FR2669631A1 - New oxazolidine derivatives, their preparation and their use - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'oxazolidine de formule générale
leur préparation et leur emploi.The present invention relates to new oxazolidine derivatives of general formula
their preparation and their use.
Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle droit ou ramifié éventuellement substitué par un radical phényle contenant 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula (I), R represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical optionally substituted by a phenyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
Les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme des énantiomères purs ou des mélanges racémiques. Plus particulièrement, l'invention concerne les produits de formule générale (I) sous les formes 4S,5R et 4SR,5RS. The products of general formula (I) can be in the form of pure enantiomers or racemic mixtures. More particularly, the invention relates to the products of general formula (I) in the 4S, 5R and 4SR, 5RS forms.
Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale
dans laquelle R1 représente un atome hydrogène ou un radical acétyle et R2 représente un radical phényle ou tert.butoxy.The products of general formula (I) are useful for preparing the derivatives of baccatin III and of deacetyl-10 baccatin III of general formula
in which R1 represents a hydrogen atom or an acetyl radical and R2 represents a phenyl or tert.butoxy radical.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R2 représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-l0 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R2 représente un radical tert.butoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 0 253 738. The products of general formula (II) in which R2 represents a phenyl radical correspond to taxol and deacetyl-10 taxol and the products of general formula (II) in which R2 represents a tert.butoxy radical correspond to those which are described in the European patent EP 0 253 738.
Les produits de formule générale (II), et en particulier ceux qui se présentent sous la forme 2'R,3'S présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes. The products of general formula (II), and in particular those which are in the form 2'R, 3'S have particularly advantageous antitumor and antileukemic properties.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus par action du méthoxy-2 propène ou du diméthoxy-2,2 propane sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S. According to the invention, the products of general formula (I) in which R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms can be obtained by the action of 2-methoxy-propene or of 2,2-dimethoxy-propane on a derivative of phenylisoserine of general formula
in which R represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical in racemic form or, preferably, in 2R, 3S form.
Généralement, la réaction du méthoxy-2 propène ou du diméthoxy-2,2 propane avec le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène). Generally, the reaction of 2-methoxy-propene or 2,2-dimethoxy-propane with the product of general formula (III) is carried out by operating in an inert organic solvent in the presence of a strong acid such as p.toluenesulfonic acid. at a temperature between 0 C and the boiling temperature of the reaction mixture. The solvents which are particularly suitable are chosen from aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene).
Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par acylation d'un ester de la ss-phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.The product of general formula (III) can be obtained by acylation of an ester of ss-phenylisoserine of general formula
in which R represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical.
La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40in, de préférence voisine de 20-C. The reaction is generally carried out by reacting the di-tert.butyl dicarbonate by operating in an inert organic solvent such as an ester such as methyl or ethyl acetate at a temperature between 0 and 40in, from preferably close to 20-C.
Le dérivé de la ss-phénylisosérine de formule générale (IV) peut être préparé dans les conditions décrites par H. Hönig et al,
Tetrahedron, 46 (11) 3841-3850 (1990).The ss-phenylisoserine derivative of general formula (IV) can be prepared under the conditions described by H. Hönig et al,
Tetrahedron, 46 (11) 3841-3850 (1990).
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogêne peut être obtenu par saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium, potassium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau, à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 25"C. According to the invention, the product of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom can be obtained by saponification of a product of general formula (I) in which R represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical by means of a mineral base such as an alkali metal hydroxide (lithium, sodium, potassium), an alkali metal carbonate or bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate or bicarbonate ) in a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture, at a temperature between 10 and 40 "C., preferably close to 25" C.
La présente invention concerne également la préparation des produits de formule générale (Il) à partir des produits de formule générale (I). The present invention also relates to the preparation of the products of general formula (II) from the products of general formula (I).
Selon l'invention, les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus de la manière suivante 1) le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est condensé avec un dérivé du taxane de formule générale
dans laquelle R'l représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et R3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone pour donner le produit de formule générale
dans laquelle Rtl et R3 sont définis comme précédemment.According to the invention, the products of general formula (II) can be obtained in the following manner 1) the product of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom is condensed with a taxane derivative of general formula
in which R'l represents an acetyl radical or a protective group for the hydroxy function such as the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical and R3 represents a protective group for the hydroxy function such as the trichloro-2,2,2 radical ethoxycarbonyl or a trialkylsilyl radical in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms to give the product of general formula
in which Rtl and R3 are defined as above.
Généralement, l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialcoylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 60 et 90 Oc. Generally, the esterification is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-dipyridyl carbonate and an activating agent such as a dialkoylaminopyridine such as dimethylamino- 4 pyridine by operating in an organic solvent such as benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, isopropylbenzene or chlorobenzene at a temperature between 60 and 90 Oc.
