FR2505333A1 - Antihypertensive hexa:hydro-pyrimidine thio:hydroximic acid derivs. - are 2-2-oxo or thio-4-oxo-6-carboxy hexa:hydro-1-pyrimidinyl-carbonyl-ethyl 1-thio-hydroximic acid which inhibit angiotensin I conversion - Google Patents

Abstract

1-R5S-C(=NOH)-CHR4-CO-2-R1= -3-R3-4-oxo-5-R-6-R2OOC hexahydropyrimidine of formula (I) and their acid addn. salts, salts with bases and diastereoisomers and optically active forms are new. (R is H or opt. branched 1-6C alkyl; R1 is O or S; R2 is H or 1-6C alkyl; R3 is H or benzyloxycarbonyl; R4 is H or lower alkyl and R5 is H, lower alkyl, aryl or lower aralkyl). (I) selectively inhibit the enzyme which converts angiotensin I to the hypertensive angiotensin II and is used to treat hypertension. (I) is administered orally, parenterally, rectally, sub-liagually or by permucous route. Unit doses comprise 50-500 mg, pref. 100-250 mg, to give daily doses of about 200-800 mg. (I) may be used in association with substances having complementary, synergestic or similar activity e.g. sulphamide or thiazide diuretics, peripheral vasodilators, such as hydralazine, or a hypotensive, such as Minoxidil.

Description

L'invention a pour objet de nouveaux acides carbothiohydroximiques et leurs procédés de préparation. The subject of the invention is new carbothiohydroximic acids and their methods of preparation.

Elle a plus particulièrement pour objet des acides carbothiohydroximiques dont la chaine hydrocarbonée est liée à un h etérocycle diazoté. It more particularly relates to carbothiohydroximic acids, the hydrocarbon chain of which is linked to a diazotized heterocycle.

Elle a spécifiquement pour objet les acides hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximiques de formule générale I

It specifically relates to the hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximic acids of general formula I

R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. R is hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.

R1 est de l'oxygène ou du soufre
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone.R1 is oxygen or sulfur
R2 is hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms.

R3 est de l'hydrogène ou un radical benzyloxycarbonyle. R3 is hydrogen or a benzyloxycarbonyl radical.

R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle, ou un radical aralcoyle inférieur.R4 is hydrogen or a lower alkyl radical
and R5 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical, an aryl radical, or a lower aralkyl radical.

L'invention a également pour objet les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés de formule générale I, de préférence avec un acide thérapeutiquement compatible. A subject of the invention is also the addition salts with a mineral or organic acid of the compounds of general formula I, preferably with a therapeutically compatible acid.

L'invention a aussi pour objet les sels d'addition avec une base minérale ou organique des acides de formule générale
I dans laquelle R2 est de l'hydrogène. The subject of the invention is also the addition salts with a mineral or organic base of the acids of general formula
I in which R2 is hydrogen.

L'invention comprend encore les diastéréoisomères et les isomères optiques de ceux-ci ainsi que les formes optiquement actives des composés pour lesquels R4 est un radical alcoyle inférieur. La molécule héxahydropyrimidinique comporte au moins un atome de carbone asymétrique, deux lorsque R est un alcoyle inférieur et un atome asymétrique de plus lorsque R4 est un radical alcoyle inférieur. Ces composés peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères threo ou erythro qui peuvent être dédoublés en leurs formes levogyre et dextrogyre optiquement actives. Les acides dihydro-orotiques de départ peuvent être racémiques ou préalablement dédoublés. The invention also includes the diastereoisomers and the optical isomers thereof as well as the optically active forms of the compounds for which R4 is a lower alkyl radical. The hexahydropyrimidine molecule has at least one asymmetric carbon atom, two when R is a lower alkyl and one more asymmetric atom when R4 is a lower alkyl radical. These compounds can therefore exist in the form of threo or erythro diastereoisomers which can be split into their optically active levogyre and dextrogyre forms. The starting dihydroorotic acids can be racemic or previously split.

Parmi les acides utilisés pour former des sels, on peut citer les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique nitrique , phosphorique ou perchlorique ; les acides acétique propionique , benzoïque , méthane-sulfonique , iséthionique nicotinique , naphtalène-sulfonique ou glucose l~phcEphorique.  Among the acids used to form salts, there may be mentioned hydrochloric, hydrobromic, nitric sulfuric, phosphoric or perchloric acids; acetic acids propionic, benzoic, methane-sulfonic, nicotinic isethionic, naphthalene-sulfonic or glucose l ~ phcEphorique.

Parmi les bases aptes à former des sels on citera les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, la diéthylaminé, l'amino-éthanol, la dicyclohexylamine, la N-méthylmorpholine ou la p-hydroxyéthylpipérazine.  Among the bases capable of forming salts, there may be mentioned the hydroxides of alkali or alkaline-earth metals, diethylamine, amino-ethanol, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine or p-hydroxyethylpiperazine.

L'invention comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisée en ce que l'on estérifie un acide dihydro-orotique de formule générale II.

