EP1335759A1 - Biomateriaux polymeres poreux, procede de preparation et utilisations - Google Patents

Biomateriaux polymeres poreux, procede de preparation et utilisations

Info

Publication number
EP1335759A1
EP1335759A1 EP01997318A EP01997318A EP1335759A1 EP 1335759 A1 EP1335759 A1 EP 1335759A1 EP 01997318 A EP01997318 A EP 01997318A EP 01997318 A EP01997318 A EP 01997318A EP 1335759 A1 EP1335759 A1 EP 1335759A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
biomaterial
network
filling
porous
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01997318A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Vincent Boudy
Alexandre Laurent
Denis Labarre
Jean-Claude Chaumeil
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Original Assignee
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP filed Critical Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Publication of EP1335759A1 publication Critical patent/EP1335759A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone

Definitions

  • the present invention relates to porous polymer biomaterials containing a porous polymer matrix possibly loaded with biological and / or chemical active agents, their preparation process and their uses, in particular as an implant.
  • absorbable or non-absorbable biomaterials are frequent in the medical environment. These biomaterials can come in various forms and can be used, for example, for the production of therapeutic vascular occlusions (embolizations), for cell reconstruction, the treatment of gastroesophageal reflux, urinary incontinence or even for the reduction of wrinkles.
  • microbeads composed of a hydrophilic acrylic copolymer covered with a agent promoting cell adhesion such as for example collagen, gelatin, glucosaminoglycans, fibronectin, lectins, etc.
  • the acrylic copolymer composing these microbeads preferably contains one or more monomers carrying a cationic charge, so as to initiate and improve cell adhesion to the microbeads at the embolization site.
  • a crosslinking agent can be added to crosslink the adhesion agent covering the microspheres.
  • microspheres comprising crosslinked polyvinyl alcohol, said microspheres also being able to comprise an agent promoting adhesion cell and possibly be impregnated with an active ingredient such as an anti-angiogenic or anti-inflammatory agent.
  • an active ingredient such as an anti-angiogenic or anti-inflammatory agent.
  • the active principle which can in particular be an anti-inflammatory agent, must be able to remain in the microspheres for the entire duration of preparation of the injectable solution containing the microspheres and which will be used to carry out the embolization, then during the routing of these microspheres by the blood circulation to the embolization site where it will finally be released (this duration being approximately 2 to 10 minutes). It is in order to remedy these problems that the inventors have developed what is the subject of the invention. The inventors have therefore set themselves the objective of providing a biomaterial allowing the controlled release (in time and in quantity) of one or more biological and / or chemical active agents.
  • the present invention therefore relates to a porous biomaterial characterized in that it consists of a porous hydrophilic or amphiphilic polymer network (support network), the pores of which contain a gelled porous polymer network (filling network), and in which the pore diameter of the support network is greater than the pore diameter of the filling network.
  • the inventors have in fact demonstrated that the presence of a filling network as defined above (in which the biological and / or chemical active ingredient will be contained) within a support network makes it possible to control the release (delayed release or prolonged) of said active ingredient, without, however, modifying the physico-chemical characteristics of the support network (shape, mechanical properties, exchange surface between the biomaterial and the biological medium, etc.).
  • the hardness of the support network is greater than the hardness of the filling network, because the support network has a solidity ensured by covalent bonds, while the filling network has a solidity ensured by ionic interaction.
  • the support network can consist of one or more resorbable or non-resorbable polymers.
  • polymers which can be used as a support network mention may especially be made of caprolactone polyepsilons, polymers and copolymers of lactic and glycolic acid, albumin, casein, crosslinked gelatins, polyanhydrides, cellulose esters and ethers, acrylic and methacrylic polymers such as acrylates and methacrylates such as for example polyhydroxyethylmethacrylate and its derivatives, substituted or unsubstituted polyacrylamides such as poly- (N-acryloyl-2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol ) and its derivatives (TRISACRYL ®), poly- (n-2-hydroxypropyl methacrylamide) and its derivatives, poly (vinyl alcohols) and polyurethanes
  • acrylic polymers mention may especially be made of polymers formed from acrylic copolymers modified or not by ionized or ionizable functional groups such as groups (Cj-C) alkylamino
  • the support network of the biomaterial according to the invention is a porous microsphere formed of acrylic copolymers modified by DEAE groups.
  • Such microspheres are for example sold under the trade name DEAE-TRISACRYL® by the company BIOSEPRA.
  • the filling network can consist of one or more resorbable polymers or not.
  • polymers which can be used as a filling network there may be mentioned in particular alginates, pectins, hyaluronic acid, carrageenans, agarose, agaropectins, amyloses, amylopectins, arabino-galactans, cellulose and its derivatives such as for example methylcellulose and ethylcellulose, chitosan, tragacanth, gum arabic, guar gum, xanthans, dextrans, collagen and gelatins.
  • alginates alginates, pectins, hyaluronic acid, carrageenans, agarose, agaropectins, amyloses, amylopectins, arabino-galactans, cellulose and its derivatives such as for example methylcellulose and ethylcellulose, chitosan, tragacanth, gum arabic, guar gum, xanthans, dextrans, collagen and gelatins.
  • the nature of the polymers which can be used as a filling network can be chosen specifically according to the nature of the enzymes possibly present on the site of implantation of the biomaterial, so that these degrade the filling network in order to free up the assets.
  • the polymers of the filling network can therefore also be chosen from azo-linked polymers which will be degraded by azoreductases of bacterial origin, the glucosidic polymers which will be degraded by digestive glucosidases, the mixed acrylic polymers- azo or acrylic-glucosidic or polymers comprising ester bonds which will be degraded by digestive esterases.
  • the filling network is in the form of an alginate gel.
  • Alginates are composed of linear sequences of homopolysaccharides composed of ⁇ - 1, 4-D-guluronane units and of ⁇ -l, 4-D-mannuronane units and linear sequences of heteropolysaccharides composed of linked units in positions 1,4 of ⁇ -L-guluronic and ⁇ -D-mannuronic acids (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1998, 25, 34-40).
  • the properties of alginates are essentially determined by their molecular mass as well as by the respective proportions of the various saccharide units composing them, these proportions varying according to the species of brown algae from which they are extracted. The hardest gels are obtained from alginates containing a high proportion of ⁇ -L-guluronic acid units.
  • alginates comprising from 30% to 75% of ⁇ -L-guluronic acid units.
  • alginate gels which can be used as a filling network
  • the diameter of the pores of the support network is greater than the diameter of the pores of the filling network.
  • the diameter of the pores of the filling network is preferably such that it allows the diffusion of molecules whose molecular mass varies between 10 daltons (Da) and 10 6 Da approximately and even more particularly between 10 2 and 10 Da.
  • the filling network of the biomaterial contains at least one biological and / or chemical active.
