FR2785902A1 - 4-aroylpiperidines antagonistes du recepteur du ccr-3, compositions pharmaceutiques les contenant, procede pour les utiliser et les preparer - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne certains sels quaternaires de pipéridine de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) qui sont des antagonistes du récepteur du CCR-3, des compositions pharmaceutiques les contenant, des procédés pour les utiliser et des procédés de préparation de ces composés.

Description

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4-Aroylpipéridines antagonistes du récepteur du CCR-3, compositions pharmaceutique les contenant, procédé pour les utiliser et les préparer
La présente invention concerne certains dérivés de 4-aroylpipéridines qui sont des antagonistes du récepteur du CCR-3, des compositions pharmaceutiques les contenant, des procédés pour les utiliser, et des procédés pour préparer ces composés.
L'éosinophilie des tissus est une caractéristique d'un certain nombre d'états pathologiques tels que l'asthme, la rhinite, l'eczéma et les infections parasitaires (voir Bousquet J. et al., N. Eng. J. Med. 323 : 1033-1039 (1990) et Kay A. B. et Corrigan C. J. Br. Med. Bull. 48 : 51-64 (1992)). Dans l'asthme, l'accumulation et l'activation des éosinophiles sont associées à des dommages à l'épithélium bronchique et à une hypersensibilité des médiateurs des constricteurs. Les chimiokines, telles que le RANTES, l'éotaxine et le MCP-3, sont connues pour activer les éosinophiles (voir Baggiolini M. et Dahinden C.A. Immunol. Today 15 : 127-133 (1994), Rot A.M. et al., J. Exp. Med. 176,1489-1495 (1992) et Ponath P. D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, n 3,604-612 (1996)). Cependant, au contraire du RANGES et du MCP-3, qui provoquent aussi la migration d'autres types de cellules leucocytaires, l'éotaxine présente un chimiotactisme sélectif vis-à-vis des éosinophiles (voir Griffith-Johnson D. A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197 : 1167 (1993) et Jose P. J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.
207,788 (1994)). Une accumulation spécifique d'éosinophiles s'observe sur le site d'administration de l'éotaxine, que ce soit par injection intradermique ou intrapéritonéale, ou par inhalation en aérosol (voir Griffith-Johnson D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197 : 1167 (1993) ; Jose P. J. et al., J. Exp. Med. 179,881-887
<Desc/Clms Page number 2>
(1994) ; Rothenberg M. E. et al., J. Exp. Med. 181,1211 (1995) et Ponath P.D. J. Clin. Invest., Vol. 97, n 3, 604-612 (1996)).
Les glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone, la methprednisolone et l'hydrocortisone sont utilisés pour traiter de nombreux troubles liés aux éosinophiles, parmi lesquels l'asthme bronchique (R. P. Schleimer et al., Am.
Rev. Respir. Dis., 141,559 (1990)). On pense que les glucocorticoïdes inhibent la survie des éosinophiles à médiation par l'IS-5 et l'IL-3 dans ces pathologies.
Cependant, l'utilisation prolongée de glucocorticoïdes peut conduire à des effets secondaires tels que le glaucome, l'ostéoporose et un retard de croissance chez les patients (voir Hanania N. A. et al., J. Allergy and Clin.
Immunol., Vol. 96,571-579 (1995) et Saha M.T. et al., Acta Paediatrica, Vol. 86, n 2,138-142 (1997)). Il est de plus souhaitable de disposer d'autres moyens pour traiter les maladies liées aux éosinophiles, sans subir ces effets secondaires indésirables.
Récemment, le récepteur du CCR-3 a été identifié comme étant un récepteur important des chimiokines, que les éosinophiles utilisent pour leur réponse à l'éotaxine, au RANTES et au MCP-3. Quand il est transfecté dans une lignée depré--lymphome murine, le CCR-3'se lie à l'éotaxine, au RANTES et au MCP-3, et confère à l'éotaxine, au RANTES et au MCP-3 des réponses chimiotactiques sur ces cellules (voir Ponath P.D. et al., J. Exp. Med., 183, 2437-2448 (1996)). Le récepteur du CCR-3 est exprimé sur la surface des éosinophiles, des cellules T (sous-type Th-2), des basophiles et des mastocytes, et est très sélectif vis-à-vis de l'éotaxine. Des études ont montré qu'un traitement préalable d'éosinophiles par un anticorps monoclonal anti-CCR-3 inhibe complètement le chimiotactisme des éosinophiles vis-à-vis de l'éotaxine, du RANTES et du MCP-3 (voir Heath H. et al., J. Clin. Invest.,
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Vol. 99, n 2,178-184 (1997)).
Le blocage de l'aptitude du récepteur du CCR-3 à se lier au RANTES, au MCP-3 et à l'éotaxine, en empêchant de ce fait le recrutement des éosinophiles, devrait permettre le traitement de maladies inflammatoires à médiation par les éosinophiles.
La présente invention concerne donc de nouveaux analogues de 4-aroylpipéridine, qui sont capables d'inhiber la liaison de l'éotaxine au récepteur du CCR-3, et qui représentent donc un moyen de combattre les maladies provoquées par les éosinophiles, telles que l'asthme.
Dans un premier aspect, la présente invention met à disposition des composés choisis dans l'ensemble de composés représentés par la formule (I) :
Figure img00030001

dans laquelle :
Ar1 et Ar2 représentent, chacun indépendamment de l'autre, un groupe aryle ou hétéroaryle ;
R et R1 représentent, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;
R2 est un groupe alkyle ayant de '3 à 6 atomes de carbone, hétéroalkyle, aryle, aralkyle, hétéro- ryle, hétéroarylalkyle, hétérocyclylalkyle, -(alkylène)-C(O)-Z, où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aral- kyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéro- aryloxy ou hétéroaralkyloxy ;
X est un groupe choisi parmi : (a) -C(O)N(R3)- ; (b) -N(R4)C(O)N(R3)- ; (c) -N(R4)C(S)N(R3)- ;
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(d) -SO2N(R3)- ; ou (e) -N(R4)SO2N(R3)- ; où
R3 et R4 représentent chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(O)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogén- alkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyl- oxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaral- kyloxy ; et
Y est une liaison ou un groupe alkylène ayant de
1 à 3 atomes de carbone ; et leurs prodrogues, isomères individuels, mélanges d'isomères et sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Dans un deuxième aspect, la présente invention met à disposition des compositions pharmaceutiques contenant une quantité à effet thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique et un excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
Dans un troisième aspect, la présente invention met à disposition un procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère pouvant être traitée par administration d'un antagoniste du récepteur du CCR-3, qui comprend l'administration d'une quantité à effet thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique. Les états pathologiques comprennent les maladies respiratoires, telles que l'asthme.
Dans un quatrième aspect, la présente invention met à disposition un procédé de préparation de composés de formule (I).
Sauf mention contraire, les termes et expressions ci-
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après, utilisés dans la description et dans les revendications, ont les significations suivantes : "Alkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent saturé à chaîne droite ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné monovalent saturé à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carboné, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, 2-propyle, pentyle, et analogues.
"Alcényle" désigne un radical hydrocarboné monovalent insaturé à chaîne droite ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent insaturé à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes éthényle, propényle, 2-propényle, pentényle, et analogues.
"Alkylène" désigne un radical hydrocarboné divalent saturé à chaîne droite ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné divalent saturé à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthylène, éthylène, propylène, 2-méthylpropylène, pentylène, et analogues.
"Acyloxy" désigne un radial -OC(O)R, où R est un groupe alkyle ou phényle éventuellement substitué, par exemple les groupes acétoxy, benzoyloxy, et analogues.
"Halogéno" désigne les groupes fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence fluoro et chloro.
"Halogènalkyle" désigne un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, par exemple -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, et analogues.
"Cycloalkyle" désigne un radical hydrocarboné cyclique monovalent saturé ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes cyclopropyle, cyclohexyle, et analogues.
"Amino monosubstitué" désigne un radical-NHR dans lequel R est un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle,
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ou phényle éventuellement substitué, par exemple les groupes méthylamino, (1-méthyléthyl)amino, phénylamino, et analogues.
"Amino disubstitué" désigne un radical -NRR' dans lequel R et R' représentent chacun indépendamment de l'autre un groupe alkyle, hétéroalkyle, harogénalkyle, ou phényle éventuellement substitué. On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non limitatifs les groupes diméthylamino, méthyléthylamino, di(l-méthyléthyl)amino, et analogues.
"Aryle" désigne un radical hydrocarboné aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 10 atomes nucléaires, et éventuellement substitué d'une manière indépendante par un ou plusieurs substituants, de préférence par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, alcényle, hétéroalkyle, halogéno, cyano, nitro, acyloxy, alcoxy, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué,-OR [où R est un atome d'hydrogène, un groupe halogénalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle], -S(O)nR (où n est un entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), -NHC(O)R (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuellement substitué), -C(O)R (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuellement substitué), -COOR (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), -(alkylène)-COOR (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétér-
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oaryle ou hétéroaralkyle), méthylènedioxy, 1,2-éthylènedioxy, -CONR'R" ou -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont choisis chacun indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle, halogénalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle et hétéroaralkyle). Plus particulièrement, le terme 'aryle englobe, mais sans limitation, les groupes phényle, 1-naphtyle, 2naphtyle et leurs dérivés.
"Phényle éventuellement substitué" désigne un groupe phényle qui est éventuellement substitué d'une manière indépendante par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, halogéno, nitro, cyano,-OR (où R est un atome d'hydrogène ou le groupe alkyle),-NRR' (où R et R' représentent chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -COOR (où R est un atome d'hydrogène ou le groupe alkyle) ou CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle.
"Hétéroaryle" désigne un radical aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone et contenant un, deux ou trois hétéroatomes nucléaires choisis parmi N, 0 ou S, les atomes nucléaires restants étant des atomes de carbone. Le radical aromatique est éventuellement substitué d'une manière indépendante par un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, hétéroalkyle, halogéno, cyano, nitro, acyloxy, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué,-OR [où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle ou phényle éventuellement substitué], -S(O)nR [où n est un entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué], -NHC(O)R (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuel-
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lement substitué), -C(O)R (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hétéroalkyle, halogénalkyle ou phényle éventuellement substitué),-COOR (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), - (alkylène)COOR (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), méthylènedioxy, 1,2-éthylènedioxy, -CONR'R" ou - (alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont choisis chacun indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle, halogénalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle et hétéroaralkyle). Plus précisément, le terme hétéroaryle comprend mais sans limitation les groupes pyridyle, pyrrolyle, thiophène, pyrazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, indolyle, carbazolyle, azaindolyle, benzofurannyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, purinyle, quinoléinyle, benzopyrannyle et leurs dérivés.
