FR2752380A1 - Procede de fabrication d'un dispositif a liberation controlee - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de fabrication d'un dispositif à libération contrôlée comprenant un récipient à l'intérieur duquel est disposée la substance active devant être libérée par le dispositif, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (i) partir d'un élément tubulaire (1) creux perméable à la matière active devant être libérée, (ii) injecter au moins deux bouchons (2) de matière durcissable dans l'élément tubulaire creux, chaque bouchon étant espacé du bouchon suivant de façon à définir une ou plusieurs chambres (5) discrètes à l'intérieur de l'élément tubulaire, (iii) durcir la matière constituant les bouchons, (iv) introduire ensuite la substance active (6) dans au moins une desdites chambres, et (v) facultativement découper l'élément tubulaire au niveau d'au moins certaines des partitions, cette étape étant effectuée avant ou après l'étape (iv). Utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, notamment.

Description

La présente invention concerne des dispositifs à

libération contrôlée et des procédés pour les fabriquer.

De nombreux dispositifs ont été proposés pour la libération contrôlée de médicaments dans l'organisme humain ou animal. Par exemple, il a été proposé de fabriquer un dispositif d'administration de médicament à libération contrôlée en utilisant un tube d'élastomère de silicone vulcanisé, en bouchant une extrémité avec une composition de silicone vulcanisable, en chargeant le tube avec une composition contenant le médicament, en bouchant l'extrémité ouverte du tube avec une composition de silicone

vulcanisable, puis en faisant réticuler la composition.

Bien que les dispositifs fabriqués de cette manière soient efficaces comme système d'administration de médicaments, leur fabrication nécessite plusieurs étapes et demande un temps de vulcanisation prolongé, ce qui implique d'importantes dépenses de temps et de travail. En outre, la réaction de vulcanisation nécessaire pour réticuler la silicone est généralement une hydrosilylation qui est une réaction susceptible de subir une altération ou une forte inhibition en présence de certains groupements chimiques qui peuvent exister dans certains médicaments. La possibilité de remédier au retard à la vulcanisation par un chauffage supplémentaire n'est souvent pas réaliste car les substances

médicamenteuses peuvent être affectées défavorablement par un chauffage à des températures supérieures à 25 C environ.

On a maintenant trouvé qu'on peut facilement produire des dispositifs de délivrance de substance active en ayant recours à un élément tubulaire creux qui30 initialement se supporte de lui-même (par exemple du fait de l'épaisseur des parois du tube ou du fait de la nature du matériau le constituant) et dans lequel on introduit des bouchons en matériau vulcanisable que l'on réticule pour former des partitions dans le tube.35 Selon l'un de ses aspects, la présente invention fournit un procédé de fabrication d'un dispositif à libération contrôlée comprenant un récipient à l'intérieur duquel est disposé un remplissage de la substance active devant être libérée par le dispositif, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (i) partir d'un élément tubulaire creux perméable à la matière active devant être libérée, (ii) injecter au moins deux bouchons de matière durcissable dans l'élément tubulaire creux, chaque bouchon formant une partition qui obture l'élément tubulaire creux et chaque bouchon étant espacé du bouchon suivant de façon à définir une ou plusieurs chambres discrètes à l'intérieur de l'élément tubulaire, (iii) durcir la matière constituant les bouchons, (iv) introduire ensuite la substance active dans au moins une desdites chambres, et (v) facultativement découper l'élément tubulaire au niveau d'au moins certaines des partitions, cette étape étant effectuée

avant ou après l'étape (iv).

Dans le procédé de l'invention, les matières utilisées pour former l'élément tubulaire creux et la matière durcissable formant les bouchons peuvent être identiques ou différentes. Il faut, toutefois, que les bouchons présentent une bonne adhérence à la paroi intérieure de l'élément tubulaire. On préfère que chacune d'entre elles soit une composition de silicone. La longueur de chaque bouchon peut aller de quelques millimètres à

quelques centimètres.

La matière formant les bouchons doit être une matière durcissable qui ne s'écoule pas sous l'effet de son

poids propre (fluides à seuil d'écoulement) ou qui présente une haute viscosité si bien que son durcissement (par30 vulcanisation ou simple solidification) intervient avant qu'un écoulement notable se produise.

De préférence également l'introduction de la substance active est effectuée par injection, par exemple à l'aide d'une seringue, à travers un des bouchons limitant la chambre. Avantageusement, on prévoit aussi une sortie d'air, par exemple en transperçant avec une aiguille creuse l'autre

bouchon limitant la chambre.