  • the nature of the biological and / or chemical active agent (s) that may be contained in the pores of the filling network will vary depending on the applications envisaged and the size of the pores of the filling network.
  • anti-inflammatory agents such as angiogenic agents, anti-mitotics, angiogenesis inhibitors, growth factors, vitamins, hormones, proteins, vaccines, peptides, antiseptics, antimicrobials such as antibiotics, and in general any agent for therapeutic, preventive or diagnostic purposes.
  • the biomaterial according to the invention can be in various forms depending on the applications envisaged. It can in particular be in the form of film, block, sheet, rod, wire, particle such as for example a microsphere, or in any other form suitable for its use in the biomedical field, in particular as an implant.
  • the biomaterial according to the invention is a porous microsphere consisting of acrylic copolymers modified or not by ionized or ionizable functional groups chosen from (Cj-C) alkylamino and (Cj -C4) alkylamino (Cj-C) alkyl, the pores of said microsphere being filled with a porous alginate gel, the pores of which contain at least one biological and / or chemical active.
  • the invention also relates to a process for the preparation of such a biomaterial as defined above, characterized in that it comprises the following stages: a) the impregnation of at least one porous hydrophilic or amphiphilic polymer (support network ) with an aqueous solution (A) of at least one filler polymer in the liquid state, b) impregnation of said porous hydrophilic or amphiphilic polymer with an aqueous solution (B) of at least one agent capable of passing said polymer for filling from the liquid state to the gelled state, and optionally c) the impregnation of said porous hydrophilic or amphiphilic polymer with a composition (C) containing at least one biological and / or chemical active agent, said impregnation being able to be carried out concomitantly in steps a) and b) by addition of composition (C) in one and / or the other of solutions (A) and (B) or separately after steps a) and b).
  • the support network is, in a first step, impregnated by means of a solution (A) as defined above, then in a second step, with a solution (B) as also defined above, the composition (C) being added to the solution (A) and / or (B).
  • the concentration of filler polymer in the solution (A) preferably varies from 0.01 to 2% by weight relative to the total weight of the solution (A); this concentration can be gradually increased during the duration of operation a).
  • the filling polymer is preferably chosen from collagen, gelatins and polysaccharides such as alginates, pectins, dextrans, and carrageenans.
  • gelling agent capable of passing the filling polymer from a liquid state to a gelled state
  • the gelling agent is preferably chosen by multivalent ions such as calcium ions.
  • the amount of gelling agent will also vary depending on the amount of filling polymer in the liquid state which it is desired to gel and also according to the hardness of the gel which it is desired to obtain.
  • This amount of gelling agent is preferably between 10% and 80% by weight relative to the weight of the filling polymer to be gelled.
  • the impregnation steps can optionally be carried out with stirring, at a stirring speed preferably of between 150 and 2000 revolutions per minute.
  • surfactants in the aqueous solutions (a) and / or (b), as well as in the composition (C) in order to increase the wettability of the porous hydrophilic or amphiphilic polymer and thus facilitate the impregnation thereof by the filler polymer.
  • surfactants can be chosen from anionic, cationic, nonionic and amphoteric surfactants, nonionic surfactants being particularly preferred.
  • the temperature at which the impregnation operations are carried out generally varies from approximately 20 ° C. to 90 ° C.
  • the duration of each of the impregnation operations is variable and is preferably between 1 minute and approximately 24 hours.
  • step a) is preferably carried out for a period of between 1 and 24 hours; step b) is preferably carried out during a period of between 2 and 24 hours and step c), when carried out separately from steps a) and b) is preferably carried out for a period of between 12 and 48 hours.
  • the support network can optionally be rinsed, preferably with water.
  • the biomaterial loaded or not with biological and / or chemical active agents thus obtained can be in various forms corresponding to the form of the starting hydrophilic or amphiphilic porous polymer (beads, microspheres, sheets, rods, films, etc.) and can be used, in particular in the biomedical field, as an implant (biomaterial not loaded with active) or device for the controlled release of at least one biological and / or chemical active.
  • this biomaterial can in particular be used for the manufacture of vaccination, embolization, tissue reconstruction devices, bioactive implants, etc.
  • compositions in particular of pharmaceutical, cosmetic, dermatological, dietetic or veterinary compositions.
  • the biomaterial according to the invention can advantageously be used for the preparation of injectable solutions for intra-tissue or intra-vascular implantation.
  • the present invention therefore also relates to an injectable solution for intra-tissue or intravascular implantation, characterized in that it contains at least one biomaterial as defined above.
  • biomaterial when in the form of microspheres, it can in particular be used for the preparation of injectable solution for the production of embolizations.
  • this injectable solution contains porous microspheres consisting of acrylic copolymers modified or not by groups ionized or ionizable functional groups chosen from (C ⁇ -C 4 ) alkylamino and (C ⁇ -C 4 ) alkylamino (C ⁇ -C 4 ) alkyl such as diethylaminoethyl groups, the pores of said microsphere being filled with a porous alginate gel ( embolization microspheres) whose pores optionally contain at least one biological and / or chemical active ingredient.
  • porous microspheres consisting of acrylic copolymers modified or not by groups ionized or ionizable functional groups chosen from (C ⁇ -C 4 ) alkylamino and (C ⁇ -C 4 ) alkylamino (C ⁇ -C 4 ) alkyl such as diethylaminoethyl groups, the pores of said microsphere being filled with a porous alginate gel ( embolization microspheres) whose pores optionally contain at least one
  • the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows, which refers to two examples of the preparation of biomaterials in accordance with the invention, and to a comparative study of the release kinetics an active ingredient (indomethacin).
  • Acrylic microspheres sold under the name DEAE-TRIS ACRYL ® by the company Biosepra were rinsed with distilled water and then wrung by filtration of the solution of microspheres on a nylon filter of 80 ⁇ m using a vacuum pump .
  • microspheres thus wrung were then treated according to the conditions appearing in Table I below.
  • 1 g of microspheres, optionally previously dried under infrared radiation at 100 ° C for 10 min, were put to soak in a first alginate solution (MANUGEL ® DMB, MANUGEL ® DJX or KELTONE ® HVCR) initial alginate concentration [Cl], for 1 hour, with or without agitation or sonication.
  • the microspheres were then allowed to soak in a second solution of the same alginate of final alginate concentration [C2] for 24 hours without stirring.
  • microspheres were then drained as above and then redispersed in water with stirring at 600 revolutions per minute, then a solution of calcium ions was added. The whole was subjected to flash agitation for a few seconds and then was kept under agitation at 200 rpm for 1 h 30 min.
  • microspheres A to K obtained above in Example 1 were then impregnated by immersion in a solution of indomethacin at 5 g / l for 12 to 48 hours, to obtain microspheres loaded with indomethacin.
  • Control microspheres differ from microspheres in accordance with the invention in that indomethacin is directly contained in the pores of the support network instead of being contained in the pores of the filling network (alginate gel).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