Il est particulièrement avantageux d'utiliser un excès molaire d'acide de formule (I) par rapport au dérivé du taxane de formule générale (V), l'agent de condensation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à l'acide de formule (I) et l'agent d'activation étant utilisé en quantité stoechiométrique par rapport au dérivé du taxane de formule (V). It is particularly advantageous to use a molar excess of acid of formula (I) relative to the taxane derivative of general formula (V), the condensing agent being used in stoichiometric amount relative to the acid of formula ( I) and the activating agent being used in stoichiometric amount relative to the taxane derivative of formula (V).
Le produit de formule générale (VI) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par estérification d'un dérivé du taxane de formule générale (V) dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trialcoylsilyle suivi du remplacement du radical trialcoylsilyle par un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle en passant intermédiairement par le produit de formule générale
dans laquelle Rtl est défini comme précédemment.The product of general formula (VI) in which R'1 is defined as above and R3 represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical can be obtained by esterification of a taxane derivative of general formula (V) in which R '1 is defined as above and R3 represents a trialcoylsilyl radical followed by the replacement of the trialcoylsilyl radical by a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl trichloro radical passing through the product of general formula
in which Rtl is defined as above.
L'estérification peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment. The esterification can be carried out under the conditions described above.
Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu en traitant l'ester de formule générale (VI) dans laquelle R3 représente un radical trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone par l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que méthanol. The product of general formula (VII) can be obtained by treating the ester of general formula (VI) in which R3 represents a trialkylsilyl radical in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms by gaseous hydrochloric acid in an alcohol such than methanol.
Le produit de formule générale (VI) dans laquelle R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu en traitant le produit de formule générale (VII) par le chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine. The product of general formula (VI) in which R3 represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl radical can be obtained by treating the product of general formula (VII) with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate by operating in a basic organic solvent such as pyridine.
Le produit de formule générale (V) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande de brevet européen EP 336 841. The product of general formula (V) can be prepared under the conditions described in European patent application EP 336 841.
2) le produit de formule générale (VI) dans laquelle R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle est traité en milieu acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs R' 1 et R3 de façon à obtenir le produit de formule générale
dans laquelle R'1 est défini comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.2) the product of general formula (VI) in which R3 represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl trichloro radical is treated in an acid medium under conditions which have no effect on the protective groups R ′ 1 and R3 so as to obtain the general formula product
in which R'1 is defined as above and R3 represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical.
Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que méthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que méthanol. Generally, formic acid is optionally used in an alcohol such as methanol or gaseous hydrochloric acid in an alcohol such as methanol.
3) le produit de formule générale (VIII) est traité par un produit qui permet d'introduire, sur la fonction amino, un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle pour obtenir le produit de formule générale
dans laquelle R'1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.3) the product of general formula (VIII) is treated with a product which makes it possible to introduce, on the amino function, a benzoyl or tert.butoxycarbonyl radical to obtain the product of general formula
wherein R'1 and R2 are defined as above and R3 represents a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical.
Généralement, on fait agir le dicarbonate de di-tert. Generally, the di-tert dicarbonate is made to act.
butyle ou le chlorure de benzoyle sur le produit de formule générale (VIII) en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'unie amine tertiaire comme la triéthylamine.butyl or benzoyl chloride on the product of general formula (VIII) by operating in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate or an organic base such as united tertiary amine such as triethylamine.
4) le produit de formule générale (IX) est transformé en produit de formule générale (II) par remplacement des groupements protecteurs trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle représentés par R'1 et R3 par des atomes d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule.4) the product of general formula (IX) is transformed into product of general formula (II) by replacing the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl protecting groups represented by R'1 and R3 by hydrogen atoms without touching the rest of the molecule.
