CZ292200B6 - Process for preparing purified citalopram - Google Patents
Process for preparing purified citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292200B6 CZ292200B6 CZ2001890A CZ2001890A CZ292200B6 CZ 292200 B6 CZ292200 B6 CZ 292200B6 CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 292200 B6 CZ292200 B6 CZ 292200B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- citalopram
- group
- process according
- amide
- cyanide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu, zvláště v čisté formě.The invention relates to a process for the preparation of the known antidepressant citalopram, chemically 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, especially in pure form.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává několik let a je možno ji vyjádřit následující strukturou ICitalopram is a well-known antidepressant that has been available for several years and can be represented by the following structure I
NiNi
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu,It is a selective, centrally acting serotonin (5-hydroxytryptamine) reuptake inhibitor,
5-HT), o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulámích poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474 580.5-HT1) which has been shown to have beneficial effects in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders, as described, for example, in EP-A-474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 26 57 013, který odpovídá US 4 136 193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, za kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 00 11 926 a WO 00 13 648.Citalopram was first disclosed in DE 26 57 013, which corresponds to US 4,136,193. These documents describe methods for producing citalopram from the corresponding 5-brominated derivative by reaction with cuprous cyanide in a suitable solvent. Further preparation of citalopram by substituting a halogen atom at the 5-position or a CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- group, where n is 0 to 8, for a cyano group has been described in WO 00 11 926 and WO 00 13 648.
Další postupy zahrnují následující reakce:Other procedures include the following reactions:
přeměnu 5-amidoskupiny nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO98 19 513, přeměnu 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 98 19 512, přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 99 00 548, přeměnu 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 00 23 431.conversion of 5-amido or 5-ester to 5-cyano according to WO98 19 513, conversion of 5-amino to 5-cyano according to WO 98 19 512, conversion of 5-formyl to 5-cyano according to WO 99 00 548, conversion of 5- oxazolinyl or 5-thiazolinyl groups per 5-cyano group according to WO 00 23 431.
Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 26 57 013, WO 00 11 926 a WO 00 13 648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupinou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimemích reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.It has been found difficult to prepare citalopram with the desired quality. The processes described in DE 26 57 013, WO 00 11 926 and WO 00 13 648, which involve replacing 5-halo with a cyano group, yield a product which contains some high molecular weight impurities including dimer reaction products in unacceptable amounts. These impurities are very difficult to remove by conventional treatment, so long and costly cleaning methods are necessary.
-1 CZ 292200 B6-1 CZ 292200 B6
IAND
Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.Thus, there is a need for a process for the production of citalopram by removing impurities formed during the introduction of the cyanide group, i.e. by replacing the 5-halogen with the 5-cyano group so that citalopram can be produced in satisfactory quality.
Nyní bylo zjištěno, že desmethylcitalopram jako nečistotu je možno odstranit reakcí se skupinou, vytvářející amid nebo s podobnými skupinami. Vytvořený amid je pak možno odstranit běžným zpracováním.It has now been found that desmethylcitalopram impurity can be removed by reaction with an amide-forming group or similar groups. The amide formed can then be removed by conventional treatment.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby čištěného citalopramu vzorce IThe present invention provides a process for the production of purified citalopram of formula I
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako hydrochloridu, hydrobromidu nebo oxalátu, odstraněním desmethylcitalopramu vzorce IIIin free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such as hydrochloride, hydrobromide or oxalate, by removal of desmethylcitalopram of formula III
(ΙΠ), přičemž postup spočívá v tom, že se surový citalopram po případném počátečním čištění podrobí působení skupiny pro vytvoření amidu nebo podobné skupiny, činidlo se volí ze skupiny (a), (b) nebo (c):(ΙΠ), the process comprising subjecting the crude citalopram to the amide-forming group or the like after optional initial purification, the reagent selected from (a), (b) or (c):
R-CO—XR-CO-X
(b)(b)
R*—SOj—‘Hal (a)R * —SOj — ‘Hal (a)
V.IN.
kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R’, Hal znamená atom halogenu, Y znamená O nebo S, W znamená O, N nebo S a R, R’, R” a R’” se nezávisle volí z atomu vodíku, alkylové skupiny, popřípadě substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, reakční směs se pak promyje kyselinou a bází a/nebo se citalopram nechá krystalizovat a překrystalovat k odstranění amidů, vytvořených ze surové směsi s obsahem citalopramu, výsledný produkt se pak popřípadě dále čistí, zpracovává a/nebo izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.wherein X is halogen or O-CO-R ', Hal is halogen, Y is O or S, W is O, N or S and R, R', R "and R '" are independently selected from hydrogen alkyl, optionally substituted aryl or aralkyl groups, the reaction mixture is then washed with acid and base, and / or citalopram is crystallized and recrystallized to remove amides formed from the crude citalopram-containing mixture, the resulting product is optionally further purified, processed and / or isolated in its free form or in the form of its pharmaceutically acceptable salt.
Podle jednoho z výhodných provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIAccording to a preferred embodiment, the invention relates to a process for the production of citalopram, comprising the preparation of a compound of formula II
kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 10 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se po případném počátečním čištění podrobí působení činidla pro vytvoření amidu nebo podobného reakčního činidla ze skupiny (a), (b) a (c) uvedeného výše.wherein Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O-, where n is 10 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8, undergoes a Z exchange after the cyanide group by reaction with a cyanide source and the resulting crude citalopram is subjected, after optional initial purification, to an amide-forming agent or the like of groups (a), (b) and (c) above.
Součást podstaty vynálezu tvoří také svrchu uvedený postup, při němž se sloučenina vzorce II užije ve formě S-enantiomeru a získaný produkt je S-citalopram.The present invention also provides the above process, wherein the compound of formula II is used in the form of the S-enantiomer and the product obtained is S-citalopram.
Podle vynálezu se postupuje tak, že se jedna z nečistot, desmethylcitalopram vzorce IIIAccording to the invention, one of the impurities, desmethylcitalopram of formula III, is used
on) nechá reagovat s reakčním činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, užije se reakční činidlo (a), (b) nebo (c), čímž vznikne amid nebo podobná látka obecného vzorce IVhe) is reacted with an amide-forming reagent or similar group, using reagent (a), (b) or (c) to form an amide or the like of formula IV
(TV),(TV),
I kde A znamená skupinu R-CO-, R’-CO-, R”-W-CY- nebo R”’-SOr-, kde obecně symboly mají svrchu uvedený význam. Reakční produkt obecného vzorce IV je možno odstranit promytím kyselinou a bází nebo krystalizací a odložit, čímž se získá výsledný citalopram jako čistý produkt s dobrou kvalitou. Reakci je možno provádět za běžných podmínek.Although A is R-CO-, R'-CO-, R'W-CY- or R''SOr-, where in general the symbols have the above meaning. The reaction product of formula (IV) may be removed by acid and base washing or crystallization and discarded to give the resulting citalopram as a pure product of good quality. The reaction may be carried out under conventional conditions.
Zkratka Ph znamená v průběhu přihlášky fenyl, dba znamená dibenzylidenaceton a Hal atom halogenu.The abbreviation Ph stands for phenyl, dba for dibenzylideneacetone and Hal for halogen.
V průběhu přihlášky se atomem halogenu rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.Throughout the application, a halogen atom means a chlorine, bromine or iodine atom.
Alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl.Alkyl means a straight or branched chain alkyl group, for example methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl.
Pod pojmem „aryl“ se rozumí aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, například fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu s arylovou a alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Arylové a arylalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány, například alkylovými skupinami, takže vzniká například tolyl.The term "aryl" refers to a carbon ring aromatic group such as phenyl. Aralkyl means an arylalkyl group having an aryl and alkyl moiety as defined above. The aryl and arylalkyl groups are optionally substituted, for example with alkyl groups, to give, for example, tolyl.
Kyanace je reakce, při níž dochází k záměně substituentů Z ve sloučenině obecného vzorce II za kyanoskupinu. Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby:Cyanation is a reaction in which the substituents Z in the compound of formula II are replaced by cyano. The introduction of a cyanide group in exchange for another group can be accomplished in the following ways:
v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4 136 193, v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-S02-O-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle WO 00 13 648. Výhodným zdrojem kyaniduje KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny,.’ které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.when Z is bromine, it is treated with cuprous cyanide in a suitable solvent according to US 4,136,193, when Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O-, wherein n is 0 to 8, treats the cyanide group source in the presence of a palladium catalyst and a catalytic amount of copper ion or zinc ion according to WO 00 13 648. A preferred source of cyanide is KCN, NaCN or ((R a ) 4N) CN, where ( R a ) 4 represents four groups; which may be the same or different and are selected from a hydrogen atom and a straight or branched chain alkyl group. The reaction can also be carried out by treatment with zinc cyanide in the presence of a palladium catalyst.
