FR2771093A1 - Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

Composé de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C1 -6 alkyle, linéaire ou ramifié, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2 )n -, n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6,R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe C1 -4 alkyle, etR4 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un amino ou un groupe C1 -4 alkyle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs dérivés N-oxyde et de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazole de formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2) n~ n n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6,
R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe C14 alkyle, et
R4 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un amino ou un groupe C14 alkyle.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, N-oxyde ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de 1 invention.
Les matières premières sont directement disponibles dans le commerce, sont décrites dans la littérature ou peuvent être synthétisées par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
Schéma 1
Figure img00020001
<tb> <SEP> o <SEP> < II > <SEP> (il) <SEP> R2lÉ;(V)
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Cl
<tb> I <SEP> )CF3SO3H
<tb> <SEP> DMSO <SEP> I <SEP> )PhtaIK <SEP> H2NCHO
<tb> 2)(iC3H7)2NC2H5 <SEP> 2 <SEP> 2)HBr <SEP> 1800
<tb> <SEP> R,XO <SEP> R <SEP> O <SEP> R1 <SEP> N
<tb> <SEP> R2 <SEP> OH <SEP> R2 <SEP> NH3Br <SEP> R2 <SEP> H
<tb> <SEP> (R)3B1
<tb> <SEP> hexanol <SEP> / <SEP> RNCO <SEP> :(O)CH3]2
<tb> <SEP> 4A <SEP> MS, <SEP> 1800 <SEP> 2 <SEP> ss <SEP> (pyridine) <SEP> ACH2CI2. <SEP> (C2H5)3N
<tb> <SEP> R, <SEP> N <SEP> R, <SEP> N <SEP> 1 <SEP> )C4HgLi <SEP> R, <SEP> N
<tb> <SEP> (1V) <SEP> RN <SEP> 2)CH3SSCn3 <SEP> X <SEP> > SCH3
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP> R2 <SEP> R' <SEP> (X)
<tb> <SEP> POCI3 <SEP> R <SEP> R- <SEP> < <SEP> R, <SEP> 1 <SEP> Oxone
<tb> <SEP> reflux <SEP> = <SEP> R <SEP> (KHSO5)
<tb> <SEP> A= <SEP> CH2N
<tb> <SEP> Rl1N\Ç <SEP> R1N
<tb> <SEP> (Vll) <SEP> A <SEP> FCI <SEP> R)3 <SEP> V <SEP> FSO2CH3
<tb> <SEP> \ <SEP> / <SEP> (XI)
<tb> <SEP> Rxi)
<tb> <SEP> R1 <SEP> N
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> É1À <SEP> 0(11
<tb>
On fait réagir un époxyde de formule (II) successivement avec de l'acide triflique dans le diméthylsulfoxyde puis avec de la diisopropyléthylamine pour conduire à l'hydroxycétone (III) suivant la méthode décrite par B.M. Trost dans
Tetrahedron letters 29, (18) 2163-66 (1988).
L'hydroxycétone (III) est opposée à une arylurée (RNHCONH2) à 1800C dans l'hexanol, en présence éventuellement de tamis moléculaire, pour conduire à l'imidazolone (IV).
Cette imidazolone (IV) peut également être obtenue à partir de l'alphahalocétone (V), par réactions successives de phtalimide de potassium (PhtalK) puis d'acide bromhydrique concentré et d'acide acétique, pour conduire tout d'abord au bromhydrate de l'aminocétone (VI) qui par traitement avec un phénylisocyanate (RNCO) dans la pyridine ou la diméthylformamide aboutit au composé (IV).
Alternativement, l'imidazolone (IV) peut être préparée comme indiqué dans le schéma 2 selon la méthode décrite dans le brevet US3432520.
