FR2708609A1 - Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant. - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet des dérivés de méthylguanidine, utilisables comme médicaments, de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: L'astérisque indique un carbone asymétrique. R1 , R2 et R3 , identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1 -C4 , alkoxy en C1 -C4 , phényle ou benzyle ou R1 , R2 et R3 , pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle en C4 -C6 , R4 et R5 , identiques ou différents, représentent: - l'hydrogène - un groupement alkyle en C1 -C1 2 - un groupement benzhydryle - un groupement aralkyle éventuellement substitué - un groupement alkyle substitué de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 -C4 et n représente 0 à 3, Cy représente un système cyclique éventuellement substitué, (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention se rapporte d'une manière générale à de nouveaux dérivés hétérocycliques ainsi qu'à leur procédé de préparation.
En particulier, l'invention concerne des dérivés hétérocycliques de méthylguanidine, lesquels peuvent être représentés par la formule générale :
dans laquelle :
L'astérisque indique un carbone asymétrique, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle en C4-C6, R4 et R5 , identiques ou différents, représentent : - l'hydrogène - un groupement alkyle en C1-C12 - un groupement benzhydryle - un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C1-C4, groupements alkoxy en C1-C4 ou groupements trifluorométhyles, - un groupement alkyle substitué de formule :
dans lequel W représente un groupement -C-OW1 dans lequel W1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et n représente 0 à 3.
Cy représente : - un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :
- un groupement naphtyie, dihydro- ou tétrahydro-naphtyle de formule générale :
- un groupement phényle de formule générale :
- un groupement 2-, 3- ou 4-pyridyle de formule générale:
- un groupement thiényle de formule générale :
dans lesquelles R6, R'6, R7, R'7' R8 et R'8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phénoxy, phénylsulfonyle, alkoxyméthyloxy en C1-C4, Nalkyl-N-phénylamino dans lequel le groupement alkyle est en C1-C4 ou un groupement mono- ou dialkylamino en C1-C4, les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative,
phényle, à condition qu'au moins deux des groupes R'6, R'7 et R'8 soient différents de l'hydrogène.
Les significations suivantes sont notammentcomprises dans la définition des groupes R1, R2, R3, R4, R5 et Cy :
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent en particulier le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en position 5 et 6 un cycle en C6 tel que phényle ; R4 et R5, identiques ou différents, représentent en particulier un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, decyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-, monochloro-, monométhyl-, monométhoxy- ou mono-trifluorométhylbenzyle, difluoro-, dichloro-, diméthyl-, diméthoxy- ou bis-trifluorométhylbenzyle, 3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonyle-propyle.
Cy représente en particulier un groupementdichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chloro-méthoxy-phényle, bromo-méthoxyphényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro-méthyl-phényl, (N-méthyl-Nphénylamino)-méthoxy-chloro-phényle, phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxyphényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chlorométhoxyméthyloxy-phényle,hydroxy-chloro-phényle,bromo-diméthylami- no-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro-méthoxy-pyridyle, chloro-méthylthio-phényle, chloro-méthoxy-thiényle.
X représente en particulier le groupement ' N-méthyle.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par des composés de formule 1 dans laquelle X représente -0-.
Comme composés particulièrement intéressants de formule I, on peut également citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement phényle de formule C.
Parmi les composés représentatifs de formule 1 dans laquelle Cy représente un groupement phényle de formule C, on peut citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle, méthoxybromo-phényle, ou méthoxy-iodo-phényle et plus particulièrement un groupement 2-méthoxy-5-chloro-phényle ou 2-méthoxy-5-bromo-phényle ou 2méthoxy-5-iodo-phényle.
L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule 1 formés à partir d'un acide organique ou inorganique.
Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate , pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, paminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et thiophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histidine.
Comme exemple de sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate et nitrate.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique porteur du groupement Cy.
L'invention se rapporte à la fois à l'ensemble des énantiomères des composés de formule I, énantiomères considérés sous forme (+) ou (-) séparés ou sous forme de mélange par exemple sous forme de mélange racémique.
On a trouvé que les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés biochimiques notamment des propriétés inhibitrices de l'échange Na+/ H+ ou Na +/ Ca ++ pouvant induire des propriétés pharmacologiques intéressantes telles que des propriétés inotropes.
Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire tels que l'hypertension, l'arythmie, l'ischémie cardiaque, l'hypertrophie cardiaque et vasculaire ainsi que le traitement de l'oedème de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique ou de certains processus tumoraux.
Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière se situera entre 0,01 mg et 10 mg/kg de principe actif journellement.
En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
Les dérivés de méthylguanidine de formule 1 peuvent être préparés de diverses manières à partir d'un mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou à partir des énantiomères (+) ou (-) séparés, d'une amine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment, par exemple selon l'une des méthodes décrites ci-dessous : A) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique et par chauffage de ce milieu, de préférence à la température de reflux, un sel d'amine de formule II avec un dérivé de cyanamide de formule générale :
En particulier, l'invention concerne des dérivés hétérocycliques de méthylguanidine, lesquels peuvent être représentés par la formule générale :
dans laquelle :
L'astérisque indique un carbone asymétrique, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle en C4-C6, R4 et R5 , identiques ou différents, représentent : - l'hydrogène - un groupement alkyle en C1-C12 - un groupement benzhydryle - un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C1-C4, groupements alkoxy en C1-C4 ou groupements trifluorométhyles, - un groupement alkyle substitué de formule :
dans lequel W représente un groupement -C-OW1 dans lequel W1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et n représente 0 à 3.
Cy représente : - un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :
- un groupement naphtyie, dihydro- ou tétrahydro-naphtyle de formule générale :
- un groupement phényle de formule générale :
- un groupement 2-, 3- ou 4-pyridyle de formule générale:
- un groupement thiényle de formule générale :
dans lesquelles R6, R'6, R7, R'7' R8 et R'8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phénoxy, phénylsulfonyle, alkoxyméthyloxy en C1-C4, Nalkyl-N-phénylamino dans lequel le groupement alkyle est en C1-C4 ou un groupement mono- ou dialkylamino en C1-C4, les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative,
phényle, à condition qu'au moins deux des groupes R'6, R'7 et R'8 soient différents de l'hydrogène.
Les significations suivantes sont notammentcomprises dans la définition des groupes R1, R2, R3, R4, R5 et Cy :
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent en particulier le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en position 5 et 6 un cycle en C6 tel que phényle ; R4 et R5, identiques ou différents, représentent en particulier un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, decyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-, monochloro-, monométhyl-, monométhoxy- ou mono-trifluorométhylbenzyle, difluoro-, dichloro-, diméthyl-, diméthoxy- ou bis-trifluorométhylbenzyle, 3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonyle-propyle.
Cy représente en particulier un groupementdichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chloro-méthoxy-phényle, bromo-méthoxyphényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro-méthyl-phényl, (N-méthyl-Nphénylamino)-méthoxy-chloro-phényle, phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxyphényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chlorométhoxyméthyloxy-phényle,hydroxy-chloro-phényle,bromo-diméthylami- no-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro-méthoxy-pyridyle, chloro-méthylthio-phényle, chloro-méthoxy-thiényle.
X représente en particulier le groupement ' N-méthyle.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par des composés de formule 1 dans laquelle X représente -0-.
Comme composés particulièrement intéressants de formule I, on peut également citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement phényle de formule C.
Parmi les composés représentatifs de formule 1 dans laquelle Cy représente un groupement phényle de formule C, on peut citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle, méthoxybromo-phényle, ou méthoxy-iodo-phényle et plus particulièrement un groupement 2-méthoxy-5-chloro-phényle ou 2-méthoxy-5-bromo-phényle ou 2méthoxy-5-iodo-phényle.
L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule 1 formés à partir d'un acide organique ou inorganique.
Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate , pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, paminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et thiophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histidine.
Comme exemple de sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate et nitrate.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique porteur du groupement Cy.
L'invention se rapporte à la fois à l'ensemble des énantiomères des composés de formule I, énantiomères considérés sous forme (+) ou (-) séparés ou sous forme de mélange par exemple sous forme de mélange racémique.
On a trouvé que les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés biochimiques notamment des propriétés inhibitrices de l'échange Na+/ H+ ou Na +/ Ca ++ pouvant induire des propriétés pharmacologiques intéressantes telles que des propriétés inotropes.
Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire tels que l'hypertension, l'arythmie, l'ischémie cardiaque, l'hypertrophie cardiaque et vasculaire ainsi que le traitement de l'oedème de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique ou de certains processus tumoraux.
Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière se situera entre 0,01 mg et 10 mg/kg de principe actif journellement.
En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
Les dérivés de méthylguanidine de formule 1 peuvent être préparés de diverses manières à partir d'un mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou à partir des énantiomères (+) ou (-) séparés, d'une amine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment, par exemple selon l'une des méthodes décrites ci-dessous : A) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique et par chauffage de ce milieu, de préférence à la température de reflux, un sel d'amine de formule II avec un dérivé de cyanamide de formule générale :
O U
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, ce qui fournit, sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule 1 dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée, B) On fait réagir, en présence d'un acide fort, une amine de formule II, avec un composé de formule générale :
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, ce qui fournit, sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule 1 dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée, B) On fait réagir, en présence d'un acide fort, une amine de formule II, avec un composé de formule générale :
O U
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, C) On fait réagir, à température ambiante et dans un solvant approprié tel qu'un solvant polaire, une amine de formule Il avec l'acide aminoiminométhanesulfonique de formule :
ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, D) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther par exemple l'éther diéthylique et à température ambiante, une amine de formule Il avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite : - soit avec un sel d'amine de formule générale :
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment et ce, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique par exemple le benzène ou le toluène et à la température de reflux du milieu pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée, - soit avec un alcool en C1-C4 en milieu acide fort pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronium de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule VI pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés de formule 1 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, ou E) On. fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther et à la température de reflux du milieu, une amine de formule Il, avec un sel de 1 H-pyrazole-1carboxamidine ou de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule 1 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène.
Lorsque le dérivé de guanidine de formule 1 est obtenu sous forme de sel, on peut, si on le désire, traiter ce sel au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique pour former un sel différent par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés aminés de formule Il, sous forme de mélange d'énantiomère tel que le mélange racémique, peuvent être obtenus en réduisant, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium et dans un solvant approprié tel que le méthanol, une imine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment pour obtenir le composé désiré de formule Il sous forme de base libre que l'on peut, si on le désire, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce composé.
Quant aux imines de formule VIII, on peut les préparer : - soit par réaction dans un solvant approprié tel qu'un éther anhydre par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température de l'ordre de - 78[deg]C, entre un hétérocycle de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkyllithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-alkyl) amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nitrile de formule générale :
dans laquelle Cy a la même signification que précédemement, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante, -soit par réaction dans un solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température allant de -78[deg]C à 0[deg]C, entre un composé de formule générale :
dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 et R'8 ont la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène, le brome ou l'iode, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkyllithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventullement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl)amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl)amine, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite au moyen d'un composé 2-cyanohétérocyclique de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment puis que l'on hydrolyse à une température allant de - 40[deg]C à 0[deg]C ce qui fournit les composés imines désirés de formule VIII.
Lorsque dans les formules XI a-e, Y représente l'hydrogène, des mélanges sont généralement obtenus lors de la réaction de lithiation. Pour éviter de tels mélanges notamment lors de l'utilisation d'un composé de formule Xlc dans laquelle Y représente l'hydrogène, on préférera que les substituants R'6 ou R'8 représentent un groupement orthodirecteur à savoir le chlore, un groupement hydroxy, alkoxy en Ci-04, phénoxy, alkoxyméthyloxy, alkylthio en C1-C4, mono-ou dialkylamino en C1-C4 ou phénylsulfonyle.