L'élément tubulaire creux peut être formé par des techniques classiques, par exemple, par extrusion à la température ambiante ou à température élevée. La ou chaque composition constitutive de l'élément tubulaire creux peut être formulée de telle manière que, dans l'utilisation du dispositif, elle permette le transfert de l'ingrédient actif vers l'extérieur du dispositif, par exemple en agissant par diffusion, au moyen de micropores ou par osmose. Ainsi, on peut utiliser une matière qui est, de façon inhérente, perméable aux fluides corporels ou une matière qui ne l'est pas. La composition peut être une matière qui est vulcanisée après mise en forme ou qui se solidifie simplement au refroidissement; on peut choisir n'importe lesquelles des matières qui sont reconnues comme appropriées pour l'introduction ou l'implantation dans le corps humain ou animal ou compatible avec un écosystème, par exemple des polymères et copolymères de monomères insaturés (par exemple les polyméthacrylates, le chlorure de polyvinyle, le polyéthylène, le polypropylène, le polyacrylonitrile, l'acétate de polyvinyle, le polybutadiène), des polyesters, des polyamides, des polyuréthannes, des esters de cellulose et des silicones. Des matières préférées sont, toutefois, les matières à base de silicone couramment utilisées pour les dispositifs d'administration de médicaments à libération contrôlée. Ce sont de préférence des matières durcissables qui peuvent être formées et sont capables de maintenir leur forme, c'està-dire de résister à l'écoulement après le formage et avant que la réticulation se soit entièrement développée. Sont utiles aussi des matières composites comprenant un élastomère de silicone et un composant hydrophile, par exemple celles décrites dans EP-A-0 425 154

et EP-A-0 465 744.

Les tubes préférés dans le cadre de cette invention sont des tubes en élastomère de silicone obtenus par extrusion ou injection de compositions de polymères silicones. De tels tubes sont disponibles de manière commerciale. Les compositions de polymères silicones utilisées pour fabriquer de tels tubes sont également bien connues et décrites par exemple dans R. Meals, "Silicones", Encycl. Chem. Techn., 18, J. Wiley (N.Y., 1969) ou W.Lynch, "Handbook of Silicone Rubber Fabrication", Van Nostrand (N.Y.,1978). Il s'agit de compositions thermodurcissables dont la réticulation est assurée par une réaction d'addition catalysée avec un complexe du platine ou par une initiation avec des peroxydes. Généralement ces composés contiennent une charge renforçante, telle que de la silice pyrogénée, en

plus des additifs nécessaires à la réticulation.

Les compositions bouchantes préférées sont des élastomères de silicones, des types connus sous le nom de mono- ou bi-composants. Il s'agit de compositions de polymères silicones susceptibles de réticuler à froid ou à chaud, par exemple par une réaction de condensation ou d'addition. De telles compositions sont bien connues et

décrites par exemple dans R.Meals, "Silicones", Encycl.