Jako katalyzátor na bázi palladia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné palladium, například Pd(PPh3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2C12 a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu+ a Zn++ a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 00 13 648.As the palladium catalyst, any metal or divalent palladium catalyst can be used, for example Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (dba) 3 , Pd (PPh) 2 C 12, and the like. Catalysts, reaction conditions, Cu + and Zn ++ sources and other conditions for carrying out this reaction are described in detail in WO 00 13 648.
Použití katalyzátoru na bázi palladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu.The use of a palladium catalyst is particularly useful when Z is bromine.
V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 00 11 926 je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.When Z is a chlorine or bromine atom and the cyanide group source is used in the presence of the nickel-based catalyst of WO 00 11 926, the preferred cyanide group source is KCN, NaCN or ((R a ) 4 N) CN, where (R a ) 4 denotes four groups which may be the same or different and are selected from hydrogen or straight or branched chain alkyl groups. The reaction may optionally be carried out in the presence of a catalytic amount of copper or zinc ion.
Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh3)3, (sigma-aryl)-Ni(PPh3)2Cl a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi. Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 00 11 926.The nickel catalyst may be a nickel metal or a divalent nickel compound, optionally in the form of a complex, for example Ni (PPh 3 ) 3 , (sigma-aryl) -Ni (PPh 3 ) 2 Cl and the like, the complex preferably being prepared directly in the reaction mixture. . Nickel-based catalysts and other reaction conditions are described in more detail in WO 00 11 926.
Použití katalyzátoru na bázi niklu je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.The use of a nickel-based catalyst is particularly suitable when Z is a chlorine atom.
-4CZ 292200 B6-4GB 292200 B6
Meziprodukt obecného vzorce II, v němž Z znamená atom bromu nebo chloruje možno připravit zbromftalidu nebo chlorftalidu způsobem podle DE26 57 013. Sloučeninu, v níž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O- je možno připravit podle WO 00 13 648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu.An intermediate of formula (II) wherein Z is bromine or chlorine can be prepared from bromophthalide or chlorophthalide by the method of DE26 57 013. A compound wherein Z is iodine or CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- can be prepared according to WO 00 13 648. Preferably, an intermediate is used wherein Z is a bromine atom.
Činidlo pro tvorbu amidové skupiny nebo podobné skupiny je s \ýhodou sloučenina vzorce (a), s výhodou anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny a zvláště anhydrid kyseliny octové nebo acetylchlorid. Tato látka se užije v množství až 10% molámích, vztaženo na množství citalopramu a v závislosti na obsahu desmethylové nečistot} vzorce III.The reagent for forming an amide group or the like is preferably a compound of formula (a), preferably an acid anhydride or acid halide, and in particular acetic anhydride or acetyl chloride. It is used in an amount of up to 10 mol%, based on the amount of citalopram and depending on the content of the desmethyl impurities of the formula III.
Surový citalopram, který je produktem kyanace, je možno podrobit počátečnímu čištění před reakcí citalopramu s činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, může jít například o extrakci, krystalizaci, promytí směsí vodného a organického rozpouštědla k odstranění kovových solí a podobně.Crude citalopram, which is the product of cyanation, can be subjected to initial purification prior to reaction of citalopram with an amide-forming agent or the like, such as extraction, crystallization, washing with aqueous and organic solvent mixtures to remove metal salts, and the like.