Schéma 2
Figure img00030001
<tb> <SEP> NCO <SEP> H <SEP> H <SEP> R <SEP> '
<tb> <SEP> NH2 <SEP> Toluene
<tb> R1 <SEP> + <SEP> I <SEP> Toluene <SEP> I <SEP> 2
<tb> R2 <SEP> R1
<tb> <SEP> (XV) <SEP> R3 <SEP> R3 <SEP> (XVI)
<tb> <SEP> CH30Na
<tb> <SEP> CH30H
<tb> <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> R <SEP> 2 <SEP> N
<tb> <SEP> ' <SEP> X <SEP> N
<tb> <SEP> (IV) <SEP> t
<tb> <SEP> R
<tb>
On fait réagir une propargylamine de formule (XV) avec un phénylisocyanate (R3-C6H6-NCO) dans le toluène pour conduire à l'urée (XVI) qui par traitement par un alcoolate alcalin, tel que le méthylate ou éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, dans l'alcool correspondant, entraîne un réarrangement allènique suivi d'une cyclisation pour aboutir à l'imidazolone (IV').
L'imidazolone (IV ou IV') est alors chauffée au reflux de l'oxychlorure de phosphore, éventuellement en présence de pentachlorure de phosphore ou d'acide chlorhydrique gazeux, pour conduire à la chloroimidazole (VII).
La condensation de la chloroimidazole (VII) avec un alcoolate de formule AO-, formé par action d'une base non nucléophile tel que l'hydrure de sodium sur l'alcool N-benzyl-4hydroxyméthylpipéridine (AOH), s'effectue dans le diméthylformamide à des températures comprises entre 20 et 1200C (bain d'huile ou four à micro-ondes) pour donner les composés de formule (I).
Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être obtenus à partir d'alphahalocétone de formule (V) que l'on condense thermiquement avec le formamide pour donner l'imidazole (VIII).
Cet imidazole (VIII) est alors soumise à l'action d'un triphényle de bismuth ((R)3Bi) en présence d'acétate de cuivre et de triéthylamine dans le dichlorométhane pour conduire à l'imidazole (IX).
Le proton en position 2 de cette imidazole (IX) est alors arraché au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofurane à des températures comprises entre -78 et -100C. L'anion ainsi formé est piégé au moyen de diméthyldisulfure pour conduire au sulfure (X).
Le sulfure (X) est oxydé en sulfone (XI) par l'action de ltoxonee (peroxymonosulfate de potassium) en présence d'alumine humide.
La condensation de la sulfone (XI) avec un alcoolate de formule AO-, formé par action d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium sur l'alcool N-benzyl-4hydroxyméthylpipéridine (AOH), s'effectue dans le diméthylformamide à des températures comprises entre 20 et 1200C, pour conduire aux composés de formule (I).
Alternativement, les composés de formule (I) R4=H peuvent être modifiés pour conduire à d'autres dérivés de formule (I) comme indiqué dans le schéma 3.
Schéma 3
Figure img00050001
Les composés de formule (I) (R4=H) sont débenzylés par l'action du formiate d'ammonium dans le méthanol en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon, pour conduire au dérivé (XII).
Les composés de formule (XII) peuvent alors être rebenzylés par action d'un halogénure de benzyle de formule (XV) en présence d'une amine acceptrice de proton ou d'une base minérale comme le carbonate de potassium, ou par amination réductrice au moyen d'un benzaldéhyde de formule (XVI) en présence d'acide chlorhydrique et de cyanoborohydrure de sodium dans le méthanol, pour conduire aux composés de formule (I) (R4wH).
Dans le cas où R4 est un groupement fonctionnel dérivatisable, il peut être éventuellement oxydé, réduit ou alkylé par des méthodes classiques connues de l'homme de 1' art.
La N-benzyl-4-hydroxyméthylpipéridine de formule (XIV) est obtenue suivant le schéma 4.