The invention also includes a process for preparing the compounds of general formula I, characterized in that a dihydroorotic acid of general formula II is esterified.

dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus,
à l'aide d'un agent d'alcoylation pour obtenir un dihydroorotate d'alcoyle de formule générale III.

in which R and R1 are defined as above,
using an alkylating agent to obtain an alkyl dihydroorotate of general formula III.

dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur
et R et R1 sont définis comme ci-dessus,
que l'on traite par un halogenurede benzyloxy carbonyle en milieu basique pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé correspondant à la formule générale Iv.

in which R2 is a lower alkyl radical
and R and R1 are defined as above,
which is treated with a halogenated benzyloxy carbonyl in basic medium to form the N-benzyloxycarbonyl derivative corresponding to the general formula Iv.

dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur,
R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et 3 est un radical benzyloxycarbonyle,
et l'on condense ce dernier avec un acide cyanacétique de formule générale V.

in which R2 is a lower alkyl radical,
R is hydrogen or a lower alkyl radical, and 3 is a benzyloxycarbonyl radical,
and the latter is condensed with a cyanacetic acid of general formula V.

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. in which R4 is hydrogen or a lower alkyl radical.

en présence d'un agent d'activation du carboxyle pour obtenir le dérivé N-acylé de formule générale VI,

in the presence of a carboxyl activating agent to obtain the N-acylated derivative of general formula VI,

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur,
et les substituants R, R2 et R3 gardent les définitions antérieures,
que l'on oxyde à l'aide d'un peroxyde pour former l'oxyde de nitrile de formule générale VII.

in which R4 is hydrogen or a lower alkyl radical,
and the substituents R, R2 and R3 keep the previous definitions,
which is oxidized using a peroxide to form the nitrile oxide of general formula VII.

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment,
puis fait réagir celui-ci avec un mercaptan de formule générale R5SH dans laquelle R5 est défini comme précédemment, pour obtenir l'acide thiohydroximique de formule générale I.

in which the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above,
then reacts it with a mercaptan of general formula R5SH in which R5 is defined as above, to obtain the thiohydroximic acid of general formula I.

dans laquelle
R3 est le radical benzyloxycarbonyle
R2 est un radical alcoyle inférieur
et R, R1 et R5 ont les significations fournies ci-dessus.in which
R3 is the benzyloxycarbonyl radical
R2 is a lower alkyl radical
and R, R1 and R5 have the meanings provided above.

Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire de debenzyloxycarbonylation des composés de formule générale I qui consiste à soumettre le composé N-benzyloxycarbonylé à l'action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple, le platine, le paladium ou le rhodium , ou à l'action du trifluorure de bore. The process also comprises the additional step of debenzyloxycarbonylation of the compounds of general formula I which consists in subjecting the N-benzyloxycarbonylated compound to the action of a hydrogenating agent in the presence of a catalyst of the platinum family such as for example , platinum, paladium or rhodium, or to the action of boron trifluoride.

Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire de saponification des esters d'alcoyle de formule générale I par action de l'acide trifluoroacétique pour former un dérivé acide de for mule générale I

The process also includes the additional step of saponification of the alkyl esters of general formula I by the action of trifluoroacetic acid to form an acid derivative of general formula I

que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique,
ou dédoubler par salification à l'aide d'une base chirale ou à l'aide d'un agent physique.which can, if desired, be salified by adding a mineral or organic base,
or split by salification using a chiral base or using a physical agent.

L'invention comprend encore un autre procédé d'obtention des composés de formule générale I, qui consiste à condenser le composé de formule générale IV.

The invention also comprises another method for obtaining the compounds of general formula I, which consists in condensing the compound of general formula IV.

dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R3 est un radical benzyloxycarbonyle avec un acide malonaldéhyique bloqué de formule générale VIII.

in which R2 is a lower alkyl radical and R3 is a benzyloxycarbonyl radical with a blocked malonaldéhyique acid of general formula VIII.

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R6 est un radical alcoyle inférieuren présence d'un agent d'activation du carboxyle, pour former un dérivé N-acylé de formule générale IX.

wherein R4 is hydrogen or a lower alkyl radical and R6 is a lower alkyl radical in the presence of a carboxyl activating agent, to form an N-acylated derivative of general formula IX.

dans laquelle les substituants R, R1, R2 R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus,
que l'on condense avec l'hydroxylamine en milieu acide pour former une carbaldoxime de formule. générale X.

in which the substituents R, R1, R2 R3, R4 and R6 have the definitions given above,
which is condensed with hydroxylamine in an acid medium to form a carbaldoxime of formula. general X.

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus,
puis met celle-ci en contact avec le chlore ou un agent de chloration pour former une oL-chloro carbaldoxime de formule générale

in which the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above,
then puts it in contact with chlorine or a chlorinating agent to form an oL-chloro carbaldoxime of general formula

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus,
et fait réagir cette dernière avec un mercaptan sodique de formule générale
R5 SNa
dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur,
pour obtenir le composé de formule générale I correspondant.in which the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above,
and reacts the latter with a sodium mercaptan of general formula
R5 SNa
in which R5 is hydrogen, a lower alkyl radical, an aryl radical or a lower aralkyl radical,
to obtain the corresponding compound of general formula I.

Les composés de formule générale VI peuvent également etre obtenus par condensation d'un composé de formule générale
IV avec un dérivé fonctionnel d'acide halogéno-acétique de formule générale XII,

The compounds of general formula VI can also be obtained by condensation of a compound of general formula
IV with a functional derivative of haloacetic acid of general formula XII,

dans laquelle Z est un groupe réactif
R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
et Hal est un halogène autre que le fluor,
pour former un dérivé N-(haloacëtylé) que l'on fait réagir avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux et forme le nitrile correspondant de formule générale VI.in which Z is a reactive group
R4 is hydrogen or a lower alkyl radical
and Hal is a halogen other than fluorine,
to form an N- (haloacetylated) derivative which is reacted with an alkali or alkaline earth metal cyanide and forms the corresponding nitrile of general formula VI.

Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment une action inhibitrice sélective sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II hypertensive. Ils sont donc particulièrement utiles pour le traitement de l'hypertension induite par un excès d'angiotensine II circulante. The compounds of the invention have interesting pharmacological properties and in particular a selective inhibitory action on the enzyme converting angiotensin I into hypertensive angiotensin II. They are therefore particularly useful for the treatment of hypertension induced by an excess of circulating angiotensin II.

A cet erfet, ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels en association ou en mélange avec un excipient inerte,non-toxique ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable,
Ils peuvent en outre etre additionnés d'un autre principe actif d'action similaire, synergistique ou complémentaire, comme par exemple, un diurétique thiazidique ou sulfamidé, un vaso dilatateur périphérique comme l'hydrallazine ou un hypotenseur ccnme le Minoxidil.To this end, they will be used in the form of pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I or one of its salts in combination or in mixture with an inert, non-toxic excipient or a pharmaceutically acceptable vehicle,
They can also be added with another active principle of similar, synergistic or complementary action, such as, for example, a thiazide or sulfonamide diuretic, a peripheral vasodilator like hydrallazine or a hypotensive agent like Minoxidil.

Les compositions pharmaceutiques sont de préférence celles qui conviennent pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, sublinguale ou permuqueuse. The pharmaceutical compositions are preferably those which are suitable for administration by the oral, parenteral, rectal, sublingual or mucous route.

Elle renferment de 0,050 à 0,500 g de principe actif par prise unitaire et de préférence de 0,100 à 0,250 g. It contains from 0.050 to 0.500 g of active principle per unit dose and preferably from 0.100 to 0.250 g.

La posologie chez l'adulte varie selon l'âge et le poids du sujet. Elle est en général de 0,200 à 0,800 g par jour. The dosage in adults varies according to the age and weight of the subject. It is generally from 0.200 to 0.800 g per day.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. The following examples illustrate the invention. They do not limit it in any way.

EXEMPLE I
Acide (2,4-diox-o 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo
2-méthyl propyl l-thiohydroximique.EXAMPLE I
Acid (2,4-diox-o 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo
2-methyl propyl l-thiohydroximique.

Stade A : Dihydro orotate de méthyle
On dissout 15,8 g d'acide dihydro orotique dans 125 ml de chlorure de méthylène et on ajoute par petites portions 50 ml d'une solution de diazométhane à 10 X dans le chloroforme préparée au moment de l'emploi. Une fois l'addition terminée, on maintient la solution sous agitation tout en refroidissant dans un mélange d'eau et de glace. Au bout de 15 mn, on détruit l'excès de diazométhane par addition de quelques gouttes d'acide acétique.Stage A: Dihydro methyl orotate
15.8 g of dihydroorotic acid are dissolved in 125 ml of methylene chloride and 50 ml of a 10 × diazomethane solution in chloroform prepared at the time of use are added in small portions. Once the addition is complete, the solution is kept under stirring while cooling in a mixture of water and ice. After 15 min, the excess diazomethane is destroyed by adding a few drops of acetic acid.

Une fois le dégagement gazeux terminé, on dilue le milieu avec 5 ml d'eau et on agite vigoureusement le mélange puis soutire la phase aqueuse. La phase organique est à nouveau épuisée avec 15 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et amenée à sec.Once the evolution of gas has ended, the medium is diluted with 5 ml of water and the mixture is vigorously stirred and then the aqueous phase is drawn off. The organic phase is again exhausted with 15 ml of water, then dried over sodium sulfate, filtered and brought to dryness.

On recueille ainsi 14,12 g de dihydro orotate de méthyle sous forme d'un produit visqueux. Par trituration dans l'acétate d'éthyle, le dihydro orotate de méthyle cristallise. Après un repos d'une nuit en glacière, on sépare les cristaux par filtration, les rince avec un peu d'acétate d'éthyle froid, puis les sèche sous vide. On obtient finalement 10,74 g de dihydro orotate de méthyle. 14.12 g of methyl dihydro orotate are thus collected in the form of a viscous product. By trituration in ethyl acetate, methyl dihydro orotate crystallizes. After standing overnight in a cooler, the crystals are separated by filtration, rinsed with a little cold ethyl acetate, then dried in vacuo. 10.74 g of methyl dihydro orotate are finally obtained.

Stade B : N-carbobenzvloxv dihvdro orotate de méthyle. Stage B: N-carbobenzvloxv dihvdro methyl orotate.

On dissout 8,7 g de dihydro orotate de méthyle dans 100 ml de chloroforme. On refroidit la solution à 0 puis on ajoute 20 ml de triéthylamine, puis 15 g de chlorure de carbobenzoxyle. 8.7 g of methyl dihydro orotate are dissolved in 100 ml of chloroform. The solution is cooled to 0 and then 20 ml of triethylamine and then 15 g of carbobenzoxyl chloride are added.

On maintient le mélange sous agitation à température ordinaire pendant 2 heures. On lave la solution chloroformique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange éther-méthanol. On obtient ainsi le N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle avec un rendement de 87 X.  The mixture is kept under stirring at ordinary temperature for 2 hours. The chloroform solution is washed with water until the washings are neutral, then dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from an ether-methanol mixture. N-carbobenzyloxy dihydro methyl orotate is thus obtained with a yield of 87 X.

