FR2816847A1 - Biomateriaux polymeriques poreux, procede de preparation et utilisations - Google Patents

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Abstract

La présente invention est relative à des biomatériaux polymères poreux renfermant une matrice polymère poreuse éventuellement chargée en actifs biologiques et/ ou chimiques, leur procédé de préparation ainsi que leurs utilisations, notamment à titre d'implant.

Description

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La présente invention est relative à des biomatériaux polymères poreux renfermant une matrice polymère poreuse éventuellement chargée en actifs biologiques et/ou chimiques, leur procédé de préparation ainsi que leurs utilisations, notamment à titre d'implant.
L'utilisation de biomatériaux résorbables ou non résorbables, est fréquente dans le milieu médical. Ces biomatériaux peuvent se présenter sous diverses formes et être utilisés par exemple pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques (embolisations), pour la reconstruction cellulaire, le traitement du reflux gastro-oesophagien, de l'incontinence urinaire ou bien encore pour la réduction des rides.
C'est ainsi, que pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques il a déjà été proposé, notamment dans la demande de brevet FR-A-2 676 927, l'utilisation de microbilles composées d'un copolymère acrylique hydrophile recouvert d'un agent promoteur de l'adhésion cellulaire tel que par exemple le collagène, la gélatine, les glucosaminoglycanes, la fibronectine, les lectines, etc. Le copolymère acrylique composant ces microbilles renferme de préférence un ou plusieurs monomères portant une charge cationique, de façon à initier et améliorer l'adhésion cellulaire sur les microbilles au niveau du site d'embolisation. Par ailleurs, lors de la synthèse de ces microbilles, et afin d'en augmenter la stabilité, un agent réticulant peut être ajouté pour réticuler l'agent d'adhésion recouvrant les microsphères.
Toujours pour la réalisation d'embolisations, il a également été proposé, notamment dans la demande de brevet FR-A-2 784 580, des microsphères comprenant de l'alcool polyvinylique réticulé, lesdites microsphères pouvant également comprendre un agent promoteur de l'adhésion cellulaire et être éventuellement imprégnées par un principe actif tel qu'un agent anti-angiogène ou anti-inflammatoire. Cependant, avec ce type de microsphères, il n'est pas possible de contrôler la libération du principe actif incorporé, c'est-à-dire la libération retardée ou prolongée de celui-ci.
D'autre part, la demande internationale WO 99/44643 décrit une méthode de traitement du reflux gastro-oesophagien dans laquelle sont utilisées des microparticules hydrophiles cationiques biocompatibles comprenant un agent
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promoteur de l'adhésion cellulaire et éventuellement un principe actif portant une charge anionique capable de se lier de façon covalente aux dites microparticules cationiques. Cependant, l'utilisation de ce type de microparticules est limitée à l'incorporation de principes actifs présentant une charge anionique et ne permet pas non plus de contrôler leur libération.
Enfin, il a également déjà été proposé d'enrober des microsphères d'embolisation cationiques sur lesquelles était greffé un principe actif anionique (indométacine), l'enrobage de ces microsphères étant réalisé au moyen d'un polymère d'enrobage tel que l'éthylcellulose (Boudy et al., J. Pharm. Clin., 1999,18, 21-23).
Cependant, cette technique entraîne une modification des propriétés physico-chimiques des microsphères (forme, propriétés mécaniques, surface d'échange entre le biomatériau et le milieu biologique, etc) et ne permet pas d'aboutir à une libération contrôlée du principe actif, l'enrobage n'ayant pas d'action significative sur la cinétique de libération de celui-ci.
Or le problème du contrôle de la libération d'actifs biologiques et/ou chimiques à partir d'un biomatériau est fondamental, dans la mesure où ces actifs doivent pouvoir être retenus par le biomatériau pendant un temps adapté à l'implantation dudit matériau sur le site où la libération subséquente du principe actif est envisagée.
Par exemple, dans le cadre de la réalisation d'embolisations au moyen de microsphères, le principe actif, qui peut notamment être un agent antiinflammatoire, doit pouvoir rester dans les microsphères pendant toute la durée de préparation de la solution injectable contenant les microsphères et qui servira à réaliser l'embolisation, puis pendant l'acheminement de ces microsphères par la circulation sanguine jusqu'au site d'embolisation où il sera finalement libéré (cette durée étant environ de 2 à 10 minutes).