Les dérivés aminés de formule II, sous forme d'énantiomères (+) ou (-) peuvent être obtenus en les séparant de leur mélange, par exemple de leur mélange racémique, dans un solvant approprié tel qu'un éther par traitement au moyen d'un acide homochiral tel que par exemple au moyen d'acide (-) - di 0- pivaloyl-L-tartrique pour obtenir le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il puis réaction avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour obtenir l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il sous forme basique enfin, si on le désire, traitement avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel d'addition de l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il ou au moyen d'acide (+) - di - 0 - pivaloyl - L - tartrique, suivant une méthode analogue à celle décrite ci-dessus, pour obtenir l'énantiomère (-)de l'amine de formule Il sous forme de base ou de sel.
Les composés de formule XI a-e sont soit des composés connus, soit des composés pouvant être préparés par des méthodes connues.
Par exemple, les composés de formule Xlc dans laquelle R'7 représente un groupement N-alkyl-N-phénylamino peuvent être obtenus par réaction d'une aniline de formule générale :
dans laquelle R'6 et R'8 ont la même signification que précédemment, ou un sel d'addition de cette aniline, avec le bromobenzène en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et d'un catalyseur tel que l'iodure cuivreux, puis traitement du composé N-phényle ainsi obtenu avec le tertiobutylate de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un éther couronne et enfin réaction du dérivé potassique obtenu, avec un iodure d'alkyle en C1-C4, ce qui fournit le composé désiré.
Alternativement, les dérivés d'amine de formule Il dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkyle en C1-C4, alkylthio en C1C4 ou phénylsulfonyle peuvent être obtenus à une température de l'ordre de 78.C, dans un solvant anhydre approprié tel qu'un éther anhydre par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, au départ d'un dérivé silylé de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment, Cy représente un groupement A, B, C, D ou E dans lequel l'un des R6, R'6, R7, R'7,, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode et Rg et R10, qui sont identiques représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou Rg et R10, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène de formule :
en faisant réagir ce dérivé silylé d'abord avec un agent de métallation approprié tel qu'un métal par exemple le lithium, le magnésium, un alkyllithium tel que le n-butyllithium, le tertiobutyllithium ou un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium, ensuite avec : - soit un halogénure de formule générale :
dans laquelle R12 représente un groupement alkyle en Ci-64, alkylthio en Ci-C4 ou phénylthio et Hal représente un halogène tel que chlore, brome ou iode puis : a) lorsque R12 représente un groupement alkyle en C1-C4, ou alkylthio en C1-C4, en hydrolysant, à la température ambiante, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkyle en Ci-64 ou alkylthio en Ci-04 b) lorsque R12 représente un groupement phénylthio en hydrolysant, à la température ambiante, pour obtenir un dérivé phénylthio hétérocyclique que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié par exemple l'acide 3chloro-perbenzoïque, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement phénylsulfonyle. - soit un disulfure de formule générale :
dans laquelle R13 représente un groupement alkyle en C1-C4 ou phényle, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié tel qu'un alcool et à la température de reflux du milieu pour obtenir : a) lorsque R13 représente un groupement alkyle en C1-C4, les composés désirés dans lesquels R6, R'6' R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkylthio en C1-C4 b) lorsque R13 représente un groupement phénylthio, un dérivé phénylthiohétérocyclique que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié par exemple l'acide 3-chloro-perbenzoïque, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement phénylsulfonyle.
Quant aux dérivés silylés de formule XIV, ceux-ci peuvent être préparés, dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane et à température ambiante, en faisant réagir une amine de formule Il avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1,2-bis-(chlorodiméthylsilyl)-éthane en présence d'un composé accepteur d'acide telle. qu'une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, ce qui fournit les composés désirés.
Les composés de formules III, IV, VI, X, XII et XIII sont des composés connus ou pouvant être préparés par des méthodes largement décrites dans la littérature chimique. Par exemple les composés nitriles de formule XII peuvent être obtenus à partir de R1-R2-R3- salicylaldéhyde et de chloroacétonitrile.
Par contre, les composés de formule Il et XIV peuvent être considérés comme des produits nouveaux.
En conséquence, l'invention se rapporte également aux dérivés de méthylamine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment et Z1 et Z2, qui sont identiques, représentent l'hydrogène ou un groupement protecteur approprié tel que le groupement triméthylsilyle ou lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène, étant entendu que lorsque Z1 et Z2 sont autres que l'hydrogène, l'un des R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode, ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères, tel que le mélange racémique, ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés.
L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de formule XVII tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate.
Comme composés particulièrement intéressants de formule XVII, on peut citer ceux dans lesquels X représente -0-.
De même, les composés de formule XVII dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente chlore, brome ou iode, constituent des composés préférés.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par les composés de formule XVII dans lesquels Cy représente un groupement phényle de formule C.
De même, on peut citer comme composés préférés de formule XVII ceux dans lesquels Z1 et Z2, identiques, représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène.
Parmi les composés représentatifs de formule XVII dans laquelle Cy représente un groupement phényle de formule C, on peut citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle,méthoxybromo-phényle ou méthoxy-iodo-phényle et plus particulièrement les dérivés 2méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromo-phényle ou 2-méthoxy-5-iodophényle, ces composés étant sous forme de mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés.
Comme composés préférés de formule XVII, on peut citer tout particulièrement les composés suivants :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)méthylamine
méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2 bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine
éthylène]-méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition.
Les composés de formule I obtenus sous forme de base libre peuvent ensuite êtres transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoïque, ascorbique, pamoïque, succinique, hexamique, bisméthylènesalicylique, éthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, malique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, théophylline acétique, avec la lysine ou l'histidine ou avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique.
La membrane plasmatique de la plupart des cellules eucaryotes telles que cellules des muscles lisses, squeletiques et cardiaques, cellules neuronales, cellules sanguines, cellules épithéliales, possèdent un antiporteur qui assure l'échange entre les ions sodium et l'hydrogène. Dans les conditions physiologiques, ce système catalyse l'entrée de Na+ en échange d'équivalents protoniques (H+) intracellulaires générés par le métabolisme.
Parmi les divers systèmes de transport connus, l'échangeur Na+/H+ est unique en ce sens qu'il paraît être impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires telles que la régulation du pH intracellulaire, le contrôle du volume cellulaire, l'initiation et le développement de la réponse mitogène. Il participe directement à la régulation du taux de sodium intracellulaire et indirectement parfois à celle du taux de calcium et par conséquent à certains phénomènes associés aux mouvements de ces ions.
L'échangeur est activé par divers agonistes incluant des agents vasoactifs tels que l'angiotensine ou la vasopressine, et des facteurs de croissance. Par contre, il est inhibé modestement par divers agents chimiques tels que la cimétidine, la clonidine, le lopéramide ou la quinidine, et de manière plus significative par l'amiloride et ses dérivés.
On connaît déjà des dérivés hétérocycliques de méthylguanidine tels que des dérivés benzofuryles, benzothiényles ou indolyles lesquels ont été décrits notamment dans Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 173 (Chem. Abstr. 97, 127 426 b) ou dans le brevet US N[deg] 3.855.242. Ces composés sont toutefois caractérisés par l'absence de substituant situé en position a du groupement guanidine hormis le groupement hétérocyclique.
Des tests bio-chimiques, pratiqués dans le cadre de la présente invention, avec des dérivés de méthylguanidine de ce type ont révélé, aux doses testées, une absence d'activité inhibitrice vis-à-vis de l'échange Na+ / H+.
Or, on a trouvé de manière surprenante, selon l'invention, qu'il est possible d'obtenir des dérivés hétérocycliques de méthylguanidine présentant des propriétés inhibitrices intéressantes et significatives vis-à-vis de l'échange Na+ / H+ et / ou Na+ / Ca++ après fixation, en position a de la guanidine, d'un groupement aryle substitué de manière appropriée.
A titre d'exemple, les composés suivants ont montré des potentialités inhibitrices très valables et constituent, à ce titre, des composés préférés selon l'invention :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
1-(2-Méthoxy-5-phénoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1-(2-Méthoxy-5-phénylsulfonyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1-(3,5-Dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
sous forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères (+) ou (-), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les résultats de tests biochimiques effectués en vue de déterminer les propriétés des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ ou Na+/Ca ++ sont répertoriés ci-dessous.
I. Effet sur l'échange Na+/H+ L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/ H+ a été mis en évidence dans des cellules embryonnaires de coeur de poulet.
Les cellules ont été préparées selon la méthode décrite dans J. Biol.
Chem., 252, 6112-6117 (1977) et ont été utilisées au bout de 48 heures lorsqu'elles battent de façon synchrone. Ces cellules présentent la particularité d'adhérer au support plastique.
On a ensuite mesuré les flux sodiques induits par un gradient de pH dans les cellules cardiaques selon la technique décrite dans Eur. J. Biochem., 160,211-219(1986).
Les cellules ont été lavées avec un milieu tampon (140 mM N-méthyl-Dglucamine, 5mM KCI, 1,8 mM CaCl2, 0,8 mM MgSO4, 25 mM Hepes-tris pH 7,4) puis acidifiées à l'aide du même milieu tampon contenant 10-5M nigéricine pendant 10 à 15 minutes à 37[deg]C.
Après élimination de ce milieu, on a incubé ces cellules à 37[deg]C en présence de 3mM Na CI (+ Na), 25 mM Hepes-tris pH 7,4, 5 mM KCI, 140 mM N-méthyl-D-glucamine. A intervalles de temps réguliers, on a lavé 4 fois les cellules avec 140 mM N-méthyl-D--glucamine, 20 mM trisHCI pH 7,4.
On a décollé ensuite les cellules avec 2 fois 1 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on a compté dans un compteur gamma la radioactivité fixée.
b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ On a réalisé l'étude de l'effet des composés de l'invention en préincubant le composé à tester pendant 10 à 15 minutes pendant l'étape d'acidification de la cellule. On a mesuré ensuite l'entrée des ions Na+ dans la cellule au temps 6 minutes en ajoutant le composé à tester au milieu d'incubation.
On a réalisé parallèlement un témoin 100 % dans les mêmes conditions en remplaçant le composé à étudier par du milieu tampon.
On a exprimé les résultats obtenus en Cl50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Na+ dans la cellule.
Les composés de l'invention, qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le ptoluènesulfonate, le méthanesulfonate ou l'hémifumarate, ont révélé des CI50 situées entre 0,1 et 10 p. M.
Un test semblable pratiqué avec la 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine a révélé une absence d'activité à la concentration de 10-5M.
Il. Effet sur l'échange Na+/Ca++ a) Mesure des ffux calciques induits par un gradient de sodium Les flux calciques induits par un gradient de sodium sont mesurés dans les vésicules sarcolemmales selon la technique décrite dans Circulation Research, 50, 287-293 (1982).
On a d'abord préparé des membranes sarcolémmales de ventricules de coeur de chien selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 254, 530-539 (1979) puis on a mis à équilibrer 10 à 20 Microg de vésicule pendant une heure à 4.C dans 20 Microl de milieu contenant 150 mM NaCI, 5 mMHepes pH 7,4 (en concentration finale).
On additionne ensuite ces vésicules à 2ml de milieu contenant 150 mM NaCI (mini) ou KCI (maxi), 5 mM Hepes pH 7,4, 25 MicroM CaCI2 (+ 45 Ca Cl2) à 37.C.
A intervalles de temps réguliers, on ajoute 2 ml de tampon arrêt (140 mM KCI, 25 mM LaCl3, 5 mM Hepes pH 7,4) et on filtre le milieu réactionnel. Après 3 lavages successifs avec 5 ml de tampon froid (5 mM Hepes pH 7,4, 140 mM KCI, 1 mM LaCt3) on compte dans 5 ml de liquide scintillant la réactivité fixée sur les filtres.
b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ a été mis en évidence après avoir chargé les vésicules sarcolemmales en ions Na+.
On a additionné les composés de l'invention au milieu réactionnel et on a mesuré au temps 2 min. l'entrée des ions Ca++ induite par le gradient de concentration en ions Na+.
On a réalisé également deux témoins l'un 100%, l'autre 0% dans les mêmes conditions.
On a exprimé les résultats obtenus en Cl50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Ca++ dans la cellule.
Les composés de l'invention qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le méthanesulfonate, le ptoluènesulfonate ou l'hémifumarate ont révélé des Cl50 situées entre 1 et 30 MicroM.