Stade C
(N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbomyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthylpropionitrile.Stage C
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbomyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropionitrile.

On met en suspension 10 g d'acide ou -méthylcyanacétique dans 45 ml de dioxane. On ajoute 5 ml de triéthylamine puis 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. On maintient sous agitation le mélange à une température de 50 environ pendant 2 heures. On ajoute à cette suspension une solution de 11,5 g de N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle dans 55 ml de chlorure de méthylène. On laisse sous agitation pendant 2 heures à température ordinaire, puis détruit l'excès de carbodiimide par addition d'acide acétique. On filtre pour séparer la dicyclohexylurée insoluble, puis lave à l'eau et sèche la phase organique. 10 g of or methylcyanacetic acid are suspended in 45 ml of dioxane. 5 ml of triethylamine and then 1.1 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is kept stirring at a temperature of approximately 50 for 2 hours. A solution of 11.5 g of methyl N-carbobenzyloxy dihydro orotate in 55 ml of methylene chloride is added to this suspension. The mixture is left stirring for 2 hours at room temperature, then the excess carbodiimide is destroyed by adding acetic acid. Filtered to separate the insoluble dicyclohexylurea, then washed with water and dried the organic phase.

Après évaporation du solvant, on recueille 18,4 g de (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile, que l'on purifie par recristallisation de l'acétonitrile. Le produit pur fond à 127-1289. After evaporation of the solvent, 18.4 g of (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropionitrile are collected, which is purified by recrystallization from acetonitrile. The pure product melts at 127-1289.

Stade D
N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile.Stage D
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropionitrile N-oxide.

7,2 g de propionitrile obtenu au stade C sont dissout dans 50 ml de diméthylformamide, puis on refroidit la solution à 0 .  7.2 g of propionitrile obtained in stage C are dissolved in 50 ml of dimethylformamide, then the solution is cooled to 0.

On ajoute alors progressivement 10 ml d'eau oxygénée à 30 %. On maintient l'agitation pendant une heure puis dilue le milieu par 25 ml d'eau glacée. Le précipité de N-oxyde du propionitrile est séparé rapidement par filtration, lavé à l'eau glacée et séché à température ordinaire sous vide. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante de la synthèse.10 ml of 30% hydrogen peroxide are then gradually added. Stirring is continued for one hour and then the medium is diluted with 25 ml of ice water. The propionitrile N-oxide precipitate is rapidly separated by filtration, washed with ice water and dried at ordinary temperature under vacuum. The product is used as is for the next step of the synthesis.

Stade E
Acide (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique.Stage E
Acid (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl 1-thiohydroximique.

On prépare à froid une solution de sulfure de sodium à partir de 59,5 g d'hydroxyde de sodium, 51 g d'acide sulfhydrique et 600 ml d'eau en évitant tout échauffement. On la dilue avec 400 ml de méthanol, puis la inaintientà une température voisine de + 5 à + 100 pendant que l'on coule en une heure une solution de 36 g de N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) l-oxo 2-méthyl propionitrile dans 200 ml de méthanol. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu à 100 pendant 30 minutes, puis on évapore le méthanol sous pression réduite. La phase aqueuse est épuisée à l'éther, puis acidifiée à pH 4,5 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 10 N. L'acide thiohydroximique qui précipite est essoré, lavé à l'eau, puis séché.Le produit est purifié par redissolution dans une solution de carbonate de sodium à 10 X, puis reprécipitation à pH 4,5 par addition d'acide. On obtient ainsi 17,3 g d'acide N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropylg thiohydroximique. A sodium sulfide solution is prepared cold from 59.5 g of sodium hydroxide, 51 g of hydrogen sulfide and 600 ml of water, avoiding any heating. It is diluted with 400 ml of methanol, then it is maintained at a temperature close to + 5 to + 100 while a solution of 36 g of N-oxide of (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6) is poured in one hour -methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) l-oxo 2-methyl propionitrile in 200 ml of methanol. At the end of the addition, the reaction mixture is kept at 100 for 30 minutes, then the methanol is evaporated under reduced pressure. The aqueous phase is exhausted with ether, then acidified to pH 4.5 by addition of a 10N hydrochloric acid solution. The thiohydroximic acid which precipitates is drained, washed with water, then dried. is purified by redissolution in a solution of sodium carbonate at 10 X, then reprecipitation at pH 4.5 by addition of acid. 17.3 g of N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropylg thiohydroximic acid are thus obtained.

Stade F
Acide (2,4-dioxo 6-méthoxyearbonylhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique.Stage F
Acid (2,4-dioxo 6-methoxyearbonylhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl 1-thiohydroximique.

On prépare un mélange de 9 g d'acide (N-carbobenzyîaxy 2,4 dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2méthylpropyl-1 thiohydroximique dans 40 ml de benzène et de 0,4 ml de trifluorure de bore. On agite la suspension à température ordinaire pendant une heure, puis on ajoute 5 ml de méthanol, maintient sous agitation à OO pendant 30 mn. On élimine le méthanol et les fractions volatiles par distillation sous vide poussé à température ordinaire. Le résidu sec est repris par 25 ml de méthanol à chaud et maintenu sous ébullition à reflux pendant 10 mn. Par refroidissement l'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl-1 thiohydroximique précipite. On le sépare par filtration, le rince avec un peu de méthanol et le seiche sous vide. A mixture of 9 g of acid (N-carbobenzyaxy 2,4 dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2methylpropyl-1 thiohydroximique in 40 ml of benzene and 0.4 ml of boron trifluoride is prepared. The suspension is stirred at ordinary temperature for one hour, then 5 ml of methanol are added, and the mixture is stirred at OO for 30 min. The methanol and the volatile fractions are removed by distillation under high vacuum at ordinary temperature. The dry residue is taken up in 25 ml of hot methanol and kept under boiling at reflux for 10 min. By cooling (2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl-1 thiohydroximique precipitates. It is separated by filtration, rinsed with a little methanol and cut under vacuum.