"Hétérocyclique" ou "hétérocyclyle" se rapporte à un radical cyclique saturé ou insaturé ayant de 3 à 8 atomes nucléaires, dans lequel un ou deux atomes nucléaires sont des hétéroatomes choisis parmi N, 0, ou S(O)n (où n est un entier de 0 à 2). Le noyau hétérocyclique peut être éventuellement substitué d'une manière indépendante par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, halogéno, cyano, acyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué,-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle),-XR (où X est 0 ou S(O)n où n est un entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle) ou -CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle). On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non limitatifs les
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groupes tétrahydropyrannyle, pipéridino, pipérazino, morpholino, 1-(4-chlorophényl)pipéridino, et analogues.
"Hétéroalkyle" désigne un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle tel que défini ci-dessus, qui porte un substituant contenant un hétéroatome choisi parmi N, 0, S(O), où n est un entier de 0 à 2. On peut-citer à titre d'exemples de substituants représentatifs -NRaRb,-ORa ou -S(O)nRc, où n est un entier de 0 à 2, Ra est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle, phényle éventuellement substitué, pyridyle,-COR (où R est un groupe alkyle ou alcoxy) ou aminoalkyle, Rbest un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, -SO2R (où R est un groupe alkyle ou hydroxyalkyle), -S02NRR' (où R et R' représentent chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -CONR'R" (où R' et R" sont choisis indépendamment de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle), et Rc est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, amino, amino mono- ou disubstitué. On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non limitatifs les groupes 2méthoxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-amino- éthyle, 3-aminopropyle, 2-méthylaminoéthyle, 2-diméthylaminoéthyle, benzyloxyméthyle, et analogues.
"Hydroxyalkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent à chaîne droite ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, substitué par un ou deux groupes hydroxy, à la condition que, en présence de deux groupes hydroxy, ils ne se trouvent pas sur le même atome de carbone. On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non limitatifs les groupes 2-hydroxy- éthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, l-(hydroxyméthyl) -2-méthylpropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-hydroxybutyle, 2,3-dihydroxypropyle, l-(hydroxyméthyl)-2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxybutyle, 3,4-
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dihydroxybutyle et 2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyle, de préférence 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxypropyle et 1- (hydroxyméthyl)-2-hydroxyéthyle.
"Aminoalkyle"désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, qui porte un ou deux groupes amino, par exemple les groupes 2-aminoéthyle, 2-aminopropyle, 3-aminopropyle, 1-(aminométhyl)-2-méthypropyle, et analogues.
"Aralkyle" désigne un radical -RaRb où Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe aryle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes benzyle, phényléthyle, 3-(3-chlorophényl)-2-méthylpentyle, et analogues.
"Hétéroaralkyle" désigne un radical -RaRb où Ra est un groupe alkylène et Rbest un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes pyridine-3-ylméthyle, 3-(benzofuranne-2-yl)propyle, et analogues.
"Hétérocyclylalkyle" désigne un radical -RaRb où Ra est un groupe alkylène et Rbest un groupe hétérocyclyle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes tétrahydropyranne-2-ylméthyle, 4-méthylpipérazine-1-yléthyle, et analogues.
"Alcoxy", "halogénalcoxy", "aryloxy", "hétéroaryloxy", "aralkyloxy" ou "hétéroaralkyloxy" désignent des radicaux-OR où R est respectivement un groupe alkyle, halogénalkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle tels que définis ci-dessus, par exemple les groupes méthoxy, phénoxy, pyridine-2-yloxy, benzyloxy et analogues.
"Eventuel" ou "éventuellement" signifie que l'événement ou la circonstance décrit ensuite peut avoir lieu, mais n'a pas lieu nécessairement, et que la description comprend les cas dans lesquels l'événement ou la circonstance a lieu et les cas dans lesquels il n'a pas lieu.
Par exemple, "groupe hétérocyclique éventuellement monoou disubstitué par un groupe alkyle" signifie que le groupe alkyle peut être présent, mais ne l'est pas néces-
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sairement, et la description comprend les situations dans lesquelles le groupe hétérocyclique est mono- ou disubstitué par un groupe alkyle et les situations dans lesquelles le groupe hétérocyclique n'est pas substitué par le groupe alkyle.
Les composés qui ont la même formule moléculaire mais diffèrent par la nature ou la séquence de liaison de leurs atomes ou par la disposition spatiale de leurs atomes sont appelés "isomères". Les isomères qui diffèrent par la disposition spatiale de leurs atomes sont appelés "stéréoisomères". Les stéréoisomères qui ne sont pas des images spéculaires l'un de l'autre sont appelés "diastéréoisomères", et ceux qui sont des images spéculaires non superposables l'un de l'autre sont appelés "énantiomères". Quand un composé a un centre d'asymétrie, par exemple quand un atome de carbone est lié à quatre groupes différents, une paire d'énantiomères est possible. Un énantiomère peut être caractérisé par la configuration absolue de son centre d'asymétrie, et est décrit par les règles de séquençage R et S de Cahn et Prelog, ou par la manière dont la molécule fait tourner le plan de la lumière polarisée, et sera appelé dextrogyre ou lévogyre (c'est-à-dire respectivement isomère (+) ou (-)). Un composé chiral peut exister sous forme d'un énantiomère individuel ou d'un mélange de ceux-ci. Un mélange contenant des proportions égales des énantiomères est appelé "mélange racémique".
Les composés de la présente invention peuvent posséder un ou plusieurs centres d'asymétrie ; ces composés peuvent donc être produits sous forme de stéréoisomères individuels (R) ou (S), ou sous forme de mélanges de ceuxci. Par exemple, si les substituants R1 er R2d'un composé de formule (I) sont différents, alors le carbone auquel ils sont liés est un centre d'asymétrie, et le composé de formule (I) peut exister sous forme d'un stéréoisomère
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(R) ou (S). Sauf mention contraire, la description ou la dénomination d'un composé particulier, dans la description et les revendications, veut englober tant les énantiomères individuels que leurs mélanges, racémiques ou autres. Les procédés permettant de déterminer la stéréochimie et le dédoublement des stéréoisomères sont bien connus dans la technique (voir discussion au chapitre 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition, J. March, John Wiley & Sons, New York, 1992).
Un "excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique" est un excipient pouvant être utilisé pour préparer une composition pharmaceutique, qui soit généralement inoffensif, non toxique, et qui ne soit indésirable ni d'un point de vue biologique, ni autrement, et englobe les excipients qui sont acceptables en utilisation vétérinaire ainsi qu'en utilisation pharmaceutique humaine.
Un "excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique", tel qu'utilisé dans la description et les revendications, englobe tant un seul excipient de ce type, que plusieurs d'entre eux.
Un "contre-ion acceptable d'un point de vue pharmaceutique" est un ion ayant une charge opposée à celle de la substance avec laquelle il est associé, et qui est acceptable d'un point de vue pharmaceutique. On peut citer à titre d'exemples représentatifs mais non limitatifs les ions chlorure, bromure, iodure, méthanesulfonate, p-tolylsulfonate, trifluoracétate, acétate, et analogues.
Un "sel acceptable d'un point de vue pharmaceutique" d'un composé représente un sel qui est acceptable d'un point de vue pharmaceutique et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé précurseur. Ces sels comprennent : (1) les sels d'addition avec un acide, formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitri-
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que, l'acide phosphorique, et analogues ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide hexanoïque, l'acide cyclopentanepropionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)-benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 1,2-éthanesulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-chlorobenzènesulfonique, l'acide 2naphtalènesulfonique, l'acide 4-toluènesulfonique, l'acide camphosulfonique, l'acide 4-méthylbicyclo[2.2.2]oct-2- ène-1-carboxylique, l'acide glucoheptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis(3-hydroxy-2-ène-1-carboxylique), l'acide 3-phénylpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide laurylsulfurique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide salicylique, l'acide stéarique, l'acide muconique, et analogues ; ou (2) les sels formés quand un proton acide présent dans le composé précurseur est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion d'un métal alcalin, un ion d'un métal alcalino-terreux ou un ion aluminium ; ou se coordonne avec une base organique telle que l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la trométhamine, la N-méthylglucamine, et analogues.
"Groupe éliminable" a la signification traditionnellement associée à cette expression en chimie organique de synthèse, c'est-à-dire un atome ou un groupe pouvant être déplacé par un nucléophile, et comprend les groupes halogéno, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, ester ou amino, par exemple les groupes chloro, bromo, iodo, mésyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, méthoxy, N,O-diméthyl-
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hydroxylamino, et analogues.
"Prodrogues" désigne tout composé qui libère un médicament précurseur actif de formule (I) in vivo quand cette prodrogue est administrée à un mammifère. Les prodrogues d'un composé de formule (I) sont préparées par modification des groupes fonctionnels présents dans le composé de formule (I) de façon que les modifications puissent être clivées in vivo pour libérer le composé précurseur. Les prodrogues comprennent les composés de formule (I) dans laquelle un groupe hydroxy, sulfhydryle ou amino du composé (I) est lié à un groupe quelconque pouvant être clivé in vivo pour régénérer respectivement le groupe hydroxyle, amino ou sulfhydryle libre. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de prodrogues les esters (par exemple les dérivés acétate, formiate et benzoate), les carbamates (par exemple de N,N-diméthylaminocarbonyle) de groupes fonctionnels hydrolysés dans les composés de formule (I), et analogues.
Le "traitement" d'une maladie comprend : (1) la prévention de la maladie, c'est-à-dire les mesures permettant d'empêcher que les symptômes cliniques de la maladie ne se développent chez un mammifère susceptible d'être exposé ou prédisposé à la maladie, mais qui ne subit encore ni ne présente aucun symptôme de la maladie, (2) l'inhibition de la maladie, c'est-à-dire l'arrêt ou la réduction du développement de la maladie ou de ses symptômes cliniques, ou (3) l'atténuation de la maladie, c'est-à-dire les mesures permettant de provoquer la régression de la maladie ou de ses symptômes cliniques.
Une "quantité à effet thérapeutique" représente la quantité d'un composé qui, après administration à un mammifère pour traiter une maladie, est suffisante pour effectuer ce traitement de la maladie. La "quantité à
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effet thérapeutique" varie avec le composé, la maladie et sa gravité, et l'âge, le poids, etc., du mammifère à traiter.
La nomenclature utilisée dans la présente demande se fonde généralement sur les recommandations de l'IUPAC, par exemple : -
Un composé de formule (I) dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène, R2 est le groupe 2-propyle, Ar1 est le groupe 3,4,5-triméthoxyphényle, Ar2 est le groupe 3,4-dichlorophényle, Y est une liaison et X est-NHCONH-,
Figure img00150001

est appelé l-{l-[4-( 3, 4-dichlorobenzoyl )pipéridine-l-ylméthyl]-2-méthylpropyl}-3-(3,4,5-triméthoxyphényl)urée.
Un composé de formule (I) dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène, R2 est le groupe 2-propyle, Ar1 est le groupe 4-méthoxyphényle, Ar2 est le groupe 3,4dichlorophényle, Y est une liaison et X est-CONH-, est
Figure img00150002

appelé N-{1- [4-( 3, 4-dichlorobenzoyl )pipéridine-l-yl- méthyl]-2-méthoxypropyl}-4-méthoxybenzamide.