Schéma 4
Figure img00060001
L'isonipécotate d'éthyle est benzylé pour conduire à l'ester (XIII) qui est réduit par l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium pour donner l'alcool (XIV), selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : 2-hydroxycyclohexanone
On refroidit au bain de glace 9,8g (0,1 mol) d'oxyde de cyclohèxene oxyde dans 75 ml de diméthylsulfoxyde et additionne une solution de 9 ml (0,1 mol) d'acide triflique dans 25 ml de diméthylsulfoxyde en 30 minutes.
On laisse revenir à température ambiante et agite encore pendant 2 heures.
On ajoute 150 ml de dichlorométhane, refroidit à -780C et additionne en 30 minutes, 87 ml (0,5 mol) de diisopropyléthylamine.
On laisse revenir à température ambiante, agite encore pendant 1 heure et verse sur 1500 ml d'une solution de bisulfate de sodium à 10 %.
On extrait au dichlorométhane, sèche sur MgSO4 puis évapore.
On purifie l'huile résiduelle par chromatographie flash sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène et récupère 4,5g de produit.
Rendement = 39,5 %.
Exemple 2 : 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzimidazol-2-one
On agite sous reflux pendant 20 heures, un mélange de 4,5g (39,4 mmol) de 2-hydroxycyclohexanone, 7,5g (55 mmol) de phénylurée et 7 ml d'hexanol.
On concentre sous vide et recristallise le résidu solide dans l'acétone on récupère 2,5g de produit F = 2200.
Rendement = 29,6 %.
Exemple 3 : 2-phthalimido cyclohexanone (CURTIN D.Y. J.Am.
Chem. Soc. 77, 1105-10 (1955))
On agite à 95"C pendant 8 heures un mélange de 50g (0,27mol) de phthalimide de potassium, 50g (0,27mol) de chloro-2 cyclohexanone et 200ml de diméthylformamide.
On verse sur de l'eau glacée, ajoute de l'éther et agite jusqu'à cristallisation du produit. on essore, lave à l'eau et à l'éther, sèche sous vide. On obtient 40g du composé (F = 1550).
Bromhydrate de 2-aminocyclohexanone
On agite au reflux pendant 4 heures un mélange de 40g (0,16mol) du dérivé précédent dans 200ml d'acide acétique et 200ml d'acide bromhydrique à 48 %.
On refroidit au bain de glace, filtre l'acide phthalique et concentre sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par 100ml d'éthanol et 100 ml de toluène puis concentré sous vide.
Cette opération est répétée jusqu'à obtention d'un résidu bien cristallisé. On reprend avec un mélange alcool/éther 50:50 filtre, sèche sous vide. On obtient 20g de produit.
Rendement = 64 % (F = 153 0)
Exemple 4 : 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzimidazol-2 one
On agite à 125 pendant 4 heures un mélange de 1,94g (0,Olmol) de bromhydrate de 2-aminocyclohexanone, 1,19g (0,Olmol) d'isocyanate de phényle et 4ml de pyridine.
On ajoute de l'eau, agite jusqu'à cristallisation, essore, lave à l'eau et sèche.
On purifie le composé par chromatographie flash sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/CH3OH 95:5.
On récupère 0,7g de produit.
Rendement = 33 % (F = 2240).
Exemple 5 : 2-chloro-1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2H- benzimidazole
On agite sous reflux pendant 6 heures un mélange de 2,3g (0,0107mol) de 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro 2H-benzimidazol-2one et 30 ml de POCl3
On évapore l'excès de POCl3 sous vide et hydrolyse le résidu avec de l'eau et de l'ammoniaque concentrée.
On extrait au chlorure de méthylène deux fois, évapore et purifie le résidu par chromatographie flash sur silice avec un éluant heptane/acétate d'éthyle 80 : 20.
On récupère 0,8g de produit.
Rendement = 32,2 %.
Exemple 6 : 4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzimidazole
A 50 g (0,377 mol) de 2 chloro-cyclohexanone placé dans un tricol de 1 litre on rajoute 400 ml de formamide puis chauffe le mélange à 1800C pendant 2h30.
