ITMI991579A1 - METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM - Google Patents

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Hans Petersen
Michael Harold Rock
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Lundbeck & Co As H
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Description

Titolo: "METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM" Title: "METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM"

TESTO DELLA DESCRIZIONE TEXT OF THE DESCRIPTION

La presente invenzione è relativa ad un metodo per la preparazione del farmaco antidepressivo ben noto Citalopram, (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile . The present invention relates to a method for the preparation of the well known antidepressant drug Citalopram, (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile.

Citalopram è un farmaco antidepressivo ben noto che è noto sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura: Citalopram is a well-known antidepressant drug that has been known on the market for some years and has the following structure:

Formula I Formula I

Esso è un inibitore di riassorbimento della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) che agisce centralmente, selettivo, di conseguenza avente attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in parecchie pubblicazioni, per esempio, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol . & Blol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A. feravem, Acta Psychiatr. Acand., 1987, 75, 478-48^. Si è inoltre descritto che il composto mostra effetti nel trattamento della demenza e di disordini cerebrovascolari, documento EP-A-474580. It is a centrally acting, selective serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) reabsorption inhibitor, consequently having antidepressant activity. The antidepressant activity of the compound has been reported in several publications, for example, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Blol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A. feravem, Acta Psychiatr. Acand., 1987, 75, 478-48 ^. The compound has also been described to exhibit effects in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders, document EP-A-474580.

Il Citalopram è stato per la prima volta descritto nel documento DE 2.657.271 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione di brevetto descrive la preparazione del Citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere utilizzato per preparare il Citalopram. Citalopram was first described in the document DE 2.657.271 corresponding to the document US 4.136.193. This patent publication describes the preparation of Citalopram by one method and outlines a further method that can be used to prepare Citalopram.

Secondo il procedimento descritto, il corrispondente l-(4-fluorofenil) -1, 3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene messo a reagire con 3- (N,N-dimetilamino)propil cloruro in presenza di metilsoljonilmetide come agente condensante. Il materiale iniziale viene preparato dal corrispondente derivato 5-bromo dalla reazione con cianuro rameoso. According to the described process, the corresponding 1- (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile is reacted with 3- (N, N-dimethylamino) propyl chloride in the presence of methylsoljonylmethide as condensing agent. The starting material is prepared from the corresponding 5-bromine derivative by reaction with cuprous cyanide.

Secondo il metodo che viene indicato solo in termini generali, il citalopram può essere ottenuto mediante chiusura ad anello del composto : According to the method which is indicated only in general terms, citalopram can be obtained by ring closure of the compound:

Formula II Formula II

in presenza di un agente disidratante e seguente scambio del gruppo 5-bromo con il cianuro rameoso. Il materiali iniziale della Formula II viene ottenuto dal 5-bromoftalide mediante due reazioni successive di Grignard, vale a dire con rispettivamente 4-fluorofenilmagnesio cloruro e N,N-dimetilaminopropil magnesio cloruro. in the presence of a dehydrating agent and following exchange of the 5-bromine group with cuprous cyanide. The starting material of Formula II is obtained from 5-bromophthalide by two successive Grignard reactions, namely with 4-fluorophenylmagnesium chloride and N, N-dimethylaminopropyl magnesium chloride, respectively.

Un nuovo e sorprendente metodo ed un intermedio per la preparazione del citalopram sono state descritti nel brevetto US N°4.650.884 secondo il quale un intermedio di formula A new and surprising method and an intermediate for the preparation of citalopram have been described in US patent No. 4,650,884 according to which an intermediate of formula

Formula III Formula III

viene sottoposto ad una reazione di chiusura ad anello mediante disidratazione con acido solforico forte al fine di ottenere citalopram. L'intermedio di formula III viene preparato dal 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio alogenuro e N,N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro. is subjected to a ring closure reaction by dehydration with strong sulfuric acid in order to obtain citalopram. The intermediate of formula III is prepared from 5-cyanophthalide by means of two successive Grignard reactions, namely with 4-fluorophenyl magnesium halide and N, N-dimethylaminopropyl magnesium halide, respectively.

