CZ292200B6 - Process for preparing purified citalopram - Google Patents

Process for preparing purified citalopram Download PDF

Info

Publication number
CZ292200B6
CZ292200B6 CZ2001890A CZ2001890A CZ292200B6 CZ 292200 B6 CZ292200 B6 CZ 292200B6 CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 292200 B6 CZ292200 B6 CZ 292200B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
citalopram
group
process according
amide
cyanide
Prior art date
Application number
CZ2001890A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CZ2001890A3 (en
Inventor
Marco Villa
Federico Sbrogio
Robert Dancer
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ2001890A3 publication Critical patent/CZ2001890A3/en
Publication of CZ292200B6 publication Critical patent/CZ292200B6/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

The present invention relates to a process for preparing a purified citalopram of the general formula I in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, by removing desmethylcitalopram of the general formula III from raw citalopram. The proposed preparation process is characterized in that raw citalopram is subjected to initial purification and subsequently the raw product is treated with an agent mediating formation of an amide or a group similar to amide wherein said agent is selected from the group a), b) or c), wherein the individual general symbols have specific meaning. The obtained reaction mixture is washed in an acid and a base and/or citalopram is let to crystallize and re-crystallize to remove amides formed from citalopram starting mixture. The resulting citalopram is then optionally further purified and isolated in the free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu, zvláště v čisté formě.The invention relates to a process for the preparation of the known antidepressant citalopram, chemically 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, especially in pure form.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává několik let a je možno ji vyjádřit následující strukturou ICitalopram is a well-known antidepressant that has been available for several years and can be represented by the following structure I

NiNi

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu,It is a selective, centrally acting serotonin (5-hydroxytryptamine) reuptake inhibitor,

5-HT), o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulámích poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474 580.5-HT1) which has been shown to have beneficial effects in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders, as described, for example, in EP-A-474 580.

Citalopram byl poprvé popsán v DE 26 57 013, který odpovídá US 4 136 193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, za kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 00 11 926 a WO 00 13 648.Citalopram was first disclosed in DE 26 57 013, which corresponds to US 4,136,193. These documents describe methods for producing citalopram from the corresponding 5-brominated derivative by reaction with cuprous cyanide in a suitable solvent. Further preparation of citalopram by substituting a halogen atom at the 5-position or a CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- group, where n is 0 to 8, for a cyano group has been described in WO 00 11 926 and WO 00 13 648.

Další postupy zahrnují následující reakce:Other procedures include the following reactions:

přeměnu 5-amidoskupiny nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO98 19 513, přeměnu 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 98 19 512, přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 99 00 548, přeměnu 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 00 23 431.conversion of 5-amido or 5-ester to 5-cyano according to WO98 19 513, conversion of 5-amino to 5-cyano according to WO 98 19 512, conversion of 5-formyl to 5-cyano according to WO 99 00 548, conversion of 5- oxazolinyl or 5-thiazolinyl groups per 5-cyano group according to WO 00 23 431.

Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 26 57 013, WO 00 11 926 a WO 00 13 648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupinou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimemích reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.It has been found difficult to prepare citalopram with the desired quality. The processes described in DE 26 57 013, WO 00 11 926 and WO 00 13 648, which involve replacing 5-halo with a cyano group, yield a product which contains some high molecular weight impurities including dimer reaction products in unacceptable amounts. These impurities are very difficult to remove by conventional treatment, so long and costly cleaning methods are necessary.

-1 CZ 292200 B6-1 CZ 292200 B6

IAND

Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.Thus, there is a need for a process for the production of citalopram by removing impurities formed during the introduction of the cyanide group, i.e. by replacing the 5-halogen with the 5-cyano group so that citalopram can be produced in satisfactory quality.

Nyní bylo zjištěno, že desmethylcitalopram jako nečistotu je možno odstranit reakcí se skupinou, vytvářející amid nebo s podobnými skupinami. Vytvořený amid je pak možno odstranit běžným zpracováním.It has now been found that desmethylcitalopram impurity can be removed by reaction with an amide-forming group or similar groups. The amide formed can then be removed by conventional treatment.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby čištěného citalopramu vzorce IThe present invention provides a process for the production of purified citalopram of formula I

ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako hydrochloridu, hydrobromidu nebo oxalátu, odstraněním desmethylcitalopramu vzorce IIIin free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such as hydrochloride, hydrobromide or oxalate, by removal of desmethylcitalopram of formula III

(ΙΠ), přičemž postup spočívá v tom, že se surový citalopram po případném počátečním čištění podrobí působení skupiny pro vytvoření amidu nebo podobné skupiny, činidlo se volí ze skupiny (a), (b) nebo (c):(ΙΠ), the process comprising subjecting the crude citalopram to the amide-forming group or the like after optional initial purification, the reagent selected from (a), (b) or (c):