III. Toxicité La toxicité des composés de l'invention s'est révélée compatible avec leur utilisation en thérapeutique.
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, C) On fait réagir, à température ambiante et dans un solvant approprié tel qu'un solvant polaire, une amine de formule Il avec l'acide aminoiminométhanesulfonique de formule :
ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, D) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther par exemple l'éther diéthylique et à température ambiante, une amine de formule Il avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite : - soit avec un sel d'amine de formule générale :
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment et ce, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique par exemple le benzène ou le toluène et à la température de reflux du milieu pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée, - soit avec un alcool en C1-C4 en milieu acide fort pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronium de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule VI pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés de formule 1 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, ou E) On. fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther et à la température de reflux du milieu, une amine de formule Il, avec un sel de 1 H-pyrazole-1carboxamidine ou de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule 1 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène.
Lorsque le dérivé de guanidine de formule 1 est obtenu sous forme de sel, on peut, si on le désire, traiter ce sel au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique pour former un sel différent par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés aminés de formule Il, sous forme de mélange d'énantiomère tel que le mélange racémique, peuvent être obtenus en réduisant, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium et dans un solvant approprié tel que le méthanol, une imine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment pour obtenir le composé désiré de formule Il sous forme de base libre que l'on peut, si on le désire, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce composé.
Quant aux imines de formule VIII, on peut les préparer : - soit par réaction dans un solvant approprié tel qu'un éther anhydre par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température de l'ordre de - 78[deg]C, entre un hétérocycle de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkyllithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-alkyl) amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nitrile de formule générale :
dans laquelle Cy a la même signification que précédemement, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante, -soit par réaction dans un solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température allant de -78[deg]C à 0[deg]C, entre un composé de formule générale :
dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 et R'8 ont la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène, le brome ou l'iode, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkyllithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventullement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl)amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl)amine, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite au moyen d'un composé 2-cyanohétérocyclique de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment puis que l'on hydrolyse à une température allant de - 40[deg]C à 0[deg]C ce qui fournit les composés imines désirés de formule VIII.
Lorsque dans les formules XI a-e, Y représente l'hydrogène, des mélanges sont généralement obtenus lors de la réaction de lithiation. Pour éviter de tels mélanges notamment lors de l'utilisation d'un composé de formule Xlc dans laquelle Y représente l'hydrogène, on préférera que les substituants R'6 ou R'8 représentent un groupement orthodirecteur à savoir le chlore, un groupement hydroxy, alkoxy en Ci-04, phénoxy, alkoxyméthyloxy, alkylthio en C1-C4, mono-ou dialkylamino en C1-C4 ou phénylsulfonyle.
Les dérivés aminés de formule II, sous forme d'énantiomères (+) ou (-) peuvent être obtenus en les séparant de leur mélange, par exemple de leur mélange racémique, dans un solvant approprié tel qu'un éther par traitement au moyen d'un acide homochiral tel que par exemple au moyen d'acide (-) - di 0- pivaloyl-L-tartrique pour obtenir le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il puis réaction avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour obtenir l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il sous forme basique enfin, si on le désire, traitement avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel d'addition de l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il ou au moyen d'acide (+) - di - 0 - pivaloyl - L - tartrique, suivant une méthode analogue à celle décrite ci-dessus, pour obtenir l'énantiomère (-)de l'amine de formule Il sous forme de base ou de sel.
Les composés de formule XI a-e sont soit des composés connus, soit des composés pouvant être préparés par des méthodes connues.
Par exemple, les composés de formule Xlc dans laquelle R'7 représente un groupement N-alkyl-N-phénylamino peuvent être obtenus par réaction d'une aniline de formule générale :
dans laquelle R'6 et R'8 ont la même signification que précédemment, ou un sel d'addition de cette aniline, avec le bromobenzène en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et d'un catalyseur tel que l'iodure cuivreux, puis traitement du composé N-phényle ainsi obtenu avec le tertiobutylate de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un éther couronne et enfin réaction du dérivé potassique obtenu, avec un iodure d'alkyle en C1-C4, ce qui fournit le composé désiré.
Alternativement, les dérivés d'amine de formule Il dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkyle en C1-C4, alkylthio en C1C4 ou phénylsulfonyle peuvent être obtenus à une température de l'ordre de 78.C, dans un solvant anhydre approprié tel qu'un éther anhydre par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, au départ d'un dérivé silylé de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment, Cy représente un groupement A, B, C, D ou E dans lequel l'un des R6, R'6, R7, R'7,, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode et Rg et R10, qui sont identiques représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou Rg et R10, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène de formule :
en faisant réagir ce dérivé silylé d'abord avec un agent de métallation approprié tel qu'un métal par exemple le lithium, le magnésium, un alkyllithium tel que le n-butyllithium, le tertiobutyllithium ou un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium, ensuite avec : - soit un halogénure de formule générale :
dans laquelle R12 représente un groupement alkyle en Ci-64, alkylthio en Ci-C4 ou phénylthio et Hal représente un halogène tel que chlore, brome ou iode puis : a) lorsque R12 représente un groupement alkyle en C1-C4, ou alkylthio en C1-C4, en hydrolysant, à la température ambiante, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkyle en Ci-64 ou alkylthio en Ci-04 b) lorsque R12 représente un groupement phénylthio en hydrolysant, à la température ambiante, pour obtenir un dérivé phénylthio hétérocyclique que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié par exemple l'acide 3chloro-perbenzoïque, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement phénylsulfonyle. - soit un disulfure de formule générale :
dans laquelle R13 représente un groupement alkyle en C1-C4 ou phényle, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié tel qu'un alcool et à la température de reflux du milieu pour obtenir : a) lorsque R13 représente un groupement alkyle en C1-C4, les composés désirés dans lesquels R6, R'6' R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkylthio en C1-C4 b) lorsque R13 représente un groupement phénylthio, un dérivé phénylthiohétérocyclique que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié par exemple l'acide 3-chloro-perbenzoïque, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement phénylsulfonyle.
Quant aux dérivés silylés de formule XIV, ceux-ci peuvent être préparés, dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane et à température ambiante, en faisant réagir une amine de formule Il avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1,2-bis-(chlorodiméthylsilyl)-éthane en présence d'un composé accepteur d'acide telle. qu'une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, ce qui fournit les composés désirés.
Les composés de formules III, IV, VI, X, XII et XIII sont des composés connus ou pouvant être préparés par des méthodes largement décrites dans la littérature chimique. Par exemple les composés nitriles de formule XII peuvent être obtenus à partir de R1-R2-R3- salicylaldéhyde et de chloroacétonitrile.
Par contre, les composés de formule Il et XIV peuvent être considérés comme des produits nouveaux.
En conséquence, l'invention se rapporte également aux dérivés de méthylamine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment et Z1 et Z2, qui sont identiques, représentent l'hydrogène ou un groupement protecteur approprié tel que le groupement triméthylsilyle ou lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène, étant entendu que lorsque Z1 et Z2 sont autres que l'hydrogène, l'un des R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode, ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères, tel que le mélange racémique, ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés.
L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de formule XVII tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate.
Comme composés particulièrement intéressants de formule XVII, on peut citer ceux dans lesquels X représente -0-.
De même, les composés de formule XVII dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente chlore, brome ou iode, constituent des composés préférés.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par les composés de formule XVII dans lesquels Cy représente un groupement phényle de formule C.
De même, on peut citer comme composés préférés de formule XVII ceux dans lesquels Z1 et Z2, identiques, représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène.
Parmi les composés représentatifs de formule XVII dans laquelle Cy représente un groupement phényle de formule C, on peut citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle,méthoxybromo-phényle ou méthoxy-iodo-phényle et plus particulièrement les dérivés 2méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromo-phényle ou 2-méthoxy-5-iodophényle, ces composés étant sous forme de mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés.
Comme composés préférés de formule XVII, on peut citer tout particulièrement les composés suivants :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)méthylamine
méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2 bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine
éthylène]-méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition.
Les composés de formule I obtenus sous forme de base libre peuvent ensuite êtres transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoïque, ascorbique, pamoïque, succinique, hexamique, bisméthylènesalicylique, éthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, malique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, théophylline acétique, avec la lysine ou l'histidine ou avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique.
La membrane plasmatique de la plupart des cellules eucaryotes telles que cellules des muscles lisses, squeletiques et cardiaques, cellules neuronales, cellules sanguines, cellules épithéliales, possèdent un antiporteur qui assure l'échange entre les ions sodium et l'hydrogène. Dans les conditions physiologiques, ce système catalyse l'entrée de Na+ en échange d'équivalents protoniques (H+) intracellulaires générés par le métabolisme.
Parmi les divers systèmes de transport connus, l'échangeur Na+/H+ est unique en ce sens qu'il paraît être impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires telles que la régulation du pH intracellulaire, le contrôle du volume cellulaire, l'initiation et le développement de la réponse mitogène. Il participe directement à la régulation du taux de sodium intracellulaire et indirectement parfois à celle du taux de calcium et par conséquent à certains phénomènes associés aux mouvements de ces ions.
L'échangeur est activé par divers agonistes incluant des agents vasoactifs tels que l'angiotensine ou la vasopressine, et des facteurs de croissance. Par contre, il est inhibé modestement par divers agents chimiques tels que la cimétidine, la clonidine, le lopéramide ou la quinidine, et de manière plus significative par l'amiloride et ses dérivés.
On connaît déjà des dérivés hétérocycliques de méthylguanidine tels que des dérivés benzofuryles, benzothiényles ou indolyles lesquels ont été décrits notamment dans Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 173 (Chem. Abstr. 97, 127 426 b) ou dans le brevet US N[deg] 3.855.242. Ces composés sont toutefois caractérisés par l'absence de substituant situé en position a du groupement guanidine hormis le groupement hétérocyclique.
Des tests bio-chimiques, pratiqués dans le cadre de la présente invention, avec des dérivés de méthylguanidine de ce type ont révélé, aux doses testées, une absence d'activité inhibitrice vis-à-vis de l'échange Na+ / H+.
Or, on a trouvé de manière surprenante, selon l'invention, qu'il est possible d'obtenir des dérivés hétérocycliques de méthylguanidine présentant des propriétés inhibitrices intéressantes et significatives vis-à-vis de l'échange Na+ / H+ et / ou Na+ / Ca++ après fixation, en position a de la guanidine, d'un groupement aryle substitué de manière appropriée.
A titre d'exemple, les composés suivants ont montré des potentialités inhibitrices très valables et constituent, à ce titre, des composés préférés selon l'invention :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
1-(2-Méthoxy-5-phénoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1-(2-Méthoxy-5-phénylsulfonyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1-(3,5-Dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
sous forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères (+) ou (-), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les résultats de tests biochimiques effectués en vue de déterminer les propriétés des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ ou Na+/Ca ++ sont répertoriés ci-dessous.
I. Effet sur l'échange Na+/H+ L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/ H+ a été mis en évidence dans des cellules embryonnaires de coeur de poulet.
Les cellules ont été préparées selon la méthode décrite dans J. Biol.
Chem., 252, 6112-6117 (1977) et ont été utilisées au bout de 48 heures lorsqu'elles battent de façon synchrone. Ces cellules présentent la particularité d'adhérer au support plastique.
On a ensuite mesuré les flux sodiques induits par un gradient de pH dans les cellules cardiaques selon la technique décrite dans Eur. J. Biochem., 160,211-219(1986).
Les cellules ont été lavées avec un milieu tampon (140 mM N-méthyl-Dglucamine, 5mM KCI, 1,8 mM CaCl2, 0,8 mM MgSO4, 25 mM Hepes-tris pH 7,4) puis acidifiées à l'aide du même milieu tampon contenant 10-5M nigéricine pendant 10 à 15 minutes à 37[deg]C.
Après élimination de ce milieu, on a incubé ces cellules à 37[deg]C en présence de 3mM Na CI (+ Na), 25 mM Hepes-tris pH 7,4, 5 mM KCI, 140 mM N-méthyl-D-glucamine. A intervalles de temps réguliers, on a lavé 4 fois les cellules avec 140 mM N-méthyl-D--glucamine, 20 mM trisHCI pH 7,4.
