WO1995013270A1 - Nouveaux derives de taxicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives de taxicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO1995013270A1
WO1995013270A1 PCT/FR1994/001282 FR9401282W WO9513270A1 WO 1995013270 A1 WO1995013270 A1 WO 1995013270A1 FR 9401282 W FR9401282 W FR 9401282W WO 9513270 A1 WO9513270 A1 WO 9513270A1
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WO
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radical
carbon atoms
radicals
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/001282
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English (en)
Inventor
Alain Commerçon
Corinne Terrier
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxicin derivatives of general formula:
  • ⁇ r represents an aryl radical, an alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl containing 2 to 4 carbon atoms? carbon, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms or cycloalkenyl containing 3 to 6 carbon atoms,
  • R represents a benzoyl, thenoyl or furoyl radical or a radical of general formula R ⁇ -O-CO- in which Rj represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclyl radical,
  • R2 and R3 each represent a hydroxy radical or an oxo group or together form a radical of formula
  • R4 and R5 identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical or an optionally substituted phenyl radical
  • Rg and R7 each represent a hydrogen atom or else Rg represents a hydrogen atom
  • R7 represents a radical R'7-CO- in which R'7 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl or heterocyclyl radical or else R and R7 form together a radical of formula
  • Rg and R9 identical or different, represent an alkyl radical or an optionally substituted phenyl radical
  • RJO represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl radical or heterocyclyl optionally substituted.
  • Ar represents an aryl radical
  • R represents a benzoyl radical or an Rj-O-CO- radical in which R j represents:
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from fluorine or chlorine atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 with 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon
  • a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, and
  • R2 and R3 each represent a hydroxy radical or an oxo group or together form a radical of formula (II) in which R4 and R5, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl radicals , mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialcoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the al
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 atoms of carbon or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 with 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to
  • cycloalkyl radicals, cycloalkenyls or bicycloalkyls may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else Rg and R7 together form a radical of formula (III) in which
  • Rg and R9 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and the alkyl radicals, alkenyls, alkynyls, aryls, aralkyls, alkoxy, alkylthio, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialcoylcarbamoyl, triano understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms, and that the aryl radicals are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphth
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, optionally substituted
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl radicals represented by Ar, R'7 and Rio are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine ) and the radicals alkyl, alkenyls, alkynyls, aryls, aralkyls, alkoxy, alkyloylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, carboxyalkyl dialkoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and that the alkenyl radicals
  • the heterocyclic radicals represented by Ar, R7 and R o are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing 1 or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted with one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (chlorine, fluorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 atoms carbon, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl of which the aryl part contains 6 to 10 carbon atoms, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms,
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine or chlorine atom or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl radical or a thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical, R represents a benzoyl radical or an R -O-CO- radical in which Ri represents a tert-butyl radical, I; and R3 represent a hydroxy radical or an oxo group or together form a ical of f Dimule (II) in which R4 and R5 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, or a phenyl radical optionally substituted by one or more methoxy radicals.
  • R4 and R5 represent a hydrogen atom or
  • Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a radical R'7-CO- in which R'7 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms or a thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical, or else Rg and R7 together form a radical of formula (III) in which Rg represents a hydrogen atom and Rg represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, and
  • RO represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms or a thienyl radical -2 or -3 or furyl-2 or -3.
  • the new products of general formula (I) in which R2 and R3 each represent a hydroxy radical or together form a radical of formula (II) can be obtained by esterification of a product of general formula:
  • Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a radical R'7-CO- in which R'7 is identical to R9, then optionally hydrolysis of the .. product of general formula (NIT '- ⁇ > ur to obtain a product of general formula (I) in which Ar and R are defined above, R2 and R3 each represent a hydroxy radical, Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a radical R'7-CO- in which R'7 is identical to R 9 .
  • Esterification using an acid of general formula (N) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridine) in an organic solvent (ethers , esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 110 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridine
  • organic solvent ethers , esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (V) in the form of anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridine) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, hydrocarb: ⁇ es aliphatic halogens, aromatic hydrocarbons) at a temperature included * -, between 0 and 110 ° C.
  • an activating agent aminopyridine
  • organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, hydrocarb: ⁇ es aliphatic halogens, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (V) in the form of halide or in the form of a mixed anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base ( tertiary aliphatic amine) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 110 ° C.
  • a base tertiary aliphatic amine
  • R 2 represents a protecting group for the hydroxy function chosen, preferably, from the methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ( ⁇ -trimethylsilylethoxy) methyl or tetrahydropyrannyl radicals , its replacement by a hydrogen atom can be carried out by treating the product of general formula (NI) with a mineral acid (hydrochloric, sulfuric, hydrofluoric acid) or organic acid (formic, acetic, methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic, p.toluene- sulfonic) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C.
  • a mineral acid hydroochloric, sulfuric, hydrofluoric acid
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by an aryl radical, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or alternatively R 3 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and R14 represents a hydrogen atom, or else Ri 3 and R14 form together with the carbon atom to which they are linked a cycle having 4 to 7 links, the replacement of the protective groups by hydrogen atoms can be carried out, according to the meanings of R, R13 and R14, in the
  • the product of general formula (VI) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (IX) by means of a product of general formula (X) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, acetate d isopropyl or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane in the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • R represents a benzoyl radical or a Ri-O-CO- radical in which Ri is defined as above
  • R13 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by a or several alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (acetic acid, mefhanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and hydrocarbons aromatic at a temperature between -10 and 60 ° C, preferably between 15 and 30 ° C.
  • the acid can be used in a catalytic or sto
  • the hydrolysis of the acetal function -OC (-R4) (- R5) -O- is carried out in an acid medium by operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrof uranium), esters (ethyl acetate ), ketones (acetone), nitriles (acetonitrile), aliphatic hydrocarbons (hexane), halogenated aliphatic hydrocarbons (dichloromethane) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a mineral acid hydrolysis of acetal -O-C (-R4) (-R5) -O- is carried out simultaneously with the replacement of the protective groups R12 and / or Ru and R 2.
  • the oxidation to a product of general formula (VII) is carried out using an oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6-dikano-1,4-benzoquinone in hydro-organic medium such as water-dichloromethane mixture at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • an oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6-dikano-1,4-benzoquinone in hydro-organic medium such as water-dichloromethane mixture at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • the reduction is carried out using a hydride such as diisobutylaluminum hydride, operating in an anhydrous organic solvent at a temperature of between -10 and 30 ° C under conditions which do not affect the rest of the molecule.
  • a hydride such as diisobutylaluminum hydride
  • the products of general formula (XII) can be obtained by cyclization of a product of general formula: in which R4, R5, Rg and R9 are defined as above, R15 represents a residue of sulfonic ester such as a methanesulfonyl or p.toluenesulfonyl residue.
  • the cyclization is carried out by treating a product of general formula (XIV) with an excess of a quaternary ammonium salt such as tetra-n-butylammonium acetate by operating in an organic solvent such as a ketone such as butanone at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a quaternary ammonium salt such as tetra-n-butylammonium acetate
  • an organic solvent such as a ketone such as butanone
  • R4, R5, Rg, R9 and R15 are defined as above and Rig preferably represents a trialkylsilyl radical such as a tert-butyldimethylsilyl radical.
  • Rig preferably represents a trialkylsilyl radical such as a tert-butyldimethylsilyl radical.
  • the hydrolysis is carried out using an organic base or a fluoride such as tetra-n-butylammonium fluoride hydrated by operating in an organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • the products of general formula (XV) can be obtained by the action of a sulfonic acid halide such as chloride of methanesulfonic acid or p.toluenesulfonic on a product of general formula:
  • R4, R5, Rg, R9 and Rig are defined as above by operating in an anhydrous organic solvent such as a halogenated aliphatic drocarbon such as dichloroethane in the presence of an organic base such as a tertiary aliphatic amine, such as triethylamine, or pyridine or (dimethylamino) -4 pyridine at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • an anhydrous organic solvent such as a halogenated aliphatic drocarbon such as dichloroethane
  • an organic base such as a tertiary aliphatic amine, such as triethylamine, or pyridine or (dimethylamino) -4 pyridine at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the products of general formula (XVI) can be obtained by the action of a trialkylsilyl halide such as tert-butyldimethylsilyl chloride on a product of general formula:
  • R4, R5, Rg and R9 are defined as above.
  • reaction is carried out in an organic solvent such as an amide such as dimethylformamide in the presence of a condensing agent such as imidazole, operating at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • organic solvent such as an amide such as dimethylformamide
  • condensing agent such as imidazole
  • R4, R5, Rg and R9 are defined as above.
  • reaction is carried out using osmium tetroxide in the presence of N-methylmorpholine-N-oxide by operating in a hydro-organic medium such as a water-tetrahydrofuran mixture at a temperature between 0 and 50 ° C. .
  • a hydro-organic medium such as a water-tetrahydrofuran mixture
  • R4, R5, Rg and R9 are defined as above and Ph represents a phenyl radical.
  • the saponification is carried out by means of a mineral base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash) or an alkali metal carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate) by operating in a hydro ⁇ organic medium.
  • a mineral base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash) or an alkali metal carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate) by operating in a hydro ⁇ organic medium.
  • a water-tetrahydrofuran mixture at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction is carried out in the presence of an acid such as p.toluenesulfonic acid, operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as p.toluenesulfonic acid
  • organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene
  • the products of general formula (XXI) can be obtained by saponification and then acetalization of triacetoxy-2, 9 ⁇ , 10 ⁇ cinnamoyl-5 ⁇ hydroxy-l ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), ll.
  • the saponification is carried out by means of a mineral base such as a hydroxide or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate by operating in an organic solvent chosen from aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol or isopropanol, and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • a mineral base such as a hydroxide or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate
  • organic solvent chosen from aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol or isopropanol, and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • acetalization is carried out by reaction of a ketone of general formula: R4-CO-R5 (XXII) in which R4 and R5 are defined as previously on cinnamoyl-5 ⁇ tetrahydroxy-l ⁇ , 2 ⁇ , 9 ⁇ , 10 ⁇ oxo -13 taxadiene-4 (20), ll.
  • R4 and R5 are defined as previously on cinnamoyl-5 ⁇ tetrahydroxy-l ⁇ , 2 ⁇ , 9 ⁇ , 10 ⁇ oxo -13 taxadiene-4 (20), ll.
  • reaction is carried out under the conditions described above to carry out the compensation of a product of general formula (XX) with a product of general formula (XXI).
  • Triacetoxy-2 ⁇ , 9 ⁇ , 10 ⁇ cinnamoyl-5 hydroxy-l ⁇ oxo-13 taxadiene- 4 (20), 11 can be obtained according to the process described in international application WO 93 02064.
  • the acid of general formula (V) in which Ru and R12 together form a heterocycle can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • R 7 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical.
  • the saponification is carried out using a mineral base (hydroxide, carbonate or bicarbonate of alkali metal) in hydro-alcoholic medium (methanol-water) at a temperature between 10 and 40 ° C.
  • hydro-alcoholic medium methanol-water
  • the ester of general formula (XXIII) can be obtained by the action of a product of general formula:
  • R M in which R13 and R14 are defined as above in the form of a dialkylacetal or an alkyl ether of enol, on an ester of general formula:
  • Ar, R and Ri 7 are defined as above, operating in an inert organic solvent (aromatic hydrocarbon) in the presence of a strong mineral acid (sulfuric acid) or organic acid (p.toluenesulfonic acid optionally in the form of pyridinium salt) at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • an inert organic solvent aromatic hydrocarbon
  • a strong mineral acid sulfuric acid
  • organic acid p.toluenesulfonic acid optionally in the form of pyridinium salt
  • ester of general formula (XXV) can be obtained by the action of benzoyl chloride or of a product of general formula (X) on an ester of general formula:
  • Ar and R 7 are defined as above, operating in an organic solvent (ester, halogenated aliphatic hydrocarbon) in the presence of an inorganic or organic base at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • organic solvent ester, halogenated aliphatic hydrocarbon
  • Hal represents a halogen atom, preferably a bromine atom
  • R and Ri 9 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical, at least one of which is an alkyl radical or a phenyl radical, by means of an alkaline alcoholate, optionally prepared in situ, in a inert organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between -80 ° C and 25 ° C.
