ITMI940931A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DRY-WORKED PARTICLES, DRY-WORKED PARTICLES SO OBTAINED AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE PARTICLES - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale DESCRIPTION of the industrial invention
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di particelle lavorate a secco che contengono un ingrediente attivo in miscela con un polimero biocompatibile. La presente invenzione riguarda inoltre le particelle lavorate a secco cosi’ ottenute e riguarda composizioni farmaceutiche che contengono tali particelle. In questa descrizione, si usa il termine "ingrediente attivo" per indicare qualsiasi sostanza terapeuticamente attiva oppure qualsiasi miscela che possa venire somministrata vantaggiosamente all’uomo o ad altri animali a scopo di diagnosi, cura, alleviamento di sintomi, trattamento oppure prevenzione di malattie. Il termine "polimero" viene usato per comprendere omopolimeri, copolimeri oppure una loro combinazione. Da ultimo, con l’espressione "particelle lavorate a secco" si possono intendere particelle preparate secondo un procedimento nel quale non si deve sciogliere alcun costituente delle particelle in alcun solvente che debba venire allontanato prima dell’isolamento di dette particelle. Particelle oppure microparticelle contenenti uno o più ingredienti attivi, procedimenti per la loro preparazione e il loro impiego in composizioni farmaceutiche sono ben noti. Quando la preparazione di tali microparticelle comprende la sospensione oppure la dissoluzione di un polimero in un solvente, le microcapsule cosi' ottenute, in generale, contengono (almeno) tracce dei solventi usati nella loro lavorazione; ciò può essere un ostacolo per certi impieghi terapeutici. Quando ia preparazione di tali microparticelle comprende estrusione e/o macinazione, ciò implica la formazione di particelle aventi superfici esterne irregolari; la presenza di un ingrediente attivo sulle superfici esterne e l'irregolarità di dette superfici non consentono un controllo preciso dell'effetto di disaggregazione nel caso di microparticelle destinate a liberare una quantità efficace di ingrediente attivo entro un predeterminato periodo di tempo. The present invention relates to a process for the preparation of dry-worked particles which contain an active ingredient in admixture with a biocompatible polymer. The present invention also relates to the dry-processed particles thus obtained and relates to pharmaceutical compositions that contain such particles. In this description, the term "active ingredient" is used to indicate any therapeutically active substance or any mixture that can be advantageously administered to humans or other animals for the purpose of diagnosis, treatment, alleviation of symptoms, treatment or prevention of diseases. The term "polymer" is used to encompass homopolymers, copolymers or a combination thereof. Finally, the expression "dry-processed particles" can mean particles prepared according to a process in which no constituent of the particles must be dissolved in any solvent that must be removed before the isolation of said particles. Particles or microparticles containing one or more active ingredients, processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions are well known. When the preparation of such microparticles comprises the suspension or the dissolution of a polymer in a solvent, the microcapsules thus obtained, in general, contain (at least) traces of the solvents used in their processing; this can be an obstacle to certain therapeutic uses. When the preparation of such microparticles comprises extrusion and / or grinding, this implies the formation of particles having irregular external surfaces; the presence of an active ingredient on the external surfaces and the irregularity of said surfaces do not allow a precise control of the disaggregation effect in the case of microparticles intended to release an effective quantity of active ingredient within a predetermined period of time.
Sono noti anche alcuni procedimenti per produrre particelle senza l’impiego di solvente e senza l'impiego di tecniche di estrusione e/o di macinazione. Per esempio, nella domanda di brevetto W092/21326, il procedimento comprende la trasformazione di una miscela di un farmaco e di polimeri biocompatibili mediante riscaldamento per ottenere una fase liquida intermedia, detta fase liquida venendo versata su una matrice temporanea costituita da cristalli; la fase liquida viene trasformata in una fase solida mediante raffreddamento, quindi, la matrice viene rimossa dalla fase solida mediante lavaggio. La fase solida si trova cosi’ in una forma che comprende impronte della struttura dei cristalli-matrice temporanei. Di conseguenza, le particelle cosi’ ottenute presentano una superfice esterna irregolare e, evidentemente, non sono sferoidali, e in questo modo non realizzano le caratteristiche richieste per un accurato controllo della cessione della sostanza attiva. Some processes are also known for producing particles without the use of solvent and without the use of extrusion and / or grinding techniques. For example, in the patent application W092 / 21326, the process comprises the transformation of a mixture of a drug and biocompatible polymers by heating to obtain an intermediate liquid phase, said liquid phase being poured onto a temporary matrix consisting of crystals; the liquid phase is transformed into a solid phase by cooling, then, the matrix is removed from the solid phase by washing. The solid phase is thus found in a form that includes imprints of the structure of the temporary matrix crystals. Consequently, the particles thus obtained have an irregular external surface and, obviously, are not spheroidal, and in this way they do not achieve the characteristics required for an accurate control of the release of the active substance.
Un altro procedimento denominato incapsulazione con fusione a caldo è stato studiato e descritto (vesi per esempio E. Mathiowitz e R. Another process called hot melt encapsulation has been studied and described (e.g. E. Mathiowitz and R.
Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); il procedimento comprende la miscela di un farmaco e di un polimero fuso, quindi la sospensione di detta miscela in un solvente non miscibile del polimero scelto e del farmaco. Dopo stabilizzazione dell'emulsione cosi’ ottenuta, essa viene raffreddata fino a solidificazione del materiale che costituisce la parte interna. Tuttavia, secondo questo procedimento, il polimero usato è soltanto un polimero con basso punto di fusione, ossia 70-80°C oppure inferiore, oppure, se si impiega un polimero avente un punto di fusione più elevato, detto polimero deve venire combinato con un plastificante allo scopo di fare diminuire il punto di fusione verso una temperatura in corrispondenza della quale si può effettuare il procedimento. Cosi’, i impossibile ottenere particelle che contengano soltanto il farmaco e soltanto un polimero alto-fondente e la trasposizione di tale procedimento ad una temperatura di lavorazione elevata, per esempio, per realizzare detto procedimento con un polimero puro avente un punto di fusione elevato, porta ad un incollamento degli ingredienti e a una possibile degradazione del farmaco. Inoltre, le microsfere cosi’ ottenute hanno una superficie esterna granulata e il basso punto di fusione del polimero usato può essere un ostacolo per lo stoccaggio e la conservazione di dette microsfere. Langer, Journal of Controlled Release, 5 (1987) 13-22); the process comprises the mixture of a drug and a melted polymer, then the suspension of said mixture in an immiscible solvent of the selected polymer and of the drug. After stabilization of the emulsion thus obtained, it is cooled until the material that constitutes the internal part solidifies. However, according to this process, the polymer used is only a polymer with a low melting point, i.e. 70-80 ° C or lower, or, if a polymer having a higher melting point is used, said polymer must be combined with a plasticizer in order to decrease the melting point towards a temperature at which the process can be carried out. Thus, it is impossible to obtain particles which contain only the drug and only a high-melting polymer and the transposition of this process to a high processing temperature, for example, to carry out said process with a pure polymer having a high melting point, leads to a sticking of the ingredients and a possible degradation of the drug. Furthermore, the microspheres thus obtained have a granulated external surface and the low melting point of the polymer used can be an obstacle for the storage and conservation of said microspheres.
