JP2006502107A - Ｃｃｒ−３レセプターアンタゴニストｉｘとしての２，５−置換ピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｃｃｒ−３レセプターアンタゴニストｉｘとしての２，５−置換ピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式中のＡｒ1、Ａｒ2、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｚおよびａｌｋが本明細書に規定される通りである式（Ｉ）のピリミジン誘導体に関する。化合物はＣＣＲ−３レセプターアンタゴニストとして有用であり、従ってＣＣＲ−３が媒介する疾患の治療に使用できるだろう。

Description

本発明はＣＣＲ−３レセプターアンタゴニストである特定の２，５−置換ピリミジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、喘息のようなＣＣＲ−３媒介疾患を処置するためのそれらの使用、およびそれら化合物を調製する方法に関する。
組織好酸球増加症は喘息、鼻炎、湿疹および寄生虫感染といった様々な病的状態を特徴つけるものの一つである（Ｂｏｕｑｕｅｔ， Ｊ．ら Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：１０３３〜１０３９（１９９０年）およびＫａｙ，Ａ．Ｂ．とＣｏｒｒｉｇａｎ，Ｃ．Ｊ． Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．４８：５１〜６４（１９９２年）参照）。喘息では好酸球の蓄積と活性化に伴って気管支上皮の損傷および筋収縮メディエータへの反応亢進が起こる。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシンおよびＭＣＰ−３といったケモカインは、好酸球を活性化することが知られている（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ．１５：１２７〜１３３（１９９４年）、Ｒｏｔ，Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６，１４８９〜１４９５（１９９２年）およびＰｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９７、＃３、６０４〜６１２（１９９６年）参照）。しかし、その他タイプの白血球の移動も誘導するＰＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは好酸球に対し特異的な走化性物質である（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７：１１６７（１９９３年）およびＪｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０７、７８８（１９９４年）参照）。皮内もしくは腹腔内注射、またはエアゾール吸入に関わらず、エオトキシン投与部位には好酸球特異的な蓄積が観察されている（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７：１１６７（１９９３年）；Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７９、８８１〜８８７（１９９４年）；Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１、１２１１（１９９５年）；およびＰｏｎａｔｈ．Ｐ．Ｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９７、＃３、６０４〜６１２（１９９６年）参照）。
気管支喘息を含む多くの好酸球関連疾患の処置には、デキサメタゾン、メトプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンといったグルココルチコイドが用いられている（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１４１、５５９（１９９０年））。グルココルチコイドはこれら疾患に於いて、ＩＬ−５、ＩＬ−３が媒介する好酸球の生存を阻害すると信じられている。しかしグルココルチコイドの長期使用は患者に緑内障、骨粗鬆症および成長遅延といった副作用を招くことがある（Ｈａｎａｎｉａ Ｎ．Ａら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、Ｖｏｌ．９６、５７１〜５７９（１９９５年）およびＳａｈａ Ｍ．Ｔ．ら、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ、Ｖｏｌ．８６、＃２、１３８〜１４２（１９９７年）参照）。それ故に、この様な有害な副作用を持たない、好酸球関連疾患を処置する代替手段の開発が望まれている。
最近、好酸球のエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する反応に好酸球が用いる主要ケモカインレセプターとしてＣＣＲ−３レセプターが同定された。マウスの前βリンパ腫細胞株にトランスフェクションすると、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３のＣＣＲ−３への結合により、これら細胞はエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対し走化反応性を示すようになる（Ｐｏｎａｔｈ．Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４３７〜２４４８（１９９６年）参照）。ＣＣＲ−３レセプターは好酸球、Ｔ−細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球およびマスト細胞の表面に発現し、そしてエオタキシンに対し高い選択性を持つ。研究からは好酸球を抗−ＣＣＲ−３ｍＡｂで前処理すると、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する好酸球の走化性が完全に阻害されることが示されている（Ｈｅａｔｈ Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｖｏｌ．９９、＃２、１７８〜１８４（１９９７年）参照）。本発明出願者が１９９８年８月１４日に出願した同時係属出願中の米国特許出願連続番号０９／１３４，０１３および国際特許出願番号ＷＯ ００／３１０３２は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球の動員を阻害するＣＣＲ−３アンタゴニストを開示している。即ち、ＣＣＲ−３レセプターのＰＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３およびエオタキシンへの結合能力を遮断し、それにより好酸球の動員を阻害し、好酸球が媒介する炎症性疾患を処置するものである。
本発明はＣＣＲ−３レセプターへのエオタキシンの結合を阻害でき、それにより喘息の様な好酸球誘導疾患を治療する手段を提供する新規ピリミジン誘導体に関する。
第一の局面では、本発明な次式（Ｉ）の化合物：
Figure 2006502107
〔式中：
Ａｒ1はアリールであり；
Ａｒ2は水素、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｚは単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に水素またはアルキルであり；
ａｌｋは炭素原子１〜６個のアルキレン鎖であり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲb−（ここで、Ｒbは水素もしくはアルキルである）、（ＣＲ6Ｒ7）m（ここで、Ｒ6およびＲ7は、各事象独立に水素もしくはアルキルであり、そしてｍは０〜３の整数である）および−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）である〕
またはそのプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ体および非ラセミ体混合物、ならびに医薬的に許容可能な塩、を提供する。
また上記化合物［これらを以下（ｉ）と参照する］の中で、好ましい化合物は以下：
（ｉｉ）式中のＺが単結合であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素である（ｉ）の化合物。
（ｉｉｉ）式中のＸが−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ6Ｒ7）m、または−ＮＲb−である（ｉｉ）の化合物。
（ｉｖ）式中のａｌｋが１炭素原子のＣ1〜Ｃ6アルキレン鎖である（ｉｉｉ）の化合物。
（ｖ）式中Ａｒ2が３，４−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニルまたはフェニルである（ｉｖ）の化合物。
（ｖｉ）式中のＡｒ2が３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジブロモ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インダン−５−イル、またはインドール−６−イルである（ｉｖ）の化合物、
である。
（ｖｉｉ）以下：
２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−〔１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−〔１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミドアセトアミド；
Ｎ−〔１−（３．４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−ｙｌ〕−プロピオンアミド；
Ｎ−〔１−（３．４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
Ｎ−〔１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔ｌ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−ｙｌ〕−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−（１−インダン−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−３−イルメチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（２−シクロペンチル−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；及び
Ｎ−〔１−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド、
より成る群より選択される（ｉ）の化合物。
第二の局面では、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第三の局面では、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
第四局面では、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の、ＣＣＲ−３レセプター媒介疾患の治療用薬剤の調製への使用を提供する。上記疾患状態には、喘息の様な呼吸疾患が包含される。
特に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用する次の用語は、以下の意味で用いられる：
「アシル」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒで表されるラジカルであり、この場合のＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、この時のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルは本明細書に規定の通りのものである。