  • ethers ethyl ether
  • halogenated aliphatic hydrocarbons methylene chloride
  • a tertiary amine triethylamine
  • an enolization agent di-n.butylboron triflate
  • the acid of general formula (V) in which Ru represents a hydrogen atom and R12 represents a protecting group for the hydroxy function can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • hydrogenolysis is carried out using hydrogen in the presence of catalyst. More particularly, a palladium on carbon containing 1 to 10% by weight of palladium or palladium dihydroxide to 20% by weight of palladium is used as catalyst.
  • the hydrogenolysis is carried out in an organic solvent or in a mixture of organic solvents. It is advantageous to operate in acetic acid possibly associated with an aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms such as an acetic acid-methanol mixture at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • the hydrogen necessary for hydrogenolysis can also be supplied by a compound which liberates hydrogen by chemical reaction or by thermal decomposition (ammonium formate). It is advantageous to operate under a hydrogen pressure of between 1 and 50 bars.
  • the product of general formula (XXXIII) can be obtained by hydrolysis or alcoholysis of a product of general formula:
  • an alcoholysis using an alcohol of form R17-OH in which R17 is defined as above by operating in ili .u acid.
  • the alcoholysis is carried out using methanol in the presence of a strong mineral acid such as hydrochloric acid at a temperature close to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the product of general formula (XXXIV) can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • the saponification is carried out using a mineral or organic base such as ammonia, lithine, soda or potash in a suitable solvent such as a methanol-water or tetrahydrofuran-water mixture at a temperature between -10 ° C and 20 ° C.
  • a mineral or organic base such as ammonia, lithine, soda or potash
  • a suitable solvent such as a methanol-water or tetrahydrofuran-water mixture at a temperature between -10 ° C and 20 ° C.
  • the separation of the 3R.4S diastereoisomer can be carried out by selective crystallization in a suitable organic solvent such as ethyl acetate.
  • reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C. in the presence of a base chosen from aliphatic tertiary amines (triethylamine) or pyridine in an organic solvent chosen from optionally halogenated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride , chloroform) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes).
  • a base chosen from aliphatic tertiary amines (triethylamine) or pyridine
  • organic solvent chosen from optionally halogenated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride , chloroform) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes).
  • the products of general formula (I) in which Ar, R, R2, R3 and Rio are defined as above, Rg represents a hydrogen atom and R7 represents a radical R'7-CO- in which R '7 is defined as above can be obtained by esterification of a product of general formula:
  • esterification of the product of formula (XXXVIII) with the acid of general formula (V) is carried out under the conditions described above to esterify a product of general formula (IV) with an acid of general formula (V).
  • a product of general formula (XXXVIII) can be obtained by reduction of a product of general formula:
  • a product of general formula (XL) can be obtained by oxidation of a product of general formula (XI) in which Rg represents a hydrogen atom and R9 represents an alkyl or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted.
  • the oxidation is carried out using an oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6 dicyano-1,4-benzoquinone-1,4 in a hydro-organic medium such as a water-dichloromethane mixture at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • an oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6 dicyano-1,4-benzoquinone-1,4 in a hydro-organic medium such as a water-dichloromethane mixture at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • Ar, R, Rg, R7 and R o are defined as above, can be obtained by oxidation of a product of general formula (I) in which R2 and R3 each represent a hydroxy radical.
  • the oxidation is carried out using pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium bichromate, ammonium dichromate or manganese oxide at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • the oxidation is carried out in an anhydrous organic medium or in a hydroorganic medium.
  • a protective group chosen from the radicals methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilyléiioxymethyl, or tetrahydropyrannyl, which is n. iplaced by a hydrogen atom ⁇ after the end of oxidation, generally by treatment in an acid medium.
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the new products show activity on tumors that are resistant to Taxol® or Taxotere®.
  • Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene).
  • Multi-drug resistance is a common term referring to the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action.
  • Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) and which expresses mdr 1.
  • the new products of general formula (I) demonstrate a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Conditions pathological pathologies include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, systems lymphatic or renal, mammary or blood cells, liver, digestive system, pancreas and thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, chorio-carcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • the choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients can respond quickly to relatively high or low doses and then need low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasingly large doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • the solution is diluted with 10 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with 10 cm 3 of distilled water, dried over n sulfate. ⁇ Nesium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2 7 IcPa) ⁇ 40 ° C.
  • a yellow oil is obtained which is purified by plate chromatography, eluting twice with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (60-40 by volume 1
  • the fraction containing only the sought product is extracted by a mixture dichloromethane-methanol (85:15 by vo_ ⁇ mes), filtered through glass -.
  • the reaction medium is stirred for 1 hour 30 minutes at a temperature in the region of 110 ° C. After cooling, the solution is diluted with 15 cm3 of an ethyl ether-dichloromethane mixture (3-1 by volume). The organic phase is washed once with 15 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then with twice 15 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2, 7 kPa) at 40 ° C. A white powder is obtained which is purified by chromatography on a plate, eluting twice with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (60-40 by volume).
  • Acetoxy-4 ⁇ (4-methoxy benzoyl) oxy-2 epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-l ⁇ , 13 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the reaction medium is " stirred for 3 hours 30 minutes at a temperature in the region of 0 ° C., then 38 ⁇ l of diisobutylaluminum hydride are added.
  • the reaction mixture is stirred for 17 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then 76 ⁇ l is added diisobutylaluminum hydride at a temperature in the region of 0 ° C.
  • the medium is then stirred for 4 days at a temperature in the region of 20 ° C. and then 3.5 cm 3 of methanol are added. After 15 minutes of stirring, the insoluble material is filtered and the solvents are evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 19 mg of a yellow oil are obtained which is purified on a preparative plate, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (60-40 by volume). The fractions containing only the sought product and the unreacted starting product are extracted with a dichloromethane-methanol mixture (85-15 by volume), filtered through sintered glass and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the reaction medium is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with a dichloromethane-ethyl ether mixture.
  • the organic phase is washed twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 0.113 g of an orange oil is obtained which is purified by chromatography on a preparative plate, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (60-40 by volume).
  • Acetoxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ O-methoxy-4 benzylidene-1 ⁇ , 2 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the reaction medium is stirred for one day at a temperature in the region of 50 ° C., then 60 ⁇ l of acetic anhydride and 50 mg of 4-dimethylaminopyridine are again added.
  • the reaction medium is stirred for an additional day at a temperature in the region of 50 ° C and then allowed to cool to a temperature in the region of 20 ° C.
  • Diluted with dichloromethane and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-4 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ O-methoxy-4 benzylidene-1 ⁇ , 2 oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • O-methoxy-4 benzylidene-l ⁇ , 2 dihydroxy-4, 20 methylsulfonyl-oxy-5 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the reaction medium changes from yellow to orange and is stirred for one hour at a temperature in the region of 20 ° C. then diluted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 0.264 g of an orange oil is obtained which is purified by flash chromatography on 200 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 3 cm in diameter, eluting in a cyclohexane-ethyl acetate mixture (60-40 by volume).
  • O-methoxy-4 benzylidene-l ⁇ , 2 tert-butyldimethylsilyloxy-20 h droxy- 4 ⁇ methylsulfonyloxy-5 ⁇ O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 0.374 g of 4-O-methoxy-benzylidene-l ⁇ , 2 tert-butyldimethylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ⁇ , 5 ⁇ O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 in a mixture of 35.6 cm3 of anhydrous pyridine and 7, 3 cm3 of anhydrous dichloromethane in the presence of a 4A molecular sieve maintained under an argon atmosphere and under ag donation, 258 ⁇ l of mesyl chloride are added at a temperature close to 0 ° C. The reaction mixture is allowed to rise to a temperature in the region of 20 °
  • the reaction medium is stirred for 48 hours at a temperature in the region of 50 ° C. and then diluted with a dichloromethane-ethyl ether mixture.
  • the organic phase is washed with a 1N aqueous solution of hydrochloric acid to an acidic pH, then once with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 0.41 g of an orange oil is obtained which is purified by flash chromatography on 200 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 3 cm in diameter, eluting in a cyclohexane-acetate mixture d 'ethyl (60-40 by volume).
  • O-methoxy-4 benzylidene-l ⁇ , 2 tert-butyldimethylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ⁇ , 5 ⁇ O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • reaction mixture is stirred for 7 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phase washed 3 times with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0.43 g of an orange oil is obtained which is purified by flash chromatography on 150 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 3 cm in diameter, eluting in a cyclohexane-acetate mixture ethyl (70-30 by volume).
  • O-methoxy-4 benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ trihydroxy-4, 5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then 0.368 g of Florisil, 4.6 cm3 of distilled water and 70 ⁇ l of a 50% aqueous solution of sodium bisulfite are then added.
  • the medium is stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. and filtered through a sintered glass lined with celite.
  • the filtrate is neutralized with a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • reaction mixture is stirred for 48 hours at reflux of the solvent. It is allowed to cool to a temperature in the region of 20 ° C. Distilled water is then added until the insoluble material formed has dissolved and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed 4 times with an aqueous solution saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • O-methoxy-4 benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ hydroxy-5 ⁇ O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), l has the following characteristics: - nuclear magnetic resonance spectrum of the proton (400 MHz; CDGL; chemical shifts in ppm; coupling constants J in Hz): 1.11 (s, 3H: -CH 3 16 or 17); 1.36 (s, 3H: -CH, 16 or 17); 1.49 and 1.53 [2s, 3H each: (-CH 3 ) 2 ]; from 1.60 to 1.85 (mt, 4H: -CH 2 - 7 and -CH 2 - 6); 1.69 (s, 3H: -CH_ 3 19); 2.10 (s, 3H: -CH 3 18); 2.73 (s, 2H: -CH 2 - 14); 3.35 (d, J 5.5, 1H: -H 3); 3.82 (s, 3H: -O-CH 3 ); 4.20
  • the reaction mixture is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the reaction crude is dissolved in dichloromethane.
  • the organic phase is washed once with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and then once with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Cinnamoyl-5 ⁇ di hydroxy- l ⁇ , 2 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), l l can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the crude product obtained is dissolved in dichloromethane.
  • the organic phase is washed once with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and then once with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Cinnamoyl-5 ⁇ tetrahydroxy-l ⁇ , 2, 9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), ll can be prepared as follows: To a suspension of 0.94 g of potassium carbonate in 590 cm3 of anhydrous methanol maintained under an argon atmosphere and with stirring, 4.03 g of triacetoxy-2, 9 ⁇ , 10 ⁇ cir_namoyl-5 ⁇ hydroxy-l ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), ll are added at a temperature in the region of 20 ° C. then 54 cm3 of anhydrous dichloromethane.
  • reaction mixture is stirred for 5 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then 18 cm 3 of a 0.1N aqueous solution of hydrochloric acid are added.
  • the solvents are evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue is dissolved with ethyl acetate and the organic phase is washed once with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated 2 ec under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. This gives 3.71 g of cinnamoyl-5 tetrahydroxy-l ⁇ , 2cc, 9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), ll crude.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 taxene-11 can be prepared as follows:
  • Example 2 By operating as in Example 1, but from 31 mg of acetoxy-4 epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ oxo-13 taxene-11, 20 mg of acetoxy-4 ⁇ hydroxy-13 epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ taxene-11 in the form of a gray paste as well as 9 mg of acetoxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ oxo-13 taxene-11 unreacted.