Le milieu revenu à température ambiante est jeté sur une solution de soude 1N (380 ml). Ce milieu est alors placé dans un extracteur en continu liquide-liquide et extrait avec 400 ml d'acétate d'éthyle pendant 6h. La phase organique est sèchée sur MgSO4 concentrée sous vide puis purifiée sur colonne de silice en utilisant un gradient (méthanol de 5 à 10 % dans le dichlorométhane). On obtient 10,2 g de produit sous forme de gomme.
Rendement = 22 %.
Exemple 7 : 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzimidazole 250 mg (2 mmol) de 4,5,6,7-tétrahydrobenzimidazole, 1,1 g (2,5 mmol) de triphényl bismuth, 363 mg (2 mmol) d'acétate de cuivre et 203 mg (2 mmol) de triéthylamine sont agités dans 5 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute alors 2 grammes de silice puis concentre le milieu sous pression réduite. La poudre obtenue est déposée sur un gel de silice et le produit attendu est élué par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/5/0,5).
On obtient 315 mg (79,5 t) de 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-2H- benzimidazole.
Exemple 8 : l-phényl-2-méthylthio-4,5,6,7-tétrahydro-lH- benzimidazole
Dans un tricol de 100 ml sous azote on place 2,36 g (12 mmol) de 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-lH-benzimidazole, rajoute 20 ml de tétrahydrofurane, puis refroidit le mélange à -780C. On additionne alors lentement 9 ml (14,3 mmol) d'une solution de buthyllithium 1,6 N dans l'hexane. On agite à -800C pendant 5 minutes puis laisse remonter à -200C et agite encore 45 minutes à cette température. Le milieu réactionnel est alors refroidit à -800C et on y introduit au goutte-à-goutte une solution de 2,24 g (24 mmol) de diméthyldisulfure dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane. L'addition terminée, on laisse revenir à température ambiante. On refroidit alors à OOC avant d'introduire doucement 15 ml d'eau puis 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées puis on extrait 2 fois la phase aqueuse avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec 10 ml d'eau, 1 fois avec 5 ml de saumure puis sèchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le brut de réaction est purifié sur gel de silice en utilisant comme solution éluante un gradient de 1 à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane. On obtient 2,17 g de 1-phényl-2-méthylthio-4,5,6,7-tétrahydrobenzimidazole.
Rendement = 74 % (F = 1120).
Exemple 9 : l-phényl-2-méthylsulfonyl-4,5,6,7-tétrahydro-lH- benzimidazole 3,8 g d'alumine préalablement humidifiée, 7,07 g (11,5 mmol) d'oxone et 10 ml de chloroforme sont vigoureusement agités.
On ajoute à ce milieu une solution de 1-phényl-2-méthylthio-4,5,6,7-tétrahydro-lH-benzimidazole solubilisé dans 10 ml de chloroforme puis poursuit l'agitation en portant au reflux pendant 2 heures.
On refroidit à OOC puis filtre le mélange, rince le solide avec 10 ml de chloroforme et 10 ml d'un mélange TMF/CH3OH 9/1.
Le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié sur colonne de silice à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/2. On obtient 0,65 g de produit.
Rendement = 62 %.
Exemple 10 : Fumarate de 1-phényl-2-[l-(phénylméthyl) pipéridin-4-yl]méthoxy] -4,5,6,7-tétrahydro-lH-benzimidazole 0,031g (1,33 mmol) d'hydrure de sodium à 60 % et 0,25g de 1benzyl-4 pipéridine méthanol sont chauffés progressivement à 700C dans 0,5g de diméthylformamide jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène. On refroidit à 0 et on additionne 0,23g (1 mmol) de 2-chloro- 1-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-lHbenzimidazole en solution dans 0,5 g de diméthylformamide.
On chauffe à 1000 pendant 10 heures, rajoute de l'eau et extrait le composé au chlorure de méthylène. Après concentration on purifie sur gel de silice avec un mélange CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,3.