R-CO—XR-CO-X

(b)(b)

R*—SOj—‘Hal (a)R * —SOj — ‘Hal (a)

V.IN.

kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R’, Hal znamená atom halogenu, Y znamená O nebo S, W znamená O, N nebo S a R, R’, R” a R’” se nezávisle volí z atomu vodíku, alkylové skupiny, popřípadě substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, reakční směs se pak promyje kyselinou a bází a/nebo se citalopram nechá krystalizovat a překrystalovat k odstranění amidů, vytvořených ze surové směsi s obsahem citalopramu, výsledný produkt se pak popřípadě dále čistí, zpracovává a/nebo izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.wherein X is halogen or O-CO-R ', Hal is halogen, Y is O or S, W is O, N or S and R, R', R "and R '" are independently selected from hydrogen alkyl, optionally substituted aryl or aralkyl groups, the reaction mixture is then washed with acid and base, and / or citalopram is crystallized and recrystallized to remove amides formed from the crude citalopram-containing mixture, the resulting product is optionally further purified, processed and / or isolated in its free form or in the form of its pharmaceutically acceptable salt.

Podle jednoho z výhodných provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIAccording to a preferred embodiment, the invention relates to a process for the production of citalopram, comprising the preparation of a compound of formula II

kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 10 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se po případném počátečním čištění podrobí působení činidla pro vytvoření amidu nebo podobného reakčního činidla ze skupiny (a), (b) a (c) uvedeného výše.wherein Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O-, where n is 10 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8, undergoes a Z exchange after the cyanide group by reaction with a cyanide source and the resulting crude citalopram is subjected, after optional initial purification, to an amide-forming agent or the like of groups (a), (b) and (c) above.

Součást podstaty vynálezu tvoří také svrchu uvedený postup, při němž se sloučenina vzorce II užije ve formě S-enantiomeru a získaný produkt je S-citalopram.The present invention also provides the above process, wherein the compound of formula II is used in the form of the S-enantiomer and the product obtained is S-citalopram.

Podle vynálezu se postupuje tak, že se jedna z nečistot, desmethylcitalopram vzorce IIIAccording to the invention, one of the impurities, desmethylcitalopram of formula III, is used

on) nechá reagovat s reakčním činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, užije se reakční činidlo (a), (b) nebo (c), čímž vznikne amid nebo podobná látka obecného vzorce IVhe) is reacted with an amide-forming reagent or similar group, using reagent (a), (b) or (c) to form an amide or the like of formula IV

(TV),(TV),

I kde A znamená skupinu R-CO-, R’-CO-, R”-W-CY- nebo R”’-SOr-, kde obecně symboly mají svrchu uvedený význam. Reakční produkt obecného vzorce IV je možno odstranit promytím kyselinou a bází nebo krystalizací a odložit, čímž se získá výsledný citalopram jako čistý produkt s dobrou kvalitou. Reakci je možno provádět za běžných podmínek.Although A is R-CO-, R'-CO-, R'W-CY- or R''SOr-, where in general the symbols have the above meaning. The reaction product of formula (IV) may be removed by acid and base washing or crystallization and discarded to give the resulting citalopram as a pure product of good quality. The reaction may be carried out under conventional conditions.

Zkratka Ph znamená v průběhu přihlášky fenyl, dba znamená dibenzylidenaceton a Hal atom halogenu.The abbreviation Ph stands for phenyl, dba for dibenzylideneacetone and Hal for halogen.

V průběhu přihlášky se atomem halogenu rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.Throughout the application, a halogen atom means a chlorine, bromine or iodine atom.

Alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl.Alkyl means a straight or branched chain alkyl group, for example methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl.

Pod pojmem „aryl“ se rozumí aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, například fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu s arylovou a alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Arylové a arylalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány, například alkylovými skupinami, takže vzniká například tolyl.The term "aryl" refers to a carbon ring aromatic group such as phenyl. Aralkyl means an arylalkyl group having an aryl and alkyl moiety as defined above. The aryl and arylalkyl groups are optionally substituted, for example with alkyl groups, to give, for example, tolyl.

