FR2705232A1 - Process for the preparation of dry prepared particles, dry prepared particles thus obtained and pharmaceutical compositions containing such particles. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un procédé pour la préparation de particules préparées à sec, de forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un principe actif incorporé dans un polymère biocompatible de haut point de fusion, ledit procédé comprenant le mélange, sous agitation, dudit polymère biocompatible et dudit principe actif, dans une phase support visqueuse homogène non-miscible, ledit principe actif et ledit polymère biocompatible étant insolubles dans ladite phase support visqueuse homogène; puis le maintien de l'agitation, jusqu'à la formation de microbilles de polymère biocompatible et la complète incorporation du principe actif à l'intérieur, la température de mise en uvre du procédé étant au-dessus de la température de transition vitreuse du polymère biocompatible; enfin, la récupération des billes ainsi obtenues. L'invention concerne aussi les particules préparées à sec ainsi obtenues et des compositions pharmaceutiques contenant de telles particules.The invention relates to a process for the preparation of particles prepared dry, of substantially spheroidal shape and consisting of an active principle incorporated in a biocompatible polymer with a high melting point, said process comprising mixing, with stirring, said biocompatible polymer and said active principle, in an immiscible homogeneous viscous support phase, said active principle and said biocompatible polymer being insoluble in said homogeneous viscous support phase; then maintaining agitation, until the formation of microbeads of biocompatible polymer and the complete incorporation of the active principle inside, the temperature at which the process is carried out being above the glass transition temperature of the biocompatible polymer; finally, the recovery of the beads thus obtained. The invention also relates to the dry prepared particles thus obtained and pharmaceutical compositions containing such particles.
Description
L'invention concerne un procédé pour la préparation de particulesThe invention relates to a process for the preparation of particles.
préparées à sec, comprenant un principe actif associé à un polymère biocompatible. L'invention concerne également les particules préparées à sec ainsi obtenues et des compositions dry prepared, comprising an active principle associated with a biocompatible polymer. The invention also relates to the dry prepared particles thus obtained and to compositions
pharmaceutiques les contenant.pharmaceuticals containing them.
Dans cette description, le terme "principe actif' est utilisé pour désigner n'importe quelle In this description, the term "active ingredient 'is used to denote any
substance thérapeutique active ou mélange pouvant être avantageusement administrés à l'homme ou aux autres animaux pour diagnostiquer, soigner, réduire, traiter ou prévenir la maladie. Le terme "polymère" est utilisé pour englober les homopolymères, les copolymères ou une combinaison de ceux-ci. Enfin, les "particules préparées à sec" doivent être considérées comme des particules préparées selon un procédé dans lequel aucun constituant desdites particules ne dbit être dissous dans un quelconque solvant qui active therapeutic substance or mixture which can advantageously be administered to humans or other animals to diagnose, treat, reduce, treat or prevent disease. The term "polymer" is used to encompass homopolymers, copolymers or a combination thereof. Finally, "dry prepared particles" should be considered as particles prepared according to a process in which no constituent of said particles can be dissolved in any solvent which
serait à éliminer avant la récupération desdites particules. would have to be eliminated before the recovery of said particles.
Les particules ou les microparticules comprenant un ou plusieurs principes actifs, les procédés pour leur préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques sont bien connus. Lorsque la préparation de telles microparticules nécessite la mise en suspension ou la dissolution d'un polymère dans un solvant, les microcapsules ainsi obtenues renferment, généralement, des traces (au moins) des solvants mis en oeuvre Particles or microparticles comprising one or more active ingredients, the methods for their preparation and their use in pharmaceutical compositions are well known. When the preparation of such microparticles requires the suspension or dissolution of a polymer in a solvent, the microcapsules thus obtained generally contain traces (at least) of the solvents used
dans leur obtention; ceci peut constituer un obstacle pour certains usages thérapeutiques. in obtaining them; this can constitute an obstacle for certain therapeutic uses.
Lorsque la préparation de telles microparticules nécessite l'extrusion et/ou le broyage, cela implique la formation de particules dont les surfaces externes sont irrégulières; la présence d'un principe actif sur les surfaces externes et l'irrégularité desdites surfaces ne permettent pas le contrôle précis de la hauteur du pic de libération initiale dans le cas de microparticules destinées à libérer une quantité efficace de principe actif sur une période prédéterminée. Quelques procédés de préparation de particules sans l'utilisation d'un solvant et de techniques d'extrusion et/ou de broyages sont connus. Par exemple, dans la demande de - 2 brevet WO92/21326, le procédé comprend la conversion, par chauffage, du mélange d'un produit pharmaceutique et de polymères biocompatibles en une phase liquide intermédiaire, puis ladite phase liquide est versée dans une matrice temporaire constituée de cristaux; la phase liquide est convertie, par refroidissement, en phase solide, puis la matrice est supprimée de la phase solide par lavage. La phase solide se trouve ainsi sous When the preparation of such microparticles requires extrusion and / or grinding, this involves the formation of particles whose external surfaces are irregular; the presence of an active ingredient on the external surfaces and the irregularity of said surfaces do not allow precise control of the height of the initial release peak in the case of microparticles intended to release an effective amount of active ingredient over a predetermined period. Some methods of preparing particles without the use of a solvent and of extrusion and / or grinding techniques are known. For example, in patent application WO92 / 21326, the method comprises the conversion, by heating, of the mixture of a pharmaceutical product and of biocompatible polymers into an intermediate liquid phase, then said liquid phase is poured into a temporary matrix made up of crystals; the liquid phase is converted, by cooling, to the solid phase, then the matrix is removed from the solid phase by washing. The solid phase is thus under
une forme comprenant des empreintes de la structure cristalline de la matrice temporaire. a form comprising imprints of the crystal structure of the temporary matrix.