Généralement, le produit de formule générale (IX) est traité par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone. Generally, the product of general formula (IX) is treated with zinc in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 600C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. The following examples illustrate the present invention.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton sont effectués dans le chloroforme deutéré. Selon la nature de la chaîne latérale, la numérotation des atomes est la suivante
Chaîne linéaire
Les abréviations utilisées ont les significations suivantes s = singulet d = doublet dd = doublet de doublets t = triplet q = quadruplet m = massif
EXEMPLE 1
Une solution de 11,7 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle, de 3,6 cm3 de méthoxy-2 propène et de 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique dans 120 cm3 de toluène est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20"C. Le milieu réactionnel est porté à ébullition, puis on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique.Le distillat est recueilli dans un récipient gradué tandis que l'on additionne, goutte à goutte, une solution de 18 cm3 de méthoxy-2 propène dans 82 cm3 de toluène de manière à maintenir constant le volume du milieu réactionnel. Après i heure 20 minutes de distillation on ajoute 0,06 g d'acide paratoluènesulfonique, puis la distillation est poursuivie pendant 10 minutes ; le volume de distillat recueilli est alors de 100 cm3. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20ex, on ajoute alors 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium.La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40ex. On obtient ainsi 20,8 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 630 g de gel de silice (diamètre de la colonne 5,5 cm, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes, fractions de 100 cm3).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 3 à 9 on obtient 13 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : Eoc)20D = -7,3' (c = 1 ; CHC13) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, OCH21,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé selon la méthode suivante
A une solution agitée de 16 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle dans 160 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 7,1 g dthydrogènocarbonate de sodium puis on coule en 40 minutes une solution de 22,1 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 40 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 3,25 heures à une température voisine de 20 ex, puis on ajoute 150 cm3 d'eau.La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite avec 50 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30*C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther isopropylique ; le solide obtenu est filtré, puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20ex. On obtient ainsi 11,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à 124 ex dont le pouvoir rotatoire est [a] 20D = 6,3 (c = 1 ; CHCl3).The abbreviations used have the following meanings s = singlet d = doublet dd = doublet of doublets t = triplet q = quadruplet m = massive
EXAMPLE 1
A solution of 11.7 g of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2-phenyl-3 propionate- (2R, 3S) ethyl, 3.6 cm3 of 2-methoxy propene and 0.06 g of paratoluenesulfonic acid in 120 cm3 of toluene is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 "C. The reaction medium is brought to a boil, then 0.06 g of paratoluenesulfonic acid is added. The distillate is collected in a graduated container while the 'is added, drop by drop, a solution of 18 cm3 of 2-methoxy propene in 82 cm3 of toluene so as to keep the volume of the reaction medium constant. After 1 hour 20 minutes of distillation, 0.06 g of acid is added paratoluenesulfonic, then the distillation is continued for 10 minutes, the volume of distillate collected is then 100 cm 3. The reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20ex, 25 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate are then added The aqueous phase is dec ante, then extracted with 2 times 10 cm3 of dichloromethane; the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 40ex. 20.8 g of a yellow oil are thus obtained which is purified by chromatography on 630 g of silica gel (column diameter 5.5 cm, eluent: cyclohexane-ethyl acetate (70-30 by volume, fractions After concentrating to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 400C of fractions 3 to 9, 13 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylate-5 are obtained. - (4S, 5R) ethyl in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows - rotary power: Eoc) 20D = -7.3 '(c = 1; CHC13) - NMR spectrum (250 MHz; displacements in ppm) 7.3 ppm m, 5H, C6H5 5.05 ppm m, 1H, CHN 4.45 ppm d, 1H, CHO 4.25 ppm q, 2H, OCH21.8 ppm s, 3H, C-CH3 1.7 ppm s, 3H, C-CH3 1.3 ppm t, 3H, OC-CH3 1.1 ppm m, 9H, C (CH3) 3
Ethyl tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2R, 3S) can be prepared by the following method
To a stirred solution of 16 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionate (2R, 3S) in 160 cm3 of dichloromethane, 7.1 g of sodium hydrogen carbonate are added and then poured over 40 minutes. solution of 22.1 g of di.tert-butyl dicarbonate in 40 cm3 of dichloromethane. The reaction medium is stirred for 3.25 hours at a temperature in the region of 20 ex, then 150 cm3 of water are added. The organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with 50 cm3 of dichloromethane, then the combined organic phases are dried on magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C. The residue obtained is triturated in 50 cm3 of isopropyl ether; the solid obtained is filtered and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 20ex. 11.9 g of ethyl tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate- (2R, 3S) are thus obtained in the form of a white powder melting at 124 ex whose rotary power is [a] 20D = 6.3 (c = 1; CHCl3).
L' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. Hönig et al,
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).Ethyl 3-amino-2-hydroxy-phenyl-3-propionate (2R, 3S) can be prepared by the method described by H. Hönig et al,
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
EXEMPLE 2
Une solution de 0,42 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, de 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane et de 0,01 g d'acide paratoluènesulfonique dans 10 cm3 de toluène est portée à ébullition pendant 15 minutes, on recueille 5 cm3 de distillat. On ajoute alors 5 cm3 de toluène et 1 cm3 de diméthoxy-2,2 propane, puis distille de nouveau 5 cm3 de distillat en 15 minutes. Ce processus est répété deux fois. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20ex, on ajoute alors 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium.EXAMPLE 2
A solution of 0.42 g of tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2-phenyl-3 propionate- (2RS, 3SR) ethyl, 1 cm3 of 2,2-dimethoxy propane and 0.01 g of paratoluenesulfonic acid in 10 cm3 of toluene is brought to the boil for 15 minutes, 5 cm3 of distillate are collected. 5 cm3 of toluene and 1 cm3 of 2,2-dimethoxy-propane are then added, then 5 cm3 of distillate are distilled again in 15 minutes. This process is repeated twice. The reaction medium is cooled to a temperature in the region of 20ex, then 20 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate are added.