Ulteriori procedimenti vengono descritti nelle domande di brevetto internazionale N°WO98019511, WO98019512 e WO98019513. I documenti WO98019512 e WO98019513 sono relativi a metodi in cui un 5-amino-, 5-carbossi- o 5- (sec-aminocarbonil)ftalide viene sottoposto a due reazioni di Grignard successive, chiusura ad anello e conversione del risultante · derivato 1,3diidroisobenzofurano al corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citaloprara. La domanda di brevetto internazionale N°WO98019511 descrive un procedimento per la fabbricazione del citalopram in cui un composto {4-sostituito-2-idrossimetilfenilè-{4-fluorofenil)metanolo viene sottoposto a chiusura ad anello e il risultante 5-sostituito 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano convertito al corrispondente derivato 5-ciano che viene alchilato con un (3-dimetilamino) propilalogenuro al fine di ottenere citalopram. Further processes are described in international patent applications N ° WO98019511, WO98019512 and WO98019513. Documents WO98019512 and WO98019513 relate to methods in which a 5-amino-, 5-carboxy- or 5- (sec-aminocarbonyl) phthalide is subjected to two successive Grignard reactions, ring closure and conversion of the resulting derivative 1, 3dihydroisobenzofuran to the corresponding 5-cyano compound, namely citaloprara. International patent application No. WO98019511 describes a process for the manufacture of citalopram in which a compound {4-substituted-2-hydroxymethylphenylè- {4-fluorophenyl) methanol is subjected to ring closure and the resulting 5-substituted 1- ( 4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran converted to the corresponding 5-cyano derivative which is alkylated with a (3-dimethylamino) propyl halide in order to obtain citalopram.

Infine, vengono descritti nel brevetto US N°4.943.590 metodi per preparare gli enantiomeri individuali del citalopram, dai quali appare che la chiusura ad anello dell'intermedio di Formula III possa essere effettuato attraverso un estere labile con una base . Finally, methods for preparing the individual enantiomers of citalopram are described in US patent No. 4,943,590, from which it appears that the ring closure of the intermediate of Formula III can be carried out through a labile ester with a base.

Riguardo ai metodi indicati più sopra per la preparazione di citalopram il procedimento comprendente lo scambio del gruppo 5-bromo con il ciano non si è dimostrato molto conveniente su scala commerciale, poiché esso presenta una resa piuttosto bassa, il prodotto è impuro e in particolare è difficile separare il citalopram risultante dal corrispondente composto 5-bromo. With regard to the methods indicated above for the preparation of citalopram, the process comprising the exchange of the 5-bromine group with cyano has not proved to be very convenient on a commercial scale, since it has a rather low yield, the product is impure and in particular it is difficult to separate the resulting citalopram from the corresponding 5-bromine compound.

E' ora stato trovato che il citalopram può essere ottenuto in una resa elevata come un prodotto molto puro attraverso un nuovo procedimento catalitico in cui il 5-ciano viene scambiato per il gruppo 5-bromo o 5-cloro in 1- [3-(dimetilamino)propil]-1-(4-’fluorofenil)-1,3-diidro-isobenzofurano cosi evitando lo sviluppo esteso del vecchio procedimento di scambio di cianuro. It has now been found that citalopram can be obtained in a high yield as a very pure product through a new catalytic process in which 5-cyano is exchanged for the 5-bromine or 5-chlorine group in 1- [3- ( dimethylamino) propyl] -1- (4-'fluorophenyl) -1,3-dihydro-isobenzofuran thus avoiding the extensive development of the old cyanide exchange process.

Di conseguenza, la presente invenzione è relativa a un nuovo metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto di Formula IV Consequently, the present invention relates to a new method for the preparation of citalopram comprising the reaction of a compound of Formula IV

Formula IV Formula IV

in cui R è Cl o Br con una fonte di cianuro, per esempio KCN, NaCN o (R'4N)CN dove R'4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o differenti e sono scelti da idrogeno e alchile C1_6 a catena diritta o ramificata, in presenza di un catalizzatore di nichel e isolamento del corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citalopram where R is Cl or Br with a cyanide source, for example KCN, NaCN or (R'4N) CN where R'4 indicates four groups which may be the same or different and are selected from hydrogen and straight chain C1_6 alkyl or branched, in the presence of a nickel catalyst and isolation of the corresponding 5-cyano compound, namely citalopram

Formula I Formula I

come base o suo sale farmaceuticamente accettabile. as a base or pharmaceutically acceptable salt thereof.