「アシルアミノ」とは−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒで表されるラジカルであり、この時のＲ′は水素またはアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、この場合のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルは本明細書に規定の通りのものである。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノを挙げることができるが、もとよりこれらに限定されない。
「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中のＲは本明細書内に規定のアルキル）のラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。
「アルコキシカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中のＲは本明細書内に規定のアルコキシである）のラジカルである。
「アルキル」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖型の飽和一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子数３〜６個の分枝型の飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルである。
「アルキレン」とは、炭素原子数１〜４個の直鎖型の飽和二価炭化水素ラジカルまたは炭素原子数３〜６個の分枝型の飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレンである。
「アルキルスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（式中のＲは本明細書内に規定のアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基である）のラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルである。
「アルキルスルフィニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中のＲは本明細書内に規定のアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基である）のラジカル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルである。
「アルキルチオ」とは、式−ＳＲ（式中のＲは上記のアルキルである）のラジカルであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオである。
「アリール」とは、好ましくは炭素原子数６〜１０個の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルであり、場合によりアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中のＲ′およびＲ″は独立に水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシより成る群より好ましく選択される１以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基により置換される。さらにアリールは場合によっては、飽和炭素環式環と融合する。より具体的には、上記用語アリールはフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびそれらの誘導体を包含するが、もとよりこれらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の一つがアリール基で置換されている、本明細書内に規定のアルキルラジカルを表す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルが挙げられるが、もとよりこれらに限定されない。
「フェニルアルキル」とは、アルキル基の水素原子の一つがフェニル基で置換されている、本明細書内に規定のアルキルラジカルを表す。
「アリールアルキルオキシ」とは、式−Ｏ−Ｒ（式中のＲは本明細書内に規定のアリールアルキルである）のラジカルを意味する。
「アリールオキシ」とは、式−Ｏ−Ｒ（式中のＲは本明細書内に規定のアリール基である）のラジカルを意味する。
「シクロアルキル」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルといった３〜７環炭素の飽和一価環式炭化水素ラジカルを表す。
「シクロアルキル−アルキル」とは、例えばシクロヘキシルメチルである、式−ＲaＲb（式中のＲaは本明細所内に規定アルキレン基であり、そしてＲbが本明細書内に規定のシクロアルキル基）のラジカルを意味する。
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲ（式中のＲは本明細所内に規定のアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表す）のラジカルを意味する。
「ジアルキルアミノ」とは、式−ＮＲＲ′（式中のＲおよびＲ′は独立に本明細書内に規定のアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル基を表す）のラジカルを意味する。代表例としてはジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノが挙げられるが、もとよりこれらに限定されない。
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、好ましくはフッ素および塩素である。
「ハロアルキル」とは、１以上の同一種または別種のハロ原子で置換されているアルキルを意味し、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3である。
「ハロアルコキシ」とは、１以上の同一種または別種のハロ原子で置換されているアルコキシを意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、同一炭素原子が２以上のヒドロキシ基を持たないという条件で、１以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
「ヘテロアルキル」とは１、２または３個の水素原子が、式−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中ｎは０〜２の整数）より成る群から独立に選ばれる置換基で置換された本明細書内に規定のアルキルラジカルであって、この場合のヘテロアルキルラジカルの結合点は炭素原子を介したものであり、そして式中のＲaは水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲcは相互に独立に水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；式中のｎが０の時にはＲdは水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、式中のｎが１または２の時にはＲdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであるアルキルラジカルを意味する。
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族環上にあることを条件とし、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１つ有する、５〜１２環原子の単環または二環式ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、場合によってはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′ＮＲ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は独立に水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシから選ばれる１以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基により独立に置換される。より具体的には、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、およびそれらの誘導体を包含するが、もとよりこれらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の一つがヘテロアリール基で置換されている本明細書内に規定のアルキルラジカルを意味する。
「ヘテロシクリル」とは、１または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）n（この場合ｎは０〜２の整数）から選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１または２個の炭素原子は場合によってカルボニル基で置換される３〜８環原子の飽和または不飽和型の非芳香族環式ラジカルを意味する。ヘテロシクリル環は、場合によっては独立に、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（この場合ＸはＯもしくはＮＲ′、ｎは０もしくは１、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくは随意の置換フェニル、そしてＲ′はＨもしくはアルキル）、アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキアルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくは随意の置換フェニル）または−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数であり、ｎが０の場合にはＲdは水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１もしくは２の場合にはＲdはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノである）より選ばれる１、２または３個の置換基で置換されてもよい。より具体的には、用語ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニルおよびそれらの誘導体を包含するが、もとよりこれらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」とは式−ＲaＲb（式中のＲaがアルキレン基であり、そしてＲbが上記に規定のヘテロシクリル基であって、上記Ｒbがヘテロシクリル環の炭素原子を介してＲaに結合しているものである）のラジカルを意味し、例えばテトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−または３−ピペリジニルメチルである。
「脱離基」とは、一般には合成有機化学分野において関連する意味を有しており、即ち求核基により置換可能な原子または基を意味し、ハロ（塩素、臭素およびヨウ素の様な）、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノを包含する。
「随意の置換フェニル」とは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびアシルから成る群より選択する１以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基により場合により独立に置換されたフェニル環を意味する。
上記に規定される化学基の好ましいラジカルは、実施例に具体的に記載されたラジカルである。
「医薬的に許容可能な賦形剤」とは、一般的に安全、無毒であり、生物学的にも、またはその他の意味においても有害ではない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤であり、獣医学での使用ならびにヒト向け医薬での使用に許容可能である賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、「医薬的に許容可能な賦形剤」はこれら賦形剤が１種類の場合、または２種類以上の場合の両方を包含する。