On a décollé ensuite les cellules avec 2 fois 1 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on a compté dans un compteur gamma la radioactivité fixée.
b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ On a réalisé l'étude de l'effet des composés de l'invention en préincubant le composé à tester pendant 10 à 15 minutes pendant l'étape d'acidification de la cellule. On a mesuré ensuite l'entrée des ions Na+ dans la cellule au temps 6 minutes en ajoutant le composé à tester au milieu d'incubation.
On a réalisé parallèlement un témoin 100 % dans les mêmes conditions en remplaçant le composé à étudier par du milieu tampon.
On a exprimé les résultats obtenus en Cl50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Na+ dans la cellule.
Les composés de l'invention, qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le ptoluènesulfonate, le méthanesulfonate ou l'hémifumarate, ont révélé des CI50 situées entre 0,1 et 10 p. M.
Un test semblable pratiqué avec la 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine a révélé une absence d'activité à la concentration de 10-5M.
Il. Effet sur l'échange Na+/Ca++ a) Mesure des ffux calciques induits par un gradient de sodium Les flux calciques induits par un gradient de sodium sont mesurés dans les vésicules sarcolemmales selon la technique décrite dans Circulation Research, 50, 287-293 (1982).
On a d'abord préparé des membranes sarcolémmales de ventricules de coeur de chien selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 254, 530-539 (1979) puis on a mis à équilibrer 10 à 20 Microg de vésicule pendant une heure à 4.C dans 20 Microl de milieu contenant 150 mM NaCI, 5 mMHepes pH 7,4 (en concentration finale).
On additionne ensuite ces vésicules à 2ml de milieu contenant 150 mM NaCI (mini) ou KCI (maxi), 5 mM Hepes pH 7,4, 25 MicroM CaCI2 (+ 45 Ca Cl2) à 37.C.
A intervalles de temps réguliers, on ajoute 2 ml de tampon arrêt (140 mM KCI, 25 mM LaCl3, 5 mM Hepes pH 7,4) et on filtre le milieu réactionnel. Après 3 lavages successifs avec 5 ml de tampon froid (5 mM Hepes pH 7,4, 140 mM KCI, 1 mM LaCt3) on compte dans 5 ml de liquide scintillant la réactivité fixée sur les filtres.
b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ a été mis en évidence après avoir chargé les vésicules sarcolemmales en ions Na+.
On a additionné les composés de l'invention au milieu réactionnel et on a mesuré au temps 2 min. l'entrée des ions Ca++ induite par le gradient de concentration en ions Na+.
On a réalisé également deux témoins l'un 100%, l'autre 0% dans les mêmes conditions.
On a exprimé les résultats obtenus en Cl50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Ca++ dans la cellule.
Les composés de l'invention qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le méthanesulfonate, le ptoluènesulfonate ou l'hémifumarate ont révélé des Cl50 situées entre 1 et 30 MicroM.
III. Toxicité La toxicité des composés de l'invention s'est révélée compatible avec leur utilisation en thérapeutique.
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées soustoute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire.
Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale.
Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 0,01 à 5 mg en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 0,01 à 2 mg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 0,01 à 1,5 mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants.
Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation des composés et compositions de l'invention.
Ces exemples font mention de spectres de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) dans lesquels les abréviations "s", "d", "m", "d de d", "sp", "t" et "ds" ont respectivement les significations de "singulet", "doublet", "multiplet", "doublet de doublet", "septuplet", "triplet" et "double singlet".
Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale.
Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 0,01 à 5 mg en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 0,01 à 2 mg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 0,01 à 1,5 mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants.
Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation des composés et compositions de l'invention.
Ces exemples font mention de spectres de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) dans lesquels les abréviations "s", "d", "m", "d de d", "sp", "t" et "ds" ont respectivement les significations de "singulet", "doublet", "multiplet", "doublet de doublet", "septuplet", "triplet" et "double singlet".
EXEMPLE 1
A une solution de 3,54 g (0,03 mole) de benzofuranne dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -78[deg]C sous argon, on ajoute 13,2 ml (0,033 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane).
On agite le milieu durant une heure à -78[deg]C, puis on ajoute une solution de 5,2 g (0,03 mole) de 3,5-dichloro-benzonitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On agite durant une heure supplémentaire à -78[deg]C puis on laisse remonter la température à +20[deg]C.
On hydrolyse alors par ajout de 10 ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre ce qui fournit une benzofuryl-méthylimine.
A une suspension de cette imine dans 60 ml de méthanol, refroidie à 0[deg]C, on ajoute, par portions, 1,14 g (0,03 mole) de borohydrure de sodium.
On laisse revenir durant une heure à température ambiante puis on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif.
On coule le mélange dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors le résidu par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 65/35 hexane / acétate d'éthyle.
On recueille ainsi 3,35 g de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (rendement : 38 %).
On traite alors par de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique, une solution. de cette amine dans l'éther diéthylique puis on filtre le chlorhydrate formé.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylamine P.F. 214[deg]C (isopropanol /acétone).
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :
(Exemple 2) Rendement : 42 % P.F. : 206[deg]C (acétate d'éthyle)
amine (Exemple 3) Rendement : 42 % P.F. : 205[deg]C (acétate d'éthyle / isopropanol)
méthylamine (Exemple 4) Rendement : 25% P.F. : 210[deg]C (isopropanol) Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 5) Rendement : 48,5% P.F. : 195[deg]C (isopropanol)
(Exemple 6) Rendement : 60 % P.F. : 218[deg]C (acétate d'éthyle / acétone)
benzofuryl)-méthylamine (Exemple 7) Rendement : 61 % P.F. : 178[deg]C
méthylamine (Exemple 8) Rendement : 80 % P.F. : 206[deg]C (acétate d'éthyle)
(Exemple 9) Rendement : 73 % P.F. : 145[deg]C (éthanol)
(Exemple 10) Rendement : 62 % P.F. :214[deg]C (acétone) Chlorhydrate de 1-(1-naphtyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 11) Rendement : 48 % P.F. : 256[deg]C (éthanol / isopropanol) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-methylamine (Exemple 12) Rendement : 60 % P.F. : 200[deg]C (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 13) Rendement : 58 % P.F. : 260[deg]C (acétone)
(Exemple 14) Rendement : 48% Spectre R.M.N/ (DMSOdg, 200 MHz) :
3,87 ppm (3 H,s) 6,00 ppm (1 H,s) 7,10 ppm (1 H,s) 7,19 ppm (1 H,d) 7,32 à 7,45 ppm (2 H,m) 7,52 ppm (1 H, d de d) 7,73 ppm (1 H,d) 9,40 ppm (3 H,s) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,6,7,8-tétrahydro-naphto [2,3-b]furan-2-yl)-méthylamine (Exemple 15) Rendement : 62 % P.F. : 202[deg]C (acétone)
(Exemple 16) Rendement : 28 % Spectre R.M.N.(DM SOd6, 200 MHz) 3,15 ppm (3 H,s) 6,05 ppm (1 H,s) 6,15 ppm (1 H,s) 7,21 à 7,42 ppm (3 H,m) 7,52 à 7,75 ppm (5 H,m) 7,98 ppm (2 H,d) 8,05 ppm (1 H, d de d) 8,28 ppm (1 H,d) 9,25 ppm (3 H,s)
(Exemple 17) P.F. : 230[deg]C (éthanol) EXEMPLE 18
benzofuryl)-méthylamine a) N-Phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline A une suspension de 11,64 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 2-chloro5-méthoxy-aniline dans 80 ml de bromobenzène, on ajoute 17,94 g (0,130 mole) de carbonate de potassium et 1,5 g (0,008 mole) d'iodure cuivreux.
On chauffe le mélange à reflux durant 50 heures puis on coule dans l'eau.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 hexane / chloroforme.
De cette manière, on obtient 2,2 g de N-phényl-2-chloro-5-méthoxyaniline Rendement : 16 % b) N-Méthyl-N-phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline A une solution de 1,37 g (0,0058 mole) de N-phényl-2-chloro-5méthoxy-aniline et de 0,132 g (0,0005 mole) de 18-crown-6 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à 0[deg]C sous argon, 0,73 g (0,0064 mole) de tertiobutylate de potassium et on agite durant 10 minutes à 0[deg]C.
On additionne ensuite 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante pendant 5 heures.
On coule le milieu dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
De cette manière, on obtient 1,44 g de N-méthyl-N-phényl-2-chloro-5méthoxy-aniline.
Rendement : 99 %
méthylamine A une solution de 1,27 g (0,0051 mole) de N-méthyl-N-phényl-2-chloro5-méthoxy-aniline, refroidie à -72[deg]C sous argon, on ajoute, goutte à goutte, 3,2 ml (0,0054 mole) de tertiobutyllithium (1,7 molaire) dans l'hexane. On agite durant 2 heures à -78[deg]C puis on ajoute 0,72 g (0,0054 mole) de 2cyanobenzofuranne en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On maintient le milieu réactionnel à -78[deg]C pendant une heure, on laisse remonter la température jusqu'à -40[deg]C et on hydrolyse au moyen de 0,18 ml d'eau (10 mmoles).
On laisse revenir le milieu réactionnel à 0[deg]C, on ajoute 15 ml de méthanol puis 0,57 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium et 0,1 g (0,0005 mole) de chlorure de cobalt.
On agite durant une heure à 0[deg]C puis à température ambiante durant 18 heures.
On coule alors dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On purifie ensuite par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 99,5 / 0,5 1 ,2-dichloroéthane / méthanol.
De cete manière, on recueille 0,17 g de 1-[2-méthoxy-4-(N-méthyl-Nphényl) amino-5-chloro]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
Rendement : 17%.
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 3,12 ppm (3 H,s) 3,78 ppm (3 H,s) 5,60 ppm (1 H,s) 6,90 ppm (1 H,s) 6,62 ppm (2 H, d de d) 6,71 à 6,81 ppm (2 H,m) 7,12 à 7,30 ppm (4 H,m) 7,32 ppm (1 H,s) 7,45 ppm (1 H,m) 7,52 ppm (1 H, d de d) 1,50 à 2,10 ppm (2 H,s) EXEMPLE 19
méthylamine A une suspension de 5,4 g (0,02 mole) de 2,4-dibromoanisole dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre, refroidie à -78[deg]C sous argon, on ajoute 8 ml (0,02 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane).
On laisse remonter la température jusqu'à 0[deg]C et on agite à cette température durant 30 minutes. On refroidit le milieu à -78[deg]C, puis on ajoute 2,88 g (0,02 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. On laisse alors la température remonter jusqu'à 0[deg]C puis on hydrolyse au moyen de 10 ml d'eau.
On extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On dissout dans 40 ml de méthanol l'huile brune ainsi obtenue, on refroidit à l'aide d'un bain de glace puis on ajoute, en une heure et par portions, 0,84 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium.
On agite durant 18 heures puis on chasse le méthanol à l'aide d'un évaporateur rotatif.
On coule le milieu dans de l'eau, extrait avec de l'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 hexane / acétate d'éthyle, ce qui fournit 4 g d'amine souhaitée (rendement 60 %).
On forme alors le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de l'amine ainsi obtenu, au moyen d'éther chlorhydrique.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-bromophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
P.F. : 201 [deg]C (acétone) En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants :
(Exemple 20) Rendement : 83% P.F. : 210[deg]C (isopropanol)
21) Rendement : 9 % Spectre RMN (DMSOd6, 200 MHz):
A une solution de 3,54 g (0,03 mole) de benzofuranne dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -78[deg]C sous argon, on ajoute 13,2 ml (0,033 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane).
On agite le milieu durant une heure à -78[deg]C, puis on ajoute une solution de 5,2 g (0,03 mole) de 3,5-dichloro-benzonitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On agite durant une heure supplémentaire à -78[deg]C puis on laisse remonter la température à +20[deg]C.
On hydrolyse alors par ajout de 10 ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre ce qui fournit une benzofuryl-méthylimine.
A une suspension de cette imine dans 60 ml de méthanol, refroidie à 0[deg]C, on ajoute, par portions, 1,14 g (0,03 mole) de borohydrure de sodium.