C'est afin de remédier à ces problèmes que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'invention.
Les Inventeurs se sont donc fixés pour objectif de pourvoir à un biomatériau permettant la libération contrôlée (en temps et en quantité) d'un ou plusieurs actifs biologiques et/ou chimiques.
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La présente invention a donc pour objet un biomatériau poreux caractérisé en ce qu'il est constitué d'un réseau polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) dont les pores renferment un réseau polymère poreux gélifié (réseau de remplissage), et dans lequel le diamètre des pores du réseau support est supérieur au diamètre des pores du réseau de remplissage.
Les Inventeurs ont en effet démontré que la présence d'un réseau de remplissage tel que défini ci-dessus (dans lequel sera contenu l'actif biologique et/ou chimique) au sein d'un réseau support permet de contrôler la libération (libération retardée ou prolongée) dudit actif, sans pour autant modifier les caractéristiques physico-chimique du réseau support (forme, propriétés mécaniques, surface d'échange entre le biomatériau et le milieu biologique, etc).
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, la dureté du réseau support est supérieure à la dureté du réseau de remplissage, du fait que le réseau support a une solidité assurée par des liaisons covalentes, tandis que le réseau de remplissage a une solidité assurée par interaction ionique.
Selon l'invention, le réseau support peut être constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non résorbables.
Parmi les polymères utilisables à titre de réseau support, on peut notamment citer les polyepsilons caprolactones, les polymères et copolymères d'acide lactique et glycolique, l'albumine, la caséine, les gélatines réticulées, les polyanhydrides, les esters et éthers de cellulose, les polymères acryliques et méthacryliques tels que les acrylates et les méthacrylates tels que par exemple le polyhydroxyéthylméthacrylate et ses dérivés, les polyacrylamides substitués ou non
Figure img00030001

tels que le poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-1, 3-propanediol) et ses dérivés (TRISACRYL t), le poly- (n-2-hydroxypropyl méthacrylamide) et ses dérivés, les poly (alcools vinyliques) et les polyuréthanes.
Parmi les polymères acryliques on peut tout particulièrement citer les polymères formés à partir de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables tels que des groupements (CI-C4) alkylamino et (CI-C4) alkylamino (CI-C4) alkyle tels que par exemple le groupement diéthylaminoéthyle (DEAE).
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De façon préférentielle, le réseau support du biomatériau conforme à l'invention est une microsphère poreuse formée de copolymères acryliques modifiés par des groupements DEAE. De telles microsphères sont par exemple vendues sous la dénomination commerciale DEAE-TRISACRYL (Z par la société BIOSEPRA.
Selon l'invention, le réseau de remplissage peut être constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non.
Parmi les polymères utilisables à titre de réseau de remplissage, on peut notamment citer les alginates, les pectines, l'acide hyaluronique, les carraghénanes, l'agarose, les agaropectines, les amyloses, les amylopectines, les arabino-galactanes, la cellulose et ses dérivés tels que par exemple la méthylcellulose et l'éthylcellulose, le chitosane, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme de guar, les xanthanes, les dextranes, le collagène et les gélatines.
De façon astucieuse et selon une forme de réalisation particulière de l'invention, la nature des polymères utilisables à titre de réseau de remplissage peut être choisie spécifiquement en fonction de la nature des enzymes éventuellement présentes sur le site d'implantation du biomatériau, afin que celles-ci dégradent le réseau de remplissage afin d'en libérer l'actif.
A titre d'exemple, les polymères du réseau de remplissage peuvent donc également être choisis parmi les polymères à liaison azoïque qui seront dégradés par des azoréductases d'origine bactérienne, les polymères glucosidiques qui seront dégradés par des glucosidases digestives, les polymères mixtes acryliques-azoïques ou acryliques-glucosidiques ou encore des polymères comportant des liaisons esters qui seront dégradés par des estérases digestives.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le réseau de remplissage se présente sous la forme d'un gel d'alginate.