Chem. Techn., 18, J. Wiley (N.Y., 1969) ou dans I.D.Crossan, J.Appl. Polym.Symposium, 32,421 (1977). Ces compositions sont visqueuses mais néanmoins peuvent être pompées ou injectées sous faible pression de part leur caractère thixotrope. Ces compositions sont caractérisées dans le cadre de cette invention par leur écoulement limité tel que défini par le test ASTM D-2202 ou Mil-S 8802, par leur capacité à réticuler en un élastomère et à adhérer à la surface intérieure de l'élément tubulaire. Généralement ces composés contiennent une charge renforçante, telle que de la silice pyrogénée, en plus des additifs nécessaires à la réticulation; il existe plusieurs systèmes ou réactions permettant la réticulation et utilisant différents agents de réticulation (silanes avec fonctionnalité alkoxy, acétoxy, aminoxy ou oligomères avec fonctionnalité SiH) ou catalyseurs dérivés de l'étain ou du platine. L'écoulement dans de telles compositions est limité par la présence de charge minérale, d'additif et/ou de polymère de haute viscosité; l'adhésion de telles compositions peut être améliorée par l'addition de substances telles que des 5 silanes, titanates ou autres substances pouvant promouvoir l'adhésion. La composition à base de silicone constituant l'élément tubulaire et/ou les bouchons comprend de préférence un composé organosilicié pouvant être mis en oeuvre sous forme d'une masse fondue chaude ou, de préférence encore, capable de subir une réticulation en présence ou en l'absence d'agent de réticulation de manière à être durcissable en un état conservant sa forme, et de préférence élastomère. Cette réticulation peut être effectuée aux températures ambiantes ou à des températures élevées, de préférence de l'ordre allant jusqu'à 210 C. On peut utiliser des composés organosiliciés formateurs d'élastomères, y compris des organopolysiloxanes ayant des groupes hydroxyle liés au silicium qui peuvent être20 réticulés en élastomères par l'addition d'un agent de réticulation et d'un catalyseur de condensation. Dans ces composés, l'organopolysiloxane est généralement un polydiorganosiloxane ayant des groupes silanol terminaux. L'agent de réticulation peut être, par exemple, un alcoxy-25 silane ou un polysilicate d'alkyle, par exemple le méthyl- triméthoxysilane ou un polysilicate d'éthyle, ou bien il peut s'agir d'un alkylhydrogénopolysiloxane, par exemple d'un polyméthylhydrogénosiloxane. Divers catalyseurs peuvent être utilisés et des exemples représentatifs en sont des composés métalliques organiques tels que l'octoate stanneux, le dilaurate de dibutylétain, les titanates d'alkyle et les chélates de titane. Ces composés formateurs d'élastomères sont bien connus dans la technologie et ils ont été décrits, par exemple, dans les brevets britanniques35 N 841 825, 957 255 et 962 061. Des compositions de silicone génératrices d'élastomères préférées sont celles qui se réticulent, par exemple par chauffage, sans engendrer de sous-produits volatils. Parmi les avantages qu'offre

l'utilisation des matières préférées, l'absence de sous-

produits volatils assure l'absence de vides indésirables dans le produit moulé et permet d'employer un procédé de fabrication simple. On peut utiliser des compositions qui se réticulent par un mécanisme radicalaire lorsqu'elles sont

irradiées ou chauffées ou des compositions thermoplastiques.

Les compositions les plus appréciées sont les compositions de silicone qui se réticulent par une réaction d'hydrosilylation et qui comprennent un ou plusieurs organopolysiloxanes ayant, par molécule, au moins deux groupes liés au silicium comportant une insaturation aliphatique, un ou plusieurs composés organosiliciés ayant au moins deux atomes d'hydrogène liés au silicium et un catalyseur, par exemple un catalyseur à métal noble tel qu'un composé ou complexe du platine qui active la réaction entre les groupes insaturés et les atomes d'hydrogène liés au silicium. Les groupes à insaturation aliphatique ont de préférence une insaturation oléfinique. L'organopolysiloxane utilisé dans une telle composition est typiquement un polysiloxane de haut poids moléculaire et comprend des motifs de la formule générale QaQ'SiO(3-a)/2 et QbSiO(4b)/2 O Q représente un groupe hydrocarboné ou hydrocarboné substitué monovalent n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle ou un groupe phényle, Q' représente un groupe organique ayant une insaturation oléfinique, de préférence un groupe vinyle, allyle ou hexényle, au moins 80 % des autres substituants liés au silicium étant des groupes méthyle, la valeur de a est 1 ou 2 et la valeur de b est 0, 1, 2 ou 3. Le composé organosilicié utilisé dans une telle composition est typiquement un organohydrogénosiloxane ayant une viscosité d'environ 50 mm2/s et ayant au moins deux atomes d'hydrogène liés au silicium par molécule, les autres substituants liés au silicium étant des groupes hydrocarbonés monovalents n'ayant pas plus de 8 atomes de carbone, de préférence des groupes méthyle. Le composé ou complexe contenant du platine peut être, par exemple, l'acide chloroplatinique, l'acétonylacétonate de platine ou un complexe d'halogénures de platine avec des composés insaturés tels que l'éthylène,

le propylène, des organovinylsiloxanes ou le styrène.

La composition comprend facultativement et, de préférence un inhibiteur de catalyseur, par exemple un composé alcynylé tel qu'un alcool secondaire ou tertiaire à

insaturation acétylénique, par exemple l'éthynyl-

cyclohexanol. Les compositions préférées comprennent une composition de silicone formulée de manière à offrir un "temps de travail" suffisant pour permettre l'exécution du procédé de mise en forme et capable d'opérer une vulcanisation complète avec élimination des matières volatiles par chauffage, de préférence à une température située dans l'intervalle allant jusqu'à 200 C. Des compositions de ce type sont bien connues dans la

technologie et sont disponibles dans le commerce.