Nella descrizione di brevetto britannico No. 2246514, il procedimento, mediante un opportuno trattamento in un gel, consente che particelle prodotte mediante tecniche tradizionali ben note nel settore farmaceutico, mediante estrusione e macinazione, tornino ad assumere una forma sostanzialmente sferoidale mentre vengono private della sostanza attiva, sul rivestimento esterno. Le particelle cosi’ ottenute, lavorate a secco e senza l’impiego di alcun solvente, vengono denominate microsfere; queste particelle aventi una forma sostanzialmente sferoidale, che sono private della sostanza attiva sul rivestimento esterno, consentono una cessione protratta di una quantità efficace di sostanza attiva entro un predeterminato periodo dì tempo, con un buon controllo della cessione e dell’effetto di disaggregazione. Sebbene questo procedimento delle tecniche precedenti sia molto soddisfacente, in quanto i prodotti sono notevolmente migliorati in confronto alla sostanza di partenza, detta sostanza di partenza ha l’inconveniente di avere un grado di purezza inferiore rispetto alla sostanza attiva, per esempio un peptide, che in generale è sensibile ad una estrusione e ad una macinazione; tali trattamenti, in generale, costituiscono stadi dannosi per il grado di purezza che viene contemporaneamente ridotto di circa 1-5%. Tenuto conto dell’elevato costo di un peptide e dei possibili inconvenienti in relazione con la presenza di prodotti di degradazione nel farmaco, questo aspetto è importante. In the British Patent Description No. 2246514, the process, by means of an appropriate treatment in a gel, allows particles produced by traditional techniques well known in the pharmaceutical sector, by extrusion and grinding, to return to a substantially spheroidal shape while they are deprived of the substance. active, on the outer coating. The particles thus obtained, processed dry and without the use of any solvent, are called microspheres; these particles having a substantially spheroidal shape, which are deprived of the active substance on the outer coating, allow a prolonged release of an effective amount of active substance within a predetermined period of time, with good control of the release and the disaggregation effect. Although this process of the previous techniques is very satisfactory, since the products are significantly improved compared to the starting substance, said starting substance has the drawback of having a lower degree of purity than the active substance, for example a peptide, which in general it is sensitive to extrusion and grinding; these treatments, in general, constitute harmful stages for the degree of purity which is simultaneously reduced by about 1-5%. Given the high cost of a peptide and the possible drawbacks in connection with the presence of degradation products in the drug, this aspect is important.
Inoltre, quando si ottengono tali microsfere da particelle preparate mediante estrusione e macinazione, il carico della parte interna di dette microsfere, in generale, i inferiore a 10%; il procedimento può venire usato per ottenere microsfere aventi un carico della parte interna superiore a 10%, ma con una sostanziale perdita di ingrediente attivo durante la lavorazione e il procedimento non può venire adottato per ottenere microsfere aventi un carico della parte interna superiore a 15% a causa della consistenza friabile delle bacchette. Pertanto, in alcuni casi può essere desiderabile ottenere particelle aventi un carico della parte interna superiore a 15%. Furthermore, when these microspheres are obtained from particles prepared by extrusion and grinding, the load on the internal part of said microspheres, in general, is less than 10%; the process can be used to obtain microspheres having an internal part load greater than 10%, but with a substantial loss of active ingredient during processing and the procedure cannot be adopted to obtain microspheres having an internal part load greater than 15% due to the crumbly consistency of the chopsticks. Therefore, in some cases it may be desirable to obtain particles having an internal part load greater than 15%.
Secondo la presente invenzione, viene proposto un nuovo procedimento per la preparazione di particelle, nel quale si possono evitare gli inconvenienti che esistono nelle tecniche descritte nei procedimenti precedenti. According to the present invention, a new process for the preparation of particles is proposed, in which the drawbacks that exist in the techniques described in the previous processes can be avoided.
In confronto con il procedimento del brevetto britannico citato sopra, il procedimento della presente invenzione viene effettuato senza usare particelle lavorate, ma usando, come sostanze di partenza, soltanto i costituenti delle microsfere e una fase di supporto e, come tecniche adottando soltanto riscaldamento/raffreddamento e agitazione; tecniche tradizionali come per esempio miscelazione a secco, estrusione e macinazione, non sono più necessarie. Il procedimento della presente invenzione può venire effettuato per ottenere microsfere aventi un carico della parte interna di 1%, 5%, 10%, 13% oppure superiore. Le particelle ottenute secondo la presente invenzione sono inoltre di forma sostanzialmente sferoidale e prive di sostanza attiva sui rivestimento esterno: esse possono venire denominate dunque microsfere; inoltre, le particelle della presente invenzione vengono lavorate a secco senza l'impiego di alcun solvente. In comparison with the process of the British patent mentioned above, the process of the present invention is carried out without using processed particles, but using, as starting substances, only the constituents of the microspheres and a support phase and, as techniques, adopting only heating / cooling and agitation; traditional techniques such as dry mixing, extrusion and grinding are no longer necessary. The process of the present invention can be carried out to obtain microspheres having an internal part load of 1%, 5%, 10%, 13% or higher. The particles obtained according to the present invention are also substantially spheroidal in shape and devoid of active substance on the external coating: they can therefore be called microspheres; moreover, the particles of the present invention are dry processed without the use of any solvent.