化合物の「医薬的に許容可能な塩」とは、医薬的に許容可能であり、そして親化合物の望まれる薬理活性を保持している塩を意味する。かかる塩としては：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸から作られた；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホンサン、４−トルエンスルホン酸、カンホルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸といった有機酸より作られる酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンの様な金属イオンにより置換されているか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合して形成される塩、を包含する。
用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中では互換的に用いられており、そしてかかるプロドラッグをほ乳動物被検体に投与した時に式Ｉの活性親化合物をインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で放出する化合物を表す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基の１以上を修飾し、修飾基がインビボで開裂して親化合物を放出するようにして調製する。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノまたはスルホニル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルホニル基を生成するいずれかの基と結合している、式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物内ヒドロキシ基官能基のエステル（例えば酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバマート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）Ｎ−マンニヒ塩基、シッフ塩基およびエンアミノン（enaminone）、式Ｉの化合物内のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルが挙げられるが、もとよりこれらに限定されず、そしてこれらについてはＢｕｎｄｅｇａａｒｄ、Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ１〜９２、Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５年）を参照せよ。
「保護基」とは、分子内の反応基に結合してその反応性を遮蔽、低下または妨害する分子群を表す。保護基の例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｆｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｗｉｌｅｙ、２ndｅｄ．１９９１年）およびＨａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ．１〜８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６）に見いだすことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）を挙げることができる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ベンジルおよびトリチルエーテル、同様にアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルの様な、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたものが挙げられる。
病気を「処置すること」および「処置」は：（１）病気を予防すること、即ち病気に暴露またはすでに罹っているがその病気を体験していない、もしくは症状を発していないホ乳動物に病気の臨床症状が現れないようにすること；（２）病気を阻止すること、即ち病気またはその臨床症状の進行を停止させるか、または遅らせること；または（３）病気を軽減すること、即ち病気またはその臨床症状を退行させることを包含する。
「治療有効量」とは、病気を処置する目的でホ乳動物に投与された時に、かかる病気の処置を遂行するのに十分である化合物の量を意味する。上記「治療有効量」は化合物の種類、病気の種類およびその重傷度、処置対象となるホ乳動物の年齢、体重等により変わるだろう。
分子式は同一であるが、その原子の結合の性質もしくは順番、またはそれら原子の立体配置が異なっている化合物は「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いが鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレロ異性体」と呼ばれ、互いが重なり合わない鏡像の立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が非対称中心を持ち、例えば炭素原子が４種類の基と結合しているとすると、１組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその非対称中心の絶対的な配置により特徴付けることができ、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順序付け規則により表記されるか、または偏光面での分子の回転様式により右旋回または左旋回（即ちちそれぞれ（＋）または（−）−立体異性体）と表すことができる。キラル化合物は個別のエナンチオマーまたはその混合物として存在できる。等量のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ体混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は１以上の非対称中心を持ってもよい；この様な化合物は、従って（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−単独の立体異性体またはその混合物として生成できる。特に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲内に例示される化合物の記載もしくは命名は、個別エナンチオマーおよび混合物の両方、そのラセミ体等を包含する。立体化学の決定および立体異性体の分離に関する方法は当分野周知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年の第４章内考察を参照）。
本発明の代表的化合物は次の通りである：
Ｉ．式中のＲ1〜Ｒ5が水素であり、そしてＺが単結合である式（Ｉ）の化合物例：
Figure 2006502107
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化合物７０ 式中のＺが−Ｃ（＝Ｏ）である本発明の化合物：１．９２μＭのＩＣ50を有する（±）−Ｎ−｛１−〔３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−３−イルメチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド
発明の概要には本発明の最も広い定義を記載したが、好ましいものは次の特定の式（Ｉ）の化合物である。
（Ａ）好適な化合物の群の一つは、式中のＲ1〜Ｒ5が水素である化合物である。
（Ｂ）好適な化合物の別の群は、式中のＲ1〜Ｒ5が水素でありＺが単結合の化合物である。
（Ｃ）好適な化合物の別の群は、式中のＡｒ2がアリールまたはヘテロアリールの化合物であり、この群の好適なサブグループは式中のＲ1〜Ｒ5が水素でありＺが単結合であり、そして−ａｌｋが−ＣＨ2−である化合物である。
（Ｄ）式（Ｉ）の化合物の好適な群の一つは、式中のＸが−Ｏ−である化合物、特に式（Ｉａ）：
Figure 2006502107
〔式中：
Ａｒ1はアリールであり；そして
Ａｒ2はアリールまたはヘテロアリールである〕
で表される化合物である。
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の別の好適群は式中のＸがＮＲbである化合物であり、特には式（Ｉｂ）：
Figure 2006502107
〔Ａｒ1はアリールであり；
Ａｒ2はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒbは水素またはアルキルである〕
で表される化合物である。
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の別の好適群は式中のＸが（ＣＲ6Ｒ7）m−である化合物であり、特には式（Ｉｃ）：
Figure 2006502107
〔Ａｒ1はアリールであり；
Ａｒ2はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ6およびＲ7は互いに独立に水素またはアルキルであり；そして
ｎは０〜３である〕
で表される化合物である。
（Ｇ）式（Ｉ）の化合物の別の好適群は式中のＸがＳ（Ｏ）n−（ｎは０〜２であり、好ましくは０である）である化合物であり、特には式（Ｉｄ）：
Figure 2006502107
〔Ａｒ1はアリールであり；
Ａｒ2はアリールまたはヘテロアリールであるか；
またはそのプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、および医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒化合物である〕
により示される化合物である。
（Ｈ）化合物の別の好適群は、式中のＡｒ2がアリールである化合物、特にジハロアリール、最も特には３，４−ジクロロフェニルおよび２，３−ジクロロフェニルである化合物である。
（Ｉ）別の好適群は、式中のＺが単結合であり、そして−ａｌｋ−が−ＣＨ2−であるものである。
本発明の化合物は、当業者周知の様々な方法により調製できる。好ましい方法として、以下に記載の一般的な合成方法を挙げることができるが、もよりこれに限定されない。
これら化合物の調製に用いる原料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｄｉｓｔ：Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ６４９６、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ９２９６０）、Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄ．，（Ｃｏｒｎｗａｌｌ ＰＬ３２９ＱＺ、ＵＫ）、Ｍｅｎａｉ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．，（Ｇｗｙｎｅｄｄ、Ｎ．Ｗａｌｅｓ、ＵＫ）、Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．，（ＤＩｓｔ．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ）等の商業的供給元から購入するか、あるいはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻および補完（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）およびＬａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）といった参考資料に記載の手法に従った、当業者周知の方法により調製する。これらが示し概略は、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、したがってこの開示を参照することによって当業者はこれら概略に様々な変更を加えることができ、またそのような変更が示唆されるだろう。
原料および反応中間物は、望ましい場合には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない通常技術を用いて単離および精製してもよい。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常手段を用いて特徴付けることができるだろう。