L'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl-1 thiohydroximique est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse. The acid (2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl-1 thiohydroximique is used as it is for the next stage of the synthesis.

Stade G
Acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl l-thiohydroximique. Stage G
Acid (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropyl l-thiohydroximique.

On dissout l'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl thiohydroximique dans 50 ml de méthanol à chaud. On ajoute alors 25 ml de potasse méthanolique et on laisse en contact pendant une heure à température ordinaire. On acidifie ensuite le milieu par addition d'acide acétique. L'acide thiohydroximique précipite, on le sépare, le lave à l'eau puis le sèche sous vide. On le recristallise de l'éthanol par chaud et froid. L'acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique fond à 1700-1720 (avec décomposition). The acid (2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl thiohydroximique is dissolved in 50 ml of hot methanol. 25 ml of methanolic potassium hydroxide are then added and the mixture is left in contact for one hour at ordinary temperature. The medium is then acidified by adding acetic acid. The thiohydroximic acid precipitates, it is separated, washed with water and then dried under vacuum. It is recrystallized from ethanol by hot and cold. The acid (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-methyl propyl l-thiohydroximique melts at 1700-1720 (with decomposition).

EXEMPLE Il
Acide (2-thio 4-oxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxopropyl l-thiohydroximique.EXAMPLE II
Acid (2-thio 4-oxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxopropyl l-thiohydroximique.

En opérant selon le même mode opératoire qu'à l'Exemple I, au départ de l'acide dihydrothio-orotique, on obtient successivement
- le dihydrothio orotate de méthyle
- le N-carbobenzyloxy dihydro thio orotate de méthyle
- le (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexa
hydropyrimidinyl-l) 3-oxo propionitrile
- le N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxyear-
bonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo propionitrile
- l'acide (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl
hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo propyl-l thiohydroximique
- l'acide 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidi
ny-l) 3-oxo propyl l-thio hydroximique
- l'acide (2-thio 4-oxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1)
3-oxopropyl 1- thiohydroximique qui fond à 148 - 1500.By operating according to the same procedure as in Example I, starting from dihydrothio-orotic acid, one successively obtains
- methyl dihydrothio orotate
- methyl N-carbobenzyloxy dihydro thio orotate
- (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-methoxycarbonyl hexa
hydropyrimidinyl-1) 3-oxo propionitrile
- N-oxide of (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-methoxyear-
bonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo propionitrile
- acid (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-methoxycarbonyl
hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo propyl-l thiohydroximique
- 2-thio 4-oxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidi acid
ny-l) 3-oxo propyl l-thio hydroximique
- acid (2-thio 4-oxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1)
3-oxopropyl 1-thiohydroximique which melts at 148 - 1500.

EXEMPLE III
Acide (2,4-dioxo 5-méthyl 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique.EXAMPLE III
Acid (2,4-dioxo 5-methyl 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl l-thiohydroximique.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de l'acide 5-méthyl dihydro orotique, on obtient successivement
- le 5-méthyldihydro orotate de méthyle
- le N-carbobenzyloxy 5-méthyldihydro orotate de méthyle
- le (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxycarbo
nyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propionitrile
- le N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-métho
xycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propio
nitrile
- l'acide (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxy
carbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl
l-thiohydroximique
- l'acide (2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxycarbonyl hexahydro
pyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique
- l'acide 2,4-dioxo 5-méthyl 6-carboxy hexahydropyrimidi
nyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique qui fond
à 167 - 168 . By operating according to the procedure of Example I starting from 5-methyl dihydroorotic acid, one obtains successively
- methyl 5-methyldihydro orotate
- N-carbobenzyloxy 5-methyldihydro orotate methyl
- (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-methyl 6-methoxycarbo
nyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propionitrile
- N-oxide of (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-methyl 6-metho
xycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propio
nitrile
- acid (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-methyl 6-methoxy
carbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl
l-thiohydroximique
- acid (2,4-dioxo 5-methyl 6-methoxycarbonyl hexahydro
pyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl l-thiohydroximique
- 2,4-dioxo 5-methyl 6-carboxy hexahydropyrimidi acid
nyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl 1-thiohydroximique which melts
at 167 - 168.

EXEMPLE IV
(N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximate de méthyle.EXAMPLE IV
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl l-thiohydroximate.

Stade A
(N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1,1 diethoxypropane.Stage A
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl 1,1 diethoxypropane.

En opérant comme au Stade C de l'Exemple I au départ de
N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle et d'acide 2-méthyl 3,3-diéthoxypropionique, on obtient le (N-carbobenzyloxy 2,4dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1, 1-diéthoxypropane. By operating as in Stage C of Example I from
N-carbobenzyloxy dihydro methyl orotate and 2-methyl 3,3-diethoxypropionic acid, the (N-carbobenzyloxy 2,4dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl 1,1-diethoxypropane is obtained.

