FR2812877A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE CITALOPRAM - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation et de purification du citalopram (CF DESSIN DANS BOPI) dans lequel on soumet un composé de formule II (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3 - (CF2 )n -SO2 -O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, à une réaction d'échange contre du cyanure avec une source de cyanure;on soumet éventuellement le citalopram brut obtenu à quelque purification initiale, puis on le traite avec un agent formant un groupe amide ou de type amide;on soumet ensuite le mélange à un lavage acide/ basique et/ ou à une cristallisation et une recristallisation du citalopram pour séparer les amides formés du citalopram brut; eton soumet éventuellement le citalopram obtenu à une purification plus poussée, on le traite et/ou on l'isole sous forme de la base ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.The present invention relates to a process for the preparation and purification of citalopram (CF DRAWING IN BOPI) in which a compound of formula II (CF DRAWING IN BOPI) is subjected in which Z is an iodo, bromo, chloro or CF3 - (CF2 ) n -SO2 -O-, n being 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, to an exchange reaction against cyanide with a cyanide source; optionally subjecting the crude citalopram obtained to some initial purification, then treated with an amide-forming or amide-type agent; the mixture is then subjected to acid / base washing and / or crystallization and recrystallization from citalopram to separate the amides formed from citalopram gross; andthe citalopram obtained is optionally subjected to a further purification, it is treated and / or it is isolated in the form of the base or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DU CITALOPRAM PURPROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE CITALOPRAM
La présente invention concerne un procédé de préparation du citalopram, The present invention relates to a process for preparing citalopram,
médicament antidépresseur bien connu, qui est le 1-[3-(diméthylamino) propyl]-l- well-known antidepressant drug, which is 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1-
(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile, en particulier un procédé (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, in particular a process
de préparation du citalopram pur par échange avec un cyanure. of preparing pure citalopram by exchange with a cyanide.
Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui se trouve sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante NC oI F Ce composé est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5hydroxytryptamine; 5-HT) à action centrale, et a en outre été décrit comme présentant des effets dans le traitement de la démence et de troubles Citalopram is a well-known antidepressant drug that has been on the market for a few years and has the following structure NC o F This compound is a selective central serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) reuptake inhibitor, and has also been described as having effects in the treatment of dementia and disorders
cérébrovasculaires, voir le document de brevet EP-A-474580. cerebrovascular, see EP-A-474580.
Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le document de brevet DE 2 657 013, correspondant au document de brevet US 4 136 193. Cette publication de brevet décrit entre autres un procédé de préparation du citalopram à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié. D'autres procédés de préparation du citalopram par échange d'un groupe 5-halogéno ou 5-CF3(CF2)n-SO2-O- contre un groupe cyano sont décrits Citalopram has been described for the first time in DE 2,657,013, corresponding to US Pat. No. 4,136,193. This patent publication describes inter alia a process for preparing citalopram from the corresponding 5-bromo derivative. by reaction with cuprous cyanide in a suitable solvent. Other methods of preparing citalopram by exchange of a 5-halo or 5-CF3 (CF2) n-SO2-O- group against a cyano group are described.
dans les documents de brevet WO 0011926 et WO 0013648. in the patent documents WO 0011926 and WO 0013648.
D'autres procédés comprennent: - la conversion d'un groupe 5-amido ou 5ester en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 9819513) - la conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 9819512) la conversion d'un groupe 5-formyle en un groupe 5-cyano (document de brevet WO 9900548) - la conversion d'un groupe 5-oxazolinyle ou 5-thiazolinyle en un Other methods include: - converting a 5-amido or 5-ester group to a 5-cyano group (WO 9819513) - converting a 5-amino group to a 5-cyano group (document WO 9819512) the conversion of a 5-formyl group to a 5-cyano group (WO 9900548) - the conversion of a 5-oxazolinyl or 5-thiazolinyl group to a
groupe 5-cyano (document de brevet WO 0023431). 5-cyano group (Patent Document WO 0023431).