La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 20 cm3 de dichlorométhane ; les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 0,42 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur 15 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,5 cm, éluant dichlorométhane, fractions de 10 cm3 ).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 6 à 13 on obtient 0,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,3 ppm m, 5H, C6H5 5,05 ppm m, 1H, CHN 4,45 ppm d, 1H, CHO 4,25 ppm q, 2H, OCH21,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) d' éthyle. The aqueous phase is decanted, then extracted with 20 cm3 of dichloromethane; the combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 400C. 0.42 g of a yellow oil is thus obtained which is purified by chromatography on 15 g of silica gel (column diameter: 1.5 cm, eluent dichloromethane, fractions of 10 cm3). After concentration to dryness under pressure reduced (2.7 kPa) at a temperature close to 400C of fractions 6 to 13, 0.2 g of ethyl tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylate-5- (4SR, 5RS) is obtained in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows - NMR spectrum (250 MHz; displacements in ppm) 7.3 ppm m, 5H, C6H5 5.05 ppm m, 1H, CHN 4.45 ppm d, 1H , CHO 4.25 ppm q, 2H, OCH21.8 ppm s, 3H, C-CH3 1.7 ppm s, 3H, C-CH3 1.3 ppm t, 3H, OC-CH3 1.1 ppm m, 9H , C (CH3) 3
Ethyl tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2RS, 3SR) can be prepared according to the method described in Example 1 for the preparation of tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-3-phenyl-propionate - (2R, 3S) ethyl.
Ainsi, à partir de 0,78 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle, on obtient 0,6 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2RS,3SR) d'éthyle sous forme d'une poudre blanche fondant à i020C. Thus, from 0.78 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate- (2RS, 3SR) of ethyl, 0.6 g of tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate is obtained. - (2RS, 3SR) ethyl in the form of a white powder melting at i020C.
L' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2RS, 3SR) d' éthyle peut être préparé par la méthode décrite par H. Hdnig et al,
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).3-amino-2-hydroxy-phenyl-3-propionate (2RS, 3SR) ethyl can be prepared by the method described by H. Hdnig et al,
Tetrahedron, 46, p.3841 (1990).
EXEMPLE 3
A une solution agitée de 12,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) d' éthyle dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 4,62 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium dans 80 cm3 d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à un pH voisin de 2,6 par addition d'environ 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, puis extraite 3 fois avec 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 11,3 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : La]20 = -3,3 (c = 0,8 ; CHCl3).EXAMPLE 3
To a stirred solution of 12.8 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) ethyl in 200 cm3 of ethanol, a solution of 4.62 g of lithium hydroxide hydrate in 80 cm3 of water. After 10 minutes of additional stirring, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 "C. The residue obtained is dissolved in 70 cm3 of water and then extracted with 3 times 20 cm3 isopropyl oxide. The aqueous phase is then acidified to a pH of 2.6 by adding approximately 100 cm3 of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid, then extracted 3 times with 50 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 400 C. This gives 11.3 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2 acid , 2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylic-5- (4S, 5R) in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows - rotary power: La] 20 = -3.3 (c = 0.8; CHCl3).
- spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN 4,55 ppm d, 1H, CHO 1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 4
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4SR,5RS) d'éthyle, on obtient 4,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4SR,5RS) sous forme d'un solide blanc fondant à 110C dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 ppm m, 5H, C6H5 5,2 ppm m, 1H, CHN 4,55 ppm d, 1H, CHO 1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 5
A une solution de 5,52 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 350 cm3 de toluène on ajoute 3,55 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La solution est agitée 10 minutes à une température voisine de 20-C, puis on ajoute 3 g de diacétoxy-4,i0g benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il et 0,52 g de diméthylamino-4 pyridine.Le milieu réactionnel est ensuite chauffé pendant 2 heures à une température voisine de 80su, après avoir refroidi le mélange réactionnel à une température voisine de 20-C on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée puis extraite avec 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. On obtient 10,8 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol (99,5-05 en volumes. Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 60 à 73 on obtient 3,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2 époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -45,3- (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,5 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,15 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm m, 2H, CHO (H-5')+ H-7 4,15 et 4,25 ppm 2d, 2H, H-20 1,25 ppm s, 15H, C(CH3)3 + 2 CH3 du cycle taxène 0,98 ppm t, 9H, CH3CSi 0,6 ppm q, 6H, CH2Si
Le diacétoxy-8,l0g benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydro xy-1,i3a oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-li peut être préparé selon la méthode décrite par J-N. Denis et al, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988). - NMR spectrum (250 MHz; displacements in ppm) 7.4 ppm m, 5H, C6H5 5.2 ppm m, 1H, CHN 4.55 ppm d, 1H, CHO 1.85 ppm s, 3H, C-CH3 1.75 ppm s, 3H, C-CH3 1.2 ppm m, 9H, C (CH3) 3
EXAMPLE 4
By operating in a manner analogous to that described in Example 3, but starting with 5 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4SR, 5RS), obtains 4.54 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylic-5- (4SR, 5RS) acid in the form of a white solid melting at 110C, the characteristics of which are as follows - NMR spectrum (250 MHz; movements in ppm) 7.4 ppm m, 5H, C6H5 5.2 ppm m, 1H, CHN 4.55 ppm d, 1H, CHO 1.85 ppm s, 3H, C-CH3 1.75 ppm s, 3H, C-CH3 1.2 ppm m, 9H, C (CH3) 3