Les alginates sont composés d'enchaînements linéaires d'homopolysaccharides composés d'unités a-1, 4-D-guluronane et d'unités p-l, 4-Dmannuronane et d'enchaînements linéaires d'hétéropolysaccharides composés d'unités liées en positions 1,4 d'acides a-L-guluronique et p-D-mannuronique (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1998,25, 34-40).
Les propriétés des alginates sont essentiellement déterminées par leur masse moléculaire ainsi que par les proportions respectives des différentes unités
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saccharidiques les composant, ces proportions variant en fonction de l'espèce d'algues brunes dont ils sont extraits. Les gels les plus durs sont obtenus à partir d'alginates renfermant une forte proportion d'unités acide a-L-guluronique.
Selon l'invention, on préfère utiliser des alginates comprenant de 30 % à 75 % d'unités acide a-L-guluronique.
Parmi ces gels d'alginate utilisables à titre de réseau de remplissage, on peut notamment citer les gels d'alginate de sodium de haute viscosité tels que ceux vendus sous les dénominations MANUGEL (t DJX, MANUGEL (t DMB et KELTONE &commat; HVCR par la société MONSANTO.
Ainsi que cela a été indiqué précédemment, le diamètre des pores du réseau support est supérieure au diamètre des pores du réseau de remplissage.
Le diamètre des pores du réseau de remplissage est de préférence tel qu'il permet la diffusion de molécules dont la masse moléculaire varie entre 10 daltons (Da) et 106 Da environ et encore plus particulièrement entre 102 et 104 Da.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le réseau de remplissage du biomatériau renferme au moins un actif biologique et/ou chimique.
La nature du ou des actifs biologiques et/ou chimiques pouvant être renfermés dans les pores du réseau de remplissage variera en fonction des applications envisagées et de la taille des pores du réseau de remplissage.
A titre d'exemple, on peut notamment citer les agents antiinflammatoires, les agents angiogéniques, les anti-mitotiques, les inhibiteurs de l'angiogénèse, les facteurs de croissance, les vitamines, les hormones, les protéines, les vaccins, les peptides, les antiseptiques, les antimicrobiens tels que les antibiotiques, et de manière générale tout agent à visée thérapeutique, préventive ou diagnostique.
Le biomatériau conforme à l'invention peut se présenter sous diverses formes en fonction des applications envisagées. Il peut notamment se présenter sous la forme de film, de bloc, de feuille, de tige, de fil, de particule telle que par exemple de microsphère, ou sous toute autre forme adaptée à son utilisation dans le domaine biomédical, en particulier comme implant.
Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, le biomatériau conforme à l'invention est une microsphère poreuse
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constituée de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (CI-C4) alkylamino et (CI-C4) alkylamino (Cl-C4) alkyle, les pores de ladite microsphère étant remplis d'un gel d'alginate poreux dont les pores renferment au moins un actif biologique et/ou chimique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un tel biomatériau tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) l'imprégnation d'au moins un polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) par une solution aqueuse (A) d'au moins un polymère de remplissage à l'état liquide, b) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou hydrophobe par une solution aqueuse (B) d'au moins un agent apte à faire passer ledit polymère de remplissage de l'état liquide à l'état gélifié, et éventuellement c) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou hydrophobe par une composition (C) contenant au moins un actif biologique et/ou chimique, ladite imprégnation pouvant être effectuée de façon concomitante aux étapes a) et b) par addition de la composition (C) dans l'une et/ou l'autre des solutions (A) et (B) ou de façon séparée après les étapes a) et b).
Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé conforme à l'invention, le réseau support est, dans une première étape, imprégné au moyen d'une solution (A) telle que définie ci-dessus, puis dans une deuxième étape, par une solution (B) telle que définie également ci-dessus, la composition (C) étant ajoutée à la solution (A) et/ou (B).
La concentration en polymère de remplissage dans la solution (A) varie de préférence de 0,01 à 2 % en poids par rapport au poids total de la solution (A) ; cette concentration pouvant être progressivement augmentée pendant la durée de réalisation de l'opération a).