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Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : I. Des composés représentatifs de formule (I) dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène, Y est une liaison, X est -C(O)NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous, sont les suivants
Figure img00160001
Figure img00160002
<tb> Composé <SEP> Stéréochi- <SEP> Ar1 <SEP> R2 <SEP> Ar2 <SEP> Spectrométrie <SEP> PF <SEP> C <SEP>
<tb>
Figure img00160003

Composé Stéréochi- TU7 Spectrométr iie Composé mie sur *C de masse mie n ~~~mie sur *C~~~~~~~~~~~~~~~###############-##########"" n-v
Figure img00160004
<tb> 1 <SEP> (RS) <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 491
<tb> 2 <SEP> (RS) <SEP> 4-méthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 461 <SEP> 110-118
<tb> 3 <SEP> (RS) <SEP> 4-méthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 477
<tb> 4 <SEP> (RS) <SEP> 4-vinylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 422
<tb> 5 <SEP> (RS) <SEP> 5-méthylthiophène-2-yl <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 467
<tb> 6 <SEP> (RS) <SEP> quinoléine-3-yl <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 498
<tb> 7 <SEP> (RS) <SEP> 4-acétylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 489
<tb> 8 <SEP> (RS) <SEP> 3,4-difluorophényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 483
<tb> 9 <SEP> (RS) <SEP> benzofuranne-2-yl <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 487
<tb>
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Figure img00170001
<tb> Composé <SEP> Stéréochi- <SEP> Ar1 <SEP> R2 <SEP> Ar2 <SEP> Spectrométrie <SEP> PF <SEP> C
<tb> n <SEP> mie <SEP> sur <SEP> *C <SEP> de <SEP> masse <SEP> m/e
<tb> 10 <SEP> (RS) <SEP> 4, <SEP> méthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 426
<tb> 11 <SEP> (RS) <SEP> 3,4-méthylènedioxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 440
<tb> 12 <SEP> (RS) <SEP> 4-acétylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 438
<tb> 13 <SEP> (RS) <SEP> 3,4-difluorophényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 432
<tb> @ <SEP> 14 <SEP> (RS) <SEP> 4-hydroxyméthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 426
<tb> 15 <SEP> (RS) <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 439
<tb> 16 <SEP> (RS) <SEP> 3,4-diméthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 424
<tb> 17 <SEP> (RS) <SEP> 4-méthylsulfonylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle
<tb> 18 <SEP> (RS) <SEP> quinoléine-3-yle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 447
<tb> 19 <SEP> (RS) <SEP> 4-méthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 123-128
<tb> 20 <SEP> (RS) <SEP> 4-trifluorométhylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 464
<tb> 21 <SEP> (RS) <SEP> 5-méthylthiophène-2-yle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 416
<tb> 22 <SEP> (RS) <SEP> benzofuranne-2-yle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 436
<tb> 23 <SEP> (RS) <SEP> 3-amino-4-méthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 425
<tb> 24 <SEP> (RS) <SEP> 3-fluoro-4-méthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 428
<tb> 25 <SEP> (RS) <SEP> Pyridine-2-yle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 397
<tb>
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Figure img00180001
<tb> Composé <SEP> Stéréochi- <SEP> Ar1 <SEP> R2 <SEP> Ar2 <SEP> Spectrométrie <SEP> PF <SEP> C
<tb> n <SEP> mie <SEP> sur <SEP> *C <SEP> de <SEP> masse <SEP> m/e
<tb> 26 <SEP> (RS) <SEP> 3-bromopyridine-5-yle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle
<tb> 27 <SEP> (RS) <SEP> 4-chlorophényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 125-135
<tb> 28 <SEP> (RS) <SEP> 4-méthylsulfonylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 525
<tb> 29 <SEP> (RS) <SEP> 3-amino-4-méthylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 476
<tb> 30 <SEP> (RS) <SEP> ~11- <SEP> 4-diméthylaminophényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 490
<tb> 31 <SEP> (RS) <SEP> pyridine-2-yle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 448
<tb>
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II. Des composés représentatifs de formule (I) dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène, Y est une liaison, X est -NHC(O)NH-, et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous, sont les suivants :
Figure img00190001
Figure img00190002
<tb> Composé <SEP> Stéréochi- <SEP> Ar1 <SEP> R2 <SEP> Ar2 <SEP> Spectrométrie
<tb> n <SEP> mie <SEP> sur <SEP> *C <SEP> de <SEP> masse <SEP> m/e
<tb> 1 <SEP> (RS) <SEP> 3,4,5-triméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 552
<tb> 2 <SEP> (RS) <SEP> 3,5-diméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 522
<tb> 3 <SEP> (RS) <SEP> 3-méthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 492
<tb> 4 <SEP> (RS) <SEP> 2,5-diméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 522
<tb> 5 <SEP> (RS) <SEP> 3-acétylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 3,4-dichlorophényle <SEP> 504
<tb> 6 <SEP> (RS) <SEP> 3-méthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 441
<tb> 7 <SEP> (RS) <SEP> 2,5-diméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 471
<tb> 8 <SEP> (RS) <SEP> 3-acétylphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 453
<tb> 9 <SEP> (RS) <SEP> 3,5-diméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle
<tb> 10 <SEP> (RS) <SEP> 3,4,5-triméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> 4-fluorophényle <SEP> . <SEP> 501
<tb> 11 <SEP> (RS) <SEP> 3,4,5-triméthoxyphényle <SEP> 2-propyle <SEP> Phényle <SEP> 483
<tb>
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Bien que la définition la plus large en ait été donnée ci-dessus, on préfère certains composés de formule (I).
Figure img00200001
(I) Un groupe préféré de composés comprend ceux dans lesquels R et R' sont des atomes d'hydrogène.
(A) Dans ce groupe préféré, des groupes particulièrement préférés de composés sont ceux dans lequels : (a) X est -C(0)NH- ; et R2 est une chaîne alkylène ramifiée ayant 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence le groupe 2-propyle ou 2,2-diméthyl- éthyle ; ou (b) X est -C(O)NH- ; et R2 est un groupe hétéro- alkyle, de préférence le groupe 1-hydroxyéthyle,
2-hydroxyéthyle ou 3-hydroxypropyle.
Dans ces groupes préférés et particulièrement préférés, des groupes tout particulièrement préférés de composés sont ceux dans lesquels : (i) Y est une liaison ; ou (ii) Y est une chaîne alkylène ayant 1 ou 2 atomes de carbone, de préférence le groupe méthylène.
Dans ces groupes préférés, particulièrement préférés et tout particulièrement préférés, un groupe spécialement préféré de composés est celui dans lequel :
Ar1 est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence un noyau pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle, ou 5-méthylthiophène-2-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R est un groupe alkyle), -SO2R (où R est un groupe alkyle, amino, ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono-
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ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), plus particulièrement un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -S02Me, 2-acétylaminoéthyle, 2-[(R)-amino- 3-méthylbutyrylamino]éthyle, 2-aminoéthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle ou diméthylamino, tout spécialement phényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthylphényle, 4méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 4-aminocarbonylphényle, 4-diméthylaminocarbonylphényle, 4-acétylphényle, 4-acétylaminophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)- éthyl]phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]- éthyle)phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxy-phényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-aminocarbonylméthyl-phényle, 4-acétylaminométhylphényle, 4-méthylsulfonyl-aminophényle, 4méthylsulfonylaminométhylphényle ou 4-aminophényle ; etAr2 est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence le groupe 1-acétylindole-3-yle, 3-méthylbenzothiophène-2yle, 5-nitrothiophène-3-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué, plus particulièrement un noyau phényle substitué
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par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou nitro, tout spécialement 4-fluorophényle, 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
(B) Un autre groupe particulièrement préféré de composés entrant dans le groupe (I) sont ceux dans lesquels : (a) X est -NHC(O)N(R3)-, où R3est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle ou hétéroalkyle, de pré- férence un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-aminoéthyle ou 3- hydroxypropyle ; et R2 est une chaîne alkylène ramifiée ayant 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence le 2-propyle ou le 2,2-diméthyléthyle ; ou (b) X est -NHC(O)N(R3)-, où R3est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle ou hétéroalkyle, de pré- férence un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-aminoéthyle ou 3- hydroxypropyle ; et R2 est un groupe hétéro- alkyle, de préférence 1-hydroxyéthyle, 2-hydroxy- éthyle ou 3-hydroxypropyle.
Dans ces groupes préférés et particulièrement préférés, un groupe tout particulièrement préféré de composés est celui dans lequel Y est une liaison.
Dans les groupes préférés, particulièrement préférés et tout particulièrement préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel :
Ar1 est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence un noyau pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3yle, ou 5-méthylthiophène-2-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,
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-COR (où R est un groupe alkyle), -SO2R (où R est un groupe alkyle, amino, ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué,-CONR'R", - (alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R -est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué), plus particulièrement un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -SO2Me, 2-acétylamino- éthyle, 2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyle, 2-amino- éthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle, -COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle ou diméthylamino, tout spécialement phényle, 3-méthoxyphényle, 3méthylsulfonylphényle, 3-diméthylaminophényle, 3-acétylaminophényle, 3-acétylphényle, 3-[(2-acétylamino)éthyl]phényle, 3-aminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle,. 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-aminocarbonylméthylphényle, 3-acétylaminométhylphényle, 3-carboxyméthylphényle, 3-méthylsulfonylaminophényle, 3-méthylsulfonylaminophényle ou 3-aminophényle ; etAr2 est un noyau hétéroaryle ou aryle, de préférence le groupe 1-acétylindole-3-yle, 3-méthylbenzothiophène-2yle, 5-nitrothiophène-3-yle, ou un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué, plus particulièrement un noyau phényle substitué
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par un ou deux substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou nitro, tout spécialement 4-fluorophényle, 4-nitrophényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-méthyl-4-nitrophényle, 3chloro-4-fluorophényle ou 3,4-dichlorophényle.
Ou encore, autrement dit, on préfère les composés suivants de la présente invention : (C) Le composé de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe alkyle à chaîne ramifiée ayant 3 ou 4 atomes de carbone.
1. Le composé C dans lequel R et R1 sont des atomes d'hydrogène ; et X est -C(O)N(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou hétéro- alkyle.
2. Le composé 1, dans lequel Ar1 est un noyau hétéro- aryle ; et Ar2 est un noyau aryle.
3. Le composé 1, dans lequel Ar1 et Ar2 sont des groupes aryle.
4. Le composé 2, dans lequel X est -C(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2 est le groupe 2-propyle ou 2,2- diméthyléthyle.
5. Le composé 4, dans lequel Ar1 est le groupe pyridine-
2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthyl- thiophène-2-yle ; et Ar2 est un noyau phényle éven- tuellement substitué par un, deux ou trois substi- tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro- alkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino monosubstitué ou disubstitué.
6. Le composé 5, dans lequel Ar2 est le groupe 3,4- difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichloro- phényle ou 4-fluorophényle.
7. Le composé 3, dans lequel X est -C(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2 est le groupe 2-propyle ou 2,2- diméthyléthyle.