EXAMPLE 5
To a solution of 5.52 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylic-5- (4S, 5R) in 350 cm3 of toluene is added 3.55 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide . The solution is stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 20 ° C., then 3 g of diacetoxy-4, i0g benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,13a oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-0 are added. , 52 g of 4-dimethylamino-pyridine. The reaction medium is then heated for 2 hours at a temperature in the region of 80su, after having cooled the reaction mixture to a temperature in the region of 20 ° C., 250 cm3 of a saturated aqueous solution are added. sodium hydrogencarbonate. The aqueous phase is decanted and then extracted with 2 times 200 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 300C. 10.8 g of an orange oil are obtained which is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol (99.5-05 by volume. After concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 400C from fractions 60 to 73, 3.7 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylate-5 (4S, 5R) of 4,10 diacetoxy-benzoyloxy-2-5-epoxy-5ss, 20 hydroxy- 1 oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-il yl-13a in the form of a yellow meringue the characteristics of which are the following - rotary power: [a] 20D = -45.3- (c = 0.5; methanol) - NMR spectrum (400 MHz; displacements in ppm) 7.35 ppm m, 5H, C6H5 (chain) 6.5 ppm s, 1H, H-10 6.25 ppm t, 1H, H-13 5.15 ppm m , 1H, CHN (H-4 ') 4.5 ppm m, 2H, CHO (H-5') + H-7 4.15 and 4.25 ppm 2d, 2H, H-20 1.25 ppm s, 15H, C (CH3) 3 + 2 CH3 of the taxene cycle 0.98 ppm t, 9H, CH3CSi 0.6 ppm q, 6H, CH2Si
Diacetoxy-8,10g benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydro xy-1, 13a oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene-li can be prepared according to the method described by JN. Denis et al, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
EXEMPLE 6
3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 triéthylsilyloxy-7ss taxène-il yle-13a sont ajoutés à 60 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 0-C. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 0C, on ajoute ensuite 250 cm3 de dichlorométhane, puis un mélange de 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 30 cm3 d'eau.La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30oC. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 15 à 30, on obtient 2,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : (a]20 = -65,1 (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm m, 2H, H-10 et H-13 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,45 ppm m, 1H, H-7 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 7
A une solution de 2,3 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute en 10 minutes goutte à goutte 0,4 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 800C pendant 1 heure, puis on ajoute 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle.Le milieu réactionnel est maintenu 4 heures à 80-C, on additionne alors 0,36 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on maintient la température à 80C pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à une température voisine de 20in, on ajoute 175 cm3 d'eau, 175 cm3 d'une solution aqueuse saturée dthydrogènocarbonate de sodium et 150 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est décantée, puis extraite avec 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 2,8 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichloro méthane-méthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C des fractions 28 à 42 on obtient 2,57 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacéto xy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2, 2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : Ia120D = -55- (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 5,05 et4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1,05 à 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
EXEMPLE 8
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 2,13 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 2,3 g de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-i ,1 3a oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss taxène-il, on obtient après chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C des fractions 25 à 33 on obtient 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire [0(]20D = -55,2' (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) : identique à celui du produit de l'exemple 7.EXAMPLE 6
3 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45,5R) of diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 triethylsilyloxy-7ss taxene- there are added 13 to 60 cm3 of a 0.1N ethanolic solution of gaseous hydrochloric acid maintained at 0 ° C. The reaction medium is stirred for 48 hours at 0C, then 250 cm3 of dichloromethane are added, then a mixture of 30 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 30 cm3 of water. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 30oC. 2.8 g of a white meringue are obtained which is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [99-1 by volume]) After concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 400C of fractions 15 to 30, 2.33 g of tert-butoxycarbonyl-3-2,2-dimethyl-4-phenyl-oxazolidinecarboxylate-5 (4S, 5R) of 4,10-diacetoxy-benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy are obtained -1.7ss oxo-9 taxene-il yle-13a in the form of a yellow meringue the characteristics of which are the following - rotary power: (a] 20 = -65.1 (c = 1; methanol) - NMR spectrum (250 MHz; displacements in ppm) 7.35 ppm m, 5H, C6H5 (chain) 6.3 ppm m, 2H, H-10 and H-13 5.1 ppm m, 1H, CHN (H-4 ') 4.5 ppm d, 1H, CHO (H-5 ') 4.45 ppm m, 1H, H-7 4.1 and 4.3 ppm 2d, 2H, H-20 1.05 to 1.15 ppm m , 9H, C (CH3) 3
EXAMPLE 7