式中のＸが−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物は、一般的合成スキーム１を用いて調製できる。
Figure 2006502107
この一般スキームに示す特殊な合成例は、合成例１に例示されている。
式中のＸが−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物は、一般的合成スキーム２を用いて調製できる。
Figure 2006502107
この一般スキームに示す特殊な合成例は、合成例２に例示されている。
式中のＸが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、一般的合成スキーム３を用いて調製できる。
Figure 2006502107
この一般スキームに示す特殊な合成例は、合成例３に例示されている。
発明の化合物はＣＣＲ−３レセプターアンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４の様なＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球の動員を阻害する。本発明の化合物およびそれらを含有する組成物は、炎症もしくはアレルギー性疾患、および喘息のような呼吸アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば慢性好酸球性肺炎）、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに乾癬症および皮膚炎や湿疹のような炎症性皮膚疾患を含む好酸球誘導疾患の処置に有用である。
更に最近、ＣＣＲ−３レセプターが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因にある役割を果たしていることが発見された。故に、本発明の化合物およびそれらを含有する組成物は、ＡＩＤＳの処置にも有用である。
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性は、生物学的実施例１、２および３でより詳細に記載する様なリガンド結合および走化性アッセイといったインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）アッセイにより測定する。インビボ活性は生物学的実施例４により詳細記載する様な、Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルでの卵白アルブミン誘導喘息でアッセイされる。
一般に、本発明の化合物は同様の用いられ方をする薬剤に許容されるいずれかの投与形態により、治療有効量が投与される。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、治療対象疾患の重症度、投与経路および形状、ならびにその他因子のような様々な要因に依存する。
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．０１〜２０mg／kg被投与者体重／日；好ましくは約０．１〜１０mg／kg／日の範囲であろう。即ち、７０kgのヒトに投与する場合には、投与量の範囲は最も好ましくは約７mg〜０．７ｇ／日であろう。
一般には、本発明の化合物は医薬組成物として次の経路のいずれか一つより投与されるだろう：経口、吸入（例えば経鼻もしくは経口吸入）、または非経口（例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与方法は病状に合わせて調整できる、通常の一日量の処方を経口的に使用するものである。組成物は錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、リポソーム、エリキシルまたはその他適当な組成物の形態をとることができる。本発明の化合物の投与に関する別の好適方法は吸入である。この方法は、治療薬を気道に直接送り込み、喘息はその他の類似もしくは関連する気道疾患といった病気を処置するのに有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
製剤の選択は、薬剤の投与形態、薬剤物質の生体利用度等様々なに要因に依存する。吸入投与の場合、化合物は溶液もしくは懸濁液、エアゾール噴射剤または乾燥粉末として製剤化し、好適な調剤容器に入れ投与することができる。医薬吸入装置には、ネブライザー吸入器、計量−投与量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の３種類がある。ネブライザー吸入器は高速気流を発生させ、その力で治療剤（液体形状に調合されている）を霧状に噴射し、治療剤を患者の気道内に作用させる。一般にＭＤＩでは、製剤は圧縮ガスと一緒に納められている。吸入器を作動させると一定量の治療薬を圧縮ガスの力を使って放出する、一定量の作用薬を投与する信頼できる方法である。ＤＰＩ吸入器は流動性粉末の形の治療薬を投与するものであり、治療薬を呼吸時の患者の呼気流に分散させることができる。流動性粉末を獲得するには、治療薬をラクトースの様な賦形剤と共に調剤する。一定量の治療薬がカプセルの形にされ、装置を作動させる毎に患者に投薬される。最近、表面積を拡大する、即ち粒径を小さくすることで生体利用度を増すことができるという原理に基づき、特に生体利用度の低い薬物用に適した医薬製剤が開発されている。例えば米国特許第４，１０７，２８８号は活性物質を高分子の架橋マトリックス上に保持する、大きさ１０〜１，０００nmの範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質を表面改質剤存在下にナノ粒子（平均粒子サイズ４００nm）にまで微粉末化してから液体媒体中に分散して極めて高い生体利用度を示す医薬製剤を得る、医薬製造方法を記載している。
一般に組成物は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含んでいる。許容可能な賦形剤は無毒であり、投与を補助し、そして式（Ｉ）の化合物の治療作用に有害な影響を及ぼさないものである。かかる賦形剤は、当分野で一般的に利用できる固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合には気体の賦形剤である。
固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、ドライスキムミルク等が挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、およびピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物もしくは合成起源の各種オイルから選択されるだろう。好ましい液体担体、特に注射液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリセロールが挙げられる。
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアゾール形状に分散してもよい。この目的に相応しい不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
非経口または経口投与向けのリポソーム製剤では、薬剤および脂質を好適な有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解する。溶液を凍結乾燥し、脂質混合物を水性緩衝液内に懸濁してリポソームを形成させる。必要に応じ、超音波処理によりリポソームのサイズを小さくできる（Ｆｒａｎｋ Ｓｚｏｋａ，Ｊｒ．ａｎｄ Ｄｅｍｅｔｒｉｏｓ Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）”、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９：４６７〜５０８（１９８０年）およびＤ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ，“Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ”、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１６：４６７〜６０８、（１９９８年）参照）。
他の好適医薬賦形剤およびそれらの処方はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１８版、１９９０年）に記載されている。
製剤内の化合物のレベルは、当業者が用いる全範囲の中で変えられる。典型的には、製剤は、１以上の好適医薬賦形剤とのバランスを取りながら、重量パーセント（重量％）ベースで、式（Ｉ）の化合物を全製剤の約０．０１〜９９．９９重量％含むだろう。好ましくは、化合物は約１〜８０重量％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、製剤実施例１に記載している。
当業者が本発明をより明瞭に理解および実施できるようにするために、以下に調剤および例を示す。
合成実施例
合成実施例１
２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アセトアミドの合成
Figure 2006502107
Figure 2006502107
工程１
ピペリジン−３−カルボン酸アミド１ａ（２５ｇ、０．１９５mol）を小分けして、攪拌中のアルミニウムリチウムヒドリド（１４．８ｇ、０．３９mol、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（０．６L）溶液に加えた。最初の泡立ちが沈静化したら、反応液をＮ2下、室温で２４時間還流しながら加熱した。泡立ちが観察されなくなるまで硫酸ナトリウム飽和溶液を攪拌しながら滴下し加えて反応を停止した。懸濁液をセライトプラグ（celite plug）に通して濾過し、ＴＨＦ（４００ml）で洗浄してから濾液を減圧下に濃縮した。粗残査を蒸留し、無色のオイルとして純生成物１ｂを得た（１２．４ｇ、５５％）。
工程２
ベンズアルデヒド（２０．９ｇ、１９７mmol）を、室温、Ｎ2存在下に、５０mlのフラスコ内のトルエンに溶解した３−アミノメチルピペリジン１ｂ（２２．５ｇ、１９７mmol）溶液に加えた。ディーン−シュタルク（Dean-Stark）装置と濃縮装置をはめ合わせ、反応容器を十分外被材で覆い、反応混合液を強還流により３時間加熱した（４．９mlの水を採集した）。混合物を室温まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４７．４ｇ、２１７mmol、１．１当量）を小分けして加えてから、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、得られた残査を１ＭのＮａＨＳＯ4２５０mlで希釈した。２時間を超えない範囲で激しく攪拌した後、混合液をエーテルで洗浄し、不要の副産物を取り除いた。次に該水溶液をＮａＯＨで強塩基性（ｐＨ１２）にしてから酢酸エチルを用いて完全に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して無色のオイルとして３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃ（３３．８ｇ、８０％）を獲得し、それ以上精製することなしに直接使用した。
工程３
３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｃ（５．０ｇ、２３．４mmol）のＣＨ2Ｃｌ2溶液２０mlを、ＣＨ2Ｃｌ2６０ml中にクロロ塩化アセチル溶液（２．８ml、３５mmol、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１ml、３５mmol、１．５当量）を含む***液（−１０→０℃）に、Ｎ2下に加えた。一晩放置した後（−１０℃→室温）、混合液を酢酸エチルで希釈してから水およびブラインで簡単に洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して暗褐色のオイルの３−［（２−クロロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｄを得た。該粗生成物をそれ以上精製することなしに使用した。
工程４