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8. Le composé 7, dans lequel Ar1 est un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substi- tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R est un groupe alkyle), -SO2R (où R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubs- titué), méthylènedioxy, hydroxy, halogène, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alky- lène ) -CONR' R" (où R' et R" sont des atomes d'hydro- gène ou des groupes alkyle),-COOR, -(alkylène)-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué) ; et Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
9. Le composé 8, dans lequel Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substi- tuants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -S02Me, 2-acétylaminoéthyle, 2- [(R) -amino-3-méthylbutyrylamino]-éthyle, 2-amino- éthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylamino-méthyle, ou diméthyl amino ; et Ar2 est le groupe 3,4-difluorophényle,
2,3-dichlorophényle, 3,4-dichloro-phényle ou 4- fluorophényle.
10. Le composé 9, dans lequel Ar1 est le groupe phényle,
4-chlorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-méthyl- phényle, 4-méthoxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-
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diméthylaminophényle, 4-aminocarbonylphényle, 4- diméthylaminocarbonylphényle, 4-acétylphényle, 4- acétylaminophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4- méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)éthyl]- phényle, 4-{2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyl}- phényle, 4-(2-aminoéthyl)phényle, 4-(aminométhyl)- phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 2,5-diméthoxy- phényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle,
3,4,5-triméthoxyphényle, 4-aminocarbonylméthyl- phényle, 4-acétylaminométhylphényle, 4-méthyl- sulfonylaminophényle, 4-méthylsulfonylaminométhyl- phényle ou 4-aminophényle.
11. Le composé C, dans lequel R et R1 sont des atomes d'hydrogène ; et X est -NHC(O)N(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou hétéro- alkyle.
12. Le composé 11, dans lequel Ar1 est un noyau hétéro- aryle ; et Ar2 est un noyau aryle.
13. Le composé 11, dans lequel Ar1 et Ar2 sont des grou- pes aryle.
14. Le composé 12, dans lequel X est -NHC(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2 le groupe 2-propyle ou 2,2- diméthyléthyle.
15. Le composé 14, dans lequel Ar1 est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3-yle, quinoléine-3-yle ou
5-méthylthiophène-2-yle ; et Ar2est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois subs- tituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéro- alkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino monosubstitué ou disubstitué.
16. Le composé 15, dans lequel Ar2 est le groupe 3,4- difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichloro- phényle ou 4-fluorophényle.
17. Le composé 13, dans lequel X est -NHC(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2 est le groupe 2-propyle ou 2,2-
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diméthyléthyle.
18. Le composé 17, dans lequel Ar1 est un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substi- tuants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R est un groupe alkyle), -SO2R (où R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disub- stitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acyl- amino, amino, amino mono- ou disubstitué,-CONR'R", - (alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle), -COOR, -(alky- lène)-COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué) ; et Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
19. Le composé 18, dans lequel Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois subs- tituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -SO2Me, 2-acétylaminoéthyle,
2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyle, 2-amino- éthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle, ou diméthyl- amino ; et Ar2 est le groupe 3,4-difluorophényle,
2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 4- fluorophényle.
20. Le composé 19, dans lequel Ar1 est tout spécialement le groupe phényle, 3-méthoxyphényle, 3-méthylsulfonyl-
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phényle, 3-diméthylaminophényle, 3-acétylamino- phényle, 3-acétylphényle, 3-[(2-acétylamino)éthyl]- phényle, 3-aminocarbonylphényle, 4-diméthylamino- carbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5-diméthoxy- phényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle,
3,4,5-triméthoxyphényle, 3-aminocarbonylméthyl- phényle, 3-acétylaminométhylphényle, 3-carboxyméthyl- phényle, 3-méthylsulfonylaminophényle, 3-méthyl- sulfonylaminométhylphényle ou 3-aminophényle.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés de nombreuses manières connues de l'homme de métier. Les procédés préférés comprennent, mais sans limitation, les modes opératoires généraux de synthèse décrits ci-dessous.
Les matières et réactifs de départ utilisés pour préparer ces composés sont disponibles auprès de fournisseurs du commerce, tels qu'Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Californie, USA), Emka-Chemie ou Sigma, (St Louis, Missouri, USA) ou sont préparés par des procédés connus de l'homme de métier, en suivant les modes opératoires présentés dans les références telles que Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volumes 1-15 (John Wiley & Sons, 1991) ; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volumes 1-5 et suppléments (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volumes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, 1992), et Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Ces schémas ne sont qu'une illustration de quelques procédés par lesquels les composés de la présente invention peuvent être synthétisés, et différentes variantes pourront être apportées et proposées à ces schémas par l'homme de métier.
Les matières de départ et les intermédiaires de la réaction peuvent, si on le souhaite, être isolés et puri-
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fiés par des techniques classiques, parmi lesquelles, mais sans limitation, une filtration, une distillation, une cristallisation, une chromatographie, et analogues. Ces matières peuvent être caractérisées par utilisation de moyens classiques, parmi lesquels les constantes physiques et les caractéristiques spectrales.
Préparation des composés de formule (I)
On prépare comme illustré dans le schéma A ci-dessous un composé de formule ( I ) dans laquelle R, R1, R2, X, Y, Ar1 et Ar2sont tels que définis ci-dessus.
Schéma A
Figure img00290001
D'une manière générale, les composés de formule 3 sont préparés en deux étapes, d'abord par conversion d'une 4-aroylpipéridine de formule! en un dérivé aminoalkyle N-protégé de formule 3, puis élimination du groupe amino-protecteur de 3 comme décrit en détail ci-dessous.
Un dérivé aminoalkyle N-protégé de formule 3 [dans laquelle PG est un groupe amino-protecteur (par exemple le groupe tert-butoxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle
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(CBZ), benzyle, et analogues) ] est préparé par réaction d'un composé de formule 1 avec un aldéhyde de formule 2 dans les conditions d'une réaction d'amination par réduction, c'est-à-dire en présence d'un agent réducteur approprié (par exemple le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium et analogues) et avec ou sans acide organique (par exemple l'acide acétique glacial, l'acide trifluoracétique et analogues) à la température ambiante. Les solvants convenant à la réaction sont les hydrocarbures halogénés (par exemple le 1,2-dichloro- éthane, et chloroforme et analogues).
On dispose sur le marché d'une aroylpipéridine 1, telle que la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine. La 4-(3,4dichlorobenzoyl)pipéridine peut être préparée par le mode opératoire décrit dans Boswell et al., J. Méd. Chem. 21, 136, (1977). Le composé 1 peut aussi être préparé à partir de N-tert-butoxycarbonyl-4-pipéridone, dont la synthèse est décrite dans le schéma F ci-dessous, par élimination du groupe tert-butoxycarbonyle par des procédés connus dans la technique.
Un aldéhyde de formule 2 est commodément préparé à partir des esters d'acides a-aminés naturels ou non naturels N-protégés correspondants, par réduction du groupe ester en un groupe aldéhyde avec un agent réducteur approprié, tel que le DIBAL-H. Ou bien encore, il peut être préparé par oxydation du groupe alcool d'a-amino-alcools N-protégés, tels que le valinol.
D'une manière générale, on peut se procurer sur le marché des esters d'acides a-aminés. Par exemple, on peut se procurer sur le marché l'ester méthylique de l'alanine, l'ester méthylique de la sérine, l'ester éthylique de la valine. D'autres esters d'acides a-aminés peuvent être préparés par estérification d'acides a-aminés par des procédés connus dans la technique. On peut se procurer sur le marché auprès de fournisseurs tels qu'Aldrich et
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Bachem des acides aminés tant naturels que non naturels. On peut citer à titre d'exemples d'acides aminés non naturels l'homosérine, l'homocystéine, la N-a-méthylarginine, la norleucine, la N-méthylisoleucine, la phénylglycine, l'hydroxyproline, la pyroglutamine, l'ornithine, l'acide 2èaminoisobutyrique, l'acide 2-amiriobotyrique, la P-cyclohexylalanine, la 3-(l-naphtyl)alanine, la 3-(2naphtyl)alanine, la citrulline, l'acide pipécolinique, l'acide pipérazique, la 4-chlorophénylalanine, la 4fluorophénylalanine et la sarcosine.
Le dérivé aminoalkyle N-protégé 3 est converti en un composé de formule 4 par élimination du groupe aminoprotecteur. Les conditions utilisées dépendent de la nature du groupe protecteur. Par exemple, si le groupe protecteur est le groupe tert-butoxycarbonyle, il est éliminé dans les conditions d'une réaction d'hydrolyse acide, tandis que, s'il s'agit du groupe benzyle, il est éliminé dans des conditions de réaction d'hydrogénation catalytique.
On peut, si on le souhaite, préparer un composé de formule 4 dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène en alkylant le composé correspondant de formule 4 dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, à l'aide d'un agent d'alkylation R3L, dans lequel L est un groupe éliminable dans les conditions d'alkylation, tel qu'un groupe halogéno, tosylate ou mésylate.
Un composé de formule 4 est ensuite converti en un composé de formule (I) par des modes opératoires bien connus dans la technique. Certains de ces modes opératoires sont présentés ci-dessous.
1. On prépare comme décrit dans le schéma B ci-dessous les composés de formule (I) dans laquelle X est -C(O)N(R3)-, et Y et Ar1 sont tels que définis ci-dessus dans leur sens le plus large :
Schéma B
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Figure img00320001
On peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe amido, (i) soit en faisant réagir un composé de formule 4 avec un réactif d'acylation Ar1-Y-C(O)L, où L est un groupe éliminable dans les conditions d'acylation, tel qu'un groupe halogéno (en particulier Cl ou Br) ou imidazolide. Les solvants convenant à la réaction comprennent les solvants aprotiques (par exemple le dichlorométhane, le THF, le dioxanne, et analogues). Quand l'agent d'acylation utilsé est un halogénure d'acyle, la réaction peut être mise en oeuvre en présence d'une base organique non nucléophile (par exemple la triéthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine), ou (ii) soit en chauffant un composé de formule 4 avec un anhydride d'acide. Les solvants convenant à la réaction sont le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues.
2. On peut préparer comme décrit dans le schéma C ci-dessous les composés de formule (I) dans laquelle X est -N(R4)C(O)N(R3)-, -N(R4)C(S)N(R3)-, et Y et Ar1 sont tels que définis ci-dessus dans leur sens le plus large.
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Figure img00330001
On peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe urée/thiourée : (i) soit en faisant réagir un composé de formule 4 avec un agent d'activation tel que le carbonyldiimidazole/ thiocarbonyldiimidazole, puis en procédant au déplacement nucléophile du groupe imidazole à l'aide d'une amine primaire ou secondaire. Les solvants appropriés comprennent les solvants organiques polaires (par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues) ; (ii) soit en faisant réagir un composé de formule 4 avec un halogénure de carbamoyle/thiocarbamoyle. La réaction est mise en oeuvre en présence d'une base organique non nucléophile. Les solvants convenant à la réaction sont le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le tétrahydrofuranne ou la pyridine ; (iii) soit en faisant réagir un composé de formule 4 avec un isocyanate/isothiocyanate dans un solvant organique aprotique (par exemple le benzène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et analogues).