Par conséquent, les particules ainsi obtenues ont une surface externe irrégulière et sont, de toute évidence, non-sphéroïdales, ne présentant aucune des caractéristiques requises Consequently, the particles thus obtained have an irregular external surface and are obviously non-spheroidal, having none of the required characteristics.
pour un contrôle précis de la libération. for precise release control.
Un autre procédé, appelé encapsulation par fusion chaude, a été étudié et décrit (voir, par exemple, E. Mathiowitz et R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); le procédé comprend le mélange d'un produit pharmaceutique et d'un polymère fondu, puis la mise en suspension dudit mélange dans un solvant non-miscible du polymère et du produit pharmaceutique sélectionnés. Après stabilisation de l'émulsion ainsi obtenue, le mélange est refroidi jusqu'à la solidification du produit final souhaité. Cependant, selon ce procédé, le polymère utilisé est uniquement un polymère avec un bas point de fusion, c.à.d. 70-80 C ou moins ou, si un polymère avec un haut point de fusion est employé, ledit polymère doit être associé à un plastifiant afin d'abaisser le point de fusion jusqu'à une température permettant la conduite dudit procédé. Ainsi, il est impossible d'obtenir des particules comprenant seulement le produit pharmaceutique et un polymère pur de haut point de fusion; et la transposition d'un tel procédé à une température élevée de mise en oeuvre dans le but, par exemple, d'utiliser ledit procédé avec un polymère pur de haut point de fusion, conduit au collage des constituants et, éventuellement, à la dégradation du produit pharmaceutique. En outre, les microsphères ainsi obtenues possèdent une surface externe granuleuse et le faible point de fusion du polymère utilisé Another method, called hot melt encapsulation, has been studied and described (see, for example, E. Mathiowitz and R. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); the method comprises mixing a pharmaceutical product and a molten polymer, then suspending said mixture in an immiscible solvent of the selected polymer and pharmaceutical product. After stabilization of the emulsion thus obtained, the mixture is cooled until the desired final product solidifies. However, according to this method, the polymer used is only a polymer with a low melting point, i.e. 70-80 C or less or, if a polymer with a high melting point is used, said polymer must be combined with a plasticizer in order to lower the melting point to a temperature allowing the conduct of said process. Thus, it is impossible to obtain particles comprising only the pharmaceutical product and a pure polymer of high melting point; and transposing such a process to a high processing temperature for the purpose, for example, of using said process with a pure polymer of high melting point, leads to the bonding of the constituents and, possibly, to the degradation of the pharmaceutical product. In addition, the microspheres thus obtained have a grainy external surface and the low melting point of the polymer used.
peut être un obstacle pour le stockage et la conservation desdites microsphères. may be an obstacle for the storage and preservation of said microspheres.
Dans la description du brevet anglais No. 2246514, le procédé permet de transformer, au In the description of English patent No. 2246514, the method makes it possible to transform, at
moyen d'un traitement approprié dans un gel, des particules obtenues par des techniques conventionnelles bien connues dans le domaine pharmaceutique, extrusion et broyage, en particules d'une forme substantiellement sphéroïdale. tout en étant dépourvues de principe actif sur l'enveloppe externe. Les particules ainsi obtenues, fabriquées à sec et sans l'utilisation d'un quelconque solvant, sont appelées des microbilles; ces particules, de forme substantiellement sphéroïdale et dépourvues de principe actif sur l'enveloppe externe, permettent la libération soutenue d'une quantité efficace de principe actif sur une période prédéterminée, avec un bon contrôle de la libération et de la hauteur du pic de libération initiale. Bien que ce procédé soit très satisfaisant, dans la mesure o les produits sont nettement améliorés comparés au produit de départ, ledit produit de départ a by means of a suitable treatment in a gel, particles obtained by conventional techniques well known in the pharmaceutical field, extrusion and grinding, into particles of a substantially spheroidal form. while being devoid of active principle on the external envelope. The particles thus obtained, produced dry and without the use of any solvent, are called microbeads; these particles, of substantially spheroidal shape and devoid of active principle on the external envelope, allow the sustained release of an effective amount of active principle over a predetermined period, with good control of the release and of the height of the release peak initial. Although this process is very satisfactory, to the extent that the products are significantly improved compared to the starting material, said starting material has
le désavantage d'une pureté inférieure, au regard du principe actif - tel qu'un peptide - the disadvantage of a lower purity, with regard to the active principle - such as a peptide -
qui est généralement fragile à l'extrusion et au broyage; de tels traitements sont, généralement, des étapes susceptibles d'affecter la pureté, qui est fréquemment abaissée d'environ 1 à 5 %. Etant donné le coût élevé des substances peptidiques et les éventuels inconvénients liés à la présence de produits de dégradation dans le produit which is generally fragile during extrusion and grinding; such treatments are, generally, steps which may affect the purity, which is frequently lowered by about 1 to 5%. Given the high cost of peptide substances and the possible drawbacks linked to the presence of degradation products in the product
pharmaceutique, ce point est d'importance. pharmaceutical, this point is of importance.