La presente invenzione mette a disposizione un procedimento per la prearazione di particelle lavorate a secco di forma sostanzialmente sferoidale e costituite da un ingrediente attivo incorporato in un polimero biocompatibile avente un elevato punto di fusione, detto procedimento consistendo nel The present invention provides a process for the prearation of dry-worked particles of substantially spheroidal shape and consisting of an active ingredient incorporated in a biocompatible polymer having a high melting point, said process consisting of
- mescolare, sotto agitazione, detto polimero biocompatibile e detto ingrediente attivo, in forma solida oppure in forma liquida, e nelle opportune proporzioni in relazione con la quantità di detto polimero biocompatibile, all’ interno di una fase liquida omogenea di supporto, non miscibile, detta fase di supporto avendo una viscosità compresa tra 3000 e 15000 mPa.s (a 25°C) e detto ingrediente attivo e detto polimero biocompatibile essendo insolubili in detta fase liquida omogenea di supporto, - mixing, under stirring, said biocompatible polymer and said active ingredient, in solid or liquid form, and in the appropriate proportions in relation to the amount of said biocompatible polymer, inside a homogeneous liquid phase of support, not miscible, said support phase having a viscosity between 3000 and 15000 mPa.s (at 25 ° C) and said active ingredient and said biocompatible polymer being insoluble in said homogeneous liquid support phase,
- quindi mantenere l’agitazione, fino alla- formazione di microsfere di polimero biocompatibile e fino alla completa incorporazione della sostanza attiva in dette microsfere, fino all’ottenimento dell’intervallo di dimensioni di microsfere desiderato, la temperatura di lavorazione essendo superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile, e - then keep stirring, until the formation of biocompatible polymer microspheres and until the active substance is completely incorporated in said microspheres, until the desired range of microspheres size is obtained, the processing temperature being higher than the transition to the glassy state of the biocompatible polymer, e
- alla fine, isolare le microsfere cosi’ ottenute. - at the end, isolate the microspheres thus obtained.
Secondo la presente invenzione, il procedimento per la preparazione di particelle lavorate a secco può comprendere la seguente sequenza di stadi: According to the present invention, the process for the preparation of dry-worked particles can comprise the following sequence of steps:
- miscelare, sotto agitazione, una fase contenente un polimero biocompatibile avente un punto di fusione elevato, con una fase liquida omogenea di supporto, non miscibile, detta fase di supporto avendo una viscosità compresa tra 3000 e 15000 mPa.s (a 25°C) e detto polimero biocompatibile essendo insolubile in detta fase di supporto, - mixing, under stirring, a phase containing a biocompatible polymer having a high melting point, with a homogeneous, non-miscible liquid support phase, said support phase having a viscosity between 3000 and 15000 mPa.s (at 25 ° C ) and said biocompatible polymer being insoluble in said support phase,
- sotto agitazione, usando opportuni mezzi di riscaldamento oppure di raffreddamento, portare la miscela cosi' ottenuta ad una temperatura superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile, - under stirring, using suitable heating or cooling means, bring the mixture thus obtained to a temperature higher than the temperature of transition to the glassy state of the biocompatible polymer,
- mantenere l’agitazione fino a che le microsfere di polimero biocoinpatibile sono formate al’interno di un intervallo di diametri richiesto, - keep stirring until the bio-compatible polymer microspheres are formed within a required diameter range,
- quindi, sotto agitazione, ad una temperatura superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile, aggiungere un ingrediente attivo che sia insolubile nella fase liquida omogenea di supporto, in forma solida oppure in forma liquida, e nelle opportune proporzioni in relazione con la quantità di polimero biocompatibile, - then, under stirring, at a temperature higher than the transition temperature of the biocompatible polymer to the glassy state, add an active ingredient that is insoluble in the homogeneous liquid phase of support, in solid or liquid form, and in the appropriate proportions in relation to the amount of biocompatible polymer,
- mantenere l’agitazione per consentire la progressiva incorporazione dell’ingrediente attivo nelle microsfere di polimero biocompatibile, fino a completo assorbimento di detto ingrediente attivo, quindi fermare l’agitazione e raffreddare la miscela, - keep stirring to allow the progressive incorporation of the active ingredient into the biocompatible polymer microspheres, until the active ingredient is completely absorbed, then stop the agitation and cool the mixture,
- alla fine dopo aggiunta di un’opportuno agente di lavaggio che non è un solvente per il polimero biocompatibile, nè per l'ingrediente attivo, isolare le microsfere cosi’ ottenute mediante filtrazione e setacciatura, e - at the end, after adding a suitable washing agent that is not a solvent for the biocompatible polymer, nor for the active ingredient, isolate the microspheres thus obtained by filtration and sieving, and
eventualmente sottoporre le particelle ad uno stadio di sterilizzazione. eventually subject the particles to a sterilization step.
Secondo l’invenzione, il procedimento per la preparazione di particelle lavorate a secco può comprendere, in alternativa, la seguente {sequenza di stadi: According to the invention, the process for the preparation of dry-processed particles can alternatively comprise the following {sequence of stages:
- mescolare, sotto agitazione, una fase contenente un ingrediente attivo termostabile alla temperatura di lavorazione, all’interno di una fase liquida omogenea di supporto, non miscibile, detta fase di supporto avendo una viscosità compresa tra 3000 e 15000 mPa.s (a 25°C) e detto ingrediente attivo essendo insolubile nella fase di supporto. - mixing, under stirring, a phase containing an active ingredient which is thermostable at the working temperature, inside a homogeneous liquid support phase, which is not miscible, said support phase having a viscosity between 3000 and 15000 mPa.s (at 25 ° C) and said active ingredient being insoluble in the support phase.
- Sotto agitazione, usando gli opportuni mezzi di riscaldamento o di raffreddamento, portare la miscela cosi’ ottenuta ad una temperatura superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso di un polimero biocompatibile avente un elevato punto di fusione da aggiungere in corrispondenza dello stadio successivo, - Under stirring, using the appropriate heating or cooling means, bring the mixture thus obtained to a temperature higher than the transition temperature to the glassy state of a biocompatible polymer having a high melting point to be added at the next stage,
- quindi, sotto agitazione, ad una temperatura superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile, aggiungere un polimero biocompatibile nelle opportune proporzioni in relazione con la quantità di ingrediente attivo, detto polimero essendo anch’esso insolubile nella fase liquida omogenea di supporto, - then, under stirring, at a temperature higher than the transition temperature of the biocompatible polymer to the glassy state, add a biocompatible polymer in the appropriate proportions in relation to the amount of active ingredient, said polymer also being insoluble in the homogeneous liquid phase of support ,
- mantenere l’agitazione per consentire l’agitazione delle microsfere di polimero biocompatibile e la proggressiva incorporazione dell’ingrediente attivo nelle microsfere di polimero biocompatibile fino a un completo assorbimento dell’ingrediente attivo, quindi fermare l’agitazione e raffreddare la miscela, - maintain agitation to allow agitation of the biocompatible polymer microspheres and the progressive incorporation of the active ingredient into the biocompatible polymer microspheres until the active ingredient is completely absorbed, then stop the agitation and cool the mixture,
- da ultimo, dopo aggiunta di un opportuno agente di lavaggio che non è un solvente per il polimero biocompatibile, nè per l’ingrediente attivo, isolare le microsfere cosi' ottenute mediante filtrazione e setaccìatura, e - finally, after adding a suitable washing agent which is not a solvent for the biocompatible polymer, nor for the active ingredient, isolate the microspheres thus obtained by filtration and sieving, and
eventualmente sottoporre le particelle ad uno stadio di sterilizzazione. eventually subject the particles to a sterilization step.