５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−チオールの調製方法は、同様の類似体に対して記載されているもの［Ｋｒｅｃｍｅｒｏｖａ，Ｍ．；Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ，Ｈ．；Ｍａｓｏｊｉｄｋｏｖａ，Ｍ．；Ｈｏｌｙ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年、６１、４５８］と同様である。ナトリウムエトキシド溶液（２１重量／容積、９．２５ml、２５mmol、２．５当量）を２−（３，４−ジメトキシフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩１ｅ（３．６２ｇ、１０mmol）［Ｊｕｔｚ，Ｃ．；Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ，Ｒ．；Ｓｅｉｄｅｌ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６９年、１０２、２３０１］およびチオ尿素（１．０ｇ、１３mmol、１．３当量）を含む無水エタノール（１００ml）の懸濁液に加えた。混合液を室温で３０分間攪拌してから、還流温度で２時間加熱した。黄色の懸濁液を室温まで冷ましてから酢酸（６ml）を用いて急冷し、濾過した。固形物を水および冷エタノールで洗浄し、高真空下に乾燥して黄色の固体として５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−チオール１ｆを得た（２．４ｇ、９７％）。
工程５
５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−チオール１ｆ（０．７５ｇ、３mmol）を２−クロロアセトアミド１ｄ（１．３ｇ、純度〜８０％、〜３．６mmol、工程３で獲得）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７８ml、４．５mmol、１．５当量）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2溶液に加えた。得られた懸濁液を室温にて約２時間攪拌したところ、反応混合液は次第に暗褐色の溶液となり、固形物は完全に消滅した。次に該混合液を濃縮して、シリカゲル（酢酸エチル）のクロマトグラフィーにかけた。主要生成物を含有する画分を一つにまとめ濃縮してオイル状の残査を得た。該オイルをエーテルで粉砕して暗褐色の固体として３−（｛２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジミジン−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ（０．８３ｇ、５５％）を得た。
工程６
無水ＴＦＡ（３ml）を３−（｛２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ（０．６０ｇ、１．２０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）溶液に室温で加えた。酸添加後すぐに気体の発生が見られた。３０分後テフロン製のドライバック（dryvac）システムを用いて混合液を濃縮し、さらに高真空下に濃縮した。ＬＣＭＳ分析は２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド１ｈに完全且つきれいに変換したことを示した。痕跡ＴＦＡがその後の工程に影響を及ぼすことはなかった。
１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（２３８mg、１．６４mmol、１．３６当量）［Ｍｏｙｅｒ、Ｍｉｋｅｌ Ｐ．；Ｓｈｉｕｒｂａ，Ｊｏｈｎ Ｆ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈｅｎｒｙ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９８６年、５１、５１０６〜５１１０］を、２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド１ｈ（ＴＦＡ）ｎ（１．２０mmol、工程６より取得）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８５ml、４．８mmol、４当量）を含むジクロロエタン５０mlの溶液に加えた。トリアセトキシホウ化水素（０．４７ｇ、２．２４mmol、１．８当量）を該溶液に加え、得られた懸濁液を一晩、激しく攪拌した。メタノール（５ml）を加えて反応を停止した。混合液を濃縮し、残査を酢酸エチルで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液（４０ml）に注ぎ込んでからＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％メタノールのクロロホルム液）にかけ、淡黄褐色の固体として２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アセトアミド（遊離塩基、４１０mg、６４％）を得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを３，４−ジブロモベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを３−（トリフルオロメチル）−４−クロロベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドをピペロナールに置換えることでＮ−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（３，４−ジフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを４，５−ジクロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド［Ｐｒｏｆｆｔ，Ｅ．；Ｓｏｌｆ，Ｇ．；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６４年、２４、３８。およびＳｏｎｎｅｔ，Ｐ．Ｅ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２年、１５、９７］に置換えることでＮ−［１−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドをインダン−５−カルバルデヒド［Ｈｉｎｋｅｌ；Ａｙｌｉｎｇ；Ｂｅｙｎｏｎ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６年、３３９、３４０］に置換えることで２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−（１−インダン−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎを２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎに置換え、そして１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドで置換えることによりＮ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎを２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎに置換え、そして１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデヒドで置換えることによりＮ−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎを２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎに置換え、そして１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドをピペロナールで置換えることによりＮ−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
上記と同様の手順について、２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎを２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎに置換えることによりＮ−［１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドを得た。
合成実施例２
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミドの合成
Figure 2006502107
工程１
ナトリウムエトキシド溶液（２１％重量／容積のエタノール溶液、５３ml、１６０mmol、３当量）を、２−（３，４−ジメトキシフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩２ａ（１５．８ｇ、４４mmol）［Ｊｕｔｚ，Ｃ．；Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ，Ｒ．；Ｓｅｉｄｅｌ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６９年、１０２、２３０１］および４−アミジノブタン酸モノＨＣｌ（８．０ｇ、５２．５mmol、１．２当量）［ＭｃＥｌｖａｉｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９４９年、７１、４０］を含む無水エタノール２００mlの懸濁液に一気に加えた。混合液を還流温度で１２時間加熱してから室温まで冷ました。懸濁液を濃縮し、水で希釈してからエーテルで洗浄した。次に水層を、過剰量のクエン酸飽和溶液を加えて酸性にして生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過して水で洗浄し、冷メタノールで簡単に洗った後にエーテルで良く洗い、高真空下に乾燥して灰白色の固体として３−（５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸２ｂを７．３ｇ（５８％）得た。
工程２
ＥＤＣのモノＨＣｌ塩（０．８６ｇ、４．５mmol、１．５当量）を、溶媒（ＴＨＦ：ＤＭＦ、７：３）５０mlに３−（５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリミジン−２−イル）−プロピオン酸（０．９５ｇ、３．３mmol、１．１当量）、３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ、３．０mmol）、ＨＯＢＴ（０．６１ｇ、４．５mmol、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ml、７mmol、２．５当量）を含む懸濁液に加えた。一晩、室温で攪拌した後、混合液をＮａＨＣＯ3飽和液５０mlに注ぎ込み、酢酸エチルを用いて完全に抽出した。一つにまとめた有機層をブラインおよび水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ3溶液）を用いて精製した。乾燥生成物を含有する清浄画分を一つにまとめ、濃縮して暗褐色の固体として３−（｛３−［５−（３，４−ジメチトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、８４％）を得た。固体をＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）に溶解し、純ＴＦＡ（５ml）を滴下して加えた。約３０分後、テフロン製ドライバック上で、次いで高真空下で溶液をオイルに濃縮した。ＬＣＭＳ分析は３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド２ｃに定量的に変換したことを示した。
工程３