De plus, lorsque de telles microbilles sont obtenues à partir de particules préparées par extrusion et broyage, le taux de charge de telles microbilles est généralement inférieur à %; le procédé peut être utilisé pour l'obtention de microbilles avec un taux de charge supérieur à 10 %, mais avec une perte substantielle du principe actif pendant la mise en oeuvre, et le procédé ne peut pas être utilisé pour l'obtention de microbilles ayant un taux de charge supérieur à 15 %, en raison de la friabilité des produits résultant de l'extrusion. Aussi, dans certaines circonstances, il peut être souhaitable d'obtenir des In addition, when such microbeads are obtained from particles prepared by extrusion and grinding, the loading rate of such microbeads is generally less than%; the method can be used for obtaining microbeads with a loading rate greater than 10%, but with a substantial loss of the active ingredient during processing, and the method cannot be used for obtaining microbeads having a loading rate greater than 15%, due to the friability of the products resulting from the extrusion. Also, in certain circumstances, it may be desirable to obtain
particules avec un taux de charge supérieur à 15 %. particles with a charge rate higher than 15%.
Selon l'invention, il est proposé un nouveau procédé pour la préparation de particules, dans lesquelles les inconvénients des techniques décrites dans les procédés précédents According to the invention, a new process for the preparation of particles is proposed, in which the drawbacks of the techniques described in the previous processes
peuvent être évités.can be avoided.
En comparaison avec le procédé du brevet anglais ci-dessus mentionné, le procédé de la présente invention est réalisé sans utiliser de particules déjà fabriquées mais en utilisant, comme produits de départ, uniquement les constituants des microbilles et une phase support et, en ce qui concerne les techniques, uniquement le chauffage/refroidissement et l'agitation; les techniques conventionnelles telles que le mélange à sec, l'extrusion et le broyage, ne sont plus nécessaires. Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre pour In comparison with the process of the above-mentioned English patent, the process of the present invention is carried out without using particles already produced but using, as starting materials, only the constituents of the microbeads and a support phase and, as far as relates to techniques, only heating / cooling and agitation; conventional techniques such as dry mixing, extrusion and grinding are no longer necessary. The method of the invention can be implemented for
l'obtention de microbilles avec un taux de charge de 1, 5, 10, 15 % ou plus. obtaining microbeads with a loading rate of 1, 5, 10, 15% or more.
Les particules obtenues selon la présente invention sont également de forme substantiellement sphéroïdale et dépourvues de principe actif sur l'enveloppe externe: elles peuvent également être appelées microbilles; elles ne sont obtenues par aucun procédé déjà connu de l'état de la technique; en outre, les particules de la présente The particles obtained according to the present invention are also of substantially spheroidal shape and devoid of active principle on the external envelope: they can also be called microbeads; they are not obtained by any process already known from the state of the art; in addition, the particles of this
invention sont préparées à sec et sans l'utilisation d'un quelconque solvant. invention are prepared dry and without the use of any solvent.
-4- L'invention concerne un procédé pour la préparation de particules préparées à sec, de forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un principe actif incorporé dans un polymère biocompatible de haut point de fusion, ledit procédé comprenant: - le mélange, sous agitation, dudit polymère biocompatible et dudit principe actif, soit sous une forme solide, soit sous une forme liquide, et dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de polymère biocompatible, dans une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C), ledit principe actif et ledit polymère biocompatible étant, dans les conditions opératoires, insolubles dans ladite phase support liquide homogène, - puis le maintien de l'agitation, jusqu'à la formation de microbilles de polymère biocompatible et la complète incorporation du principe actif à l'intérieur, et ce jusqu'à la gamme de taille de microbilles voulues, la température de mise en oeuvre du procédé étant au-dessus de la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, et The invention relates to a process for the preparation of dry prepared particles, of substantially spheroidal shape and consisting of an active principle incorporated in a biocompatible polymer of high melting point, said process comprising: - mixing, with stirring, of said biocompatible polymer and of said active principle, either in a solid form or in a liquid form, and in appropriate proportions in relation to the quantity of biocompatible polymer, in a non-miscible homogeneous liquid support phase, said support phase having a viscosity between 3,000 and 15,000 mPa.s (at 25 ° C.), said active principle and said biocompatible polymer being, under operating conditions, insoluble in said homogeneous liquid support phase, - then stirring is maintained, until the formation of microbeads of biocompatible polymer and the complete incorporation of the active ingredient inside, up to the size range d e desired microbeads, the process implementation temperature being above the glass transition temperature of the biocompatible polymer, and
- enfin la récupération des billes ainsi obtenues. - finally the recovery of the beads thus obtained.
Selon l'invention, le procédé pour la préparation de particules fabriquées à sec peut comprendre la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un polymère biocompatible de haut point de fusion, avec une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C), et ledit polymère biocompatible étant insoluble dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, - maintenir l'agitation jusqu'à la formation de microbilles du polymère, dans la gamme de taille voulue, - puis ajouter, sous agitation, à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, un principe actif qui est insoluble dans la phase support liquide homogène, soit sous forme solide, soit sous forme liquide, et dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de polymère biocompatible, -5- - maintenir l'agitation pour permettre l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et According to the invention, the process for the preparation of dry fabricated particles can comprise the following sequence of steps: - mixing, with stirring, a phase containing a biocompatible polymer of high melting point, with a non-homogeneous liquid support phase miscible, said support phase having a viscosity between 3,000 and 15,000 mPa.s (at 25 ° C.), and said biocompatible polymer being insoluble in said support phase, - carry, with stirring, with the appropriate heating or cooling means , the mixture thus obtained at a temperature higher than the glass transition temperature of the biocompatible polymer, - maintain stirring until the formation of microbeads of the polymer, in the desired size range, - then add, with stirring, to a temperature higher than the glass transition temperature of the biocompatible polymer, an active ingredient which is insoluble in the homogeneous liquid support phase, ie s ou solid form, either in liquid form, and in appropriate proportions in relation to the amount of biocompatible polymer, -5- - maintain agitation to allow the gradual incorporation of the active principle inside the microbeads of the biocompatible polymer until '' when the latter is completely absorbed, then stop stirring and cool the mixture, - finally, after adding the appropriate washing agent, which is a solvent, neither of the biocompatible polymer, nor of the active principle, recover the microbeads thus obtained by filtration and sieving and
- optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. - optionally subject the particles to a sterilization step.