La présente invention est relative à des biomatériaux polymères poreux renfermant une matrice polymère poreuse éventuellement chargée en actifs biologiques et/ou chimiques, leur procédé de préparation ainsi que leurs utilisations, notamment à titre d'implant.

Description

BIOMATÉRIAUX POLYMÈRES POREUX, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention est relative à des biomatériaux polymères poreux renfermant une matrice polymère poreuse éventuellement chargée en actifs biologiques et/ou chimiques, leur procédé de préparation ainsi que leurs utilisations, notamment à titre d'implant.
L'utilisation de biomatériaux résorbables ou non résorbables, est fréquente dans le milieu médical. Ces biomatériaux peuvent se présenter sous diverses formes et être utilisés par exemple pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques (embolisations), pour la reconstruction cellulaire, le traitement du reflux gastro-œsophagien, de l'incontinence urinaire ou bien encore pour la réduction des rides.
C'est ainsi, que pour la réalisation d'occlusions vasculaires thérapeutiques il a déjà été proposé, notamment dans la demande de brevet FR-A-2 676 927, l'utilisation de microbilles composées d'un copolymère acrylique hydrophile recouvert d'un agent promoteur de l'adhésion cellulaire tel que par exemple le collagène, la gélatine, les glucosaminoglycanes, la fibronectine, les lectines, etc. Le copolymère acrylique composant ces microbilles renferme de préférence un ou plusieurs monomères portant une charge cationique, de façon à initier et améliorer l'adhésion cellulaire sur les microbilles au niveau du site d'embolisation. Par ailleurs, lors de la synthèse de ces microbilles, et afin d'en augmenter la stabilité, un agent réticulant peut être ajouté pour réticuler l'agent d'adhésion recouvrant les microsphères.
Toujours pour la réalisation d'embolisations, il a également été proposé, notamment dans la demande de brevet FR-A-2 784 580, des microsphères comprenant de l'alcool polyvinylique réticulé, lesdites microsphères pouvant également comprendre un agent promoteur de l'adhésion cellulaire et être éventuellement imprégnées par un principe actif tel qu'un agent anti-angiogène ou anti-inflammatoire. Cependant, avec ce type de microsphères, il n'est pas possible de contrôler la libération du principe actif incorporé, c'est-à-dire la libération retardée ou prolongée de celui-ci. D'autre part, la demande internationale WO 99/44643 décrit une méthode de traitement du reflux gastro-œsophagien dans laquelle sont utilisées des microparticules hydrophiles cationiques biocompatibles comprenant un agent promoteur de l'adhésion cellulaire et éventuellement un principe actif portant une charge anionique capable de se lier de façon covalente aux dites microparticules cationiques. Cependant, l'utilisation de ce type de microparticules est limitée à l'incorporation de principes actifs présentant une charge anionique et ne permet pas non plus de contrôler leur libération.
Enfin, il a également déjà été proposé d'enrober des microsphères d'embolisation cationiques sur lesquelles était greffé un principe actif anionique (indométacine), l'enrobage de ces microsphères étant réalisé au moyen d'un polymère d'enrobage tel que l'éthylcellulose (Boudy ét al, J. Pharm. Clin., 1999, 18, 21-23).
Cependant, cette technique entraîne une modification des propriétés physico-chimiques des microsphères (forme, propriétés mécaniques, surface d'échange entre le biomatériau et le milieu biologique, etc) et ne permet pas d'aboutir à une libération contrôlée du principe actif, l'enrobage n'ayant pas d'action significative sur la cinétique de libération de celui-ci.
Or le problème du contrôle de la libération d'actifs biologiques et/ou chimiques à partir d'un biomatériau est fondamental, dans la mesure où ces actifs doivent pouvoir être retenus par le biomatériau pendant un temps adapté à l'implantation dudit matériau sur le site où la libération subséquente du principe actif est envisagée.
Par exemple, dans le cadre de la réalisation d'embolisations au moyen de microsphères, le principe actif, qui peut notamment être un agent anti- inflammatoire, doit pouvoir rester dans les microsphères pendant toute la durée de préparation de la solution injectable contenant les microsphères et qui servira à réaliser l'embolisation, puis pendant l'acheminement de ces microsphères par la circulation sanguine jusqu'au site d'embolisation où il sera finalement libéré (cette durée étant environ de 2 à 10 minutes). C'est afin de remédier à ces problèmes que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'invention. Les Inventeurs se sont donc fixés pour objectif de pourvoir à un biomatériau permettant la libération contrôlée (en temps et en quantité) d'un ou plusieurs actifs biologiques et/ou chimiques.
La présente invention a donc pour objet un biomatériau poreux caractérisé en ce qu'il est constitué d'un réseau polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) dont les pores renferment un réseau polymère poreux gélifié (réseau de remplissage), et dans lequel le diamètre des pores du réseau support est supérieur au diamètre des pores du réseau de remplissage.