3. On peut préparer comme décrit dans le schéma D ci-dessous les composés de formule (I) dans laquelle X est -SO2N(R3)- :
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Figure img00340001
On peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe sulfonamido en faisant réagir un composé de formule 4 avec un halogénure de sulfonyle par utilisation des conditions de réaction décrites dans le procédé (i) du schéma B. Les halogénures de sulfonyle sont disponibles sur le marché ou peuvent être préparés par des procédés tels ceux qui sont décrits dans (1) Langer R.F. ; Can. J. Chem. 61,1583-1592, (1983) ; (2) Aveta R. ; al. ; Chimica Italiana, 116,649- 652, (1986) ; (3) King J. F. et Hillhouse J.H. ; Can. J.
Chem. ; 54,498, (1976) ; et (4) Szymonifka M. J. et Heck J.V. ; Tet. Lett. ; 30,2869-2872, (1989).
4. On prépare comme décrit dans le schéma E ci-dessous les composés de formule (I) dans laquelle X est -N(R4)S02N(R3)- .
Figure img00340002
On peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe sulfamide en faisant réagir un composé de formule 4 avec un halogénure de sulfamoyle, par utilisation des conditions de réaction décrites dans le procédé (i) du schéma B. Les halogénures de sulfamoyle sont disponibles sur le marché ou peuvent être préparés par des procédés tels ceux qui sont décrits dans Graf R. ; brevet allemand 931225 (1952) et Catt J. D. et Matler W.L. ; J. Org. Chem. 39,566-568 (1974).
Ou bien encore, on prépare comme illustré dans le
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schéma F ci-dessous un composé de formule (I) dans laquelle R, R1, R2,X, Y, Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus dans leur sens le plus large.
Schéma F
Figure img00350001
La condensation de la pipéridone Boc-protégée de formule 5 avec un réactif de Wittig de formule (Br-(Ph)3PCH2Ar2 en présence d'une base appropriée telle que le nbutyllithium donne un intermédiaire alkylidène de formule
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6. Un traitement du composé 6 avec du borane, suivi d'une oxydation de l'alkylborane obtenu avec un oxydant tel que l'acide chromique dans les conditions de réaction décrites dans Brown, Garg J. Am. Chem. Soc., 83,2951 (1961), donne la 4-aroylpipéridine Boc-protégée de formule 7. Une élimination du groupe protecteur Boc avec un acide approprié tel l'acide trifluoracétique, suivie d'un traitement basique, donne la 4-aroylpipéridine correspondante. Le groupe céto de la 4-aroylpipéridine est protégé sous forme du cétal cyclique par réaction avec de l'éthylèneglycol, et l'on obtient un composé de formule 8 qui est ensuite converti en un composé de formule (I) par les procédés (a) ou (b) tels que décrits ci-dessous.
Procédé (a)
La réaction du composé 8 avec un composé de formule 9 où PG est un groupe amino-protecteur [(par exemple tertbutoxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle (CBZ), benzyle, et analogues) ], et Z est un groupe aldéhyde, cétone (X = -C(O)R où R est un groupe alkyle), carboxy ou carboxy réactif, par exemple un halogénure d'acyle, donne une aminoalkylpipéridine de formule 10.
Les conditions de réaction utilisées pour préparer le composé 10 dépendent de la nature du groupe Z. Si Z est un groupe aldéhyde ou cétone, la réaction est mise en oeuvre dans les conditions d'une réaction d'amination par réduction, c'est-à-dire en présence d'un réducteur approprié (par exemple le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium et analogues) et d'un acide organique (par exemple l'acide acétique glacial, l'acide trifluoracétique, et analogues), à la température ambiante.
Les solvants convenant à la réaction sont les hydrocarbures halogénés (par exemple le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme et analogues). Si Z est un groupe carboxy, la réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent de couplage approprié [par exemple le N,N-dicyclohexylcarbo-
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diimide, le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et analogues] dans un solvant organique approprié (par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne et analogues), pour donner un intermédiaire amide. Une déprotection du groupe amino, suivie d'une réduction de l'intermédiaire amide avec un réducteur approprié (par exemple le diborane, l'hydrure de lithium et d'aluminium, et analogues) dans un solvant organique de type éther tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne, donne ensuite un composé de formule 10. Si Z est un dérivé d'acide tel qu'un chlorure d'acyle, la réaction est mise en oeuvre en présence d'une base appropriée telle que la triéthylamine, la pyridine, dans un solvant organique (par exemple le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le N,N-diméthylformamide et analogues) pour donner un intermédiaire amide, qui est réduit en le composé 10 comme décrit cidessus.
D'une manière générale, les composés de formule 9 sont disponibles sur le marché ou peuvent être préparés par des procédés biens connus dans le domaine de la chimie organique. Quelques exemples de ces modes opératoires sont illustrés et décrits en détail ci-dessous.
On prépare commodément un aldéhyde de formule 9 (Z est un groupe-CHO) à partir des acides à-aminés naturels ou non naturels correspondants de formule 9 dans laquelle Z est un groupe carboxy, d'abord en préparant l'ester correspondant par des procédés connus dans la technique, puis en réduisant le groupe ester en un groupe aldéhyde à l'aide d'un réducteur approprié tel que le DIBAL-H . Ou bien encore, on peut le préparer à partir d'un a-aminoalcool N-protégé, par oxydation du groupe hydroxy avec un oxydant approprié.
On peut préparer une cétone de formule 9 à partir des acides a-aminés N-protégés de formule 9 par conversion des acides a-aminés 9 en un amide de Weinreb, puis par trai-
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tement avec un réactif de Grignard de formule RMgBr dans laquelle R est un groupe alkyle. Ou bien encore, on peut la préparer par alkylation de l'aldéhyde correspondant de formule 9 (Z est un groupe-CHO) avec un réactif de Grignard, puis oxydation de l'alcool obtenu avec un oxydant approprié tel que le permanganate de potassium, et analogues.
On peut préparer les composés de formule 9 dans laquelle Z est un dérivé d'acide, par exemple un chlorure d'acyle, à partir des acides correspondants de formule 9 (Z est un groupe -COOH) par chloration du groupe carboxy avec un agent de chloration approprié (par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, et analogues) dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène et analogues.
Une hydrolyse du groupe cétal du composé 10 donne un composé de formule 4 qui est ensuite converti en un composé de formule (I) par utilisation des modes opératoires des schémas A-E ci-dessus.
Procédé (b)
Ou bien encore, on prépare un composé de formule (I) par condensation d'un composé de formule 8 avec un aldéhyde de formule 11 dans laquelle X, Y et Ar1 sont tels que définis ci-dessus dans leur sens le plus large, dans les conditions d'une réaction d'amination par réduction, pour obtenir un composé de formule 12, puis par hydrolyse du groupe cétal avec un acide approprié tel que l'acide chlorhydrique, et analogues.
On prépare les composés de formule 11 à partir d'[alpha]- amino-alcools du commerce en suivant les modes opératoires décrits dans les schémas B-E ci-dessus, puis par oxydation du groupe alcool en l'aldéhyde avec un oxydant approprié tel que le chlorochromate de pyridinium.
Les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur du CCR-3 et donc devraient inhiber le recrute-
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ment des éosinophiles, des cellules T, des basophiles et des mastocytes par les chimiokines telles que le RANTES, l'éotaxine et le MCP-3. Les composés de la présente invention sont d'une manière générale plus actifs que les analogues pipéridiniques correspondants dans lesquels R1 et R2sont des atomes d'hydrogène. En conséquence, les composés de la présente invention et les compositions qui les contiennent peuvent être utilisés dans le traitement des maladies provoquées par les éosinophiles, telles que l'asthme, la rhinite, l'eczéma, et les affections parasitaires chez les mammifères, notamment l'homme.
L'activité antagoniste du CCR-3 que présentent les composés de l'invention peut être mesurée par des analyse in vitro telles que des analyses par liaison à des ligands et par chimiotaxisme, telles que décrites plus en détail dans les Exemples 5,6 et 7. On peut la déterminer in vivo par l'intermédiaire de l'asthme provoqué par l'ovalbumine, dans le modèle sur souris Balb/c, tel que décrit plus en détail dans l'Exemple 8.
D'une manière générale, les composés de la présente invention sont administrés en une quantité à effet thérapeutique par l'un quelconque des modes d'administration acceptés pour les agents ayant une utilité analogue. La quantité efficace des composés de la présente invention, c'est-à-dire du principe actif, dépend de nombreux facteurs, tels que la gravité de la maladie à traiter, l'âge et l'état de santé relatif du patient, l'activité du composé utilisé, la voie et la forme d'administration, ainsi que d'autres facteurs.
Les quantités à effet thérapeutique des composés de formule (I) peuvent être comprises entre environ 0,05 et 20 mg/kg de poids corporel du receveur par jour, de préférence d'environ 0,1 à 10 mg/kg par jour. Ainsi, pour administration à une personne de 70 kg, l'intervalle posologique devrait tout spécialement être d'environ 7 mg à
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0,7 g par jour.
D'une manière générale, les composés de la présente invention sont administrés en tant que compositions pharmaceutiques par l'une quelconque des voies suivante : administration orale, systémique (par exemple transdermique, intranasale ou par suppositoires), ou parentérale (par exemple intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée).
Le mode préféré d'administration est la voie orale par utilisation d'un schéma posologique journalier commode pouvant être ajusté en fonction du degré de la maladie.
Les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de pilules, de gélules, de semi-solides, de poudre, de formulations retard, de solutions, de suspensions, d'élixirs, d'aérosols ou de toutes autres compositions appropriées.
Le choix de la formulation dépend de nombreux facteurs tels que le mode d'administration du médicament (par exemple pour administration orale, on préfère des formulations sous forme de comprimés, de pilules ou de gélules) et la biodisponibilité de la substance médicamenteuse. Récemment, des formulations pharmaceutiques ont été mises au point spécialement pour des médicaments présentant une faible biodisponibilité, en se fondant sur le principe selon lequel il est possible d'augmenter la biodisponibilité en augmentant l'aire spécifique, c'est-àdire en diminuant la granulométrie. Par exemple, le brevet US n 4 107 288 décrit une formulation pharmaceutique ayant des particules dont la granulométrie est comprise entre 10 et 1000 nm, où le principe actif est supporté par une matrice réticulée de macromolécules. Le brevet US n 5 145 684 décrit la production d'une formulation pharmaceutique dans laquelle la substance médicamenteuse est pulvérisée en nanoparticules (granulométrie moyenne 400 nm) en présence d'un agent modifiant de surface, puis est dispersée dans un milieu liquide pour donner une formula-
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tion pharmaceutique présentant une biodisponibilité remarquablement grande.