Selon ce procédé, le polymère de remplissage est de préférence choisi parmi le collagène, les gélatines et les polysaccharides tels que les alginates, les pectines, les dextranes, et les carraghénanes.
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La nature de l'agent apte à faire passer le polymère de remplissage d'un état liquide à un état gélifié (agent de gélification) est bien entendu fonction de la nature du polymère de remplissage.
A titre d'exemple, et lorsque le polymère de remplissage est un alginate, l'agent de gélification est de préférence choisi par les ions multivalents tels que des ions calcium.
La quantité d'agent de gélification variera également en fonction de la quantité de polymère de remplissage à l'état liquide que l'on souhaite gélifier et également en fonction de la dureté du gel que l'on souhaite obtenir.
Cette quantité d'agent de gélification est de préférence comprise entre 10 % et 80 % en poids par rapport au poids du polymère de remplissage à gélifier.
Les étapes d'imprégnation peuvent éventuellement être réalisées sous agitation, à une vitesse d'agitation de préférence comprise entre 150 et 2000 tours par minute.
Il est également possible de procéder à une sonication des solutions pendant les étapes d'imprégnation.
D'autre part. il est possible d'ajouter un ou plusieurs agents tensioactifs dans les solutions aqueuses (a) et/ou (b), ainsi que dans la composition (C) afin d'augmenter la mouillabilité du polymère poreux hydrophile ou amphiphile et ainsi faciliter l'imprégnation de celui-ci par le polymère de remplissage. Ces agents tensioactifs peuvent être choisis parmi les tensioactifs anioniques, cationiques, nonioniques et amphotères, les tensioactifs non-ioniques étant particulièrement préférés.
La température à laquelle sont réalisées les opérations d'imprégnation varie en général de 20 oC à 90 oC environ.
La durée de chacune des opérations d'imprégnation est variable et est de préférence comprise entre 1 minute et 24 heures environ.
Plus particulièrement, l'étape a) est de préférence conduite pendant une durée comprise entre 1 et 24 heures ; l'étape b) est de préférence conduite pendant une durée comprise entre 2 et 24 heures et l'étape c), lorsqu'elle est effectuée séparément des étapes a) et b) est de préférence conduite pendant une durée comprise entre 12 et 48 heures.
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Entre chaque étape d'imprégnation, le réseau support peut éventuellement être rincé, de préférence à l'eau.
Lorsque la préparation du biomatériau est terminée, celui est récupéré et séché selon des techniques classiques de séparation et de séchage (filtration, tamisage, etc ; séchage à l'air éventuellement sur lit fluidisé, lyophilisation, rayonnement infra-rouge, etc).
Le biomatériau chargé ou non en actifs biologiques et/ou chimiques ainsi obtenu peut se présenter sous diverses formes correspondant à la forme du polymère poreux hydrophile ou hydrophobe de départ (billes, microsphères, feuilles, tiges, films, etc.....) et être utilisé, notamment dans le domaine biomédical, à titre d'implant (biomatériau non chargé en actif) ou de dispositif pour la libération contrôlée d'au moins un actif biologique et/ou chimique.
A titre d'exemple, ce biomatériau peut notamment être utilisé pour la fabrication de dispositifs de vaccination, d'embolisation, de reconstruction tissulaire, d'implants bioactifs, etc.
Il peut également être utilisé pour la fabrication de dispositifs médicaux ou de compositions, notamment de compositions pharmaceutiques, cosmétiques, dermatologiques, diététiques ou vétérinaires.
En particulier. le biomatériau conforme à l'invention peut avantageusement être utilisé pour la préparation de solutions injectables pour l'implantation intra-tissulaire ou intra-vasculaire.
La présente invention a donc également pour objet une solution injectable pour l'implantation intra-tissulaire ou intra-vasculaire, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini précédemment.
Lorsque ledit biomatériau se présente sous forme de microsphères, il peut en particulier être utilisé pour la préparation de solution injectable pour la réalisation d'embolisations.