In un'ulteriore alternativa, il procedimento della presente invenzione può comprendere la seguente sequenza di stadi: In a further alternative, the process of the present invention can comprise the following sequence of steps:
- mescolare, sotto agitazione, una fase contenente un polimero biocompatibile avente un punto di fusione elevato, un ingrediente attivo termostabile alla temperatura di lavorazione, nelle opportune proporzioni in relazione con la quantità del polimero biocompatibile, airinterno di una fase liquida omogenea di supporto non miscibile, detta fase di supporto avendo una viscosità compresa tra 3000 e 15000 mPa.s (a 25°C) e detto polimero biocompatibile e detto ingrediente attivo essendo insolubile in detta fase di supporto, - mixing, under stirring, a phase containing a biocompatible polymer having a high melting point, an active ingredient that is thermostable at the working temperature, in the appropriate proportions in relation to the amount of the biocompatible polymer, within a homogeneous liquid phase of non-miscible support , said support phase having a viscosity between 3000 and 15000 mPa.s (at 25 ° C) and said biocompatible polymer and said active ingredient being insoluble in said support phase,
- sotto agitazione, usando gli opportuni mezzi di riscaldamento oppure di raffreddamento, portare la miscela cosi' ottenuta ad una temperatura superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile, - under stirring, using suitable heating or cooling means, bring the mixture thus obtained to a temperature higher than the temperature of transition to the glassy state of the biocompatible polymer,
- mantenere l'agitazione per consentire la formazione delle microsfere di polimero biocompatìbile e la progressiva incorporazione del’ingrediente attivo nelle microsfere di polimero biocompatibile fino a completo assorbimento di detto ingrediente attivo, quindi, fermare l’agitazione e raffreddare la miscela, - keep stirring to allow the formation of the biocompatible polymer microspheres and the progressive incorporation of the active ingredient into the biocompatible polymer microspheres until complete absorption of said active ingredient, then, stop the agitation and cool the mixture,
- da ultimo, dopo aggiunta di un opportuno agente di lavaggio che non è un solvente per il polimero biocompatibile, nè per l’ingrediente attivo, isolare le microsfere cosi' ottenute mediante filtrazione e se tacci atura, e - finally, after adding a suitable washing agent which is not a solvent for the biocompatible polymer, nor for the active ingredient, isolate the microspheres thus obtained by filtration and sieving, and
eventualmente sottoporre le particelle ad uno stadio di sterilizzazione. eventually subject the particles to a sterilization step.
Ovviamente, la temperatura di lavorazione, evidentemente, dovrà essere inferiore a temperature in corrispondenza delle quali uno dei costituenti può subire una degradazione. Obviously, the processing temperature must obviously be lower than temperatures at which one of the constituents can undergo degradation.
La presente invenzione, inoltre, mette a disposizione particelle lavorate a secco ottenute secondo la presente invenzione, dette particelle essendo di forma sostanzialmente sferoidale ed essendo costituite da una miscela di un ingrediente attivo con un polimero biocompatibile avente un punto di fusione elvato, il rivestimento esterno di dette particelle essendo sostanzialmente privo di ingrediente attivo. Furthermore, the present invention provides dry-processed particles obtained according to the present invention, said particles being substantially spheroidal in shape and consisting of a mixture of an active ingredient with a biocompatible polymer having a high melting point, the outer coating of said particles being substantially devoid of active ingredient.
Da ultimo, la presente invenzione mette a disposizione composizioni farmaceutiche contenenti tali particelle. Le particelle lavorate a secco della presente invenzione possono venire somministrate per via orale oppure mediante iniezione. Nel caso di una somministrazione mediante iniezione, le particelle, preferibilmente, dovranno avere un diametro inferiore a 200 um. Nel caso di una somministrazione per vìa orale, dette particelle, preferibilmente, hanno un diametro compreso tra 0,8 e 5 mm. Finally, the present invention provides pharmaceutical compositions containing such particles. The dry processed particles of the present invention can be administered orally or by injection. In the case of administration by injection, the particles should preferably have a diameter of less than 200 µm. In the case of oral administration, said particles preferably have a diameter of between 0.8 and 5 mm.
La fase di supporto può contenere almeno un omopolìmero oppure un copolimero e la sua composizione può costituire fino a 100% di detta fase. La fase di supporto può essere un olio siliconico, un olio iniettabile per esempio olio di sesamo, olio di arachidi oppure olio di ricino, che può venire addensato usando un opportuno addensante, per esempio uno stearato. The support phase can contain at least one homopolymer or a copolymer and its composition can constitute up to 100% of said phase. The support phase can be a silicone oil, an injectable oil such as sesame oil, peanut oil or castor oil, which can be thickened using a suitable thickener, for example a stearate.
La fase di supporto può essere un gel idrofobo oppure idrofilo. Quando ingrediente attivo è idrofilo, il gel, preferibilmente, può essere idrofobo, per esempio, un olio addensato; si possono isolare le microsfere lavando una miscela con un opportuno agente di lavaggio idrofobo, per esempio, estere isopropilico dell’acido miristico. Quando l'ingrediente attivo è idrofobo, preferibilmente, il gel può essere idrofilo, per esempio, un gel acquoso; si possono isolare le microsfere lavando la miscela con un opportuno agente di lavaggio idrofilo, per esempio, acqua oppure una miscela di acqua e di etanolo. The support phase can be a hydrophobic or hydrophilic gel. When active ingredient is hydrophilic, the gel, preferably, can be hydrophobic, for example, a thickened oil; the microspheres can be isolated by washing a mixture with a suitable hydrophobic washing agent, for example, isopropyl ester of myristic acid. When the active ingredient is hydrophobic, preferably, the gel can be hydrophilic, for example, an aqueous gel; the microspheres can be isolated by washing the mixture with a suitable hydrophilic washing agent, for example, water or a mixture of water and ethanol.
Tuttavia, quando si impiega un olio siliconico come fase di supporto, le caratteristiche idrofobe oppure le caratteristiche idrofile dell’ingrediente attivo non hanno importanza a causa della insolubilità della massima parte deU’ingrediente attivo in tale fase. However, when a silicone oil is used as a support phase, the hydrophobic characteristics or the hydrophilic characteristics of the active ingredient are of no importance due to the insolubility of most of the active ingredient in this phase.