Les compositions sont constituées d'une manière générale d'un composé de formule (I) en combinaison avec au moins un excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Les excipients acceptables sont non toxiques, facilitent l'administration et n'affectent pas d'une manière indésirable l'avantage thérapeutique du composé de formule (I). Un tel excipient peut être un excipient quelconque solide, liquide, semi-liquide ou, dans le cas d'une composition en aérosol, gazeux, qui d'une manière générale est connu de l'homme de métier.
Les excipients pharmaceutiques solides comprennent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, et analogues.
Les excipients liquides et semi-liquides peuvent être choisis parmi le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, l'éthanol et différentes huiles, notamment les huiles de pétrole, ou d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, les huiles minérales, l'huile de sésame, etc. Les excipients liquides préférés, en particulier pour solutions injectables, comprennent l'eau, la solution salée, le dextrose en solution aqueuse et les glycols.
Des gaz comprimés peuvent être utilisés pour disperser un composé de la présente invention sous forme d'un aérosol. Les gaz inertes convenant à cette fin sont l'azote, le dioxyde de carbone, etc.
D'autres excipients pharmaceutiques appropriés et leurs formulations sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, sous la direction de E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ème édition, 1990).
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La quantité du composé dans la composition peut varier sur tout l'intervalle utilisé par l'homme de métier. Habituellement, la formulation contient, en % en poids, d'environ 0,01 à 99,99 % en poids d'un composé de formule (I) par rapport à la composition totale, le reste étant constitué d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. De préférence, le composé est présent en une concentration d'environ 1 à 81 % en poids. Des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un composé de formule (I) sont décrites dans l'Exemple 4.
L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après.
Exemple 1
Figure img00420001

l-{l-[4-(3, 4-dichlorobenzoyl )pipéridine-l-ylméthyl] - 2-méthylpropyl}-3- (3,4,5-triméthoxyphényl)urée
Figure img00420002
Etape 1
On traite avec 1,36 g (6,4 mmol ) de triacétoxyborohydrure de sodium un mélange de 1,28 g (4,96 mmol) de 4- (3,4-dichlorobenzoyl) pipéridine (voir Boswell et al., J.
Med. Chem. , 21,136, (1977)) et de 1, 33 g ( 6, 6 mmol) de DL-N-BOC-valinal (voir Stanfield et al., J. Org. Chem., 46 (23), 4797, (1981)) dans 150 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'azote pendant un jour, puis directement filtré par filtration sur un tampon de gel de silice, par élution avec des hexanes et de l'acétate d'éthyle. Les substances organiques sont éliminées, et l'huile obtenue (2,1 g) est dissoute dans 22 ml de dichlorométhane et traitée avec 8 ml d'acide trifluoracétique. Après une heure d'agitation sous atmosphère d'azote, on chasse le solvant sous vide. Le
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résidu est traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit basique, et le produit est extrait dans du chloroforme. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner sous forme d'une huile 1,47 g de [1-(2-amino-3méthylbutyl)pipéridine-4-yl]-(3,4-dichlorophényl)méthanone.
Etape 2
On traite une solution de 30 mg de [1-(2-amino-3méthylbutyl)pipéridine-4-yl]-(3,4-dichlorophényl)méthanone dans 3 ml de dichlorométhane avec 30 g d'isocyante de triméthoxyphényle, et on ajoute 1 ml de tri- éthylamine 0,3 M dans le dichlorométhane, puis on agite le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante. On ajoute environ 0,5 g (3,5 mmol/g) d'une résine de polystyrène-trisamine, pour capturer l'isocyanate en excès, et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. On filtre la résine et on concentre le filtrat. Une purification par chromatographie sur colonne donne 27,5 mg de 1-{1-[4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine-1- ylméthyl]-2-méthylpropyl)-3-(3,4,5-triméthoxyphényl)urée.
Exemple 2 N-{1-[4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine-1-ylméthyl]- 2-méthylpropyl}-4-méthoxybenzamide
Figure img00430001
Etape 1
On traite avec 30 mg de chlorure de 4-méthoxybenzoyle une solution de 30 mg de [1-(2-amino-3-méthylbutyl)pipéridine-4-yl]-(3,4-dichlorophényl)méthanone dans 3 ml de dichlorométhane. Puis on ajoute 1 ml de triéthyl-
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amine 0,3 M dans le dichlorométhane, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute environ 0,5 g (3,5 mmol) d'une résine de polystyrène-trisamine pour capturer le chlorure d'acyle en excès, et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. On filtre la résine et on concentre le filtrat. Une purification par chromatographie sur colonne donne 34,8 g de N-{1-[4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine-1-yl- méthyl]-2-méthylpropyl)-4-méthoxybenzamide.
Exemple 3 N-{1-[4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine-1-ylméthyl]- 2-méthylpropyl}-4-méthylbenzamide
Figure img00440001
Etape 1
Sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement 43,2 ml (108 mmol) de n-butyllithium 2M dans le pentane à une suspension refroidie par de la glace de 54 g (108 mmol) de bromure de 3,4-dichlorobenzyltriphénylphosphonium (préparé par agitation de quantités équimolaires de bromure de 3,4-dichlorobenzyle et de triphénylphosphine dans le THF à 65 C jusqu'au lendemain) dans 500 ml de THF sec.
Au bout de 15 minutes, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, et on l'agite encore pendant 2 heures. On ajoute 21,42 g (108 mmol) de 1-tertbutoxycarbonyl-4-pipéridone, et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On ajoute 2 litres d'hexane, on agite la masse réactionnelle, puis on la filtre. Le filtrat est concentré sous vide pour donner 41,8 g d'une gomme orangée. Une chromatographie sur colonne sur 0,5 kg de silice qualité éclair, l'éluant étant un gradient allant d'un mélange de chlorure de méthylène à 70 % et d'hexane à 100
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% de chlorure de méthylène, puis un gradient allant d'un mélange de méthanol à 1 % et de chlorure de méthylène à un mélange de méthanol de 5 % et de chlorure de méthylène, donne sous forme d'une huile jaune brun clair 29 g de 1- (tert-butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichlorobenzylidène)pipéridine.
Etape 2
A une solution à la température ambiante de 6,4 g (18,7 mmol) de 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(3,4-dichloro- benzylidène)pipéridine dans 100 ml de THF sec sous atmosphère d'argon, on ajoute 22,4 ml (22,4 mmol) de diborane 1M dans le THF, et on agite la masse réactionnelle pendant 3 heures. On ajoute goutte à goutte lentement 20 ml d'eau pour supprimer le diborane en excès. Le tétrahydrofuranne est éliminé sous vide, et on ajoute 200 ml d'éther. Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace, et on ajoute goutte à goutte un réactif de Jones (prendre 18,6 g de dichromate de sodium hydraté, 14 ml d'acide sulfurique concentré, et ajouter suffisamment d'eau pour arriver à 93 ml de solution), à un débit permettant à la température de réaction de rester aux environs de 25 C.
La solution orangée est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare la phase organique, et la phase aqueuse est extraite à deux reprises avec de l'éther. Les phases organiques combinées sont lavées deux fois avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on retire les substances organiques. Le mélange réactionnel brut est soumis à une chromatographie éclair sur gel de silice qualité éclair, avec un gradient allant d'un mélange d'acétate d'éthyle à 10 % et d'hexane à un mélange d'acétate d'éthyle à 15 % et d'hexane, pour donner 3,8 g (10,6 mmol) de 4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine-1carboxylate de tert-butyle.
Etape 3
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On ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique à une solution à la température ambiante de 3,8 g (10,6 mmol) de 4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, et on agite la solution pendant une heure. Après avoir retiré les substances organiques, on ajoute 200- ml d'acétate d'éthyle, et la solution obtenue est rendue basique avec une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium. La phase dans l'acétate d'éthyle est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner sous forme d'un solide blanc 2,73 g de 4-(3,4-dichlorobenzoyl)pipéridine.
Etape 4
On chauffe au reflux sur un piège de Dean-Stark pendant 4 heures un mélange de 1,0 g (3,9 mmol) de 4-(3,4- dichlorobenzoyl)pipéridine, de 0,65 ml (11,6 mmol) d'éthylèneglycol, de 1,48 g (7,8 mmol) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 100 ml de toluène. Après concentration, le résidu est agité avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner 0,6 g (1,99 mmol) de 4-[2-(3,4-dichlorophényl)-[1,3]dioxolanne-2-yl]pipéridine.
Etape 5
On ajoute 17,4 ml (134 mmol) de diisopropyléthylamine à une solution de 9,85 g (95 mmol) de (DL)-valinol dans 100 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C, traité avec une solution de 12,8 ml (91 mmol) de chlorure de p-toluoyle dans 50 ml de chlorure de méthylène, puis on le laisse revenir à la température ambiante. Après 3 heures d'agitation, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en excès, et la masse réactionnelle est transvasée dans un entonnoir à décantation. On sépare la phase organique, et la phase aqueuse est lavée avec une portion de chlorure
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de méthylène. Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau et avec une saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Une chromatographie, l'éluant étant constitué d'acétate d'éthyle à 25 % dans des hexanes, puis d'acétate d'éthyle à 50 % dans des hexanes, donne 18,04 g de N-p-toluoylvalinoi.
Etape 6
A l'aide d'une seringue, et sous atmosphère inerte, on ajoute lentement 2,2 ml (31 mmol) de diméthylsulfoxyde à une solution sous agitation à -78 C de 15 ml (171 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 35 ml de chlorure de méthylène.
Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution de 6,0 g (29 mmol) de N-p-toluoylvalinol dans 50 ml de chlorure de méthylène, et on poursuit l'agitation pendant encore 15 minutes. On ajoute 6 ml (389 mmol) de triéthylamine, et on laisse la masse réactionnelle revenir à la température ambiante. Au bout de 1,5 heures, on dilue la masse réactionnelle avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans des hexanes, et on lave avec de l'eau et une saumure. Une filtration sur un tampon de gel de silice, suivie d'une élimination des solvants, laisse un résidu solide. Une chromatographie, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans des hexanes puis avec de l'acétate d'éthyle à 33 % dans des hexanes, donne 3,6 g de N-p-toluôylvalinaldéhyde, sous forme d'un solide qui est utilisé dans l'étape 7.
Etape 7
On agite jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon une solution de 0,21 g (0,7 mmol) de 4-[2-(3,4-dichlorophényl)-[1,3]dioxolanne-2-yl]pipéridine, de 0,17 g (0,764 mmol) de N-p-toluoylvalinaldéhyde, de 0,22 g (1,04 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après concentration du mélange réactionnel, le résidu est agité avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium. La phase organique est séparée, et la phase aqueuse est
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extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le produit brut est soumis à une chromatographie éclair sur gel de silice qualité éclair avec du méthanol à 1 %/chlorure de méthylène (contenant 1 % d'ammoniac), et l'on obtient 0,187 g (0,36 mmol) de N-
Figure img00480001

(1-{4-[2-(3,4-dichlorophënyl)-[1,3]dioxolanne-2-yl]- pipéridine-1-yl-méthyl}-2-méthylpropyl) -4-méthylbenzamide.
