FR2669631A1 - Nouveaux derives de l'oxazolidine, leur preparation et leur emploi. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux dérivés de l'oxazolidine de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par phényle, leur préparation et leur emploi dans la synthèse des produits de formule générale (II) qui possèdent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'oxazolidine de formule générale
leur préparation et leur emploi.
leur préparation et leur emploi.
Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle droit ou ramifié éventuellement substitué par un radical phényle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme des énantiomères purs ou des mélanges racémiques. Plus particulièrement, l'invention concerne les produits de formule générale (I) sous les formes 4S,5R et 4SR,5RS.
Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale
dans laquelle R1 représente un atome hydrogène ou un radical acétyle et R2 représente un radical phényle ou tert.butoxy.
dans laquelle R1 représente un atome hydrogène ou un radical acétyle et R2 représente un radical phényle ou tert.butoxy.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R2 représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-l0 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R2 représente un radical tert.butoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 0 253 738.
Les produits de formule générale (II), et en particulier ceux qui se présentent sous la forme 2'R,3'S présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus par action du méthoxy-2 propène ou du diméthoxy-2,2 propane sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S.
dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S.
Généralement, la réaction du méthoxy-2 propène ou du diméthoxy-2,2 propane avec le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène).
Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par acylation d'un ester de la ss-phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40in, de préférence voisine de 20-C.
Le dérivé de la ss-phénylisosérine de formule générale (IV) peut être préparé dans les conditions décrites par H. Hönig et al,
Tetrahedron, 46 (11) 3841-3850 (1990).
Tetrahedron, 46 (11) 3841-3850 (1990).
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogêne peut être obtenu par saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium, potassium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau, à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 25"C.
La présente invention concerne également la préparation des produits de formule générale (Il) à partir des produits de formule générale (I).
Selon l'invention, les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus de la manière suivante 1) le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est condensé avec un dérivé du taxane de formule générale
dans laquelle R'l représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone pour donner le produit de formule générale
dans laquelle Rtl et R3 sont définis comme précédemment.
dans laquelle R'l représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone pour donner le produit de formule générale
dans laquelle Rtl et R3 sont définis comme précédemment.
Généralement, l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialcoylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 60 et 90 Oc.
Il est particulièrement avantageux d'utiliser un excès molaire d'acide de formule (I) par rapport au dérivé du taxane de formule générale (V), l'agent de condensation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à l'acide de formule (I) et l'agent d'activation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport au dérivé du taxane de formule (V).
Le produit de formule générale (VI) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par estérification d'un dérivé du taxane de formule générale (V) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trialcoylsilyle suivi du remplacement du radical trialcoylsilyle par un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle en passant intermédiairement par le produit de formule générale
dans laquelle Rtl est défini comme précédemment.
dans laquelle Rtl est défini comme précédemment.
L'estérification peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.
Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu en traitant l'ester de formule générale (VI) dans laquelle R3 représente un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone par l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que méthanol.
Le produit de formule générale (VI) dans laquelle R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu en traitant le produit de formule générale (VII) par le chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine.
Le produit de formule générale (V) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande de brevet européen EP 336 841.
2) le produit de formule générale (VI) dans laquelle R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle est traité en milieu acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs R' 1 et R3 de façon à obtenir le produit de formule générale
dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que méthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que méthanol.
3) le produit de formule générale (VIII) est traité par un produit qui permet d'introduire, sur la fonction amino, un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle pour obtenir le produit de formule générale
dans laquelle R'1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
dans laquelle R'1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
Généralement, on fait agir le dicarbonate de di-tert.
butyle ou le chlorure de benzoyle sur le produit de formule générale (VIII) en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'unie amine tertiaire comme la triéthylamine.
4) le produit de formule générale (IX) est transformé en produit de formule générale (II) par remplacement des groupements protecteurs trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle représentés par R'1 et R3 par des atomes d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule.