La composition peut comprendre et, de préférence, comprend une charge finement divisée. Par exemple, les compositions contiennent normalement une ou plusieurs charges renforçantes ou diluantes finement divisées telles que des silices précipitées ou pyrogénées à grande surface spécifique, du quartz broyé, des terres de diatomées, du carbonate de calcium, du sulfate de baryum, de l'oxyde de fer, du bioxyde de titane et du noir de carbone. La proportion employée de ces charges dépend des propriétés souhaitées pour la composition formatrice d'élastomère et30 pour l'élastomère durci. Habituellement, la teneur en charge de la composition s'inscrit dans l'intervalle d'environ 5 à environ 100 parties en poids pour 100 parties en poids de polymère (A). Par l'expression "substance active", telle qu'employée ici, on entend un agent essentiel ou contribuant à l'entretien de la vie ou à la nutrition d'organismes vivants, et en particulier des agents thérapeutiques ou diagnostiques utilisables dans le traitement de l'organisme humain ou animal. Ce peut être aussi des agents cosmétiques (principes odorants, parfums) ou des substances agissant sur un écosystème. Des exemples de ces substances comprennent celles qui sont destinées à être libérées par diffusion, perméation ou osmose dans les fluides corporels, ainsi qu'en contact avec un corps humain ou animal ou l'écosystème. Il peut s'agir de substances organiques ou minérales, hydrophiles ou lipophiles, qui sont des substances pharmaceutiquement actives ou ayant une action bénéfique sur l'écosystème et qu'il peut être utile d'administrer, par exemple, durant une longue période de temps. L'ingrédient actif peut être choisi selon la pratique pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, agronomique... normale et son pH est normalement adapté aux conditions régnant dans la région du corps o il doit être libéré. Le cas échéant, le pH de la substance peut être tamponné afin de conserver l'activité de la substance. Les agents thérapeutiques que l'on peut utiliser comprennent, par exemple, des médicaments organiques et minéraux qui agissent sur le système nerveux central, des médicaments contraceptifs, hormono-supplétifs, cardiovasculaires et ophtalmiques et des agents

antiparasitaires, antifongiques et antiviraux.

Le procédé de l'invention permet de produire des dispositifs à libération contrôlée de diverses formes ou configurations et notamment des dispositifs du type réservoir. L'élément tubulaire creux peut avoir une section transversale circulaire, rectangulaire ou autre. L'élément30 tubulaire partitionné en multiples chambres discrètes peut être découpé en dispositifs cylindriques comportant une seule ou plusieurs chambres. Un élément tubulaire partitionné peut aussi être courbé et réuni à ses extrémités pour former un anneau ou collier. Dans les dispositifs35 comportant deux chambres ou plus, on peut introduire dans chaque chambre des substances actives différentes, si désiré. Avantageusement, les bouchons ou partitions, apres réticulation, sont formés d'un matériau permettant l'introduction d'une matière active dans la chambre par injection à travers lesdits bouchons ou partitions, par exemple au moyen d'une aiguille hypodermique ou similaire,

ledit matériau étant capable de s'auto-cicatriser, c'est-à-

dire de se refermer de lui-même lors du retrait de l'aiguille. La substance active sera habituellement introduite sous forme liquide, par exemple sous forme d'une solution ou dispersion dans l'eau ou dans un solvant approprié. Il est également possible d'introduire la substance active par injection dans la chambre creuse lorsque la substance active est à l'état liquide lorsqu'elle est injectée, et forme ensuite une matière de nature solide ou de haute viscosité, par exemple par refroidissement, réticulation ou autres formes de solidification. Une approche similaire est possible si la substance injectée est thixotrope. Dans un tel cas, il n'est pas nécessaire d'injecter la substance active à travers une partition se refermant d'elle-même, qui n'est donc pas nécessaire pour

les systèmes utilisant des substances actives de ce type.

Une substance active pulvérulente peut être dispersée dans un solvant volatil, par exemple une silicone ou autre, permettant son introduction dans la chambre. L'évaporation du solvant laisse un dépôt pulvérulent dans la chambre. Dans une autre forme de réalisation, une fente est formée dans l'élément tubulaire, à travers laquelle la substance active peut être introduite à l'intérieur dudit élément tubulaire, par exemple sous forme d'une poudre ou d'un solide. La concentration de l'agent actif employé, par exemple un agent thérapeutique, le volume du dispositif et l'épaisseur de son enveloppe, sont choisis de manière à offrir la vitesse de libération requise du ou des ingrédients actifs et la durée de vie utile requise du dispositif, c'est-à-dire le temps pendant lequel le dispositif est capable de libérer l'ingrédient actif à la

vitesse requise.