  • Acetoxy-4 ⁇ hydroxy-13 epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ taxene-11 has the following characteristics:
  • Epoxy-5 ⁇ , 2 ⁇ hydroxy-4 O-iso ⁇ ropylidene-9, 10 ⁇ O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • O-benzylidene-1 ⁇ , 2 ⁇ dihydroxy-4 ⁇ , 20 methylsulfonyloxy-5 ⁇ O-isopro-pyiidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-1 1 can be prepared as follows: By operating as in Example 1, but starting from 1.51 g of 0-benzylidene-l ⁇ , 2 tert-butyldimethylsilyloxy-20 hydroxy-4 ⁇ methylsulfonyloxy-5 ⁇ O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene -11, 0.875 g of O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ dihydroxy-4, 20 methylsulfonyloxy-5 ⁇ O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 are obtained in the form of a white meringue, the characteristics of which are the following :
  • O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ tert-butyldimethylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ⁇ , 5 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ trihydroxy-4 ⁇ , 5, 20 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows:
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ trihydroxy-4, 5, 20 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-taxene-11 has the following characteristics:
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ hydroxy-5 ⁇ O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), ll can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is stirred for 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the crude product obtained is taken up with dichloromethane.
  • the organic phase is washed once with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and then once with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • reaction mixture is stirred for 4 hours 30 minutes at a temperature in the region of 0 ° C., then 44 ⁇ l of diisobutylaluminum hydride is added.
  • reaction mixture is stirred for 17 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then 88 ⁇ l of diisobutylaluminum hydride are added at a temperature in the region of 0 ° C.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 propanoyloxy-4 taxene-11 (unreacted starting product) and 4 mg of are thus obtained.
  • the product obtained is esterified using tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylic- 5- (4R, 4S, 5R) acid to obtain the tert -butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R, 4S, 5R) d'-benzylidene-l ⁇ , 2 epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropyl-pylidene-9, 10 ⁇ propanoyloxy -4 ⁇ taxene-11 yle-13, whose protective groups are replaced by hydrogen atoms to provide tert-butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) propanoyloxy-4 ⁇ O-benzylidene- l ⁇ , 2 dihydroxy-9, 10 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 taxene-11 yle-13.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 propanoyloxy-4 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is stirred for 5 days at a temperature in the region of 45 ° C and then cooled to a temperature in the region of 20 ° C.
  • reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 115 ° C., then 0.5 - 3 of isobutyric anhydride and 300 mg of 4-dimethylamino-pyridine are added.
  • the reaction mixture is stirred for 2 days at a temperature in the region of 115 ° C and is then cooled to a temperature in the region of 20 ° C.
  • the organic phase is washed twice with 20 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 1.34 g of a crude product are thus obtained, which product is first purified by flash chromatography on 150 g of silica (0.040-0.063 mm) contained in a column 3.5 cm in diameter, eluting in a mixture.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 epoxy-5 ⁇ , 20 isobutanoyloxy-4 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-1 are reduced under the conditions described in Example 3 for the reduction of O-benzylidene-l ⁇ , 2 epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 propanoyloxy-4 ⁇ taxene-11, to obtain lO-benzylidene-l ⁇ , 2 epoxy-5 ⁇ , 20 isobutanoyloxy-4 ⁇ O-isopropylidene- 9 ⁇ , 10 ⁇ hydroxy-13 ⁇ taxene-11 which is esterified using tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy phenyl) -2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylic-5- (4R, 4S, 5R) acid to obtain tert- butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidinecar
  • reaction mixture is stirred for 6 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with ethyl ether.
  • the organic phase is washed twice with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2c dihydroxy-l ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 O-isopropylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 1 mg of acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ O-isopropylidene-9, 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 in 3 cm3 of anhydrous toluene maintained under an argon atmosphere and with stirring for 10 minutes, 19 ⁇ l of diisobutylaluminum hydride are added at a temperature close to 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 5 hours at a temperature in the region of 0 ° C., then 38 ⁇ l of diisobutylaluminum hydride is added.
  • reaction mixture is stirred for 3 days at a temperature in the region of 20 ° C. and then 2 cm 3 of methanol are added. After 10 minutes of stirring, the insoluble material is filtered and the solvents are evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • reaction mixture is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then 46 mg of palladium dichloride bisacetonitrile is added. After 24 hours of stirring, 46 mg of palladium dichloride bisacetonitrile are again added.
  • reaction mixture is stirred for 7 hours before adding 46 mg of palladium dichloride bisacetonitrile, then 23 mg after 24 hours of additional stirring.
  • the reaction mixture is stirred for 17 hours and the solvent is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ cinnamoyl-5 ⁇ O-methoxy-4 benzylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxadiene-4 (20), 11 can be prepared as follows: To a solution of 437 mg of 0-benzylidene-l ⁇ , 2 cinnamoyl-5 ⁇ dihydroxy-
  • the reaction mixture is stirred for 3 days at a temperature in the region of 20 ° C, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the reaction crude is taken up in 150 cm3 of an ethyl ether-dichloromethane mixture (80-20 by volume).
  • the organic phase is washed with 60 cm3 of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 60 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 hydroxy-5 ⁇ O-methoxy-4 benzylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13-taxadiene-4 (20), l 1 can be prepared as follows: To a solution of 100 mg of 0-benzylidene-l ⁇ , 2 cinnamoyl-5 O-methoxy-4 benzylidene-9, 10 ⁇ o.xo-13 taxadiene-4 (20), ll in 13 cm3 of tetrahydrofuran maintained under an atmosphere of argon and with stirring, is added at a temperature in the region of 20 ° C, 2.3 cm3 of a 30% solution of sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred for 90 hours at reflux of the solvent.
  • O-benzylidene-l ⁇ , 2 ⁇ O-methoxy-4 benzylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ trihydroxy-4, 5 ⁇ ., 20 oxo-13 taxene-1 1 can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is stirred for 3 days at a temperature close to
  • O-benzylidene-1 ⁇ , 2 ⁇ tert-butyldimethylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ⁇ , 5 ⁇ O-methoxy-4 benzylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 can be prepared as follows: To a solution of 30 mg of 0-benzylidene-l ⁇ .2 O-4-methoxy benzylidene
  • reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with 10 cm 3 of a mixture of distilled water-saturated aqueous solution of sodium chloride (50-50 by volume).
  • the aqueous phase is extracted with 25 cm3 of ethyl acetate and the organic phase washed 3 times with 10 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • O-benzylidene-1 ⁇ , 2 ⁇ tert-butyldimethylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ⁇ , 5 O-methoxy-4 benzylidene-9 ⁇ , 10 ⁇ oxo-13 taxene-11 is transformed into tert-butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 O-benzylidene-l ⁇ , 2 -dihydroxy-9 ⁇ , 10 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 taxene-11 yle-13 ⁇ via the following intermediaries:
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Abstract

Nouveaux dérivés de taxicine de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, alcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou cycloalcényle, R représente un radical benzoyle ou un radical de formule générale R1-O-CO- dans lequel R1 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical méthylènedioxy éventuellement substitué, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle ou bien R6 et R7 forment ensemble un radical méthylène éventuellement substitué, et R10 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aryle ou hétérocyclyle. Les nouveaux dérivés de taxicine de formule générale (I) présentent des propriétés anti-leucémiques et anti-tumorales remarquables.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE TAXICINE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de taxicine de formule générale :
Figure imgf000003_0001
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I),
\r représente un radical aryle, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atome? de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou cycloalcenyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
R représente un radical benzoyle, thénoyle ou furoyle ou un radical de formule générale R^-O-CO- dans lequel Rj représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle,
R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule
-O-C(-R4)(-R5)-O- (II) dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, Rg et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle ou bien R et R7 forment ensemble un radical de formule
-C(-R8)(-R9) (III) dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, et RJO représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle éventuellement substitué. * Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle :
Ar représente un radical aryle,
R représente un radical benzoyle ou un radical Rj-O-CO- dans lequel Rj représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule (II) dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy-alcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone, et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β- naphtyles, ou bien Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente
- ;.ιn radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et étant éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule (III) dans laquelle
Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhoxy et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone, et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et RlO représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant 4 à 6 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et étant éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence, les radicaux aryles représentés par Ar, R'7 et Rio sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles.
De préférence, les radicaux hétérocycliques représentés par Ar, R7 et R o sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant 1 ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy- carbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle
Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbo- nylamino) ou trif luorométhyle ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, R représente un radical benzoyle ou un radical R -O-CO- dans lequel Ri représente un radical tert-butyle, I ; et R3 représentent un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un .. ical de f Dimule (II) dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy. Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule (III) dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et Rg représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R O représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou forment ensemble un radical de formule (II) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rio sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, et ou bien Ru représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien Ru et R12 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle Ar, R, R4, R5, Rg, R , Rio, Ru et R12 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs représentés par Rl2 et/ou Ru et R 2 par des atomes d'hydrogène, et éventuellement de l'hydrolyse des fonctions acétals -O-C(-R4)(-R5)-O- pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy, ou éventuellement de l'oxydation, lorsque Rg représente un atome d'hydrogène, en un produit de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R4, R5 et Rio sont définis comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est identique à R9, puis éventuellement de l'hydrolyse du ..roduit de formule générale (NIT' -χ>ur obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Ar et R sont définis c me précédemment, R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy, Rg représerr-e un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est identique à R9.
L'estérifi cation au moyen d'un acide de formule générale (N) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 110°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarb: ~es aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température compris*-, entre 0 et 110°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'halogénure ou sous forme d'un anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 110°C.
Le remplacement des groupements protecteurs Rχ2 et/ou Ru et R 2 par des atomes d'hydrogène, peut être effectué selon leur nature, de la manière suivante :
1) lorsque Ru représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi, de préférence, parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyrannyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (NI) par un acide minéral (acide chlorhydrique, sulfurique, fluorhydrique) ou organique (acide formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluène- sulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.
2) lorsque Ru et R12 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aryle, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R14 représente un atome d'hydrogène, ou bien Ri 3 et R14 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R, R13 et R14, de la manière suivante : a) lorsque R représente un radical tbutoxycarbonyle, Ri 3 et R14, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aryle (phényle), ou bien Rl3 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R14 représente un atome d'hydrogène, ou bien R13 et R14 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (NI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ar, R4, R5, Rg, R7 et Rχo sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle, thénoyle ou furoyle ou d'un produit de formule générale :
R -O-CO-X (X) dans laquelle Ri est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-Rχ ou -O-CO-O-R pour fournir un produit de formule générale (VII).
De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C. De préférence, l'acylation du produit de formule générale (IX) au moyen d'un produit de formule générale (X) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque R représente un radical benzoyle ou un radical Ri-O-CO- dans lequel Ri est défini comme précédemment, R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R 4 représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méfhane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique.
Généralement, l'hydrolyse de la fonction acétal -O-C(-R4)(-R5)-O- s'effectue en milieu acide en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrof uranne) , les esters (acétate d'éthyle), les cétones (acétone), les nitriles (acétonitrile), les hydrocarbures aliphatiques (hexane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane) et les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Généralement, on utilise un acide minéral (acide chlorhydrique) qui peut être dilué ou concentré. Selon les conditions de mise en oeuvre, l'hydrolyse de l'acétal -O-C(-R4) (-R5)-O- s'effectue simultanément avec le remplacement des groupements protecteurs R12 et/ou Ru et R 2.
Généralement, l'oxydation en un produit de formule générale (VII) est effectuée au moyen d'un agent oxydant tel que la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 en milieu hydro-organique tel qu'un mélange eau-dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C.
Généralement, l'hydrolyse subséquente de la fonction acétal -O-C(-R4) (-R5)-O- du produit de formule générale (VII) peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réduction d'un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rio sont définis comme précédemment.