Il polimero biocompatibile usato nella presente invenzione può essere un polisaccaride, un polimero cellulosico (per esempio idrossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa), polivinilpirrolidone oppure un polipeptide. Il polimero biocompatibile usato, in alternativa, può essere un polimero biocompatibile e biodegrabile per esempio un omopolimero oppure un copolimero di ε -caprolactone, una proteina denaturata, poli-orto esteri oppure polialchil-cianacrilati. Il polimero biocompatibile usato, in alternativa, può essere un polimero biocompatibile e bioassorbibile, per esempio un omopolimero oppure un copolimero di acido lattico e di acido glicotico. Inoltre, il polimero biocompatibile usato è un polimero biocompatibile avente un elevato punto di fusione; detto polimero, vantaggiosamente, può essere un polimero biocompatibile avente un punto di fusione superiore a 150°C. The biocompatible polymer used in the present invention can be a polysaccharide, a cellulosic polymer (e.g. hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), polyvinylpyrrolidone or a polypeptide. The biocompatible polymer used, alternatively, can be a biocompatible and biodegradable polymer, for example a homopolymer or a copolymer of ε -caprolactone, a denatured protein, poly-ortho esters or polyalkyl-cyanacrylates. The biocompatible polymer used, alternatively, can be a biocompatible and bioabsorbable polymer, for example a homopolymer or a copolymer of lactic acid and glycotic acid. Furthermore, the biocompatible polymer used is a biocompatible polymer having a high melting point; said polymer, advantageously, can be a biocompatible polymer having a melting point higher than 150 ° C.
Per la preparazione di microsfere destinate a liberare una quantità efficace di ingrediente attivo entro un periodo di tempo predeterminato, il polimero biocompatibile usato, preferibilmente, è un polimero biodegradabile avente una temperatura di transizione allo stato vetroso (o Tg) compresa tra 25°C e 200°C e preferibilmente tra 35°C e 150°C. In una forma di realizzazione preferita, il polimero biocompatibile può essere un polimero bioassorbibile. For the preparation of microspheres intended to release an effective amount of active ingredient within a predetermined period of time, the biocompatible polymer used, preferably, is a biodegradable polymer having a glass transition temperature (or Tg) between 25 ° C and 200 ° C and preferably between 35 ° C and 150 ° C. In a preferred embodiment, the biocompatible polymer can be a bioabsorbable polymer.
Secondo la presente invenzione, l'ingrediente attivo può essere solido oppure liquido a temperatura ambiente. Cosi’, la forma liquida può venire intesa come una forma liquida non miscibile con la fase di supporto. According to the present invention, the active ingredient can be solid or liquid at room temperature. Thus, the liquid form can be understood as an immiscible liquid form with the support phase.
Durante il procedimento, i principali parametri relativi al diametro delle microsfere sono le condizioni di agitazione, la temperatura e la viscosità della fase di supporto. During the process, the main parameters relating to the diameter of the microspheres are the stirring conditions, the temperature and the viscosity of the support phase.
Si può mantenere l’agitazione durante l’aumento della temperatura oppure la si può fare iniziare quando la temperatura ha raggiunto un valore superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile. Si può provocare l’agitazione usando diversi mezzi, per esempio un agitatore "polytron" oppure un generatore di ultrasuoni; il generatore di ultrasuoni comporta un'agitazione con riscaldamento. The stirring can be maintained during the temperature increase or it can be started when the temperature has reached a value higher than the temperature of transition to the glassy state of the biocompatible polymer. Agitation can be caused by using different means, for example a "polytron" agitator or an ultrasound generator; the ultrasonic generator involves agitation with heating.
Il diametro delle particelle del polimero biocompatibile usato come sostanza di partenza non è critico e il diametro delle particelle, indifferentemente, può essere compreso tra circa 300 um e circa 5 mm: in ogni caso, il diametro delle particelle dovrà venire ridotto al valore desiderato mediante un’opportuna agitazione e/o un opportuno riscaldamento. Per esempio, si possono ottenere particelle aventi un diametro di 5 mm effettuando una bassa agitazione in una fase di supporto molto viscosa, mentre si possono ottenere particelle aventi un diametro di 300/μm effettuando un’energica agitazione in una fase di supporto avente una viscosità più bassa. The diameter of the particles of the biocompatible polymer used as starting substance is not critical and the diameter of the particles, indifferently, can be between about 300 µm and about 5 mm: in any case, the diameter of the particles must be reduced to the desired value by means of suitable stirring and / or suitable heating. For example, particles having a diameter of 5 mm can be obtained by carrying out low agitation in a very viscous support phase, while particles having a diameter of 300 / μm can be obtained by vigorous agitation in a support phase having a viscosity lower.
La viscosità della fase di supporto omogenea può essere compresa tra 3000 e 15000 mPa.s (a 25°C). Preferibilmente, la viscosità è compresa tra 5000 e 12000 mPa.s (a 25°C) e, più preferibilmente, i di circa 10000 mPa.s (a 25°C). The viscosity of the homogeneous support phase can be between 3000 and 15000 mPa.s (at 25 ° C). Preferably, the viscosity is between 5000 and 12000 mPa.s (at 25 ° C) and, more preferably, about 10000 mPa.s (at 25 ° C).
A seconda della stabilità dei componenti e a seconda dei differenti parametri coinvolti, il procedimento rapido di incorporazione di un ingrediente attivo nella matrice di polimero può venire effettuato ad una temperatura superiore a 100°C e la sterilizzazione, cosi’, può venire effettuata contemporaneamente. Ovviamente, la matrice di polimero può venire preventivamente sterilizzata: quando la matrice viene riscaldata ad una temperatura superiore alla temperatura di transizione allo stato vetroso del polimero biocompatibile, la sterilizzazione può venire effettuata contemporaneamente. Quando il gel è idrofilo, si dovrà fare aumentare la pressione allo scopo di evitare una fase vapore; per esempio, il polimero all’interno della fase di supporto può venire riscaldato in un’autoclave a circa 120°C per circa 20 minuti, quindi pud venire raffreddato all’opportuna temperatura di lavorazione. In ogni caso, le particelle ottenute secondo il procedimento della presente invenzione, se necessario, possono venire sterilizzate adottando qualsiasi tecnica nota per esempio mediante radiosterilizzazione. Depending on the stability of the components and depending on the different parameters involved, the rapid process of incorporating an active ingredient into the polymer matrix can be carried out at a temperature above 100 ° C and sterilization, thus, can be carried out simultaneously. Obviously, the polymer matrix can be previously sterilized: when the matrix is heated to a temperature higher than the glass transition temperature of the biocompatible polymer, the sterilization can be carried out at the same time. When the gel is hydrophilic, the pressure must be increased in order to avoid a vapor phase; for example, the polymer inside the support phase can be heated in an autoclave at about 120 ° C for about 20 minutes, then it can be cooled to the appropriate processing temperature. In any case, the particles obtained according to the process of the present invention, if necessary, can be sterilized by adopting any known technique, for example by radiosterilization.