Stade B
(N-carbobenzyloxy 2 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1-oximidopropane.Stage B
(N-carbobenzyloxy 2 4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl 1-oximidopropane.

On met 6 g de N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1,1-diéthoxypropane en solution dans 125 ml d'éthanol. On ajoute 0,84 g de carbaldoxime, puis une solution de 0,2 g de chlorhydrate d'hydroxylarni- ne dans 20 ml d'éthanol. On acidifie le milieu par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On laisse ensuite refroidir et on ajoute 1,25 ml de soude à 50 %. On refroidit le mélange par addition de glace pour maintenir la température à + 100 sous agitation. On épuise ensuite le mélange par 50 ml d'éther pour éliminer les impuretés neutres, on acidifie ensuite à pH 6 puis on extrait à deux reprises au dichlorométhane. Les extraits chloro méthaniques sont réunis, lavés à l'eau, séchés, filtrés, puis évaporés à sec.L'oxime ainsi obtenue est assez pure pour pouvoir être directement convertie en chlorure d'iminoyle. 6 g of N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl 1,1-diethoxypropane are dissolved in 125 ml of ethanol. 0.84 g of carbaldoxime is added, then a solution of 0.2 g of hydroxylamine hydrochloride in 20 ml of ethanol. The medium is acidified with a few drops of concentrated hydrochloric acid and the mixture is heated to reflux for 4 hours. Then allowed to cool and added 1.25 ml of 50% sodium hydroxide. The mixture is cooled by adding ice to maintain the temperature at + 100 with stirring. The mixture is then exhausted with 50 ml of ether to remove neutral impurities, then acidified to pH 6 and then extracted twice with dichloromethane. The chloro-methane extracts are combined, washed with water, dried, filtered, then evaporated to dryness. The oxime thus obtained is pure enough to be able to be directly converted into iminoyl chloride.

Stade C
Chlorure de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropio iminoyle.Stage C
(N-Carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropio iminoyl chloride.

On dissout 3,8 g d'oxime obtenue au Stade B dans 250 ml de diméthylformamide préalablement tiédis à 25 - 300. On ajoute avec précaution 2 g de N-chlorosuccinimide et on laisse en contact pendant 10 minutes. La réaction se déclenche alors et la température du solvant est portée à 250. On ajoute ensuite par petites fractions 8 g de N-chlorosuccinimide et on maintient la température du milieu réactionnel à cette température en refroidissant au bain de glace chaque fois que cela est nécessaire. 3.8 g of oxime obtained in Stage B are dissolved in 250 ml of dimethylformamide previously warmed to 25-300. 2 g of N-chlorosuccinimide are carefully added and left in contact for 10 minutes. The reaction then starts and the temperature of the solvent is brought to 250. 8 g of N-chlorosuccinimide are then added in small portions and the temperature of the reaction medium is maintained at this temperature by cooling in an ice bath whenever necessary .

Une fois que la réaction est terminée, on verse le mélange dans quatre volume s d'eau glacée. La suspension est épuisée à deux reprises à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de calcium, filtrés, puis évaporés à sec sous vide. On obtient ainsi le chlorure de propio-iminoyle avec un rendement de 65 S.  Once the reaction is complete, the mixture is poured into four volumes of ice water. The suspension is exhausted twice with ether. The ethereal extracts are washed with water, dried over calcium sulphate, filtered, then evaporated to dryness under vacuum. Propioiminoyl chloride is thus obtained with a yield of 65 S.

Stade D
(N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthylpropyl l-thiohydroximate de méthyle.Stage D
(Methyl N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropyl l-thiohydroximate.

On prépare une solution méthanolique de méthyl mercaptide sodé en faisant réagir 5,8 g de sodium et 12 g de sulfure acide de sodium dans 100 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute à une température inférieure à 200, 8,2gode chlorure de (Ncarbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl -1) 3-oxo 2-méthylpropio-iminoyle. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure et demie. Après refroidissement, on filtre le précipité de chlorure de sodium qui s'est formé et évapore le solvant du filtrat. On reprend le résidu sec par l'eau et amène le pH de la solution à 6 par addition d'acide chlorhydrique à 20 %. A methanolic solution of sodium methyl mercaptide is prepared by reacting 5.8 g of sodium and 12 g of sodium acid sulfide in 100 ml of methanol. To this solution, is added at a temperature below 200, 8.2 dildo chloride of (Ncarbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl -1) 3-oxo 2-methylpropio-iminoyl. When the addition is complete, the reaction mixture is heated at reflux for one and a half hours. After cooling, the precipitate of sodium chloride which has formed is filtered and the solvent is evaporated from the filtrate. The dry residue is taken up in water and the pH of the solution is brought to 6 by the addition of 20% hydrochloric acid.

L'ester qui précipite est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 5 g de produit brut qui, après recristallisation du méthanol par chaud et froid, fournit 4,1 g de produit pur fondant à 215 - 2160.The precipitating ester is filtered, washed with water and dried. 5 g of crude product are thus obtained which, after recrystallization from methanol by hot and cold, provides 4.1 g of pure product melting at 215-2160.

On élimine ensuite le groupe carbobenzyloxy par hydrogenolyse puis saponifie la fonction ester du groupe carbobenzyloxy en milieu alcalin. On obtient ainsi le (2,4-dioxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximate de méthyle. The carbobenzyloxy group is then eliminated by hydrogenolysis and then saponifies the ester function of the carbobenzyloxy group in an alkaline medium. This gives methyl (2,4-dioxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropyl 1-thiohydroximate.