Généralement, la réduction est effectuée au moyen d'un hydrure tel que l'hydrure de diisobutylaluminium en opérant dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre -10 et 30°C dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Les produits de formule générale (XI) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0002
au moyen d'un acide de formule générale :
RlO-COOH (XIII) dans laquelle Rio est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, un anhydride ou un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification d'un produit de formule générale (IN* au moyen d'un acide de formule générale (N).
Les produits de formule générale (XII) peuvent être obtenus par cyclisation d'un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment, R15 représente un reste d'ester sulfonique tel qu'un reste méthanesulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
Généralement, la cyclisation s'effectue en traitant un produit de formule générale (XIV) par un excès d'un sel d'ammonium quaternaire comme l'acétate de tétra-n-butylammonium en opérant dans un solvant organique tel qu'une cétone comme la butanone à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par hydrolyse sélective d'un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et R15 sont définis comme précédemment et Rig représente de préférence un radical trialcoylsilyle tel qu'un radical tert- butyldiméthylsilyle. Généralement, l'hydrolyse s'effectue au moyen d'une base organique ou d'un fluorure tel que le fluorure de tétra-n-butylammonium hydraté en opérant dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 50°C. Les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide sulfonique tel que le chlorure de l'acide méthanesulfonique ou p.toluènesulfonique sur un produit de formule générale :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rig sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'u drocarbure aliphatique halogène comme le dichloro éthane en présence d'une bas organique telle qu'une aminé aliphatique tertiaire, comme la triéthylamine, ou la pyridine ou la (diméthylamino) -4 pyridine à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XVI) peuvent être obtenus par action d'un halogénure de trialcoylsilyle tel que le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle sur un produit de formule générale :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un amide comme le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole en opérant à une température comprise entre 0 et 50°C.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par oxydation d'un produit de formule générale : (XVIII )
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction s'effectue au moyen de tétroxyde d'osmium en présence de N-méthylmorpholine-N-oxyde en opérant dans un milieu hydro-organique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être obtenus par saponification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle.
Généralement, la saponification s'effectue au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse) ou un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium, carbonate de potassium) en opérant dans un milieu hydro¬ organique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XIX) peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde ou d'une cétone de formule générale :
Rg-CO-R9 (XX) dans laquelle Rg et R9 sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'acétal, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R4, R5 et Ph sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue en présence d'un acide tel que l'acide p.toluènesulfonique en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les produits de formule générale (XXI) peuvent être obtenus par saponification puis acétalisation du triacétoxy-2 ,9α,10β cinnamoyl-5α hydroxy-lβ oxo- 13 taxadiène-4(20),ll.
Généralement, la saponification s'effectue au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le methanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C.
Généralement, l'acétalisation s'effectue par réaction d'une cétone de formule générale : R4-CO-R5 (XXII) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment sur le cinnamoyl-5α tétrahydroxy-lβ,2α,9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll.
Généralement, la réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour effectuer la ndensation d'un produit de formule générale (XX) sur un produit de formule générale (XXI).
Le triacétoxy-2α,9α,10β cinnamoyl-5 hydroxy-lβ oxo-13 taxadiène- 4 (20), 11 peut être obtenu selon le procédé décrit dans la demande internationale WO 93 02064. L'acide de formule générale (V) dans laquelle Ru et R12 forment ensemble un hétérocycle peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
(XXIII)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle Ar, R, R13 et R14 sont définis comme précédemment et R 7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C. L'ester de formule générale (XXIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :
R 13 \
/= 0 (XXIV)
RM dans laquelle R13 et R14 sont définis comme précédemment sous forme d'un dialkyl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale :
R-NH
Figure imgf000018_0002
dans laquelle Ar, R et Ri 7 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort minéral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (XXV) peut être obtenu par action du chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale (X) sur un ester de formule générale :
Figure imgf000018_0003
dans laquelle Ar et R 7 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogène) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50°C.
Le produit de formule générale (XXVI) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale :
^ ^COOR17 (xxvii)
Ar £
ÔH dans laquelle Ar et Ri 7 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester). Le produit de formule générale (XXVII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence d'un halogénure de zinc ou azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahydrofuranne) à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale :
(XXVIII)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle Ar et R17 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ.
L'époxyde de formule générale (XXVIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :
Figure imgf000019_0002
18 Λ19 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, et R et Ri 9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et 25°C.
Le produit de formule générale (XXIX) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale :
Ar-CHO (XXX) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale :
Figure imgf000020_0001
R 18 R 19 dans laquelle Hal, R g et R19 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore). Le produit de formule générale (XXXI) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromoacétique, sur l'oxazolidinone correspondante.
L'acide de formule générale (V) dans laquelle Ru représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
R R"
. , , ^-COOR17 (XXXII) Vl :
°-R12 dans laquelle Ar, R, u, R 2 et R17 sont définis comme ci-dessus, dans les conditions décrites précédemment pour la saponification d'un produit de formule générale (XXIII). Le produit de formule générale (XXXII) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986). Le produit de formule générale (XXVI) peut aussi être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale :
CH- "
(XXXIII)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ar et Ri 7 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué.
Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palladium sur charbon contenant 1 à 10 % en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 % en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Il est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuel¬ lement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 80°C.
L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un composé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique (formiate d'ammonium). Il est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars.
Le produit de formule générale (XXXIII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale :
(XXVÏV)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment.
Il est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de forr a R17-OH dans laquelle R17 est défini comme précédemment en opérant en ili .u acide. De préférence, on effectue l'alcoolyse au moyen de methanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel. Le produit de formule générale (XXXIV) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et R20 représente un radical alcoyle, phenylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R.4S de formule générale (XXXII) des autres diastéréoisomères.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -10°C et 20°C.
La séparation du diastéréoisomère 3R.4S peut être effectuée par cristallisa¬ tion sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle.
Le produit de formule générale (XXXV) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale :
A'\
N S/P (XXXVI>
CH3 dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale :
(XXXVII)
Figure imgf000022_0002
dans laquelle R20 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore.
Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires aliphatiques (triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocar¬ bures aliphatiques éventuellement halogènes (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes). Le produit de formule générale (XXXVII) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar, R, R2, R3 et Rio sont définis comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :
(XXXVIII)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R4, R5 et R'7 sont définis comme ci-dessus au moyen d'un acide de formule générale (V) pour obtenir un produit de formule générale :
(XXXIX)
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Ar, R, R4, R5, R'7, R Q, RU et R12 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs R12 et/ou Ru et Rχ2 par des atomes d'hydrogène et éventuellement hydrolyse de la fonction acétal -O-C(-R4) (-R5)-O- pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy.
Généralement, l'estérification du produit de formule (XXXVIII) par l'acide de formule générale (V) s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour estérifier un produit de formule générale (IV) par un acide de formule générale (V).
Généralement, le remplacement des groupements protecteurs R12 et/ou Ru et R 2 du produit de formule générale (XXXIX) et l'hydrolyse éventuelle de la fonction acétal -O-C(-R4) (-R5)-0- s'effectuent dans les conditions décrites précédemment pour le produit de formule générale (VI).
Un produit de formule générale (XXXVIII) peut être obtenu par réduction d'un produit de formule générale :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R4, R5, R'7 et Rio sont définis comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour la réduction d'un produit de formule générale (XI).
Un produit de formule générale (XL) peut être obtenu par oxydation d'un produit de formule générale (XI) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène et R9 représente un radical alcoyle ou phenylalcoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué.
Généralement, l'oxydation est effectuée au moyen d'un agent oxydant tel que la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 en milieu hydro-organique tel qu'un mélange eau-dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent un radical hydroxy ou un groupe oxo, c'est-à-dire les produits de formule générale :
Figure imgf000024_0002
(XLI) (XLII)
dans laquelle Ar, R, Rg, R7 et R o sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy. Généralement, l'oxydation est effectuée au moyen de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse à une température comprise entre 0 et 50°C. Selon la nature de l'oxydant utilisé, l'oxydation est mise en oeuvre en milieu organique anhydre ou en milieu hydroorganique.
Il peut être avantageux, préalablement à l'oxydation, de protéger sélectivement la fonction hydroxy de la chaîne latérale au moyen d'un groupement protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, trièthylsilyle, β-triméthylsilyléiioxyméthyle, ou tétrahydropyrannyle, qui est n. iplacé par un atome d'hydrogèn^ après la fin de l'oxydation, généralement par un traitement en milieu acide.
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méhod s connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le Taxol® et le Taxotère®
Les nouveaux produits manifestent une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotere®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanisme d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) et qui exprime mdr 1.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le chorio-carcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les melanomes, les myelomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu- kines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu- tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative¬ ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo¬ giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généra¬ lement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1
A une solution de 6 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9 ,10β taxène-11 yle-13α dans 0,9 cm3 d'acétate d'éthyle maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1 μl d'acide chlorhydrique concentré (37 %). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On dilue la solution avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La >ase organique est lavée avec 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de n. ^nésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2 7 IcPa) έ 40°C. On obtient une huile jaune que l'on purifie par chromatograplv.e prémrative plaque en éluant deux fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éth_ _e (60-40 en volumes1 La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane- méthanol (85-15 en vo_αmes), filtrée sur verre -fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1 mg de tert-butoxy- carbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (mét>- -v-4 benzoyl )oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9 ,10β ta -11 yle-13α sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivante.. .
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :
1,55-2,40 (mt, 4H: -CH2- 7, -CH2- 14) ; 2,25 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,87 (d, J = 5,5, 1H: -H 3) ; 3,90 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,18 et 4,31 (2d, J = 9, 1H chacun : -CH2-O- 20) 4,39 (d, J = 10, 1H: -H 9) ; 4,62 (s large, 1H: -H 2') ; 4,69 (d, J = 10, 1H: -H 10) 4 95 (d large, J = 9, IF "•* 5) ; 5,30 (d large, J = 10, 1H: -H 3') ; 5,66 (d, J = 10, 1H D-NH-) ; 5,75 (d, J , 1H: -H 2) ; 6,11 (t large, J = 9, 1 ": -H 13) ; 6,95 (d, J =
5, 2H: -H aro atiqu ortho du -O-CH3) ; 7,2" '5 [m î: -CgH5 en 3' (-H 2
- -H 6)] ; 8,05 (d, J = c H: -H aromatiques en rr *u -O-CrÎ3).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 nyl)-2 ρhényl-4 o' "zolidine- carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2 é; <y-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropyιidène-9α,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 10 mg d'acétoxy-4α (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 dans 2 cm3 de toluène anhydre en présence de tamis moléculaire 4A maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 33 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5- (2R.4S.5R), 17 mg de N,N'-dicycldhexylcarbodiimide et 5 mg de 4-diméthylamino- pyridine. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 110°C. Après refroidissement, on dilue la solution avec 15 cm3 d'un mélange éther d'éthyle-dichlorométhane (3-1 en volumes). La phase organique est lavée une fois avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec deux fois 15 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient une poudre blanche que l'on purifie par chromatographie sur plaque en éluant deux fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une pâte marron dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :
1,55-1,70 ; 1 ,80 - 2,00 et 2,05 à 2,35 (4mt, respectivement 1H - 1H et 2H: -CH.2- ? et -CH2- 6) ; 2,04 et 2,21 (2mt, 1H chacun: -C£L2- 14); 2,78 (d, J = 5,5, 1H: -H 3); 3,82 et 3,90 (2s, 3H chacun: 2-O-CH3) ; 4,09 et 4,23 (2d, J = 9, 1H chacun: -CH2-O- 20) ; 4,40 (d, J = 10, 1H: -H 9) ; 4,58 (d, J = 5,5, 1H: -H 2') ; 4,63 (d, J = 10, 1H: -H 10) ; 4,89 (d large, J = 9, 1H: -H 5) ; 5,43 (d large, J = 5,5, 1H: -H 3') ; 5,69 (d, J = 5,5, 1H: -H 2) ; 6,15 (t large, J = 9, 1H: -H 13) ; 6,35 (s large, 1H: -H 5') ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH3 pour le -CgHg en 5') ; 6,95 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH3) ; de 7,25 à 7,45 [mt, 7H: -CΛir en 3'(-H 2 à -H 6) et -H aromatiques en meta du -O-CH-, pour le en
Figure imgf000030_0001
5'] ; 7,98 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH3).