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione: The following examples illustrate the present invention:
ESEMPIO 1 EXAMPLE 1
Questo esempio indica che le particelle della presente invenzione sono prive di ingrediente attivo sul rivestimento omogeneo esterno. This example indicates that the particles of the present invention are free of active ingredient on the homogeneous outer coating.
Fase di supporto: olio siliconico ( γ = 10000 mPa.s a 25°C) Polimero biocompatibile: Poly Lactide co Glycolide, denominato PLGA 50/50 (intervallo di peso molecolare medio ponderale = 40000 fino a 50000) Support phase: silicone oil (γ = 10000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: Poly Lactide co Glycolide, called PLGA 50/50 (weight average molecular weight range = 40000 up to 50000)
Ingrediente attivo fittizio: colorante idrofilo blu, ossia Blue Patenente V - dimensioni delle particelle : 10 um. Dummy active ingredient: blue hydrophilic dye, i.e. Blue Patenente V - particle size: 10 um.
Si è introdotto PLGA 50/50 in un reattore contenente 100 mi di olio siliconico. Si è dispersa la miscela di PLGA per 5 minuti a temperatura ambiente sotto agitazione. Si è arrestata l’agitazione e si è riscaldata la miscela a 110°C. Si è nuovamente iniziata l’agitazione e si è aggiunto il colorante blu. Si è mantenuta l’agitazione per 30 minuti per 125°C per incorporare l’ingrediente attivo fittizio in microsfere anidre; si è fermata l’agitazione e si è lasciata raffreddare la miscela durante la notte in un congelatore a 20°C. Si è lavata la miscela con estere isopripilico dell’acido miristico, la si è fi PLGA 50/50 was introduced into a reactor containing 100 ml of silicone oil. The PLGA mixture was dispersed for 5 minutes at room temperature under stirring. The stirring was stopped and the mixture was heated to 110 ° C. The stirring was started again and the blue dye was added. The stirring was maintained for 30 minutes for 125 ° C to incorporate the fictitious active ingredient in anhydrous microspheres; the stirring was stopped and the mixture was allowed to cool overnight in a freezer at 20 ° C. The mixture was washed with myristic acid isopripyl ester, it was fi
st è essiccata per isolare le particelle blu. Durante il lavaggio, non si è osservata alcuna colorazione nell'olio siliconico oppure nell'agente di lavaggio. st is dried to isolate the blue particles. During washing, no coloring was observed in the silicone oil or in the washing agent.
Le particelle cosi’ ottenute sono state disperse in 200 mi di acqua, ma non si è osservata alcuna colorazione dell’acqua. Le particelle sono state disperse in diclorometano e quindi sono state diluite con acuqa; l'acqua è diventata blu. The particles thus obtained were dispersed in 200 ml of water, but no coloration of the water was observed. The particles were dispersed in dichloromethane and then diluted with water; the water has turned blue.
ESEMPIO 2 EXAMPLE 2
Fase di supporto : olio siliconico ( γ = 10000 mPa.s a 25°C) Support phase: silicone oil (γ = 10000 mPa.s at 25 ° C)
Polimero biocompatibile: PLGA SO/SO, macinato a 200 μm Biocompatible polymer: PLGA SO / SO, ground to 200 μm
Ingrediente attivo: D-Trp^ LHRH pamoato - diametro delle particelle: 5-10 μm . Active ingredient: D-Trp ^ LHRH pamoate - particle diameter: 5-10 μm.
Si sono introdotti 5 g di PLGA 50/50, sotto agitazione, in un reattore contenente 500 mi di olio siliconico. Si sono disperse le particelle di PLGA 50/50 nell'olio e si è riscaldata la miscela a 80-90°C. Quindi, sotto agitazione, si sono aggiunti 0,175 g di particelle del peptide. Si può osservare la progressiva incorporazione delle particelle di peptide nelle particelle di polimero e/o sulla superficie di esse. Si è sottoposto ad agirazione da miscela per 20 minuti alla medesima temperatura e, quindi, la si è riscaldata a 125°C. Quindi, si è fermata l’agitazione e si è raffreddata la miscela a 25°C, la si è diluita con 9 volumi di estere isopropilico dell’acido miristico come agente di lavaggio e la si è filtrata a 3 μm ottenendo cosi’ 4,5 g di particelle. 5 g of PLGA 50/50 were introduced, under stirring, into a reactor containing 500 ml of silicone oil. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 80-90 ° C. Then, under stirring, 0.175 g of peptide particles were added. The progressive incorporation of the peptide particles into the polymer particles and / or onto the surface thereof can be observed. The mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature and then heated to 125 ° C. The stirring was then stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 9 volumes of myristic acid isopropyl ester as washing agent and filtered to 3 μm thus obtaining 4, 5 g of particles.
ESEMPIO 3 EXAMPLE 3
Fase di supporto: olio siliconico ( Y “ 5000 mPa.s a 25°C) Polimero biocompatibile: PLGA 50/50, macinato fino a 200 μm Ingrediente attivo: D-Trp6 LHRH acetato - diametro delle particelle: 5-10 μm . Support phase: silicone oil (Y “5000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground up to 200 μm Active ingredient: D-Trp6 LHRH acetate - particle diameter: 5-10 μm.
In un reattore contenente 500 mi di olio siliconico, si sono introdotti sotto agitazione 5 g di PLGA 50/50. Si sono disperse le particelle di PLGA 50/50 nell’olio e si è riscaldata la miscela a 80-100°C. Quindi, sotto agitazione, si sono aggiunti 0,1 70g di particelle del peptide. Si può osservare la progressiva incorporazione di particelle di peptide nelle particelle di polimero e/o sulla loro superficie. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 20 minuti alla medesima temperatura e quindi la si è riscaldata a 125°C. Quindi, si è fermata l’agitazione, si i raffreddata la miscela a 25°C, la si è diluita con 9 volumi di estere isopropilico dell’acido miristico come agente di lavaggio e la si è filtrata a 3 μm ottenendo cosi’ 4,8 g di particelle. In a reactor containing 500 ml of silicone oil, 5 g of PLGA 50/50 were introduced under stirring. The 50/50 PLGA particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 80-100 ° C. Then, under stirring, 0.1 70g of peptide particles were added. The progressive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on their surface can be observed. The mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature and then heated to 125 ° C. The stirring was then stopped, the mixture cooled to 25 ° C, diluted with 9 volumes of myristic acid isopropyl ester as washing agent and filtered to 3 μm thus obtaining 4, 8 g of particles.