On laisse revenir durant une heure à température ambiante puis on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif.
On coule le mélange dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors le résidu par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 65/35 hexane / acétate d'éthyle.
On recueille ainsi 3,35 g de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (rendement : 38 %).
On traite alors par de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique, une solution. de cette amine dans l'éther diéthylique puis on filtre le chlorhydrate formé.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylamine P.F. 214[deg]C (isopropanol /acétone).
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :
(Exemple 2) Rendement : 42 % P.F. : 206[deg]C (acétate d'éthyle)
amine (Exemple 3) Rendement : 42 % P.F. : 205[deg]C (acétate d'éthyle / isopropanol)
méthylamine (Exemple 4) Rendement : 25% P.F. : 210[deg]C (isopropanol) Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 5) Rendement : 48,5% P.F. : 195[deg]C (isopropanol)
(Exemple 6) Rendement : 60 % P.F. : 218[deg]C (acétate d'éthyle / acétone)
benzofuryl)-méthylamine (Exemple 7) Rendement : 61 % P.F. : 178[deg]C
méthylamine (Exemple 8) Rendement : 80 % P.F. : 206[deg]C (acétate d'éthyle)
(Exemple 9) Rendement : 73 % P.F. : 145[deg]C (éthanol)
(Exemple 10) Rendement : 62 % P.F. :214[deg]C (acétone) Chlorhydrate de 1-(1-naphtyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 11) Rendement : 48 % P.F. : 256[deg]C (éthanol / isopropanol) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-methylamine (Exemple 12) Rendement : 60 % P.F. : 200[deg]C (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 13) Rendement : 58 % P.F. : 260[deg]C (acétone)
(Exemple 14) Rendement : 48% Spectre R.M.N/ (DMSOdg, 200 MHz) :
3,87 ppm (3 H,s) 6,00 ppm (1 H,s) 7,10 ppm (1 H,s) 7,19 ppm (1 H,d) 7,32 à 7,45 ppm (2 H,m) 7,52 ppm (1 H, d de d) 7,73 ppm (1 H,d) 9,40 ppm (3 H,s) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,6,7,8-tétrahydro-naphto [2,3-b]furan-2-yl)-méthylamine (Exemple 15) Rendement : 62 % P.F. : 202[deg]C (acétone)
(Exemple 16) Rendement : 28 % Spectre R.M.N.(DM SOd6, 200 MHz) 3,15 ppm (3 H,s) 6,05 ppm (1 H,s) 6,15 ppm (1 H,s) 7,21 à 7,42 ppm (3 H,m) 7,52 à 7,75 ppm (5 H,m) 7,98 ppm (2 H,d) 8,05 ppm (1 H, d de d) 8,28 ppm (1 H,d) 9,25 ppm (3 H,s)
(Exemple 17) P.F. : 230[deg]C (éthanol) EXEMPLE 18
benzofuryl)-méthylamine a) N-Phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline A une suspension de 11,64 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 2-chloro5-méthoxy-aniline dans 80 ml de bromobenzène, on ajoute 17,94 g (0,130 mole) de carbonate de potassium et 1,5 g (0,008 mole) d'iodure cuivreux.
On chauffe le mélange à reflux durant 50 heures puis on coule dans l'eau.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 hexane / chloroforme.
De cette manière, on obtient 2,2 g de N-phényl-2-chloro-5-méthoxyaniline Rendement : 16 % b) N-Méthyl-N-phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline A une solution de 1,37 g (0,0058 mole) de N-phényl-2-chloro-5méthoxy-aniline et de 0,132 g (0,0005 mole) de 18-crown-6 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à 0[deg]C sous argon, 0,73 g (0,0064 mole) de tertiobutylate de potassium et on agite durant 10 minutes à 0[deg]C.
On additionne ensuite 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante pendant 5 heures.
On coule le milieu dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
De cette manière, on obtient 1,44 g de N-méthyl-N-phényl-2-chloro-5méthoxy-aniline.
Rendement : 99 %
méthylamine A une solution de 1,27 g (0,0051 mole) de N-méthyl-N-phényl-2-chloro5-méthoxy-aniline, refroidie à -72[deg]C sous argon, on ajoute, goutte à goutte, 3,2 ml (0,0054 mole) de tertiobutyllithium (1,7 molaire) dans l'hexane. On agite durant 2 heures à -78[deg]C puis on ajoute 0,72 g (0,0054 mole) de 2cyanobenzofuranne en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On maintient le milieu réactionnel à -78[deg]C pendant une heure, on laisse remonter la température jusqu'à -40[deg]C et on hydrolyse au moyen de 0,18 ml d'eau (10 mmoles).
On laisse revenir le milieu réactionnel à 0[deg]C, on ajoute 15 ml de méthanol puis 0,57 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium et 0,1 g (0,0005 mole) de chlorure de cobalt.
On agite durant une heure à 0[deg]C puis à température ambiante durant 18 heures.
On coule alors dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On purifie ensuite par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 99,5 / 0,5 1 ,2-dichloroéthane / méthanol.
De cete manière, on recueille 0,17 g de 1-[2-méthoxy-4-(N-méthyl-Nphényl) amino-5-chloro]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
Rendement : 17%.
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 3,12 ppm (3 H,s) 3,78 ppm (3 H,s) 5,60 ppm (1 H,s) 6,90 ppm (1 H,s) 6,62 ppm (2 H, d de d) 6,71 à 6,81 ppm (2 H,m) 7,12 à 7,30 ppm (4 H,m) 7,32 ppm (1 H,s) 7,45 ppm (1 H,m) 7,52 ppm (1 H, d de d) 1,50 à 2,10 ppm (2 H,s) EXEMPLE 19
méthylamine A une suspension de 5,4 g (0,02 mole) de 2,4-dibromoanisole dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre, refroidie à -78[deg]C sous argon, on ajoute 8 ml (0,02 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane).
On laisse remonter la température jusqu'à 0[deg]C et on agite à cette température durant 30 minutes. On refroidit le milieu à -78[deg]C, puis on ajoute 2,88 g (0,02 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. On laisse alors la température remonter jusqu'à 0[deg]C puis on hydrolyse au moyen de 10 ml d'eau.
On extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On dissout dans 40 ml de méthanol l'huile brune ainsi obtenue, on refroidit à l'aide d'un bain de glace puis on ajoute, en une heure et par portions, 0,84 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium.
On agite durant 18 heures puis on chasse le méthanol à l'aide d'un évaporateur rotatif.
On coule le milieu dans de l'eau, extrait avec de l'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 hexane / acétate d'éthyle, ce qui fournit 4 g d'amine souhaitée (rendement 60 %).
On forme alors le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de l'amine ainsi obtenu, au moyen d'éther chlorhydrique.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-bromophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
P.F. : 201 [deg]C (acétone) En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants :
(Exemple 20) Rendement : 83% P.F. : 210[deg]C (isopropanol)
21) Rendement : 9 % Spectre RMN (DMSOd6, 200 MHz):
EXEMPLE 34
4,12 ppm (3 H,s) 6,17 ppm (1 H,s) 7,10 ppm (1 H,s) 7,25 à 7,45 ppm (2 H,m) 7,61 ppm (1 H, d de d) 7,65 à 7,75 ppm (2 H,m) 8,91 ppm (1 H, d de d) 8,89 ppm (1 H,s) 9,65 ppm (3 H,s)
méthylamine (Exemple 22) Rendement : 42 % P.F. : 210[deg]C (éthanol) Oxalate de 1-(2-méthylthio-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 23) Rendement : 85 % P.F. :187[deg]C (éthanol / méthanol)
méthylamine (Exemple 24) Rendement : 31 % P.F. : 197[deg]C (isopropanol) 1-(2-Hydroxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 25) Rendement : 32 % Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 5,45 ppm (1 H,s) 6,48 ppm (1 H,s) 6,83 ppm (1 H,d) 6,89 ppm (1 H,d) 7,12 à 7,33 ppm (3 H,m) 7,42 à 7,55 ppm (2 H,m)
(Exemple 26) Rendement :47% P.F. : 214[deg]C (isopropanol)
Rendement : 31 % Spectre R.M.N.(CDCI3, 200 MHz) 1,28 ppm (6 H,d) 1,99 ppm (2 H,s) 4,52 ppm (1 H,sp) 5,50 ppm (1 H,s) 6,50 ppm (1 H,s) 6,81 ppm (1 H,d) 7,12 à 7,30 ppm (4 H,m) 7,41 ppm (1 H,m) 7,50 ppm (1 H,m)
benzofuryl)-méthylamine (Exemple 28) Spectre R.M.N. (200 MHz) 3,31 ppm (3 H,s) 5,30 ppm (2 H,s) 6,00 ppm (1 H,s) 7,01 ppm (1 H,s) 7,20 à 7,40 ppm (3 H,m) 7,50 ppm (1 H, d de d) 7,59 ppm (1 H, d) 7,69 ppm (1 H, d de d) 7,80 ppm (1 H,d) 9,40 ppm (3 H,s) 1-(3-Diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 29) Rendement : 39 % Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 1,90 ppm (2 H,s) 2,93 ppm (6 H,s) 5,20 ppm (1 H,s) 6,53 ppm (1 H,s) 6,71 ppm (1 H,t) 6,74 ppm (1 H,t) 6,88 ppm (1 H,t) 7,12 à 7,28 ppm (2 H,m) 7,41 ppm (1 H,m) 7,50 ppm (1 H, d de d)
Rendement : 57 % Spectre R.M.N.(CDCI3, 200 MHz) 2,10 ppm (2 H,s) 3,90 ppm (3 H,s) 5,35 ppm (1 H,s) 6,52 ppm (1 H,s) 6,60 ppm (1 H,s) 7,12 à 7,30 ppm (2 H,m) 7,42 ppm (1 H,d) 7,50 ppm (1 H, d de d)
Rendement : 23 % Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 3,80 ppm (3 H,s) 5,57 ppm (1 H,s) 6,48 ppm (1 H,s) 6,80 à 7,08 ppm (6 H,m) 7,10 à 7,32 ppm (4 H,m) 7,40 ppm (1 H,d) 7,48 ppm (1 H,d) 2,00 ppm (2 H,s)
Rendement : 47 % Spectre R.M.N.(CDCI3, 200 MHz) 3,70 / 3,80 ppm (6H, ds) 5,60 ppm (1 H,s) 6,72 à 6,90 ppm (3 H,m) 7,11 à 7,26 ppm (2 H,m) 7,42 ppm (1 H,m) 7,49 ppm (1 H,m) 2,0 ppm (2 H,s)
(Exemple 33) Rendement : 52 % P.F. : 203[deg]C (eau) Préparation du chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl)-1-(2-benzofuryl)méthylamine
éthylène]-méthylamine A une solution, sous argon, de 2,25 g (0,0067 mole) de 1-(2-méthoxy-5bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine et de 2,05 ml (0,0147 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute rapidement une solution de 1,5 g (0,0067 mole) de 1,2-bis (chlorodiméthylsilyl)-éthane à 96 % dans 7 ml de dichlorométhane anhydre.
On agite à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le dichlorméthane à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans de l'éther diéthylique anhydre.
On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé, on concentre sous vide puis on sèche à 60[deg]C sous 0,005 mm Hg pendant 4 heures.
De cette manière, on obtient 3,17 g de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-
Rendement : 100 % P.F. : 137[deg]C (éthanol absolu) b) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine A une solution, sous argon, de 0,237 g (0,0005 mole) de 1-(2-méthoxy-5bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-(1,2-(bis-diméthylsilyl)-éthylène]méthylamine dans 2 ml de tetrahydrofuranne anhydre, refroidie à -78[deg]C, on ajoute 0,22 mole (0,00055 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et on agite durant 45 min. à -78[deg]C.
On ajoute 0,142 g (0,001 mole) d'iodure de méthyle, on laisse remonter la température jusqu'à 20[deg]C et on- continue à agiter durant 5 heures à cette température.
On coule le milieu dans l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique puis on lave avec de l'éther diéthylique.
On laisse reposer durant eviron 15 heures puis on filtre les cristaux formés.