L'acétoxy-4α (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13 O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 23 mg d'acétoxy-4α (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2cc époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 2 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température de 0°C, 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.
Le milieu réactionnel est "agité 3 heures 30 minutes à une température voisine de 0°C puis on ajoute 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 76 μl d'hydrure de diisobutylaluminium à une température voisine de 0°C.
Après 6 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 76 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis une seconde fois 76 μl d'hydrure de diisobutylaluminium après 18 heures d'agitation.
Le milieu est ensuite agité pendant 4 jours à une température voisine de 20°C puis on ajoute 3,5 cm3 de methanol. Après 15 minutes d'agitation, on filtre l'insoluble et on évapore les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 19 mg d'une huile jaune que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché ainsi que le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 9 mg d'acétoxy-4α (méthoxy-4 >enzoyl)oxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 sous forme d'une pâte orange et 10 mg de produit de départ n'ayant pas réagi.
L'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl)oxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13 O-isopropylidène-9α,10β taxène-ll présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplages J en Hz) : 1,18 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,45 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,53 et 1,60 [2s, 3H chacun: (-CH3)2] ; de 1,55 à 1,70 - 1,89 et de 2,10 à 2,35 (4mt, respectivement 1H - 1H et 2H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,99 (s large, 3H: -CH3 18) ; 2,03 (d, J = 7 Hz, 1 H: -OH en 13) ; 2,12 et 2,31 (2mt, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,27 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,97 (d, J = 5,5, 1 H: -H 3) ; 3,89 (s, 3H: -O-CH_3) ; 4,16 et 4,33 (2d, J ≈ 8, H chacun: -CH2-O- 20) ; 4,39 (d, J = 10, 1H: -H 9) ; 4,73 (d, J = 10, 1H: -H 10) ; 4,85 (mt, 1 H: -H 13) ; 4,98 (d large, J = 9, 1H: -H 5) ; 5,72 (d, J = 5,5, 1H: -H 2) ; 6,96 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH3) ; 8,07 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH,). L'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 47 mg d'acétoxy-4 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 , lOβ O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 dans 2 cm3 de dichloro- méthane maintenue sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,10 g de dichloro-2,3-dicyano-5,6-benzoquinone-l,4 et 54 μl d'eau distillée.
Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec un mélange dichlorométhane-éther éthylique. La phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,113 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 37 mg d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isoproρylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en pp ; constantes de couplage J en Hz) : 1,32 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,50 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; de 1,50 à 1,70 - 1,89 et de 2,05 à 2,35 (3mt, respectivement IH -IH et 2H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,58 [s, 6H: (-CH3)2] ; 1,73 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,90 (s, IH: -OH en 1) ; 1,98 (s, 3H: -CH_3 18) ; 2,18 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,65 et 2,89 (2d, J = 20, IH chacun: -Cfl2- 14) ; 2,98 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 3,90 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,13 et 4,32 (2d, J = 9, IH chacun: -CH2-O- 20) ; 4,48 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,82 (d, J = 10, IH: -fl 10) ; 4,95 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,83 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 6,98 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CHJ ; 8,05 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH- .
L'acétoxy-4α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β O-méthoxy-4 benzylidène-1 β,2α oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 48 mg d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9 , lOβ O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2cc oxo- 13 taxène-11 dans 7 cm3 de dichlorométhane anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 117 μl d'anhydride acétique et 109 mg de 4-diméthylaminopyridine.
Le milieu réactionnel est agité pendant une journée à une température voisine de 50°C puis on ajoute de nouveau 60 μl d'anhydride acétique et 50 mg de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité pendant une journée supplémentaire à une température voisine de 50°C puis laissé refroidir à une température voisine de 20°C. On dilue avec du dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 77 mg d'une huile jaune que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 47 mg d'acétoxy-4α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-méthox) -- . benzylidène-lβ, 2a. oxo-13 taxène- 1 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCK ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,33 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,48 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,54 et 1,66 [2s, 3H chacun: (-Cϋ3)2J ; de 1 ,50 à 1,70 - de 1,85 à 2,05 et de 2,05 à 2,35 (3mt, respectivement IH
- IH et 2H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,95 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,03 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,55 et 2,64 (2d, J = 20, IH chacun: -CJH2- 14) ; 2,63 (d,
J = 5,5, IH: -H 3) ; 3,84 (s, 3H: -O-CH3) ; 4 ' 32 (d ' J = 5 ' 5, 1H: "- 2) : 4'35 (d' J = 10, IH: -H 9) ; 4,58 (ab limite, J = 9, 2H: -CH2-O- 20) ; 4,75 (d, J = 10, IH: -H 10) ;
4,97 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,84 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH-0 ; 7,38 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du
-O-CH3).
L'époxy-5β,20 hydroxy-4 O-isopropylidène-9α,10β O-méthoxy-4 benzylidène-1 β,2 oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 119 mg de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4α,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 3,7 cm3 de butanone maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 85°C, 564 mg d'acétate de tétra-n-butylammonium. Le milieu réactionnel devient orange et est agité pendant une nuit à une température voisine de 85°C puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 178 mg d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 67 mg d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9 ,10β O-méthoxy-4 benzyli- dène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCY ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :
1,15-1,30 et 1,90-2,20 (2mt, respectivement IH et 3H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,39 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,48 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,54 et 1,63 [2s, 3H chacun: (- H3)2] ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,92 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,06 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,72 (s, IH: -OH 4) ; 2,73 et 3,17 (2d, J = 20, IH chacun: -CH2- 14) ; 3,83 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,33 et 4,66 (2d, J = 8,5, IH chacun: -CH2-O- 20) ; 4,33 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,38 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,72 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,80 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,82 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH3) ; 7,33 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH3).
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 dihydroxy-4 ,20 méthylsulfonyl- oxy-5 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,27 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyl- diméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthylsulfonyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 5 cm3 de tétrahydrofurane anhydre sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 136 mg de fluorure tétra-n-butylammonium trihydraté.
Le milieu réactionnel passe de jaune à orange et est agité une heure à une température voisine de 20°C puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,264 g d'une huile orange que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,209 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4α,20
Figure imgf000035_0001
O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDQL déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,19 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,42 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,47 et 1,52 [2s, 3H chacun (-CH3)2] ; de 1,55 à 1,75 - 1,91 et 2,05 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,67 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,12 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,32 (dd, J = 10,5 et 3,5, IH: -CH2-OH) ; 2,67 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,85 et 3,35 (2d, J = 20, IH chacun: -CH 14) ; 2,98 (s, ?. "•
Figure imgf000035_0002
; 3.62 (s, IH: )H 4) ; 3,66 et 4,04 (2dd, respectivement J = 1 et '. ,5 puis J = 11 et 3,5, IH chacun: -CH~-OH) ; 3,85 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,23 (d, J = , 0. IH: -H 9) ; 4.34 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,95 (s large, IH: -H 5) ; 5,81 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH.0 ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques
Figure imgf000035_0003
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 h droxy- 4α méthylsulfonyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,374 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 dans un mélange de 35,6 cm3 de pyridine anhydre et de 7,3 cm3 de dichlorométhane anhydre en .ence de tamis moléculaire 4A maintenue sous atmosphère d'argon et sous ag don, on ajoute à une température voisine de 0°C, 258 μl de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel est laissé remonter à une température voisine de 20°C et on ajoute 14 mg de diméthylamino-4 pyridine.
Le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 50°C puis dilué avec un mélange dichlorométhane-éther d'éthyle. La phase orga¬ nique est lavée avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,41 g d'une huile orange que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne conte- nant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,33 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropyli- dène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,18 et -0,04 [2s, 3H chacun: - Si(CH3)2] ; 0,78 [s, 9H: -Si-C(CH3)3J ; 1,12 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,46 et 1,51 [2s, 3H chacun: (-CH3)2] ; de 1,60 à 1.75 - 1 ,88 et 2,04 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,66 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,11 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,63 (d, J = 4,5, IH: -H 3) ; 2,71 et 3,75 (2d, J = 20, I H chacun: -CH2- 14) ; 2,98 (s, 3H: -OSOp-CH3) ; 3.51 (s, IH: -OH 4) ; 3,58 et 4,15 (2d, J = 11, IH chacun: -CH2-O-Si-) ; 3 δ3 (s, 3H: -O-CH.-.) ; 4,24 (d, J = 4,5, IH: -H 2) ; 4,26 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,81 (s large, IH: -H 5) ; 4,84 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,75 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,89 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH. ; 7,38 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH ).
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,26 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4α,5α,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 14 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,171 g d'imidazole puis 0,393 g de chlorure de tert-butyldiméthylsilane.
Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique lavée 3 fois avec de l'eau distillé, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,43 g d'une huile orange que l'on purifie par flash chromatographie sur 150 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,32 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α, 5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous la forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,21 et -0,07 [2s, 3H chacun: -Si(CH3)2] = °-75 Is- 9H- -Si-C(CH3)3] ; 1,07 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,36 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,46 et 1,50 [2s, 3H chacun: (-CH3)2] ; 1,51 - de 1,55 à 1,75 et 1,88 (3mt, respectivement IH - 2H et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,65 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,06 (s. 3H: -CH3 18) ; 2,65 et 3,84 (2d, J = 20, IH chacun: -CH2- 14) ; 2,66 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 2,75 (s large, IH: -OH 5) ; 3,45 et 4,18 (2d, J = 10, IH chacun: -CH2-O-Si-) ; 3,59 (s large, IH: -H 5) ; 3,72 (s, IH: -OH 4) ; 3,82 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,23 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,26 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,74 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,88 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ; 7,39 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH3).
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5α,20 O-isopropy- lidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,626 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α hydroxy-5α O-isoproρylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans un mélange de 8,9 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,4 cm3 d'eau distillée maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 2,29 g de méthyl-4-oxyde-4 morpholine monohydratée puis 1 cm3 de tétroxyde d'osmium à 2,5 % poids à poids dans le tert-butanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute alors 0,368 g de Florisil, 4,6 cm3 d'eau distillée et 70 μl d'une solution aqueuse à 50 % de bisulfite de sodium. Le milieu est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le filtrat est neutralisé avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide puis une fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,68 g de brut réactionnel que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,04-0,063 mm) contenue dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché d'une part, et celle ne contenant que le produit de départ d'autre part sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,273 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 trihydroxy-4α, 5α,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous la forme d'une poudre blanche et 0,188 g de O-(méthoxy-4) benzylidène-lβ,2α hydroxy-5 O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll n'ayant pas réagi. L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5α,20 O-isopropylidène-
9α,10β oxo-13 taxène-11 présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,16 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,40 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,47 et 1,51 [2s, 3H chacun (-CH3)2] ; de 1,45 à 1,75 et 1,86 (2mt, respectivement 3H et IH: -CH_2- 7 et -CH2- 6) ; 1,66 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,07 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,40 (dd, J = 9 et 3,5, IH: -CH2-OH) ; 2,45 (s large, I H: -OH 5) ; 2,75 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,80 et 3,42 (2d, J = 20, I H chacun: -CH - 14) ; 3,54 et 4,06 (2dd, respectivement J = 11 et 9 puis J = 11 et 3,5, IH chacun: -CH2-OH) ; 3,67(s, IH: -OH 4) ; 3,77 (s large, IH: -H 5) ; 3,84 (s, 3H: -0-CH. ; 4,23 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,34 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,82 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH- ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du
-O-CH3).
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α hydroxy-5 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,04 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5α
O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 220 cm3 de tétrahydrofurane maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 40 cm3 d'une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium.
Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures au reflux du solvant. On laisse refroidir à une température voisine de 20°C. On ajoute alors de l'eau distillée jusqu'à solubilisation de l'insoluble formé et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 4 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,52 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par flash chromatographie sur 300 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 2,04 g de ϋ-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche ainsi que 0,286 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll n'ayant pas réagi.
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α hydroxy-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDGL ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,11 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,36 (s, 3H: -CH, 16 ou 17) ; 1,49 et 1,53 [2s, 3H chacun: (-CH3)2] ; de 1,60 à 1,85 (mt, 4H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,69 (s, 3H: -CH_3 19) ; 2,10 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,73 (s, 2H: -CH2- 14) ; 3,35 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,20 (s large, IH: -H 5) ; 4,30 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,36 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,95 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,10 et 5,54 (2s larges, IH chacun: =CH2) ; 5,75 (s, I H: -O-CH-O-) ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH3) ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH- .
L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9α, lOβ oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 7,56 g de cinnamoyl-5α dihydroxy-lβ,2α
O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 600 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation en présence de tamis moléculaire 4À, on ajoute à une température voisine de 20°C, 4,8 cm3 de (méthoxy-4) benzaldéhyde diméthylacétal puis 0,537 g d'acide paratoluène- sulphonique monohydraté.
Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le brut réactionnel est dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée une fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 12,46 g d'une meringue jaune que l'on purifie par flash chromatographie sur 900 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 9 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 5,63 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,40 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,49 et 1,56 [2s, 3H chacu (-CH3)2] ; 1,58 - de 1,75 à 1,90 et 2,02 (3mt, respectivement IH -2H et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1 ,70 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,17 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,81 (ab limite, J = 20, 2H: -CH2- 14) ; 3,22 (d, J = 5,5, I H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: -O-Ciy ; 4,34 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,39 (d, J = 5,5, I H: -H 2) ; 4,94 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,27 et 5,63 (2s larges, IH chacun: =CH2) ; 5,36 (s large, IH: -H 5) ; 5,76 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,36 et 7,64 (2d, J = 16, IH chacun: -CH=CH-) ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH-J ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH. ; de 7,35 à 7,50 (mt, 3H: -JH aromatiques en meta et en para de la double liaison) ; 7,74 (d, J = 7,5, 2H: -H aromatiques en ortho de la double liaison).
Le cinnamoyl-5α di hydroxy- lβ,2 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l l peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,21 g de cinnamoyl-5α tétrahydroxy-lβ,2α,9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll brut dans 157 cm3 d'acétone anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,253 g d'acide para-toluènesulphonique monohydraté.
Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le produit brut obtenu est dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée une fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,50 g d'une meringue blanche que l'on purifie par flash chromatographie sur 300 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 2,66 g de cinnamoyl-5α dihydroxy-lβ,2α O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les su: ntes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,44 et 1,52 [2s, 3H chacun à 1,85 et 2,00 (3mt, respectivement IH -2H et IH: -CH2- 7
Figure imgf000041_0001
-CH3 19) ; 2,12 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,58 (d, J = 7, IH: -OH 0 (ab lim ., J = 20, 2H: -CH2- 14) ; 3,22 (d, J = 7, IH: -H 3) ; 3,68 (s large, H 1 ) ; 4,07 (t, J = 7, IH: -H 2) ; 4,29 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,93 (d, J = 10, 11 1 10) ; 5,33 (s large, IH: -H 5) ; 5,40 et 5,47 (2s larges, IH chacun: =CH2) ; 6,. et 7,64 (2d, J = 16, I I chacun: -CH=CH-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 3H: -H aromatiques en meta et en para de la double liaison) ; 7,75 (d, J = 7,5, 2H: -H aromatiques en ortho de la double liaison).
Le cinnamoyl-5α tétrahydroxy-lβ,2 ,9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,94 g de carbonate de potassium dans 590 cm3 de methanol anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 4,03 g de triacétoxy-2 ,9α,10β cir_namoyl-5α hydroxy-lβ oxo-13 taxadiène-4(20),ll puis 54 cm3 de dichlorométhane anhydre.
Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20°C, puis 18 cm3 d'une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhydrique sont ajoutés. Les solvants sont évaporés sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dissous avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée 2 ec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,71 g de cinnamoyl-5 tétrahydroxy-lβ,2cc,9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll brut.
EXEMPLE 2
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 18 mg d'acétoxy-4α hydroxy-13 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α taxène-1 et de 65 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(2R,4S,5R), on obtient 29 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β taxène-ll yle-13 sous forme d'une pâte orange dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; à une température de 323°K; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55 à 1,75 - de 1,90 à 2,05 et 2,05 à 2,30 (3mt, respectivement IH - IH et 2H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,75 et 2,02 (2mt, IH chacun, -CH2- 14) ; 2,43 (d, J = 5,5 Hz, IH: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: -OCH3) ; 4,17 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,25 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,48 (d, J = 4, IH: -H 2') ; 4,54 (s large, 2H, -CH2-O- 20) ; 4,58 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,95 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,48 (d large, J = 4, IH: -H 3') ; 5,81 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,07 (t large, J = 9, IH: -H 13) ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -OCH3 pour
Figure imgf000042_0001
en 5') ; de 7,25 à 7,50 (mt, 12H: -H aromatiques et -H aromatiques en meta du -OCH3 pour -C^-H.- en 5').
L'acétoxy-4α hydroxy- 13α éρoxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β
O-benzylidène-lβ,2 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 31 mg de d'acétoxy-4 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 , on obtient 20 mg d'acétoxy-4α hydroxy-13 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β O-benzylidène-lβ,2α taxène-11 sous forme d'une pâte grise ainsi que 9 mg d'acétoxy-4α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 n'ayant pas réagi.
L'acétoxy-4α hydroxy-13 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-ben- zylidène-lβ,2α taxène-11 présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,45 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,50 et 1,64 [2s, 3H chacun (-CH3)2] ; de 1 ,55 à 1,75 - de 1 ,90 à 2,05, 2,15 et 2,32 (4mt, IH chacun: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,78 et 2,20 (2dd, respectivement J = 15 et 6 puis J = 15 et 8, IH chacun, -CH2- 14) ; 1 ,88 (d, J = 8, IH: -OH 13) ; 1,95 (s large, 3H: -CH3 18) ; 2,15 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,64 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 4,18 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,25 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,58 (s large, 2H, -CH2-O- 20) ; 4,67 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,73 (mt, IH: -H 13) ; 5,00 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,83 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,35 à 7,55 (mt, 5H: -H aromatiques). L'acéto.xy-4 époxy-5β,20 O-isoproρylidène-9 ,10β O-benzylidène-lβ,2 oxo-13 taxène-1 peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,292 g d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11, on obtient 0,255 g d'acétoxy-4 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzy- lidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de '_sonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,34 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,48 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; de 1,50 à 1,70, de 1,85 à 2,20 et 2,30 (3mt, respectivement IH - 2H et IH: -CH_2- ? et -CH2- 6) ; 1,55 et 1,67 [2s, 3H chacun: (-CH^] ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,94 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,03 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,52 et 2,61 (2d, J = 20, IH chacun: -Cfl2- 14) ; 2,63 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 4,36 (d, J = 10, I H: -H 9) ; 4,37 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,62 (s large, 2H, - H2-O- 20) ; 4,76 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,97 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,90 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'époxy-5β,2ϋ hydroxy-4 O-isoρropylidène-9 ,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,80 g d'O-benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4α,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropyli- dène-9α,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 0,404 g d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : de 1,15 à 1,30 et de 1,90 à 2,20 (2mt, respectivement IH et 3H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,35 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,45 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,52 et 1,65 [2s, 3H chacun: (-CH3)2] ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,92 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 1,96 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,66 et 3,12 (2d, J = 20, IH chacun: -CH2- 14) ; 2,70 (s, IH: -OH 4) ; de 4,20 à 4,35 [mt, 3H: -(CH)H-O- 20 -H 9 et -H 2] ; de 4,60 à 4,70 (mt, 2H: -H 10 et -(CH)H-O- 20) ; 4,79 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,84 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'O-benzylidène-l β,2α dihydroxy-4α,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopro- pyiidène-9α,10β oxo-13 taxène-1 1 peut être préparé de la manière suivante : En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,51 g d'0-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthylsulfo- nyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 0,875 g d'O-benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4 ,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropy- lidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC1, ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,19 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,42 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,47 et 1,52 [2s, 3H chacun: (-CH3)2] ; de 1 ,55 à 1 ,80 - 1 ,91 et 2,05 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,69 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,12 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,32 (dd, J = 10,5 et 3,5, IH: -CH2-OH) ; 2,68 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,84 et 3,32 (2d, J = 20, IH chacun: -CH2- 14) ; 2,98 (s, 3H: -OSO2-CH3) ; 3,57(s, IH: -OH 4) ; 3,67 et 4,07 (2dd, respectivement J = 11 et 10,5 puis J = 11 et 3,5, IH chacun: -CH -OH) ; 4,24 (d, J = 10, 1 H: -H 9) ; 4,36 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,86 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,95 (s large, I H: -H 5) ; 5,88 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,40 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'0-benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthyl- sulfonyloxy-5σ. O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g d'0-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ,5 O-isopro- pylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 1,51 g d'O-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthylsulfonyloxy-5 O-isopropyli- dène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une meringue jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,18 et -0,05 [2s, 3H chacun: -Si(CH3)2J ; 0,78 [s, 9H : -Si-C(CH3)3] ; 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1 ,39 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1 ,46 et 1,51 [2s, 3H chacun: (-CH^] ; de 1,60 à 1 ,75 - 1 ,88 et 2,04 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,67 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,11 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,63 (d, J = 4,5, IH: -H 3) ; 2,71 et 3,75 (2d, J = 20, I H chacun: -CH2- 14) ; 2,98 (s, 3H: -OSO CH3) ; 3,53 (s, IH: -OH 4) ; 3,58 et 4,18 (2d, J = 11, IH chacun: -CH2-O-Si-) ; 4,27 (d, J = 4,5, IH: -H 2) ; 4,27 (d, J = 10, I H: -H 9) ; 4,81 (s large, IH: -H 5) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,79 (s, I H: -O-CH-O-) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'O-benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g d'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5α,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 1,80 g d'O-benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,22 et -0,08 [2s, 3H chacun: -Si(CH3)2] ; 0,76 [s, 9H : -Si-C(CH3)3] ; 1.09 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,46 et 1,51 [2s, 3H chacun: (-CH^] ; de 1,50 à 1,75 et 1,89 (2mt, respectivement 3H et IH: -CH2- 7 et -CH-2- 6) : L66 (s» 3H: -CPU 19) ; 2,05 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,65 et 3,84 (2d, J = 20, IH chacun: -CH2- 14) ; 2,67 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 2,76 (s large, IH: -OH 5) ; 3,47 et 4,19 (2d, J = 10, IH chacun: -CH2-O-Si-) ; 3,59 (s large, IH: -H 5); 3,73 (s, I H: -OH 4) ; 4,26 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,28 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,78 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4α,5 ,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 3,44 g d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxa- diène-4(20),ll, on obtient 1,954 g d'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4α,5 ,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche ainsi que 0,993 g d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l 1 qui n'a pas réagi.