ESEMPIO 4 EXAMPLE 4
Fase di supporto: Olio siliconico (γ = 10000 mPa.s a 25°C) Polimero biocompatibile: PLGA 50/50, macinato fino a 200 μm . Support phase: Silicone oil (γ = 10000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground up to 200 μm.
Ingrediente attivo: somatulin pamoato- Diametro delle particelle: 5 -10 μm. Active ingredient: somatulin pamoate- Particle diameter: 5 -10 μm.
Sotto agitazione, si sono introdotti 5 g di PLGA 50/50 in un reattore contenente 500 mi di olio siliconico. Le particelle di PLGA 50/50 si sono disperse nell’olio e si è riscaldata la miscela a 100-120°C. Quindi, sotto agitazione, si sono aggiunti 0,980g di particelle del peptide. Si può osservare la progressiva incorporazione di particelle di peptide nelle particelle di polimero e/o sulla loro superficie. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti alla medesima temperatura e quindi la si è riscaldata a 130°C. Quindi, si è fermata l’agitazione, si è raffreddata la miscela a 25°C , la si è diluita con 9 volumi di estere isopropilico dell’acido miristico come agente di lavaggio e la si è filtrata a 3 μm ottenendo cosi' 5,1 g di particelle. ESEMPIO 5 Under stirring, 5 g of PLGA 50/50 were introduced into a reactor containing 500 ml of silicone oil. The PLGA 50/50 particles dispersed in the oil and the mixture was heated to 100-120 ° C. Then, under stirring, 0.980g of peptide particles were added. The progressive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or on their surface can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature and then heated to 130 ° C. The stirring was then stopped, the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 9 volumes of myristic acid isopropyl ester as a washing agent and filtered to 3 μm thus obtaining 5, 1 g of particles. EXAMPLE 5
Fase di supporto: Polivinilpirrolidone K60 in acqua ’45% p/v) ( γ -10000 mPa.s a 25°C). Support phase: Polyvinylpyrrolidone K60 in water ’45% w / v) (γ -10000 mPa.s at 25 ° C).
Polimero biocompatibile: PLGA 50/50,, macinato fino a 200 μm Ingrediente attivo: steroidi (progesterone) - - Diametro delle particelle: 5-10 μm. Biocompatible polymer: PLGA 50/50 ,, ground up to 200 μm Active ingredient: steroids (progesterone) - - Particle diameter: 5-10 μm.
Si sono introdotti 8 g di PLGA 50/50, sotto agitazione, in un reattore contenente 500 mi di gel di PVP. Si sono disperse le particelle di PLGA 50/50 nel gel e si è riscaldata la miscela a 95°C. Quindi, sotto agitazione, si sono aggiunti 2,44 g di particelle di progesterone. Si può osservare la progressiva incorporazione di particelle di steroide nelle particelle di polimero e/o sulla loro superficie. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti alla medesima temperatura. Quindi, si è fermata l’agitazione, si è raffreddata la miscela a 25°C, la si è diluita con 10 volumi di acqua come agente di lavaggio e la si è filtrata a 8 μm ottenendo cosi’ 9,96 g di particelle. 8 g of PLGA 50/50 were introduced, under stirring, into a reactor containing 500 ml of PVP gel. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 95 ° C. Then, while stirring, 2.44 g of progesterone particles were added. Progressive incorporation of steroid particles into the polymer particles and / or on their surface can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Then, the stirring was stopped, the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 10 volumes of water as a washing agent and filtered to 8 μm thus obtaining 9.96 g of particles.
ESEMPIO 6 EXAMPLE 6
Fase di supporto: olio siliconico ( γ =10000mPa.s a 25°C) Support phase: silicone oil (γ = 10000mPa.s at 25 ° C)
Polimero biocompatibile: polimero di ε -caprolactone, macinato fino a 200 μm Biocompatible polymer: ε -caprolactone polymer, ground up to 200 μm
Ingrediente attivo: D-Trp® LHRH pamoato - Diametro delle particelle: 5-10 μm . Active ingredient: D-Trp® LHRH pamoate - Particle diameter: 5-10 μm.
Si è introdotto 1 g del polimero, sotto agitazione, in un reattore contenente 500 mi di olio siliconico. Si sono disperse le particelle di polimero nell'olio e si è riscaldata la miscela a 80°C. Quindi, sotto agitazione, si sono aggiunti 37 mg di particelle del peptide. Si può osservare la progressiva incorporazione delie particelle di peptide nelle particelle di polimero e/o sulla loro superficie. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 10 minuti a 110°C. Quindi, si è fermata l'agitazione, si è raffreddata la miscela a' 25°C, la si è diluita con 9 volumi di esteri isopropilico dell'acido miristico come agente di lavaggio e la si è filtrata a 3 μm ottenendo cosi' 0,952 g di particelle. 1 g of the polymer was introduced, under stirring, into a reactor containing 500 ml of silicone oil. The polymer particles were dispersed in the oil and the mixture was heated to 80 ° C. Then, with stirring, 37 mg of peptide particles were added. The progressive incorporation of the peptide particles into the polymer particles and / or on their surface can be observed. The mixture was stirred for 10 minutes at 110 ° C. Then, the stirring was stopped, the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 9 volumes of myristic acid isopropyl esters as washing agent and filtered to 3 μm thus obtaining 0.952 g of particles.
ESEMPIO 7 EXAMPLE 7
Fase di supporto: stearato di alluminio in olio di sesamo (4% p/v) = 12500 mPa.s a 25°C). Support phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) = 12500 mPa.s at 25 ° C).
Polimero biocompatibile: PLGA 50/50, macinato fino a 200 μm. Biocompatible polymer: PLGA 50/50, ground up to 200 μm.
Ingrediente attivo: triptorelina pamoato - diametro delle particelle: 5 -lOμm . Active ingredient: triptorelin pamoate - particle diameter: 5 -lOμm.
