with a compound of formula (VI): Rlb-Z2 (VI) in which Rib is as defined above, and Z2 represents a leaving group usual of organic chemistry, to lead to the compound of formula (VII):
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 dans laquelle Ar, A, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement de formule -A-ORlb, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,  in which Ar, A, R2, R3 and R4 are as defined above, which are reacted: either, when it is desired to access the compounds of formula (I) for which Ri represents a group of formula -A- ORlb, in which A is as defined in formula (I) and Rib represents a linear or branched alkyl group (CI-C6),
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 composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  compound of formula (I) which is purified, if necessary, according to a conventional purification technique, the isomers of which are optionally separated according to a conventional separation technique and which, if desired, is converted into its salts of addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.
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 dans laquelle Ar, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (1), que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (1),  in which Ar, RI, R2, R3 and R4 are as defined in formula (1), which is then transformed by reaction with hydroxylamine into a compound of formula (1),
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 dans laquelle Ar, A, R'l, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formules (IV), (V), (VII) et (VIII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (IX) :  in which Ar, A, R'l, R2, R3 and R4 are as defined above, compounds of formulas (IV), (V), (VII) and (VIII) which constitute the set of compounds of formula (IX ):
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 5. Procédé de préparation des composés de formule (la) selon la revendication 2, cas particulier des composés de formule (I) : 5. Method for preparing the compounds of formula (la) according to claim 2, special case of the compounds of formula (I):
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 dans laquelle Ar et Ri ont la même signification que dans la formule (I), et R'2 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,  in which Ar and Ri have the same meaning as in formula (I), and R'2 represents a linear or branched (C 1 -C 6) alkyl group, <Desc/Clms Page number 27> <Desc / Clms Page number 27>
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 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (X) :  characterized in that a compound of formula (X) is reacted:
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 dans laquelle Ar et Pl ont la même signification que précédemment,  in which Ar and Pl have the same meaning as before,
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 dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et Pi est tel que défini précédemment, que l'on transforme, par des réactions classiques de la chimie organique, en composé de formule (XII) :  in which Ar has the same meaning as in formula (I) and Pi is as defined above, which is transformed, by conventional reactions of organic chemistry, into a compound of formula (XII):
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 dans laquelle Pi représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, avec un composé de formule (III) : Ar-SO2-Zl (III) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (1), et ZI représente un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XI) :  in which Pi represents a protecting group for the hydroxy function, with a compound of formula (III): Ar-SO2-Zl (III) in which Ar has the same meaning as in formula (1), and ZI represents a leaving group usual of organic chemistry, to lead to the compound of formula (XI):
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 <Desc/Clms Page number 28> <Desc / Clms Page number 28>
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 dans laquelle Ar, Pi, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en composé de formule (XVII) :  in which Ar, Pi, Ria and R'2 are as defined above, which are reduced to the compound of formula (XVII):
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 dans laquelle Ar, Pi et Ria ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, dans des conditions basiques, avec un composé de formule (XV) : R'2-Z3 (XV) dans laquelle R'2 est tel que défini précédemment, et Z3 est un groupe partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (XVI) :  in which Ar, Pi and Ria have the same meaning as above, which is reacted, under basic conditions, with a compound of formula (XV): R'2-Z3 (XV) in which R'2 is as defined above, and Z3 is a usual leaving group in organic chemistry, to lead to the compound of formula (XVI):
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 que l'on met en réaction, dans des conditions d'addition 1, 4, avec un composé de formule (XIII) : BrMg-Ria (XIII) dans laquelle Ria représente un groupement alkényle (CI-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIV) :  which is reacted, under addition conditions 1, 4, with a compound of formula (XIII): BrMg-Ria (XIII) in which Ria represents a linear or branched alkenyl group (CI-C6), for lead to the compound of formula (XIV):
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 <Desc/Clms Page number 29> <Desc / Clms Page number 29> arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, avec un composé de formule (XX) : Rlb-Z2 (XX) dans laquelle Rib est tel que défini précédemment, et Z2 représente un groupe partant usuel de la chimie organique,  linear or branched (Ci-Ce) arylalkyl or linear or branched heteroarylalkyl (Ci-Ce), with a compound of formula (XX): Rlb-Z2 (XX) in which Rib is as defined above, and Z2 represents a leaving group usual in organic chemistry,