Les Inventeurs ont en effet démontré que la présence d'un réseau de remplissage tel que défini ci-dessus (dans lequel sera contenu l'actif biologique et/ou chimique) au sein d'un réseau support permet de contrôler la libération (libération retardée ou prolongée) dudit actif, sans pour autant modifier les caractéristiques physico-chimique du réseau support (forme, propriétés mécaniques, surface d'échange entre le biomatériau et le milieu biologique, etc). Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, la dureté du réseau support est supérieure à la dureté du réseau de remplissage, du fait que le réseau support a une solidité assurée par des liaisons covalentes, tandis que le réseau de remplissage a une solidité assurée par interaction ionique.
Selon l'invention, le réseau support peut être constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non résorbables.
Parmi les polymères utilisables à titre de réseau support, on peut notamment citer les polyepsilons caprolactones, les polymères et copolymères d'acide lactique et glycolique, l'albumine, la caséine, les gélatines réticulées, les polyanhydrides, les esters et éthers de cellulose, les polymères acryliques et méthacryliques tels que les acrylates et les méthacrylates tels que par exemple le polyhydroxyéthylméthacrylate et ses dérivés, les polyacrylamides substitués ou non tels que le poly-(N-acryloyl-2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol) et ses dérivés (TRISACRYL ®), le poly-(n-2-hydroxypropyl méthacrylamide) et ses dérivés, les poly (alcools vinyliques) et les polyuréthanes Parmi les polymères acryliques on peut tout particulièrement citer les polymères formés à partir de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables tels que des groupements (Cj-C )alkylamino et (Cι-C )alkylamino(Cι-C4)alkyle tels que par exemple le groupement diéthylaminoéthyle (DEAE).
De façon préférentielle, le réseau support du biomatériau conforme à l'invention est une microsphère poreuse formée de copolymères acryliques modifiés par des groupements DEAE. De telles microsphères sont par exemple vendues sous la dénomination commerciale DEAE-TRISACRYL ® par la société BIOSEPRA.
Selon l'invention, le réseau de remplissage peut être constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non.
Parmi les polymères utilisables à titre de réseau de remplissage, on peut notamment citer les alginates, les pectines, l'acide hyaluronique, les carraghénanes, l'agarose, les agaropectines, les amyloses, les amylopectines, les arabino-galactanes, la cellulose et ses dérivés tels que par exemple la méthylcellulose et l'éthylcellulose, le chitosane, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme de guar, les xanthanes, les dextranes, le collagène et les gélatines. De façon astucieuse et selon une forme de réalisation particulière de l'invention, la nature des polymères utilisables à titre de réseau de remplissage peut être choisie spécifiquement en fonction de la nature des enzymes éventuellement présentes sur le site d'implantation du biomatériau, afin que celles-ci dégradent le réseau de remplissage afin d'en libérer l'actif. A titre d'exemple, les polymères du réseau de remplissage peuvent donc également être choisis parmi les polymères à liaison azoïque qui seront dégradés par des azoréductases d'origine bactérienne, les polymères glucosidiques qui seront dégradés par des glucosidases digestives, les polymères mixtes acryliques-azoïques ou acryliques-glucosidiques ou encore des polymères comportant des liaisons esters qui seront dégradés par des estérases digestives.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le réseau de remplissage se présente sous la forme d'un gel d'alginate.
Les alginates sont composés d'enchaînements linéaires d'homopolysaccharides composés d'unités α- 1 ,4-D-guluronane et d'unités β-l,4-D- mannuronane et d'enchaînements linéaires d'hétéropolysaccharides composés d'unités liées en positions 1,4 d'acides α-L-guluronique et β-D-mannuronique (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1998, 25, 34-40). Les propriétés des alginates sont essentiellement déterminées par leur masse moléculaire ainsi que par les proportions respectives des différentes unités saccharidiques les composant, ces proportions variant en fonction de l'espèce d'algues brunes dont ils sont extraits. Les gels les plus durs sont obtenus à partir d'alginates renfermant une forte proportion d'unités acide α-L-guluronique.
Selon l'invention, on préfère utiliser des alginates comprenant de 30 % à 75 % d'unités acide α-L-guluronique.
Parmi ces gels d'alginate utilisables à titre de réseau de remplissage, on peut notamment citer les gels d'alginate de sodium de haute viscosité tels que ceux vendus sous les dénominations MANUGEL ® DJX, MANUGEL ® DMB et KELTONE ® HVCR par la société MONSANTO.
Ainsi que cela a été indiqué précédemment, le diamètre des pores du réseau support est supérieure au diamètre des pores du réseau de remplissage.
Le diamètre des pores du réseau de remplissage est de préférence tel qu'il permet la diffusion de molécules dont la masse moléculaire varie entre 10 daltons (Da) et 106 Da environ et encore plus particulièrement entre 102 et 10 Da.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le réseau de remplissage du biomatériau renferme au moins un actif biologique et/ou chimique.
La nature du ou des actifs biologiques et/ou chimiques pouvant être renfermés dans les pores du réseau de remplissage variera en fonction des applications envisagées et de la taille des pores du réseau de remplissage.