Promytí kyselinou a bází je možno uskutečnit následujícím způsobem:The acid and base washes can be carried out as follows:
surový citalopram se rozpustí spolu se sloučeninou obecného vzorce IV v rozpouštědle, například toluenu, přidá se vodná kyselina až do okyselení směsi například na pH 0,5 až 3, s výhodou přibližně 1 a vodná fáze s obsahem citalopramu se oddělí, organická fáze s obsahem amidu nebo podobného produktu vzorce IV se odloží, načež se vodná fáze alkalizuje přidáním báze a směs se rozpustí v organickém rozpouštědle, organická fáze se oddělí.the crude citalopram is dissolved together with the compound of formula IV in a solvent such as toluene, an aqueous acid is added until the mixture is acidified to, for example, pH 0.5 to 3, preferably about 1 and the aqueous phase containing citalopram is separated of the amide or the like of formula IV is discarded, then the aqueous phase is basified by addition of a base and the mixture is dissolved in an organic solvent, the organic phase is separated.
Surový citalopram je možno rozpustit v jakémkoliv běžném rozpouštědle, s výhodou v toluenu.The crude citalopram may be dissolved in any conventional solvent, preferably toluene.
Jako kyselinu je možno použít jakoukoliv anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou nebo také karboxylovou kyselinu, jako kyselinu octovou, použitou bází může být jakákoliv běžná báze, s výhodou amoniak nebo hydroxid sodný. Druhým organickým rozpouštědlem může být jakékoliv vhodné rozpouštědlo, s výhodou se užije totéž rozpouštědlo jako v prvním stupni promývání kyselinou a zásadou.The acid may be any inorganic acid, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or else a carboxylic acid, such as acetic acid, the base used may be any conventional base, preferably ammonia or sodium hydroxide. The second organic solvent may be any suitable solvent, preferably the same solvent as in the first acid and base wash step.
Další odstranění amidu a podobných produktů vzorce IV a dalších nečistot je popřípadě možno uskutečnit krystalizaci a/nebo překrystalováním volného citalopramu podle nizozemského patentového spisu 1016435 a/nebo krystalizaci a překrystalováním farmaceuticky přijatelné soli citalopramu.Optionally, further removal of the amide and the like products of formula IV and other impurities may be accomplished by crystallization and / or recrystallization of free citalopram according to Dutch Patent 1016435 and / or crystallization and recrystallization of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se postupuje tak, že se:According to a preferred embodiment of the invention, the process is:
5-bromcitalopram nechá reagovat se zdrojem kyanidové skupiny svrchu popsaným způsobem, výsledný surový citalopram se izoluje ve volné formě jako olej, reakční směs se promyje směsí vodného rozpouštědla a organického rozpouštědla, užije se například směs vody a ethylendiaminu a toluenu nebo směs vodného roztoku EDTA a toluenu k odstranění kovových solí, pocházejících ze zdroje kyanidové skupiny, přidá se až 10 % molámích anhydridu kyseliny octové,5-bromocitalopram is reacted with a cyanide source as described above, the resulting crude citalopram is isolated in free form as an oil, washed with a mixture of aqueous solvent and an organic solvent, for example a mixture of water and ethylenediamine and toluene or a mixture of aqueous EDTA and toluene to remove metal salts originating from the cyanide group source, up to 10 mol% acetic anhydride is added,
-5CZ 292200 B6 nechá se probíhat reakce mezi anhydridem kyseliny octové a desmethylcitalopramem bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, reakční směs se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze, obsahující výsledný citalopram, se oddělí od organické fáze, která obsahuje acetamidovou nečistotu obecného vzorce IV, v němž A znamená acetyl, organická fáze se odloží, vodná fáze se alkalizuje přidáním amoniaku nebo hydroxidu sodného a přidá se organické rozpouštědlo, organická fáze se oddělí a volný citalopram se nechá krystalizovat, vytvoří se popřípadě farmaceuticky přijatelná sůl citalopramu, jako hydrobromid nebo hydrochlorid známým způsobem.The reaction between acetic anhydride and desmethylcitalopram is allowed to proceed without solvent or in a solvent, the reaction mixture is acidified by the addition of hydrochloric acid, the aqueous phase containing the resulting citalopram is separated from the organic phase containing the acetamide impurity of formula IV, wherein A is acetyl, the organic phase is discarded, the aqueous phase is made alkaline by addition of ammonia or sodium hydroxide and an organic solvent is added, the organic phase is separated and the free citalopram is crystallized, optionally forming a pharmaceutically acceptable salt of citalopram such as hydrobromide or hydrochloride .