Sotto un ulteriore aspetto l'invenzione è relativa al procedimento più sopra in cui il composto di Formula IV è 1'enantiomero S. Under a further aspect, the invention relates to the above process in which the compound of Formula IV is the S enantiomer.

Sotto un ancora altro aspetto, la presente invenzione è relativa ad una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente il citalopram fabbricato dal procedimento dell'invenzione. Under still another aspect, the present invention relates to an antidepressant pharmaceutical composition comprising citalopram manufactured by the process of the invention.

Mediante il procedimento dell'invenzione il citalopram viene ottenuto come un prodotto puro in resa elevata così riducendo i procedimenti di purificazione costosi. Inoltre, la reazione può essere effettuata in solventi più convenienti, ad una temperatura bassa e ad un eccesso basso di CN<- >in confronto al procedimento di scambio di ciano noti. Il procedimento presenta vantaggi ambientali per il fatto che esso usa solo piccole quantità di elementi pesanti. Infine, questo procedimento da un prodotto cristallino migliorato che permette una facile conversione ai sali desiderati. By the process of the invention, citalopram is obtained as a pure product in high yield thus reducing costly purification processes. Furthermore, the reaction can be carried out in more convenient solvents, at a low temperature and at a low excess of CN <-> compared to the known cyano exchange process. The process has environmental advantages in that it uses only small amounts of heavy elements. Finally, this process gives an improved crystalline product which allows easy conversion to the desired salts.

La fonte di cianuro utilizzata può essere qualsiasi fonte utile. Fonti preferite sono KCN, NaCN o (R'4N)CN dove R'4 è come definito più sopra. La fonte di cianuro è utilizzata in una quantità stechiometrica o in eccesso, preferibilmente vengono utilizzati 1-2 equivalenti per equivalente di materiale iniziale di Formula IV. R'4N<+ >può convenzionalmente essere (Bu)4N<+>. Il composto di cianuro è preferibilmente NaCN o KCN o Zn(CN)2. The source of cyanide used can be any useful source. Preferred sources are KCN, NaCN or (R'4N) CN where R'4 is as defined above. The cyanide source is used in a stoichiometric amount or in excess, preferably 1-2 equivalents per equivalent of starting material of Formula IV are used. R'4N <+> can conventionally be (Bu) 4N <+>. The cyanide compound is preferably NaCN or KCN or Zn (CN) 2.

Il catalizzatore di nichel può essere qualsiasi complesso adatto contenente Νί(0) o Ni(II) che agisce come un catalizzatore, quale Ni(PPh3)3, (σ-arile)-Ni(PPh3) 2C1, e così via. I catalizzatori di nichel e la loro preparazione vengono descritti nei documenti WO 96/11906, EP-A-613720 o EP-A-384392. The nickel catalyst can be any suitable complex containing Νί (0) or Ni (II) acting as a catalyst, such as Ni (PPh3) 3, (σ-aryl) -Ni (PPh3) 2C1, and so on. Nickel catalysts and their preparation are described in WO 96/11906, EP-A-613720 or EP-A-384392.

In una forma di realizzazione dell'invenzione la reazione viene effettuata in presenza di una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+>.· In one embodiment of the invention the reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of Cu <+> or Zn <2 +>.

In una forma di realizzazione particolarmente preferita un complesso di nichel (0) viene preparato in situ prima della reazione di cianazione mediante riduzione di un precursore di nichel (II) quale NÌCI2 o NiBr2 con un metallo, quale zinco, magnesio o manganese in presenza di un eccesso di leganti di complesso, preferibilmente trifenilfosfina. In a particularly preferred embodiment a nickel (O) complex is prepared in situ prior to the cyanation reaction by reducing a nickel (II) precursor such as NiCl2 or NiBr2 with a metal, such as zinc, magnesium or manganese in the presence of an excess of complex ligands, preferably triphenylphosphine.