Généralement, le produit de formule générale (IX) est traité par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton sont effectués dans le chloroforme deutéré. Selon la nature de la chaîne latérale, la numérotation des atomes est la suivante
Chaîne linéaire
Les abréviations utilisées ont les significations suivantes s = singulet d = doublet dd = doublet de doublets t = triplet q = quadruplet m = massif
EXEMPLE 1
Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique dans 120 cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20"C. Le milieu réactionnel est porté à ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique.Le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel. Après i heure 20 minutes de distillation on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillat recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20ex, on ajoute alors 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium.La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40ex. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice (diamètre de la colonne 5,5 cm, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes, fractions de 100 cm3).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : Eoc)20D = -7,3' (c = 1 ; CHC13) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, OCH21,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode suivante
A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g dthydrogènocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22,1 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20 ex, puis on ajoute 150 cm3 d'eau.La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30*C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther isopropylique ; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20ex. On obtient ainsi 11,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 124 ex dont le pouvoir rotatoire est [a] 20D = 6,3 (c = 1 ; CHCl3).
EXEMPLE 1
Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique dans 120 cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20"C. Le milieu réactionnel est porté à ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique.Le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel. Après i heure 20 minutes de distillation on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillat recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20ex, on ajoute alors 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium.La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40ex. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice (diamètre de la colonne 5,5 cm, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes, fractions de 100 cm3).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : Eoc)20D = -7,3' (c = 1 ; CHC13) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, OCH21,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode suivante
A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g dthydrogènocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22,1 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20 ex, puis on ajoute 150 cm3 d'eau.La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30*C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther isopropylique ; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20ex. On obtient ainsi 11,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 124 ex dont le pouvoir rotatoire est [a] 20D = 6,3 (c = 1 ; CHCl3).
L' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. Hönig et al,
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
EXEMPLE 2
Une solution de 0,42 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, de 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane et de 0,01 g d'acide paratoluènesulfonique dans 10 cm3 de toluène est portée à ébullition pendant 15 minutes, on recueille 5 cm3 de distillat. On ajoute alors 5 cm3 de toluène et 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane, puis distille de nouveau 5 cm3 de distillat en 15 minutes. Ce processus est répété deux fois. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20ex, on ajoute alors 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium.
Une solution de 0,42 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, de 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane et de 0,01 g d'acide paratoluènesulfonique dans 10 cm3 de toluène est portée à ébullition pendant 15 minutes, on recueille 5 cm3 de distillat. On ajoute alors 5 cm3 de toluène et 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane, puis distille de nouveau 5 cm3 de distillat en 15 minutes. Ce processus est répété deux fois. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20ex, on ajoute alors 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium.
La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 20 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,42 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 15 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,5 cm, éluant dichlorométhane, fractions de 10 cm3 ).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 6 à 13 on obtient 0,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, OCH21,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) d' éthyle.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) d' éthyle.
Ainsi, à partir de 0,78 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, on obtient 0,6 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à i020C.
L' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2RS, 3SR) d' éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. Hdnig et al,
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
EXEMPLE 3
A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) d' éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : La]20 = -3,3 (c = 0,8 ; CHCl3).
A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) d' éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : La]20 = -3,3 (c = 0,8 ; CHCl3).
- spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN 4,55 ppm d, 1H, CHO 1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 4
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle, on obtient 4,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4SR,5RS) sous forme d'un solide blanc fondant à 110C dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN 4,55 ppm d, 1H, CHO 1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 5
A une solution de 5,52 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 350 cm3 de toluène on ajoute 3,55 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La solution est agitée 10 minutes à une température voisine de 20-C, puis on ajoute 3 g de diacétoxy-4,i0g benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il et 0,52 g de diméthylamino-4 pyridine.Le milieu réactionnel est ensuite chauffé pendant 2 heures à une température voisine de 80su, après avoir refroidi le mélange réactionnel à une température voisine de 20-C on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée puis extraite avec 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. On obtient 10,8 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol (99,5-05 en volumes. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 60 à 73 on obtient 3,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2 époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -45,3- (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,5 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,15 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm m, 2H, CHO (H-5')+ H-7 4,15 et 4,25 ppm 2d, 2H, H-20 1,25 ppm s, 15H, C(CH3)3 + 2 CH3 du cycle taxène 0,98 ppm t, 9H, CH3CSi 0,6 ppm q, 6H, CH2Si