EXEMPLE V
Etude pharmacologique des composés selon l'invention.EXAMPLE V
Pharmacological study of the compounds according to the invention.

Les composés selon l'invention inhibent les effets vasopresseurs induits par une injection intraveineuse de 1000 pg/kg d'angiotensine I à des rats anesthésiés à des doses s'échelonnant selon les composés entre 0,5 mg et 1,5 mg (inhibition à 75 %).  The compounds according to the invention inhibit the vasopressor effects induced by an intravenous injection of 1000 μg / kg of angiotensin I to anesthetized rats at doses ranging according to the compounds between 0.5 mg and 1.5 mg (inhibition at 75%).

De même les composés selon l'invention inhibent l'activité protéolytique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II en utilisant comme substrat l'hippuryl Lhistidyl-L-Leucine. La dose moyenne inhibitrice varie de 1 à 2,5 mg selon les composés. Likewise, the compounds according to the invention inhibit the proteolytic activity of the angiotensin I to angiotensin II converting enzyme by using the hippuryl Lhistidyl-L-Leucine as substrate. The average inhibitory dose varies from 1 to 2.5 mg depending on the compound.

La toxicité aigue des composés selon l'invention a été déterminée sur des lots de souris de souche Rockland, pesant environ 20 g auxquelles le produit est administré par voie orale en suspension dans l'eau gommée. Après huit jours d'observation, les décès sont dénombrés et la dose léthale moyenne est calculée par une méthode graphique. The acute toxicity of the compounds according to the invention was determined on batches of Rockland strain mice, weighing approximately 20 g to which the product is administered orally in suspension in gummed water. After eight days of observation, the deaths are counted and the average lethal dose is calculated by a graphical method.

La dose léthale moyenne s'échelonne selon les composés entre 850 mg et 1400 mg/kg. The average lethal dose ranges according to the compounds between 850 mg and 1400 mg / kg.

EXEMPLE VI
Préparation de comprimés à 100 mg d'acide (2,4 dioxo 6 carboxyhexahydropyrimidinyl- 1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximique.EXAMPLE VI
Preparation of 100 mg tablets (2,4 dioxo 6 carboxyhexahydropyrimidinyl- 1) 3-oxo 2-methylpropyl 1-thiohydroximique.

Acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximique ............. : 100 g
Amidon de maïs.............. mais 150 g
Gélatine 7,5 g
Cellulose microcristalline vendue sous la marque AVICEL 25 g
Stéarate de magnésium 2,5 g
Talc 15 g
Ethylcellulose 5 g pour 1000 comprimés finis au poids moyen de 0,300 g. Acid (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropyl 1-thiohydroximique .............: 100 g
Corn starch .............. but 150 g
Gelatin 7.5 g
Microcrystalline cellulose sold under the brand AVICEL 25 g
Magnesium stearate 2.5 g
Talc 15 g
Ethylcellulose 5 g per 1000 finished tablets with an average weight of 0.300 g.

Claims (11)

REVENDICATIONS 1) Les acides hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximiques de formule générale I 1) The hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximic acids of general formula I

dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en châine droite ou ramifiée, in which R is hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, R1 est de l'oxygène ou du soufre, R1 is oxygen or sulfur, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 is hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, R3 est de l'hydrogène ou un radical benzyloxy-carbonyle,  R3 is hydrogen or a benzyloxy-carbonyl radical, R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R4 is hydrogen or a lower alkyl radical et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur. and R5 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical, an aryl radical or a lower aralkyl radical. 2) Les sels d'addition des composés de formule générale I selon la revendication 10 avec un acide minéral ou organique. 2) The addition salts of the compounds of general formula I according to claim 10 with a mineral or organic acid. 3) Les sels d'addition des composés de formule générale I selon la revendication 1 avec une base minérale ou organique lorsque R2 est de l'hydrogène. 3) The addition salts of the compounds of general formula I according to claim 1 with an inorganic or organic base when R2 is hydrogen. 4) Les diastéréoisomères des composés de formule générale 4) The diastereoisomers of the compounds of general formula I ainsi que leurs formes optiquement actives selon l'une des revendications 10 à 30.I as well as their optically active forms according to one of claims 10 to 30. 5) Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 10 à 40 caractérisé en ce qu'on estérifie un acide dihydro-orotique de formule générale IIX  5) A process for obtaining the compounds according to one of claims 10 to 40 characterized in that one esterifies a dihydroorotic acid of general formula IIX

dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus, à l'aide d'un agent d'alcoylation pour obtenir un dihydro-orotate d'alcoyle de formule générale III. wherein R and R1 are defined as above, using an alkylating agent to obtain an alkyl dihydro-orotate of general formula III. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R et R1 sont définis comme ci-dessus. in which R2 is a lower alkyl radical and R and R1 are defined as above. que l'on traite par un halogénure de benzyloxy carbonyle en milieu basique pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé de formule générale IV. which is treated with a benzyloxy carbonyl halide in basic medium to form the N-benzyloxycarbonyl derivative of general formula IV.

dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, in which R, R1 and R2 are defined as above, et R3 est un radical benzyloxycarbonyle, condense ce dernier avec un acide cyanacétique de formule générale V. and R3 is a benzyloxycarbonyl radical, condenses the latter with a cyanacetic acid of general formula V.