Il s'est révélé qu'il est difficile de préparer le citalopram avec la qualité requise. Les procédés des documents de brevet DE 2 657 013, WO 0011926 et WO 0013648, comprenant l'échange d'un groupe 5-halogéno contre un groupe cyano de la manière décrite ci-dessus, se sont avérés donner le dérivé desméthylcitalopram en des quantités inacceptables. Cette impureté est difficile à éliminer par des techniques de traitement habituelles, ce qui conduit à des procédés de purification It has been found difficult to prepare citalopram with the required quality. The methods of DE 2,657,013, WO 0011926 and WO 0013648, comprising the exchange of a 5-halo group against a cyano group as described above, have been found to yield the methylcitalopram derivative in unacceptable. This impurity is difficult to remove by standard processing techniques, which leads to purification processes
longs et coûteux.long and expensive.
Il est donc nécessaire de disposer d'un procédé d'élimination des impuretés formées au cours de la préparation du citalopram par réaction d'échange avec du cyanure, à savoir l'échange du groupe 5-halogéno ou analogue contre un groupe 5-cyano, pour obtenir une préparation commercialement intéressante du citalopram. It is therefore necessary to have a process for removing impurities formed during the preparation of citalopram by exchange reaction with cyanide, namely the exchange of the 5-halo group or the like against a 5-cyano group , to obtain a commercially interesting preparation of citalopram.
On a maintenant trouvé que l'on peut éliminer l'impureté desméthyl- It has now been found that the impurity of
citalopram par réaction avec un groupe formateur d'amide ou un groupe similaire. citalopram by reaction with an amide-forming group or a similar group.
1 < T 'mr-le camé pst atre s l' rr^i-if Tqna! rar des q {1e tA+ei i classiques. En conséquence, la présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation du citalopram de formule NC i (I) dans lequel on soumet un composé de formule II z. N (2) dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, à une réaction d'échange contre du cyanure avec une source de cyanure; on soumet éventuellement le citalopram brut obtenu à quelque purification initiale, puis on le traite avec un agent formant un amide ou un groupe de The camcorder is on the way! rarity of the classical ones. Accordingly, the present invention relates to a new process for the preparation of citalopram of formula NC (I) in which a compound of formula II z is subjected. N (2) wherein Z is iodo, bromo, chloro or CF3- (CF2) n-SO2-O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, at a exchange reaction against cyanide with a cyanide source; the crude citalopram obtained is optionally subjected to some initial purification, and then treated with an amide-forming agent or a group of
type amide choisi parmi les agents de formule (a), (b) ou (c) - amide type chosen from agents of formula (a), (b) or (c) -
Y R-CO-X a'W-R" '-SO- Hal (a) (b) (c) o X est un halogène ou un groupe OCO-R', Hal est un halogène, Y est O ou S, W est O, N ou S, et R, R', R" et R"' sont choisis chacun indépendamment dans le groupe constitué par l'hydrogène, un groupe alkyle et un groupe aryle ou aralkyle éventuellement substitué; <.q en soumet ensuite le mélar, réactoenne!;,n iv zje/b.s.qu.t.,/',, à une cristallisation et une recristallisation du citalopram pour séparer les amides formés du citalopram brut; et on soumet éventuellement le citalopram obtenu à une purification plus poussée, on le traite et/ou on l'isole sous forme de la base ou d'un de ses sels Y is a halogen or an OCO-R 'group, Hal is a halogen, Y is O or S, W is a halogen or a group OCO-R', Hal is a halogen, Y is O or S, W is O, N or S, and R, R ', R "and R"' are each independently selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group and an optionally substituted aryl or aralkyl group; melting, reacting, crystallizing and recrystallizing citalopram to separate amides formed from crude citalopram, and optionally subjecting the citalopram to further purification, it is treated and / or isolated in the form of the base or one of its salts
pharmaceutiquement acceptables.pharmaceutically acceptable.
Dans un autre aspect, l'invention concerne le procédé ci-dessus dans lequel le composé de formule II est l'énantiomère S et le produit obtenu est l'escitalopram. Dans un autre aspect encore, la présente invention concerne une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram préparé par le In another aspect, the invention relates to the above process wherein the compound of formula II is S-enantiomer and the product obtained is escitalopram. In yet another aspect, the present invention relates to an antidepressant pharmaceutical composition comprising citalopram prepared by the
procédé de l'invention.method of the invention.