De cette manière, on obtient 0,092 g de chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl)1-(2-benzofuryl)-méthylamine Rendement : 61 % P.F. : 203[deg]C (eau) En suivant le même procédé que précédemment, on a préparé le composé suivant :
(Exemple 35) Rendement : 61 % P.F. : 203[deg]C (eau) EXEMPLES 36 et 37
benzofuryl)-méthylamine A une solution de 9,4 g (0,032 mole) de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylamine racémique dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10,4 g (0,032
On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif puis on dissout le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique.
On filtre le précipité formé après environ 15 h de repos puis on lave avec de l'éther diéthylique, ce qui fournit 7,2 g (35 %) du sel de l'énantiomère (+) désiré fondant à 151 [deg]C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique.
On ajoute alors une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 36) P.F. : 210[deg] C (acétone) 25 [alpha ]D = + 12,2[deg] (c = 1 %, méthanol) On alcalinise ensuite les eaux-mères éthérées contenant le sel de l'autre énantiomère, avec une solution d'hydroxyde de sodium.
On évapore la phase éthéré à l'évaporateur rotatif puis on dissout dans 50 ml de méthanol les 5,3 g (0,018 mole) de résidu obtenu. On ajoute 5,8 g (0,018 mole) d'acide (+)-di-0-pivaloyl-D-tartrique puis on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique puis on filtre le précipité formé.
On lave les cristaux avec de l'éther diéthylique, ce qui fournit 7,9 g (40 %) du sel de l'énantiomère (-) fondant à 149[deg]C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique puis on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (-)-1-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 37) P. F. : 206[deg]C 25 alpha ]D= -11,3[deg] (c= 1%, méthanol) En suivant le même procédé que celui décrit précédemment on a préparé les composés suivants :
(Exemple 38) P.F. : compris entre 163 et 190[deg]C 20 alpha ]D = + 3,9[deg] (c = 0,5, méthanol)
(Exemple 39) P.F. : 198 à 201 [deg]C 20 [alpha ]D= - 2,4 (c-0,5, méthanol) EXEMPLE 40
A une suspension de 3 g (0,0081 mole) de bromhydrate de 1-(2-méthoxy-5 chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine dans 30 ml de toluène, on ajoute 0,378 g (0,009 mole) de cyanamide puis on chauffe à reflux pendant 20 heures. On décante le milieu et on élimine la phase toluénique.
On reprend le résidu dans de l'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait à l'éther diéthylique et on lave à l'eau.
On agite la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on filtre le précipité et on le lave à l'éther diéthylique.
On traite ensuite ce précipité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
De cette manière, on obtient la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylguanidine avec un rendement de 32 %.
4,12 ppm (3 H,s) 6,17 ppm (1 H,s) 7,10 ppm (1 H,s) 7,25 à 7,45 ppm (2 H,m) 7,61 ppm (1 H, d de d) 7,65 à 7,75 ppm (2 H,m) 8,91 ppm (1 H, d de d) 8,89 ppm (1 H,s) 9,65 ppm (3 H,s)
méthylamine (Exemple 22) Rendement : 42 % P.F. : 210[deg]C (éthanol) Oxalate de 1-(2-méthylthio-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 23) Rendement : 85 % P.F. :187[deg]C (éthanol / méthanol)
méthylamine (Exemple 24) Rendement : 31 % P.F. : 197[deg]C (isopropanol) 1-(2-Hydroxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 25) Rendement : 32 % Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 5,45 ppm (1 H,s) 6,48 ppm (1 H,s) 6,83 ppm (1 H,d) 6,89 ppm (1 H,d) 7,12 à 7,33 ppm (3 H,m) 7,42 à 7,55 ppm (2 H,m)
(Exemple 26) Rendement :47% P.F. : 214[deg]C (isopropanol)
Rendement : 31 % Spectre R.M.N.(CDCI3, 200 MHz) 1,28 ppm (6 H,d) 1,99 ppm (2 H,s) 4,52 ppm (1 H,sp) 5,50 ppm (1 H,s) 6,50 ppm (1 H,s) 6,81 ppm (1 H,d) 7,12 à 7,30 ppm (4 H,m) 7,41 ppm (1 H,m) 7,50 ppm (1 H,m)
benzofuryl)-méthylamine (Exemple 28) Spectre R.M.N. (200 MHz) 3,31 ppm (3 H,s) 5,30 ppm (2 H,s) 6,00 ppm (1 H,s) 7,01 ppm (1 H,s) 7,20 à 7,40 ppm (3 H,m) 7,50 ppm (1 H, d de d) 7,59 ppm (1 H, d) 7,69 ppm (1 H, d de d) 7,80 ppm (1 H,d) 9,40 ppm (3 H,s) 1-(3-Diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 29) Rendement : 39 % Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 1,90 ppm (2 H,s) 2,93 ppm (6 H,s) 5,20 ppm (1 H,s) 6,53 ppm (1 H,s) 6,71 ppm (1 H,t) 6,74 ppm (1 H,t) 6,88 ppm (1 H,t) 7,12 à 7,28 ppm (2 H,m) 7,41 ppm (1 H,m) 7,50 ppm (1 H, d de d)
Rendement : 57 % Spectre R.M.N.(CDCI3, 200 MHz) 2,10 ppm (2 H,s) 3,90 ppm (3 H,s) 5,35 ppm (1 H,s) 6,52 ppm (1 H,s) 6,60 ppm (1 H,s) 7,12 à 7,30 ppm (2 H,m) 7,42 ppm (1 H,d) 7,50 ppm (1 H, d de d)
Rendement : 23 % Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) 3,80 ppm (3 H,s) 5,57 ppm (1 H,s) 6,48 ppm (1 H,s) 6,80 à 7,08 ppm (6 H,m) 7,10 à 7,32 ppm (4 H,m) 7,40 ppm (1 H,d) 7,48 ppm (1 H,d) 2,00 ppm (2 H,s)
Rendement : 47 % Spectre R.M.N.(CDCI3, 200 MHz) 3,70 / 3,80 ppm (6H, ds) 5,60 ppm (1 H,s) 6,72 à 6,90 ppm (3 H,m) 7,11 à 7,26 ppm (2 H,m) 7,42 ppm (1 H,m) 7,49 ppm (1 H,m) 2,0 ppm (2 H,s)
(Exemple 33) Rendement : 52 % P.F. : 203[deg]C (eau) Préparation du chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl)-1-(2-benzofuryl)méthylamine
éthylène]-méthylamine A une solution, sous argon, de 2,25 g (0,0067 mole) de 1-(2-méthoxy-5bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine et de 2,05 ml (0,0147 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute rapidement une solution de 1,5 g (0,0067 mole) de 1,2-bis (chlorodiméthylsilyl)-éthane à 96 % dans 7 ml de dichlorométhane anhydre.
On agite à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le dichlorméthane à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans de l'éther diéthylique anhydre.
On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé, on concentre sous vide puis on sèche à 60[deg]C sous 0,005 mm Hg pendant 4 heures.
De cette manière, on obtient 3,17 g de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-
Rendement : 100 % P.F. : 137[deg]C (éthanol absolu) b) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine A une solution, sous argon, de 0,237 g (0,0005 mole) de 1-(2-méthoxy-5bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-(1,2-(bis-diméthylsilyl)-éthylène]méthylamine dans 2 ml de tetrahydrofuranne anhydre, refroidie à -78[deg]C, on ajoute 0,22 mole (0,00055 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et on agite durant 45 min. à -78[deg]C.
On ajoute 0,142 g (0,001 mole) d'iodure de méthyle, on laisse remonter la température jusqu'à 20[deg]C et on- continue à agiter durant 5 heures à cette température.
On coule le milieu dans l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique puis on lave avec de l'éther diéthylique.
On laisse reposer durant eviron 15 heures puis on filtre les cristaux formés.
De cette manière, on obtient 0,092 g de chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl)1-(2-benzofuryl)-méthylamine Rendement : 61 % P.F. : 203[deg]C (eau) En suivant le même procédé que précédemment, on a préparé le composé suivant :
(Exemple 35) Rendement : 61 % P.F. : 203[deg]C (eau) EXEMPLES 36 et 37
benzofuryl)-méthylamine A une solution de 9,4 g (0,032 mole) de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylamine racémique dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10,4 g (0,032
On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif puis on dissout le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique.
On filtre le précipité formé après environ 15 h de repos puis on lave avec de l'éther diéthylique, ce qui fournit 7,2 g (35 %) du sel de l'énantiomère (+) désiré fondant à 151 [deg]C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique.
On ajoute alors une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 36) P.F. : 210[deg] C (acétone) 25 [alpha ]D = + 12,2[deg] (c = 1 %, méthanol) On alcalinise ensuite les eaux-mères éthérées contenant le sel de l'autre énantiomère, avec une solution d'hydroxyde de sodium.
On évapore la phase éthéré à l'évaporateur rotatif puis on dissout dans 50 ml de méthanol les 5,3 g (0,018 mole) de résidu obtenu. On ajoute 5,8 g (0,018 mole) d'acide (+)-di-0-pivaloyl-D-tartrique puis on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique puis on filtre le précipité formé.
On lave les cristaux avec de l'éther diéthylique, ce qui fournit 7,9 g (40 %) du sel de l'énantiomère (-) fondant à 149[deg]C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique puis on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (-)-1-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 37) P. F. : 206[deg]C 25 alpha ]D= -11,3[deg] (c= 1%, méthanol) En suivant le même procédé que celui décrit précédemment on a préparé les composés suivants :
(Exemple 38) P.F. : compris entre 163 et 190[deg]C 20 alpha ]D = + 3,9[deg] (c = 0,5, méthanol)
(Exemple 39) P.F. : 198 à 201 [deg]C 20 [alpha ]D= - 2,4 (c-0,5, méthanol) EXEMPLE 40
A une suspension de 3 g (0,0081 mole) de bromhydrate de 1-(2-méthoxy-5 chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine dans 30 ml de toluène, on ajoute 0,378 g (0,009 mole) de cyanamide puis on chauffe à reflux pendant 20 heures. On décante le milieu et on élimine la phase toluénique.
On reprend le résidu dans de l'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait à l'éther diéthylique et on lave à l'eau.
On agite la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on filtre le précipité et on le lave à l'éther diéthylique.
On traite ensuite ce précipité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
De cette manière, on obtient la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylguanidine avec un rendement de 32 %.
EXEMPLE 41
P.F. : 158[deg] C (acétone)
méthylguanidine A une solution de 3,35 g (0,0115 mole) de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylamine dans 12 ml de méthanol, on ajoute 1,43 g (0,0115 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique.
On agite le milieu à température ambiante pendant 5 heures puis on évapore le méthanol.
On traite le résidu obtenu au moyen de 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'éther diéthylique et on agite vigoureusement en présence de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
On filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau et avec de l'éther diéthylique puis on le traite par 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N contenant 50 ml d'éther diéthylique.
On décante, extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique et on concentre pour recueillir 1,7 g de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine ce qui représente un rendement de 45 %.
On ajoute alors 0,89 g (0,0047 mole) d'acide p-toluènesulfonique au dérivé de guanidine, ainsi obtenu, dissout dans le minimum d'éthanol puis on filtre le sel formé.
De cette manière, on obtient le p-toluènesulfonate de 1-(3,5-dichloro-phényl)1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
P.F. : 158[deg] C (acétone)
méthylguanidine A une solution de 3,35 g (0,0115 mole) de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2benzofuryl)-méthylamine dans 12 ml de méthanol, on ajoute 1,43 g (0,0115 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique.
On agite le milieu à température ambiante pendant 5 heures puis on évapore le méthanol.
On traite le résidu obtenu au moyen de 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'éther diéthylique et on agite vigoureusement en présence de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
On filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau et avec de l'éther diéthylique puis on le traite par 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N contenant 50 ml d'éther diéthylique.
On décante, extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique et on concentre pour recueillir 1,7 g de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine ce qui représente un rendement de 45 %.
On ajoute alors 0,89 g (0,0047 mole) d'acide p-toluènesulfonique au dérivé de guanidine, ainsi obtenu, dissout dans le minimum d'éthanol puis on filtre le sel formé.