A titre d'exemple, on peut notamment citer les agents anti- inflammatoires, les agents angiogéniques, les anti-mitotiques, les inhibiteurs de l'angiogénèse, les facteurs de croissance, les vitamines, les hormones, les protéines, les vaccins, les peptides, les antiseptiques, les antimicrobiens tels que les antibiotiques, et de manière générale tout agent à visée thérapeutique, préventive ou diagnostique.
Le biomatériau conforme à l'invention peut se présenter sous diverses formes en fonction des applications envisagées. Il peut notamment se présenter sous la forme de film, de bloc, de feuille, de tige, de fil, de particule telle que par exemple de microsphère, ou sous toute autre forme adaptée à son utilisation dans le domaine biomédical, en particulier comme implant. Selon une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, le biomatériau conforme à l'invention est une microsphère poreuse constituée de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (Cj-C )alkylamino et (Cj-C4)alkylamino(Cj-C )alkyle, les pores de ladite microsphère étant remplis d'un gel d'alginate poreux dont les pores renferment au moins un actif biologique et/ou chimique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un tel biomatériau tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) l'imprégnation d'au moins un polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) par une solution aqueuse (A) d'au moins un polymère de remplissage à l'état liquide, b) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou amphiphile par une solution aqueuse (B) d'au moins un agent apte à faire passer ledit polymère de remplissage de l'état liquide à l'état gélifié, et éventuellement c) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou amphiphile par une composition (C) contenant au moins un actif biologique et/ou chimique, ladite imprégnation pouvant être effectuée de façon concomitante aux étapes a) et b) par addition de la composition (C) dans l'une et/ou l'autre des solutions (A) et (B) ou de façon séparée après les étapes a) et b).
Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé conforme à l'invention, le réseau support est, dans une première étape, imprégné au moyen d'une solution (A) telle que définie ci-dessus, puis dans une deuxième étape, par une solution (B) telle que définie également ci-dessus, la composition (C) étant ajoutée à la solution (A) et/ou (B).
La concentration en polymère de remplissage dans la solution (A) varie de préférence de 0,01 à 2 % en poids par rapport au poids total de la solution (A) ; cette concentration pouvant être progressivement augmentée pendant la durée de réalisation de l'opération a). Selon ce procédé, le polymère de remplissage est de préférence choisi parmi le collagènè, les gélatines et les polysaccharides tels que les alginates, les pectines, les dextranes, et les carraghénanes.
La nature de l'agent apte à faire passer le polymère de remplissage d'un état liquide à un état gélifié (agent de gélification) est bien entendu fonction de la nature du polymère de remplissage.
A titre d'exemple, et lorsque le polymère de remplissage est un alginate, l'agent de gélification est de préférence choisi par les ions multivalents tels que des ions calcium. La quantité d'agent de gélification variera également en fonction de la quantité de polymère de remplissage à l'état liquide que l'on souhaite gélifier et également en fonction de la dureté du gel que l'on souhaite obtenir.
Cette quantité d'agent de gélification est de préférence comprise entre 10 % et 80 % en poids par rapport au poids du polymère de remplissage à gélifier.
Les étapes d'imprégnation peuvent éventuellement être réalisées sous agitation, à une vitesse d'agitation de préférence comprise entre 150 et 2000 tours par minute.
Il est également possible de procéder à une sonication des solutions pendant les étapes d'imprégnation.
D'autre part, il est possible d'ajouter un ou plusieurs agents tensioactifs dans les solutions aqueuses (a) et/ou (b), ainsi que dans la composition (C) afin d'augmenter la mouillabilité du polymère poreux hydrophile ou amphiphile et ainsi faciliter l'imprégnation de celui-ci par le polymère de remplissage. Ces agents tensioactifs peuvent être choisis parmi les tensioactifs anioniques, cationiques, non- ioniques et amphotères, les tensioactifs non-ioniques étant particulièrement préférés.
La température à laquelle sont réalisées les opérations d'imprégnation varie en général de 20 °C à 90 °C environ.
La durée de chacune des opérations d'imprégnation est variable et est de préférence comprise entre 1 minute et 24 heures environ.
Plus particulièrement, l'étape a) est de préférence conduite pendant une durée comprise entre 1 et 24 heures ; l'étape b) est de préférence conduite pendant une durée comprise entre 2 et 24 heures et l'étape c), lorsqu'elle est effectuée séparément des étapes a) et b) est de préférence conduite pendant une durée comprise entre 12 et 48 heures.
Entre chaque étape d'imprégnation, le réseau support peut éventuellement être rincé, de préférence à l'eau.
Lorsque la préparation du biomatériau est terminée, celui est récupéré et séché selon des techniques classiques de séparation et de séchage (filtration, tamisage, etc ; séchage à l'air éventuellement sur lit fluidisé, lyophilisation, rayonnement infra-rouge, etc). Le biomatériau chargé ou non en actifs biologiques et/ou chimiques ainsi obtenu peut se présenter sous diverses formes correspondant à la forme du polymère poreux hydrophile ou amphiphile de départ (billes, microsphères, feuilles, tiges, films, etc ) et être utilisé, notamment dans le domaine biomédical, à titre d'implant (biomatériau non chargé en actif) ou de dispositif pour la libération contrôlée d'au moins un actif biologique et/ou chimique.