Selon le procédé de l'invention, on fait réagir l'impureté constituée par le desméthylcitalopram de formule III CHI NC i N3.H According to the process of the invention, the impurity constituted by desmethylcitalopram of formula III CHI NC i N3.H is reacted.
(I)(I)
avec le réactif formant un groupe amide ou de type amide de formule (a), (b) ou (c) pour former un amide ou un composé de type amide de formule IV: CHa with the amide or amide-forming reagent of formula (a), (b) or (c) to form an amide or an amide compound of formula IV:
NC CHNC CH
IV dans lequel A est un groupe R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY- ou R"'-SO2-, o R, R', R" et R"', W et Y ont la définition donnée ci-dessus. On peut séparer le produit réactionnel de formule IV par un lavage acide/basique ou une cristallisation et le jeter, et on peut obtenir le citalopram sous forme d'un produit pur satisfaisant aux tu exigences des autorites sanitaires. De plus, la réaction peut s'effectuer dans des Wherein A is R-CO-, R'-CO-, R "-W-CY- or R" '- SO2-, o R, R', R "and R" ', W and Y have the definition given above. The reaction product of formula IV can be separated by acidic / basic washing or crystallization and discarded, and citalopram can be obtained as a pure product meeting the requirements of the sanitary authorities. In addition, the reaction can be carried out in
conditions commodes.convenient conditions.
Dans toute cette description et les revendications, un groupe halogéno est Throughout this description and the claims, a halo group is
un groupe chloro, bromo ou iodo.a chloro, bromo or iodo group.
Le terme "alkyle" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié comme un groupe méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2méthyl-2-propyle The term "alkyl" refers to a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl
et 2-méthyl- 1 -propyle.and 2-methyl-1-propyl.
Le terme "aryle" désigne un groupe aromatique carbocyclique comme le groupe phényle. Le terme "aralkyle" désigne un groupe aryl-alkyle dans lequel les groupes aryle et aralkyle ont la définition donnée ci-dessus. Les groupes aryle et aralkyle peuvent éventuellement être substitués, par exemple par des groupes alkyle, The term "aryl" refers to a carbocyclic aromatic group such as phenyl. The term "aralkyl" refers to an aryl-alkyl group in which the aryl and aralkyl groups have the definition given above. The aryl and aralkyl groups may optionally be substituted, for example by alkyl groups,
en formant par exemple un groupe tolyle. forming for example a tolyl group.
La réaction d'échange contre un cyanure est une réaction dans laquelle le substituant Z du composé de formule I est échangé contre un groupe cyanure. La réaction d'échange contre le cyanure peut s'effectuer: * lorsque Z est Br, par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié de la manière décrite dans le document de brevet US The cyanide exchange reaction is a reaction in which the Z substituent of the compound of formula I is exchanged for a cyanide group. The cyanide exchange reaction can be carried out: when Z is Br, by reaction with cuprous cyanide in a suitable solvent as described in US patent document
4 136 193,4,136,193,
* lorsque Z est un groupe iodo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'une quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+ de la manière décrite dans le document de brevet WO 0013648. Des sources de cyanure préférées sont KCN, NaCN ou ((Ra)4N)CN o (Ra)4 représente 4 groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés. La réaction peut aussi s'effectuer avec Zn(CN)2 en présence d'un catalyseur à base de palladium. Le catalyseur à base de palladium peut être un catalyseur contenant du Pd(0) ou du Pd(II) quelconque approprié, comme Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2C12, etc. Les catalyseurs, les conditions réactionnelles, les sources de Cu+ et de Zn++, etc., sont décrits de manière plus détaillée dans when Z is iodo, chloro or CF3- (CF2) n-SO2-O-, n being 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, by reaction with a cyanide source; presence of a palladium catalyst and a catalytic amount of Cu + or Zn2 + as described in WO 0013648. Preferred cyanide sources are KCN, NaCN or ((Ra) 4N) CN o ( Ra) 4 represents 4 groups which may be the same or different and which are selected from hydrogen and linear or branched alkyl groups. The reaction can also be carried out with Zn (CN) 2 in the presence of a palladium-based catalyst. The palladium catalyst may be any suitable Pd (O) or Pd (II) containing catalyst, such as Pd (PPh 3) 4, Pd 2 (dba) 3, Pd (PPh 3) 2 Cl 2, and the like. Catalysts, reaction conditions, sources of Cu + and Zn ++, etc., are described in more detail in
le document de brevet WO 0013648.patent document WO 0013648.