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 dans laquelle Ar, A et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction : . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels Ri représente un groupement de formule-A-ORib, dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I) et Rib représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,  in which Ar, A and R'2 are as defined above, which are reacted:. or, when it is desired to access the compounds of formula (la) for which Ri represents a group of formula-A-ORib, in which A is as defined in formula (I) and Rib represents an alkyl group (Ci-Ce ) linear or branched,
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 dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels RI représente AXER', tel que défini dans la formule (1), avec un oxydant approprié, pour conduire au composé de formule (XIX) :  in which Ar, Ria and R'2 are as defined above, which is reacted when one wishes to access the compounds of formula (la) for which RI represents AXER ', as defined in formula (1 ), with an appropriate oxidant, to yield the compound of formula (XIX):
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 dans laquelle Ar, Ria et R'2 sont tels que définis précédemment, dont on oxyde la fonction alcool en acide carboxylique, que l'on estérifie pour conduire au composé de formule (XVIII) :  in which Ar, Ria and R'2 are as defined above, the alcohol function of which is oxidized to carboxylic acid, which is esterified to yield the compound of formula (XVIII):
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 <Desc/Clms Page number 30> <Desc / Clms Page number 30>
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 dans laquelle Ar, R'2, A et Rib sont tels que définis précédemment, . soit, lorsqu'on souhaite accéder aux composés de formule (la) pour lesquels RI représente -ASR'1 tel que défini précédemment, avec du chlorure de mésyle ou de tosyle, pour conduire au mésylate ou au tosylate correspondant, que l'on transforme ensuite en thiol ou thioéther de formule (XXII) :  in which Ar, R'2, A and Rib are as defined above,. or, when it is desired to access the compounds of formula (la) for which RI represents -ASR'1 as defined above, with mesyl or tosyl chloride, to lead to the corresponding mesylate or tosylate, which is transformed then in thiol or thioether of formula (XXII):
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 pour conduire au composé de formule (XXI) :  to lead to the compound of formula (XXI):
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 que l'on transforme ensuite par réaction avec l'hydroxylamine en composé de formule (la), composé de formule (la) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'adition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.  which is then transformed by reaction with hydroxylamine into a compound of formula (la), compound of formula (la) which is purified, if necessary, according to a conventional purification technique, from which the isomers are optionally separated according a conventional separation technique and which is converted, if desired, into its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
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 dans laquelle Ar, RI et R'2 sont tels que définis précédemment,  in which Ar, RI and R'2 are as defined above,
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 dans laquelle Ar, R'2, A et R', sont tels que définis précédemment, composés de formules (XVIII), (XIX), (XXI) et (XXII) qui constituent l'ensemble des composés de formule (XXIII) :  in which Ar, R'2, A and R ', are as defined above, composed of formulas (XVIII), (XIX), (XXI) and (XXII) which constitute the set of compounds of formula (XXIII):
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 <Desc/Clms Page number 31> <Desc / Clms Page number 31>
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 6. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.  6. Pharmaceutical composition containing as active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 3, in combination with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 utile en tant que médicament pour traiter les maladies associées à la surexpression des métalloprotéases. 7. A pharmaceutical composition according to claim 6 useful as a medicament for treating diseases associated with overexpression of metalloproteases. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile en tant que médicament pour traiter le cancer. 8. A pharmaceutical composition according to claim 7 useful as a medicament for treating cancer. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile en tant que médicament pour traiter les maladies rhumatismales. 9. Pharmaceutical composition according to claim 7 useful as a medicament for treating rheumatic diseases. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile en tant que médicament pour traiter les neuropathologies dégénératives aiguës ou chroniques telles que, par exemple, l'ischémie cérébrale, la maladie d'Alzheimer, les démences cérébrovasculaires, l'épilepsie, la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de10. Pharmaceutical composition according to claim 7 useful as a medicament for treating acute or chronic degenerative neuropathologies such as, for example, cerebral ischemia, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementias, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis or the disease of Parkinson.Parkinson.
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