Selon l'invention, le procédé pour la préparation de particules préparées à sec peut, alternativement, comprendre la séquence d'étapes suivante: mélanger, sous agitation, une phase contenant un principe actif thermostable à la température de mise en oeuvre du procédé, avec une phase support liquide homogène non-miscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 15 000 mPa.s (à 25 C) et ledit principe actif étant insoluble dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible qui est ajouté à l'étape suivante, et puis ajouter, sous agitation, à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, le polymère biocompatible, dans des proportions appropriées en relation avec la quantité de principe actif, ledit polymère étant également insoluble dans la phase support liquide homogène, - maintenir l'agitation pour permettre la formation de microbilles de polymère biocompatible et l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et According to the invention, the process for the preparation of dry prepared particles may, alternatively, comprise the following sequence of steps: mixing, with stirring, a phase containing an active principle thermostable at the temperature of implementation of the process, with a homogeneous, immiscible liquid support phase, said support phase having a viscosity of between 3,000 and 15,000 mPa.s (at 25 ° C.) and said active principle being insoluble in said support phase, - carry, with stirring, with the means suitable heating or cooling, the mixture thus obtained at a temperature above the glass transition temperature of the biocompatible polymer which is added in the next step, and then add, with stirring, at a temperature above the glass transition temperature of the biocompatible polymer, the biocompatible polymer, in appropriate proportions in relation to the amount of active principle, said polymer also being insoluble in the homogeneous liquid support phase, - maintain stirring to allow the formation of microbeads of biocompatible polymer and the progressive incorporation of the active principle inside the microbeads of the biocompatible polymer until the complete absorption of the latter, then stop stirring and cool the mixture, - finally, after adding the appropriate washing agent, which is a solvent neither of the biocompatible polymer, nor of the active principle, recover the microbeads thus obtained by filtration and sieving and
- optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. - optionally subject the particles to a sterilization step.
Selon une autre alternative, le procédé de l'invention peut comprendre la séquence d'étapes suivante: - mélanger, sous agitation, une phase contenant un polymère biocompatible de haut point de fusion, un principe actif thermostable à la température de mise en oeuvre du procédé, dans des proportions appropriées en relation avec la quantité According to another alternative, the process of the invention can comprise the following sequence of steps: - mixing, with stirring, a phase containing a biocompatible polymer of high melting point, an active principle thermostable at the temperature of implementation of the process, in appropriate proportions in relation to the quantity
6 27052326 2705232
de polymère biocompatible, dans une phase support liquide homogène nonmiscible, ladite phase support ayant une viscosité comprise entre 3 000 et 000 mPa.s (à 25 C), et ledit polymère biocompatible et ledit principe actif étant insolubles dans ladite phase support, - porter, sous agitation, avec les moyens de chauffage ou de refroidissement appropriés, le mélange ainsi obtenu à une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible, - maintenir l'agitation pour permettre la formation des microbilles de polymère biocompatible et l'incorporation progressive du principe actif à l'intérieur des microbilles du polymère biocompatible jusqu'à l'absorption complète de ce dernier, puis stopper l'agitation et refroidir le mélange, - enfin, après ajout de l'agent de lavage approprié, qui est un solvant ni du polymère biocompatible, ni du principe actif, récupérer les microbilles ainsi obtenues par filtration et tamisage et of biocompatible polymer, in a nonmiscible homogeneous liquid support phase, said support phase having a viscosity of between 3000 and 000 mPa.s (at 25 ° C.), and said biocompatible polymer and said active principle being insoluble in said support phase, - wear , with stirring, with the appropriate heating or cooling means, the mixture thus obtained at a temperature higher than the glass transition temperature of the biocompatible polymer, - maintain stirring to allow the formation of microbeads of biocompatible polymer and incorporation progressive of the active principle inside the microbeads of the biocompatible polymer until the complete absorption of the latter, then stop the stirring and cool the mixture, - finally, after addition of the appropriate washing agent, which is a solvent neither of the biocompatible polymer, nor of the active principle, recovering the microbeads thus obtained by filtration and sieving and
- optionnellement soumettre les particules à une étape de stérilisation. - optionally subject the particles to a sterilization step.
Bien évidemment, la température de mise en oeuvre du procédé doit être inférieure aux Obviously, the process implementation temperature must be lower than the
températures auxquelles l'un des constituants se dégrade. temperatures at which one of the constituents degrades.
L'invention concerne aussi des particules préparées à sec, obtenues selon la présente invention, lesdites particules se présentant sous une forme substantiellement sphéroïdale et consistant en un mélange d'un principe actif avec un polymère biocompatible de haut point de fusion, l'enveloppe externe desdites particules étant substantiellement dépourvue The invention also relates to dry prepared particles obtained according to the present invention, said particles being in a substantially spheroidal form and consisting of a mixture of an active principle with a biocompatible polymer of high melting point, the outer envelope. said particles being substantially free
de principe actif.active ingredient.
Enfin, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant de telles particules. Les particules de l'invention, fabriquées à sec, peuvent être administrées par voie orale ou par injection. Pour une administration par injection, les particules doivent, de préférence, avoir une taille inférieure à 200 gm. Pour une administration par voie Finally, the invention relates to pharmaceutical compositions containing such particles. The particles of the invention, produced dry, can be administered orally or by injection. For administration by injection, the particles should preferably be less than 200 µm in size. For administration by route
orale, lesdites particules ont, de préférence, une taille comprise entre 0,8 et 5 mm. oral, said particles preferably have a size of between 0.8 and 5 mm.