Etape 8
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 0,4 g (0,791 mmol) de N-(1-{4-[2-(3,4-dichlorophényl)-
Figure img00480002

[1,3]dioxolanne-2-yl]pipéridine-1-yl-méthyl}-2-méthyl- propyl)-4-méthylbenzamide, de 10 ml de HC1 en solution aqueuse 6N et de 10 ml d'acétonitrile. Après concentration du mélange réactionnel, le résidu est agité avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 6N jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse passe à 8. La phase organique est séparée, et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner le N-{1-[4-
Figure img00480003

(3,4-dichlorobensoyl)-pipéridine-1-ylméthyl]-2-méthyl- propyl}-4-méthylbenzamide, qui est converti en son chlorhydrate par addition d'un excès 2-molaire de HC1 1M en solution dans l'éther à une solution de la base libre dans l'éther.
Exemple 4
On présente ci-après des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un composé de formule (I).
Formulation de comprimés
Les ingrédients ci-après sont intimement mélangés et comprimés pour donner des comprimés sécables
Ingrédient Quantité par comprimé, mg
Composé de la présente invention 400
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Figure img00490001
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 50
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 25
<tb> Lactose <SEP> 120
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5
<tb> Formulation <SEP> de <SEP> gélules
<tb>
Les ingrédients ci-après sont intimement mélangés et placés dans une gélule en gélatine dure.
Figure img00490002
<tb>
<tb>
Ingrédient <SEP> Quantité <SEP> par <SEP> gélule, <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention <SEP> 200
<tb> Lactose <SEP> séché <SEP> par <SEP> atomisation <SEP> 148
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2
<tb> Formulation <SEP> de <SEP> suspension
<tb>
Les ingrédients ci-après sont mélangés pour former une suspension pour administration orale.
Figure img00490003
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> Quantité
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> Méthylparaben <SEP> 0,15 <SEP> g
<tb> Propylparaben <SEP> 0,05 <SEP> g
<tb> Sucre <SEP> granulé <SEP> 25,5 <SEP> g
<tb> Sorbitol <SEP> en <SEP> solution <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 12,85 <SEP> g <SEP>
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co.) <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Aromatisant <SEP> 0,035 <SEP> ml
<tb> Colorants <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> q. <SEP> s.p. <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> Formulation <SEP> injectable
<tb>
Les ingrédients ci-après sont mélangés pour former une formulation injectable.
Figure img00490004
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> Quantité
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention <SEP> 1,2 <SEP> g
<tb> Solution <SEP> d'un <SEP> tampon <SEP> acétate <SEP> de
<tb> sodium <SEP> 0,4 <SEP> M <SEP> 2,0 <SEP> ml
<tb>
HC1 1N ou NaOH 1N q. s.p. le pH approprié
Figure img00490005
<tb>
<tb> Eau <SEP> p. <SEP> p.i. <SEP> q. <SEP> s.p. <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>
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Formulation topique
Une fomulation topique est préparée avec les ingrédients suivants :
Figure img00500001
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> Quantité, <SEP> g
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> présente <SEP> invention <SEP> 10
<tb> Span <SEP> 60 <SEP> 2
<tb> Tween6
<tb> Huile <SEP> minérale <SEP> 5
<tb> Vaseline <SEP> 10
<tb> Méthylparaben <SEP> 0,15
<tb> Propylparaben <SEP> 0,05
<tb> BHA <SEP> (hydroxyanisole <SEP> butylé) <SEP> 0,01
<tb> Eau <SEP> q.s.p. <SEP> 100
<tb>
Tous les ingrédients ci-dessus, à l'exception de l'eau, sont combinés et chauffés à 60-70 C sous agitation. Puis, sous vigoureuse agitation, on ajoute une quantité d'eau à 60 C suffisante pour émulsifier les ingrédients, et on ajoute l'eau q. s.p. 100 g.
Formulation de suppositoires
On prépare un suppositoire, de masse totale 2,5 g, en mélangeant le composé de l'invention avec du Witep- solH-15 (triglycérides d'acides gras végétaux saturés ; Riches-Nelson, Inc., New York), avec la composition suivante :
Figure img00500002
<tb>
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'invention <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> WitepsolH-15 <SEP> le <SEP> reste
<tb>
Exemple 5
Analyse in vitro de la liaison au récepteur du CCR-3
On détermine l'activité antagoniste du CCR-3 présentée par les composés de l'invention par leur aptitude à inhiber la liaison de la 125I-éotaxine à des cellules transfectantes L1.2 de CCR-3 obtenues auprès de LeukoSite (Cambridge, MA).
L'analyse est effectuée dans des plaques de polypropylène à 96 puits à fond rond. Les composés d'essai sont dissous dans du DMSO, puis dilués avec un tampon de liai-
<Desc/Clms Page number 51>
son (HEPES 50 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, 0,5 % de sérumalbumine bovine, 0,02 % d'azoture de sodium, pH 7,4), de façon que la concentration finale du DMSO soit de 2 %. On place dans chaque puits 25 l de la solution d'essai, ou seulement le tampon avec du DMSO (échantillons témoins), puis on ajoute 25 l (100 pmol ) de 125I-éotaxine (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) et 1,5 x 105 cellules transfectées L1.2 de CCR-3 dans 25 l d'un tampon de liaison. Le volume final de réaction est de 75 l.
Après une heure d'incubation du mélange réactionnel à la température ambiante, on met fin à la réaction en filtrant le mélange réactionnel à travers une plaque filtrante Packard Unifilter GF/C traitée à la polyéthylènimine (Packard, Chicago, IL). Les filtres sont lavés quatre fois avec une solution de lavage refroidie par de la glace contenant HEPES 10 mM et chlorure de sodium 0,5 mM (pH 7,2) et on sèche à 65 C pendant environ 10 minutes. On ajoute 25 l par puits du fluide de scintillation Micro- scint-20 (Packard), et on détermine la radioactivité retenue par les filtres par utilisation du Packard TopCount
Les composés de la présente invention sont actifs dans cet essai.
La CI50 (concentration du composé d'essai requise pour réduire de 50 % la liaison de la 125I-éotaxine aux cellules transfectées L1.2 du CCR-3) des composés des tableaux I et II est comprise entre 0,6 et 10 pm.
Exemple 6
Inhibition du chimiotactisme, à médiation par l'éotaxine, de cellules transfectantes L1.2 du CCR-3 Analyse in vitro
Il est possible de déterminer l'activité antagoniste des composés de la présente invention vis-à-vis du CCR-3 en mesurant l'inhibition du chimiotactisme, à médiation par l'éotaxine, des cellules transfectantes L1.2 du CCR-
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3, par utilisation d'une légère variante du procédé décrit dans Ponath P. D. et al., 1996 "Cloning of the Human Eosinophil Chemoattractant, Eotaxin". J. Clin. Invest., 97 : 604-612. L'essai est effectué sur une plaque de chimiotactisme à 24 puits (Collaborative Biomédical Products).
Les cellules transfectantes L1.2 du CCR-3,-appelées 10E6, sont cultivées dans un milieu de culture contenant du RPMI 1640, 10 % de sérum de foetus de veau Hyclone#, 5,5 x 10-5 % de 2-mercaptoéthanol et 0,8 mg/ml de G418.18 à 24 heures avant l'essai, les cellules transfectées sont traitées avec de l'acide n-butyrique à une concentration finale de 5 mM par 1 x 106 cellules par ml, isolées et remises en suspension à raison de 1 x 107 cellules par ml dans un milieu d'analyse contenant un nombre de parties égales de RPMI 1640 et de M199 avec 0,5 % de BSA.
On place une éotaxine humaine en suspension dans du PBS (Gibco n 14190-029) à 1 mg/ml dans la chambre inférieure, à une concentration finale de 100 nM. On place dans chaque puits des inserts de culture Biocoat Transwell (Costar Corp., Cambridge, MA) ayant des pores de 3 micromètres, et on place 1 x 106 cellules L1.2 dans la chambre supérieure, dans un volume final de 100 ul. Les composés d'essai dans le DMSO sont placés tant dans la chambre supérieure que dans la chambre inférieure, de façon que le volume final du DMSO soit de 0,5 %. L'essai est effectué contre deux ensembles de témoins. Le témoin positif contient des cellules sans composé d'essai dans la chambre supérieure, avec seulement de l'éotaxine dans la chambre inférieure. Le témoin négatif contient des cellules sans composé d'essai dans la chambre supérieure, la chambre inférieure ne contenant ni éotaxine, ni composé d'essai. La plaque est incubée à 37 C. Au bout de 4 heures, les inserts sont retirés des chambres, et les cellules qui ont migré vers la chambre inférieure sont comptées par transvasement, dans des tubes Cluster de 1,2 ml (Costar),
<Desc/Clms Page number 53>
de 500 l de la suspension cellulaire provenant de la chambre inférieure, puis comptage sur un FACS pendant 30 secondes.
Les composés de la présente invention sont actifs dans cet essai.
Exemple 7
Inhibition du chimiotactisme, à médiation par l'éotaxine, des éosinophiles humains - Analyse in vitro
L'aptitude des composés de l'invention à inhiber le chimiotactisme, provoqué par l'éotaxine, des éosinophiles humains, peut être évaluée par utilisation d'une légère variante du mode opératoire décrit dans Carr M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 : 3652-3656 (1994). Des expériences sont effectuées par utilisation de plaques de chimiotactisme à 24 puits (Collaborative Biomédical Products). Les éosinophiles sont isolés du sang par utilisation du mode opératoire décrit dans la demande PCT publiée sous le n WO 96/22371. Les cellules endothéliales qu'il convient d'utiliser proviennent de la lignée de cellules endothéliales ECV 304, disponibles auprès de l'European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, U. K.). Des cellules endothéliales sont cultivées sur des inserts de culture de tissu Biocoat Transwell de 6,5 mm de diamètre, (Costar Corp. Cambridge, MA) ayant des pores de 3,0 micromètres. Les milieux de culture des cellules ECV 304 sont constitués de M199, de sérum de foetus de veau à 10 %, de L-glutamine et d'antibiotiques.
Les milieux d'essai sont constitués de parties égales de RPMI 1640 et de M199, avec 0,5 % de BSA. 24 heures avant l'essai, on place 2 X 105 cellules ECV 304 sur chaque insert de la plaque de chimiotactisme à 24 puits, et on les incube à 37 C. On place dans la chambre inférieure 20 nM d'éotaxine diluée dans le milieu d'essai. Le volume final dans la chambre inférieure est de 600 pl. Les inserts de culture de tissu revêtu de cellules endothélia-
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les sont placés dans chaque puits. On place dans la chambre supérieure 106 cellules éosinophiles en suspension dans 100 pl du tampon d'analyse. Les composés d'essai dissous dans du DMSO sont placés tant dans la chambre supérieure que dans la chambre inférieure, de façon que le volume total de DMSO de chaque puits soit de 0,5 %.
L'essai est effectué contre deux ensembles de témoins. Le témoin positif contient des cellules dans la chambre supérieure et de l'éotaxine dans la chambre inférieure.