En utilisant un procédé selon l'invention, il est possible de fabriquer une enveloppe de matière durcie qui peut être stérilisée et de laquelle toutes les matières volatiles ont été éliminées avant que la substance active y soit introduite, et l'on peut ensuite introduire une substance active sans aucune crainte qu'elle soit nuisiblement affectée par le chauffage dans une étape ultérieure de production ou qu'elle puisse gêner la réaction

de réticulation du réseau silicone.

La description qui va suivre faite en se référant

aux dessins annexés, fera bien comprendre l'invention.

Les figures 1 à 4 sont des vues schématiques avec arrachement partiel illustrant la fabrication d'un dispositif selon l'invention et le dispositif ainsi obtenu; et la figure 5 illustre un autre dispositif selon l'invention. Pour fabriquer un dispositif selon l'invention, on peut partir d'un tube préformé, par exemple un tube médical en élastomère de silicone disponible dans le commerce sous la marque déposée Silastic RX50 ayant une dureté sur l'échelle Shore A de 50 (produit vendu par la Société DOW CORNING CORPORATION). Ce tube a un diamètre extérieur de 17,46 mm, un diamètre intérieur de 12,70 mm et une épaisseur

de paroi de 2,38 mm.

La composition de silicone utilisée pour la fabrication de ce tube Silastic RX50 est une composition typique d'élastomère de silicone pour l'extrusion de tubes; cette composition contient des polymères silicones de haute masse moléculaire portant des groupes réactifs vinyles, un agent de réticulation contenant des groupes réactifs SiH, une charge de silice pyrogénée renforçante et un complexe du platine pour catalyser la réaction de réticulation par addition. Par sa consistance avant réticulation, cette composition de silicone est particulièrement destinée à la fabrication de tubes par extrusion et réticulation à température élevée. Comme le montre la figure 1, on forme dans le tube 1 préformé des bouchons 2 espacés en injectant dans le tube à l'aide d'une seringue 3 pneumatique munie d'une aiguille 4 transperçant la paroi du tube 1, de l'adhésif médical Silastic de type A (un adhésif de silicone du type monocomposant, vulcanisable à température ambiante en présence d'humidité, qui se caractérise par une grande extrudabilité permettant son injection mais également par son écoulement limité après injection; il s'agit d'un produit thixotropique, thixotropie qui provient de la présence d'une silice pyrogénée renforçante; cet adhésif contient également les éléments nécessaires à sa réticulation à température ambiante en présence d'humidité et sa formulation permet une excellente adhésion à la surface intérieure de l'élément tubulaire). Les injections successives sont faites à intervalle de 80 mm. L'adhésif injecté s'écoule sensiblement symétriquement de part et d'autre du point d'injection. Cet adhésif est injecté en une quantité suffisante pour venir obstruer la lumière du tube 1, tout en laissant demeurer, entre deux bouchons

successifs, un volume ou chambre vide 5, exempte d'adhésif.

On laisse alors les bouchons injectés se vulcaniser sous l'action de l'humidité ambiante, jusqu'à ce qu'ils

adhèrent bien au tube.

On découpe ensuite le tube en tronçons en effectuant

chaque coupe sensiblement au milieu des bouchons vulcanisés.

On obtient ainsi un récipient tubulaire obturé à ses deux extrémités par des bouchons 2', comme l'illustre la figure 2. Ce récipient est alors rempli d'une substance active 6 quelconque désirée, par exemple en injectant celle-ci dans la chambre 5 à l'aide d'une seringue à aiguille 7 et à travers l'un des bouchons 2' extrêmes. Avantageusement une aiguille 8 est piquée à travers l'autre bouchon 2' extrême pour permettre l'évacuation de l'air au fur et à mesure du remplissage de la chambre 5 par la matière active, comme l'illustre la figure 3. Après remplissage et enlèvement des aiguilles, on obtient le dispositif de délivrance illustré sur la figure 4. L'adhésif de silicone vulcanisée constituant les bouchons 2 ayant des propriétés auto-cicatrisantes, les trous occasionnés par les aiguilles dans les bouchons 2' se

referment d'eux-mêmes.