La phase support peut contenir, au moins, un homo- ou co-polymère et sa composition peut contenir jusqu'à 100 % de ce dernier. La phase support peut être de l'huile de silicone, de l'huile injectable telle que l'huile de sésame, de l'huile d'arachide ou de l'huile de castor, qui peuvent être épaissies par un agent épaississant approprié tel que le stéarate. The support phase may contain at least one homo- or co-polymer and its composition may contain up to 100% of the latter. The support phase can be silicone oil, injectable oil such as sesame oil, peanut oil or beaver oil, which can be thickened with a suitable thickening agent such as than stearate.
7 27052327 2705232
La phase support peut être un gel hydrophobe ou hydrophile. Lorsque le principe actif est hydrophile, le gel peut être, de préférence, hydrophobe comme, par exemple, de l'huile épaissie; les microbilles peuvent être récupérées en lavant le mélange avec un agent de lavage hydrophobe approprié comme le myristate d'isopropyle, par exemple. Lorsque le principe actif est hydrophobe, le gel peut être, de préférence, hydrophile, comme, par exemple, un gel aqueux; les microbilles peuvent être récupérées en lavant le mélange avec un agent de lavage hydrophile approprié comme, par exemple, de l'eau ou un The support phase can be a hydrophobic or hydrophilic gel. When the active principle is hydrophilic, the gel may preferably be hydrophobic, for example, thickened oil; the microbeads can be recovered by washing the mixture with a suitable hydrophobic washing agent such as isopropyl myristate, for example. When the active principle is hydrophobic, the gel may preferably be hydrophilic, such as, for example, an aqueous gel; the microbeads can be recovered by washing the mixture with a suitable hydrophilic washing agent such as, for example, water or a
mélange eau / éthanoI.water / ethanol mixture.
Cependant, lorsque l'huile de silicone est utilisée, les caractères hydrophobe et hydrophile du principe actif n'ont aucune importance, en raison de l'insolubilité de la However, when silicone oil is used, the hydrophobic and hydrophilic characteristics of the active principle are of no importance, due to the insolubility of the
plupart des principes actifs dans une telle phase. most of the active ingredients in such a phase.
Le polymère biocompatible utilisé dans l'invention peut être un polymère de polysaccharide, de cellulose (par exemple, hydroxy méthyle cellulose, hydroxy propyl méthyle cellulose), du polyvinylpyrrolidone ou un polypeptide. Le polymère biocompatible utilisé peut être, alternativement, un polymère biocompatible et biodégradable, tel qu'un homopolymère ou un copolymère de ú-caprolactone, une protéine dénaturée, des poly ortho esters ou du polyalkyl-cyanoacrylate. Le polymère biocompatible utilisé peut être, alternativement, un polymère biocompatible et biorésorbable tel qu'un homopolymère ou un copolymère de l'acide lactique et de l'acide glycolique. Par ailleurs, le polymère biocompatible utilisé est un polymère biocompatible de haut point de fusion; ledit polymère peut être avantageusement un polymère biocompatible avec un point de fusion supérieur à 150 C. Pour la préparation des microbilles destinées à libérer une quantité efficace du principe actif sur une période prédéterminée, le polymère biocompatible utilisé est, de préférence, un polymère biodégradable avec une température de transition vitreuse (ou Tg) comprise entre 25 et 200 C et, de préférence, entre 35 et 150 C. Dans un mode de réalisation The biocompatible polymer used in the invention can be a polymer of polysaccharide, of cellulose (for example, hydroxy methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose), of polyvinylpyrrolidone or of a polypeptide. The biocompatible polymer used can alternatively be a biocompatible and biodegradable polymer, such as a homopolymer or a copolymer of ú-caprolactone, a denatured protein, poly ortho esters or polyalkyl-cyanoacrylate. The biocompatible polymer used can alternatively be a biocompatible and bioresorbable polymer such as a homopolymer or a copolymer of lactic acid and glycolic acid. Furthermore, the biocompatible polymer used is a biocompatible polymer with a high melting point; said polymer can advantageously be a biocompatible polymer with a melting point higher than 150 C. For the preparation of microbeads intended to release an effective amount of the active ingredient over a predetermined period, the biocompatible polymer used is preferably a biodegradable polymer with a glass transition temperature (or Tg) of between 25 and 200 C and preferably between 35 and 150 C. In one embodiment
préféré, le polymère biocompatible peut être un polymère biorésorbable. preferred, the biocompatible polymer can be a bioresorbable polymer.
Selon l'invention, le principe actif peut se présenter sous forme solide ou liquide, à température ambiante. Dans ce cas, la forme liquide doit être comprise comme une forme According to the invention, the active principle can be in solid or liquid form, at room temperature. In this case, the liquid form must be understood as a form
liquide non-miscible dans la phase support. liquid immiscible in the support phase.