Le procédé catalysé par le palladium convient en particulier lorsque Z The palladium catalyzed process is particularly suitable when Z
est Br.is Br.
lorsque Z est Cl ou Br, par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur à base de nickel, de la manière décrite dans le when Z is Cl or Br, by reaction with a cyanide source in the presence of a nickel-based catalyst, as described in
dumnjf Ae ibrew.t WO 00l 1926. Des sources de cy- A number of sources of cy-
sont KCN, NaCN ou ((Ra)4N)CN o (Ra)4 représente 4 groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés. La réaction peut éventuellement s'effectuer en présence d'une quantité catalytique + 2+ are KCN, NaCN or ((Ra) 4N) CN o (Ra) 4 represents 4 groups which may be the same or different and which are selected from hydrogen and linear or branched alkyl groups. The reaction can optionally be carried out in the presence of a catalytic amount + 2+
de Cu+ ou Zn2+.Cu + or Zn2 +.
Le cataiyseur à base de nickel peut être un complexe contenant du Ni(0) ou du Ni(IIl) approprié quelconque ayant un effet catalytique, comme The nickel-based catalyst may be a complex containing any of Ni (O) or Ni (III) having a catalytic effect, such as
Ni(PPh3)3, (cî-aryl)-Ni(PPh3)2Cl, etc., et est de préférence préparé in situ. Ni (PPh3) 3, (C1-aryl) -Ni (PPh3) 2Cl, etc., and is preferably prepared in situ.
Les catalyseurs à base de nickel et les conditions réactionnelles sont décrits de manière plus détaillée dans le document de brevet WO Nickel-based catalysts and reaction conditions are described in more detail in the WO patent document.
0011926.0011926.
Le procédé catalysé par le nickel convient en particulier lorsque Z est Cl. The nickel catalyzed process is particularly suitable when Z is Cl.
Lorsque Z est un reste bromo ou chloro, l'intermédiaire de formule II peut être préparé respectivement à partir de bromo- et de chlorophtalide, de la manière décrite dans le document de brevet DE 2 657 013. Le composé dans lequel Z est un reste iodo ou CF3-(CF2)n-SO2-O- peut être préparé de la manière décrite dans le document de brevet WO 0013648. On utilise de préférence l'intermédiaire dans When Z is bromo or chloro, the intermediate of formula II may be prepared from bromo- and chlorophthalide, respectively, as described in DE 2,657,013. The compound in which Z is a residue iodo or CF3- (CF2) n-SO2-O- can be prepared in the manner described in patent document WO 0013648. Preferably the intermediate is used in
lequel Z est Br.which Z is Br.
L'agent formant un groupe amide ou de type amide utilisé dans le procédé de l'invention est de préférence un composé de formule (a), de façon plus préférable un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide, plus préférentiellement encore l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle. On utilise cet agent en une quantité allant jusqu'à 10 % en mol de la quantité de citalopram, selon la teneur en impureté The amide or amide-forming agent used in the process of the invention is preferably a compound of formula (a), more preferably an acid anhydride or an acid halide, more preferably acetic anhydride or acetyl chloride. This agent is used in an amount of up to 10 mol% of the amount of citalopram, depending on the impurity content
desméthyle de formule III.desmethyl of formula III.
On peut soumettre le citalopram brut produit par la réaction d'échange contre un cyanure à quelque purification initiale avant de faire réagir le citalopram avec un agent formant un groupe amide ou de type amide, par exemple à une extraction, une cristallisation, un lavage avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un The crude citalopram produced by the cyanide exchange reaction can be subjected to some initial purification prior to reacting the citalopram with an amide or amide-forming agent, for example extraction, crystallization, washing with a mixture of an aqueous solvent and a
solvant organique, pour éliminer les sels métalliques. organic solvent, to remove metal salts.