De préférence, cette solution injectable renferme des microsphères poreuses constituées de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (Cl-C4) alkylamino et (C)-C4) alkylamino (C)-C4) alkyle tel que diéthylaminoéthyle, les pores de ladite
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microsphère étant remplis d'un gel d'alginate poreux (microsphères d'embolisation) dont les pores renferment éventuellement au moins un actif biologique et/ou chimique.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à deux exemples de préparation de biomatériaux conformes à l'invention, et à une étude comparative de la cinétique de libération d'un actif (indométacine).
Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 : PRÉPARATION DE BIOMATERIAUX POREUX RENFERMANT UN RÉSEAU DE REMPLISSAGE POREUX
Des microsphères acryliques vendues sous la dénomination DEAE- TRISACRYL &commat; par la société Biosepra ont été rincées à l'eau distillée puis essorées par filtration de la solution de microsphères sur un filtre nylon de 80 u. m à l'aide d'une pompe à vide.
Les microsphères ainsi essorées ont ensuite été traitées suivant les conditions figurant dans le Tableau 1 ci-après.
De manière générale, 1 g de microsphères, éventuellement
Figure img00090001

préalablement séchées sous rayonnement infra-rouge à 100oC pendant 10 mn, ont été mises à tremper dans une première solution d'alginate (MANUGEL (î DMB, MANUGEL DJX ou KETONE T HVCR) de concentration initiale en alginate [Cl], pendant 1 heure, avec ou sans agitation ou sonication. Les microsphères ont ensuite été mises à tremper dans une seconde solution du même alginate de concentration finale en alginate [C2] pendant 24 heures sans agitation.
Les microsphères ont ensuite été essorées comme précédemment puis redispersées dans de l'eau sous agitation à 600 tours par minute, puis une solution d'ions calcium a été ajoutée. L'ensemble a subi une agitation flash pendant quelques secondes puis a été maintenu sous agitation à 200 tours par minute pendant lh30.
On a obtenu des microsphères de DEAE-TRISACRYL ID remplies d'un réseau de remplissage poreux gélifié (Microsphères A à K du Tableau 1 ci-après).
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAUI
Figure img00100001
<tb>
<tb> Microsphères <SEP> Séchage <SEP> aux <SEP> Type <SEP> d'alginate <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> Concentration <SEP> en <SEP> Remarques
<tb> IR <SEP> avant <SEP> ICI <SEP> 1 <SEP> initiale <SEP> en <SEP> [C2] <SEP> finale <SEP> en <SEP> ions <SEP> calcium <SEP> (g/l)
<tb> imprégnation <SEP> alginate <SEP> (%) <SEP> alginate <SEP> (%)
<tb> A <SEP> Non <SEP> MANUGEL&commat;DMB <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> B <SEP> Non <SEP> KELTONE <SEP> # <SEP> HVCR <SEP> 0,1 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> Pas <SEP> d'agitation
<tb> C <SEP> Qui <SEP> KELTONE <SEP> # <SEP> HVCR <SEP> 0,05 <SEP> 1 <SEP> 2,5
<tb> D <SEP> Oui <SEP> MANUGEL <SEP> # <SEP> DJX <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 3 <SEP> Sonication
<tb> E <SEP> Qui <SEP> MANUGEL <SEP> # <SEP> DJX <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 5 <SEP> Agitation
<tb> mécanique <SEP> à <SEP> 200
<tb> F <SEP> Qui <SEP> MANUGEL <SEP> # <SEP> DJX <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 25
<tb> tours <SEP> /
<tb> tours/minute
<tb> G <SEP> Oui <SEP> MANUGEL <SEP> î) <SEP> DJX <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 10
<tb> H <SEP> Non <SEP> MANUGEL <SEP> # <SEP> DMB <SEP> 0,01 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> Pas <SEP> d'agitation
<tb> Oui <SEP> MANUGEL <SEP> # <SEP> DJX <SEP> 0,3 <SEP> 0,75 <SEP> 3 <SEP> Sonication
<tb> Oui <SEP> MANUGEL <SEP> # <SEP> DJX <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 3
<tb> K <SEP> Oui <SEP> MANUGEL <SEP> (P <SEP> DJX <SEP> 0,01 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1/3 <SEP> 50 <SEP> Pas <SEP> d'agitation
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
EXEMPLE 2 : PRÉPARATION DE BIOMATERIAUX CHARGÉS EN INDOMÉTACINE
Les microsphères A à K obtenues ci-dessus à l'exemple 1 ont ensuite été imprégnées par immersion dans une solution d'indométacine à 5 g/1 pendant 12 à 48 heures, pour obtenir des microsphères chargées en indométacine.