Il catalizzatore di Ni è convenzionalmente utilizzato in una quantità di 0,5-10, preferibilmente 2-6, più preferibilmente circa 4-5 mol%. The Ni catalyst is conventionally used in an amount of 0.5-10, preferably 2-6, more preferably about 4-5 mol%.

Le quantità catalìtiche di .Cu<+ >e Zn<2+>, rispettivamente, significano quantità stechiometriche quali 0,1-5, preferibilmente 1-3 eq.%. Può essere utilizzata qualsiasi fonte convenzionale di Cu<+ >e Zn<2+>. Cu<+ >è preferibilmente utilizzato nella forma di Cui e Zn<2+ >è convenzionalmente utilizzato come sale Zn(CN)2 o formato in situ mediante riduzione di un composto di nichel (II) utilizzando zinco . The catalytic amounts of .Cu <+> and Zn <2+>, respectively, mean stoichiometric amounts such as 0.1-5, preferably 1-3 eq.%. Any conventional source of Cu <+> and Zn <2+> can be used. Cu <+> is preferably used in the form of Cui and Zn <2+> is conventionally used as a Zn (CN) 2 salt or formed in situ by reducing a nickel (II) compound using zinc.

In una forma di realizzazione dell'invenzione, R è cloro. In one embodiment of the invention, R is chlorine.

In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell'invenzione un composto di Formula IV in cui R è Cl viene messo a reagire con NaCl o KCN in presenza di un Ni(PPh3)3 che è preferibilmente preparato in situ come descritto più sopra. In a particularly preferred embodiment of the invention a compound of Formula IV in which R is Cl is reacted with NaCl or KCN in the presence of a Ni (PPh3) 3 which is preferably prepared in situ as described above.

L'intermedio di Formula IV in cui R è bromo o cloro può essere preparato da bromo- e cloroftalide, rispettivamente, come descritto nel documento DE2657271 e nel corrispondente US 4.136.193. The intermediate of Formula IV in which R is bromine or chlorine can be prepared from bromo- and chlorophthalide, respectively, as described in the document DE2657271 and in the corresponding US 4.136.193.

La reazione può essere effettuata in un qualsiasi solvente conveniente, preferibilmente, acetonitrile, propionitrile, THF ed etilacetato . The reaction can be carried out in any suitable solvent, preferably acetonitrile, propionitrile, THF and ethyl acetate.

Altre condizioni di reazione, solventi, e cosi via sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono facilmente essere determinate da una persona esperta nella tecnica. Other reaction conditions, solvents, and so on are conventional conditions for such reactions and can readily be determined by one skilled in the art.

Il composto di Formula I generale può essere utilizzato come base libera o come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida, possono essere impiegati quei sali formati con acidi organici e inorganici. Esempi di tali sali organici sono quelli con acido maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilenesalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, benzensolfonico e teofillinacetico, nonché 8-aloteofilline, per Esempio 8-bromoteofillina. Esempi di tali sali inorganici sono quelli con acidi cloridrico, bromidrico, solforico, solfammico, fosforico e nitrico. The compound of general Formula I can be used as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. As acid addition salts, those salts formed with organic and inorganic acids can be used. Examples of such organic salts are those with maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, succinic, oxalic, bismethylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic, tartaric, salicylic, citric, gluconic, lactic, malic, mandelic, cinnamic, citraconic, aspartic acids. , stearic, paimitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic and theophyllineacetic, as well as 8-aloteophylline, for example 8-bromoteophylline. Examples of such inorganic salts are those with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids.

I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante i metodi noti nella tecnica. La base viene messa a reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua, quale acetone o etanolo, con isolamento seguente del sale mediante concentrazione e raffreddamento, o con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua, quale etiletere, etilacetato, o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente . The acid addition salts of the compounds can be prepared by the methods known in the art. The base is reacted with the calculated amount of acid in a water-miscible solvent, such as acetone or ethanol, with subsequent isolation of the salt by concentration and cooling, or with an excess of the acid in a water-immiscible solvent, such as ethyl ether. , ethyl acetate, or dichloromethane, with the salt that separates spontaneously.

Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in un qualsiasi modo adatto e in qualsiasi forma adatta, per esempio per via orale nella forma di compresse, capsule, polveri o sciroppi, o per via parenterale nella forma di soluzioni sterili usuali per iniezioni. The pharmaceutical compositions of the invention can be administered in any suitable way and in any suitable form, for example orally in the form of tablets, capsules, powders or syrups, or parenterally in the form of usual sterile solutions for injections.

Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio, le compresse possono essere preparate miscelando l'ingrediente attivo con audiuvanti e/o diluenti ordinari e in seguito pressando la miscela in una macchina per compresse convenzionale. Esempi di audiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patate, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Può essere impiegato qualsiasi altro audiuvante o additivo coloranti, aroma, conservanti e così via a èondizione che essi siano compatibili con gli ingredienti attivi. The pharmaceutical formulations of the invention can be prepared by methods conventional in the art. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with ordinary audiuvants and / or diluents and then pressing the mixture in a conventional tablet machine. Examples of audiuvants or diluents include: corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gum and the like. Any other audiuvant or additive for coloring, flavorings, preservatives and so on can be used as long as they are compatible with the active ingredients.

Le soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l'ingrediente attivo e i possibili additivi in una parte del solvente per iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, mediante sterilizzazione della soluzione e riempimento di ampolle o fiale adatte. Qualsiasi additivo adatto convenzionalmente impiegato nella tecnica può essere aggiunto, quali agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti, e così via. Solutions for injections can be prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in a part of the injection solvent, preferably sterile water, by adjusting the solution to the desired volume, by sterilizing the solution and filling suitable ampoules or vials. Any suitable additive conventionally employed in the art can be added, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants, and so on.

Esempi Examples

L'invenzione viene inoltre illustrata mediante gli esempi seguenti. The invention is further illustrated by the following examples.

Esempio 1 Example 1

Citalopram, ossalato Citalopram, oxalate

Sotto una atmosfera di azoto, una miscela di NiCl2 (0,077g, 0,006 mol) e trìfenilfosfina (0,63 g, 0,0024 mol) in acetonitrile (50 mi) viene scaldata a riflusso per 45 minuti. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si aggiunge polvere di zinco (0,39 g, 0,006 mol) e si agita per 15 minuti prima di aggiungere una soluzione di 1- (4'-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-5-cloroftalano (5,0 g, 0,015 mol) in acetonitrile (25 mi). Dopo aver agitato per ulteriori 10 minuti, si aggiunge NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) e la reazione viene riscaldata a riflusso per tutta la notte, raffreddata, diluita con dietiletere, e poi filtrata attraverso celite. il filtrato viene lavato con salamoia, essiccato (MgSO4) e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuot❖iene sciolto in acetone (50 mi) e si aggiunge con agitazione una soluzione di acido ossalico (1,35 g, 0,015 mol) in acetone (10 mi). Il citalopram ossalato viene isolato mediante filtrazione, poi ricristallizzato da etanolo e essiccato sottovuoto a puro citalopram, ossalato (3,4 g, 55%). Under a nitrogen atmosphere, a mixture of NiCl2 (0.077g, 0.006 mol) and triphenylphosphine (0.63g, 0.0024 mol) in acetonitrile (50ml) is refluxed for 45 minutes. After cooling to room temperature, zinc powder (0.39 g, 0.006 mol) is added and stirred for 15 minutes before adding a solution of 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5- chlorophthalane (5.0 g, 0.015 mol) in acetonitrile (25 ml). After stirring for a further 10 minutes, NaCN (0.32 g, 0.0065 mol) is added and the reaction is refluxed overnight, cooled, diluted with diethyl ether, and then filtered through celite. the filtrate is washed with brine, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in acetone (50 ml) and a solution of oxalic acid (1.35 g, 0.015 mol) in acetone (10 ml) is added with stirring. Citalopram oxalate is isolated by filtration, then recrystallized from ethanol and vacuum dried to pure citalopram, oxalate (3.4 g, 55%).