Le témoin négatif contient des cellules dans la chambre supérieure, la chambre inférieure ne contenant que le tampon d'analyse. Les plaques sont incubées à 37 C dans 5 % CO2/95 % d'air pendant 1 à 1,5 heures.
Les cellules qui ont migré vers la chambre inférieure sont comptées par cytométrie d'écoulement. On place dans un tube 500 pl de la suspension cellulaire provenant de la chambre inférieure, et on détermine le nombre relatif de cellules par acquisition d'événements pendant un laps de temps prédéfini de 30 secondes.
Les composés de la présente invention sont actifs dans cet essai.
Exemple 8
Inhibition du chimiotactisme des éosinophiles par un antagoniste du CCR-3 dans des souris balb/c sensibilisées à l'ovalbumine - Analyse in vivo
On peut déterminer l'activité antagoniste des composés de l'invention vis-à-vis du CCR-3 en mesurant l'inhibition de l'accumulation d'éosinophiles dans le fluide BAL de souris balb/c sensibilisées à l'ovalbumine (OA) après provocation antigénique par un aérosol. En bref, des cellules balb/c mâles de 20-25 g sont sensibilisées par voie intrapéritonéale le 1er et le 14ème jour avec de l'OA (10 ug dans 0,2 ml d'une solution d'hydroxyde d'aluminium). Au bout d'une semaine, les souris sont subdivisées en dix groupes. On administre les composés d'essai,
<Desc/Clms Page number 55>
ou un véhicule (groupe témoin positif). Au bout d'une heure, les souris sont placées dans une boite de Plexiglass et exposées pendant 20 minutes à l'aérosol d'OA produit par un nébulisateur PARISTAR. On utilise en tant que témoin négatif les souris qui ne sont ni sensibilisées, ni provoquées. Au bout de 24 ou 72 heures, les souris sont anesthésiées (uréthanne, environ 1 g/kg, i.p.), on insert une canule trachéale (tube PE 60), et les poumons sont lavés avec 4 x 0,3 ml de PBS. Le fluide BAL est transféré dans des tubes plastiques et maintenu sur de la glace. On détermine par un hémocytomètre et/ou un compteur Coulter Counter le nombre total de leucocytes dans une aliquote de 20 l du fluide BAL. On effectue des numération leucocytaires différentielles sur des préparations de Cytospin qui ont été colorées avec un colorant de Wright modifié (Diff-Quick#), par microscopie optique et par utilisation de critères morphologiques standard.
On s'attend à ce que les composés de la présente invention soient actifs dans cet essai.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims (29)

REVENDICATIONS
1. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule (I) :
Figure img00560001
dans laquelle : Ar1 et Ar2 représentent, chacun indépendamment de l'autre un groupe aryle ou hétéroaryle ; R et R1 représentent, chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; R2 est un groupe alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, hétéroalkyle, aryle, aralkyle, hétéro- aryle, hétéroarylalkyle, hétérocyclylalkyle, -(alkylène)-C(O)-Z, où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aral- kyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéro- aryloxy ou hétéroaralkyloxy ; X est un groupe choisi parmi : (a) -C(O)N(R3)- ; (b) -N(R4)C(O)N(R3)- ; (c) -N(R4)C(S)N(R3)- ; (d) -SO2N(R3)- ; ou (e) -N(R4)SO2N(R3)- ; où
R3 et R4représentent chacun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(0)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogén-
<Desc/Clms Page number 57>
1 à 3 atomes de carbone ; et ses prodrogues, isomères individuels, mélanges d'isomères et sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Y est une liaison ou un groupe alkylène ayant de
alkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disub- stitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy ; et
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2est un groupe aryle à chaîne ramifiée ayant 3 ou 4 atomes de carbone.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R et R1 sont des atomes d'hydrogène ; et X est -C(O)N(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou hétéroalkyle.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ar1 et un noyau hétéroaryle ; et Ar2 est un noyau aryle.
5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ar1 et Ar2 sont des groupes aryle.
6. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est -C(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2 est le groupe 2-propyle ou 2,2-diméthyléthyle.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que : Ar1 est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3- yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthiophène-2-yle ; etAr2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle,
<Desc/Clms Page number 58>
hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino monosubstitué ou disubstitué.
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ar2 est le groupe 3,4-difluorophényle, 2,3dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 4-fluorophényle.
9. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que X est -C(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2 est le groupe 2-propyle ou 2,2-diméthyléthyle.
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Ar1 est un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R est un groupe alkyle), -SO2R (où R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle), -COOR, -(alkylène)COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué) ; et Ar2est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -S02Me, 2acétylaminoéthyle, 2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]- éthyle, 2-aminoéthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle,
<Desc/Clms Page number 59>
aminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle, ou diméthylamino ; et Ar2 est le groupe 3,4-difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4dichlorophényle ou 4-fluorophényle.
12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que Ar1 est le groupe phényle, 4-chlorophényle, 3,4difluorophényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 4hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 4-aminocarbonylphényle, 4-diméthylaminocarbonylphényle, 4-acétylphényle, 4-acétylaminophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 4-méthylsulfonylphényle, 4-[(2-acétylamino)éthyl]phényle, 4-{2- [(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyl}phényle, 4-(2-amino- éthyl)phényle, 4-(aminométhyl)phényle, 4-(hydroxyméthyl)phényle, 2,5-diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-aminocarbonylméthylphényle, 4-acétylaminométhylphényle, 4méthylsulfonylaminophényle, 4-méthylsulfonylaminométhylphényle ou 4-aminophényle.
13. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R et R1 sont des atomes d'hydrogène ; et X est -NHC(O)N(R3)-,où R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou hétéroalkyle.
14. Composé selon la revendication 13, dans lequel Ar1 et un noyau hétéroaryle ; etAr2 est un noyau aryle.
15. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Ar1 et Ar2 sont des groupes aryle.
16. Composé selon la revendication 14, caractérisé
<Desc/Clms Page number 60>
en ce que X est -NHC(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2est le groupe 2-propyle ou 2,2-diméthyléthyle.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Ar1 est le groupe pyridine-2-yle, pyridine-3yle, quinoléine-3-yle ou 5-méthylthophène-2-yle ; et Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino monosubstitué ou disubstitué.
18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Ar2 est le groupe 3,4-difluorophényle, 2,3dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 4-fluorophényle.
19. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que X est -NHC(O)NH- ; Y est une liaison ; et R2est le groupe 2-propyle ou 2,2-diméthyléthyle.
20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Ar1 est un groupe phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy,-COR (où R est un groupe alkyle), -SO2R (où R est un groupe alkyle, amino ou amino mono- ou disubstitué), méthylènedioxy, hydroxy, halogéno, acylamino, amino, amino mono- ou disubstitué, -CONR'R", -(alkylène)-CONR'R" (où R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle), -COOR, -(alkylène)COOR (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -NRS02R' (où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R' est un groupe alkyle, amino, amino mono- ou disubstitué) ; et Ar2 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, hétéroalkyle, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, nitro, ou amino mono- ou disubstitué.
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21. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que Ar1 est un noyau phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, diméthylamino, acétyle, hydroxy, amino, méthylènedioxy, -SÔ2Me, 2-acétylaminoéthyle, 2-[(R)-amino-3-méthylbutyrylamino]éthyle, 2aminoéthyle, aminométhyle, hydroxyméthyle, aminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle,-COOH, carboxyméthyle, méthoxycarbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, diméthylaminocarbonylméthyle, acétylaminométhyle, méthylsulfonylamino, méthylsulfonylaminométhyle, diméthylaminosulfonylaminométhyle, ou diméthylamino ; et Ar2 est le groupe 3,4difluorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle ou 4-fluorophényle.
22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que Ar1 est tout spécialement le groupe phényle, 3méthoxyphényle, 3-méthylsulfonylphényle, 3-diméthylaminophényle, 3-acétylaminophényle, 3-acétylphényle, 3-[(2acétylamino)éthyl]phényle, 3-aminocarbonylphényle, 4diméthylaminocarbonylphényle, 3-carboxyphényle, 2,5diméthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-aminocarbonylméthylphényle, 3-acétylaminométhylphényle, 3-carboxyméthylphényle, 3-méthylsulfonylaminophényle, 3-méthylsulfonylaminométhylphényle ou 3-aminophényle.
23. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet thérapeutique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 23 et un excipient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
24. Procédé de préparation d'un composé de formule
<Desc/Clms Page number 62>
(i) avec un agent d'acylation de formule Arl-Y-COL, dans laquelle L est un groupe éliminable dans les conditions d'une réaction d'acylation, ou un anhydride d'acide de formule (Ar1-Y-CO)2O, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle X est -C(O)N(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ; ou (ii) avec une amine de formule Ar1-Y-NH(R4), dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(O)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, en présence d'un agent de couplage approprié ou d'un isocyanate de formule Arl-Y-N=C=O, ou d'un halogénure de carbamoyle de formule Ar1-Y-N(R4)-C(O)L où R4est tel que défini ci-dessus, et L est un groupe éliminable dans les conditions d'une réaction d'acylation, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle X est -N(R4)CON(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ; ou (iii) avec une amine de formule Ar1-Y-NH(R4), dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(O)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy,
Figure img00620001
(I), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II) dans laquelle R, R1, R2 et Ar2 sont tels que définis dans la revendication 1 :
<Desc/Clms Page number 63>
aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, en présence d'un agent de couplage approprié ou d'un isothiocyanate de formule Arl-Y-N=C=S ou d'un halogénure de thiocarbamoyle de formule Arl-Y-N(R4)-C(S)L dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, et L est un groupe éliminable, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle X est -N(R4)C(S)N(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ; ou (iv) avec un agent de sulfonation de formule Ar1-YSO2L ou Ar1-Y-N(R4)-SO2L, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocycloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(O)-Z où Z est un groupe alkyle, halogénalkyle, alcoxy, halogénalkyloxy, hydroxy, amino, amino mono- ou disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, aralkyloxy, hétéroaryle, hétéroaryloxy ou hétéroaralkyloxy, et L est un groupe éliminable dans les conditions d'une réaction de sulfonylation, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle X est respectivement SO2NR3- ou -N(R4)SO2N(R3)-, où R3 est un atome d'hydrogène ; et (v) éventuellement, à convertir un composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (iv) ci-dessus, où R3 est un atome d'hydrogène, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R3n'est pas un atome d'hydrogène ; et (vi) éventuellement à convertir le composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (v) ci-dessus avec un sel correspondant d'addition avec un acide, par traitement avec un acide.
25. Composé, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé selon la revendication 22.
26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22 en tant qu'agent thérapeutique.
<Desc/Clms Page number 64>
27. Procédé de traitement d'une maladie chez un mammifère pouvant être traité par administration d'un antérieur du CCR-3, de préférence l'asthme, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au mammifère une quantité à effet thérapeutique d'un composé selon la revendication 1.
28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22 pour préparer un médicament comprenant en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22 pour le traitement d'une maladie pouvant être traitée par administration d'un antagoniste du CCR-3, plus précisément quand cette maladie est l'asthme.
29. L'invention, telle que décrite ci-dessus.
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