A titre d'exemple, ce biomatériau peut notamment être utilisé pour la fabrication de dispositifs de vaccination, d'embolisation, de reconstruction tissulaire, d'implants bioactifs, etc.
Il peut également être utilisé pour la fabrication de dispositifs médicaux ou de compositions, notamment de compositions pharmaceutiques, cosmétiques, dermatologiques, diététiques ou vétérinaires.
En particulier, le biomatériau conforme à l'invention peut avantageusement être utilisé pour la préparation de solutions injectables pour l'implantation intra-tissulaire ou intra-vasculaire. La présente invention a donc également pour objet une solution injectable pour l'implantation intra-tissulaire ou intra-vasculaire, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini précédemment.
Lorsque ledit biomatériau se présente sous forme de microsphères, il peut en particulier être utilisé pour la préparation de solution injectable pour la réalisation d'embolisations.
De préférence, cette solution injectable renferme des microsphères poreuses constituées de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (Cι-C4)alkylamino et (Cι-C4)alkylamino(Cι-C4)alkyle tel que diéthylaminoéthyle, les pores de ladite microsphère étant remplis d'un gel d'alginate poreux (microsphères d'embolisation) dont les pores renferment éventuellement au moins un actif biologique et/ou chimique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à deux exemples de préparation de biomatériaux conformes à l'invention, et à une étude comparative de la cinétique de libération d'un actif (indométacine).
Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 : PRÉPARATION DE BIOMATERIAUX POREUX RENFERMANT UN RÉSEAU DE REMPLISSAGE POREUX
Des microsphères acryliques vendues sous la dénomination DEAE- TRIS ACRYL ® par la société Biosepra ont été rincées à l'eau distillée puis essorées par filtration de la solution de microsphères sur un filtre nylon de 80 μm à l'aide d'une pompe à vide.
Les microsphères ainsi essorées ont ensuite été traitées suivant les conditions figurant dans le Tableau I ci-après. De manière générale, 1 g de microsphères, éventuellement préalablement séchées sous rayonnement infra-rouge à 100°C pendant 10 mn, ont été mises à tremper dans une première solution d'alginate (MANUGEL ® DMB, MANUGEL ® DJX ou KELTONE ® HVCR) de concentration initiale en alginate [Cl], pendant 1 heure, avec ou sans agitation ou sonication. Les microsphères ont ensuite été mises à tremper dans une seconde solution du même alginate de concentration finale en alginate [C2] pendant 24 heures sans agitation.
Les microsphères ont ensuite été essorées comme précédemment puis redispersées dans de l'eau sous agitation à 600 tours par minute, puis une solution d'ions calcium a été ajoutée. L'ensemble a subi une agitation flash pendant quelques secondes puis a été maintenu sous agitation à 200 tours par minute pendant lh30.
On a obtenu des microsphères de DEAE-TRISACRYL ® remplies d'un réseau de remplissage poreux gélifié (Microsphères A à K du Tableau I ci-après). TABLEAU I
EXEMPLE 2 : PRÉPARATION DE BIOMATERIAUX CHARGÉS EN INDOMÉTACINE
Les microsphères A à K obtenues ci-dessus à l'exemple 1 ont ensuite été imprégnées par immersion dans une solution d'indométacine à 5 g/1 pendant 12 à 48 heures, pour obtenir des microsphères chargées en indométacine.
EXEMPLE 3 : ÉTUDE COMPARATIVE DE LA CINÉTIQUE DE LIBÉRATION DE L'INDOMÉTACINE
Les microsphères H, I, J et K conformes à l'invention, chargées en indométacine et telles que préparées ci-dessus à l'exemple 2 ont été utilisées dans cette étude, ainsi que des microsphères de DEAE-TRIS ACRYL ® M ayant simplement subi une étape d'imprégnation dans une solution d'indométacine à 5 g/1, dans les conditions décrites ci-dessus à l'exemple 2 (microsphères témoins : MT).
Les microsphères témoins se différencient des microsphères conformes à l'invention par le fait que l'indométacine est directement contenu dans les pores du réseau support au lieu d'être contenu dans les pores du réseau de remplissage (gel d'alginate).
La cinétique de libération de l'indométacine a été étudiée et comparée pour chacune de ces microsphères. Ce test a été effectué selon les normes de la Pharmacopée Européenne πieme édition (test de dissolution dans un appareil à palettes tournantes), dans des conditions telles que l'indométacine libérée en solution n'empêche pas la libération de l'indométacine encore contenue dans les microsphères.
Pour ce faire, 1 g de microsphères a été mis en suspension dans 800 ml d'une solution physiologique de NaCl à 0,9% sous agitation. Des prélèvements ont été effectués à intervalles réguliers, afin de réaliser un dosage par spectrophotométrie UV de l'indométacine libérée.
Les résultats obtenus figurent dans le Tableau II ci-après, la quantité d'indométacine libérée étant exprimée en pourcentage de la quantité totale d'indométacine contenue à t0 dans la microsphère : TABLEAU II
Ces résultats montrent que les microsphères H à K conformes à l'invention permettent de retarder la libération d'indométacine par rapport aux microsphères témoin. D'autre part, ces résultats montrent qu'en faisant varier les conditions opératoires de préparation de ces microsphères (nature et concentration de l'alginate, concentration en ions calcium) on peut faire varier la cinétique de libération de l'indométacine et ainsi contrôler sa libération.