De cette manière, on obtient le p-toluènesulfonate de 1-(3,5-dichloro-phényl)1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
EXEMPLE 42
P.F. : 255[deg]C (éthanol)
A une solution de 2 g (0,0069 mole) de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2benzofuryl)-méthylguanidine dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,86 g (0,0069 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique.
On agite le mileu à température ambiante pendant 20 h puis on évapore le méthanol.
On traite ensuite le résidu ainsi formé avec de l'éther diéthylique sec.
De cette manière, on obtient 1,7 g de sulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine brut avec un rendement de 60 %.
b) Méthanesulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine A une suspension de 0,54 g (0,01 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec refroidit à -30[deg]C, on ajoute 2,16 g (0,005 mole) de
laisse la température revenir à 0[deg]C.
On refroidit alors à -30[deg]C puis on ajoute de l'acide méthanesulfonique jusqu'à pH acide.
On évapore le tétrahydrofuranne à l'aide d'un évaporateur rotatif puis on reprend le résidu formé dans l'acétone au reflux.
On filtre l'insoluble puis on filtre le précipité formé dans l'acétone à température ambiante.
De cette manière, on recueille 0,95 g de méthanesulfonate de (+)-1-(2 méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
Rendement : 45 % P.F. : 103[deg]C (acétone) [alpha ]D= 1,2[deg] En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on a préparé les dérivés de guanidine suivants :
méthylguanidine (Exemple 43) P.F. : 255[deg]C (isopropanol) [alpha ]D = +26,1" (c = 1 %, méthanol)
méthylguanidine (Exemple 44) P.F. : 255[deg]C (isopropanol) [alpha ]D= -27,8[deg] (c = 1%, méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-chloro-2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 45) Rendement : 30 % P.F. : 242[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-méthyl-2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 46) Rendement : 32 % P.F. : 240[deg]C (éthanol)
benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 47) Rendement : 23 % P.F. : 190[deg]C (éthanol / eau) p-Toluènesulfonate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 48) Rendement : 42 % P.F. : 130[deg]C (isopropanol)
méthylguanidine (Exemple 49) Rendement : 45 % P.F. :208[deg]C (éthanol)
chloro-2-benzofuryl)-méthylgluanidine (Exemple 50) Rendement : 30 % P. F. : > 260[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 51) Rendement : 20 % P.F. : 251[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 52) Rendement : 49% P.F. : 220[deg]C (éthanol / méthanol)
méthylguanidine (Exemple 53) Rendement : 39 % P.F. : 204[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-naphtyl-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 54) Rendement : 43 % P.F. : 222[deg]C (éthanol) Méthanesulfonate de (-)-1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 55) P.F. : 105[deg]C (acétone) alpha D :-1,4[deg] p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 56) Rendement : 35 % P.F. : 190[deg]C (acétone)
méthylguanidine (Exemple 57) Rendement : 34 % P.F. : 260[deg]C (éthanol)
naphto [2,3-b]-2-furannyl}-méthylguanidine (Exemple 58) Rendement : 26 % P.F. : 150[deg]C (méthanol)
méthylguanidine (Exemple 59) Rendement : 66 % P.F. : 206[deg]C (éthanol)
phényl)]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 60) Rendement : 31 % P.F. : 130[deg]C (acétate d'éthyle / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 61) Rendement : 35% P.F. : 207[deg]C (isopropanol /méthanol)
méthylguanidine (Exemple 62) Rendement : 34 % P.F. :186[deg]C (éthanol)
(Exempfe 63) Rendement : 12 % P.F. : 151[deg]C (chloroforme) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-3-pyridyl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 64) Rendement : 49 % P.F. : 204[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 65) Rendement : 30 % P.F. : 222[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-4-méthyl-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 66) Rendement : 36 % P.F. : 206[deg]C (éthanol)
Rendement : 49 % P.F. : 193[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 68) Rendement : 35 % P.F. : 226,5[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-isopropoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 69) Rendement : 27% P.F. : 166[deg]C (isopropanol)
méthylguanidine (Exemple 70) Rendement : 26 % P.F. :195[deg]C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(3-diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 71) Rendement : 23 % P.F. : 222[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 72) Rendement : 20 % P.F. : 200[deg]C (acétone)
méthylguanidine (Exemple 73) Rendement : 32 % P.F. : 208[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 74) Rendement : 37% P.F. : 185[deg]C (isopropanol)
méthylguanidine (Exemple 75) Rendement : 37% P.F. : 177[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 76) P.F. :230[deg]C (éthanol) EXEMPLE 77
a) 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] cyanamide A une solution de 1,2 g (3,5 x 10- mole) de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] amine dans 14 ml d'éther diéthylique sec, on ajoute 0,49 g (4,63 x 10- mole) de bromure de cyanogène en solution dans 4 ml d'éther diéthylique sec.
On agite alors à température ambiante pendant 20 heures. On filtre le précipité formé, lave deux fois à l'éther diéthylique sec et concentre le filtrat.
De cette manière, on obtient 0,75 g de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] cyanamide b) 3-(2,4-Dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6méthoxy-phényl) méthyl] guanidine On dissout le dérivé de cyanamide, obtenu précédemment, dans 20 ml de toluène sec. On ajoute 1,07 g (5 x 10-3 mole) de chlorhydrate de 2,4-dichlorobenzylamine et on porte au reflux durant 48 heures. On évapore le toluène, lave le résidu à l'éther diéthylique sec et traite le milieu obtenu par de l'hydroxyde de sodium 1 N.
On sature avec du chlorure de sodium et on extrait trois fois avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/8/2 de chloroforme / éthanol / acide acétique.
On traite l'acétate récupéré par de l'hydroxyde de sodium 1 N, on extrait avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
De cette manière, on recueille 0,38 g de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine sous forme de base Rendement : 41 % c) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine On traite le dérivé de guanidine sous forme basique, obtenu précédemment, au moyen d'un équivalent d'acide p-toluènesulfonique dans un minimum d'éthanol. On filtre ensuite le tosylate formé.
De cette manière, on obtient le p--toluènesulfonate de 3-(2,4-dichlorobenzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine P.F. : 155[deg]C (éthanol) En suivant le même procédé que décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :
P.F. : 255[deg]C (éthanol)
A une solution de 2 g (0,0069 mole) de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2benzofuryl)-méthylguanidine dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,86 g (0,0069 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique.
On agite le mileu à température ambiante pendant 20 h puis on évapore le méthanol.
On traite ensuite le résidu ainsi formé avec de l'éther diéthylique sec.
De cette manière, on obtient 1,7 g de sulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine brut avec un rendement de 60 %.
b) Méthanesulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine A une suspension de 0,54 g (0,01 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec refroidit à -30[deg]C, on ajoute 2,16 g (0,005 mole) de
laisse la température revenir à 0[deg]C.
On refroidit alors à -30[deg]C puis on ajoute de l'acide méthanesulfonique jusqu'à pH acide.
On évapore le tétrahydrofuranne à l'aide d'un évaporateur rotatif puis on reprend le résidu formé dans l'acétone au reflux.
On filtre l'insoluble puis on filtre le précipité formé dans l'acétone à température ambiante.
De cette manière, on recueille 0,95 g de méthanesulfonate de (+)-1-(2 méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
Rendement : 45 % P.F. : 103[deg]C (acétone) [alpha ]D= 1,2[deg] En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on a préparé les dérivés de guanidine suivants :
méthylguanidine (Exemple 43) P.F. : 255[deg]C (isopropanol) [alpha ]D = +26,1" (c = 1 %, méthanol)
méthylguanidine (Exemple 44) P.F. : 255[deg]C (isopropanol) [alpha ]D= -27,8[deg] (c = 1%, méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-chloro-2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 45) Rendement : 30 % P.F. : 242[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-méthyl-2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 46) Rendement : 32 % P.F. : 240[deg]C (éthanol)
benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 47) Rendement : 23 % P.F. : 190[deg]C (éthanol / eau) p-Toluènesulfonate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 48) Rendement : 42 % P.F. : 130[deg]C (isopropanol)
méthylguanidine (Exemple 49) Rendement : 45 % P.F. :208[deg]C (éthanol)
chloro-2-benzofuryl)-méthylgluanidine (Exemple 50) Rendement : 30 % P. F. : > 260[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 51) Rendement : 20 % P.F. : 251[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 52) Rendement : 49% P.F. : 220[deg]C (éthanol / méthanol)
méthylguanidine (Exemple 53) Rendement : 39 % P.F. : 204[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-naphtyl-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 54) Rendement : 43 % P.F. : 222[deg]C (éthanol) Méthanesulfonate de (-)-1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 55) P.F. : 105[deg]C (acétone) alpha D :-1,4[deg] p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 56) Rendement : 35 % P.F. : 190[deg]C (acétone)
méthylguanidine (Exemple 57) Rendement : 34 % P.F. : 260[deg]C (éthanol)
naphto [2,3-b]-2-furannyl}-méthylguanidine (Exemple 58) Rendement : 26 % P.F. : 150[deg]C (méthanol)
méthylguanidine (Exemple 59) Rendement : 66 % P.F. : 206[deg]C (éthanol)
phényl)]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 60) Rendement : 31 % P.F. : 130[deg]C (acétate d'éthyle / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 61) Rendement : 35% P.F. : 207[deg]C (isopropanol /méthanol)
méthylguanidine (Exemple 62) Rendement : 34 % P.F. :186[deg]C (éthanol)
(Exempfe 63) Rendement : 12 % P.F. : 151[deg]C (chloroforme) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-3-pyridyl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 64) Rendement : 49 % P.F. : 204[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 65) Rendement : 30 % P.F. : 222[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-4-méthyl-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 66) Rendement : 36 % P.F. : 206[deg]C (éthanol)
Rendement : 49 % P.F. : 193[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 68) Rendement : 35 % P.F. : 226,5[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-isopropoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 69) Rendement : 27% P.F. : 166[deg]C (isopropanol)
méthylguanidine (Exemple 70) Rendement : 26 % P.F. :195[deg]C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(3-diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 71) Rendement : 23 % P.F. : 222[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 72) Rendement : 20 % P.F. : 200[deg]C (acétone)
méthylguanidine (Exemple 73) Rendement : 32 % P.F. : 208[deg]C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1-(2-benzofuryl)méthylguanidine (Exemple 74) Rendement : 37% P.F. : 185[deg]C (isopropanol)
méthylguanidine (Exemple 75) Rendement : 37% P.F. : 177[deg]C (éthanol)
méthylguanidine (Exemple 76) P.F. :230[deg]C (éthanol) EXEMPLE 77
a) 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] cyanamide A une solution de 1,2 g (3,5 x 10- mole) de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] amine dans 14 ml d'éther diéthylique sec, on ajoute 0,49 g (4,63 x 10- mole) de bromure de cyanogène en solution dans 4 ml d'éther diéthylique sec.
On agite alors à température ambiante pendant 20 heures. On filtre le précipité formé, lave deux fois à l'éther diéthylique sec et concentre le filtrat.
De cette manière, on obtient 0,75 g de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] cyanamide b) 3-(2,4-Dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6méthoxy-phényl) méthyl] guanidine On dissout le dérivé de cyanamide, obtenu précédemment, dans 20 ml de toluène sec. On ajoute 1,07 g (5 x 10-3 mole) de chlorhydrate de 2,4-dichlorobenzylamine et on porte au reflux durant 48 heures. On évapore le toluène, lave le résidu à l'éther diéthylique sec et traite le milieu obtenu par de l'hydroxyde de sodium 1 N.
On sature avec du chlorure de sodium et on extrait trois fois avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/8/2 de chloroforme / éthanol / acide acétique.
On traite l'acétate récupéré par de l'hydroxyde de sodium 1 N, on extrait avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
De cette manière, on recueille 0,38 g de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine sous forme de base Rendement : 41 % c) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine On traite le dérivé de guanidine sous forme basique, obtenu précédemment, au moyen d'un équivalent d'acide p-toluènesulfonique dans un minimum d'éthanol. On filtre ensuite le tosylate formé.