Lors de la préparation, les principaux paramètres impliqués en ce qui concerne la taille des microbilles sont les conditions d'agitation, la température et la viscosité de la phase support. -8- L'agitation peut être maintenue lors de l'augmentation de la température ou peut commencer lorsque la température a atteint une température supérieure à la température de transition vitreuse du polymère biocompatible. L'agitation peut être provoquée par des moyens variés tel qu'un homogénéisateur ou un générateur d'ultra-sons; le générateur d'ultra- sons implique une agitation avec chauffage. La taille des particules du polymère biocompatible utilisé comme produit de départ n'est pas d'une importance fondamentale et la taille des particules peut être, indifféremment, d'environ 300 grm à environ 5 mm: dans tous les cas, la taille peut être réduite à la taille voulue, par une agitation et/ou un chauffage appropriés. Par exemple, des particules d'une taille de 5 mm peuvent être obtenues avec une faible agitation dans une phase support de viscosité élevée, alors que les particules d'une taille de 300 grm peuvent être During preparation, the main parameters involved with regard to the size of the microbeads are the stirring conditions, the temperature and the viscosity of the support phase. -8- Stirring can be maintained when the temperature is increased or can start when the temperature has reached a temperature higher than the glass transition temperature of the biocompatible polymer. Agitation can be caused by various means such as a homogenizer or an ultrasonic generator; the ultrasonic generator involves stirring with heating. The size of the particles of the biocompatible polymer used as starting material is not of fundamental importance and the size of the particles can be, indifferently, from approximately 300 grm to approximately 5 mm: in all cases, the size can be reduced to the desired size by appropriate agitation and / or heating. For example, particles with a size of 5 mm can be obtained with low agitation in a support phase of high viscosity, while particles with a size of 300 grm can be obtained.
obtenues avec une agitation énergique dans une phase support de faible viscosité. obtained with vigorous stirring in a low viscosity support phase.
La viscosité de la phase support homogène peut être comprise entre 3 000 et 000 mPa.s (à 25 C). De préférence, la viscosité est comprise entre 5 000 et 12 000 mPa.s (à 25 C) et, plus préférentiellement, aux alentours de 10 000 mPa.s (à C). Selon la stabilité des composés et les différents paramètres impliqués, le procédé rapide d'incorporation du principe actif dans la matrice du polymère peut être réalisé à une The viscosity of the homogeneous support phase can be between 3000 and 000 mPa.s (at 25 C). Preferably, the viscosity is between 5,000 and 12,000 mPa.s (at 25 C) and, more preferably, around 10,000 mPa.s (at C). Depending on the stability of the compounds and the various parameters involved, the rapid process of incorporating the active ingredient into the polymer matrix can be carried out at
température supérieure à 100 C et la stérilisation peut ainsi s'effectuer en même temps. temperature above 100 ° C and sterilization can thus be carried out at the same time.
Evidemment, la matrice polymérique peut être préalablement stérilisée: lorsque la matrice est chauffée à une température au-dessus de la température de transition vitreuse du polymère, la stérilisation peut s'effectuer en même temps. Lorsque le gel est hydrophile, la pression est augmentée afin d'éviter la phase vapeur; par exemple, le polymère, dans la phase support, peut être chauffé dans un autoclave à environ 120 C pendant environ 20 minutes, puis refroidi à la température de mise en oeuvre. Dans tous les cas, les particules obtenues selon le procédé de l'invention peuvent être, si cela est nécessaire, Obviously, the polymer matrix can be previously sterilized: when the matrix is heated to a temperature above the glass transition temperature of the polymer, sterilization can be carried out at the same time. When the gel is hydrophilic, the pressure is increased in order to avoid the vapor phase; for example, the polymer, in the support phase, can be heated in an autoclave at approximately 120 ° C. for approximately 20 minutes, then cooled to the processing temperature. In all cases, the particles obtained according to the process of the invention can be, if necessary,
stérilisées par n'importe quel moyen connu tel que, par exemple, la radiostérilisation. sterilized by any known means such as, for example, radiation sterilization.
Les exemples ci-après illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Cet exemple montre que les particules de l'invention sont dépourvues de principe actif sur This example shows that the particles of the invention are devoid of active principle on
l'enveloppe extérieure homogène.the homogeneous outer envelope.
-9- Phase support: huile de silicone (y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: Poly Lactide co Glycolide, appelé PLGA, 50/50 (gamme de poids moléculaire moyen = 40 000 à 50 000) Principe actif fictif: colorant bleu hydrophile, c.à.d. Blue Patente V - Taille des particules: 10 grm Du PLGA 50/50 est ajouté dans un réacteur contenant 100 ml d'huile de silicone. Le mélange de PLGA est dispersé pendant 5 minutes sous agitation, à température ambiante. L'agitation est stoppée et le mélange est chauffé à 110 C. On reprend l'agitation et le colorant bleu est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à 125 C afin d'incorporer le principe actif fictif aux microbilles à sec; l'agitation est stoppée et on laisse le mélange se refroidir toute une nuit dans un congélateur à 20 C. Le mélange est lavé avec du myristate d'isopropyle, filtré et séché pour récupérer les particules bleues. Pendant le lavage, aucune coloration n'est observée dans l'huile de -9- Support phase: silicone oil (y = 10,000 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: Poly Lactide co Glycolide, called PLGA, 50/50 (average molecular weight range = 40,000 to 50,000) Active ingredient fictitious: hydrophilic blue dye, i.e. Blue Patente V - Particle size: 10 grm PLGA 50/50 is added to a reactor containing 100 ml of silicone oil. The PLGA mixture is dispersed for 5 minutes with stirring, at room temperature. The stirring is stopped and the mixture is heated to 110 C. The stirring is resumed and the blue dye is added. Stirring is maintained for 30 minutes at 125 ° C. in order to incorporate the fictitious active principle into the dry microbeads; the stirring is stopped and the mixture is left to cool overnight in a freezer at 20 C. The mixture is washed with isopropyl myristate, filtered and dried to recover the blue particles. During washing, no coloration is observed in the oil of
silicone ou dans l'agent de lavage.silicone or in the washing agent.