To a solution of 2.3 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) of diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,7ss oxo-9 taxene-11 yl-13a in 35 cm3 of pyridine, 0.4 cm3 of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate is added dropwise over 10 minutes. The reaction medium is heated at 800C for 1 hour, then 0.36 cm3 of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate is added. The reaction medium is kept at 80 ° C. for 4 hours, then 0.36 cm3 of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate and the temperature is maintained at 80C for 30 minutes. After having cooled the reaction medium to a temperature in the region of 20 inches, 175 cm 3 of water, 175 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 150 cm 3 of dichloromethane are added. The aqueous phase is decanted, then extracted with 2 times 25 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (0.13 kPa) at a temperature in the region of 30 C. 2.8 g of a white meringue are obtained which is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [99-1 by volume]). After concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a similar temperature from 40 "C from fractions 28 to 42, 2.57 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) of diaceto xy-4,10ss benzoyloxy-2a-epoxy- are obtained. 5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 (2,2-trichloro, 2,2 ethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue the characteristics of which are the following - rotary power: Ia120D = -55- (c = 0.5; methanol) - NMR spectrum (400 MHz; displacements in ppm) 7.35 ppm m, 5H, C6H5 (chain) 6.4 ppm s, 1H, H-10 6.25 ppm t, 1H, H-13 5.6 ppm dd, 1H, H-7 5.1 ppm m, 1H, CHN (H-4 ') 5.05 and 4.65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4.5 ppm d, 1H, CHO (H-5 ') 4.1 and 4.3 ppm 2d, 2H, H-20 1.05 to 1.15 ppm m, 9H, C (CH3) 3
EXAMPLE 8
By operating in a manner analogous to that described in Example 5, but starting with 2.13 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylic-5- (4S, 5R) acid and 2.3 g of diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-i, 1 3a oxo-9 (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-il, obtained after flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [99-1 by volume]) and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 C of fractions 25 to 33 3.2 g of tert-butoxycarbonyl- 3-dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5 (4S, 5R) diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 (2,2,2-trichloro ethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-il yl-13a in the form of a white meringue, the characteristics of which are as follows - rotary power [0 (] 20D = -55.2 '(c = 0.5; methanol) - NMR spectrum (400 MHz; displacements in ppm): identical to that of the product of Example 7.
Le diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738. Diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,13a oxo-9 (trichloro-2,2,2 ethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-li can be prepared according to the method described in European patent EP 0 253 738.
EXEMPLE 9
Une solution de 3,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-i oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li yle-13a dans 32 cm3 d'acide formique est agitée 4,5 heures à une température voisine de 20-C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, cette solution est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C.On obtient 2,74 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99-1 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 13 à 25 on obtient 2,17 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = 60,2' (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,25ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,4 ppm s, 1H, H-10 6,15 ppm t, 1H, H-13 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,35 ppm m, 2H, H-2' et H-3 4,15 et 4,3 ppm 2d, 2H, H-20
EXEMPLE 10
Une solution de 0,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a dans un mélange de 1,4 cm3 d'une solution éthanolique 3,4N d'acide chlorhydrique gazeux et de 0,6 cm3 de dichlorométhane est agitée 7 heures à une température voisine de 20 'C. On ajoute alors au milieu réactionnel 2 cm3 de dichlorométhane, 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée dthydrogéno- carbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (0,13 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 0,1 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]). Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 14 à 20 on obtient 0,023 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche. EXAMPLE 9
A solution of 3.2 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) of diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-i oxo-9 (2,2,2,2-ethoxy trichloro) carbonyloxy-7ss taxene-li yl-13a in 32 cm3 of formic acid is stirred 4.5 hours at a temperature in the region of 20-C. The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (0.13 kPa) at a temperature in the region of 30 C. The residue obtained is dissolved in 150 cm3 of dichloromethane, this solution is washed with 50 cm3 of a saturated aqueous solution sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (0.13 kPa) at a temperature in the region of 30 C. This gives 2.74 g of a cream meringue which is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [99-1 by volume]). After dry concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C of fractions 13 to 25, 2.17 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionate- (2R, 3S) are obtained. diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-il yl-13a in the form of a white meringue whose characteristics are the following - rotary power: [a] 20D = 60.2 '(c = 0.5; methanol) - NMR spectrum (400 MHz; displacements in ppm) 7.4 to 7.25 ppm m, 5H, C6H5 (chain ) 6.4 ppm s, 1H, H-10 6.15 ppm t, 1H, H-13 5.55 ppm dd, 1H, H-7 5.05 and 4.65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4.35 ppm m, 2H, H-2 'and H-3 4.15 and 4.3 ppm 2d, 2H, H-20
EXAMPLE 10
A solution of 0.1 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) of diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-il yl-13a in a mixture of 1.4 cm3 of a 3.4N ethanolic solution of gaseous hydrochloric acid and 0.6 cm3 of dichloromethane is stirred 7 hours at a temperature close to 20 'C. 2 cm3 of dichloromethane, 1 cm3 of water and 1 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate are then added to the reaction medium. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (0.13 kPa) at a temperature in the region of 30 C. 0.1 g of a yellow meringue is obtained which is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [98-2 by volume]). After dry concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C of fractions 14 to 20, 0.023 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionate- (2R, 3S) of diacetoxy is obtained. -4.10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-li yl-13a in the form of a white meringue.