Claims

REVENDICATIONS
1. Biomatériau poreux caractérisé en ce qu'il est constitué d'un réseau polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) dont les pores renferment un réseau polymère poreux gélifié (réseau de remplissage), et dans lequel le diamètre des pores du réseau support est supérieur au diamètre des pores du réseau de remplissage.
2. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la dureté du réseau support est supérieure à la dureté du réseau de remplissage.
3. Biomatériau selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le réseau support est constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non résorbables.
4. Biomatériau selon la revendication 3, caractérisé par le fait que les polymères utilisables à titre de réseau support sont choisis parmi les polyepsilons caprolactones, les polymères et copolymères d'acide lactique et glycolique, l'albumine, la caséine, les gélatines réticulées, les polyanhydrides, les esters et éthers de cellulose, les polymères acryliques et méthacryliques, les polyacrylamides substitués ou non, les poly (alcools vinyliques) et les polyuréthanes
5. Biomatériau selon la revendication 4, caractérisé par le fait que les polymères acryliques sont choisis parmi ceux formés de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements (Cj-C4)alkylamino et (Cι-C )alkylamino(Cι-C4)alkyle.
6. Biomatériau selon la revendication 5, caractérisé par le fait que les groupements fonctionnels sont des groupements diéthylaminoéthyles.
7. Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit réseau support se présente sous la forme d'une microsphère poreuse formée de copolymères acryliques modifiés par des groupements diéthylaminoéthyles.
8. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le réseau de remplissage est constitué par un ou plusieurs polymères résorbables ou non résorbables.
9. Biomatériau selon la revendication 8, caractérisé par le fait que les polymères utilisables à titre de réseau de remplissage sont choisis parmi les alginates, les pectines, l'acide hyaluronique, les carraghénanes, l'agarose, les agaropectines, les amyloses, les amylopectines, les arabino-galactanes, la cellulose et ses dérivés, le chitosane, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme de guar, les xanthanes, les dextranes, le collagène et les gélatines.
10. Biomatériau selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le réseau de remplissage est un gel d'alginate comprenant de 30 % à 75 % d'unités acide α-L-guluronique.
11. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le réseau de remplissage renferme au moins un actif biologique et/ou chimique.
12. Biomatériau selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'actif biologique et/ou chimique est choisi parmi les agents anti-inflammatoires, les agents angiogéniques, les anti-mitotiques, les inhibiteurs de l'angiogénèse, les facteurs de croissance, les vitamines, les hormones, les protéines, les vaccins, les peptides, les antiseptiques, les antimicrobiens tels que les antibiotiques.
13. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme de film, de bloc, de feuille, de tige, de fil ou de particules telles que des microsphères.
14. Biomatériau poreux caractérisé par le fait qu'il est constitué d'une microsphère poreuse constituée de copolymères acryliques modifiés ou non par des groupements fonctionnels ionisés ou ionisables choisis parmi les groupements
(Cι-C4)alkylamino et (C|-C4)alkylamino(Cι-C4)alkyle, les pores de ladite microsphère étant remplis d'un gel d'alginate poreux dont les pores renferment au moins un actif biologique et/ou chimique.
15. Procédé de préparation d'un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) l'imprégnation d'au moins un polymère poreux hydrophile ou amphiphile (réseau support) par une solution aqueuse (A) d'au moins un polymère de remplissage à l'état liquide, b) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou amphiphile par une solution aqueuse (B) d'au moins un agent apte à faire passer ledit polymère de remplissage de l'état liquide à l'état gélifié, et éventuellement c) l'imprégnation dudit polymère poreux hydrophile ou amphiphile par une composition (C) contenant au moins un actif biologique et/ou chimique, ladite imprégnation pouvant être effectuée de façon concomitante aux étapes a) et b) par addition de la composition (C) dans l'une et/ou l'autre des solutions (A) et (B) ou de façon séparée après les étapes a) et b).
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le réseau support est, dans une première étape, imprégné au moyen de la solution (A), puis dans une deuxième étape, par la solution (B), la composition (C) étant ajoutée à la solution (A) et/ou (B).
17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé par le fait que la concentration en polymère de remplissage dans la solution (A) varie de préférence de 0,01 à 2 % en poids par rapport au poids total de la solution (A).
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait que le polymère de remplissage à l'état liquide est un alginate et que l'agent apte à faire passer ledit polymère de remplissage d'un état liquide à un état gélifié est choisi parmi les ions multivalents, de préférence les ions calcium.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé par le fait que les solutions aqueuses (a) et/ou (b) et/ou la composition (C) renferment au moins un agent tensioactif.
20. Utilisation d'un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 à titre d'implant ou de dispositif pour la libération contrôlée d'au moins un actif biologique et/ou chimique.
21. Dispositif pour la libération contrôlée d'au moins un actif biologique et/ou chimique, caractérisé par le fait qu'il comprend au moins un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14.
22. Composition caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14.
23. Solution injectable pour l'implantation intra-tissulaire ou intra- vasculaire caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un biomatériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14.
EP01997318A 2000-11-22 2001-11-19 Biomateriaux polymeres poreux, procede de preparation et utilisations Withdrawn EP1335759A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0015065 2000-11-22
FR0015065A FR2816847B1 (fr) 2000-11-22 2000-11-22 Biomateriaux polymeriques poreux, procede de preparation et utilisations
PCT/FR2001/003623 WO2002041928A1 (fr) 2000-11-22 2001-11-19 Biomateriaux polymeres poreux, procede de preparation et utilisations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1335759A1 true EP1335759A1 (fr) 2003-08-20

Family

ID=8856749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01997318A Withdrawn EP1335759A1 (fr) 2000-11-22 2001-11-19 Biomateriaux polymeres poreux, procede de preparation et utilisations