Les particules ainsi obtenues sont dispersées dans 200 ml d'eau, mais aucune coloration de l'eau n'est observée. Les particules sont dispersées dans du dichlorométhane et, The particles thus obtained are dispersed in 200 ml of water, but no coloration of the water is observed. The particles are dispersed in dichloromethane and,
ensuite, diluées dans de l'eau; l'eau se colore en bleu. then diluted in water; the water turns blue.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Phase support: huile de silicone (y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 glm Principe actif: pamoate de DTrp6 LHRH - Taille des particules: 5 à 10 grm g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans l'huiIe et le mélange est chauffé à 80-100 C. 0,175 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la même température, puis chauffé à 125 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate Support phase: silicone oil (y = 10,000 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 glm Active principle: pamoate of DTrp6 LHRH - Particle size: 5 to 10 grm g of PLGA 50 / 50 are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The particles of PLGA 50/50 are dispersed in oil and the mixture is heated to 80-100 C. 0.175 g of particles of the peptide are then added, with stirring. The gradual incorporation of the peptide particles into the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for 20 minutes at the same temperature, then heated to 125 C. The stirring is then stopped and the mixture is cooled to 25 C, diluted in 9 volumes of myristate
d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 4, 5 g de particules. of isopropyl as a washing agent and filtered at 3 gm to obtain 4.5 g of particles.
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EXIEMPLE 3EXAMPLE 3
Phase support: huile de silicone (y = 5 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 gm Support phase: silicone oil (y = 5,000 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 gm
Principe actif: acétate de D-Trp6 LHRH - Taille des particules: 5 à 10 gim. Active ingredient: LHRH D-Trp6 acetate - Particle size: 5 to 10 gim.
5 g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans l'huile et le mélange est chauffé à 80-100 C. 0,170 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la même température, puis chauffé à 125 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate 5 g of PLGA 50/50 are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The particles of PLGA 50/50 are dispersed in the oil and the mixture is heated to 80-100 C. 0.170 g of particles of the peptide are then added, with stirring. The gradual incorporation of the peptide particles into the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for 20 minutes at the same temperature, then heated to 125 C. The stirring is then stopped and the mixture is cooled to 25 C, diluted in 9 volumes of myristate
d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 4, 8 g de particules. of isopropyl as a washing agent and filtered at 3 gm to obtain 4.8 g of particles.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Phase support: huile de silicone (Y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 gm Principe actif: pamoate de somatuline - Taille des particules: 5 à 10 gm g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans l'huile et le mélange est chauffé à 100-120 C. 0,980 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la même température, puis chauffé à 130 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate Support phase: silicone oil (Y = 10,000 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 gm Active principle: somatulin pamoate - Particle size: 5 to 10 gm g of PLGA 50 / 50 are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The particles of PLGA 50/50 are dispersed in oil and the mixture is heated to 100-120 C. 0.980 g of particles of the peptide are then added, with stirring. The gradual incorporation of the peptide particles into the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature, then heated to 130 C. The stirring is then stopped and the mixture is cooled to 25 C, diluted in 9 volumes of myristate
d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à 3 gm pour obtenir 5, 1 g de particules. of isopropyl as a washing agent and filtered at 3 gm to obtain 5.1 g of particles.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Phase support: Polyvinylpyrrolidone (PVP) K 60 dans de l'eau (45 % p/v) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 gm Principe actif: stéroïdes (progestérone) - Taille des particules: 5 à 10 gm 8 g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de gel de PVP. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans le gel et le mélange est Support phase: Polyvinylpyrrolidone (PVP) K 60 in water (45% w / v) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 gm Active principle: steroids (progesterone) - Particle size: 5 to 10 gm 8 g of PLGA 50/50 are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of PVP gel. The particles of PLGA 50/50 are dispersed in the gel and the mixture is
chauffé à 95 C. 2,44 g de particules de progestérone sont alors ajoutées, sous agitation. heated to 95 C. 2.44 g of progesterone particles are then added, with stirring.
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L'incorporation progressive des particules de stéroides dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant minutes à la même température. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 10 volumes d'eau en tant qu'agent de lavage et filtré à 8 grm pour obtenir 9,96 g de particules. The gradual incorporation of steroid particles in the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for minutes at the same temperature. Stirring is then stopped and the mixture is cooled to 25 ° C., diluted in 10 volumes of water as a washing agent and filtered at 8 grm to obtain 9.96 g of particles.
EXMWLE 6EXMWLE 6
Phase support: huile de silicone (' = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: polymère de ú-caprolactone, broyé à 200 gm Principe actif: pamoate de D-Trp6 LHRH - Taille des particules: 5 à 10 nm 1 g du polymère est ajouté, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Les particules du polymère sont dispersées dans l'huile et le mélange est chauffé Support phase: silicone oil ('= 10,000 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: ú-caprolactone polymer, ground to 200 gm Active ingredient: D-Trp6 LHRH pamoate - Particle size: 5 to 10 nm 1 g of the polymer is added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The polymer particles are dispersed in the oil and the mixture is heated
à 80 C. 37 mg de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation. at 80 ° C. 37 mg of peptide particles are then added, with stirring.
L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 10 minutes à 110 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et filtré à The gradual incorporation of the peptide particles into the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for 10 minutes at 110 C. The agitation is then stopped and the mixture is cooled to 25 ° C., diluted in 9 volumes of isopropyl myristate as a washing agent and filtered through
3 gm pour obtenir 0,952 g de particules. 3 gm to obtain 0.952 g of particles.