EXEMPLE il
A une solution agitée de 2,1 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a dans 52,5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute un mélange de 140 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et de 140 cm3 d'eau. On additionne ensuite en 2 minutes 0,277 cm3 de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à une température voisine de 24 C, la phase aqueuse est décantée puis extraite avec 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30 C. On obtient 2,3 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie flash (éluant : dichlorométhaneméthanol [99-1 en volumes]).Après concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40'C des fractions 31 à 38 on obtient 2,03 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R, 35) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -41,9 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz ; déplacements en ppm) 8,15 ppm d, 2H 7,8 ppm d, 2H ] 2 x C6H5CO + C6H5 (chaîne) 7,6 ppm t,lH ] 7,6 à 7,3 ppm m, 10H 7,05 ppm d, 1H, NH 6,35 ppm s, 1H, H-10 6,2 ppm t, 1H, H-13 5,8 ppm dd, 1H, H-3' 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,05 et 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,8 ppm d, 1H , H-2' 4,2 et 4,35 ppm 2d, 2H, H-20
Le benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss taxène-il yle-13a peut être transformé en taxol par remplacement du groupement trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.EXAMPLE it
To a stirred solution of 2.1 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionate- (2R, 3S) of 4,10ss diacetoxy-benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20-hydroxy-1 oxo-9 (trichloro- 2,2,2 ethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-il yl-13a in 52.5 cm3 of ethyl acetate, a mixture of 140 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 140 cm3 is added of water. 0.277 cm 3 of benzoyl chloride is then added over 2 minutes. The reaction medium is stirred for 15 minutes at a temperature in the region of 24 ° C., the aqueous phase is decanted and then extracted with 3 times 50 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 30 C. 2.3 g of a cream meringue are obtained which is purified by flash chromatography (eluent: dichloromethanemethanol [99-1 by volume]). After concentration to dryness under pressure reduced (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C of fractions 31 to 38, 2.03 g of benzoylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate ((2R, 35) -4,10ss benzoyloxy are obtained -2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue the characteristics of which are the following - rotatory power: [ a] 20D = -41.9 (c = 0.5; methanol) - NMR spectrum (250 MHz; displacements in ppm) 8 , 15 ppm d, 2H 7.8 ppm d, 2H] 2 x C6H5CO + C6H5 (chain) 7.6 ppm t, 1H] 7.6 to 7.3 ppm m, 10H 7.05 ppm d, 1H, NH 6.35 ppm s, 1H, H-10 6.2 ppm t, 1H, H-13 5.8 ppm dd, 1H, H-3 '5.55 ppm dd, 1H, H-7 5.05 and 4 , 62 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4.8 ppm d, 1H, H-2 '4.2 and 4.35 ppm 2d, 2H, H-20
Benzoylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) diacetoxy-4,10ss benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss taxene-il yle-13a can be transformed into taxol by replacing the 2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl group by a hydrogen atom using zinc in the presence of acetic acid according to the method described in European patent EP 0 253 738.
EXEMPLE 12
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 10 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) et de 12,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-i,13a oxo-9 bis (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [98-2 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C des fractions 22 à 39 on obtient 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S, 5R) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -37,2 (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,4 à 7,2 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,25 ppm t, 1H, H-13 6,2 ppm s, 1H, H-10 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4,9 et4,6 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 7,78 ppm s, 2H, CH2CCl3 4,45 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 et 4,28 ppm 2d, 2H, H-20 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
L' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0 253 738.EXAMPLE 12
By operating in a manner analogous to that described in Example 5, but starting from 10 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylic-5- (4S, 5R) acid and 12 , 6 g of acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-i, 13a oxo-9 bis (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-11, after purification by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [98-2 by volume]) and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 C of fractions 22 to 39, 14 g of tert-butoxycarbonyl- are obtained 3-dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 bis- (2,2,2-trichloro ethoxy) carbonyloxy -7ss, 10ss taxene-11 yle-13a in the form of a white meringue the characteristics of which are the following - rotatory power: [a] 20D = -37.2 (c = 1; methanol) - NMR spectrum (400 MHz ; displacements in ppm) 7.4 to 7.2 ppm m, 5H, C6H5 (chain ) 6.25 ppm t, 1H, H-13 6.2 ppm s, 1H, H-10 5.55 ppm dd, 1H, H-7 5.1 ppm m, 1H, CHN (H-4 ') 4 , 9 and 4.6 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 7.78 ppm s, 2H, CH2CCl3 4.45 ppm d, 1H, CHO (H-5 ') 4.1 and 4.28 ppm 2d, 2H, H-20 1.1 ppm m, 9H, C (CH3) 3
Acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis- (2,2-trichloro-2,2,2 ethoxy) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-it can be prepared according to the method described in the European patent EP 0 253 738.