Le diacétoxy-8,l0g benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydro xy-1,i3a oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-li peut être préparé selon la méthode décrite par J-N. Denis et al, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
EXEMPLE 4
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle, on obtient 4,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4SR,5RS) sous forme d'un solide blanc fondant à 110C dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN 4,55 ppm d, 1H, CHO 1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 5
A une solution de 5,52 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 350 cm3 de toluène on ajoute 3,55 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La solution est agitée 10 minutes à une température voisine de 20-C, puis on ajoute 3 g de diacétoxy-4,i0g benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il et 0,52 g de diméthylamino-4 pyridine.Le milieu réactionnel est ensuite chauffé pendant 2 heures à une température voisine de 80su, après avoir refroidi le mélange réactionnel à une température voisine de 20-C on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée puis extraite avec 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. On obtient 10,8 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol (99,5-05 en volumes. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 60 à 73 on obtient 3,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2 époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -45,3- (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,5 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,15 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm m, 2H, CHO (H-5')+ H-7 4,15 et 4,25 ppm 2d, 2H, H-20 1,25 ppm s, 15H, C(CH3)3 + 2 CH3 du cycle taxène 0,98 ppm t, 9H, CH3CSi 0,6 ppm q, 6H, CH2Si
Le diacétoxy-8,l0g benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydro xy-1,i3a oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-li peut être préparé selon la méthode décrite par J-N. Denis et al, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
EXEMPLE 6
3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a sont ajoutés à 60 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 0-C. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 0C, on ajoute ensuite 250 cm3 de dichlorométhane, puis un mélange de 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 30 cm3 d'eau.La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30oC. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 15 à 30, on obtient 2,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : (a]20 = -65,1 (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm m, 2H, H-10 et H-13 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,45 ppm m, 1H, H-7 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 7
A une solution de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute en 10 minutes goutte à goutte 0,4 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 800C pendant 1 heure, puis on ajoute 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle.Le milieu réactionnel est maintenu 4 heures à 80-C, on additionne alors 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on maintient la température à 80C pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à une température voisine de 20in, on ajoute 175 cm3 d'eau, 175 cm3 d'une solution aqueuse saturée dthydrogènocarbonate de sodium et 150 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichloro méthane-méthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C des fractions 28 à 42 on obtient 2,57 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacéto xy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2, 2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : Ia120D = -55- (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 5,05 et4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 8
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 2,13 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 2,3 g de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-i ,1 3a oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss taxène-il, on obtient après chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C des fractions 25 à 33 on obtient 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire [0(]20D = -55,2' (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) : identique à celui du produit de l'exemple 7.
3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a sont ajoutés à 60 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 0-C. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 0C, on ajoute ensuite 250 cm3 de dichlorométhane, puis un mélange de 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 30 cm3 d'eau.La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30oC. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 15 à 30, on obtient 2,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : (a]20 = -65,1 (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm m, 2H, H-10 et H-13 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,45 ppm m, 1H, H-7 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 7
A une solution de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute en 10 minutes goutte à goutte 0,4 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 800C pendant 1 heure, puis on ajoute 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle.Le milieu réactionnel est maintenu 4 heures à 80-C, on additionne alors 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on maintient la température à 80C pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à une température voisine de 20in, on ajoute 175 cm3 d'eau, 175 cm3 d'une solution aqueuse saturée dthydrogènocarbonate de sodium et 150 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichloro méthane-méthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C des fractions 28 à 42 on obtient 2,57 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacéto xy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2, 2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : Ia120D = -55- (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 5,05 et4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 8
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 2,13 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 2,3 g de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-i ,1 3a oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss taxène-il, on obtient après chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C des fractions 25 à 33 on obtient 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire [0(]20D = -55,2' (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) : identique à celui du produit de l'exemple 7.