Le lavage acide/basique peut s'effectuer par un procédé selon lequel a on dissout le citalopram brut comprenant le produit amide ou de type amide de formule IV dans un solvant approprié, par exemple le toluène, * on ajoute ensuite un acide aqueux jusqu'à ce que le mélange soit acide (par exemple jusqu'à ce que le pH soit d'environ 0,5-3, de préférence d'environ 1) et on sépare la phase aqueuse contenant le citalopram, e on jette la phase organique comprenant le produit amide ou de type amide de formule IV, puis * on rend la phase aqueuse basique en ajoutant une base, et on dissout le mélange dans un solvant organique, et The acidic / basic wash may be carried out by a process in which the crude citalopram comprising the amide or amide product of formula IV is dissolved in a suitable solvent, for example toluene, and an aqueous acid is added thereto. the mixture is acidic (eg until the pH is about 0.5-3, preferably about 1) and the aqueous phase containing the citalopram is separated, and the organic phase is discarded. comprising the amide or amide product of formula IV, then the aqueous phase is made basic by adding a base, and the mixture is dissolved in an organic solvent, and
* on recueille ensuite la phase organique. the organic phase is then collected.
On peut dissoudre le citalopram brut dans un solvant approprié The crude citalopram can be dissolved in a suitable solvent
quelconque, de préférence le toluène. any, preferably toluene.
L'acide utilisé peut être un acide inorganique quelconque, par exemple HCl, HBr, H2SO4 ou H3PO4, ou un acide carboxylique comme l'acide acétique, et la The acid used may be any inorganic acid, for example HCl, HBr, H 2 SO 4 or H 3 PO 4, or a carboxylic acid such as acetic acid, and the
base utilisée peut être une base appropriée quelconque, de préférence NH3 ou NaOH. The base used may be any suitable base, preferably NH 3 or NaOH.
Le second solvant organique peut être un solvant approprié quelconque, de The second organic solvent may be any suitable solvent,
préférence le même que celui utilisé dans la première étape du lavage acide/basique. preferably the same as that used in the first step of the acidic / basic wash.
Si nécessaire, on peut effectuer une séparation supplémentaire du produit amide ou de type amide de formule IV et d'autres impuretés par cristallisation et/ou recristallisation du citalopram sous forme de base (voir le brevet néerlandais n 1016435) et/ou par cristallisation et recristallisation d'un sel pharmaceutiquement If necessary, further separation of the amide or amide product of formula IV and other impurities can be carried out by crystallization and / or recrystallization of base citalopram (see Dutch Patent No. 1016435) and / or crystallization and recrystallization of a pharmaceutically acceptable salt
acceptable du citalopram.acceptable citalopram.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention: * on fait réagir du 5-bromocitalopram avec une source de cyanure de la manière décrite cidessus; e on isole le citalopram brut obtenu en tant que base sous forme d'une huile; * on lave le mélange réactionnel avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant organique, par exemple un mélange de H20/éthylènediamine et de toluène ou un mélange d'une solution aqueuse d'EDTA et de toluène, pour éliminer le sel métallique (provenant de la source de cyanure); e on ajoutejusqu'à 10 % en mol d'anhydride acétique; * on laisse se produire la réaction entre l'anhydride acétique et l'impureté desméthylcitalopram, sans solvant ou dans un solvant; * on acidifie le mélange réactionnel en ajoutant de l'acide chlorhydrique; e on sépare la phase aqueuse contenant le citalopram de la phase organique contenant l'impureté acétamide de formule IV (A= acétyle) * on jette la phase organique; * on rend la phase aqueuse basique en ajoutant du NH3 ou du NaOH et on ajoute un solvant organique; e on recueille la phase organique et on cristallise la base libre; * on peut ensuite préparer un sel pharmaceutiquement acceptable du citalopram, comme le bromhydrate ou le chlorhydrate, par des procédés connus dans According to a preferred embodiment of the invention: 5-bromocitalopram is reacted with a cyanide source as described above; the crude citalopram obtained as base is isolated in the form of an oil; the reaction mixture is washed with a mixture of an aqueous solvent and an organic solvent, for example a mixture of H 2 O / ethylenediamine and toluene or a mixture of an aqueous solution of EDTA and toluene, in order to eliminate the metal salt (from the cyanide source); e is added up to 10 mol% of acetic anhydride; the reaction between acetic anhydride and the impurity of methylcitalopram is allowed to proceed without solvent or in a solvent; the reaction mixture is acidified by addition of hydrochloric acid; the aqueous phase containing the citalopram is separated from the organic phase containing the acetamide impurity of formula IV (A = acetyl); the organic phase is discarded; the aqueous phase is made basic by adding NH3 or NaOH and an organic solvent is added; the organic phase is collected and the free base crystallized; a pharmaceutically acceptable salt of citalopram, such as hydrobromide or hydrochloride, can then be prepared by methods known in the art.