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20040071776A1 (fr)
EP (1) EP1335759A1 (fr)
AU (1) AU2002220795A1 (fr)
CA (1) CA2432804A1 (fr)
FR (1) FR2816847B1 (fr)
IL (1) IL156050A0 (fr)
WO (1) WO2002041928A1 (fr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7611630B2 (en) * 2004-03-30 2009-11-03 Bend Research, Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
DE102004019241A1 (de) 2004-04-16 2005-11-03 Cellmed Ag Injizierbare vernetzte und unvernetzte Alginate und ihre Verwendung in der Medizin und in der ästhetischen Chirurgie
AU2007224137A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Fmc Biopolymer As Biodegradable foam
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
WO2008125940A2 (fr) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticules comprenant un médicament non cristallin
US8703204B2 (en) * 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008135828A2 (fr) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticules comprenant un médicament, de l'éthylcellulose et un sel biliaire
WO2008135852A2 (fr) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Compositions pharmaceutiques comprenant des nanoparticules et de la caséine
US8147769B1 (en) * 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
EP2162120B1 (fr) * 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticules comportant un polymère cellulosique non ionisable et un copolymère bloc amphiphile non ionisable
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
US20100215747A1 (en) * 2007-07-13 2010-08-26 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
EP2240162A4 (fr) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc Nanoparticules comprenant un polymère non ionisable et un copolymère de méthacrylate fonctionnalisé par amine
EP2231169B1 (fr) * 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Compositions pharmaceutiques comprenant des nanoparticules et une matière de remise en suspension
EP2803370B1 (fr) * 2009-10-06 2019-02-27 Regents of the University of Minnesota Microsphères d'embolisation biorésorbable
US8936795B2 (en) 2012-12-19 2015-01-20 Regents Of The University Of Minnesota Liquid embolic material including carboxymethyl chitosan crosslinked with carboxymethyl cellulose
EP2764876A1 (fr) * 2013-02-11 2014-08-13 Lacerta Technologies Inc. Matériau de substitution osseuse avec revêtement biologiquement actif
US10182979B2 (en) 2016-03-22 2019-01-22 Regents Of The University Of Minnesota Biodegradable microspheres
KR101710639B1 (ko) * 2016-06-07 2017-03-08 주식회사 파마리서치프로덕트 핵산, 키토산 및 히알루론산을 포함하는 조직 증강용 충전 조성물 및 이의 제조방법
CN110368528B (zh) * 2019-06-12 2021-01-29 北京大学口腔医学院 一种可注射多孔微芯片及其多级分时递送载体的制备方法
CN116870243B (zh) * 2023-08-10 2024-01-19 广州创赛生物医用材料有限公司 一种具有止血抗炎作用的水凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1295796C (fr) * 1984-03-27 1992-02-18 Conrad Whyne Matrice biodegradable et methode de production de la matrice
US5529914A (en) * 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
FR2676927B1 (fr) * 1991-05-29 1995-06-23 Ibf Microspheres utilisables pour les occlusions vasculaires therapeutiques et solutions injectables les contenant.
DE4414755C2 (de) * 1994-04-27 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung
AU1287895A (en) * 1994-10-03 1996-04-26 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
US6110484A (en) * 1998-11-24 2000-08-29 Cohesion Technologies, Inc. Collagen-polymer matrices with differential biodegradability
US7004977B2 (en) * 1999-11-24 2006-02-28 A Enterprises, Inc. Soft tissue substitute and method of soft tissue reformation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0241928A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20040071776A1 (en) 2004-04-15
WO2002041928A1 (fr) 2002-05-30
IL156050A0 (en) 2003-12-23
FR2816847B1 (fr) 2006-07-14
AU2002220795A1 (en) 2002-06-03
FR2816847A1 (fr) 2002-05-24
CA2432804A1 (fr) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1335759A1 (fr) Biomateriaux polymeres poreux, procede de preparation et utilisations
EP3317326B1 (fr) Procédé de fabrication d'hydrogel à base de chitosan et de polyélectrolytes chargés négativement et matériau poreux alvéolaire issu dudit hydrogel
CA2554597C (fr) Gel reticule biocompatible
EP1091775B1 (fr) Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique
CA2263361C (fr) Implant injectable par voie sous-cutanee ou intradermique
EP2011816B1 (fr) Gel co-réticulé de polysaccharides
Batista et al. Alginate: Pharmaceutical and medical applications
WO2005012364A2 (fr) Matrice complexe a usage biomedical
WO2007128923A2 (fr) Procede de preparation d'un gel biocompatible a libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs peu solubles dans l'eau, gels ainsi obtenus et leur utilisation
FR2924615A1 (fr) Hydrogel cohesif biodegradable.
Nahar et al. Alginate and its versatile application in drug delivery
FR2897775A1 (fr) Biomateriau, implant injectable le comprenant, son procede de preparation et ses utilisations
FR2955258A1 (fr) Composition injectable
EP1587556B1 (fr) Implants injectables a base de ceramique pour le comblement de tissus mous
de Freitas et al. Development of sericin/alginate beads of ketoprofen using experimental design: Formulation and in vitro dissolution evaluation
WO2013079646A1 (fr) Solution aqueuse homogene de chitosane injectable
EP3880263B1 (fr) Implant a porosite controlee en un materiau hybride dope en nutriment osteoinducteur
EP2874672B1 (fr) Hydrogel de chitosane pour la reparation du tissu nerveux
Houacine et al. Potential of natural biomaterials in nano-scale drug delivery
EP4121133A1 (fr) Hydrogel hétérogène hybride, procédé de fabrication et utilisation comme implant de comblement non-dégradable in-situ
EP0621776B1 (fr) Composition injectable contenant des microcapsules de collagene
EP1855792B1 (fr) Capsules plurimembranaires de polysaccharides et en particulier de chitosane et leur procede de preparation
Singh et al. Alginate-based hydrogels: synthesis, characterization, and biomedical applications
Merati et al. An Experimental Design Approach for Development of Crocin-Loaded Microparticles Embedded in Gelatin/Oxidized Alginate-Based Hydrogel
WO2017017379A1 (fr) Procédé de préparation de matrices poreuse polymères biocompatibles et biodegradables trimensionnelles et leurs applications

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20030526

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20070319

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20071002