Kyanace je reakce, při níž dochází k záměně substituentů Z ve sloučenině obecného vzorce II za kyanoskupinu. Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby:Cyanation is a reaction in which the substituents Z in the compound of formula II are replaced by cyano. The introduction of a cyanide group in exchange for another group can be accomplished in the following ways:

v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4 136 193, v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-S02-O-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle WO 00 13 648. Výhodným zdrojem kyaniduje KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny,.’ které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.when Z is bromine, it is treated with cuprous cyanide in a suitable solvent according to US 4,136,193, when Z is iodine, bromine, chlorine or CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O-, wherein n is 0 to 8, treats the cyanide group source in the presence of a palladium catalyst and a catalytic amount of copper ion or zinc ion according to WO 00 13 648. A preferred source of cyanide is KCN, NaCN or ((R a ) 4N) CN, where ( R a ) 4 represents four groups; which may be the same or different and are selected from a hydrogen atom and a straight or branched chain alkyl group. The reaction can also be carried out by treatment with zinc cyanide in the presence of a palladium catalyst.

Jako katalyzátor na bázi palladia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné palladium, například Pd(PPh3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2C12 a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu+ a Zn++ a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 00 13 648.As the palladium catalyst, any metal or divalent palladium catalyst can be used, for example Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (dba) 3 , Pd (PPh) 2 C 12, and the like. Catalysts, reaction conditions, Cu + and Zn ++ sources and other conditions for carrying out this reaction are described in detail in WO 00 13 648.

Použití katalyzátoru na bázi palladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu.The use of a palladium catalyst is particularly useful when Z is bromine.

V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 00 11 926 je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.When Z is a chlorine or bromine atom and the cyanide group source is used in the presence of the nickel-based catalyst of WO 00 11 926, the preferred cyanide group source is KCN, NaCN or ((R a ) 4 N) CN, where (R a ) 4 denotes four groups which may be the same or different and are selected from hydrogen or straight or branched chain alkyl groups. The reaction may optionally be carried out in the presence of a catalytic amount of copper or zinc ion.

Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh3)3, (sigma-aryl)-Ni(PPh3)2Cl a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi. Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 00 11 926.The nickel catalyst may be a nickel metal or a divalent nickel compound, optionally in the form of a complex, for example Ni (PPh 3 ) 3 , (sigma-aryl) -Ni (PPh 3 ) 2 Cl and the like, the complex preferably being prepared directly in the reaction mixture. . Nickel-based catalysts and other reaction conditions are described in more detail in WO 00 11 926.

Použití katalyzátoru na bázi niklu je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.The use of a nickel-based catalyst is particularly suitable when Z is a chlorine atom.

-4CZ 292200 B6-4GB 292200 B6

Meziprodukt obecného vzorce II, v němž Z znamená atom bromu nebo chloruje možno připravit zbromftalidu nebo chlorftalidu způsobem podle DE26 57 013. Sloučeninu, v níž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O- je možno připravit podle WO 00 13 648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu.An intermediate of formula (II) wherein Z is bromine or chlorine can be prepared from bromophthalide or chlorophthalide by the method of DE26 57 013. A compound wherein Z is iodine or CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- can be prepared according to WO 00 13 648. Preferably, an intermediate is used wherein Z is a bromine atom.

Činidlo pro tvorbu amidové skupiny nebo podobné skupiny je s \ýhodou sloučenina vzorce (a), s výhodou anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny a zvláště anhydrid kyseliny octové nebo acetylchlorid. Tato látka se užije v množství až 10% molámích, vztaženo na množství citalopramu a v závislosti na obsahu desmethylové nečistot} vzorce III.The reagent for forming an amide group or the like is preferably a compound of formula (a), preferably an acid anhydride or acid halide, and in particular acetic anhydride or acetyl chloride. It is used in an amount of up to 10 mol%, based on the amount of citalopram and depending on the content of the desmethyl impurities of the formula III.

Surový citalopram, který je produktem kyanace, je možno podrobit počátečnímu čištění před reakcí citalopramu s činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, může jít například o extrakci, krystalizaci, promytí směsí vodného a organického rozpouštědla k odstranění kovových solí a podobně.Crude citalopram, which is the product of cyanation, can be subjected to initial purification prior to reaction of citalopram with an amide-forming agent or the like, such as extraction, crystallization, washing with aqueous and organic solvent mixtures to remove metal salts, and the like.

Promytí kyselinou a bází je možno uskutečnit následujícím způsobem:The acid and base washes can be carried out as follows:

surový citalopram se rozpustí spolu se sloučeninou obecného vzorce IV v rozpouštědle, například toluenu, přidá se vodná kyselina až do okyselení směsi například na pH 0,5 až 3, s výhodou přibližně 1 a vodná fáze s obsahem citalopramu se oddělí, organická fáze s obsahem amidu nebo podobného produktu vzorce IV se odloží, načež se vodná fáze alkalizuje přidáním báze a směs se rozpustí v organickém rozpouštědle, organická fáze se oddělí.the crude citalopram is dissolved together with the compound of formula IV in a solvent such as toluene, an aqueous acid is added until the mixture is acidified to, for example, pH 0.5 to 3, preferably about 1 and the aqueous phase containing citalopram is separated of the amide or the like of formula IV is discarded, then the aqueous phase is basified by addition of a base and the mixture is dissolved in an organic solvent, the organic phase is separated.