EXEMPLE 13
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 14 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-i3, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [95-5 en volumes]) et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C des fractions 7 et 8 on obtient 6,3 g d' amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [α]20D = -39,7' (c = 1 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; déplacements en ppm) 7,45 à 7,3 ppm m, 5H, C6H5 (chaîne) 6,3 ppm s, 1H, H-i0 6,22 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 4,95 et4,65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4,8 ppm s, 2H, CH2CCl3 4,40 ppm m, 3H, H-2'+ H-3t + H-20 4,2 ppm d, 1H, H-20
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acéto- xy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11 yle-13a est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7B, 108 taxène-11 yle-13a par action du dicarbonate de di.tert-butyle en présence d'une base minérale ou organique.EXAMPLE 13
Using a procedure analogous to that described in Example 9, but starting with 14 g of 3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) of 4-acetoxy benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-il yl-i3, after purification by flash chromatography (eluent: dichloromethane) -methanol [95-5 by volume]) and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature close to 400C of fractions 7 and 8 6.3 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl are obtained 4-acetoxypropoyate- (2R, 3S) benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-11 yl-13a shape of a white meringue, the characteristics of which are as follows - rotary power: [α] 20D = -39.7 '(c = 1; methanol) - NMR spectrum (400 MHz; displacements in ppm) 7.45 to 7.3 ppm m, 5H, C6H5 (chain) 6.3 ppm s, 1H, H-i0 6.22 ppm t, 1H, H-13 5, 6 ppm dd, 1H, H-7 4.95 and 4.65 ppm 2d, 2H, CH2CCl3 4.8 ppm s, 2H, CH2CCl3 4.40 ppm m, 3H, H-2 '+ H-3t + H-20 4.2 ppm d, 1H, H-20
3-amino-2-hydroxy-3-phenyl propionate- (2R, 3S) aceto-xy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy ) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-11 yle-13a is transformed into tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo -9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy-7B, 108 taxene-11 yl-13a by the action of di.tert-butyl dicarbonate in the presence of an inorganic or organic base.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio nate- (2R, 3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss taxène-1 i yle-13a est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propio nate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10ss oxo-9 taxène-il yle-13a par remplacement des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène au moyen de zinc en présence d'acide acétique selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0 253 738. Tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propio nate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy ) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-1 i yle-13a is transformed into tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 trihydroxy- 1.7ss, 10ss oxo-9 taxene-il yl-13a by replacing the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl groups by a hydrogen atom by means of zinc in the presence of acetic acid according to the method described in the application for European patent EP 0 253 738.
EXEMPLE 14
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais à partir de 0,54 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5((4SR,SRS) et de 0,47 g d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-11, on obtient, après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol [99,5-0,5 en volumes]) et concentration à sec des fractions 9 à il sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, 0,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7ss,10ss taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 12.EXAMPLE 14
By operating in a manner analogous to that described in Example 5, but starting with 0.54 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidinecarboxylic-5 acid ((4SR, SRS) and 0.47 g of 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis (2,2-trichloro, 2,2 ethoxy) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-11, obtained after purification by flash chromatography (eluent: dichloromethane-methanol [99.5-0.5 by volume]) and dry concentration of fractions 9 to it under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 C, 0.5 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (45, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2a epoxy-5ss, 20 hydroxy-l oxo-9 bis- (trichloro-2, 2.2 ethoxy) carbonyloxy-7ss, 10ss taxene-il yl-13a in the form of a white meringue whose characteristics are identical to those of the product obtained in Example 12.
La présente invention concerne également les produits de formule générale (II) lorsqu'ils sont obtenus par un procédé mettant en oeuvre un produit de formule générale (I). The present invention also relates to the products of general formula (II) when they are obtained by a process using a product of general formula (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant un produit de formule générale (II) lorsqu'il est obtenu en mettant en oeuvre un produit de formule générale (I), en association avec tout autre produit pharmaceutiquement acceptable qu'il soit inerte ou physiologiquement actif. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a product of general formula (II) when it is obtained by using a product of general formula (I), in combination with any other pharmaceutically acceptable product whether inert or physiologically active.
Ces compositions peuvent être présentées sous toute forme appropriée à la voie d'administration prévue. La voie parentérale est la voie d'administration préférentielle et notamment la voie intraveineuse. These compositions can be presented in any form appropriate to the intended route of administration. The parenteral route is the preferred route of administration and in particular the intravenous route.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. The compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, it is possible to use propylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, and injectable organic esters, for example ethyl oleate.
Ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.These compositions can also comprise adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers or dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be in the form of sterile compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or any other sterile injectable medium.
Ces compositions sont particulièrement utiles dans le traitement des leucémies aigues et des tumeurs solides. These compositions are particularly useful in the treatment of acute leukemias and solid tumors.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 13 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 méthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.EXAMPLE
40 mg of the product obtained in Example 13 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of methanol, then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure. The composition is administered by introduction into an infusion of a physiological solution for 1 hour.
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