EXEMPLE 3 : ÉTUDE COMPARATIVE DE LA CINÉTIQUE DE LIBÉRATION DE L'INDOMÉTACINE
Les microsphères H. I, J et K conformes à l'invention, chargées en indométacine et telles que préparées ci-dessus à l'exemple 2 ont été utilisées dans cette étude, ainsi que des microsphères de DEAE-TRISACRYL < S) M ayant simplement subi une étape d'imprégnation dans une solution d'indométacine à 5 g/l, dans les conditions décrites ci-dessus à l'exemple 2 (microsphères témoins : MT).
Les microsphères témoins se différencient des microsphères conformes à l'invention par le fait que l'indométacine est directement contenu dans les pores du réseau support au lieu d'être contenu dans les pores du réseau de remplissage (gel d'alginate).
La cinétique de libération de l'indométacine a été étudiée et comparée pour chacune de ces microsphères. Ce test a été effectué selon les normes de la Pharmacopée Européenne mcme édition (test de dissolution dans un appareil à palettes tournantes), dans des conditions telles que l'indométacine libérée en solution n'empêche pas la libération de l'indométacine encore contenue dans les microsphères.
Pour ce faire, 1 g de microsphères a été mis en suspension dans 800 ml d'une solution physiologique de NaCI à 0,9% sous agitation. Des prélèvements ont été effectués à intervalles réguliers, afin de réaliser un dosage par spectrophotométrie UV de l'indométacine libérée.
Les résultats obtenus figurent dans le Tableau II ci-après, la quantité d'indométacine libérée étant exprimée en pourcentage de la quantité totale d'indométacine contenue à to dans la microsphère :
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Figure img00120001

TABLEAU II
Figure img00120002
<tb>
<tb> Temps <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> t50%
<tb> (mn)
<tb> H <SEP> (%) <SEP> 0 <SEP> 31 <SEP> 42 <SEP> 52 <SEP> 61 <SEP> 67 <SEP> 71 <SEP> 75 <SEP> 78 <SEP> 88 <SEP> 2'48
<tb> I <SEP> (%) <SEP> 0 <SEP> 35 <SEP> 34 <SEP> 38 <SEP> 43 <SEP> 58 <SEP> 59 <SEP> 58 <SEP> 59 <SEP> 99 <SEP> 4'30
<tb> J <SEP> (%) <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 29 <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> 53 <SEP> 57 <SEP> 61 <SEP> 61 <SEP> 94 <SEP> 4'36
<tb> K <SEP> 3'48
<tb> MT <SEP> (%) <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> 57 <SEP> 66 <SEP> 74 <SEP> 79 <SEP> 81 <SEP> 84 <SEP> 86 <SEP> 95 <SEP> 1'36
<tb>
Ces résultats montrent que les microsphères H à K conformes à l'invention permettent de retarder la libération d'indométacine par rapport aux microsphères témoin. D'autre part, ces résultats montrent qu'en faisant varier les conditions opératoires de préparation de ces microsphères (nature et concentration de l'alginate, concentration en ions calcium) on peut faire varier la cinétique de libération de l'indométacine et ainsi contrôler sa libération.

Claims (23)

REVENDICATIONS
1. Biomatériau poreux caractérisé en ce qu'il est constitué d'un réseau polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) dont les pores renferment un réseau polymère poreux gélifié (réseau de remplissage), et dans lequel le diamètre des pores du réseau support est supérieur au diamètre des pores du réseau de remplissage.
2. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la dureté du réseau support est supérieure à la dureté du réseau de remplissage.
3. Biomatériau selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le réseau support est constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non résorbables.
4. Biomatériau selon la revendication 3, caractérisé par le fait que les polymères utilisables à titre de réseau support sont choisis parmi les polyepsilons caprolactones, les polymères et copolymères d'acide lactique et glycolique, l'albumine, la caséine, les gélatines réticulées, les polyanhydrides, les esters et éthers de cellulose, les polymères acryliques et méthacryliques, les polyacrylamides substitués ou non, les poly (alcools vinyliques) et les polyuréthanes.