Surový citalopram je možno rozpustit v jakémkoliv běžném rozpouštědle, s výhodou v toluenu.The crude citalopram may be dissolved in any conventional solvent, preferably toluene.

Jako kyselinu je možno použít jakoukoliv anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou nebo také karboxylovou kyselinu, jako kyselinu octovou, použitou bází může být jakákoliv běžná báze, s výhodou amoniak nebo hydroxid sodný. Druhým organickým rozpouštědlem může být jakékoliv vhodné rozpouštědlo, s výhodou se užije totéž rozpouštědlo jako v prvním stupni promývání kyselinou a zásadou.The acid may be any inorganic acid, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or else a carboxylic acid, such as acetic acid, the base used may be any conventional base, preferably ammonia or sodium hydroxide. The second organic solvent may be any suitable solvent, preferably the same solvent as in the first acid and base wash step.

Další odstranění amidu a podobných produktů vzorce IV a dalších nečistot je popřípadě možno uskutečnit krystalizaci a/nebo překrystalováním volného citalopramu podle nizozemského patentového spisu 1016435 a/nebo krystalizaci a překrystalováním farmaceuticky přijatelné soli citalopramu.Optionally, further removal of the amide and the like products of formula IV and other impurities may be accomplished by crystallization and / or recrystallization of free citalopram according to Dutch Patent 1016435 and / or crystallization and recrystallization of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram.

Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se postupuje tak, že se:According to a preferred embodiment of the invention, the process is:

5-bromcitalopram nechá reagovat se zdrojem kyanidové skupiny svrchu popsaným způsobem, výsledný surový citalopram se izoluje ve volné formě jako olej, reakční směs se promyje směsí vodného rozpouštědla a organického rozpouštědla, užije se například směs vody a ethylendiaminu a toluenu nebo směs vodného roztoku EDTA a toluenu k odstranění kovových solí, pocházejících ze zdroje kyanidové skupiny, přidá se až 10 % molámích anhydridu kyseliny octové,5-bromocitalopram is reacted with a cyanide source as described above, the resulting crude citalopram is isolated in free form as an oil, washed with a mixture of aqueous solvent and an organic solvent, for example a mixture of water and ethylenediamine and toluene or a mixture of aqueous EDTA and toluene to remove metal salts originating from the cyanide group source, up to 10 mol% acetic anhydride is added,

-5CZ 292200 B6 nechá se probíhat reakce mezi anhydridem kyseliny octové a desmethylcitalopramem bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, reakční směs se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze, obsahující výsledný citalopram, se oddělí od organické fáze, která obsahuje acetamidovou nečistotu obecného vzorce IV, v němž A znamená acetyl, organická fáze se odloží, vodná fáze se alkalizuje přidáním amoniaku nebo hydroxidu sodného a přidá se organické rozpouštědlo, organická fáze se oddělí a volný citalopram se nechá krystalizovat, vytvoří se popřípadě farmaceuticky přijatelná sůl citalopramu, jako hydrobromid nebo hydrochlorid známým způsobem.The reaction between acetic anhydride and desmethylcitalopram is allowed to proceed without solvent or in a solvent, the reaction mixture is acidified by the addition of hydrochloric acid, the aqueous phase containing the resulting citalopram is separated from the organic phase containing the acetamide impurity of formula IV, wherein A is acetyl, the organic phase is discarded, the aqueous phase is made alkaline by addition of ammonia or sodium hydroxide and an organic solvent is added, the organic phase is separated and the free citalopram is crystallized, optionally forming a pharmaceutically acceptable salt of citalopram such as hydrobromide or hydrochloride .

Krystalická báze může být uvedena do reakce s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.The crystalline base may be reacted with a calculated amount of acid in a water miscible solvent such as acetone or ethanol followed by isolation of the salt by concentration of the solution and cooling, or an excess of acid in a water immiscible solvent such as ethyl ether, ethyl acetate or dichloromethane may be used. so that the salt spontaneously precipitates. The citalopram hydrobromide or hydrochloride obtained by said process has a high purity, preferably higher than 99.7 and particularly higher than 99.8%. Other salts of citalopram, for example oxalates, can also be obtained in a very pure form.

Farmaceutický prostředek s obsahem citalopramu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.The pharmaceutical composition containing citalopram may be administered by any suitable route and in any suitable form, for example orally in the form of tablets, powders, capsules or syrups, or parenterally in the form of conventional sterile injectable solutions.

Farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.The pharmaceutical compositions may be prepared by conventional techniques. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with conventional excipients and / or diluents and compressing the resulting mixture on a conventional tabletting machine. Examples of excipients or diluents include corn and potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, various gums and the like. However, any other excipient or adjuvant, coloring agent, flavoring agent, preservative and the like may be used, provided that they are compatible with the active ingredient.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.Solutions for injections may be prepared by dissolving the active ingredient and possible ingredients in a portion of the solvent for injection, preferably sterile water, adjusting the solution to the required volume, sterilizing and filling into suitable ampoules or vials. Also in this case, conventional additives such as osmotic pressure adjusters, preservatives, antioxidants and the like can be added.

Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.Finally, it has been shown that the free resultant can be formulated into very good and stable solid pharmaceutical formulations, from which the active ingredient is readily released according to Dutch Patent No. 1016435.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.The following examples are intended to illustrate the invention.

-6CZ 292200 B6-6GB 292200 B6

IAND

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Příprava surového volného citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitriluPreparation of crude free citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile

197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku 720 g, 1,9 mol l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-bromoizobenzofuranu ve 250 ml sulfolanu. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakční směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Těkavé materiály z organické fáze se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledování pomocí HPLC (plocha pod křivkou).Copper cyanide (197 g, 2.2 mol) was added to a solution of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-bromoisobenzofuran (720 g, 1.9 mol) in 250 ml. ml of sulfolane. The reaction mixture was heated at 150 ° C for 5 hours, then 500 mL of sulfolane was added. The reaction mixture was cooled to 80 ° C and a 50% aqueous solution of ethylenediamine was added. Toluene (2 L) was added and the phases were separated. The organic phase is washed with 500 ml of a 5% by weight solution of EDTA in water and then with 2 x 500 ml of water. Volatile materials from the organic phase were evaporated in vacuo. 540 g of crude free citalopram are obtained in the form of an oil. Purity is approximately 85% when monitored by HPLC (area under the curve).

Příklad 2Example 2

Čištění surového citalopramu odstraněním l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu ve formě acetamiduPurification of crude citalopram by removal of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile as acetamide

324 g, 1 mol surového citalopramu ve volné formě z příkladu 1 s obsahem přibližně 2,5 % molámích l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu se rozpustí v 1,5 litru toluenu. Přidá se 10 g 0,1 mol anhydridu kyseliny octové a reakční směs se 30 minut zahřívá na teplotu 60 °C.324 g, 1 mol of crude citalopram in the free form of Example 1, containing approximately 2.5 mol% of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, dissolved in 1.5 L of toluene. Acetic anhydride (10 g, 0.1 mol) was added and the reaction mixture was heated to 60 ° C for 30 minutes.

Přidají se 2 litry vody a pH se upraví na 1 přidáním 12 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a fáze se oddělí. Organická fáze se odloží a pH vodné fáze se upraví na 9 přidáním vodného roztoku amoniaku s koncentrací 25 % hmotnostních. Přidá se 1,5 litru toluenu a fáze se oddělí. Vodná fáze se odloží a z organické fáze se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 330 gramů oleje, který obsahuje surový volný citalopram v toluenu. Obsah l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu je nižší než 0,1 % molámí.2 L of water was added and the pH was adjusted to 1 by addition of 12 M aqueous hydrochloric acid solution and the phases were separated. The organic phase is discarded and the pH of the aqueous phase is adjusted to 9 by the addition of aqueous ammonia solution at a concentration of 25% by weight. Toluene (1.5 L) was added and the phases were separated. The aqueous phase is discarded and the solvent is evaporated from the organic phase in vacuo. 330 g of an oil are obtained which contains crude free citalopram in toluene. The content of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile is less than 0.1 mol%.

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

Claims (12)