Claims (13)

RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto di Formula IV CLAIMS A method for the preparation of citalopram comprising the reaction of a compound of Formula IV Formula IV in cui R è CI o Br con una fonte di cianuro in presenza di un catalizzatore di nichel e isolamento del corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citalopram. Formula IV wherein R is Cl or Br with a cyanide source in the presence of a nickel catalyst and isolation of the corresponding 5-cyano compound, namely citalopram. Formula I come base o suo sale farmaceuticamente accettabile. Formula I as a base or pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Metodo della rivendicazione 1, in cui R è cloro. 2. The method of claim 1, wherein R is chlorine. 3. Metodo della rivendicazione 1 o 2 in cui la fonte di cianuro è KCN, NaNC, Zn(CN)2 o (R'4N)CN dove R'4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o differenti e sono scelti da Idrogeno o alchile C1_6 a catena diritta o ramificata. The method of claim 1 or 2 wherein the cyanide source is KCN, NaNC, Zn (CN) 2 or (R'4N) CN where R'4 indicates four groups which may be the same or different and are selected from Hydrogen or straight or branched chain C1_6 alkyl. 4. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui la fonte di cianuro è NaCN o KCN. The method of any one of claims 1-3 wherein the cyanide source is NaCN or KCN. 5. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 in cui il catalizzatore di nichel è Ni(PPh3)3 o (σ-aril)-Ni(PPh2)2C1. The method of any one of claims 1-4 wherein the nickel catalyst is Ni (PPh3) 3 or (σ-aryl) -Ni (PPh2) 2C1. 6. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 in cui il catalizzatore di nichel è un complesso di nichel (0) preparato in situ prima della reazione di cianazione mediante riduzione di un precursore di nichel(II) quale NiCl2 mediante un metallo, quale zinco, magnesio o manganese in presenza di un eccesso dei leganti del complesso. The method of any one of claims 1-5 wherein the nickel catalyst is a nickel (O) complex prepared in situ prior to the cyanation reaction by reducing a nickel (II) precursor such as NiCl2 by a metal, such as zinc, magnesium or manganese in the presence of an excess of the ligands of the complex. 7. Metodo della rivendicazione 6, in cui il precursore di nichel (II) è NiCl2, il metallo è zinco, e i leganti del complesso sono trifenilfosfine. The method of claim 6, wherein the precursor of nickel (II) is NiCl2, the metal is zinc, and the ligands of the complex are triphenylphosphines. 8. Metodo della rivendicazione 1 in cui un composto di Formula IV in cui R è CI viene messo a reagire con NaCN o KCN in presenza di un catalizzatore di Ni(PPh3)3. The method of claim 1 wherein a compound of Formula IV wherein R is Cl is reacted with NaCN or KCN in the presence of a Ni (PPh3) 3 catalyst. 9. Metodo della rivendicazione 10 in cui il Ni(PPh3)3 è preparato in situ prima della reazione di cianazione mediante riduzione di NiCl2 mediante zinco, in presenza di un eccesso dei leganti del complesso trifenilfosfina. The method of claim 10 wherein the Ni (PPh3) 3 is prepared in situ before the cyanation reaction by reduction of NiCl2 by means of zinc, in the presence of an excess of the ligands of the triphenylphosphine complex. 10. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui la reazione viene effettuata in presenza di una quantità catalitica di Cu<+>, preferibilmente nella forma di Cui. Method of any one of claims 1-9, wherein the reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of Cu <+>, preferably in the form of Cui. 11. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui la reazione viene effettuata in presenza di' una quantità catalitica di Zn<z+>. The method of any one of claims 1-9, wherein the reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of Zn <z +>. 12. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, in cui il composto di Formula IV è 1'enantiomero S. The method of any one of claims 1-11, wherein the compound of Formula IV is the S-enantiomer. 13. Composizione farmaceutica antidepressiva comprendente il citalopram fabbricato mediante il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12. 13. Pharmaceutical antidepressant composition comprising citalopram manufactured by the process of any one of claims 1-12.
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