la technique.the technique.
On peut ainsi faire réagir la base cristalline avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau comme l'acétone ou l'éthanol, en isolant ensuite le sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès d'acide dans un solvant non miscible à l'eau comme l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, auquel cas le sel se sépare spontanément. Le bromhydrate ou le chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, de préférence supérieure à 99,7 %, plus préférentiellement une pureté supérieure à 99,8 %. On peut aussi obtenir par ce procédé d'autres sels de citalopram, It is thus possible to react the crystalline base with the calculated amount of acid in a water-miscible solvent such as acetone or ethanol, then isolating the salt by concentration and cooling, or with an excess of acid in a water immiscible solvent such as ethyl ether, ethyl acetate or dichloromethane, in which case the salt spontaneously separates. The hydrobromide or citalopram hydrochloride obtained by the process of the invention has a very high purity, preferably greater than 99.7%, more preferably a purity greater than 99.8%. It is also possible to obtain by this process other citalopram salts,
par exemple l'oxalate, sous une forme très pure. for example oxalate, in a very pure form.
On peut administrer les compositions pharmaceutiques de l'invention par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de poudres ou de The pharmaceutical compositions of the invention may be administered by any suitable route and in any suitable form, for example orally in the form of tablets, capsules, powders or
sirops, ou par voie parentérale sous forme de solutions stériles injectables courantes. syrups, or parenterally in the form of standard injectable sterile solutions.
On peut préparer les formulations pharmaceutiques de l'invention par des procédés classiques dans la technique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou des diluants ordinaires, et en comprimant ensuite le mélange dans une machine à fabriquer les comprimés classique. Des exemples d'adjuvants ou de diluants comprennent l'amidon de maïs, la fécule de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, des gommes, et analogues. On peut utiliser d'autres adjuvants ou additifs quelconques, comme des colorants, des arômes, des conservateurs, etc., à condition The pharmaceutical formulations of the invention can be prepared by conventional methods in the art. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with standard adjuvants and / or diluents, and then compressing the mixture in a conventional tabletting machine. Examples of adjuvants or diluents include corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums, and the like. Other adjuvants or additives, such as dyes, flavors, preservatives, etc., may be used provided that
qu'ils soient compatibles avec les ingrédients actifs. that they are compatible with the active ingredients.
On peut préparer des solutions injectables en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, de préférence de l'eau stérile, en amenant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou des flacons appropriés. On peut ajouter n'importe quel additif couramment utilisé dans la technique, comme des agents de tonicité, des conservateurs, des antioxydants, etc. Enfin, on a trouvé que l'on peut formuler la base en formulations solides très bonnes et stables ayant de bonnes propriétés de libération (voir le document de Injectable solutions can be prepared by dissolving the active ingredient and any additives in a portion of the solvent for injection, preferably sterile water, by bringing the solution to the desired volume, sterilizing the solution and pouring it into appropriate ampoules or vials. Any additive commonly used in the art may be added, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants, etc. Finally, it has been found that the base can be formulated into very good and stable solid formulations with good release properties (see
brevet néerlandais n 1016435).Dutch Patent No. 1016435).