1. Způsob výroby čištěného citalopramu vzorce IA process for producing purified citalopram of formula I FF I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako hydrobromidu, hydrochloridu nebo oxalátu, odstraněním desmethylcitalopramu vzorce III (HD vyznačující se tím, že se surový citalopram s obsahem desmethylcitalopramu jako nečistoty podrobí počátečnímu čištění, načež se na surový produkt působí skupinou pro vytvoření amidu nebo podobné skupiny, činidlo se volí ze skupiny (a), (b) nebo (c):Also in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such as hydrobromide, hydrochloride or oxalate, by removal of desmethylcitalopram of formula III (HD), wherein the crude citalopram containing desmethylcitalopram as impurity is subjected to initial purification and then treated with the formation group an amide or similar group, the agent selected from (a), (b) or (c): R-CO—X (a) (b)R-CO-X (a) (b) R —SOj—Hal (c)z kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R’, Hal znamená atom halogenu, Y znamená atom kyslíku nebo síry, W znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry a R, R’, R” a R’” se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl a případně substituovaný aryl nebo aralkyl, reakční směs se promyje kyselinou a bází a/nebo se citalopram nechá krystalizovat a překrystalovat k odstranění amidů, vytvořených ze surové směsi citalopramu, výsledný citalopram se popřípadě dále čistí, zpracovává a izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.R —SOj-Hal (c) z wherein X is halogen or O-CO-R ', Hal is halogen, Y is oxygen or sulfur, W is oxygen, nitrogen or sulfur and R, R', R And R '' is selected from hydrogen, alkyl and optionally substituted aryl or aralkyl, the reaction mixture is washed with acid and base and / or citalopram is crystallized and recrystallized to remove amides formed from the crude mixture of citalopram, the resulting citalopram is optionally further purified, processed and isolated in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se zpracovává surový citalopram, získaný kyanací sloučeniny obecného vzorce II (Π), kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O- a n znamená 0,1,2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8, reakcí se zdrojem kyanidu.Process according to claim 1, characterized in that the crude citalopram obtained by cyanation of a compound of formula II (Π) is treated, wherein Z represents an iodine, bromine, chlorine atom or a CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- group. and n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, by reaction with a cyanide source. IAND 3. Způsob podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije činidlo obecného vzorce R-CO-X, kde R a X mají význam, uvedený v nároku 1.The process according to claims 1 to 2, characterized in that the reagent for forming an amide or similar group is an agent of the formula R-CO-X, wherein R and X are as defined in claim 1. 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije anhydrid karboxylové kyseliny nebo acylhalogenid.The process according to claim 3, characterized in that the carboxylic acid anhydride or acyl halide is used as the amide-forming or similar group-forming agent. 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije anhydrid kyseliny octové.5. The process according to claim 4, wherein acetic anhydride is used as the amide-forming or similar grouping agent. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije acylchlorid, s výhodou acetylchlorid.The process according to claim 4, characterized in that an acyl chloride, preferably acetyl chloride, is used as the reagent for forming the amide or the like. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu a kyanace se provádí reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle.The process according to any one of claims 2 to 6, wherein Z represents a bromine atom and the cyanation is carried out by reaction with cuprous cyanide in a suitable solvent. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a zavedení kyanidové skupiny se uskuteční reakcí se zdrojem kyanidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďnatých nebo zinečnatých iontů.A process according to any one of claims 2 to 6, wherein Z is an iodine, bromine, chlorine atom or a CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- group, wherein n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 and the introduction of the cyanide group is accomplished by reaction with a cyanide source in the presence of a palladium catalyst and a catalytic amount of copper or zinc ions. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n~SO2-O-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, a zavedení kyanidové skupiny se uskuteční reakcí s kyanidem zinečnatým v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.A process according to any one of claims 2 to 6, wherein Z represents an iodine, bromine, chlorine atom or a CF 3 - (CF 2) n -SO 2 -O- group, wherein n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, and the introduction of the cyanide group is accomplished by reaction with zinc cyanide in the presence of a palladium catalyst. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu.10. The process of claim 9 wherein Z is bromine. 11. Způsob podle některého z nároků 2 až 6, vy zna č u j í c í se tí m , že Z znamená atom chloru nebo bromu a kyanace se provádí působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu, popřípadě v přítomnosti katalytického množství měďných nebo zinečnatých iontů.Process according to any one of claims 2 to 6, characterized in that Z represents a chlorine or bromine atom and the cyanation is carried out by treatment with a cyanide group source in the presence of a nickel-based catalyst, optionally in the presence of a catalytic amount of copper. or zinc ions. 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru.12. The process of claim 11 wherein Z is chlorine.
CZ2001890A 2000-12-22 2001-03-12 Process for preparing purified citalopram CZ292200B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001929 2000-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001890A3 CZ2001890A3 (en) 2002-08-14
CZ292200B6 true CZ292200B6 (en) 2003-08-13

Family

ID=8159922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001890A CZ292200B6 (en) 2000-12-22 2001-03-12 Process for preparing purified citalopram