5. Biomatériau selon la revendication 4, caractérisé par le fait que les polymères acryliques sont choisis parmi ceux formés de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (CI-C4) alkylamino et (CI-C4) alkylamino (CI-C4) alkyle.
6. Biomatériau selon la revendication 5, caractérisé par le fait que les groupements fonctionnels sont des groupements diéthylaminoéthyles.
7. Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit réseau support se présente sous la forme d'une microsphère poreuse formée de copolymères acryliques modifiés par des groupements diéthylaminoéthyles.
8. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le réseau de remplissage est constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non résorbables.
9. Biomatériau selon la revendication 8, caractérisé par le fait que les polymères utilisables à titre de réseau de remplissage sont choisis parmi les alginates,
<Desc/Clms Page number 14>
les pectines, l'acide hyaluronique, les carraghénanes, l'agarose, les agaropectines, les amyloses, les amylopectines, les arabino-galactanes, la cellulose et ses dérivés, le chitosane, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme de guar, les xanthanes, les dextranes, le collagène et les gélatines.
10. Biomatériau selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le réseau de remplissage est un gel d'alginate comprenant de 30 % à 75 % d'unités acide a-L-guluronique.
11. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le réseau de remplissage renferme au moins un actif biologique et/ou chimique.
12. Biomatériau selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'actif biologique et/ou chimique est choisi parmi les agents anti-inflammatoires, les agents angiogéniques, les anti-mitotiques, les inhibiteurs de l'angiogénèse. les facteurs de croissance, les vitamines, les hormones, les protéines, les vaccins, les peptides, les antiseptiques, les antimicrobiens tels que les antibiotiques.
13. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme de film, de bloc, de feuille, de tige, de fil ou de particules telles que des microsphères.
14. Biomatériau poreux caractérisé par le fait qu'il est constitué d'une microsphère poreuse constituée de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (CI-C4) alkylamino et (CI-C4) alkylamino (Cl-C4) alkyle, les pores de ladite microsphère étant remplis d'un gel d'alginate poreux dont les pores renferment au moins un actif biologique et/ou chimique.
15. Procédé de préparation d'un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) l'imprégnation d'au moins un polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) par une solution aqueuse (A) d'au moins un polymère de remplissage à l'état liquide,
<Desc/Clms Page number 15>
b) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou hydrophobe par une solution aqueuse (B) d'au moins un agent apte à faire passer ledit polymère de remplissage de l'état liquide à l'état gélifié, et éventuellement c) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou hydrophobe par une composition (C) contenant au moins un actif biologique et/ou chimique, ladite imprégnation pouvant être effectuée de façon concomitante aux étapes a) et b) par addition de la composition (C) dans l'une et/ou l'autre des solutions (A) et (B) ou de façon séparée après les étapes a) et b).
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le réseau support est, dans une première étape, imprégné au moyen de la solution (A), puis dans une deuxième étape, par la solution (B), la composition (C) étant ajoutée à la solution (A) et/ou (B).
17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé par le fait que la concentration en polymère de remplissage dans la solution (A) varie de préférence de 0,01 à 2 % en poids par rapport au poids total de la solution (A).
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que le polymère de remplissage à l'état liquide est un alginate et que l'agent apte à faire passer ledit polymère de remplissage d'un état liquide à un état gélifié est choisi parmi les ions multivalents, de préférence les ions calcium.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé par le fait que les solutions aqueuses (a) et/ou (b) et/ou la composition (C) renferment au moins un agent tensioactif.
20. Utilisation d'un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 à titre d'implant ou de dispositif pour la libération contrôlée d'au moins un actif biologique et/ou chimique.
21. Dispositif pour la libération contrôlée d'au moins un actif biologique et/ou chimique, caractérisé par le fait qu'il comprend au moins un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14.
22. Composition caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14.
<Desc/Clms Page number 16>
23. Solution injectable pour l'implantation intra-tissulaire ou intravasculaire caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14.
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