Krystalická báze může být uvedena do reakce s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.The crystalline base may be reacted with a calculated amount of acid in a water miscible solvent such as acetone or ethanol followed by isolation of the salt by concentration of the solution and cooling, or an excess of acid in a water immiscible solvent such as ethyl ether, ethyl acetate or dichloromethane may be used. so that the salt spontaneously precipitates. The citalopram hydrobromide or hydrochloride obtained by said process has a high purity, preferably higher than 99.7 and particularly higher than 99.8%. Other salts of citalopram, for example oxalates, can also be obtained in a very pure form.
Farmaceutický prostředek s obsahem citalopramu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.The pharmaceutical composition containing citalopram may be administered by any suitable route and in any suitable form, for example orally in the form of tablets, powders, capsules or syrups, or parenterally in the form of conventional sterile injectable solutions.
Farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.The pharmaceutical compositions may be prepared by conventional techniques. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with conventional excipients and / or diluents and compressing the resulting mixture on a conventional tabletting machine. Examples of excipients or diluents include corn and potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, various gums and the like. However, any other excipient or adjuvant, coloring agent, flavoring agent, preservative and the like may be used, provided that they are compatible with the active ingredient.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.Solutions for injections may be prepared by dissolving the active ingredient and possible ingredients in a portion of the solvent for injection, preferably sterile water, adjusting the solution to the required volume, sterilizing and filling into suitable ampoules or vials. Also in this case, conventional additives such as osmotic pressure adjusters, preservatives, antioxidants and the like can be added.
Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.Finally, it has been shown that the free resultant can be formulated into very good and stable solid pharmaceutical formulations, from which the active ingredient is readily released according to Dutch Patent No. 1016435.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.The following examples are intended to illustrate the invention.
-6CZ 292200 B6-6GB 292200 B6
IAND
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
Příprava surového volného citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitriluPreparation of crude free citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile
197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku 720 g, 1,9 mol l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-bromoizobenzofuranu ve 250 ml sulfolanu. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakční směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Těkavé materiály z organické fáze se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledování pomocí HPLC (plocha pod křivkou).Copper cyanide (197 g, 2.2 mol) was added to a solution of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-bromoisobenzofuran (720 g, 1.9 mol) in 250 ml. ml of sulfolane. The reaction mixture was heated at 150 ° C for 5 hours, then 500 mL of sulfolane was added. The reaction mixture was cooled to 80 ° C and a 50% aqueous solution of ethylenediamine was added. Toluene (2 L) was added and the phases were separated. The organic phase is washed with 500 ml of a 5% by weight solution of EDTA in water and then with 2 x 500 ml of water. Volatile materials from the organic phase were evaporated in vacuo. 540 g of crude free citalopram are obtained in the form of an oil. Purity is approximately 85% when monitored by HPLC (area under the curve).
Příklad 2Example 2
Čištění surového citalopramu odstraněním l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu ve formě acetamiduPurification of crude citalopram by removal of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile as acetamide
324 g, 1 mol surového citalopramu ve volné formě z příkladu 1 s obsahem přibližně 2,5 % molámích l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu se rozpustí v 1,5 litru toluenu. Přidá se 10 g 0,1 mol anhydridu kyseliny octové a reakční směs se 30 minut zahřívá na teplotu 60 °C.324 g, 1 mol of crude citalopram in the free form of Example 1, containing approximately 2.5 mol% of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, dissolved in 1.5 L of toluene. Acetic anhydride (10 g, 0.1 mol) was added and the reaction mixture was heated to 60 ° C for 30 minutes.
Přidají se 2 litry vody a pH se upraví na 1 přidáním 12 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a fáze se oddělí. Organická fáze se odloží a pH vodné fáze se upraví na 9 přidáním vodného roztoku amoniaku s koncentrací 25 % hmotnostních. Přidá se 1,5 litru toluenu a fáze se oddělí. Vodná fáze se odloží a z organické fáze se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 330 gramů oleje, který obsahuje surový volný citalopram v toluenu. Obsah l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu je nižší než 0,1 % molámí.2 L of water was added and the pH was adjusted to 1 by addition of 12 M aqueous hydrochloric acid solution and the phases were separated. The organic phase is discarded and the pH of the aqueous phase is adjusted to 9 by the addition of aqueous ammonia solution at a concentration of 25% by weight. Toluene (1.5 L) was added and the phases were separated. The aqueous phase is discarded and the solvent is evaporated from the organic phase in vacuo. 330 g of an oil are obtained which contains crude free citalopram in toluene. The content of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile is less than 0.1 mol%.
PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001890A3 CZ2001890A3 (en) | 2002-08-14 |
| CZ292200B6 true CZ292200B6 (en) | 2003-08-13 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001890A CZ292200B6 (en) | 2000-12-22 | 2001-03-12 | Process for preparing purified citalopram |
Country Status (43)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300686B6 (en) * | 2005-06-22 | 2009-07-15 | H. Lundbeck A/S | Method for reducing amount of escitalopram-N-oxide in free escitalopram or its salt |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (en) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF 5-CYANOFTALIDE |
| CN1142926C (en) * | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | Method for preparing citalopram |
| ITMI991581A1 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM |
| ITMI991579A1 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM |
| EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246812E (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR PREPARING CITALOPRAM |
| EP1246813B1 (en) | 1999-12-30 | 2003-11-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE252570T1 (en) | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR PRODUCING 5-CYANOPHTHALIDE |
| NL1017417C1 (en) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of Citalopram. |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1265881A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EA200200982A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | METHOD OF OBTAINING 5-CYANO-1- (4-Fluoro-phenyl) -1,3-DIHYDRO-ISO-BENZOFURANE |
| AR032455A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM, AN INTERMEDIARY EMPLOYED IN THE METHOD, A METHOD FOR THE PREPARATION OF THE INTERMEDIARY EMPLOYED IN THE METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION ANTIDEPRESSIVE |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (en) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE CITALOPRAM |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| HUP0400095A3 (en) * | 2001-03-09 | 2005-10-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for the preparation of citalopram |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| KR20050043776A (en) * | 2001-11-08 | 2005-05-11 | 세프라코 아이엔시. | Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl- metabolites of citalopram |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| MXPA05005155A (en) * | 2002-11-15 | 2005-07-22 | Akzo Nobel Nv | Purification/decolorization treatment for fatty nitriles. |
| TR200504022T1 (en) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | New liquid crystal forms of (S) -sitalopram oxalate. |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| BR0318581A (en) * | 2003-10-28 | 2006-10-10 | Wockhardt Ltd | Improving process for citalopram hydrobromide manufacturing |
| CN100569765C (en) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | Citalopram intermediate crystalline base |
| CN114763343A (en) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | Method for purifying citalopram or S-citalopram |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (en) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Process for the preparation of tertiary aromatic amines from their mixtures with secondary and primary aromatic amines |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (en) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Process for separating secondary amines from a mixture containing primary and secondary amines |
| GB1143702A (en) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (en) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | METHOD FOR REDUCING PRIMARY AND SECOND AMINE IN A TERTIA AMINE |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (en) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISORDERS |
| DE19626659A1 (en) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Process for the production of phthalides |
| DE19627697A1 (en) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Process for the production of phthalides |
| AU4655597A (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| DE1015416T1 (en) | 1997-07-08 | 2000-10-05 | Lundbeck A S Kobenhavn Valby H | METHOD FOR PRODUCING CITALOPRAM |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (en) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Citalopram manufacturing method |
| WO2000023431A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EA003057B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (en) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF 5-CYANOFTALIDE |
| CN1142926C (en) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | Method for preparing citalopram |
| ITMI991579A1 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM |
| ITMI991581A1 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM |
| ITMI991486A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF CITALOPRAM |
| EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (en) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (en) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURE CITALOPRAM |
-
2001
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/en unknown
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/en active
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/en unknown
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/en active IP Right Grant
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/en unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/en unknown
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/en unknown
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/en unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/en unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/en unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/en unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/en unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/en unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/en unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300686B6 (en) * | 2005-06-22 | 2009-07-15 | H. Lundbeck A/S | Method for reducing amount of escitalopram-N-oxide in free escitalopram or its salt |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292200B6 (en) | Process for preparing purified citalopram | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| CZ292077B6 (en) | Process for preparing citalopram salt | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| DK174018B1 (en) | Process for removing desmethylcitalopram from a citalopram product | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| NL1018410C1 (en) | Preparation of high purity citalopram comprises a cyanide exchange reaction followed by thin film distillation and recrystallization from methanol and water |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110312 |