De cette manière, on obtient le p--toluènesulfonate de 3-(2,4-dichlorobenzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine P.F. : 155[deg]C (éthanol) En suivant le même procédé que décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :
EXEMPLE 84
p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6méthoxy-phényl) méthyl] guanidine P.F. : 190[deg]C (isopropanol) (Exemple 78)
méthoxy-phényl)méthyl] guanidine (Exemple 79) P.F. : 168[deg]C (éthanol)
méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 80) P.F. : 194[deg]C (éthanol) Hémifumarate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 81) P.F. : 157[deg]C (méthanol) p-Toluènesulfonate de 3-benzhydryl-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 82) P.F. :205[deg]C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 83) P.F. : 155[deg]C (éthanol) Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants :
p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6méthoxy-phényl) méthyl] guanidine P.F. : 190[deg]C (isopropanol) (Exemple 78)
méthoxy-phényl)méthyl] guanidine (Exemple 79) P.F. : 168[deg]C (éthanol)
méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 80) P.F. : 194[deg]C (éthanol) Hémifumarate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 81) P.F. : 157[deg]C (méthanol) p-Toluènesulfonate de 3-benzhydryl-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 82) P.F. :205[deg]C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 83) P.F. : 155[deg]C (éthanol) Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants :
Claims (16)
1. Dérivés de méthylguanidine de formule générale :
dans laquelle : L'astérisque indique un carbone asymétrique. R1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en Ci-64, alkoxy en C -C4, phényle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle en C4-C6. R4 et R5 , identiques ou différents, représentent :
- l'hydrogène
- un groupement alkyle en C1-Cl2
- un groupement benzhydryle
- un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C1-C4, groupements alkoxy en C1-C4 ou groupements trifluorométhyles,
- un groupement alkyle substitué de formule :
dans lequel W représente un groupement -C-OW1 dans lequel W1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et n représente 0 à 3. Cy représente :
- un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :
- un groupement naphtyle, dihydro-ou tétrahydro-naphtyle de formule générale :
- un groupement phényle de formule générale :
- un groupement 2-, 3- ou 4- pyridyle de formule générale :
- un groupement thiényle de formule générale :
dans lesquelles R6, R'6, R7, R'7, R8 et R'8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C4' alkoxy en C,-C4, phénoxy, phénylsulfonyle, alkoxyméthyloxy en C1-C4, Nalkyl-N-phénylamino dans lequel le groupement alkyle est en C1-C4 ou un groupement mono- ou dialkylamino en C1-C4, les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative,
phényle, à condition qu'au moins deux des groupes R'6, R'7 et R'8 soient différents de l'hydrogène. sous forme de mélange d'énantiomères ou d' énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels pharmaceutique ment acceptables. Dérivés de méthylguanidine selon la Revendication 1, caractérisés en ce que : Ri, R2 et R3, identiques ou différents représentent le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en positions 5 et 6, un cycle en Cg, R4 et R5, identiques ou différents représententun groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-monochloro-, monométhyl-, monométhoxy-
ou bis-trifluorométhyl- benzyle, 3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonylpropyle. Cy représente un groupement dichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chlorométhoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro-
phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxychloro-phényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chlorométhoxy-pyridyte, chloro-méthylthio-phényle, chloro-méthoxy-thiényle. X représente le goupement >N-méthyle
3. Dérivés de méthylguanidine selon la Revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que X représente -04. Dérivés de méthylguanidine selon une des Revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phényle de formule C
5. Dérivés de méthylguanidine selon la Revendication 4 caractérisés en ce que Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle, méthoxy-bromo-phényle ou méthoxy-iodo-phényle
6. Dérivés de méthylguanidine selon la Revendication 4 ou 5 caractérisés en ce que Cy représente un groupement 2-méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5bromo-phényle ou 2-méthoxy-5-iodo-phényle
7. Dérivés de méthylguanidine selon une des Revendications 1 à 6 choisis parmi les :
8. Dérivés de méthylguanidine selon une des Revendications 1 à 7 caractérisés en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le p-toluènesulfonate, méthanesulfonate ou hémifumarate.
9. Procédé de préparation de dérivés de méthylguanidine selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'amine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que dans la Revendication 1, sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, avec un dérivé de cyanamide de formule générale :
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, la réaction se déroulant dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, ce qui fournit les composés désirés, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-), sels que l'on fait réagir, si on le désire, avec un agent basique pour régénérer la base libre que l'on peut si nécessaire retransformer par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable. ). Procédé de préparation de dérivés de méthylguanidine selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que dans la Revendication 1, sous forme de mélange d'énantiomères ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés : A) soit avec un composé de formule générale :
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en Cl-C4 ou alkylthio en C1-C4, la réaction ayant lieu en présence d'un acide fort, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène. B) soit avec l'acide aminoiminométhanesulfonique, la réaction ayant lieu à température ambiante et dans un solvant approprié, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, C) soit avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à température ambiante, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite :
- soit avec un sel d'amine de formule générale :
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 et ce, dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés les composés désirés dans lesquels R4 et R5 ont la valeur indiquée,
- soit avec un alcool en C1-C4 en milieu acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronium de formule générale :
dans laquelle Ri, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule générale :
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, D) soit avec un sel de 1 H-pyrazole-1-carboxamidine ou de 3,5diméthylpyrazole-1-carboxamidine, et ce dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, pour obtenir sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, sels que l'on peut, si on le désire, traiter au moyen d'un agent basique pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable.
11. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé de méthylguanidine selon une des Revendications 1 à 6 ou 8, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
12. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé de méthylguanidine selon la Revendication 7 ou 8, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
13. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires selon la Revendication 11 ou 12 pour le traitement de l'hypertension, de l'arythmie, de l'ischémie cardiaque, de l'hypertrophie cardiaque et vasculaire, de l'oedème, de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique et de processus tumoraux.
14. Dérivés de méthylamine de formule générale :
dans laquelle : R1, R2, R3, identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positons 5 et 6, représentent un cycle en C4-C6 Cy représente :
- un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale : y
- un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydro-naphtyle de formule générale :
- un groupement phényle de formule générale :
- un groupement 2-, 3- ou 4-pyridyle de formule générale :
- un groupement thiényle de formule générale :
dans lesquelles Rg, R'6, R7, R'7, R8 et R'8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1C4, alkoxy en C1-C4, phénoxy, phénylsulfonyle, alkoxyméthyloxy en C1-C4, Nalkyl-N-phénylamino dans lequel le groupement alkyle est en C1-C4, un groupement alkylthio en C1-C4 ou un groupement mono-ou dialkylamino en C1-C4, et dans lesquels au moins deux des R'6, R'7 et R'8 sont différents de l'hydrogène,
Z1 et Z2, qui sont identiques, représentent l'hydrogène ou le groupement triméthylsilyle ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène, étant entendu que lorsque Z1 et Z2 sont autres que l'hydrogène, l'un des R6, R6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode, ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition.
15. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 14 caractérisés en ce que : R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en positions 5 et 6, un cycle en C6 Cy représente un groupement dichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chlorométhoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro-
phénylsulfonyl-méthoxy-phényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxychloro-phényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chlorométhoxy-pyridyle, chloro-méthylthio-phényle, chloro-méthoxy-thiényle, X représente le groupement >N-méthyle
16. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 14 ou 15 caractérisés en ce que X représente -017. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 14 à 16 caractérisés en ce que l'un des Rg, R'6, R7, R'7, R8 et R'8 représente chlore, brome ou iode.
18. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 14 à 17 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phényle de formule C
19. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 14 à 18 caractérisés en ce que Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle, méthoxy-bromophényle ou méthoxy-iodo-phényle.
20. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 19 caractérisés en ce que Cy représente un groupement 2-méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromophényle ou 2-méthoxy-5-iodo phényle.
21. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 14 à 20 caractérisés en ce que Z1 et Z2, identiques, représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl)éthylène.
22. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 14 à 21 choisis parmi les :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2 bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine
méthylamine
23. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 14 à 22 caractérisés en ce que le sel d'addition est le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate
24. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 14 dans laquelle Z1 et Z2, qui sont identiques, représentent l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit au moyen d'un borohydrure de métal alcalin et dans un solvant approprié, une imine de formule générale .
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que dans la Revendication 14, pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine sous forme de base libre que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce dérivé.
25. Procédé selon la Revendication 24 caractérisé en ce que l'imine est obtenue :
-soit en faisant réagir dans un solvant approprié et à une température de l'ordre de -78[deg]C, un hétérocycle de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 24, avec un agent de lithiation approprié et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nitrile de formule générale : Cy - C = N dans laquelle Cy a la même signification que dans la Revendication 14, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante
-soit en faisant réagir dans un solvant approprié et à une température allant de
- 78[deg]C à 0[deg]C, un composé de formule générale:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 14, puis que l'on hydrolyse à une température allant de -40[deg]C à
0.C, ce qui fournit les composés imines désirés. Procédé selon la Revendication 25 caractérisé en ce que l'agent de lithiation est un alkylithium ou un amidure de lithium et l'agent de stabilisation est la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl) amine. '. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 14 dans laquelle Z1 et Z2, qui sont identiques représentent l'hydrogène et dans laquelle R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkyle en C1-C4, alkylthio en C1-C4 ou phénylsulfonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant anhydre approprié et à une température de l'ordre de -78[deg]C, un dérivé silylé de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même valeur que dans la Revendication 14, Cy représente un groupement A, B, C, D ou E dans lequel l'un des R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode et Rg et R10, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou Rg et R10, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène, avec un agent de métallation approprié, ensuite avec :
- soit un halogénure de formule générale .
dans laquelle R12 représente un groupement alkyle en C1-C4 , alkylthio en C1-C4 ou phénylthio et Hal représente un halogène puis : a) lorsque R12 représente un groupement alkyle en C1-C4 ou alkylthio en C1C4, en hydrolysant, à la température ambiante, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkyle en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4, b) lorsque R12 représente un groupement phénylthio en hydrolysant, à la température ambiante, pour obtenir un dérivé phénylthio hétérocyclique que l'on oxyde avec un agent approprié, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement phénylsulfonyle,
- soit un disulfure de formule générale :
dans laquelle R13 représente un groupement alkyle en C1-C4 ou phényle, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu pour obtenir : a) lorsque R13 représente un groupement alkyle en C1-C4, les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement alkylthio en C1-C4 b) lorsque R13 représente un groupement phénylthio, un dérivé phénylthiohétérocyclique que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente un groupement phénylsulfonyle
28. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 14 dans laquelle Z1 et Z2 représentent le groupement triméthylsilyle ou lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène et l'un des R6, R'6, R7, R'7, R8 ou R'8 représente le chlore, le brome ou l'iode caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale .
dans laquelle Ri, R2, R3, X et Cy ont la même signification que dans la Revendication 14, avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1,2-bis
(chlorodiméthylsilyl)-éthane, en présence d'un composé accepteur d'acide, ce qui fournit les composés désirés.
29. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que l'agent de métallation est le lithium, le magnésium, un alkyllithium ou un amidure de lithium et l'agent d'oxydation est l'acide 3-chloroperbenzoïque.
30. Procédé selon la Revendication 28 caractérisé en ce que le composé accepteur d'acide est une amine tertiaire.
31. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 14 dans laquelle Z1 et Z2, identiques représentent l'hydrogène, dérivés de méthylamine sous forme d'énantiomère (+) ou d'énantiomère (-), caractérisé en ce que l'on traite dans un solvant approprié, un mélange d'énantiomères (+) et (-) d'une amine de formule générale :
dans laquelle R1, R2, R3, X et Cy ont la même signification que dans la Revendication 14, avec l'acide (-)-di-O-pivaloyl-L-tartrique ou (+)-di-O-pivaloyl-Ltartrique pour obtenir, respectivement le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'amine de formule Il ou le sel correspondant de l'énantiomère (-) de l'amine de formule II, puis on fait réagir ce sel avec un agent basique, pour obtenir respectivement l'énantiomère (+) désiré sous forme basique ou l'énantiomère (-) désiré sous forme basique, base que l'on traite, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour fournir un sel d'addition de cet énantiomère.
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