L'invention est illustrée de manière plus détaillée par les exemples The invention is illustrated in more detail by the examples
suivants.following.
Exemple 1Example 1
Préparation de citalopram sous forme de base brut (1-[3- Preparation of citalopram in the form of crude base (1- [3-
(diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofurane- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran
carbonitrile)carbonitrile)
On ajoute du Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) à une solution de 1-[3-(dimé- Cu (I) CN (197 g, 2.2 mol) is added to a solution of 1- [3-
thylamino)propyl]- 1-(4-fluorophényl)- 1,3-dihydro-5-bromoisobenzofurane (720 g, 1,9 mol) dans du sulfolane (250 ml). Après avoir chauffé le mélange réactionnel à 150 C pendant 5 heures, on ajoute du sulfolane (500 ml). On refroidit le mélange thylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-bromoisobenzofuran (720 g, 1.9 mol) in sulfolane (250 ml). After heating the reaction mixture at 150 ° C. for 5 hours, sulfolane (500 ml) was added. We cool the mixture
réactionnel à 80 C, et on ajoute de l'éthylènediamine (aqueuse, à 50 % en poids/vol). at 80 ° C., and ethylenediamine (aqueous, 50% w / v) is added.
On ajoute du toluène (2 1) et on sépare les phases. Toluene (2 L) is added and the phases are separated.
On lave encore la phase organique avec de l'EDTA (aqueux, 500 ml, à % en poids/vol) et de l'eau (2 x 500 ml). On élimine sous vide les substances The organic phase is further washed with EDTA (aqueous, 500 ml,% w / v) and water (2 x 500 ml). Substances are removed under vacuum
volatiles de la phase organique.volatile organic phase.
On isole 540 g de citalopram base brut sous forme d'une huile. Pureté: 540 g of crude citalopram base is isolated in the form of an oil. Purity:
environ 85 % par HPLC (aire du pic). about 85% by HPLC (peak area).
Exemple 2Example 2
Purification du citalopram brut par élimination duit 1-f3-(mnéthlyl- Purification of crude citalopram by elimination of 1-f3- (methlyly)
amino)propyl]-1 -(4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-5isobenzofuranecarbonitrile sous forme de son acétamide On dissout le citalopram sous forme de base brut de l'exemple 1 (324 g, amino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5isobenzofurancarbonitrile in the form of its acetamide The crude base citalopram of Example 1 (324 g,
1 mol) ayant une teneur d'environ 2,5 % en mol de 1-[3-(méthylamino) propyl]-1- 1 mol) having a content of about 2.5 mol% of 1- [3- (methylamino) propyl] -1-
(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile dans du toluène (1,5 1). (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile in toluene (1.5 L).
On ajoute de l'anhydride acétique (10 g, 0,1 mol) et on chauffe le mélange réactionnel à 60 C pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau (2 1), on ajuste le pH à 1 en ajoutant du HCl concentré (aqueux, 12 M) et on sépare les phases. On jette la phase organique et on amène le pH de la phase aqueuse à 9 en ajoutant de l'ammoniac (aqueux, 25 % en poids/vol). On ajoute du toluène (1,5 1) et on sépare les phases. On jette la phase aqueuse et on élimine les solvants de la phase organique sous vide. On isole 330 g d'une huile contenant le citalopram sous forme de base Acetic anhydride (10 g, 0.1 mol) is added and the reaction mixture is heated at 60 ° C. for 30 minutes. Water (2 L) was added, the pH was adjusted to 1 by adding concentrated HCl (aq., 12M) and the layers were separated. The organic phase is discarded and the pH of the aqueous phase is brought to 9 by adding ammonia (aqueous, 25% w / v). Toluene (1.5 L) is added and the phases are separated. The aqueous phase is discarded and the solvents are removed from the organic phase in vacuo. 330 g of an oil containing citalopram in base form are isolated
libre brute et du toluène. La teneur en 1-[3-(méthylamino)propyl]-1-(4fluorophényl)- free raw and toluene. The content of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -
1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile est inférieure à 0,1 % en mol. 1,3-dihydro-5-isobenzofuranecarbonitrile is less than 0.1 mol%.
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