Si sono introdotti 10 g di PLGA 50/50, sotto agitazione, in un reattore contenente 500 mi di stearato di alluminio in olio di sesamo. Si sono disperse le particelle di PLGA 50/50 nel gel e si è riscaldata la miscela a 120°C. Quindi, si sono aggiunti 0,638 g di particelle del peptide sotto agitazione con 100 mg di estere di un acido grasso del sorbitano. Si può osservare la progressiva incorporazione di p paartrtiicelle di peptide nelle particelle di polimero e/o sulla loro superficie. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 20 minuti a 120°C. Quindi, si è fermata l’agitazione, si è raffreddata la miscela a 25°C, la si è diluita con 20 volumi di etanolo come agente di lavaggio e la si è filtrata a 8 μm ottenendo cosi’ 9,2 g di particelle. 10 g of PLGA 50/50 were introduced, under stirring, into a reactor containing 500 ml of aluminum stearate in sesame oil. The PLGA 50/50 particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 120 ° C. Then, 0.638 g of stirred peptide particles with 100 mg of sorbitan fatty acid ester were added. The progressive incorporation of peptide particles into the polymer particles and / or their surface can be observed. The mixture was stirred for 20 minutes at 120 ° C. Then, the stirring was stopped, the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 20 volumes of ethanol as a washing agent and filtered to 8 μm thus obtaining 9.2 g of particles.
ESEMPIO 8 EXAMPLE 8
Fase di supporto : stearato di alluminio in olio di sesamo (4% p/v) ( Y= 12500 mPa.s a 25°c). Support phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) (Y = 12500 mPa.s at 25 ° c).
Polimero biocompatibile: poli - ε -caprolattone, macinato fino a 200/μm Biocompatible polymer: poly - ε -caprolactone, ground up to 200 / μm
Ingrediente attivo: triptorelina pamoato - diametro delle particelle: 5-lO μm Active ingredient: triptorelin pamoate - particle diameter: 5-10 μm
Si sono introdotti 10 g di poli- ε carpolattone, sotto agitazione, in un reattore contenente 500 mi di stearato di alluminio in olio di sesamo. Si sono disperse le particelle di poli ε -caprolattone nel gel e si è riscaldata la miscela a 120°C. Quindi, si sono aggiunti 0,638 g di particelle del peptide sotto agitazione con 100 mg di span 80. Si può osservare la progressiva incorporazione delle particelle di peptide nelle particelle di polimero e/o sulla loro superficie, si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti a 120°C. Quindi, si è arrestata l'agitazione e si è raffreddata la miscela a 25°C, si è diluito con 20 volumi di etanolo come agente di lavaggio e si è filtrato a 8 μm ottenendo cosi’ 8,7 g di particelle. 10 g of poly-ε carpolactone were introduced, under stirring, into a reactor containing 500 ml of aluminum stearate in sesame oil. The poly ε -caprolactone particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 120 ° C. Then, 0.638 g of peptide particles were added under stirring with 100 mg of span 80. The progressive incorporation of the peptide particles into the polymer particles and / or on their surface can be observed, the mixture was stirred for 30 minutes at 120 ° C. Then, the stirring was stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 20 volumes of ethanol as a washing agent and filtered to 8 μm thus obtaining 8.7 g of particles.
ESEMPIO 9 EXAMPLE 9
Fase di supporto: olio siliconico ( Y = 10000 mPa.s a 25°C) Polimero biocompatibile: PLGA 75/25, macinato fino a 200 μm Ingrediente attivo: Tiliquinol (antibatterico) - diametro delle particelle: 5 - 10 μm. Support phase: silicone oil (Y = 10000 mPa.s at 25 ° C) Biocompatible polymer: PLGA 75/25, ground up to 200 μm Active ingredient: Tiliquinol (antibacterial) - particle diameter: 5 - 10 μm.
Si sono introdotti 8 g di PLGA 75/25 e 1,23 g di particelle di Tiliquinol, sotto agitazione, in un reattore contenente 500 ml dì olio di silicone. Si è riscaldata la miscela a 80-100°C. Si può osservare la progressiva formazione delle microsfere e l’incorporazione di particelle di tiliquinol in dette microsfere. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti alla medesima temperatura. Quindi, si è arrestata l’agitazione e si è raffreddata la miscela a 25°C, la si è diluita con 9 volumi di di estere isopropilico dell’ acido mieristico come agente di lavaggio e si è filtrato a 8 μm ottenendo cosi’ 8,25 g di particelle. 8 g of PLGA 75/25 and 1.23 g of Tiliquinol particles were introduced, under stirring, into a reactor containing 500 ml of silicone oil. The mixture was heated to 80-100 ° C. The progressive formation of the microspheres and the incorporation of tiliquinol particles in said microspheres can be observed. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Then, the stirring was stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, it was diluted with 9 volumes of isopropyl ester of the mieristic acid as washing agent and it was filtered to 8 μm thus obtaining 8, 25 g of particles.
ESEMPIO 10 EXAMPLE 10
Fase di supporto: stearato di alluminio in olio di sesamo (4% p/v) ({ = 12500 mPa.s a 25°C) Support phase: aluminum stearate in sesame oil (4% w / v) ({= 12500 mPa.s at 25 ° C)
Polimero biocompatibile: PLGA 75/25, macinato fino a 200 μm Ingrediente attivo: Tiliquinol (antibatterico) - diametro delle particelle: 5-10yUm Biocompatible polymer: PLGA 75/25, ground up to 200 μm Active ingredient: Tiliquinol (antibacterial) - particle diameter: 5-10yUm
Si sono introdotti 2,l6g di particelle del Tiliquinol sotto agitazione in un reattore contenente 500 ml di stearato di alluminio in olio di sesamo. Si sono disperse le particelle di Tiliquinol nel gel e si è riscaldata la miscela a 120°C. Quindi, sotto agitazione, si sono aggiunti 10 g di PLGA 75/25. Si può osservare la progressiva formazione delle microsfere e l’incorporazione delle particelle di Tiliquinol in dette microsfere. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 25 minuti alla medesima temperatura. Quindi, si è arrestata l’agitazione e si è raffreddata la miscela a 25°C, la si è diluita con 20 volumi di etanolo come agente di lavaggio e la si è filtrata a 1 mm ottenendo cosi' 11,3 g di particelle. 2.16g of Tiliquinol particles were introduced under stirring into a reactor containing 500 ml of aluminum stearate in sesame oil. The Tiliquinol particles were dispersed in the gel and the mixture was heated to 120 ° C. Then, under stirring, 10 g of PLGA 75/25 were added. The progressive formation of the microspheres and the incorporation of the Tiliquinol particles into said microspheres can be observed. The mixture was stirred for 25 minutes at the same temperature. Then, the stirring was stopped and the mixture was cooled to 25 ° C, diluted with 20 volumes of ethanol as a washing agent and filtered to 1 mm thus obtaining 11.3 g of particles.
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