La figure 5 illustre un autre dispositif conforme à l'invention. Ce dispositif a la forme d'un chapelet de section rectangulaire comprenant une succession de portions creuses (chambres) et pleines (bouchons). La production repose dans une première étape sur l'extrusion du profilé rectangulaire creux. Le profilé est réalisé en extrudant un élastomère de silicone Silastic Q7-4780 ETR au travers d'une filière externe rectangulaire de largeur 14,80 mm et de hauteur 6,10 mm, munie d'un poinçon rectangulaire de largeur 12,15 mm et de hauteur 3,00 mm. Le profilé est réticulé par passage au travers d'un four maintenu à 180 C. Le tube de section rectangulaire d'une largeur de 15,25 mm, d'une hauteur de 6,31 mm et d'une épaisseur de 1,73 mm est dans une seconde étape obturé séquentiellement par injection d'adhésif médical Silastic de Type A en utilisant une seringue pneumatique munie d'une aiguille permettant le percement de la paroi du tube et l'injection du bouchon d'adhésif, comme décrit à propos des figures 1-4. Celui-ci s'écoule symétriquement de part et d'autre du point d'injection réalisant une obstruction de la lumière du tube. Le contrôle de la réalisation des séquences creuses et bouchées peut être fait visuellement. Le profilé est maintenu à température ambiante pour laisser réticuler les bouchons 2 adhésifs. Le remplissage en substance active peut s'effectuer au travers des bouchons auto-scellants, une aiguille permettant le remplissage une autre le dégazage, et

dans une seule ou plusieurs des chambres.

Un tel chapelet peut être utile, par exemple, pour réaliser des colliers anti-parasites pour chiens ou chats, étant entendu qu'il convient de prévoir, aux extrémités du chapelet, un système (non représenté) permettant de fixer ensemble ces extrémités. Bien entendu, le chapelet de la figure 5 pourrait aussi être découpé en récipients à chambre unique, du genre de celui représenté sur la figure 2. Un tel récipient à

chambre unique a été rempli avec du menthol fondu, produisant ainsi un dispositif délivrant des vapeurs de menthol à un rythme constant de 2, 5% en poids de menthol par15 jour, soit pendant 40 jours.

Il va de soi que les modes de réalisation décrits ne sont que des exemples et l'on pourrait les modifier,

notamment par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Procédé de fabrication d'un dispositif à libération contrôlée comprenant un récipient à l'intérieur duquel est disposé un remplissage de la substance active devant être libérée par le dispositif, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (i) partir d'un élément tubulaire (1) creux perméable à la matière active devant être libérée, (ii) injecter au moins deux bouchons (2) de matière durcissable dans l'élément tubulaire creux, chaque bouchon formant une partition qui obture l'élément tubulaire creux et chaque bouchon étant espacé du bouchon suivant de façon à définir une ou plusieurs chambres (5) discrètes à l'intérieur de l'élément tubulaire, (iii) durcir la matière constituant les bouchons, (iv) introduire ensuite la substance active (6) dans au moins une desdites chambres, et (v) facultativement découper l'élément tubulaire au niveau d'au moins certaines des partitions, cette étape

étant effectuée avant ou après l'étape (iv).

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les matériaux constitutifs de l'élément tubulaire et des bouchons de sorte que les bouchons adhèrent

à la paroi intérieure de l'élément tubulaire.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que lesdits matériaux sont des matériaux à base de

silicone.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le matériau constitutif de l'élément tubulaire

contient, en outre, un composant hydrophile.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 4, caractérisé en ce que, dans l'étape (iv), on introduit la substance active sous forme liquide à l'aide d'une seringue à aiguille dont l'aiguille transperce l'un des bouchons délimitant la chambre à remplir de substance active.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 3 et 5, caractérisé en ce que le matériau constitutif

des bouchons présente des propriétés auto-cicatrisantes.

7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la substance active est sous forme d'un liquide, d'une solution aqueuse, d'une solution dans un solvant, d'une dispersion aqueuse, d'une dispersion dans un solvant,

ou d'une matière fondue.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 7, caractérisé en ce que, dans l'étape (ii), on injecte une pluralité de bouchons de façon à définir plusieurs chambres, et, dans l'étape (v), on découpe l'élément tubulaire de façon à former un chapelet comportant plusieurs chambres.10

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on remplit au moins certaines des chambres avec des

substances actives semblables ou différentes.