EXEMPLE7EXAMPLE 7
Phase support: stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame (4 % p/v) Polymère biocompatible: PLGA 50/50, broyé à 200 grm Principe actif: pamoate de triptoréline - Taille des particules: 5 à 10 gm g de PLGA 50/50 sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame. Les particules de PLGA 50/50 sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 120 C. 0, 638 g de particules du Support phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground to 200 grm Active principle: triptorelin pamoate - Particle size: 5 to 10 gm of PLGA 50/50 are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of aluminum stearate in sesame oil. The particles of PLGA 50/50 are dispersed in the gel and the mixture is heated to 120 C. 0.638 g of particles of the
peptide sont alors ajoutées, sous agitation, à 100 mg d'ester d'acide gras de sorbitane. peptide are then added, with stirring, to 100 mg of sorbitan fatty acid ester.
L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant minutes à 120 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 20 volumes d'éthanol en tant qu'agent de lavage et filtré à 8 gm pour obtenir The gradual incorporation of the peptide particles into the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for minutes at 120 C. The agitation is then stopped and the mixture is cooled to 25 C, diluted in 20 volumes of ethanol as a washing agent and filtered to 8 gm to obtain
9,2 g de particules.9.2 g of particles.
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EXEMPLE SEXAMPLE S
Phase support: stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame (4 % p/v) Polymère biocompatible: Poly ú caprolactone, broyé à 200 gm Principe actif: pamoate de triptoréline - Taille des particules: 5 à 10 gm 10 g de poly ú caprolactone sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame. Les particules de poly ú caprolactone sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 120 C. 0,638 g de particules du peptide sont alors ajoutées, sous agitation, à 100 mg d'ester d'acide gras de sorbitane. L'incorporation progressive des particules du peptide dans les particules du polymère et/ou sur la surface de ce dernier peut être observée. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 120 C. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à C, dilué dans 20 volumes d'éthanolen tant qu'agent de lavage et filtré à 8 gm pour Support phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) Biocompatible polymer: Poly or caprolactone, ground to 200 gm Active ingredient: triptorelin pamoate - Particle size: 5 to 10 gm 10 g of poly ú caprolactone are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of aluminum stearate in sesame oil. The poly ú caprolactone particles are dispersed in the gel and the mixture is heated to 120 C. 0.638 g of particles of the peptide are then added, with stirring, to 100 mg of sorbitan fatty acid ester. The gradual incorporation of the peptide particles into the particles of the polymer and / or on the surface of the latter can be observed. The mixture is stirred for 30 minutes at 120 C. The agitation is then stopped and the mixture is cooled to C, diluted in 20 volumes of ethanol as a washing agent and filtered to 8 gm to
obtenir 8,7 g de particules.obtain 8.7 g of particles.
EXEMPLE9EXAMPLE 9
Phase support: huile de silicone (y = 10 000 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 75/25, broyé à 200 gm Principe actif: tiliquinol (antibactérien) - Taille des particules: 5 à 10 gm 8 g de PLGA 75/25 et 1,23 g de particules de tiliquinol sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml d'huile de silicone. Le mélange est chauffé à 80-100 C. La formation progressive des microbilles et l'incorporation des particules de tiliquinol dans lesdites microbilles peuvent être observées. Le mélange est agité pendant minutes à la même température. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 9 volumes de myristate d'isopropyle en tant qu'agent de lavage et Support phase: silicone oil (y = 10,000 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: PLGA 75/25, ground to 200 gm Active principle: tiliquinol (antibacterial) - Particle size: 5 to 10 gm 8 g of PLGA 75/25 and 1.23 g of tiliquinol particles are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of silicone oil. The mixture is heated to 80-100 C. The progressive formation of microbeads and the incorporation of tiliquinol particles in said microbeads can be observed. The mixture is stirred for minutes at the same temperature. The stirring is then stopped and the mixture is cooled to 25 ° C., diluted in 9 volumes of isopropyl myristate as a washing agent and
filtré à 8 gm pour obtenir 8,25 g de particules. filtered at 8 gm to obtain 8.25 g of particles.
EXEMPLE 10iEXAMPLE 10i
Phase support: stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame (4 % p/v) (y = 12 500 mPa.s à 25 C) Polymère biocompatible: PLGA 75/25, broyé à 200 gm Principe actif: tiliquinol (antibactérien) - Taille des particules: 5 à 10 gm 2,16 g de particules de tiliquinol sont ajoutés, sous agitation, dans un réacteur contenant 500 ml de stéarate d'aluminium dans de l'huile de sésame. Les particules de tiliquinol Support phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) (y = 12,500 mPa.s at 25 C) Biocompatible polymer: PLGA 75/25, ground to 200 gm Active principle: tiliquinol ( antibacterial) - Particle size: 5 to 10 gm 2.16 g of tiliquinol particles are added, with stirring, to a reactor containing 500 ml of aluminum stearate in sesame oil. Tiliquinol particles
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sont dispersées dans le gel et le mélange est chauffé à 120 C. 10 g de PLGA 75/25 sont alors ajoutés, sous agitation. La formation progressive des microbilles et l'incorporation des particules de tiliquinol dans lesdites microbilles peuvent être observées. Le mélange est agité pendant 25 minutes à la même température. L'agitation est alors stoppée et le mélange est refroidi à 25 C, dilué dans 20 volumes d'éthanol en are dispersed in the gel and the mixture is heated to 120 C. 10 g of PLGA 75/25 are then added, with stirring. The progressive formation of microbeads and the incorporation of tiliquinol particles in said microbeads can be observed. The mixture is stirred for 25 minutes at the same temperature. Stirring is then stopped and the mixture is cooled to 25 ° C., diluted in 20 volumes of ethanol in
tant qu'agent de lavage et filtré à 1 mm pour obtenir 11,3 g de particules. as a washing agent and filtered to 1 mm to obtain 11.3 g of particles.
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