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6455710B1 (en)
EP (2) EP1181713B1 (en)
JP (1) JP3798982B2 (en)
KR (1) KR100439329B1 (en)
CN (1) CN1282648C (en)
AR (1) AR030056A1 (en)
AT (2) ATE277920T1 (en)
AU (2) AU3920101A (en)
BE (2) BE1013212A6 (en)
BG (1) BG65131B1 (en)
BR (1) BR0106272A (en)
CA (1) CA2360303C (en)
CH (1) CH691535A5 (en)
CZ (1) CZ292200B6 (en)
DE (2) DE60105926T2 (en)
DK (1) DK1181713T3 (en)
EA (1) EA003581B1 (en)
ES (2) ES2228824T3 (en)
FI (2) FI108639B (en)
FR (1) FR2812877B1 (en)
GB (1) GB2357763B (en)
GR (1) GR1003874B (en)
HK (1) HK1048812B (en)
HR (1) HRP20020004A2 (en)
HU (2) HU0101029D0 (en)
IE (1) IES20010254A2 (en)
IL (1) IL147226A (en)
IS (1) IS2060B (en)
IT (1) ITMI20010602A1 (en)
MX (1) MXPA01013151A (en)
NL (2) NL1017525C1 (en)
NO (1) NO20011271A (en)
NZ (1) NZ516298A (en)
PL (1) PL205724B1 (en)
PT (1) PT1181713E (en)
SE (1) SE517623C2 (en)
SG (1) SG167655A1 (en)
SI (1) SI1181713T1 (en)
SK (2) SK286283B6 (en)
TR (1) TR200201166T1 (en)
UA (1) UA71634C2 (en)
WO (1) WO2001045483A2 (en)
ZA (1) ZA200110179B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300686B6 (en) * 2005-06-22 2009-07-15 H. Lundbeck A/S Method for reducing amount of escitalopram-N-oxide in free escitalopram or its salt

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (en) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF 5-CYANOFTALIDE
SI1173431T2 (en) * 1999-04-14 2009-12-31 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
ITMI991579A1 (en) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM
ITMI991581A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246812T3 (en) 1999-12-28 2004-07-05 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of citalopram
WO2001049672A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2397270C (en) 2000-01-14 2007-08-21 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
WO2001068631A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (en) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of Citalopram.
IL151566A0 (en) 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
EA005094B1 (en) 2000-03-14 2004-10-28 Х.Лундбекк А/С Method for the preparation of citalopram
PL360115A1 (en) * 2000-03-16 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (en) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM, AN INTERMEDIARY EMPLOYED IN THE METHOD, A METHOD FOR THE PREPARATION OF THE INTERMEDIARY EMPLOYED IN THE METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION ANTIDEPRESSIVE
FI20011621A (en) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of citalopram
MXPA01013336A (en) 2000-12-28 2002-07-09 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure citalopram.
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
US20050085534A1 (en) * 2001-03-09 2005-04-21 Sujay Biwas Process for the preparation of citalopram
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
CA2465186A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Sepracor, Inc. Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
WO2003057132A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
BR0316217B1 (en) * 2002-11-15 2013-10-01 purification / discoloration treatment for fatty nitriles
WO2004085416A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US7019153B2 (en) * 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
WO2005042473A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
CN100569765C (en) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 Citalopram intermediate crystalline base
CN114763343A (en) * 2021-01-14 2022-07-19 浙江华海药业股份有限公司 Method for purifying citalopram or S-citalopram

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE536169C (en) * 1926-08-21 1931-10-20 British Dyestuffs Corp Ltd Process for the preparation of tertiary aromatic amines from their mixtures with secondary and primary aromatic amines
US1992111A (en) * 1931-06-20 1935-02-19 Du Pont Separation of secondary and tertiary amines
DE1032261B (en) * 1955-03-08 1958-06-19 Leda Chemicals Ltd Process for separating secondary amines from a mixture containing primary and secondary amines
GB1143702A (en) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US4302399A (en) * 1978-09-28 1981-11-24 Dynapol Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
US4943591A (en) 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
DE3926765A1 (en) * 1989-08-12 1991-02-14 Hoechst Ag METHOD FOR REDUCING PRIMARY AND SECOND AMINE IN A TERTIA AMINE
DK213290D0 (en) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISORDERS
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (en) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Process for the production of phthalides
DE19627697A1 (en) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Process for the production of phthalides
AU4655597A (en) * 1997-06-30 1999-01-19 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
AU737610B2 (en) 1997-07-08 2001-08-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (en) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Process for preparing citalopram
EP1123284B1 (en) * 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
BR9916955A (en) 1998-12-23 2001-09-11 Lundbeck & Co As H Method for preparing 5-cyanophthalide
AR022329A1 (en) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF 5-CYANOFTALIDE
SI1173431T2 (en) 1999-04-14 2009-12-31 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
ITMI991579A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM
ITMI991581A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM
ITMI991486A1 (en) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF CITALOPRAM
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (en) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H PROCESS FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
FI20011621A (en) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of citalopram
MXPA01013336A (en) 2000-12-28 2002-07-09 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure citalopram.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300686B6 (en) * 2005-06-22 2009-07-15 H. Lundbeck A/S Method for reducing amount of escitalopram-N-oxide in free escitalopram or its salt