純３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．３９ｇ、２．２mmol、１．１当量）を、ジクロロエタン５０mlに３−［５−（３，４−ジメチトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎ（２．０mmol、工程２で取得）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ml、６．０mmol、３当量）を含むジクロロメタン５０mlの溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（６９９mg、３．３mmol、１．６５当量）を溶液に加え、得られた懸濁液を一晩激しく攪拌した。メタノール（５ml）を加えて反応を停止した。混合液を濃縮し、残査を酢酸エチルで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液（４０ml）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮した。シリカゲル（１０％メタノールのクロロホルム液）のクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の固体としてＮ−（１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド２ｄ（遊離塩基、７２０mg、６６％）を得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを３，４−ジブロモベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを３−（トリフルオロメチル）−４−クロロベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデヒドに置換えることでＮ−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドをピペロナールに置換えることでＮ−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドをインダン−５−カルバルデヒド［Ｈｉｎｋｅｌ；Ａｙｌｉｎｇ；Ｂｅｙｎｏｎ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６年、３３９、３４０］に置換えることで３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（１−インダン−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルバルデヒドに置換えることで、Ｎ−［１−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドをを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置換えることによりＮ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎを３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎに置換え、そして３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデヒドで置換えることによりＮ−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎを３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎに置換えることによりＮ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
上記と同様の手順について、３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎを３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−プロピオンアミド（ＴＦＡ）ｎに置換え、そして３，４−ジクロロベンズアルデヒドをピペラノールで置換えることによりＮ−［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを得た。
合成実施例３
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル）−２−（５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−アセトアミドＴＦＡ塩（スキーム３）の合成
Figure 2006502107
Figure 2006502107
工程１
塩化トリチル（５９．８ｇ、０．２１５mol）を、ピペリジン−３−カルボン酸アミド（２５ｇ、０．２０mol）およびトリエチルアミン（５４ml、０．３９mol、２当量）を含むＴＨＦとＤＭＦ（３００ml、２：１）の混合液に、Ｎ2下に加えた。一晩攪拌した後、メタノール（１５ml）で反応を停止してから濃縮した。残査を酢酸エチル２００mlに溶解し、ＮａＨＣＯ3１５０mlに注ぎ込んだ。水層を酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインおよび水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％メタノールのクロロホルム液）にかけ、黄色の固体としてＮ−１−トリチルピペリジン−３−カルボン酸アミド３ａ（６０ｇ、８３％）を得た。
工程２
Ｎ−１−トリチルピペリジン−３−カルボン酸アミド３ａ（３０ｇ、０．０８mol）を攪拌中の水素化リチウムアルミニウム（６．２ｇ、０．１６mol、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に小分けして加えた。初期の泡立ちが沈静化したら、反応液をＮ2下に、還流温度で２４時間加熱した。更なる泡立ちがなくなるまで硫酸ナトリウム飽和溶液を、攪拌しながら滴下して加え反応を停止した。懸濁液をＴＨＦ（４００ml）で溶出しながらセライトプラグを通し濾過した。溶媒を除去して黄色の泡体として３−アミノメチル−１−トリチルピペリジン３ｂを得た（２４．５ｇ、８５％）。
工程３
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン３ｃの合成方法は、ＣｒｏｓｂｙおよびＢｅｒｔｈｏｌｄ発表（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０年、２５、１９１６）の方法の変形である。水（１．２L）に２−ヒドロキシピリミジンＨＣｌ（１００ｇ、０．７５mol）を加えた溶液にＢｒ2（１３５ｇ、０．８４mol）をゆっくり攪拌しながら加えた。反応混合液を約３０分間連続して攪拌した。溶液を８０℃に加熱して過剰のＢｒ2およびＨＢrをのぞいた。溶媒を真空下にさらに濃縮して、残査を９０％エタノール水溶液より結晶化し５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン３ｃ（１１１ｇ、８４％）を得た。
工程４
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン（３０ｇ、０．１７mol）およびジメチルアニリン（７．５ml）の混合液にオキシ塩化リン（２２５ml、２．４mol、１．４
当量）を加え、溶液をＮ2下、還流しながら４時間加熱した。暗褐色の反応混合液を冷却し、氷上に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して５−ブロモ−３−クロロピリミジン３ｄ（２５ｇ、７５％）を得た［Ｇｏｏｄｂｙ，Ｊ．Ｗ．；Ｈｉｒｄ，Ｍ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ａ．；Ｔｏｙｎｅ，Ｋ．Ｊ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年、２７１９］。
工程５
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸３ｅの合成は、同様の類似体について記載されている方法に従った［Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｇ．Ｍ．；Ｈａｒｄｔｍａｎｎ，Ｇ．Ｅ．；Ｈｕｇｅｉ，Ｂ．Ｓ． Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、１７、１４７９］。ＮａＨ（５．０ｇ、鉱油中６０％分散液、１２４mmol、１．８当量）をＮ2下に乾燥ヘキサンで２回洗浄してから、メチルグリコレート（９．４ｇ、１０３mmol、１．５当量）を含むトルエン（１５０ml）溶液に小分けして加えた。混合液を室温で３０分間攪拌し、次に５−ブロモ−３−クロロピリミジン（１３．３ｇ、６９mmol）を含むトルエン（５０ml）溶液を加えた。反応混合液を６０℃で一晩加熱し、濃縮した。残査を１Ｍ ＮａＯＨ（２００ml）と共に素早く３０分間攪拌し、エーテルで洗浄、４ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生じた沈殿物を集め、冷水で洗浄した。濾過物を酢酸エチルで更に抽出した。有機相をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得られたものを一つにまとめ、（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸３ｅを１０．３ｇ得た（６４％）。
工程６
固体３，４−メトキシフェニルホウ素酸（１．２２ｇ、６．７２mmol、１．０５当量）を（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸３ｅ（１．５ｇ、６．４mmol）を含む１−プロパノール（５０ml）溶液に加えた。全ての成分が溶解するまで、懸濁液を攪拌した。得られた溶液をＰｄ（ＯＡｃ）2（２９mg、０．１３mmol、０．０２当量）、ＰＰｈ3（１０３mg、０．３９mmol、０．０６当量）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（１２ml、２４mmol、３．８当量）および脱イオン水（１０ml）で処理した。混合液をＮ2下に、１時間、還流温度で加熱した。追加の水（２０ml）を加えて、Ｎ２注入口を取り外した。室温まで冷ました後、４Ｍ ＨＣｌを用いて溶液を酸性にした。生じた沈殿物を濾過し、希釈した冷ＨＣｌで洗浄し、真空下に乾燥して茶色の固体の形をした５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）酢酸３ｆを得た（１．３０ｇ、７０％）。
工程７
ＥＤＣのモノＨＣｌ塩（０．６６ｇ、３．２７mmol、１．５当量）を、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）酢酸３ｆ（０．６６ｇ、２．２９mmol、１．０５当量）、３−アミノメチル−１−トリチルピペリジン３ｂ（０．７８ｇ、２．１８mmol）、ＨＯＢＴ（０．４６ｇ、３．２７mmol、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１４ml、６．５４mmol、３．０当量）を含む混合溶媒（ＴＨＦ：ＤＭＦ、７：３）４０mlに加えた。一晩、室温で攪拌した後、混合液を濃縮してから酢酸エチルで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ3飽和液５０mlに注ぎ込み、酢酸エチルを用いて抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を用いて精製した。所望の生成物を含有する清浄画分を一つにまとめ、濃縮して黄色のオイルとしてＮ−（１−トリチルピペリジン−３−イルメチル）−２−（５−（３，４−ジメチトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド（０．４０ｇ、２９％）を得た。該オイル生成物をメタノール（５ml）に溶解してから４M ＨＣｌ（２０ml）を加えた。約１時間攪拌した後、溶液を濃縮してメタノールを除き、次に水１０mlを追加して加えた。水溶液をエーテルで洗浄し、５M ＮａＯＨで強塩基性にしてから酢酸エチルを用いて抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用い乾燥させた。溶媒除去後、所望生成物２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド３ｇを黄色のオイルとして得た（１７２mg、７０％）。該生成物をジクロロエタン４．５mlに溶解して保存溶液とした（０．１０mmol／ml）。
工程８