L'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5 ,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo- 3 taxène-11 présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,41 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,47 et 1,52 [2s, 3H chacun: (-CJjLJp] ; de l -5 à -1-80 et L88 (2mt> respectivement 3H et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1 ,69 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,07 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,40 (mf, 2H: -CH2-OH et -OH 5) ; 2,77 (d, J = 5,5, I H: -H 3) ; 2,80 et 3,38 (2d, J = 20, IH chacun: -Cfl2- 14) ; 3,58 et 4,10 (2d, J = 11, IH chacun: -CH2-OH) ; 3,65 (s, IH: -OH 4) ; 3,79 (s large, IH: -H 5) ; 4,23 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,36 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,87 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,88 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'O-benzylidène-lβ,2α hydroxy-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante :
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,71 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isoρropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l l, on obtient 0,454 g d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche qui présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,15 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,40 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,51 et 1,58 [2s, 3H chacun (-CH3)2] ; de 1 ,60 à 1,85 (mt, 4H: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1,72 (s, 3H: -CH3 19) 2,13 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,73 (s, 2H: -CH2- 14) ; 3,38 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 4,22 (s large, IH: -H 5) ; 4,33 (d, J = 10, H: -H 9) ; 4,39 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,98 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,13 et 5,58 (2s larges, I H chacun: =CH2) ; 5,83 (s, IH: -0-CH-O-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).
L'O-benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 7,60 g de cinnamoyl-5α dihydroxy-lβ,2α
O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 500 cm3 de toluène anhydre en présence de tamis moléculaire 4A maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 4,30 cm3 de benzaldéhyde puis 0,539 g d'acide para-toluènesulphonique monohydraté.
Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le produit brut obtenu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée une fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 8,80 g d'une huile jaune (qui cristallise avec le temps) que l'on purifie par flash chromatographie sur 700 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 6,21 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5 O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CD CL ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1.18 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1 ,40 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,49 et 1,56 [2s, 3H chacun: (-CE3)2] ; 1 ,58 - de 1,75 à 1,90 et 2,02 (3mt, respectivement IH -2H et IH: -CH2- 7 et -CH2- 6) ; 1.71 (s, 3H: -CH3 19) ; 2,17 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,80 (ab limite, J = 20, 2H: -Cϋ2- 14) ; 3,22 (d, J = 5 5, IH: -H 3) ; 4,34 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,42 (d, J = 5,5, I H: -H 2) ; 4,94 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,1 et 5,65 (2s larges, J H chacun: =CH2) ; 5,37 (s large, I H: -H 5) ; 5,81 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,36 et 7,64 (2d, J = 16, IH chacun: -CH=CH-) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 8H: -H aromatiques en meta et en para de la double liaison et aromatiques) ; 7,74 (d, J = 7,5, 2H: -H aromatiques en ortho de la double liaison).
EXEMPLE 3 A une solution de 2 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20
O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 propanoyloxy-4α taxène-11 dans 5 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 0°C, 44 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures 30 minutes à une température voisine de 0°C puis on ajoute 44 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.
Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 88 μl d'hydrure de diisobutylaluminium à une température voisine de 0°C.
Après 6 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 88 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis une seconde fois 88 μl d'hydrure après 20 heures d'agitation.
Le mélange est ensuite agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 4 cm3 de methanol. Après 15 minutes d'agitation, on filtre l'insoluble et on évapore les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 26 mg d'un produit brut que l'on purifie sur plaque préparative en éluant 2 fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché ainsi que le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 14 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 propanoyloxy-4 taxène-11 (produit de départ n'ayant pas réagi) et 4 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 hydroxy-13α O-isopropylidène-9α,10β propanoyloxy-4α taxène-11 sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. ! H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1 ,23 (s, 3H : CH3) ; de 1 ,40 à 1 ,80 - 1,95 - 2,11 et 2,33 (mts, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,45 (s, 3H : CH3) ; 1,48 (s, 3H : CH3) ; 1,63 (s, 3H : CH3) ; 1,68 (s, 3H CH3) ; 1,78 et 2,20 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2 14) ; 1,95 (s, 3H : CH3) 2,47 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 2,66 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 3) ; 4,18 (d, J = 5,5 Hz, IH H 2) ; 4,26 (d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 4,61 (AB limite, 2H : CH2 20) ; 4,68 (d. J = 10 Hz, IH : H 10) ; 4,70 (mt, IH : H 13) ; 4,95 (d large, J= 10 Hz, IH : H 5) ; 5,82 (s, IH : CHAr) ; de 7,30 à 7,55 (mt, 5H : aromatiques).
En opérant comme clans l'exemple 1, le produit obtenu est estérifié au moyen d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique- 5-(4R,4S,5R) pour obtenir le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,4S,5R) d'0-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 O-isopro- pylidène-9 ,10β propanoyloxy-4α taxène-11 yle-13 , dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour fournir le tert- butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de propanoyloxy-4α O-benzylidène-lβ,2 dihydroxy-9 ,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle-13 .
L'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 propa- noyloxy-4α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 50 mg d'O-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 2, dans 7 cm3 de dichlorométhane anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation pendant 10 minutes, on ajoute à une température voisine de
20°C, 130 μl d'anhydride propionique et 120 mg de 4-diméthylaminopyridine.
Le mélange réactionnel est agité pendant 5 jours à une température voisine de 45°C puis refroidi à une température voisine de 20°C. On dilue avec 20 cm3 d'un mélange éther éthylique-dichlorométhane (80-20 en volumes), lave la phase organique 2 fois avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient ainsi 97 mg d'un produit brut que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 55 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopro- pylidène-9α, 0β oxo-13 propanoyloxy-4 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13 > δ en ppm) : 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 éthyle) ; 1,33 (s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 1,80 - 1,95 et 2,12 (mts, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,49 (s, 3H : CH3) ; 1,55 (s, 3H : CH3) ; 1,68 (s, 3H : CH3) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 1,93 (s, 3H : CH3) ; de 2,20 à 2,45 (mt, 2H : CH2 éthyle) ; 2,50 et 2,60 (2 d, J = 20 Hz, IH chacun : CH2 14) ; 2,64 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,33 (d, J = 6 Hz, IH : H 2) ; 4,35 (d, J = 10 Hz, I H : H 9) ; 4,62 (AB limite, 2H : CH2 20) ; 4,65 (d, J = 10 Hz, I H : H K , 4,93 (d large, J = 10 Hz, I H : H 5) ; 5,90 (s, IH : CHAr) ; de 7,30 à 7,55 (mt, 5H : aromatiques).
EXEMPLE 4
A une solution de 250 mg d'O-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 hydroxy-4 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 40 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation pendant 10 minutes, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1 ,16 cm3 d'anhydride isobutyrique et 600 mg de diméthylamino-4 pyridine.
Le mélange réactionnel e 'ité pendant 24 heures à une température voisine de 115°C puis on ajoute 0,5 -,.3 d'anhydride isobutyrique et 300 mg de diméthylamino-4 pyridine.
Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 115°C puis est refroidi à une température voisine de 20°C. On dilue avec 50 cm3 d'un mélange éther éthylique-dichlorométhane (80-20 en volumes). La phase organique est lavée 2 fois avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,34 g d'un produit brut que l'on purifie une première fois par flash chromatographie sur 150 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que les produits cherchés (produit de départ n'ayant pas réagi en mélange avec le produit souhaité) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 554 mg d'un mélange de deux produits que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 91 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 hydroxy-4 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 n'ayant pas réagi et 110 mg d'O-benzylidène-l β,2α époxy-5β,20 isobutanoyloxy-4α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,11 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 isopropyle) ; 1 ,24 (s, 3H : CH3 isopropyle) ; 1,34 (s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 1,80 - 1,95 - 2,1 1 et 2,31 (mts, 4H : CH 7 et CH2 6) ; 1,49 (s, 3H : CH3) ; 1,54 (s, 3H : CH3) ; 1,68 (s, 6H : CH3) ; 1,94 (s, 3H : CH3) ; 2,43 (mt, IH : CH isopropyle) ; 2,47 et 2,58 (2 d, J = 20 Hz, IH chacun : CH2 14) ; 2,67 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 3) ; 4,33 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 2) ; 4,36 (d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 4,63 (AB limite, 2H : CH2 20) ; 4,76 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 4,84 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,90 (s, IH: CHAr) ; de 7,30 à 7,55 (mt, 5H : aromatiques).
On réduit l'0-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 isobutanoyloxy-4 O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxène-1 , dans les conditions décrites dans l'exemple 3 pour la réduction de l'O-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 propanoyloxy-4α taxène-11 , pour obtenir lO-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 isobutanoyloxy-4α O-isopropylidène-9α,10β hydroxy-13α taxène-11 qui est estérifié au moyen de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4R,4S,5R) pour obtenir le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,4S,5R) d'O-benzylidène- lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β isobutanoyloxy-4α taxène-11 yle-13α, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour fournir le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'isobutanoyloxy-4α O-benzylidène-lβ,2 dihydroxy-9α,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle-13α.
EXEMPLE 5 A une solution de 54 mg d'acétoxy-4α O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20
O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 2, dans 3,4 cm3 de dichlorométhane rr 'ntenue sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 67 mg de dich-oro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone- 1,4 et 75 μl d'eau distillée. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 34 mg de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4.
Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une température voisine ce 20°C puis dilué avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 153 mg d'une pâte orange que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 11 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9 ,J 0β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, δ en ppm) : 1,31 (s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 2,00 - 2,13 et 2.27 (mts, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,50 (s, 3H : CH3) ; 1,60 (s, 6H : CH3) ; 1,76 (s, 3H : CH3) ; 2,00 (s, 3H : CH3) ; 2,18 (s, 3H : COCH3) ; 2,66 et 2,92 (2 d, J = 19 Hz, IH chacun : CH2 14) ; 3,01 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 3) ; 4,14 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, 2H : CH2 20) ; 4,47 (d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 4,81 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,87 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 2) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH5 H meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, H : OCOCgH5 H para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH5 H ortho).
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2c dihydroxy-l β,13α époxy-5β,20 O-isopropyli- dène-9α,10β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- lβ O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 dans 3 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation pendant 10 minutes, on ajoute à une température voisine de 0°C, 19 μl d'hydrure de diisobutylaluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 0°C puis on ajoute 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.
Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis une seconde fois 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium après 24 heures d'agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours supplémentaires à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 19 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis 40 μl après 4 heures 30 minutes d'agitation.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20°C puis on ajoute 2 cm3 de methanol. Après 10 minutes d'agitation, on filtre l'insoluble et on évapore les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 21 mg d'une huile jaune que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché ainsi que le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 3 mg de produit de départ n'ayant pas réagi et 4 mg d'acétoxy-4σ. benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 O-isopropylidène- 9α,10β taxène-1 1 sous foi e d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse effectué par la technique de désorption/ionisation chimique utilisant l'ammoniac comme gaz réactant (TSQ 46 FINNIGAN, fragments en m/z) : 571 (MH+) ; 513 [M - (CH3)2CO + H]+ ; 449 (M - PhCOOH + H)+ ; 431 (M - PhCOOH - H20 + H)+.
Par estérification du produit obtenu au moyen de l'acide tert-butoxycarbonyl- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4R,4S,5R) on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phény -4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 yle-13 , dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour fournir le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 trihydroxy-lβ,9α,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle- 13 .
EXEMPLE 6
A une solution de 1,11 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isopropy- lidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 40 cm3 d'acétonitrile anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile.
Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile. Après 24 heures d'agitation, on ajoute de nouveau 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile.
Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures avant d'ajouter 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile, puis 23 mg après 24 heures d'agitation supplémentaires. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures et le solvant est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ,30 g d'un produit brut que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,040-0,063) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 0,73 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α dihydroxy- 9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, Ô en ppm) : 1,23 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 1,60 - de 1,70 à 1,90 et 2,02 (mts, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 2, 5 (s, 3H : CH3) ; 2,63 (d, J = 2 Hz, IH : OH en 10) ; 2,70 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 9) ; 2,82 (AB limite, J = 19 Hz, 2H : CH2 14) ; 3,37 (d, J = 6 Hz, IH: H 3) ; 4,20 (dd, J = 10 et 4 Hz, 1 H : H 9) ; 4,34 (d, J = 6 Hz, IH : H 2) ; 4,97 (dd, J = 10 et 2 Hz, IH : H 10) ; 5,28 et 5,64 (2 s larges, IH chacun : =CH2) ; 5,34 (s large, H : H 5) ; 5,78 (s, I H : CHAr) ; 6,41 et 7,64 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : CH=CH) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 8H : H aromatiques) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho de la double liaison).