Also Published As

Publication number Publication date
CH691535A5 (en) 2001-08-15
FI20010500A0 (en) 2001-03-13
AR030056A1 (en) 2003-08-13
HK1048812A1 (en) 2003-04-17
EP1462447A3 (en) 2004-11-17
BR0106272A (en) 2004-06-15
IL147226A (en) 2006-04-10
GR1003874B (en) 2002-04-24
NO312462B1 (en) 2002-05-13
AU3920101A (en) 2001-07-03
PT1181713E (en) 2005-02-28
FR2812877A1 (en) 2002-02-15
TR200201166T1 (en) 2002-10-21
SK18482001A3 (en) 2002-05-09
US20020120005A1 (en) 2002-08-29
HRP20020004A2 (en) 2003-04-30
NL1018360C1 (en) 2001-10-04
ES2170732B2 (en) 2003-09-16
ITMI20010602A1 (en) 2002-09-22
GB2357763B (en) 2002-01-16
FR2812877B1 (en) 2003-04-04
HUP0102817A3 (en) 2003-07-28
WO2001045483A3 (en) 2001-12-27
ITMI20010602A0 (en) 2001-03-22
SE0103045D0 (en) 2001-09-14
ATE277920T1 (en) 2004-10-15
IS2060B (en) 2005-11-15
SK284428B6 (en) 2005-04-01
GB2357763A (en) 2001-07-04
FI108639B (en) 2002-02-28
CN1366525A (en) 2002-08-28
BE1013213A6 (en) 2001-10-02
CN1282648C (en) 2006-11-01
EP1462447A2 (en) 2004-09-29
EA200200018A1 (en) 2002-04-25
SG167655A1 (en) 2011-01-28
FI20011577A0 (en) 2001-07-26
DE60105926T2 (en) 2005-11-24
KR100439329B1 (en) 2004-07-07
HK1048812B (en) 2007-06-01
CZ2001890A3 (en) 2002-08-14
AT4367U1 (en) 2001-06-25
EA003581B1 (en) 2003-06-26
JP2003517484A (en) 2003-05-27
NO20011271A (en) 2002-05-13
ES2228824T3 (en) 2005-04-16
SI1181713T1 (en) 2005-02-28
BE1013212A6 (en) 2001-10-02
MXPA01013151A (en) 2002-08-12
CA2360303A1 (en) 2001-06-28
NL1017525C1 (en) 2001-04-26
SK286283B6 (en) 2008-06-06
SE0103045L (en) 2002-06-23
BG65131B1 (en) 2007-03-30
HUP0102817A2 (en) 2001-12-28
WO2001045483A2 (en) 2001-06-28
ZA200110179B (en) 2002-12-11
HU0102817D0 (en) 2001-09-28
JP3798982B2 (en) 2006-07-19
PL353398A1 (en) 2003-11-17
DK1181713T3 (en) 2005-01-31
HU0101029D0 (en) 2001-05-28
SE517623C2 (en) 2002-06-25
NO20011271D0 (en) 2001-03-13
DE10112829C1 (en) 2002-07-25
CA2360303C (en) 2003-08-12
NZ516298A (en) 2002-12-20
PL205724B1 (en) 2010-05-31
GB0105983D0 (en) 2001-05-02
EP1181713A2 (en) 2002-02-27
KR20020065345A (en) 2002-08-13
AU2001100405B4 (en) 2002-03-21
IL147226A0 (en) 2002-08-14
DE60105926D1 (en) 2004-11-04
BG106203A (en) 2002-08-30
UA71634C2 (en) 2004-12-15
AU2001100405A4 (en) 2001-11-01
IS5883A (en) 2001-06-20
IES20010254A2 (en) 2002-03-06
US6455710B1 (en) 2002-09-24
ES2170732A1 (en) 2002-08-01
EP1181713B1 (en) 2004-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292200B6 (en) Process for preparing purified citalopram
AU2001100399A4 (en) Process for the preparation of pure citalopram
CZ292077B6 (en) Process for preparing citalopram salt
AU744112B1 (en) Process for the preparation of pure citalopram
DK174018B1 (en) Process for removing desmethylcitalopram from a citalopram product
GB2359811A (en) Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide
NL1018410C1 (en) Preparation of high purity citalopram comprises a cyanide exchange reaction followed by thin film distillation and recrystallization from methanol and water

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110312