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, in which R4 is hydrogen or a lower alkyl radical, en présence d'un agent d'activation du carboxyle, pour obtenir le dérivé N-acylé de formule générale VI. in the presence of a carboxyl activating agent, to obtain the N-acylated derivative of general formula VI.

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle in which R4 is hydrogen or an alkyl radical inférieur, inferior, et les substituants R, R1, R2 et R3 gardent les significations antérieures, and the substituents R, R1, R2 and R3 keep the previous meanings, que l'on oxyde à l'aide d'un peroxyde pour former l'oxyde de nitrile de formule générale VII which is oxidized using a peroxide to form the nitrile oxide of general formula VII

dans Laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, in which the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above, puis fait réagir celui-ci avec un mercaptan de formule générale R5SH (dans laquelle R5 est défini comme précédemment) pour obtenir l'acide thiohydroximique de formule générale I. then reacts it with a mercaptan of general formula R5SH (in which R5 is defined as above) to obtain the thiohydroximic acid of general formula I.

dans laquelle R3 est le radical benzyloxy carbonyle in which R3 is the benzyloxy carbonyl radical R2 est un radical alcoyle inférieur R2 is a lower alkyl radical et R, R1 et R5 ont les significations fournies ci-dessus, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique. and R, R1 and R5 have the meanings provided above, which can, if desired, be salified by adding a mineral or organic acid. 6) Un procédé selon la revendication 50 qui comprend l'étape supplémentaire de debenzyloxy carbonylation des composés de formulé générale I qui consiste à soumettre un composé N-benzyloxycarbonylé à l'action du trifluorure de bore ou d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur de la famille du platine pour obtenir un composé de formule qénérale I dans laquelle R3 est de l'hydrogène. 6) A method according to claim 50 which comprises the additional step of debenzyloxy carbonylation of the compounds of general formula I which consists in subjecting an N-benzyloxycarbonylated compound to the action of boron trifluoride or of a hydrogenation agent in the presence a catalyst from the platinum family to obtain a compound of general formula I in which R3 is hydrogen. 70) Un procédé selon la revendication 50 ou la revendica tion 60 qui comprend l'étape supplémentaire de la saponification des esters de formule générale I pour former un acide de formule générale I 70) A process according to claim 50 or claim 60 which comprises the additional step of saponification of the esters of general formula I to form an acid of general formula I

dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène, in which R is a lower alkyl radical or hydrogen, R1, R4 et R5 sont définis comme précédemment, R1, R4 and R5 are defined as above, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique ou dédoubler par addition d'une base chirale ou à l'aide d'un agent physique. that one can, if desired, salify by addition of a mineral or organic base or split by addition of a chiral base or using a physical agent. 80) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 10 qui consiste à condenser un composé de formule générale IV. 80) A process for obtaining the compounds according to claim 10 which consists in condensing a compound of general formula IV.

dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur, in which R2 is a lower alkyl radical, R3 est un radical benzyloxycarbonyle, R3 is a benzyloxycarbonyl radical, et R et R1 sont définis comme précédemment, and R and R1 are defined as above, avec un acide malonaldéhyd-ique bloqué de formule générale with blocked malonaldehyde acid of general formula VIIIVIII

dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R6 est un radical alcoyle inférieur, en présence d'un agent d'activation du carbonyle pour former un dérivé N-acylé de formule générale IX. wherein R4 is hydrogen or a lower alkyl radical, and R6 is a lower alkyl radical, in the presence of a carbonyl activating agent to form an N-acylated derivative of general formula IX.

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus, in which the substituents R, R1, R2, R3, R4 and R6 have the definitions given above, que l'on condense avec l'hydroxylamine en milieu acide pour former une carbaldoxime de formule générale X. which is condensed with hydroxylamine in an acid medium to form a carbaldoxime of general formula X.

dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, in which the substituents R, R1, R2, R3 and R4 are defined as above, met celui-ci en contact avec le chlore ou avec un agent puts it in contact with chlorine or an agent de chloration pour former une oL-chlorocarbaldoxime de formule générale XI. of chlorination to form an oL-chlorocarbaldoxime of general formula XI.

dans laquelle la définition des substituants R, R1, R2, in which the definition of the substituents R, R1, R2, R3 et R4 demeure inchangée, R3 and R4 remains unchanged, et fait réagir cette dernière avec un mercaptan sodique de formule générale R5SNa, and reacts the latter with a sodium mercaptan of general formula R5SNa, dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule générale I correspondant. wherein R5 is hydrogen, a lower alkyl radical, an aryl radical or a lower aralkyl radical, to obtain the corresponding compound of general formula I. 9) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de 9) Pharmaceutical compositions containing as principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 10 à 40 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. active principle at least one compound according to one of claims 10 to 40 in association or in mixture with an excipient or an inert, non-toxic pharmaceutically acceptable vehicle. 10) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 90 caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un autre principe actif d'action similaire, synergique ou complémentaire. 10) The pharmaceutical compositions according to claim 90 characterized in that they additionally contain another active principle of similar, synergistic or complementary action. 11) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 90 ou 100, dans laquelle la teneur en principe actif selon l'une des revendications 10 à 40 s'échelonne de 0,050 g à 0,500 g.  11) A pharmaceutical composition according to one of claims 90 or 100, in which the content of active principle according to one of claims 10 to 40 ranges from 0.050 g to 0.500 g.