２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミドのジクロロメタン（０．５ml、０．０５mmol）保存液を固体３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１０．５mg、０．０６mmol、１．２当量）に加えた。アルデヒドを溶解した後、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（２１mg、０．１０mmol、２．０当量）を加え、生じた懸濁液を一晩激しく攪拌した。混合液をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、０．４ml）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ．ＬＣＭＳ）で精製した。Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イルメチル）−２−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド含有画分を濃縮して、そのＴＦＡ塩として無色のオイルを得た（１７mg、８６％）。
上記の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデヒドに置換えてＮ−［１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−アセトアミドを得た。
上記の手順について、２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎを２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−アセトアミド（ＴＦＡ）ｎに置換えてＮ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−アセトアミドを得た。
上記の手順について、３，４−ジクロロベンズアルデヒドをピペロナールに置換えてＮ−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−アセトアミドを得た。
合成実施例４
（±）−Ｎ−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−アセトアミドの合成
Figure 2006502107
０℃の（±）−１−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オン（１００mg、０．３６mmol）、［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−酢酸（１２０mg、０．３９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５mg、０．１１mmol）を含むＣＨ2Ｃｌ2（２ml）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３mg、０．５４mmol）で処理した後、ゆっくり室温まで暖めて５時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残査をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝１０：０．９５：０．０５を用いた調製ＴＬＣで精製し、オレンジ色の固体として生成物（１６０mg、７９％）を得た：融点６１．３〜７１．７℃；IR３４１４（ｂｒ）、２９３０、１６３７、１５１９、１３９８ｃｍ-1；
Figure 2006502107
工程Ａ：（±）−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 2006502107
（±）−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０mg、２．５７mmol、ＡｓｔａＴｅｃｈ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、ＵＳＡ）、３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（５６９mg、３．０８mmol、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４９mg、２．５７mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３９mg、３．８５mmol）で処理し、室温で一晩攪拌してＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残査をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１００：０．９５：０．０５〜３０：０．９５：０．０５を用いたクロマトグラフィーにかけ、白色の泡体として生成物（８７０mg、８９％）を得た：
Figure 2006502107
工程Ｂ：（±）−１−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オンの調製
Figure 2006502107
（±）−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７９mg、２．２８mmol）の１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ml）溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残査をＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して無色のオイル５４６mgを得て、これをそのまま次の工程に用いた：
Figure 2006502107
製剤実施例
以下に式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤を示す。
製剤実施例１
錠剤
次の成分を念入りに混合し、単一分割錠剤にプレスする。
Figure 2006502107
カプセル剤
次の成分を念入りに混合し、ハードシェルゼラチンカプセル内に包装する。
Figure 2006502107
懸濁液製剤
次の成分を混合して経口投与向け懸濁液とする。
Figure 2006502107
注射製剤
次の成分を混合し注射製剤とする。
Figure 2006502107
リポソーム製剤
次の成分を混合してリポソーム製剤とする。
Figure 2006502107
サンプルを凍結乾燥し、一晩凍結乾燥する。該サンプルは０．９％生理食塩水１mlを用いて戻す。リポソームのサイズは超音波処理により小さくすることができる。
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＣＣＲ−３レセプター結合アッセイ−ｉｎ ｖｉｔｒｏ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞への125Ｉエオタキシン結合に対するそれらの阻害能力から決定した（Ｐｏｎａｔｈ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１８３、２４３７〜２４４８、（１９９６年）参照）。
アッセイはＣｏｓｔａｒ９６ウエル式ポリプロピレン製丸底プレートの中で実施した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解してから結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）を用いＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように希釈した。各ウエルに試験溶液またはＤＭＳＯの入った緩衝液のみ（コントロールサンプル）を２５μｌ加え、続いて125Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（ＮＥＸ３１４、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）２５μｌおよびＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞１．５×１０5を含む結合緩衝液２５μｌを加えた。最終の反応液容積は７５μｌであった。
反応混合液を１時間、室温でインキュベーションした後、反応混合液をポリエチレンイミン処理したＰａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌ）を用いて濾過し反応を停止した。フィルターを４回、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．５M 塩化ナトリウム（ｐＨ７．２）を含有する氷冷洗浄緩衝液で洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｅｒｔ−２０（商標）シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ）をウエル当たり２５μｌ加え、フィルター上に保持された放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）を用いて決定した。
本発明の化合物は、このアッセイに於いて活性を示した。
表Ｉに示す本発明の化合物のＩＣ50値（ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞に結合する125Ｉ−エオタキシンを５０％減らすのに必要な試験化合物の濃度）は０．０２〜２００μＭ、好ましくは０．０２〜１０μMであった。
生物学的実施例２
ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞のエオタキシン媒介走化性の阻害インビトロアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：６０４〜６１２（１９９６年）に記載の方法を若干変更したものを用いて、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞のエオタキシン媒介走化性の阻害を測定し決定した。アッセイは２４−ウエル走化性プレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）で実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞細胞をＲＰＭＩ１６４０、１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ（商標）ウシ胎児血清、５５ｍＭ ２−メルカプトエタノールおよびＧｅｎｅｔｉｃｉｎ４１８（０．８mg／ml）を含有する培地で増殖した。アッセイ１８〜２４時間前に、トランスフェクト細胞を最終濃度５ｍＭ／１×１０6細胞／mlのｎ−絡酸で処理した後分離し、さらに０．５％のウシ血清アルブミンと共にＲＰＭＩ１６４０とＭｅｄｉｕｍ１９９（Ｍ１９９）とを等量づつ含むアッセイ培地に１×１０７細胞／mlに浮遊した。
リン酸緩衝化生理食塩水中に１mg／mlの濃度に懸濁したヒトエオタキシンをボトムチャンバー内に最終濃度１００ｎＭになるように加えた。孔径３ミクロンのトランスウエルカルチャーインサート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）を各ウエルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6）をトップチャンバー内に最終容積が１００μｌになるよう加えた。試験化合物のＤＭＳＯ溶液をトップチャンバーおよびボトムチャンバーの両方にＤＭＳＯ最終量が０．５％となるように加えた。アッセイは２組のコントロールと比較して実施した。陽性コントロールでは、トップチャンバーには試験化合物を含まない状態で細胞が、そして下部チャンバーにはエオタキシンだけを入れた。陰性コントロールの場合は、トップチャンバーに試験化合物を含まない形で細胞を加え、そして下部チャンバーにはエオタキシンも試験化合物も入れなかった。プレートを３７℃でインキュベーションした。４時間後、チャンバーからインサートを取り出し、ボトムチャンバーから細胞浮遊液５００μｌをピペットで吸い取り、１．２mlのＣｌｕｓｔｅｒチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）に入れ、ＦＡＣＳを用いて３０秒間それを計測し、下部チャンバーに移動した細胞の数を測定した。
本発明の化合物は、このアッセイに於いて活性を示した。
生物学的実施例３
エオタキシン媒介ヒト好酸球走化性の阻害−インビトロアッセイ