Le diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
EXEMPLE 9
Une solution de 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-i oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li yle-13a dans 32 cm3 d'acide formique est agitée 4,5 heures à une température voisine de 20-C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, cette solution est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C.On obtient 2,74 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 13 à 25 on obtient 2,17 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = 60,2' (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,25ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,15 ppm t, 1H, H-13 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,35 ppm m, 2H, H-2' et H-3 4,15 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20
EXEMPLE 10
Une solution de 0,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a dans un mélange de 1,4 cm3 d'une solution éthanolique 3,4N d'acide chlorhydrique gazeux et de 0,6 cm3 de dichlorométhane est agitée 7 heures à une température voisine de 20 'C. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de dichlorométhane, 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée dthydrogéno- carbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 0,1 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 14 à 20 on obtient 0,023 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-i oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li yle-13a dans 32 cm3 d'acide formique est agitée 4,5 heures à une température voisine de 20-C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, cette solution est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C.On obtient 2,74 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 13 à 25 on obtient 2,17 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = 60,2' (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,25ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,15 ppm t, 1H, H-13 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,35 ppm m, 2H, H-2' et H-3 4,15 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20
EXEMPLE 10
Une solution de 0,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a dans un mélange de 1,4 cm3 d'une solution éthanolique 3,4N d'acide chlorhydrique gazeux et de 0,6 cm3 de dichlorométhane est agitée 7 heures à une température voisine de 20 'C. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de dichlorométhane, 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée dthydrogéno- carbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 0,1 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 14 à 20 on obtient 0,023 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
EXEMPLE il
A une solution agitée de 2,1 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a dans 52,5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute un mélange de 140 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 140 cm3 d'eau. On additionne ensuite en 2 minutes 0,277 cm3 de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à une température voisine de 24 C, la phase aqueuse est décantée puis extraite avec 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 2,3 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhaneméthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 31 à 38 on obtient 2,03 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 35) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -41,9 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 8,15 ppm d, 2H 7,8 ppm d, 2H ] 2 x C6H5CO + C6H5 (chaîne) 7,6 ppm t,lH ] 7,6 à 7,3 ppm m, 10H 7,05 ppm d, 1H, NH 6,35 ppm s, 1H, H-10 6,2 ppm t, 1H, H-13 5,8 ppm dd, 1H, H-3' 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,8 ppm d, 1H , H-2' 4,2 et 4,35 ppm 2d, 2H, H-20
Le benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être transformé en taxol par remplacement du groupement trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
A une solution agitée de 2,1 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a dans 52,5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute un mélange de 140 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 140 cm3 d'eau. On additionne ensuite en 2 minutes 0,277 cm3 de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à une température voisine de 24 C, la phase aqueuse est décantée puis extraite avec 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 2,3 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhaneméthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 31 à 38 on obtient 2,03 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 35) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -41,9 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 8,15 ppm d, 2H 7,8 ppm d, 2H ] 2 x C6H5CO + C6H5 (chaîne) 7,6 ppm t,lH ] 7,6 à 7,3 ppm m, 10H 7,05 ppm d, 1H, NH 6,35 ppm s, 1H, H-10 6,2 ppm t, 1H, H-13 5,8 ppm dd, 1H, H-3' 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,8 ppm d, 1H , H-2' 4,2 et 4,35 ppm 2d, 2H, H-20
Le benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être transformé en taxol par remplacement du groupement trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
EXEMPLE 12
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 10 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 12,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-i,13a oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C des fractions 22 à 39 on obtient 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S, 5R) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -37,2 (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,2 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,25 ppm t, 1H, H-13 6,2 ppm s, 1H, H-10 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,9 et4,6 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 7,78 ppm s, 2H, CH2CCl3 4,45 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,28 ppm 2d, 2H, H-20 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
L' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 10 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 12,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-i,13a oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C des fractions 22 à 39 on obtient 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S, 5R) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -37,2 (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,2 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,25 ppm t, 1H, H-13 6,2 ppm s, 1H, H-10 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,9 et4,6 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 7,78 ppm s, 2H, CH2CCl3 4,45 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,28 ppm 2d, 2H, H-20 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
L' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.
EXEMPLE 13
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-i3, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [95-5 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 7 et 8 on obtient 6,3 g d' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [α]20D = -39,7' (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,45 à 7,3 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm s, 1H, H-i0 6,22 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 4,95 et4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,8 ppm s, 2H, CH2CCl3 4,40 ppm m, 3H, H-2'+ H-3t + H-20 4,2 ppm d, 1H, H-20
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acéto- xy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7B, 108 taxène-11 yle-13a par action du dicarbonate de di.tert-butyle en présence d'une base minérale ou organique.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-i3, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [95-5 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 7 et 8 on obtient 6,3 g d' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [α]20D = -39,7' (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,45 à 7,3 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm s, 1H, H-i0 6,22 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 4,95 et4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,8 ppm s, 2H, CH2CCl3 4,40 ppm m, 3H, H-2'+ H-3t + H-20 4,2 ppm d, 1H, H-20
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acéto- xy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7B, 108 taxène-11 yle-13a par action du dicarbonate de di.tert-butyle en présence d'une base minérale ou organique.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio nate- (2R, 3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-1 i yle-13a est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio nate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-il yle-13a par remplacement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0 253 738.