L'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo- 13 taxadiène-4(20) ,11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 437 mg d'0-benzylidène-l β,2 cinnamoyl-5α dihydroxy-
9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l l dans 40 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C,
235 μl de méthoxy-4 benzaldéhyde diméthylacétal puis 27 mg d'acide para- toluènesulphonique monohydraté.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le brut réactionnel est repris avec 150 cm3 d'un mélange éther éthylique-dichlorométhane (80-20 en volumes). La phase organique est lavée avec 60 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec 60 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 520 mg d'un produit brut que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 20 mg de produit de départ n'ayant pas réagi et 410 mg d'O-benzylidène-l β,2α cinnamoyl-5 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20), l 1 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. -1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : 1,20 et 1,23 (2 s, 3H : CH3); 1,37 et 1,41 (2 s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 2,10 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,73 et 2,03 (2 s, 3H : CH3) ; 2,12 et 2,18 (2 s, 3H : CH3) ; 2,78 (AB limite, J = 19 Hz, 2H : CH2 14) ; 3,22 et 3,26 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 3,80 et 3,82 (2 s, 3H : OCH3) ; 4,36 et 4,40 (2 d, J = 6 Hz, I H : H 2) ; 4,43 et 4,50 (2 d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 5,08 (d, J = 10 Hz, I H : H 10) ; 5,28 - 5,62 et 5,65 (respectivement mt et 2 s larges, IH chacun : =CH2) ; 5,35 (s large, IH : H 5) ; 5,75 et 5,82 (2 s, IH : CHAr) ; 6,04 et 6,11 (2 s, IH : CHAr) ; 6,32 et 7,62 (2 séries de 2 d, J = 16 Hz, IH chacun : CH=CH) ; 6,92 (mt, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 10H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH,) ; 7,70 (mt, 2H : H aromatiques en ortho de la double liaison).
L'0-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo- 13 taxadiène-4(20),l 1 peut être préparé de la manière suivante : A une solution e 100 mg d'0-benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5 O-méthoxy- 4 benzylidène-9 ,10β o.xo-13 taxadiène-4(20),l l dans 13 cm3 de tétrahydrofurane maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 2,3 cm3 d'une solution à 30 % d'hydroxyde de soude. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 heures au reflux du solvant. On laisse refroidir à une température voisine de 20°C. On ajoute alors de l'eau distillée jusqu'à solubilisation de ''insoluble formé et la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 4 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 100 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 74 mg d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α, 10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^ H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) ; (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : 1,14 et 1,17 (2 s, 3H : CH3); 1,32 et 1,36 (2 s, 3H : CH3) ; de 1 ,40 à 2,00 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,72 (s, Λ: CH3) ; 2,05 et 2,11 (2 s, 3H : CH3) ; 2,68 (AB limite, 2H : CH2 14) ; 3,38 et 3,35 (2 d, J = 6 Hz, I H : H 3) ; 3,79 et 3,81 (2 s, 3H : OCH3) ; 4,18 (s large, IH : H 5) ; 4,32 et 4,35 (2 d, J = 6 Hz, 1 H : H 2) ; 4,40 et 4,46 (2 d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 5,10 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 5,10 - 5,52 et 5,55 (respectivement mt et 2 s larges, IH chacun : =CH2) ; 5,75 et 5,80 (2 s, IH : CHAr) ; 6,04 et 6,08 (2 s, IH : CHAr) ; 6, 92 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH. .
L'0-benzylidène-lβ,2α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β trihydroxy-4 , 5σ.,20 oxo- 13 taxène-1 1 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 74 mg d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α, 10β υxo-13 taxadiène-4(20),l l dans un mélange de 12 cm3 de tétrahydrofurane et de 6 cm3 d'eau distillée maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 230 mg de méthyl-4 oxyde-4 morpholine monohydratée puis 100 μl de tétroxyde d'osmium à 2,5 % poids à poids dans le tert-butanol.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de
20°C, puis on ajoute 500 mg de Florisil, 7 cm3 d'eau distillée et 100 μl d'une solution aqueuse à 50 % de bisulfite de sodium. Le mélange est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le filtrat est neutralisé avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide puis une fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 76 mg de brut réactionnel que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 44 mg d'O-benzylidène-lβ,2 O-méthoxy-4 benzylidène-
9 ,10β trihydroxy-4 ,5α,20 oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. *•- H (600 MHz, CDCI3, δ en ppm) ; (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : 1,22 et 1,27 (2 s, 3H : CH3);
1,40 et 1,43 (2 s, 3H : CH3) ; de 1 ,40 à 2,00 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,58 et 1,73
(2 s, 3H : CH3) ; 2,05 et 2,12 (2 s, 3H : CH3) ; 2,37 (mf, IH : OH) ; 2,47 (s, IH : OH) ; de 2,75 à 2,85 (mt, IH : H 3) ; de 2,75 à 2,85 et 3,40 (2 mts, IH chacun : CH2
14) ; 3,58 et 4,11 (respectivement d large (J = 9 Hz) et mt , IH chacun : CH2 20) ;
3,67 (s, IH : OH) ; 3,80 (s large, IH : H 5) ; 3,84 et 3,85 (2 s, 3H : OCH3) ; de 4,30 à
4,45 (mt, 2H : H 2 et H 9) ; 5,03 (mt, IH : H 10) ; 5,85 et 5,90 (2 s, IH : CHAr) ;
6,05 et 6,09 (2 s, IH : CHAr) ; 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du
OCHJ ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques et H aromatiques en meta du
OCH3).
L'O-benzylidène-1 β,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 30 mg d'0-benzylidène-lβ.2 O-méthoxy-4 benzylidène-
9α,10β trihydroxy-4 ,5α,20 oxo-13 taxène-11 dans 2 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 17 mg d'imidazole puis 39 mg de chlorure de tert- butyldiméthylsilane.
Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 10 cm3 d'un mélange eau distillée-solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (50-50 en volumes). La phase aqueuse est extraite avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée 3 fois avec 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 34 mg d'une laque transparente que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 5 mg de produit de départ n'ayant pas réagi et 20 mg d'O-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ,5 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. •** H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) ; (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : - 0,25 , - 0,22 et - 0,10 , - 0,09 (2 fois 2s, 6H : SiCH3) ; 0,72 et 0,74 (2s, 9H : SiC(CH3)3) ; 1,12 et 1,15 (2 s, 3H : CH3) ; 1 ,33 et 1 ,37 (2 s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 2,00 (mt, 4H : CH2 7 et CH2 6) ; 1,55 et 1,68 (2s, 3H : CH3) ; 2,03 et 2,09 (2s, 3H : CH3) ; 2,63 et 3,80 (respectivement d (J = 20 Hz) et mt, IH chacun : CH2 14) ; de 2,65 à 2,75 (mt, 2H : H 3 et OH) ; 3,46 et 4,19 (2 mts, IH chacun : CH2 20) ; 3,58 (s large, IH : H 5) ; 3,72 (s, 1 H : OH) ; 3,79 et 3,81 (2 s, 3H : OCH3) ; 4,22 et 4,26 (2 d, J = 5 Hz, IH : H 2) ; 4,37 et 4,42 (2 d, J = 10 Hz, H : H 9) ; 5,00 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 5,73 et 5,78 (2 s, I H : CHAr) ; 6,01 et 6,04 (2 s, I H : CHAr) ; 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCHJ ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH .
L'O-benzylidène-1 β,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5 O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 est transformé en tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 O-benzylidène-lβ,2 -dihydroxy-9α,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle-13α en passant par les intermédiaires suivants :
- O-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4 méthanesulfonyloxy- 5a O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11,
- O-benzylidène-lβ,2 dihydroxy-4α,20 méthanesulfonyloxy-5 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11,
- O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-4α époxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, - O-benzylidène-lβ,2α acétoxy-4 époxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11,
- O-benzylidène-lβ,2α acétoxy-4α époxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β hydroxy- 13α taxène-11, et
- tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R,4S,5R) d*O-benzylidène-lβ,2α acétoxy-4α éρoxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β taxène-11 yle-13α,
EXEMPLE 7
On dissout 40 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveau dérivé de la taxicine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000059_0001
dans laquelle :
Ar représente un radical aryle, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou cycloalcenyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
R représente un radical benzoyle, thénoyle ou furoyle ou un radical de formule générale R -O-CO- dans lequel Ri représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle,
R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule
-O-C(-R4)(-R5)-O- (II) dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, Rg et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule
-C(-R )(-R9) (III) dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, et Rχo représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle.
2 - Nouveau dérivé de la taxicine selon la revendication 1 caractérisé en ce que :
Ar représente un radical aryle, R représente un radical benzoyle ou un radical R^-O-CO- dans lequel Rj représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule (II) dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone, et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle confient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et étant éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule (III) dans laquelle
Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alrόπyles, alcynyles, aryles, araîcoyles, alcoxy, alcoylthio, arylthio, hydroxy, hydroxya_. oyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhoxy et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone, et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et
R θ représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant 4 à 6 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et étant éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
3 - Nouveau dérivé de la taxicine selon la revendication 1 caractérisé en ce que : Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbo- nylamino) ou trifluorométhyle ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, R représente un radical benzoyle ou un radical Rχ-0-CO- dans lequel Rj représente un radical t.butyle,
R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule (II) dans lequel R4 et R5 représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule (III) dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R9 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicau*- choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R^O représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.
4 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la taxicine selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour lequel R2 et R3 représentent un radical hydroxy ou un groupe oxo, caractérisé en ce que l'on estérifié un produit de formule générale :
Figure imgf000063_0001
dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rχo sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale :
R- J-R1 O
0-R12 dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, et ou bien R**Q représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien Rχι et Rχ2 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000064_0001
dans laquelle Ar, R, R4, R5, Rg, R9, Rχo- Rll et R12 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs représentés par Rχ2 et/ou Rχι et Rχ2 pa des atomes d'hydrogène, et éventuellement de l'hydrolyse des fonctions acétals -O-C(-R4)(-R5)-O- pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy, ou éventuellement de l'oxydation, lorsque Rg représente un atome d'hydrogène, en un produit de formule générale :
Figure imgf000064_0002
dans laquelle R4, R5 et Rχo sont définis comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est identique à R9, puis éventuellement de l'hydrolyse du produit de formule générale (VII) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est identique à R9.
5 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la taxicine selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 dans laquelle Ar, R, R2, R3 et Rχo sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical alcoyle ou un radical aryle caractérisé en ce que l'on estérifié un produit de formule générale :
HO1 (xxxvm)
Figure imgf000065_0001
dans laquelle R4, R5, R'7 et Rχo sont définis comme ci-dessus, au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000065_0002
O-R 12 dans laquelle Ar, R, Ru et Rχ2 sont définis comme dans la revendication 4, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000065_0003
dans laquelle Ar, R, R4, R5, R'7, Rχo> Rll et Rχ2 sont définis comme ci-dessus dont on remplace les groupements protecteurs Ri 2 et/ou Ru et R 2 par des atomes d'hydrogène et hydrolyse éventuellement la fonction acétal -O-C(-R4)(-R5)-O- pour obtenir un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy
6 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la taxicine selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour lequel R2 et R3 représententun radical hydroxy ou un groupe oxo, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse à une température comprise entre 0 et 50°C.
8 - Un nouveau dérivé de la taxicine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale :
Figure imgf000066_0001
dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rio sont définis selon l'une des revendications 1, 2 ou 3.
9 - Un nouveau dérivé de la taxicine de formule générale :
Figure imgf000066_0002
dans laquelle R4, R5 et Rio sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et R'7 représente un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué.
10 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
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