本発明の化合物のエオタキシン媒介ヒト好酸球走化性阻害能力を、Ｃａｒｒ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１：３６５２〜３６５６（１９９４年）に記載の方法を若干変更したものを用いて評価できる。実験は２４ウエル走化性プレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）を用いて実施した。好酸球はＰＣＴ出願、出願番号ＷＯ９６／２２３７１に記載の方法を用いて血液から単離した。本アッセイでは欧州動物培養細胞コレクション（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｕ．Ｋ．）から得た好酸球細胞株ＥＣＶ３０４を用いた。好酸球を直径６．５ｍｍ、孔径３μMのＢｉｏｃｏａｔ（登録商標）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ組織培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）上で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用培地は、Ｍ１９９、１０％Ｆｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ、Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅおよび抗生物質から成る。アッセイ培地は等量のＲＰＭＩ１６４０およびＭ１９９、ならびに０．５％ＢＳＡより成る。アッセイ２４時間前に２×１０5個のＥＣＶ３０４細胞を２４ウエル走化性プレートの各インサートの上に接種し、３７℃でインキュベーションした。アッセイ培地で２０ｎＭに希釈したエオタキシンをボトムチャンバーに加えた。ボトムチャンバー内の最終液量は６００μｌであった。内皮細胞をコーティングした組織培養インサートを各ウエル内に挿入した。アッセイ緩衝液１００μｌに浮遊した１０6個の好酸球をトップチャンバーに加えた。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物をトップおよびボトムチャンバーの両方に、各ウエル内の最終ＤＭＳＯ量が０．５％になる様に加えた。アッセイは２組のコントロールに対し実施した。陽性コントロールではトップチャンバー内に細胞が、そして下部チャンバーにはエオトキシンが加えられている。陰性コントロールでは、トップチャンバーには細胞が、下部チャンバーにはアッセイ緩衝液のみが加えられている。プレートを３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気中で１〜１．５時間インキュベーションした。
ボトムチャンバーに移動した細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて計測した。下部チャンバーから得た細胞浮遊液５００μｌをチューブに入れ、事象取得により設定時間を３０秒として細胞相対数を計測した。
本発明の化合物は、このアッセイで活性を示した。
生物学的実施例４
卵白アルブミン感作ｂａｌｂ／ｃマウス肺内への好酸球移動のＣＣＲ−３アンタゴニストによる阻害−インビボアッセイ
肺内への白血球浸潤を阻害する本発明の化合物の能力を、抗原を噴霧作用して卵白アルブミン（ＯＡ）に感作したｂａｌｂ／ｃマウスの細気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液内への好酸球蓄積の阻害を測定して決定した。簡単に述べると、体重２０〜２５ｇのｂａｌｂ／ｃマウスを、第１および１４日目にＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２mlに１０μｇ）を腹腔内注射し感作した。１週間後、マウスを１０群に分けた。試験化合物、賦形剤のみ（コントロール群）または抗エオタキシン抗体（陽性コントロール群）。これらを腹腔内、皮下または経口投与した。１時間後マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓボックス内に入れ、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（商標）噴霧器（ＰＡＲＩ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、VA)を使って発生させたＯＡエアゾールに２０分間暴露させた。感作していない、または抗原を作用しなかったマウスを陰性コントロールとして加えた。２４または７２時間後にマウスを麻酔し（ウレタン、約１ｇ／kg、腹腔内投与）、気管カニューレ（ＰＥ６０チューブ）を挿入し、ＰＢＳ０．３mlを用いて４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上に保管した。ＢＡＬ液の一部２０μｌ中の総白血球数をＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ（商標）（Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｍｉａｍｉ、Ｆｌ）を用いて決定した。白血球分画測定は、改良型Ｗｒｉｇｈｔ染色液（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（商標））を用いて染色したＣｙｔｏｓｐｉｎ（商標）標本を通常の形態学的判定基準に則り光学顕微鏡観察して行った。
本発明の化合物は、本アッセイに於いて活性を示した。
上記発明は、明瞭性と理解とを目的として例証および実施例の形で幾分詳しく説明してきた。添付の特許請求の範囲から逸脱せずに、変更および変形できることは当業者にとって自明である。従って、上記の説明は例示を目的とするものであり、制限を目的としたもと理解するものとする。故に、発明の範囲は上記説明を参考にして決定されるものではなく、以下添付の特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲が付与される均等物の持つ全ての範囲も加え、参考に決定されるものとする。
本明細書に引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、たとえ各特許、特許出願または刊行物が個別に表しているとしても、参照することにより、全ての目的に関し同一の範囲で、その全てが本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2006502107
    〔式中：
    Ａｒ1はアリールであり；
    Ａｒ2は水素、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−または単結合であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    ａｌｋは炭素原子１〜６個のアルキレン鎖であり；
    Ｘは−Ｏ−、−ＮＲb−（ここで、Ｒbは水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−（ＣＲ6Ｒ7）m−（ここで、Ｒ6およびＲ7は、各事象独立に水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてｍは０〜３の整数である）または−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは０〜２の整数）である〕
    あるいはそのプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ体および非ラセミ体混合物、ならびに医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｚが単結合であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ6Ｒ7）m−または−ＮＲb−である、請求項２に記載の化合物。
  4. ａｌｋが炭素原子１個のＣ1〜Ｃ6アルキレン鎖である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａｒ2が３，４−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、またはフェニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ａｒ2が３，４−ジクロロ−ベンジル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジブロモ−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インダン−５−イル、またはインドール−６−イルである、請求項４に記載の化合物。
  7. 以下：
    ２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−〔１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−３−イルメチル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    ２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−〔１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミドアセトアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
    Ｎ−〔１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
    Ｎ−（１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−プロピオンアミド；
    ２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アセトアミド；
    ２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−Ｎ−（１−インダン−５−イルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−｛１−〔３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル〕−ピペリジン−３−イルメチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−（１−シクロペンチルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（２−シクロペンチル−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド；
    Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕 −アセトアミド；及び
    Ｎ−〔１−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルスルファニル〕−アセトアミド、
    より成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  8. 治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  9. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 好酸球誘導疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を１以上含む医薬の製造を目的とした、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 疾患が喘息である、請求項１０に記載の使用。
  12. 請求項２に記載の化合物の調製方法であって、式ｄの化合物：
    Figure 2006502107
    （式中、Ａｒ1およびＸは請求項１に規定の通りである）
    と、式ＯＨＣ−Ａｒ2（式中、Ａｒ2は請求項１に規定の通りである）の化合物とを、還元的アミノ化条件の下に反応して、式（Ｉ）の化合物
    Figure 2006502107
    （式中、Ａｒ1、ＸおよびＡｒ2は請求項１に規定の通り）
    を調製することを含む方法。
  13. ここで後述する、特に新規化合物、中間体、医薬品、使用および方法に関連する発明。
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