On récupère 0,15g d'huile épaisse qui est salifiée sous forme de fumarate dans l'alcool.
Rendement = 19,6 % (F = 1020)
Exemple 11 : 1-phényl-2-(pipéridin-4-ylméthoxy)-4,5,6,7- tétrahydro- lH-benzimidazole 0,98g (2,44 mmol) de 1-phényl- [[1- (phénylméthyl)pipéridin-4- yl]méthoxy]-4,5,6,7-tétrahydro-lH-benzimidazole sont mis en suspension dans 20 ml de méthanol et additionnés successivement de 1,54g (2,44 mmol) de formiate d'ammonium et 0,75g de palladium à 10 t sur charbon. On porte à ébullition pendant 1 heure, filtre, concentre sous vide.
On reprend par de la soude 5N, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche sur Na2SO4.
Après concentration, on récupère 0,55g de produit.
Rendement = 72 %.
Exemple 12 : Fumarate de 1-phényl-2-[[1-(3- hydroxyphénylméthyl) pipéridin-4-yl]méthoxy]-4,5,6,7- tétrahydro-lH-benzimidazole.
On agite à 750 pendant 15 heures un mélange de 0,55g (1,176 mmol) de l-phényl-2- (pipéridin-4-ylméthoxy) -4,5,6,7- tétrahydro-lH-benzimidazole 0,12 g (0,88 mmol) de chlorure de 3-hydroxybenzyle dans 6 ml de diméthylformamide.
On verse sur de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche sur Na2SO4, évapore à sec.
On purifie sur gel de silice le composé attendu en éluant avec un mélange CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,3.
On fait le fumarate dans l'alcool.
Rendement = 15 % (F = 1490)
Exemple 13 : N-phényl-N' -propargylurée
A une suspension de 50 ml (0,45 mol) d'isocyanate de phényle dans 160 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 25g (0,45 mol) de propargylamine en solution dans 80 ml de toluène.
On agite le mélange pendant lh30, filtre le précipité, lave avec un peu de toluène puis sèche à l'étuve sous vide à 400.
On obtient 70,7g de produit.
(F = 1330).
Exemple 14 : 1,3-dihydro-5-méthyl-1-phényl-2H-imidazol-2-one
A une suspension de 10g (0,062 mol) de N-phényl-N'propargylurée dans 140 ml de toluène, on ajoute 0,8 ml de méthylate de sodium 5,35N.
On porte à la température du reflux pendant 4 heures.
On évapore le solvant puis reprend le résidu solide avec de l'acétone.
Le produit précipite, on filtre, lave avec un peu d'acétone, sèche sous vide à 500.
On obtient 6g de produit.
(F = 2070).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l'invention.
Tableau
Figure img00130001
Figure img00130002
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> PF( C) <SEP> Sel
<tb> <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 154 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 2 <SEP> -(CH2)4- <SEP> H <SEP> H <SEP> 162 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 3 <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-C1 <SEP> H <SEP> 155 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 4 <SEP> -(CH2)4- <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> 149 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH3 <SEP> CH2- <SEP> CH3 <SEP> CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> 148 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2- <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2- <SEP> H <SEP> H <SEP> 119 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 145 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> 133 <SEP> Fumarate
<tb> <SEP> 9 <SEP> -(CH2)6- <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> 142 <SEP> Fumarate
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 154 <SEP> Fuamrate
<tb> 11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> 134 <SEP> Fumarate
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [ 3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989).
Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon
TRIS-HCl 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA).
10 à 30 yg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml.
La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 yM d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 250C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres
Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (ICso) a été utilisée pour calculer les valeurs de
Ki selon l'équation de Cheng-Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur
Ki (pKi).
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs
M3 se situent entre 1 et 350 nM.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3.
Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl 114 ; KCl : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgSO4 : 1,2 ; KH2PO4 : 1,2
NaHCO3 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (1yM), du méthylsergide (1yM), de ltondansetron (1yM), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs ss-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5 HTl/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long.
Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 370C sous aération carbogène (95 % 02, 5%
CO2) et ont été soumis à une tension basale de lg.
La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiee.
Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1yM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 HM) avant la réalisation d'une gamme concentration -réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (ECso (yM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (PKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of
Experimental Pharmacology, 1972, 283-335).
Les pKbdes composés de l'invention se situent entre 7 et 9,5.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993).
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -800C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +40C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH=7,4 à 200C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron". On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 pl de la suspension membranaire à OOC pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B", préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4ml de tampon à OOC et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 M.
La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50)
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 et 350 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 320C oxygénée par un courant carbogène (95 % O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
Les composés sont étudiés à une concentration de 1 HM. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1pM.
Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5-HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspension ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 mg/kg par jour.

Claims (4)

  1. R4 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un amino ou un groupe C1.4 alkyle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs dérivés N-oxyde et de leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
    R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe C14 alkyle, et
    R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, linéaire ou ramifié, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2)n-, n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6,
    dans laquelle
    Figure img00180001
    Revendications 1. Composé de formule (I)
  2. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chloroimidazole de formule (VII)
    Figure img00180002
    ou une sulfone de formule (XI)
    Figure img00180003
    avec un alcoolate de formule AO-,
    Figure img00190001
    formé par action d'une base non nucléophile tel que l'hydrure de sodium sur l'alcool N-benzyl-4-hydroxyméthylpipéridine (AOH).
  3. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.
  4. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805815B1 (fr) * 2000-03-01 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de polyfluoroalkylimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2805816B1 (fr) * 2000-03-01 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives d'haloimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1326844A2 (fr) * 2000-10-16 2003-07-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede pour la preparation de 2-sulfanylimidazoles n-substitues
DE60224509T2 (de) * 2001-03-29 2009-03-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazolderivate verwendbar als histamin h3 rezeptorliganden
AU2003301184A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATING NON-PAINFUL BLADDER DISORDERS USING Alpha2Delta SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS
EP1721607A1 (fr) * 2003-03-21 2006-11-15 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Méthodes de traitement de troubles des voies urinaires inférieures avec des modulateurs des muscles lisses et des modulateurs des canaux calciques de la sous-unité alpha-2-delta
US20090156465A1 (en) * 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
KR20080089461A (ko) 2005-12-30 2008-10-06 랜박시 래보러터리스 리미티드 무스카린 수용체 길항제
WO2008041184A2 (fr) * 2006-10-03 2008-04-10 Ranbaxy Laboratories Limited Antagonistes des récepteurs muscariniques
US20100168197A1 (en) * 2007-02-28 2010-07-01 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282133A2 (fr) * 1987-03-09 1988-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Dérivés de benzimidazole substitués en 1 par alkyle
EP0449187A2 (fr) * 1990-03-28 1991-10-02 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dérivés d'éthers de pipéridine et leur application comme agents psychotropiques ou comme agents fongicides de plantes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2747678B1 (fr) * 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
FR2751647B1 (fr) * 1996-07-25 1998-09-11 Synthelabo Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282133A2 (fr) * 1987-03-09 1988-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Dérivés de benzimidazole substitués en 1 par alkyle
EP0449187A2 (fr) * 1990-03-28 1991-10-02 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dérivés d'éthers de pipéridine et leur application comme agents psychotropiques ou comme agents fongicides de plantes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANABELLA VILLALOBOS ET AL: "NOVEL BENZISOXAZOLE DERIVATIVES AS POTENT AND SELECTIVE INHIBITORS OF ACETYLCHOLINESTERASE", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 37, no. 17, 19 August 1994 (1994-08-19), pages 2721 - 2734, XP002073403 *
WEIDA TONG ET AL: "A COMPARATIVE MOLECULAR FIELD ANALYSIS STUDY OF N -BENZYLPIPERIDINESAS ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39, no. 2, 19 January 1996 (1996-01-19), pages 380 - 387, XP000567049 *

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