EXEMPLE 14
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 0,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5((4SR,SRS) et de 0,47 g d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99,5-0,5 en volumes]) et concentration à sec des fractions 9 à il sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, 0,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 12.
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 0,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5((4SR,SRS) et de 0,47 g d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99,5-0,5 en volumes]) et concentration à sec des fractions 9 à il sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, 0,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 12.
La présente invention concerne également les produits de formule générale (II) lorsqu'ils sont obtenus par un procédé mettant en oeuvre un produit de formule générale (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant un produit de formule générale (II) lorsqu'il est obtenu en mettant en oeuvre un produit de formule générale (I), en association avec tout autre produit pharmaceutiquement acceptable qu'il soit inerte ou physiologiquement actif.
Ces compositions peuvent être présentées sous toute forme appropriée à la voie d'administration prévue. La voie parentérale est la voie d'administration préférentielle et notamment la voie intraveineuse.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.
Ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Ces compositions sont particulièrement utiles dans le traitement des leucémies aigues et des tumeurs solides.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 13 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 méthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 13 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 méthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.
Claims (10)
1 - Nouveaux dérivés de l'oxazolidine de formule générale:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
2 - Nouveaux dérivés de l'oxazolidine selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme 4S,5R et 4SR,5RS.
3 - Procédé de préparation d'un dérivé de l'oxazolidine selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir le méthoxy-2 propène ou le diméthoxy-2,2 propane sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis saponifie éventuellement le produit obtenu pour obtenir un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel R représente un atome d'hydrogène.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique.
5 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les hydrocarbures aromatiques.
6 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que, le procédé est mis en oeuvre à une température comprise entre 00C et la température de reflux du mélange réactionnel.
7 - Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un produit de formule générale
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle et R2 représente un radical phényle ou tert.butoxy, caractérisé en ce que i) on estérifie un dérivé du taxane de formule générale
dans laquelle R' représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un produit selon lune des revendications 1 ou 2 pour lequel R représente un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale
dans laquelle Rtl est défini comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, 2) on traite le produit obtenu en milieu acide pour obtenir le produit de formule générale
dans laquelle R'1 est défini comme précédement et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, 3) on traite le produit obtenu par un produit permettant d'introduire sur la fonction amino un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle, tel que le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-tert.butyle pour
obtenir un produit de formule générale
dans laquelle R21 Rl 1 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, puis 4) on remplace les groupements protecteurs représentés par R'1 et R3
par des atomes d'hydrogène.
8 - Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en
ce que l'on utilise un dérivé du taxane dont les fonctions hydroxy
sont protégées par des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
9 - Les produits de formule générale
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R2 représente un radical phényle ou tert.butoxy lorsqu'ils sont obtenus par un procédé mettant en oeuvre un produit selon lune des revendications 1 ou 2.
10 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 9 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Priority Applications (35)
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| MX9102128A MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1991-11-19 | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| ZA919224A ZA919224B (en) | 1990-11-23 | 1991-11-21 | Process for preparing taxane derivatives,new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them |
| YU182691A YU48150B (sh) | 1990-11-23 | 1991-11-21 | Postupak za dobivanje derivata taksana i dobiveni novi derivati |
| CZ1993965A CZ286749B6 (cs) | 1990-11-23 | 1991-11-22 | Způsob přípravy derivátů taxanu, nové takto získané deriváty a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
| HU9301500A HU214332B (hu) | 1990-11-23 | 1991-11-22 | Eljárás taxánszármazékok és az új származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
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| CA002096833A CA2096833C (fr) | 1990-11-23 | 1991-11-22 | Procede de preparation de derives de taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 55, no. 6, 16 mars 1990, pages 1957-1959, Washington, DC, US; J.-N. DENIS et al.: "An improved synthesis of the taxol side chain and of RP 56976" * |
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